KR100234855B1 - 췌장섬유증과 만성동 통증후군의 치료에 적합한 제약 조성물과 그의 제조방법 및 용도 - Google Patents
췌장섬유증과 만성동 통증후군의 치료에 적합한 제약 조성물과 그의 제조방법 및 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기한 성분으로 이루어진 계약조성물에 관한 것이다.
ⅰ) 서로 또는 조성물의 다른성분과 함께 침전하지 않으며, 수용성 매체에서 중성 또는 산성 pH를 나타내지 않는 붕소, 불소, 마그네슘, 바나듐, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연 및 몰리브데늄의 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용가능한 수용성 화합물 ;
ⅱ) 글리신 ;
ⅲ) 글리세롤 ;
ⅳ) L－(+)－아스코르빈산 ;
ⅴ)숙신산 ;
ⅵ) 에틸렌디아민테트라아세트트산의 중성 또는 산성의 수용성 계약학적으로 허용가능한 염 ;
ⅶ) 주석산 칼륨 나트륨 ;
ⅷ) L－(+)－주석산.
상기 조성물은 췌장섬유증의 치료와 운동성 질환으로 부터 유도되거나 종양원질환을 동반하는 만성 동통을 치료하는데 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 세망내피계에 영향을 주며 췌장섬유증의 치료와 변성적인 운동성 질환으로 부터 유도되거나 또는 종양원의 질환을 동반하는 만성 동통 증후군의 치료에 적합한 제약조성물과 그의 제조방법에 관한 것이다.
헝가리 특허 제176,202호와 영국 특허 제2,022,998호는 인간이나 동물의 독특한 해부학적인 위치 또는 기관에 위치하는 세망내피계(RES) 즉, 독특한 조직형태로 부터 만들어지는 조직시스템에 영향을 주기에 적합한 제약학적 조성물에 관하여 기재하고 있다.
상기 조성물은
ⅰ) 서로 또는 조성물의 다른 성분들과 함께 침전하지 않으며, 수용성매체에서 중성 또는 산성 pH를 나타내는 붕소, 불소, 마그네슘, 바나듐, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연 및 몰리브데늄의 제약학적으로 허용가능한 수용성 화합물 ;
ⅱ) 글리신 ;
ⅲ) 글리세롤 ;
ⅳ) L－(+)－아스코르빈산 ;
ⅴ) 2, 4, 5, 7－테트라할로플루오르에세인(현재의 명명법 : 2', 4', 5', 7',－테트라할로플루오르에세인)의 중성 또는 산성의 수용성염 ;
ⅵ) 에틸렌디아민테트라아세트산의 중성 또는 산성 및 수용서으이 제약학적으로 허용가능한 염 ;
ⅶ) 주석산 칼륨 나트륨으로 이루어지며 붕소 화합물 : 불소 화합물 : 마그네슘 화합물 : 바나듐 화합물 : 망간 화합물 : 철 화합물 : 코발트 화합물 : 니켈 화합물 : 구리화합물 : 아연 화합물 : 몰리브데늄 화합물 : 글리신 : 글리세롤 : L－(+)－아스코르빈산 : 2, 4, 5, 7,－테트라할로플루오르에세인염 : 에틸렌디아민테트라아세트산염 : 주석칼륨나트륨의 중량비는 0.01－1 : 0.02－1 : 0.4－3 : 0.02－0.6 : 0.1－2 : 1－6 : 0.1－1 : 0.05－1 : 1 : 0.1－3 : 0.01－0.8 : 0.1－2 : 2－8 : 0.01－2 : 0.003－0.5 : 0.1－3 : 0.7－10 이다.
상기 조성물은 수용성매체에서 상기 성분들을 용해하고, 이것을 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 혼합하고, 여기서 얻어진 혼합물을 종래의 방법에 따라 제약조성물로 변형시킴으로서 제조된다.
한편, 바람직한 구현예에서 붕소 화합물로는 붕산; 불소 화합물로는 불화나트륨 또는 트리불화바나듐; 마그네슘 화합물로는 황산마그네슘, 염화마그네슘 또는 그의 수화물; 바나듐 화합물로는 바나드산암모늄 또는 트리불화바나듐; 망간 화합물로는 황산망간, 염화망간 또는 그의 수화물; 철 화합물로는 황산철(Ⅱ), 황산철(Ⅲ) 또는 그의 수화물; 코발트 화합물로는 염화코발트, 황산코발트 또는 그의 수화물; 니켈 화합물로는 염화니켈, 황산니켈 또는 그의 수화물; 구리 화합물로는 황산구리(Ⅱ) 또는 그의 수화물; 아연 화합물로는 황산아연 또는 그의 수화물; 몰리브데늄 화합물로는 몰리브덴산암모늄 또는 몰리브덴산나트륨등이 사용된다.
