KR100221354B1 - 4,6-디-t-부틸-2,3-디히드로벤조티오펜 유도체 - Google Patents

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Abstract

하기의 화학식 1 또는 이의 의약적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
식중, R1은 수소원자, 저급알킬기 또는 아실기를 나타내고 ; R2와 R3는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질수 있는 알케닐기를 나타내며 ; R4는 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타내거나, 또는 R3이 결합된 탄소원자와 이것에 인접한 탄소원자간에 이중결합을 형성하여 벤조티오펜 골격을 형성하며, 또는 R3와 R4는 함께 헤테로원자 즉, 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 함유할 수 있는 5∼8 원 스피로 고리를 형성하며 ; n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다. 이 화합물 1 은 LDL 의 산화적 변성을 저해하는 활성이 있고 동맥경화 치료약으로서 유용하다.

Description

4,6-디-t-부틸-2,3-디히드로벤조티오펜 유도체
죽상의 동맥경화증은 협심증, 심근경색증 및 뇌졸중과 같은 허혈성 질환의 주요 원인 중의 하나이다. 죽상의 동맥경화증의 발증 및 진행 기전은 생체 내에서의 반응에 의해 수식을 받는 LDL (변성LDL, 변성 Low Density Lipoprotein) 이 LDL 수용체가 아닌 스캐빈저(scavenger) 수용체에 의해 인식되어, 마크로파지 세포내에 무질서하게 포획된 콜레스테롤의 과량축적을 일으키는 스캐빈저 경로에 의한 마크로파지 포말화 현상과 깊이 관련되어 있다.
LDL 변성은 내피세포, 평활근세포, 마크로파지 등에 의해 야기되고, 변성 LDLs 은 스캐빈저 또는 다른 경로를 통해 마크로파지에 의해 실질적으로 취해진다. 위의 세포에 의한 LDL 변성은 Cu2+에 의한 LDL 의 산화적 변성과 유사하다는 것이 알려져 있다.
LDL 은 주로 콜레스테롤 에스테르, 인지질 및 아포-B-100 으로 구성되어 있다. LDL의 산화적변성은 예컨대, 생성된 지질라디칼에 의한 아포-B-100 의 프래그멘테이션 (fragmentation), 지질과산화생성물질과 아포-B-100 중의 라이신 잔기의 유리아미노기 사이의 반응 및 포스파티딜콜린의 라이소체로의 변환에서 볼 수 있다. LDL 산화에 있어서 가장 확정된 현상은 지질과산화 반응의 결과로서 티오바르비투르 산 반응성물질 (TBARS : Thiobarbituric acid reactive substance)의 생성량이 증가한다는 것이다. 산화적변성이 된 LDL (산화LDL) 은 스캐빈저 또는 다른 경로에 의한 마크로파지 포말화 및 콜레스테롤 축적을 일으킨다.
이러한 조건하에, 항산화작용, 지질과산화 억제작용이 있는 화합물은 LDL 의 산화적변성을 방지함으로써 동맥경화증의 발생 및 진행을 저해하여 동맥경화증의 치료제로서 작용할 수 있다.
뇌졸중이나 심근경색증과 같은 허혈성 질환에서, 허혈부위에의 혈액 재환류 동안 갖가지 활성산소가 발생하여, 지질과산화 반응에 의한 세포막파괴 등으로 조직장해가 발생한다. 항산화 활성이 있는 화합물은 갖가지 활성산소 및 과산화지질을 제거함으로써 허혈병변부의 조직장해를 예방할 수 있으므로, 허혈성 질환의 치료제가 될 수 있다.
비타민E 는 천연항산화제로서 알려져 있고, 비타민 E 를 기본골격으로 이요하는 합성 항산화제를 개발하기 위한 연구를 하고 있으나, 완전히 만족할만한 결과를 얻지 못했다.
이하의 화학식 1 로 나타낸 본 발명의 화합물 일부는 영국공개공보 GB 2224028 호 중에 상위개념으로 기술하였으나, 항산화작용 및 동맥경화증의 치료제로서의 용도에 대한 기술은 없다.
본 발명은 LDL 의 산화적 변성을 방지하는 화합물, 더욱 구체적으로는 동맥경화증, 심근경색증 등의 치료제로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 동맥경화증을 비롯하여 심근경색증 및 뇌졸중과 같은 허혈성질환의 치료에 유용한 항산화제 뿐만 아니라 이 화합물 제조에 유용한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 일본 특개평 121975/90 호 공보에 기재된 화합물과 같은 통상적인 항산화제의 불충분한 효력의 원인이, 이 화합물이 표적부위에 도달하기 전에 활성을 잃어버리는데 있다고 생각했다. 왜냐하면 이들은 갖가지 유리 라디칼 뿐만 아니라 라디칼과 관련된 과산화 지질과 용이하게 반응하기 때문이다. 이러한 추측에 기반하여, 본 발명자들은 반응특이성이 높은 효율적인 항산화제를 개발할 목적으로 예의연구를 거듭한 결과, 하기 화학식 1 의 화합물이 상기의 목적을 달성할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다 :
[식중, R1은 수소원자, 저급알킬기 또는 아실기를 나타내고 ; R2와 R3는 동일하거나 서로 상이할 수 있고, 각각 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질수 있는 알케닐기를 나타내며 ; R4는 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타내거나, 또는 R3이 결합된 탄소와 이것에 인접한 탄소원자간에 이중결합을 형성하여 벤조티오펜 골격을 형성하며, 또 R3및 R4는 함께 헤테로원자 즉, 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 함유할 수 있는 5∼8 원 스피로 고리를 형성하고 ; n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다].
또한 하기 화학식 2 로 나타낸 화합물이 문헌에 기재되지 않은 새로운 화합물이며, 화학식 1로 나타낸 화합물 합성시 유용한 합성중간체인 것을 발견하였다 :
[식중, R1은 수소원자, 저급 알킬기 또는 아실기를 나타내고 ; R2는 수소원자, 치환기를 가질수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질수 있는 알케닐기를 나타내며 ; R5는 하기의 화학식 3 :
(식중, R8와 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타낸다), 하기의 화학식 4 :
(식중, R8, R9및 R10은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타낸다), 또는 하기의 화학식 5 :
(식중, R8은 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타낸다)를 나타내고, R6와 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 저급알킬기를 나타낸다].
즉, 본 발명의 화학식 1 로 나타낸 화합물은 하기의 세가지 특징을 갖는다 :
① 생체막, 지질중에서 지질과산화를 효율적으로 저해하는 지용성 항산화제이다 ;
② 산화와 관련된 여러 종류의 유리 라디칼 중에서 지질과산화의 연쇄반응의 원인이 되는 라디칼 종류와 효율적으로 반응하고 지질과산화를 강하게 저해한다 ;
③ 지질중에서 특이적인 지질과산화 저해작용을 발현하기 위하여, 수용액중에서 소위 말하는 "활성산소" (예 : 초과산화물 (superoxide) 및 일중항 산소)와의 반응성이 낮다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
화학식 1 로 나타낸 본 발명의 화합물은 페놀성 수산기의 양쪽 σ-위치에 두 개의 t-부틸기를 갖는 화합물이며, 문헌에 기재되지 않은 새로운 화합물이다. 본 발명의 화합물 중 일부는 영국 공개공보 GB 2224028 호에 그의 상위개념이 개시되어 있으나, 본 발명의 화합물은 구체적으로 기술되어 있지 않다.
본 발명의 페놀성 수산기의 양쪽 σ-위치에 두 개의 t-부틸기를 갖는 화학식 1 로 나타낸 화합물은, 이하에 기술한 시험예에도 설명한 바와 같이 두드러지게 우수한 효과를 갖는다는 사실에 기반한다. 본 발명은 화학식 1 로 나타낸 화합물 또는 이의 의약적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물의 광학활성체도 포함한다.
