KR100214714B1 - A novel gel composition used for local anesthetic - Google Patents

Abstract

본 발명은 기존 겔제제보다 부착력이 개선되고 지속시간이 연장된 구강 적용을 목적으로 하는 국소 마취용 겔 제제에 관한 것이다. 특히 본발명은 국소마취제를 유효성분으로하여 구강의 점막표면에 도포하여 기존제제보다 편의성과 약효를 개선시킨 구강적용 국소마취용 겔제제에 관한 것으로, 국소마취제를 유효성분으로 하는 유효약물 0.1~25 중량%; 플루로닉 유도체에서 선택된 겔기제 5~40중량%; 저급알코올에서 선택된 1종 이상의 용해제 5~40중량%; 다가 알코올 0.01~40중량%; 구강 부착 개선을 위한 점착성 기제에서 선택된 1종 상의 기제 0.01~5중량% : 방향제 및 감미제 0~3 중량%로 구성되는 제약 조성물을 20~75 중량%의 물 또는 pH 5~9의 완충액에 용해, 겔화시켜 조제한 국소마취용 외용겔 제제에 관한 것이다.The present invention relates to gel preparations for local anesthesia for the purpose of oral application with improved adhesion and extended duration over conventional gel preparations. In particular, the present invention relates to an oral application gel for topical anesthesia, which is applied to the mucosal surface of the oral cavity by using a local anesthetic as an active ingredient, thereby improving convenience and efficacy compared to existing formulations. weight%; 5 to 40% by weight of a gel base selected from pluronic derivatives; 5-40% by weight of one or more solubilizers selected from lower alcohols; 0.01-40 wt% polyhydric alcohol; 0.01 to 5% by weight of one phase base selected from an adhesive base for improving oral adhesion: dissolving the pharmaceutical composition consisting of 0 to 3% by weight of a fragrance and sweetener in 20 to 75% by weight of water or a buffer of pH 5-9, A gel for external anesthesia prepared by gelation.

Description

신규한 국소마취제 함유 겔제제Novel gels containing local anesthetics

본 발명은 기존 겔제제보다 부착력이 개선되고 지속시간이 연장된 구강 적용을 목적으로 하는 국소 마취용 겔 제제에 관한 것이다. 특히 본발명은 국소마취제를 유효성분으로하여 구강의 점막표면에 도포하여 기존제제보다 편의성과 약효를 개선시킨 구강적용 국소마취용 겔제제에 관한 것이다.The present invention relates to gel preparations for local anesthesia for the purpose of oral application with improved adhesion and extended duration over conventional gel preparations. In particular, the present invention relates to a topical anesthetic gel formulation for oral application, which is applied to the mucosal surface of the oral cavity using an local anesthetic as an active ingredient, thereby improving convenience and efficacy.

국소마취약물 중 대표적인 예로서는 벤조케인(Benzocaine), 리도케인(Lidocaine), 염산리도케인(Lidocaine Hydrochloride), 테트라케인(Tetracaine), 프로케인(Procaine), 옥세타진등이 있는데 이러한 국소마취제는 신경조직에 국소적으로 투여함으로써 의식장애 없이 약물적용부위의 신경전도(conduction)를 가역적으로 차단함으로서 일시적으로 감각소실을 유발하는 물질로 임상적으로는 치과영역에서는 치통의 경감 및 발취전의 국소마취에 사용되고, 외과영역에서는 간단한 외과수술시의 국소마취의 목적으로 사용되고 있다.Representative examples of topical anesthetics include benzocaine, lidocaine, lidocaine hydrochloride, tetracaine, procaine, oxetazine, and the like. It is a substance that causes sensory loss temporarily by reversibly blocking nerve conduction at the drug application site without consciousness disorder. Clinically, it is used for the reduction of toothache and local anesthesia before extraction. It is used for the purpose of local anesthesia during simple surgery.

국소 마취제의 대부분의 제형은 주사제로 개발되어 있는데 주사제는 약효가 신속하다는 장점은 있으나 급격한 혈중농도 상승으로 전신적 부작용의 우려가 있다. 또한 소아들이나 일부 성인들은 주사에 대한 공포 때문에 주사제 투여를 기피하는 경우도 있어 이러한 문제점을 해결하기 위한 제형으로 연고나 겔과 같은 국소적용형 제제가 개발되어 시판되고 있고 이러한 제형에 관한 많은 특허가 개시되어 있다. 즉 미국특허 제 5081157호, 미국특허 제 5276032호는 각각 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropylmethylcellulose)를 기제로하고 유럽특허 제 507160호는 젤라틴(Gelatine), 메틸셀룰로오스(Methylcellulose), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(Carboxymethylcellulose Sodium)등 수용성 고분자를 기제로 하여 국소적용을 목적으로 제조한 겔 제제에 관한 것인데, 이들을 기제로한 제제는 피부 투과율이 낮아 다량의 약물을 투여해야 하나 약물의 용해도가 낮아 고농도로 함유되기 어렵기 때문에 수용성염 형태로 제조되었다. 그러나 피부침투 및 조직내로 확산되어 들어가는 것은 염기형으로서 효과적인 국소마취를 위해서는 높은 농도의 활성 염기형이 필요하다.Most formulations of local anesthetics have been developed as injections, but injections have the advantage of rapid drug efficacy, but there is a risk of systemic side effects due to rapid blood concentration rise. In addition, children and some adults have avoided the administration of injections because of fear of injections. As a formulation to solve this problem, topical formulations such as ointments and gels have been developed and marketed, and many patents regarding such formulations have been disclosed. It is. That is, US Patent No. 5081157 and US Patent No. 5276032 are based on hydroxypropyl cellulose (Hydroxypropylcellulose) and hydroxypropyl methyl cellulose (Hydroxypropylmethylcellulose) respectively, European Patent No. 507160 is gelatin (Gelatine), methyl cellulose (Methylcellulose) The present invention relates to gel preparations prepared for topical application based on water-soluble polymers such as sodium carboxymethyl cellulose sodium, and those based on low skin permeability. It is prepared in the form of a water-soluble salt because it is difficult to be contained in a high concentration. However, penetration into the skin and diffusion into the tissue is a basic form, and high concentrations of active base form are required for effective local anesthesia.