제조방법에 있어서 더욱 바람직한 구현예에서는 테트라할로플로오르에세인 염으로는 2', 4', 5', 7－테트라이이로플루오르에세인 디나트륨염, 에틸렌디아민테트라아세트산염으로는 에틸렌디아민테트라아세트산염의 디나트륨염등이 사용되며, 수용성매체를 조성하기 위하여 증류수가 사용된다.
본 발명의 목적은 췌장섬유증의 치료와 종양질환을 동반하거나 변성적인 운동성 질환으로 부터 유도된 만성동통 증후군을 치료할 수 있음은 물론 상기 언급한 조성물의 유리한 특성을 나타내는 제약조성물을 제조하는데 있다.
한편, 본 발명은 숙신산과 L－(+)－주석산을 제공하는 대신에 상기한 조성물로 부터 2', 4', 5', 7－테트라할로플루오르에세인염을 제외시키더라도 본 발명의 목적이 성취될 수 있다는 인식에 기초한 것이다. 그러므로 여기서 얻어진 조성물 역시 상기한 동통 증후군의 치료에 적합하다.
또한, 본 발명은 상기 방법에서 조성물의 성분을 변화시킴으로서 얻어진 조성물이 종양원을 동반하는 만성동통 증후군의 치료에 사용되는 몰핀등의 종래 진통제의 효과를 그대로 가지고 있으며, 종래 진통제의 사용량과 불리한 부작용을 감소시킬 수 있으므로 이것은 내역치와 탐닉의 정도에 바람직하게 영향을 미친다는 더한 인식에 기초한 것이다.
본 발명은 조성물중 어느 성분의 중량비의 하한선을 낮춘다고 하더라도 상기 헝가리와 영국 특허공보에 기재된 조성물의 유리한 특성을 특별히 변화시키지 않고 그대로 유지한다는 인식에 기초한 것이다.
따라서, 본 발명은 세망내피계의 영향을 주며, 췌장섬유증의 치료와 변성적인 운동성 질환으로 부터 유도되거나 종양원 질환을 동반하는 만성동통 증후군의 치료에 적합한 제약조성물에 대한 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 제약조성물은
ⅰ) 서로 또는 조성물의 다른 성분과 침전하지 않으며, 수용성매체에서 중성 또는 산성 pH를 나타내는 붕소, 불소, 마그네슘, 바나듐, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연 및 몰리브데늄의 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용가능한 수용성 화합물 ;
ⅱ) 글리신 ;
ⅲ) 글리세롤 ;
ⅳ) L－(+)－아스코르빈산 ;
ⅴ)숙신산 ;
ⅵ) 에틸렌디아민테트라아세트산의 중성 또는 산성의 수용성 계약학적으로 허용가능한 염 ;
ⅶ) 주석산 칼륨 나트륨 ;
ⅷ) L－(+)－주석산으로 이루어지며, 여기서 붕소 화합물: 불소 화합물: 마그네슘 화합물: 바나듐 화합물: 망간 화합물: 철 화합물: 코발트 화합물: 니켈 화합물: 구리 화합물: 아연 화합물: 몰리브데늄 화합물: 글리신: 글리세롤: L－(+)－주석산의 중량비율은 0.01－1 : 0.01－1 : 0.2－3 : 0.01－06 : 0.02－2 : 0.15－6 : 0.002－1 : 0.01 : 2 : 0.01－1 : 0.1－3 : 0.0001－0.8 : 0.1－2 : 0.2－8 : 0.01－2 : 0.001－2 : 0.01－3 : 0.01－10 : 0.01－2 이다.
본 발명에 따른 조성물은 수용성매체에서 상기 성분들을 반응시키고, 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 부형제와 혼합하여 얻어진 혼합물을 공지의 방법에 따라 제약조성물로 변형시킴으로서 제조된다.
상기에 언급한 헝가리와 영국 특허에 기재되어 있는 제약조성물과 유사한 본 발명에 따른 제약조성물은 실질적으로 물에 기초하고 있는데, 다시말해서, 각 성분들은 수용성매체에서 용해되고 혼합될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 제약조성물은 상기에 기재된 성분들 이외에도 용해증진제, 바람직하게는 에탄올; 원하는 제약학적으로 허용가능한 pH로 조정하기에 적합한 완충제, 바람직하게는 염산 또는 황산; 종래의 제약담체, 희석제, 부형제등으로 이루어질 수 있다.
한편, 용매가 증류수일 경우 ⅰ) 내지 ⅷ)성분의 농도는 약 0.001내지 10중량%/부피내에서 변화될 수 있다.