본 발명에 있어서, 화학식중의 "저급알킬기"란 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분지 알킬기를 나타내고, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸기를 의미한다. 아실기로서는 아세틸, 포르밀, 프로피오닐, 벤조일 및 벤질옥시카르보닐기가 있고, 바람직하게는 아세틸기이다.
"치환기를 가질 수 있는 알킬기"란 탄소수 1∼20 의 직쇄 또는 분지 알킬기를 나타내고, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실기를 의미한다.
"치환기를 가질 수 있는 알케닐기"란 탄소수 2∼20 의 직쇄 또는 분지 알케닐기를 나타내고, 예컨대 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 게라닐 및 파르네실기를 의미한다.
치환알킬 또는 알케닐기의 치환기로서는 할로겐 원자, 수산기, 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분지 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 알콕시기 및 아릴옥시기를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다.
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시벤조[b]티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디에틸-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-프로필-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디이소프로필-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-부틸-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디이소아밀-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-헥실-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-헵틸-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-옥틸-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디페닐-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디벤질-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데카-3(E),7(E),11-트리에닐)-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데실)-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-n-옥틸-2,3-디히드로벤조티오펜,
2,4,6-트리-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-7-n-프로필-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜-2-스피로-1'-시클로펜탄,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜-2-스피로-1'-시클로헥산,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜-2-스피로-1'-시클로헵탄,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜-2-스피로-1'-시클로옥탄,
4,6-디-t-부틸-2-메틸-5-히드록시벤조[b]티오펜,
2,4,6-트리-t-부틸-5-히드록시벤조[b]티오펜,
4,6-디-t-부틸-2-옥틸-5-히드록시벤조[b]티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8-디메틸노나-3(E),7-디에닐)-2,3-디히드로벤조티오펜, 및
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8-디메틸노닐)-2,3-디히드로벤조티오펜.
본 발명의 화합물을 예컨대 다음과 같이 합성할 수 있다.
방법 A :
[식중, R1은 수소원자, 저급알킬기 또는 아실기를 나타내고 ; R2는 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질수 있는 알케닐기를 나타내며 ; R6와 R7는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 저급 알킬기를 나타내며; R8와 R9은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타내거나; 또는 R8와 R9은 함께 헤테로원자 즉, 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 함유할 수 있는 5∼8 원 스피로 고리를 형성한다].
방법 B :
[식중, R1, R2, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같고 ; R8,R9및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타낸다].
방법 C :
[식중, R1, R2, R6,R7,R8,R9및 R10은 상기 정의한 바와 같다]
방법 D :
[식중, R1, R2, R6,R7,R8,R9및 R10은 상기 정의한 바와 같고 ; R11와 R12는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분지 알킬기를 나타내며 ; R13은 탄소수 1∼20 의 직쇄 또는 분지 알킬기를 나타내고 ; R14는 저급 알킬기를 나타내며; R15는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내고 ; R16은 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타낸다].
방법 A 에서, 화학식 1 의 화합물의 페놀성 수산기를 보호함으로써 화학식 2 의 화합물을 얻을 수 있고, 화학식 2 의 화학물을 요오도트리메틸실란과 반응시켜 탈메틸화하여 화학식 3 의 화합물을 얻는다. 화학식 3 의 화합물을 실온에서 아세트산/황산 혼합물중의 N-히드록시메틸-2-클로로아세타미드와 반응시켜 화학식 4 의 화합물 및 화학식 5 의 화합물의 혼합물을 얻는다. 화학식 4 와 화학식 5 의 화합물의 혼합물을 에탄올/진한염산의 혼합용액중에서 가열환류하여 화학식 6 의 화합물을 얻는다. 화학식 7 의 화합물을 얻는 반응은 화학식 6 의 화합물을 산성 수용액에 용해하고 헥사메틸렌테트라민을 가한 후 가열함으로써 실시한다. 이 반응은 바람직하게 아세트산 수용액에 화학식 6 의 화합물을 용해하고 헥사메틸렌테트라민을 가해 가열환류시킨 후, 염산수용액을 가하고 가열환류시킴으로써 실시한다. 화학식 7 의 화합물을 그리냐드 반응시켜 화학식 8 의 화합물을 얻는다. 화학식 8 의 화합물로부터 화학식 9 의 화합물을 얻는 반응은 화학식 8 의 화합물을 예컨대, 실온에서 피리미딘중에서 염화티오닐과 반응시켜 탈수함으로써 실시한다. 화학식 9 의 화합물로부터 화학식 10 의 화합물을 얻는 공정은 N,N-디알킬티오카르바모일 클로라이드로 티오카르바모일화 하여 실시한다. 화학식 10 의 화합물을 디페닐에테르의 용매중에서 가열환류하여 화학식 11 의 화합물을 얻는다. 화학식 11 의 화합물을 용매 (예 :클로로포름, 디클로로메탄 또는 디에틸에테르) 중에서 삼플루오르화 붕소 에테레이트와 같은 루이스 산과 실온에서 반응시켜 화학식 12 의 화합물을 얻는다. 화학식 12 의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 13 의 화합물을 얻는다.
방법 B 에서, 화학식 3 의 화합물을 염기 (예 : 수소화 나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 의 존재하에, 용매 (예 : 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드 또는 아세톤) 중에서 3-클로로-2-메틸-1-프로펜과 같은 알케닐 할라이드와 반응시켜 화학식 14 의 화합물을 얻은 후, 이를 용매 (예 : N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린) 중에서 가열하여 전위반응을 실시하여 화학식 15 의 화합물을 얻는다. 화학식 15 의 화합물을 N,N-디알킬티오카르바모일 클로라이드로 티오카르바모일화함으로써 화학식 16 의 화합물을 얻은 후, 이를 용매 (예 : 디페닐에테르) 중에서 가열환류하여 화학식 17 의 화합물을 얻는다. 화학식 17 의 화합물을 보호기를 제거하고 동시에 고리화하여 화학식 18 의 화합물을 얻는다.
방법 C 에서, 방법 B 에서 수득한 화학식 (17) 로 부터 화학식 19 의 화합물을 얻는 반응은, 물과 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올 등과의 혼합용매중에서 촉매량의 사산화 오스뮴의 존재하에 과요오드산 나트륨 등과 실온에서 반응시킴으로써 실시한다. 화학식 19 의 화합물을 용매 (예 : 벤젠, 톨루엔) 중에서 촉매량의 p-톨루엔설폰산의 존재하에, 또는 용매 (예 : 클로로포름, 디클로로메탄 또는 디에틸에테르) 중에서 루이스산 (예 : 삼플루오르화붕소 에테레이트) 의 존재하에, 가열환류시킴으로써 고리화하여 화학식 20 의 화합물을 얻는다. 화학식 20 의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 21 의 화합물을 얻는다. 별도로, 화학식 20 의 화합물을 용매 (예 : 아세트산) 중에서 과산화수소와 반응시켜 산화시킴으로써 화학식 22 의 화합물을 얻는다. 이어서 용매 (예 : 아세트산 에틸, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 팔라듐-카아본 등의 촉매 존재하에, 접촉환원시켜 화학식 23 의 화합물을 얻는다. 화학식 23 의 화합물을 용매 (예 : 테트라히드로푸란) 중에서 예컨대 수소화리튬 알루미늄과 반응시켜, 보호기를 제거하고 동시에 환원함으로써 화학식 24 의 화합물을 얻는다.