본 발명에 따른 제약조성물은 물에 용해되는 특성을 유지하면서 수용액에서 결합하는 경우 더욱 복잡한 복합체와 함께 형성된 여러가지 복합체로 부터 제조될 수 있다. 얻어진 수용액은 농축될 수 있으며, 농축물은 좌제 또는 질좌약을 제조하기 위하여 좌연제에 흡수될 수 있다.
한편, 바람직한 구현예에 따라서, 본 발명의 제약조성물은 붕소 화합물(바람직하게는, 0.01 내지 1.0중량%/부피)로는 붕소산; 불소 화합물(바람직하게는, 0.01 내지 0.1중량%/부피)로는 불화나트륨 또는 트리불화바나듐; 마그네슘 화합물(바람직하게는, 0.2 내지 3.0 중량%/부피)로는 황산마그네슘, 염화마그네슘 또는 그의 수화물; 바나듐 화합물(바람직하게는, 0.001 내지 0.6중량%/부피)로는 바나드산 암모늄 또는 트리불화바나듐; 망간 화합물(바람직하게는, 0.02 내지 2.0중량%/부피)로는 황산망간 하이드레이트, 염화망간 테트라하이드레이트; 철 화합물(바람직하게는, 0.15 내지 6.0중량%/부피)로는 황산철(Ⅱ)헵타하이드레이트 또는 황산철(Ⅲ); 코발트 화합물(바람직하게는, 0.002 내지 1.0중량%)로는 염화코발트 헥사하이드레이트 또는 황산코발트 헵타이하이드레이트; 니켈 화합물(바람직하게는, 0.01 내지 2.0중량%/부피)로는 염화니켈 또는 황산니켈 헵타이하이드레이트; 구리 화합물(바람직하게는, 0.01 내지 1.0중량%/부피)로는 황산구리(Ⅱ) 또는 그의 펜타하이드레이트; 아연 화합물(바람직하게는, 0.10 내지 3.0중량%/부피)로는 황산아연 또는 그의 헵타하이드레이트; 몰리브데늄 화합물(바람직하게는, 0.001 내지 0.8중량%/부피)로는 몰리브덴산 암모늄[(NH4)6MO7O24·4H2O] 또는 몰르브덴산 나트륨(Na2MOO4·2H2O)이다.
중량%/부피단위에서 농도와 관련한 상기와 하기의 데이터는 각 성분의 양이 100㎖의 용액에 용해된 그람으로 나타낸 것으로 이해하면 된다.
본 발명에 따른 제약조성물의 기타성분의 바람직한 농도범위는 다음과 같다.
글리신 0.10 내지 2.0중량%/부피
글리세롤 0.20 내지 8.0중량%/부피
L－(+)－아스코르빈산 0.01 내지 2.0중량%/부피
숙신산 0.01 내지 2.0중량%/부피
에틸렌디아민테트라아세트산
디나트륨염 0.01 내지 3.0중량%/부피
주석산칼륨나트륨 0.01 내지 10.0중량%/부피
L－(+)－주석산 0.01 내지 2.0중량%/부피
용해증진제로 사용되는 에탄올(부피당 96%의 농도가 적합)의 바람직한 양은 0.05 내지 10.0중량%/부피이며, 용액의 pH조정을 위하여 사용되는 제약학적으로 허용가능한 산 바람직하게는 염산 또는 황산의 바람직한 양은 0.05 내지 1.0중량%/부피이다.
한편, 본 발명의 제약 조성물의 pH는 1.9 내지 4.0이 바람직하며, pH의 조정에 1노르말의 황산과 염산을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제약조성물은 점적의 형태로 경구투어 되거나 좌제 또는 질좌약의 형태로 직장 또는 질내투여 될 수 있다.
직장이나 질내투여에 적합한 제약조성물은 수용액을 점성을 갖는 농도로 증발시키고, 이것을 좌연제에 흡수시켜서 제조하는 것이 바람직하다. 좌제 또는 질좌약은 제약산업에서 사용하는 통상의 방법으로 상기 언제로 부터 제조된다. 또한, 좌연제는 바람직하게는 코코아－버터, 카나우바 왁스 또는 겔라틴으로 부터 제조된다.
이하 본 발명을 국한하지 않는 실시예에서 의거 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
제약조성물 100ℓ를 다음의 방법으로 제조하였다.
1. 복합제(리간드)의 제조
a) 셀렉톤 B2(EDTA 디나트륨염)300g을 증류수 4ℓ에 가열하면서 용해하였다.
b) 주석산 칼륨 나트륨 200g을 증류수 2ℓ에 용해하였다.
c) 숙신산 50g과 황산마그네슘 헵타하이드레이트 410g을 증류수 2ℓ에 가열하면서 용해하였다.
d) L－(+)－주석산 50g과 황산망간 모노하이드레이트 94g을 증류수 1ℓ에 용해하였다.
e) 붕산 60g과 글리세롤(적어도 86.4중량%의 농도) 600g을 약간 가열하면서 증류수 200㎖에 함께 용해하였다.
f) 글리신 230g을 증류수 800㎖에 약간 가열하면서 용해하고 이어서 이용을 황산구리에 공급하였으며, 이어서 제 4의 복합체 Ⅱ에 기재된 황상아연 용액에 공급하였다.