방법 D 에서, 방법 B 에서 수득한 화학식 17 의 화합물을 물과 디에틸에테르 등의 혼합용매중에서 염기 (예 : 탄산수소나트륨) 의 존재하에 실온에서 요오드와 반응시켜 화학식 25 의 화합물을 얻는다. 화학식 25 의 화합물로부터 이하의 네가지 방법에 따라 다양한 유도체를 수득한다.
1. 화학식 25 의 화합물을 용매 (예 : N,N-디메틸포름아미드) 중에서 염기 (예 : 탄산칼륨) 의 존재하에, 실온에서 암모니아 또는 알킬아민 (1 가 아민, 2 가 아민 등) 과 반응시켜 화학식 26 의 화합물을 얻는다. 화학식 26 의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 27 의 화합물을 얻는다.
2. 화학식 25 의 화합물을 용매 (예 : N,N-디메틸포름아미드) 중에서 염기 (예 : 수소화 나트륨) 의 존재하에, 알킬 알코올 등과 반응시켜 화학식 28 의 화합물을 얻는다. 화학식 28 의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 29 의 화합물을 얻는다.
3. 화학식 25 의 화합물을 용매 (예 : N,N-디메틸포름아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드) 중에서, 카르복실산 알칼리 금속염 (예 : 아세트산 나트륨) 등과 반응시켜 화학식 30 의 화합물을 얻는다. 화학식 30 의 화합물의 보호기를 제거하여 화학식 31 의 화합물을 얻는다.
4. 화학식 25 의 화합물을 용매 (예 : 테트라히드로푸란) 중에서 염기 (예 : n-부틸리튬) 의 존재하에, 1-(p-톨루엔설포닐)알킬, 1-벤젠설포닐알킬 등과 반응시키고, 동시에 보호기를 제거하여 화학식 32 의 화합물을 얻는다. 화학식 32 의 화합물을 용매 (예 : 테트라히드로푸란) 중에서 촉매 (예 : [1,4-비스(디페닐포스포노)부탄]팔라듐 클로라이드) 의 존재하에, 리튬 트리에틸보로히드리드와 반응시키거나, 또는 용매 (예 : 메탄올) 중에서 나트륨 아밀감 등과 반응시켜 화학식 33 의 화합물을 얻는다.
지금부터 본 발명을 실시예를 참조로 하여 더욱 자세하게 설명하겠으나, 본 발명이 이들 실시예에 의하여 결코 한정되지 않음을 이해해야 한다.
실시예에서 제조된 화합물의 화학식을 이하에 표시하였다.
[실시예] 화합물 화학식
[실시예] 화합물 화학식
[실시예] 1 : 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조티오펜의 합성
1) 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸아니솔의 합성 :
무수 아세트산 150 ㎖ 중에 4-히드록시-3,5-디-t-부틸아니솔 23.6 g 을 용해하고, 여기에 진한 황산 0.5 ㎖ 를 첨가한 후, 70 ℃ 에서 2 시간동안 교반한다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사에 탄산수소 나트륨 포화 수용액을 첨가한다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 농축한다. 석출한 고체를 메탄올/물 (2/1) 로부터 재결정화하여, 백색고체로서 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸아니솔 24.5 g (수득율 : 88 %) 을 수득한다.
1H-NMR (60 MHz, CDCl3)
δppm : 1.06 (s, 18H), 2.02 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 6.53 (s, 2H)
질량 : 278 (M+)
m.p. : 96.6 ℃
2) 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸페놀의 합성 :
디클로로메탄 2 ㎖ 중에 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸아니솔 0.50 g 을 용해하고 빙냉한 후, 요오도트리메틸실란 0.31 ㎖ 를 적가한다. 온도를 천천히 실온으로 상승시키고 반응혼합물을 2 일 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한다. 이것을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 농축한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (15 % 아세트산 에틸함유 n-헥산) 로 정제하여, 백색고체로서 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸페놀 0.38 g (수득율 : 80 %) 을 수득한다.
1H-NMR (60 MHz, CDCl3)
δppm : 1.27 (s, 18H), 2.27 (s, 3H), 5.22 (bs, 1H), 6.67 (s, 2H)
질량 : 222 (M+)
m.p. : 156.9 ℃
3) 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(클로로아세틸아미노메틸)페놀 및 6-아세톡시-5,7-디-t-부틸-3-(2-클로로아세틸)-2,3-디히드로-1,3,4H-벤족사진의 합성 :
아세트산과 황산의 9:1 혼합물 200 ㎖ 중에 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸페놀 29 g 을 용해하고, 여기에 N-히드록시메틸-2-클로로아세타미드 34 g 을 첨가한 후, 실온에서 48 시간동안 교반한다. 반응혼합물을 물에 붓고 1N-수산화 나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 농축한 후, 생성된 농축물을 그대로 후속의 반응에 사용한다. 농축물의 일부를 실리카 겔 크로마토그래피 (20 % 아세트산 에틸함유 n-헥산) 로 정제한 결과, 생성물은 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(클로로아세틸아미노메틸)페놀 및 6-아세톡시-5,7-디-t-부틸-3-(2-클로로아세틸)-2,3-디히드로-1,3,4H-벤족사진 (무색유상 물질)이었다.
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(클로로아세틸아미노메틸)페놀 (무색유상 물질)
1H-NMR (60 MHz, CDCl3)
δppm : 1.30 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.73 (d, 2H, J=6.0Hz), 6.88 (s, 1H), 7.54 (t, 1H, J=6.0Hz)
질량 : 369 (M+)
6-아세톡시-5,7-디-t-부틸-3-(2-클로로아세틸)-2,3-디히드로-1,3,4H-벤족사진(무색유상물질)
1H-NMR (60 MHz, CDCl3)
δppm : 1.30 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.83 (s, 1H)
질량 : 381 (M+)
4) 4-아세톡시-2-아미노메틸-3,5-디-t-부틸페놀의 합성 :
에탄올과 진한 염산의 10:3 혼합액 550 ㎖ 중에 실시예 1-3) 에서 수득한 농축물을 용해하고, 이 용액을 2 시간 동안 가열환류한다. 냉각한 후, 반응혼합물을 물에 붓고 1N-수산화 나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축한 후, 생성된 농축물을 그대로 후속의 반응에 사용한다. 농축물의 일부를 실리카 겔 크로마토그래피 (20 % 아세트산 에틸함유 n-헥산) 로 정제한 결과, 생성물이 주로 4-아세톡시-2-아미노메틸-3,5-디-t-부틸페놀로 이루어졌음이 밝혀졌다.
1H-NMR (60 MHz, CDCl3)
δppm : 1.27 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 5.18 (bs, 3H), 6.85 (s, 1H)
질량 : 293 (M+)
5) 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-히드록시벤즈알데히드의 합성 :
아세트산과 물의 11:3 혼합액 550 ㎖ 중에 실시예 1-4) 에서 수득한 농축물을 용해하고, 헥사메틸렌테트라민 19.3 g 을 첨가한후, 4 시간 동안 가열환류한다. 반응 혼합물에 4.5N-염산 85 ㎖ 를 첨가한 후, 20 분 더 환류시킨다. 냉각한 후, 반응혼합물을 물에 붓고 1N-수산화 나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름) 로 정제하여, 담황색 고체로서 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-히드록시벤즈알데히드 19.0 g 을 수득하였다.
1H-NMR (60 MHz, CDCl3)
δppm : 1.35 (s, 9H), 1.54 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 6.92 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 12.32 (s, 1H)
IR(cm-1) : 2976, 1758
질량 : 292 (M+)
m.p. : 79.0 ℃
6) 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(1-히드록시-2-n-펜틸헵틸)페놀의 합성 :
테트라히드로푸란 300 ㎖ 중에 통상적인 방법으로 제조된 6-브로모운데칸 96.4 g 의 용액을, 질소분위기하에 마그네슘 10 g 에 첨가하여 그리냐드 시약을 제조한다. 생성된 그리냐드 시약에, 테트라히드로푸란 200 ㎖ 중에 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-히드록시벤즈알데히드 40 g 의 용액을 점적한다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 염화 암모늄 포화수용액을 반응혼합물에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여, 백색고체로서 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(1-히드록시-2-n-펜틸헵틸)페놀 24.4 g (수득율 39 %)을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 0.91 (m, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.33 (br, 16H), 1.40 (s, 9H), 2.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 5.22 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.89 (s, 1H)
질량 : 448 (M+)
7) 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-n-펜틸-1-헵테닐)페놀의 합성 :
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(1-히드록시-2-n-펜틸헵틸)페놀 23.0 g 에 피리딘 100 g 을 첨가하고, 여기에 빙냉하면서 염화티오닐 4.6 ㎖ 를 적가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 피리딘을 감압증류하여 제거한다. 물을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10 % 아세트산 에틸함유 n-헥산) 로 정제하여, 무색유상 물질로서 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-n-펜틸-1-헵테닐)페놀 19.1 g (수득율 : 87 %) 을 수득한다.
1H-NMR (60 MHz, CDCl3)
δppm : 0.72-0.99 (m, 6H), 1.12-1.97 (m, 14H), 1.30 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 2.25 (m,2H), 2.27 (s, 3H), 5.35 (d, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.85 (s, 1H)
질량 : 430 (M+)
8) O-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-n-펜틸-1-헵테닐)페닐}N,N-디메틸티오카르바메이트의 합성 :
10 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드중에 60 % 유성 수소화 나트륨 0.14 g 을 질소기류하에 현탁시키고, N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖ 중에 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-n-펜틸-1-헵테닐)페놀 1.25 g 의 용액을 빙냉하에 위의 현탁액에 적가한 후, 실온에서 1 시간동안 교반한다. 반응혼합물을 빙냉하고, 여기에 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖ 중에 N,N-디메틸티오카르바모일 클로라이드 0.43 g 의 용액을 적가한다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 염화 암모늄 포화수용액을 반응혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물과 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여, 무색유상 물질로서 O-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-n-펜틸-1-헵테닐)페닐}N,N-디메틸티오카르바메이트 0.79g (수득율 53 %)을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 0.75 (t, 3H, J=6.6Hz), 0.91 (t, 3H, J=6.8Hz), 1.11-1.82 (m, 14H), 1.33 (s, 9H), 2.08 (t, 2H, J=7.8Hz), 2.32 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 6.14 (s, 1H), 6.89 (s, 1H)
질량 : 517 (M+)
9) S-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-n-펜틸-1-헵테닐)페닐}N,N-디메틸티오카르바메이트의 합성 :
10 ㎖ 의 디페닐 에테르중에 O-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-n-펜틸-1-헵테닐)페닐}N,N-디메틸티오카르바메이트 0.7 g 을 질소기류하에 용해한 후, 16 시간 동안 가열환류한다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여, 무색유상 물질로서 S-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-n-펜틸-1-헵테닐)페닐}N,N-디메틸티오카르바메이트 0.2g (수득율 29 %)을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 0.74 (t, 3H, J=6.8Hz), 0.91 (t, 3H, J=7.0Hz), 1.08-1.76 (m, 14H), 1.33 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 2.12 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.31 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 6.31 (s, 1H), 7.41 (s, 1H)
질량 : 517 (M+)
10) 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조티오펜의 합성 :
S-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-n-펜틸-1-헵테닐)페닐}N,N-디메틸티오카르바메이트 0.2 g 에 10 ㎖ 의 삼플루오르화 붕소 에테레이트를 질소기류하에 첨가한 후, 3 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화수용액중에 붓고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여, 무색유상 물질로서 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조티오펜 0.1g (수득율 57 %)을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 0.88 (m, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.30 (br, 12H), 1.38 (s, 9H), 1.76 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 3.26 (d,1H, J=15.2Hz), 3.33 (d, 1H, J=15.2Hz), 7.07 (s, 1H)
질량 : 446 (M+)
11) 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조티오펜의 합성 :
질소분위기하에 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중에 수소화 리튬 알루미늄 0.07 g 을 현탁시키고, 이 현탁액에 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중에 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조티오펜의 0.85 g 의 용액을 적가한다. 혼합물을 3 시간 동안 가열환류하고 실온으로 냉각한다. 반응 혼합물에 10 % 염산 수용액을 첨가한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (n-헥산) 로 정제하여, 무색유상 물질로서 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디-n-펜틸-2,3-디히드로벤조티오펜 0.55g (수득율 72 %)을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 0.88 (t, 6H, J=6.8Hz), 1.29 (br, 12H), 1.39 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 1.73 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H)
IR(cm-1) : 3648, 2952
질량 : 404 (M+)
[실시예 2] : 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜의 합성
1) 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-1-(2-프로페닐옥시)벤젠의 합성 :
아세톤 300 ㎖ 중에 실시예 1-2) 에서 수득한 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸페놀 10 g 및 탄산칼륨 15.6 g 을 용해하고, 여기에 3-브로모-1-프로펜을 첨가한후, 24 시간 동안 가열환류한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사에 물을 첨가한 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 물과 포화 식염수로 연속적으로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여, 무색유상 물질로서 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-1-(2-프로페닐옥시)벤젠 11.0 g 을 수득하였다.
1H-NMR (60 MHz, CDCl3)
δppm : 1.30 (s, 18H), 2.27 (s, 3H), 4.47 (d,2H,J=5.0Hz), 5.05-5.57 (m, 2H), 5.68-6.37 (m, 1H), 6.81 (s, 2H)
질량 : 304 (M+)
2) 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-프로페닐)페놀의 합성 :
N,N-디메틸아닐린 50 ㎖ 중에 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-1-(2-프로페닐옥시)벤젠 11.0 g 을 용해하고, 이 용액을 질소기류하에 18 시간동안 가열환류한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (15 % 아세트산 에틸함유 n-헥산) 로 정제하여, 백색고체로서 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-프로페닐)페놀 8.84 g (수득율 : 77 %) 을 수득한다.
1H-NMR (60 MHz, CDCl3)
δppm : 1.30 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 3.52-3.84 (m, 2H), 4.88-5.42 (m, 3H), 5.68-6.45 (m, 1H), 6.79 (s, 1H)
질량 : 304 (M+)
m.p. : 103.6 ℃
3) O-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-프로페닐)페닐}N,N-디메틸티오카르바메이트의 합성 :
10 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드중에 60 % 유성 수소화 나트륨 0.32 g 을 질소기류하에 현탁시킨다. 빙냉하면서 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖ 중에 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-프로페닐)페놀 2.0 g 의 용액을 빙냉하면서 위의 현탁액에 적가한 후, 실온에서 1 시간동안 교반한다. 반응혼합물을 빙냉하고, 여기에 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖ 중에 N,N-디메틸티오카르바모일 클로라이드 0.99 g 의 용액을 적가한다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 염화 암모늄 포화수용액을 반응혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물과 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여, 백색고체로서 O-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-프로페닐)페닐}N,N-디메틸티오카르바메이트 2.05g (수득율 79 %)을 수득하였다.