2. L－(+)－아스코르빈산 30g을 50 내지 60℃의 온도로 진탕하면서 증류수 500㎖에 용해하였다.
3. 필요한 경우에, L－(+)－아스코르빈산으로 pH를 1.9 내지 4로 조정하였다.
4. 복합체군의 제조
[복합체 I]
1ℓ의 부피를 갖는 엘레마이어 플라스크에 물 200㎖, 불화나트륨 20g과 바나드산 암모늄 20g을 충전하였다. 이를 용해한 후, 용액을 미리 50ℓ의 증류수가 충전된 100ℓ부피의 교반탱크에 유출하였다.
[복합체 Ⅱ]
황산구리(Ⅱ) 펜타하이드레이트 100g을 증류수 500㎖에 용해하였다. 다른 플라스크에서 황산아연 헵타하이드레이트 500g을 증류수 1ℓ에 용해하였다. 우선 황산구리 용액을 제 1 도의 f)에 따라 제조한 글리신용액에 첨하하고 이어서 황산아연용액을 첨가하였다. 여기서 얻어진 푸른－보라색의 용액을 교반하에 복합체 I이 있는 탱크로 유출 시켰다.
[복합체 Ⅲ]
제 1 도 a)에 따라 제조된 셀렉톤 B2용액 1ℓ에 CoCL2·6H2O 10g, (NH4)6
Mo7O24·4H2O 35g, NiSO4·7H2O 52g, NH4VO38g 및 증류수 800㎖를 첨가하고
고체성분을 가열하면서 용해하였다. 여기서 얻어진 용액을 탱크내의 용액으로 유출시켰다.
황산철(Ⅱ) 헵타하이드레이트 1000g을 제 1의 a)에 따라 제조된 셀렉톤 B2용액 2ℓ의 존재하 증류수 4ℓ에 나누어 용해하고 여기서 얻은 용액을 또한 탱크에 유출시켰으며, 이어서 잔류 셀렉톤 B2용액을 또한 교반하면서 첨가하였다. 여기서 푸른－녹색의 탁한 용액을 얻었다.
[복합체 Ⅳ]
황산마그네슘 헵타하이드레이트 410g과 숙신산 50g을 약간 가열하면서 증류수 1ℓ에 용해하고 이어서 얻어진 용액을 탱크에 있는 용액으로 교반하면서 유출시켰다.
[복합체 Ⅴ]
황산마그네슘 모노하이드레이트 94g과 L－(+)－주석산 50g을 가열하면서 증류수 500㎖에 용해시키고, 이어서 얻어진 용액을 교반하 탱크에 있는 용액으로 유출시켰다.
[복합체 Ⅵ]
붕산 60g과 글리세롤 600g을 약간 가열하면서 증류수 200㎖에 용해 시키고, 이어서 얻어진 용액을 탱크에 있는 용액에 유출시켰다.
5. 조성물의 제조
제 1 도의 b)에 따라 제조한 주석산 칼륨 나트륨용액을 교반하 탱크에 있는 용액으로 유출시키고 이어서 제 2에 따라 제조한 L－(+)－아스코르빈산을 교반하 탱크에 있는 용액에 유출시켰다. 증류수를 첨가하여 탱크에 있는 용액의 부피가 98ℓ가 되게 하였다. 이어서 용액의 pH를 측정 하였다. 이때 pH는 1.9 내지 4가 되어야하며 pH 4.0이상일 경우 L－아스코르빈산을 더 첨가하여 약 3.0으로 조정하였다. 결과적으로 용액의 부피가 100ℓ가 되게 하였다.
여기서 얻은 용액을 12 내지 24시간동안 방치하였다. 방치된 동안 용액이 청징화되어 그것의 색조가 황녹색으로 변화하였다. 이를 품질관리한 후 용액을 완성하였다.
상기에서 얻어진 용액 100㎖는 하기 성분으로 이루어진다.
메타바나드산 암모늄 NH4VO30.028g
불화 나트륨 NaF 0.020g
글리신 C2H5NO20.23g
황산구리(Ⅱ) CuSO4·5H2O 0.10g
황산아연 ZnSO4·5H2O 0.50g
몰리브덴산 암모늄 (NH4)6Mo7O24·4H2O 0.035g
황산니켈(Ⅱ) NiSO4·7H2O 0.052g
염화코발트(Ⅱ) CoCl2·6H2O 0.010g
에틸렌디아민테트라
아세트산염(EDTA Na·2H2O C10H14N2O8Na2·2H2O) 0.30g
L－(+)－아스코르빈산 C6H8O60.030g
황산철(Ⅱ) FeSO4·7H2O 1.0g
황산마그네슘 MgSO4·7H2O 0.41g
숙신산 C4H6O40.050g
황산망간(Ⅱ) MnSO4·H2O 0.094g
L－(+)－주석산 C4H6O60.050g
붕산 H3BO30.060g
글리세롤(87%) C3H8O30.60g
주석산 칼륨 나트륨 C4H4O6KNa·4H2O 0.20g
[실시예 2]
하기한 성분의 양을 함유하는 미리분지된 용액 100㎖에서 시작물질의 양을 선택하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 실시하였다.
메타바나드산 암모늄 0.068g
불화 나트륨 0.30g
글리신 1.94g
황산구리(Ⅱ) 0.012g
황산아연 2.58g
몰리브덴산 암모늄 0.020g
황산니켈(Ⅱ) 0.070g
염화코발트(Ⅱ) 0.0021g
에틸렌디아민테트라
아세트산염(DETA Na2·2H2O) 0.20g
L－(+)－아스코르빈산 0.40g
황산철(Ⅱ) 0.153g
황산마그네슘 2.94g
숙신산 0.030g
황산망간(Ⅱ) 0.23g
L－(+)－주석산 1.94g
붕산 0.30g
글리세롤(87%) 7.92g
주석산 칼륨 나트륨 0.10g
[실시예 3]
하기한 성분의 양을 함유하는 미리준비된 용액 100㎖에서 시작물질의 양을 선택하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 실시하였다.
메타바나드산 암모늄 0.576g
불화 나트륨 0.95g
글리신 0.50g
황산구리(Ⅱ) 0.99g
황산아연 1.00g
몰리브덴산 암모늄 0.786g
황산니켈(Ⅱ) 1.92g
염화코발트(Ⅱ) 0.10g
에틸렌디아민테트라
아세트산염(DETA Na2·2H2O) 2.97g
L－(+)－아스코르빈산 1.94g
황산철(Ⅱ) 1.50g
황산마그네슘 0.60g
숙신산 1.98g
황산망간(Ⅱ) 1.96g
L－(+)－주석산 0.10g
붕산 0.98g
글리세롤(87%) 1.0g
주석산 칼륨 나트륨 9.78g
[실시예 4]
하기한 성분의 양을 함유하는 미리준비된 용액 100㎖에서 시작물질의 양을 선택하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 실시하였다.
메타바나드산 암모늄 0.0011g
불화 나트륨 0.012g
글리신 0.11g
황산구리(Ⅱ) 0.50g
황산아연 0.11g
몰리브덴산 암모늄 0.0011g
황산니켈(Ⅱ) 0.012g
염화코발트(Ⅱ) 0.97g
에틸렌디아민테트라
아세트산염(EDTA Na2·2H2O) 0.012g
L－(+)－아스코르빈산 0.011g
황산철(Ⅱ) 5.76g
황산마그네슘 0.206g
숙신산 0.011g
황산망간(Ⅱ) 0.021g
L－(+)－주석산 0.011g
붕산 0.011g
글리세롤(87%) 0.21g
주석산 칼륨 나트륨 0.012g
본 발명에 따른 조성물의 제약활성을 결정하기 위한 시험과 검진을 실시한 결과를 다음에서 상세하게 설명하였다.
시험과 검진은 의사의 통제하 몇개의 연구소에서 실시되었다.
시험의 대상이되는 환자는 서로다른 연령의 남성과 여성이었다. 이들에게 용액형태(약 18방울에 해당하는 1㎖)의 본 발명에 따른 조성물을 주었다. 조성물을 함유한 방울을 차 또는 음료수를 통하여 투여하였다. 또한, 조성물을 함유한 방울외에 투여되는 방울의 수에 따라 하루당 아스코르빈산 100 내지 300㎎을 정제 또는 수용액의 형태로 투여하였다. 한편, 과산증의 환자는 산을 임의로 투여하였다.
A) 변성적인 운동성 질환으로 부터 유도된 만성동통의 진통활성 시험
방법 : 위약대조군을 포함한 무작위 맹시험.
시험장소 : 부다페스트 셈멜웨이스 의과대학의 정형외과
실시예 1의 조성물을 하기 복용양으로 성인환자에 투여하였다.
－70㎏의 중량을 갖는 환자에게 1주일동안 하루당 20방울씩 3회 투여하고, 이어서 2주일동안 하루당 20방울씩 2회 투여하였으며 개선의 여부에 따라 하루당 10방울씩 2회 또는 10방울씩 1회의 복용양으로 2주일간 더 투여하였다.