1H-NMR (60 MHz, CDCl3)
δppm : 1.33 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 4.72-5.05 (m, 2H), 5.63-6.18 (m, 1H), 6.95 (s, 1H)
질량 : 391 (M+)
m.p. : 134.3 ℃
4) S-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-프로페닐)페닐}N,N-디메틸티오카르바메이트의 합성 :
10 ㎖ 의 디페닐 에테르중에 O-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-프로페닐)페닐}N,N-디메틸티오카르바메이트 1.0 g 을 질소기류하에 용해한 후, 이 용액을 16 시간 동안 가열환류한다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여, 백색고체로서 S-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-프로페닐)페닐}N,N-디메틸티오카르바메이트 0.74g (수득율 74 %)을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 1.33 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.05 (bs, 6H), 3.88 (d, 2H, J=5.0Hz), 4.71 (d, 1H, J=17.2Hz), 5.00 (d,1H,J=10.2Hz), 5.83-6.00(m, 1H), 7.42 (s, 1H)
질량 : 391 (M+)
m.p. : 133.6 ℃
5) 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜의 합성 :
10 ㎖ 의 테트라히드로푸란중에 수소화 리튬 알루미늄 0.14 g 을 질소기류하에 현탁시키고, 10 ㎖ 의 테트라히드로푸란중에 S-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-프로페닐)페닐}N,N-디메틸티오카르바메이트 0.7g 의 용액을 위의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 3 시간동안 가열환류하고 실온으로 냉각한다. 반응 혼합물에 주의깊게 아세트산 10 ㎖ 를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 추가로 환류시킨다. 냉각한 후, 반응 혼합물에 10 % 염산 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여, 백색고체로서 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜 0.35g (수득율 70 %)을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 1.39 (s, 9H), 1.42 (d, 3H, J=6.6Hz), 1.52 (s, 9H), 3.17 (m, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 7.01 (s, 1H)
IR(cm-1) : 3620, 2956
질량 : 278 (M+)
m.p. : 96.7 ℃
[실시예 3] : 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조티오펜의 합성
1) 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)벤젠의 합성 :
10 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드중에 60 % 유성 수소화 나트륨 0.18 g 을 질소기류하에 현탁시키고, N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖ 중에 실시예 1-2) 에서 수득한 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸페놀 1.0 g 의 용액을 빙냉하에 위의 현탁액에 첨가한 후, 30 분동안 교반한다. 온도를 실온으로 상승시키고, 여기에 3-클로로-2-메틸-1-프로펜 0.45 ㎖ 를 적가한 후, 반응혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화수용액 15 ㎖ 를 첨가한 후, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 물과 포화 식염수로 연속적으로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여, 무색유상 물질로서 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)벤젠 1.08 g (수득율 90 %)을 수득하였다.
1H-NMR (60 MHz, CDCl3)
δppm : 1.30 (s, 18H), 1.83 (s, 3H), 2.30 (s,3H), 4.37(s,2H), 5.02 (br, 2H), 6.83 (s, 2H)
질량 : 318 (M+)
2) 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)페놀의 합성 :
N,N-디메틸아닐린 100 ㎖ 중에 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)벤젠 24.0 g 을 용해하고, 이 용액을 질소기류하에 18 시간동안 가열환류한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10 % 아세트산 에틸함유 n-헥산) 로 정제하여, 백색고체로서 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)페놀 6.66 g (수득율 : 28 %) 을 수득한다.
1H-NMR (60 MHz, CDCl3)
δppm : 1.30 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.88 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.34 (br, 2H), 4.60 (bs, 1H), 4.88(bs, 1H), 5.02(bs, 1H), 6.79 (s, 1H)
질량 : 318 (M+)
m.p. : 102.0 ℃
3) O-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)페닐}N,N-디메틸티오카르바메이트의 합성 :
20 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드중에 60 % 유성 수소화 나트륨 0.75 g 을 질소기류하에 현탁시킨다. N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖ 중에 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)페놀 4.57 g 의 용액을 빙냉하에 위의 현탁액에 적가한 후, 실온에서 1 시간동안 교반한다. 반응혼합물을 빙냉하고, 여기에 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖ 중에 N,N-디메틸티오카르바모일 클로라이드 1.82 g 의 용액을 적가한다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 염화 암모늄 포화수용액을 반응혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물과 포화 식염수로 연속적으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여, 백색고체로서 O-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)페닐}N,N-디메틸티오카르바메이트 3.04g (수득율 52 %)을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 1.33 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.77 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.29-3.60 (m,2H), 3.45(s,3H), 4.29(bs, 1H), 4.76(bs,1H), 6.96(s, 1H)
질량 : 405 (M+)
m.p. : 152.1 ℃
4) S-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)페닐}N,N-디메틸티오카르바메이트의 합성 :
10 ㎖ 의 디페닐 에테르중에 O-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)페닐}N,N-디메틸티오카르바메이트 1.0 g 을 질소기류하에 용해한 후, 이 용액을 16 시간 동안 가열환류한다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여, 백색고체로서 S-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)페닐}N,N-디메틸티오카르바메이트 0.57g (수득율 57 %)을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 1.33 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.83 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.06 (bs, 6H), 3.70(m, 2H), 4.00(bs, 1H), 4.74(bs, 1H), 7.41 (s, 1H)
질량 : 405 (M+)
m.p. : 132.1 ℃
5) 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조티오펜의 합성 :
10 ㎖ 의 테트라히드로푸란중에 수소화 리튬 알루미늄 0.1 g 을 질소기류하에 현탁시키고, 10 ㎖ 의 테트라히드로푸란중에 S-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)페닐}N,N-디메틸티오카르바메이트 0.5g 의 용액을 위의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 3 시간동안 가열환류하고 실온으로 냉각한다. 반응 혼합물에 주의깊게 아세트산 10 ㎖ 를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 추가로 환류시킨다. 냉각한 후, 반응 혼합물에 10 % 염산 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여, 백색고체로서 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조티오펜 0.25g (수득율 70 %)을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 1.39 (s, 9H), 1.51 (s, 6H), 1.52 (s, 9H), 3.34 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 6.98 (s, 1H)
IR(cm-1) : 3644, 2956
질량 : 292 (M+)
m.p. : 79.0 ℃
[실시예 4] : 4,6-디-t-부틸-5-히드록시벤조[b]티오펜의 합성
1) S-(4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-포르밀메틸페닐)-N,N-디메틸티오카르바메이트의 합성 :
테트라히드로푸란-물 (3:1) 의 혼합용액 20 ㎖ 중에 실시예 2-4) 에서 합성한 S-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-프로페닐)페닐}-N,N-디메틸티오카르바메이트 1.0g 을 용해시키고, 사산화 오스뮴 50 mg 과 과요오드산 나트륨 1.1 g 을 이 용액에 가한 후, 실온에서 24 시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물에 티오황산 나트륨 포화수용액을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여, 백색고체로서 S-(4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-포르밀메틸페닐)-N,N-디메틸티오카르바메이트 0.52g (수득율 52 %)을 수득하였다.
1H-NMR (60 MHz, CDCl3)
δppm : 1.30 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 3.01 (s, 6H), 4.10 (bs, 2H), 7.47 (s, 1H), 9.62 (bs, 2H)
질량 : 393 (M+)
2) 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸벤조[b]티오펜의 합성 :
벤젠 15 ㎖ 중에 S-(4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-포르밀메틸페닐)-N,N-디메틸티오카르바메이트 0.5 g 을 용해시키고, p-톨루엔설폰산을 가하여 1 시간 동안 가열환류시킨다. 냉각후, 반응 혼합물에 탄산수소 나트륨 포화수용액을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여, 무색유상물질로서 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸벤조[b]티오펜 0.3 g (수득율 78 %)을 수득하였다.