－70㎏미만의 중량을 갖는 환자에게 1주일동안 20방울씩 2회 투여하고, 이어서 2주동안은 20방울씩 2회 투여하였으며, 개선의 여부에 따라 하루당 10방울씩 1회의 투여량으로 1 또는 2주간 더 투여하였다.
상기 시험은 유효조성물을 투여한 76환자(제 Ⅰ군)와 위약을 투여한 86환자(제 Ⅱ군)로 나누어 총 156환자를 대상으로 실시하였다. 시험결과 제 Ⅰ군의 57환자(75%)와 제 Ⅱ군의 26환자(32.5%)에서 개선된 것을 관찰할 수 있었으며, 제 Ⅰ군에서의 19(25%)환자와 제 Ⅱ군에서의 54(67.5%)환자는 그 상태를 유지하였다.
환자의 특정 질환에 따라 분류된 시험결과를 표 1에 요약하였다.
B) 종양질환을 동반하는 만성동통 증후군의 진통활성 시험
방법 : 몰핀 치료대조군을 포함한 무작위 시험.
상기 시험을 부다페스트 국립 종양병원에서 실시하였다.
상기 시험과 관련한 35명의 환자중 17명의 환자는 몰핀과 실시예 2의 조성물을 중량 1㎏당 1방울을 투여하여 각각 치료(군 Ⅰ)하고 18명의환자는 몰핀만을 투여(군 Ⅱ)하였다. 군 Ⅰ에서의 몰핀 투여량을 군 Ⅱ의 환자에 투여한 복용량의 반으로 감소시켰다.
군 Ⅰ에서 12환자(71%)에서 통증이 완화된 반면, 군 Ⅱ에서는 이와 같은 정도의 효과가 11명(61%)에서 두배의 몰핀을 투여하여 달성되었다. 또한, 통증이 감소되었으나 완화되지는 않은 환자는 각각 군 Ⅰ에서는 5(29%), 군 Ⅱ에서는 7(39%)명의 환자에서 관찰되었다.
C) 췌장섬유증을 앓고 있는 소아의 임상상태변화의 검진
췌장섬유증은 유전적 손상에 기초한 선천성 질환이며, 현재 치료할 수 없는 질환으로 알려져 있다. 이 질환의 가장 두드러진 것은 선(gland)의 생성물의 점도가 정상적인 선의 생성물에 비하여 높다는 것이다. 따라서, 선에 의해서 제조된 두꺼운 객담이 폐의 표면에 접착되고 호흡관이 점액질의 막에의해 막히게 되며 또한 이것은 자발적으로 배출되지 않는다. 따라서 상기 축적된 객담과 병소는 여기에서 정착하게 되고 결국 폐가 파괴되는 원인이 되는 영구적인 염증이 될 것이다. 이에 따른 소화관에서 가장 심각한 문제점은 응축된 췌장유동액으로 인하여 십이지장에서의 효소수준이 불충분하게 된다는 것이며 결국 영양물질의 소화와 이용이 감소한다는 것이다. 결과적으로, 환자는 소화되지 않은 많은 양의 대변을 배변하게 되고 만성적인 에너지부족을 느끼게 된다.
이에 대한 일생동안의 치료는 두꺼운 객담의 용해와 상실된 효소와 비타민의 대체물에 중점을 두게된다. 그렇지만,가장 세심한 치료에도 불구하고 불충분한 문제점을 완전하게 해결하지는 못하였으며 이외에도, 감염에 대한 감수성 또한 높았다.
상기 시험을 췌장섬유증환자인 소아 40명을 대상으로 시작하였는데 5명의 환자가 본 발명의 조성물의 투여를 포기하였다. 따라서, 35명의 환자를 대상으로 치료하였으며 이들의 연령은 3세 내지 18세이었다.
방법 : 실시예 3에 따른 조성물을 6개월동안 신체중량의 ㎏당 1방울의 복용량으로 투여하였다.
이 시험을 부다페스트의 헤임 팔 소아병원에서 실시하였다.
본 발명의 조성물로 치료한결과 소아환자의 대부분이 건강과 신체활성이 평상적인 상태로 개선되었다. 학생의 경우 등교길을 더욱 잘 참아 낼수 있게 되었다. 대다수 소아의 식욕이 개선되었고, 중요한 것은 그들의 체중이 증가하였다는 것이다.
또한 환자의 혈청내의 철과 아연내용물의 변화를 측정한 결과 철과 아연의 수준이 각각 환자의 32명(91%)과 18명(51%)의 경우에서 증가하였고, 환자의 임상상태의 개선에 충분한 역할을 하는 높은 가능성을 보여주었다. 또한, 기타 다른 결과는 25환자(71%)에서 혈청내의 페리틴이 증가하였다는 것이다.
환자의 임상적 상태에 관한 관찰을 표 2에 나타내었다.
A = 전에 비하여 좋아진 경우
B = 전과 달라진 것이 없는 경우
상기 시험은 본 발명에 따른 화합물이 췌장섬유증의 치료와 변성적인 운동성질환으로 부터 유도되거나 종양원의 질환을 동반하는 만성동통 증후군의 치료에 매우 호전적인 임상결과를 보장한다는 것을 확실하게 보여준다. 본 발명에 따른 제약조성물의 복용량은 환자의 상태, 체중 및 병에 따라 다를 수 있고 일일 복용량은 5 내지 500방울사이에서 변화 될 수 있으며, 20 내지 150방울이 적합하고 바람직하게는 40내지 80방울이 좋다.
Claims (35)
- ⅰ) 서로 또는 조성물의 다른 성분과 함께 침전하지 않으며 수용성 매체에서 중성 또는 산성 pH를 나타내는 붕소, 불소, 마그네슘, 바나듐, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연 및 몰리브데늄의 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용가능한 수용성 화합물 ;ⅱ) 글리신;ⅲ) 글리세롤 ;ⅳ)L－(+)－아스코르빈산 ;Ⅴ) 숙신산 ;ⅵ) 에틸렌디아민테트라아세트트산의 중성 또는 산성 및 수용성의 제약학적으로 허용가능한 염 ;ⅶ) L－(+)－주석산으로 이루어진 세망내피계의 영향을 주며, 췌장섬유증의 치료와 변성적인 운동성 질환으로부터 유도되거나 종양원 질환을 동반하는 만성동통 증후군의 치료에 적합한 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 붕소 화합물 : 불소 화합물 : 마그네슘 화합물 : 바나듐 화합물 : 망간 화합물 : 철 화합물 : 코발트 화합물 : 니켈 화합물 : 구리 화합물 : 아연 화합물 : 몰리브데늄 화합물 : 글리신 : 글리세롤 : L－(+)－아스코르빈산 : 숙신산 : 에틸렌디아민테트라아세트산염 : 주석산칼륨나트륨 : L－(+)－주석산의 중량비율은 0.01－1: 0.01－1: 0.2－3: 0.01－0.6: 0.02－2: 0.15－6: 0.002－1: 0.01: 2: 0.01－1: 0.1－3: 0.001－0.8: 0.1－2: 0.2－8: 0.01－2: 0.001－2: 0.01－3: 0.01－10: 0.01－2인 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 붕소 화합물은 붕산인 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 불소 화합물은 불화나트륨 또는 트리불화바나듐인 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 마그네슘 화합물은 황산마그네슘, 염화마그네슘 또는 그의 수화물인 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 바나듐 화합물은 바나드산암모늄 또는 트리불화바나듐인 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 망간 화합물은 황산망간 하이드레이트 또는 염화 망간 테트라이하이드레이트인 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 철 화합물은 황산철(Ⅱ)헵타하이드레이트 또는 황산철(Ⅲ)인 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 코발트 화합물은 염화코발트 헥사하이드레이트 또는 황산 코발트 헵타하이드레이트인 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 니켈 화합물은 염화니켈 또는 황산니켈 헵타하이드레이트인 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 구리 화합물은 황산구리(Ⅱ) 또는 그의 펜타하이드레이트인 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 아연 화합물은 황산아연 또는 그의 헵타하이드레이트인 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 몰리브데늄 화합물은 몰리브덴산 암모늄 또는 몰리브덴산나트륨인 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 에틸렌디아민테트라아세트산염은 에틸렌디아민테트라아세트산 디나트륨 디하이드레이트인 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 경구투여에 적합한 형태로 되는 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 직장 또는 질내투여에 적합한 형태로 되는 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 붕소 화합물은 조성물의 총부피에 대하여 0.01 내지 1.0중량%/부피의 양으로 되는 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 불소 화합물은 조성물의 총부피에 대하여 0.01 내지 1.0중량%의 양으로 되는 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 마그네슘 화합물은 조성물의 총부피에 대하여 0.2내지 3.0중량%의 양으로 되는 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 바나듐 화합물은 조성물의 총부피에 대하여 0.001내지 0.6중량%의 양으로 되는 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 망간 화합물은 조성물의 총부피에 대하여 0.02 내지 2.0중량%의 양으로 되는 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 철 화합물은 조성물의 총부피에 대하여 0.15 내지 6.0중량%의 양으로 되는 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 코발트 화합물은 조성물의 총부피에 대하여 0.002 내지 1.0중량%의 양으로 되는 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 니켈 화합물은 조성물의 총부피의 대하여 0.01 내지 2.0중량%의 양으로 되는 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 구리 화합물은 조성물의 총부피에 대하여 0.10 내지 1.0중량%의 양으로 되는 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 아연 화합물은 조성물의 총부피에 대하여 0.10 내지 3.0중량%의 양으로 되는 제약조성물.