1H-NMR (60 MHz, CDCl3)
δppm : 1.37 (s, 9H), 1.54 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 7.28 (d, 1H, J=6.0Hz), 7.62 (d, 1H, J=6.0Hz), 7.72 (s, 2H)
질량 : 304 (M+)
3) 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-벤조[b]티오펜의 합성 :
10 ㎖ 의 테트라히드로푸란중에 수소화 리튬 알루미늄 0.11 g 을 질소기류하에 현탁시키고, 10 ㎖ 의 테트라히드로푸란중에 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸벤조[b]티오펜 0.9 g 의 용액을 위의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 3 시간동안 가열환류하고실온으로 냉각한다. 반응 혼합물에 10 % 염산 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (n-헥산) 로 정제하여, 담황색고체로서 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-벤조[b]티오펜 0.7g (수득율 90 %)을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 1.48 (s, 9H), 1.71 (s, 9H), 5.64 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=5.9Hz), 7.66 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J=5.9Hz)
IR(cm-1) : 3644, 2952
질량 : 262 (M+)
m.p. : 107.4 ℃
실시예 5 : 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜의 합성
1) 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸디옥소벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드의 합성 :
아세트산 2 ㎖ 중에 실시예 4-2) 에서 합성한 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸벤조[b]티오펜 0.3g 을 용해시키고, 35 % 과산화수소수 2.2 ㎖ 를 가하여 실온에서 1 시간동안 가열환류시킨다. 냉각후, 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (50 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여, 백색고체로서 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸디옥소벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드 0.3g (수득율 89 %)을 수득하였다.
1H-NMR (60 MHz, CDCl3)
δppm : 1.35 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 6.63 (d, 1H, J=7.0Hz), 7.56(s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=7.0Hz)
질량 : 336 (M+)
m.p. : 195.0 ℃
2) 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,3-디히드로벤조티오펜-1,1-디옥사이드의 합성 :
아세트산 에틸 10㎖ 중에 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸디옥소벤조[b]티오펜-1,1-디옥사이드 0.3g 의 용액에, 10 % 팔라듐-카아본 0.03 g 을 가하고, 혼합물을 수소 분위기하 24 시간 동안 교반한다. 팔라듐-카아본을 여과분리한 후, 여액을 농축시키고, 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (50 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여, 백색고체로서 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,3-디히드로벤조티오펜-1,1-디옥사이드 0.27 g (수득율 90 %)을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 1.35 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.33-3.69(m, 4H), 7.65 (s, 1H)
질량 : 338 (M+)
m.p. : 182.0 ℃
3) 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜의 합성 :
10 ㎖ 의 테트라히드로푸란중에 수소화 리튬 알루미늄 0.15 g 을 질소기류하에 현탁시키고, 10 ㎖ 의 테트라히드로푸란중에 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,3-디히드로벤조티오펜-1,1-디옥사이드 0.27 g 의 용액을 위의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 3 시간동안 가열환류하고실온으로 냉각한다. 반응 혼합물에 10 % 염산 수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (n-헥산) 로 정제하여, 담황색고체로서 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜 10 mg을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 1.41 (s, 9H), 1.54 (s, 9H), 3.22 (t, 2H, J=7.6Hz), 3.53 (t, 2H, J=7.6Hz), 5.13 (s, 1H), 7.08 (s, 1H)
IR(cm-1) : 3640, 2956
질량 : 264 (M+)
m.p. : 82.0 ℃
실시예 6 : 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조티오펜-2-스피로-1′-시클로헥산의 합성
실시예 1 과 동일한 방법으로 표제의 화합물을 합성한다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 1.39 (s, 9H), 1.45-1.65 (m, 10H), 1.53 (s, 9H), 3.34 (s, 2H), 5.10 (s, 1H), 6.96 (s, 1H)
IR(cm-1) : 3644, 3620, 2924
질량 : 332 (M+)
m.p. : 128.5 ℃
실시예 7 : 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜의 합성
1)5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-요오도메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜의합성 :
디에틸 에테르-물 (3:1) 의 혼합용액 400 ㎖ 중에 실시예 3-4) 에서 합성한 S-{4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-메틸-2-프로페닐)페닐}-N,N-디메틸티오카르바메이트 40g 을 용해시키고, 탄산수소나트륨 16.6 g 및 요오드 37.7g 을 가하여 실온에서 30 분동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물에 티오황산 나트륨 포화수용액을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 농축시키면 담황색 유상물질로서 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-요오도메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜 45.3g (수득율 99 %)을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 1.29 (s, 9H), 1.42 (d, 9H, J=0.7Hz), 1.69 (d, 3H, J=6.9Hz), 2.30 (d, 3H, J=2.0Hz), 3.17 (dd, 1H, J=15.2Hz, J=1.3Hz), 3.52-3.72 (m, 2H), 3.79 (d, 1H, J=15.2Hz), 7.07(d, 1H, J=4.3Hz)
질량 : 460 (M+)
2) 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜의 합성 :
N,N-디메틸포름아미드-물 (3:1) 의 혼합용액 40㎖ 중에 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-요오드메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜 2.0g 을 용해하고, N,N-디메틸아민 염산염 2.47 g 및 탄산칼륨 4.2g 을 가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하고 n-헥산으로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산 마그네슘으로 건조농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (33 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여, 무색유상물질로서 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜 1.6 g (수득율 98 %)을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 1.29 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.54 (d, 3H, J=18.5Hz), 2.29 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.56 (d, 1H, J=5.9Hz), 2.66 (d, 1H, J=4.9Hz), 3.21 (dd, 1H, J=15.2Hz, J=5.9Hz), 3.44 (dd, 1H, J=17.5Hz, J=15.2Hz), 7.08 (d, 1H, J=3.3Hz)
질량 : 377 (M+)
3) 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜의 합성 :
10 ㎖ 의 테트라히드로푸란중에 수소화 리튬 알루미늄 0.16 g 을 질소기류하에 현탁시키고, 30 ㎖ 의 테트라히드로푸란중에 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜 1.6 g 의 용액을 위의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 3 시간동안 가열환류하고 실온으로 냉각하고, 염화암모늄 포화수용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20 % 아세트산 에틸함유 n-헥산) 로 정제하여, 무색유상 물질로서 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-(N,N-디메틸아미노메틸)-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜 1.29g (수득율 91 %)을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 1.39 (s, 9H), 1.52 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 2.35 (s, 6H), 2.52 (d, 1H, J=13.5Hz), 2.58 (d, 1H,J=13.5Hz), 3.19 (d, 1H, J=15.2Hz), 3.55 (d, 1H, J=15.2Hz), 5.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H)
IR(cm-1) : 3640, 2960
질량 : 335 (M+)
실시예 8 : 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜의 합성
1) 5-아세톡시-2-아세톡시메틸-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜의합성 :
헥사메틸포스포릭 트리아미드 30 ㎖ 중에 실시예 7-1) 에서 합성한 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-요오도메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜 2.0g 을 용해시키고, 아세트산 나트륨0.71 g 을 가하여 실온에서 24시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 농축시키면 무색 유상물질로서 5-아세톡시-2-아세톡시메틸-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜1.0g (수득율 59 %)을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 1.29 (s, 9H), 1.38 (d, 9H, J=1.0Hz), 1.56 (d, 3H, J=3.3Hz), 2.05 (d, 3H, J=15.2Hz), 2.29 (s, 3H), 3.24 (dd, 1H, J=25.4Hz, J=15.2Hz), 3.57 (dd, 1H, J=18.1Hz, J=15.2Hz), 4.16 (dd, 1H, J=37.3Hz, J=11.2Hz), 4.18(s, 1H), 7.08 (d, 1H, J=1.7Hz)
질량 : 392 (M+)
2) 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜의 합성 :
테트라히드로푸란 10 ㎖ 에 수소화 리튬 알루미늄 0.14 g 을 질소분위기하에 현탁시키고, 테트라히드로푸란 20 ㎖ 중에 5-아세톡시-2-아세톡시메틸-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜 0.6g 을 적가한 후, 3 시간 동안 가열환류한다. 실온으로 냉각한 후, 10 % 염산 수용액을 가하고 아세트산 에틸로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 무수황산 마그네슘으로 건조농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (20 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여, 무색유상물질로서 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜 0.39 g (수득율 84 %)을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 1.39 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.98 (t, 1H, J=6.6Hz), 3.25(d,1H,J=15.5Hz), 3.46-3.60(m,2H), 3.59 (d,1H,J=15.5Hz), 5.15 (s, 1H), 6.96 (s, 1H)
IR(cm-1) : 3640, 3432, 2956
질량 : 308 (M+)
실시예 9 : 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8-디메틸노나-3(E),7-디에닐)-2,3-디히드로벤조티오펜의 합성
1) 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8-디메틸-2-p-톨루엔설포닐노나-3(E),7-디에닐)-2,3-디히드로벤조티오펜의합성 :
테트라히드로푸란-헥사메틸포스포릭 트리아미드(4:1) 혼합용액 12 ㎖ 중에 Gosselin, P. et al., Synthesis, 876 (1984) 에 따라 제조된 3,7-디메틸-1-(p-톨루엔설포닐)-2(E),6-옥타디엔 1.52 g 을 용해한다. -78 ℃ 에서, 생성된 용액에 n-부틸 리튬의 1.6 M n-펜탄 용액 3.42 ㎖ 를 적가한 후, 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중에 실시예 7-1) 에서 합성한 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-요오도메틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조티오펜 2.0g 을 위 용액에 적가한 후, 4 시간 동안 교반한다. 반응의 완결 후, 염화 암모늄 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여,담황색 유상물질로서 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8-디메틸-2-p-톨루엔설포닐노나-3(E),7-디에닐)-2,3-디히드로벤조티오펜 0.5g 을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 1.12-1.73(m,12H), 1.37 (s, 4.5H), 1.38 (s, 4.5H), 1.50 (s, 9H), 1.89-2.08(m,4H), 2.42 (s, 1.5H), 2.44 (s, 1.5H), 2.69-2.76(m,2H), 3.26-3.51(m,2H), 3.95-4.06(m,1H), 5.03-5.07(m,2H), 5.11 (s, 0.5H), 5.12 (s, 0.5H), 6.89 (s, 0.5H), 6.90 (s, 0.5H), 7.25-7.32(m,2H), 7.64-7.76(m,2H)
질량 : 582 (M+)
2) 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8-디메틸노나-3(E),7-디에닐)-2,3-디히드로벤조티오펜의합성 :
테트라히드로푸란 4 ㎖ 중에 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8-디메틸-2-p-톨루엔설포닐노나-3(E),7-디에닐)-2,3-디히드로벤조티오펜 0.5g 을 질소기류하에 용해하고, Sugi, Y. et al., Chem. Lett., 1331 (1982) 에 따라 제조된 [1,4-비스(디페닐포스포노)부탄]팔라듐 클로라이드 48 mg 을 0 ℃ 에서 첨가한다. 다음에, 리튬 트리에틸보로히드리드의 1M 테트라히드로푸란 용액 3.2 ㎖ 를 위 용액에 적가한 후, -20 ℃ 에서 24 시간 동안 교반한다. 반응의 완결 후, 염화 암모늄 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여, 무색 유상물질로서 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8-디메틸노나-3(E),7-디에닐)-2,3-디히드로벤조티오펜 0.15g (수득율 41 %) 을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 1.39 (s, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.59 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.70-1.88(m,2H), 1.94-2.18(m,6H), 3.31 (d, 1H, J=15.2Hz), 3.39 (d, 1H, J=15.2Hz), 5.06-5.19(m,2H), 5.10 (s, 1H), 6.97 (s, 1H)
IR(cm-1) : 3644, 2960
질량 : 428 (M+)
실시예 10 : 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8-디메틸노닐)-2,3-디히드로벤조티오펜의 합성
에틸 아세테이트-아세트산 (9:1) 의 혼합용액 20 ㎖ 중에 실시예 9 에서 수득한 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8-디메틸노나-3(E),7-디에닐)-2,3-디히드로벤조티오펜 0.1 g 을 용해한다. 이 용액에 10 % 팔라듐-카아본 0.5 g 을 가한 후, 수소 분위기하에 24 시간동안 교반한다. 팔라듐-카아본을 여과제거하고, 여액을 농축한다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2 % 에틸 아세테이트함유 n-헥산) 로 정제하여,무색 유상물질로서 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8-디메틸노닐)-2,3-디히드로벤조티오펜 0.09g (수득율 91 %) 을 수득하였다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 0.86 (dd, 9H, J=6.6Hz, J=3.0Hz), 1.05-1.35(m,12H), 1.39 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.56-1.83(m,2H), 3.30 (d, 1H, J=15.2Hz), 3.36 (d, 1H, J=15.2Hz), 5.10 (s, 1H), 6.97 (s, 1H)
IR(cm-1) : 3648, 2952
질량 : 432 (M+)
실시예 11 : 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데카-3(E),7(E),11-트리에닐)-2,3-디히드로벤조티오펜의 합성
실시예 9 와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 합성한다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 1.39 (s, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.59 (s, 6H),1.61 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.71-1.88 (m, 2H), 1.90-2.19 (m, 10H), 3.31 (d, 1H, J=15.2Hz), 3.38 (d, 1H, J=15.2Hz), 5.00-5.16 (m, 3H), 5.10 (s, 1H), 6.97 (s, 1H)
IR(cm-1) : 3644, 2960
질량 : 496 (M+)
실시예 12 : 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데실)-2,3-디히드로벤조티오펜의 합성
실시예 10 과 동일한 방법으로 표제의 화합물을 합성한다.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3)
δppm : 0.83-0.88 (m, 12H), 0.99-1.28 (m, 18H), 1.39 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.55-1.75 (m, 3H), 3.30 (d, 1H, J=15.2Hz), 3.36 (d, 1H, J=15.2Hz), 5.10 (s, 1H), 6.97 (s, 1H)
IR(cm-1) : 3648, 2952
질량 : 502 (M+)
하기의 시험예 1 ∼3 은 본 발명의 화합물이 항산화제로서 우수함을 증명할 것이다.
시험예 1 :티오바르비투르산 반응성 물질량
Havel 등의 방법 [Havel, R.J. et. al., J. Clin. Invest., 34, 1345(1955)] 에 따라 제조한 토끼 LDL 에 Cu2+5 μM 을 가하고 티오바르비투르산 반응성 물질 (TBARS) 이 생성될 때까지 가온한다. 생성된 TBARS 량을 지표로 하여 시험화합물의 항산화 작용을 평가한다.
결과를 표 1 에 나타낸다.
실시예 화합물 TBARS 생성량 (%)
화합물 농도 (10-6M) 화합물 농도 (10-5M)
1 89.6 4.3
2 31.7 3.5
3 16.9 3.1
4 92.7 37.6
5 9.8 2.8
시험예 2 : 리놀산의 자동산화에 의한 과산화지질 라디칼에 대한 효과
과산화지질 라디칼의 증감제로서 시프리디나 루시페린 유사체 (2-메틸-6-(p-메톡시페닐)-3,7-디히드로이미다졸[1,2-a]피라진-3-온 : MCLA) 를 사용하여, 시험 화합물의 리놀산의 자동산화에 의한 과산화지질 라디칼의 생성에 대한 저해효과를 검토하였다. MCLA (0.2 μM ) 과 리놀산 (10 mM)을 함유하는 n-부탄올 용액 0.5 ㎖ 를 발광측정 바이알에 담고, 37 ℃ 항온조에서 리놀산의 자동산화에 의한 발광강도를 측정한다.
결과를 표 2 에 나타낸다.