- 제1항에 있어서, 몰리브데늄 화합물은 조성물의 총부피에 대하여 0.001 내지 0.8중량%의 양으로 되는 제약조성물.
- 제1항에 따른 제약조성물로 이루어진 췌장섬유증의 치료와 변성적인 운동성 질환으로부터 유도되거나 종양원 질환을 동반하는 만성동통 증후군의 치료제.
- ⅰ) 서로 또는 조성물의 다른 성분과 함께 침전하지 않으며 수용성 매체에서 중성 또는 산성 pH를 나타내는 붕소, 불소, 마그네슘, 바나듐, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연 및 몰리브데늄의 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용가능한 수용한 화합물 ;ⅱ) 글리신;ⅲ) 글리세롤 ;ⅳ)L－(+)－아스코르빈산 ;Ⅴ) 숙신산 ;ⅵ) 에틸렌디아민테트라아세트트산의 중성 또는 산성의 수용성 제약학적으로 허용가능한 염 ;ⅶ) L－(+)－주석산;을 수용성매체에서 반응시키고, 임의로 얻어진 용액을 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제와 혼합하고, 통상의 방법으로 형성하되 여기서붕소 화합물 : 불소 화합물 : 마그네슘 화합물 : 바나듐 화합물 : 망간 화합물 : 철 화합물 : 코발트 화합물 : 니켈 화합물 : 구리 화합물 : 아연 화합물 : 몰리브데늄 화합물 : 글리신 : 글리세롤 : L－(+)－아스코르빈산 : 숙신산 : 에틸렌디아민테트라아세트산염 : 주석산칼륨나트륨 : L－(+)－주석산의 중량비율은 0.01－1: 0.01－1: 0.2－3: 0.01－0.6: 0.02－2: 0.15－6: 0.002－1: 0.01: 2: 0.01－1: 0.1－3: 0.001－0.8: 0.1－2: 0.2－8: 0.01－2: 0.001－2: 0.01－3: 0.01－10: 0.01－2의 중량비로 하는 것으로 이루어지는 제1항의 제약조성물의 제조방법.
- ⅰ) 서로 또는 조성물의 다른 성분과 함께 침전하지 않으며 수용성 매체에서 중성 또는 산성 pH를 나타내는 붕소, 불소, 마그네슘, 바나듐, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연 및 몰리브데늄의 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용가능한 수용한 화합물 ;ⅱ) 글리신;ⅲ) 글리세롤 ;ⅳ) L－(+)－아스코르빈산 ;Ⅴ) 숙신산 ;ⅵ) 에틸렌디아민테트라아세트트산의 중성 또는 산성 및 수용성의 제약학적으로 허용가능한 염 ;vii)주석한 칼륨 나트륨;ⅶi) L－(+)－주석산; 및ⅸ) 조성물의 pH를 1.9 내지 4.0으로 조정하기 위한 양의 제약학적으로 허용가능한 산으로 이루어진 세망내피계에 영향을 주며, 췌장섬유증의 치료와 변성적인 운동성 질환으로부터 유도되거나 종양원 질환을 동반하는 만성동통 증후군의 치료에 적합한 제약조성물.
- 제37항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 산은 황산 또는 염산인 제약조성물.
- 제38항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 산은 1N의 산용액인 제약조성물.
- ⅰ) 서로 또는 조성물의 다른 성분과 함께 침전하지 않으며 수용성 매체에서 중성 또는 산성 pH를 나타내는 붕소, 불소, 마그네슘, 바나듐, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연 및 몰리브데늄의 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용가능한 수용한 화합물 ;ⅱ) 글리신;ⅲ) 글리세롤 ;ⅳ) L－(+)－아스코르빈산 ;Ⅴ) 숙신산 ;ⅵ) 에틸렌디아민테트라아세트트산의 중성 또는 산성 및 수용성의 제약학적으로 허용가능한 염 ;vii) 주석한 칼륨 나트륨;ⅶi) L－(+)－주석산; 및ⅸ) 제약학적으로 허용가능한 용해증진제로 이루어진 세망내피계의 영향을 주며, 췌장섬유증의 치료와 변성적인 운동성 질환으로부터 유도되거나 종양원 질환을 동반하는 만성동통 증후군의 치료에 적합한 제약조성물.
- 제40항에 있어서, 용해증진제는 에탄올인 제약조성물.
- 제19항에 있어서, 에탄올은 96부피%인 제약조성물.
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