실시예 화합물 MCLA (%)
화합물 농도 (2 x 10-5M) 화합물 농도 (2 x 10-4M)
1 7.2 0.9
2 26.8 1.1
3 9.4 0.9
4 73.3 19.7
5 17.7 0.7
시험예 3 : 토끼 LDL 의 AAPH 에 의한 형광성변성에 대한 효과
활성산소를 매개로 하지않는 지질과산화 반응의 라디칼 개시제인 2,2′-아조비스(2-아미노디프로판)염산염 (AAPH) 을 사용하여 [Sato, K. et al., Arch. Biochem. Biophys., 279, 402 (1990) 참조], 토끼 LDL 에 일어나는 형광성 변성에 대한 시험화합물의 저해효과를 평가한다. Havel 등의 방법 [Havel, R.J. et. al., J. Clin. Invest., 34, 1345(1955)] 에 따라 제조한 토끼 LDL 에 AAPH 2 mM 을 첨가하고, 37 ℃에서 24 시간 가온하여 LDL분획을 겔-여과 HPLC 로 분리한다. LDL분획의 형광성 변성을 Ex. 360 ㎚, Em. 430 ㎚ 에서 형광계로 측정한다.
결과를 표 3 에 나타낸다.
실시예 화합물 화합물농도(10-4M)에서의 AAPH (%)
1 29.0
2 11.9
3 13.1
4 70.5
5 15.3
이상에 나타낸 시험예 1 ∼ 3 의 결과로 부터, 본 발명의 화합물이 우수한 항산화 활성을 갖는다는 것이 명백하게 되었다. 또 시험예 1 의 TBARS 의 실험 모델에서 Cu2+로 부터 발생하는 활성산소가 직접적인 라디칼 개시제라고 생각되기에, 이 모델에서는 수용성 활성산소 스캐빈저라도 유효하다. 그러나 본 발명의 화합물이 시험예 3 에서 AAPH 를 사용한 실험모델에서도 유효하기 때문에, 수용성 활성산소 스캐빈저로는 억제할 수 없는 탄소를 중심으로 하는 라디칼에 의한 과산화 지질연쇄반응까지도 억제한다는 것이 명백하게 되었다. 이 사실은 본 발명의 화합물이 LDL 산화 또는 지질과산화에 대해 효과적인 항산화 작용을 나타내는 것을 시사한다.
화학식 1 로 나타낸 화합물은 LDL 의 산화적 변성을 억제하는 작용을 가지며, 동맥경화 치료제로서 유용하다. 또한 화학식 2 로 나타낸 화합물은 화학식 1 로 나타낸 화합물 합성시 유용한 합성 중간체이다.

Claims (12)

  1. 하기의 화학식 1 로 나타낸 화합물 또는 이의 의약적으로 허용가능한 염 :
    [화학식 1]
    식중, R1은 수소원자, 저급알킬기 또는 아실기를 나타내고 ; R2와 R3는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질수 있는 알케닐기를 나타내며 ; R4는 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타내거나, 또는 R3이 결합된 탄소원자와 이것에 인접한 탄소원자간에 이중결합을 형성하여 벤조티오펜 골격을 형성하며 ; n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1,R2및 R3는 상기와 같은 의미를 나타내고 ; R4는 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타내거나, 또는 R3이 결합된 탄소원자와 이것에 인접한 탄소원자간에 이중결합을 형성하여 벤조티오펜 골격을 형성하며 ; n 은 0 을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 1 의 화합물 또는 이의 의약적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서, R1,R2및 R3는 상기와 같은 의미를 나타내고 ; R4는 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타내며 ; n 은 0 을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 1 의 화합물 또는 이의 의약적으로 허용가능한 염.
  4. 제 2 항에 있어서, R1,R2및 R3는 상기와 같은 의미를 나타내고 ; R4는 R3이 결합된 탄소원자와 이것에 인접한 탄소원자간에 이중결합을 형성하며 ; n 은 0 을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 1 의 화합물 또는 이의 의약적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서, R1,R2및 R3는 상기와 같은 의미를 나타내고 ; R4는 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타내거나, 또는 R3이 결합된 탄소원자와 이것에 인접한 탄소원자간에 이중결합을 형성하여 벤조티오펜 골격을 형성하며 ; n 은 2 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 1 의 화합물 또는 이의 의약적으로 허용가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서, R1,R2및 R3는 상기와 같은 의미를 나타내고 ; R4는 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타내며 ; n 은 2 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 1 의 화합물 또는 이의 의약적으로 허용가능한 염.
  7. 제 5 항에 있어서, R1, R2및 R3는 상기와 같은 의미를 나타내고 ; R4는 R3이 결합된 탄소원자와 이것에 인접한 탄소원자간에 이중결합을 형성하며 ; n 은 2 를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 1 의 화합물 또는 이의 의약적으로 허용가능한 염.
  8. 하기의 화학식 2 로 나타낸 화합물 또는 이의 의약적으로 허용가능한 염 :
    [화학식 2]
    식중, R1은 수소원자, 저급 알킬기 또는 아실기를 나타내고 ; R2는 수소원자, 치환기를 가질수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질수 있는 알케닐기를 나타내며 ; R5는 하기의 화학식 3 :
    [화학식 3]
    식중, R8와 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타낸다), 하기의 화학식 4 :
    [화학식 4]
    식중, R8, R9및 R10은 동일하거나 상이할수 있고, 각각 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타낸다), 또는 하기의 화학식 5 :
    [화학식 5]
    식중, R8은 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타낸다)를 나타내고, R6와 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 저급알킬기를 나타낸다.
  9. 제 8 항에 있어서, R1은 수소원자, 저급 알킬기 또는 아실기를 나타내고 ; R2는 수소원자, 치환기를 가질수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질수 있는 알케닐기를 나타내며 ; R5는 하기의 화학식 3 :
    [화학식 3]
    식중, R8와 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타낸다) 를 나타내고, R6와 R7은 동일하거나 상이할수 있으며, 각각 저급알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 2 로 나타낸 화합물 또는 이의 의약적으로 허용가능한 염.
  10. 제 8 항에 있어서, R1은 수소원자, 저급 알킬기 또는 아실기를 나타내고 ; R2는 수소원자, 치환기를 가질수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질수 있는 알케닐기를 나타내며 ; R5는 하기의 화학식 4 :
    [화학식 4]
    (식중, R8, R9및 R10은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타낸다)를 나타내고, R6와 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 저급알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 2 로 나타낸 화합물 또는 이의 의약적으로 허용가능한 염.
  11. 제 8 항에 있어서, R1은 수소원자, 저급 알킬기 또는 아실기를 나타내고 ; R2는 수소원자, 치환기를 가질수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질수 있는 알케닐기를 나타내며 ; R5는 하기의 화학식 5 :
    화학식 5
    식중, R8은 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타낸다)를 나타내고, R6와 R7은 동일하거나 상이할수 있으며, 각각 저급알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 2 로 나타낸 화합물 또는 이의 의약적으로 허용가능한 염.
  12. 하기의 화학식 1 로 나타낸 화합물 또는 이의 의약적으로 허용가능한 염 :
    [화학식 1]
    식중, R1은 수소원자, 저급알킬기 또는 아실기를 나타내고 ; R2와 R3는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질수 있는 알케닐기를 나타내며 ; R4는 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 알케닐기를 나타내거나, 또는 R3이 결합된 탄소원자와 이것에 인접한 탄소원자간에 이중결합을 형성하여 벤조티오펜 골격을 형성하며, 또는 R3와 R4는 함께 헤테로원자 즉, 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 함유할 수 있는 5∼8 원 스피로 고리를 형성하며 ; n 은 0 내지 2 의 정수를 나타낸다.
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