이러한 국소마취겔 제제를 구강에 적용하기 위해서는 약효의 발현이 신속하고 그 지속시간도 길어야하는 약효 상의 문제뿐만 아니라 목적한 구강 점막 부위에서 흘러내리지 않아 질환 부위 이외의 다른 부위까지 마취시키는 문제점을 해결할 수 있는 제형의 제제설계가 필요하다.In order to apply the topical anesthetic gel formulation to the oral cavity, it is possible to solve the problem of anesthetic effect not only flowing out of the target oral mucosa but also anesthetizing the area other than the disease site, as well as the problem of the efficacy of rapid expression and long duration. There is a need for a formulation design of the formulation.

그러나 현재 시판되는 구강 점막 적용형 국소마취제제는 약효 지속 시간이 짧아 자주 투여하여야 하는 문제점 뿐만 아니라 도포시 타액에 의해 흘러 내려 다른 구강 부위까지 마취시키는 문제점이 있다.However, currently available oral mucosa-type topical anesthetics have a short duration of pharmacological effect, as well as problems that need to be frequently administered.

또한 사용된 기제를 고려하여 볼 때 현재 국소마취용 겔제제의 기제로 사용되고 있는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 기제 자체가 약물 방출 능력이 미약하므로 제제의 피부 투과율이 낮아 원하는 마취 효과를 발휘하기 위해서는 다량의 약물을 투여 해야하는 문제점이 있다.In consideration of the base used, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and hydroxypropyl methyl cellulose, which are currently used as a base for gels for local anesthesia, have a weak drug release ability. To lower the desired anesthetic effect, there is a problem in that a large amount of drug must be administered.

현재 기제로 가장 많이 사용하는 카보플을 기제로 하여 겔을 조제할 경우 겔 상태를 유지하기 위해서는 트리에탄올아민과 같은 알카리화제를 사용하여야 하므로 이들 알카리화제에 기인한 점막 자극의 부작용이 문제가 되고 또한 제제의 투과도도 낮아 새로운 겔 기제의 사용이 필요한 실정이다.Alkaline agents such as triethanolamine must be used to maintain the gel state when preparing gels based on carbople, which is currently used as a base, and the side effects of mucosal irritation caused by these alkaline agents are problematic. The low permeability also requires the use of a new gel base.

플루로닉(Pluronic)은 독일 바스프(BASF)사에서 개발된 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체로 최근 새로운 겔기제로 주목 받고 있는 물질로 독성이 거의 없고 주약과의 상호작용이 없으며, 자체가 계면 활성제의 성질을 가지기 때문에 난용성 약물을 용해하는 능력이 뛰어나고 약물의 방출력이 기존 겔기제로 많이 사용하고 있는 카보풀보다 우수한 것으로 알려져 있다.Pluronic is a copolymer of polyoxyethylene and polyoxypropylene, developed by BASF, Germany, and is recently attracting attention as a new gel-based material. It has little toxicity and no interaction with main medicine. Because of its surfactant properties, it is known to have excellent ability to dissolve poorly soluble drugs and superior drug release ability than carbopule, which is widely used as a gel base.

또한 플루로닉은 카보풀과는 달리 pH에 관계 없이 온도의 변화에 따라 겔생성력이 결정되는 독특한 성질 때문에 겔 상태를 유지하기 위해서 피부 자극이 심한 알카리화제를 첨가할 필요가 없기 때문에 제조한 겔의 점막자극의 문제가 거의 없는 우수한 겔기제이다.In addition, Pluronic does not need to add highly irritating alkalizing agent to maintain the gel state because of the unique property that gel production is determined by temperature change regardless of pH. It is an excellent gel base with little problem of mucosal irritation.

따라서 본 발명의 목적은 기존 구강용 겔제제의 단점인 짧은 약효 지속시간을 연장하고 구강 부착력을 개선할 목적으로 플루로닉을 기제로 사용하고 부착력이 뛰어난 첨착성기제를 소량 첨가하거나, 플루로닉의 양을 증가시키고 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜과 같은 다가 알코올을 다량 첨가시킨 신규한 구강적용 겔 제제를 제공하는 것이다.Therefore, an object of the present invention is to use a pluronic base and to add a small amount of an adhesive agent having excellent adhesion, in order to extend the short duration of drug efficacy and improve oral adhesion, which is a disadvantage of the conventional oral gel preparation. The present invention provides a novel oral gel formulation containing increased amounts and large amounts of polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol and polyethylene glycol.

본 발명을 상세히 설명하면 제제설계 과정에서 물에 난용성인 주약의 용해 목적으로 에탄올, 이소프로필알코올과 같은 저급 알코올 첨가할 경우 저급 알코올이 플루로닉겔을 와해시키기 때문에 조제한 겔의 강도가 약해 적용부위에 도포하기에 부적절한 문제점이 있다. 이러한 문제점을 해결하고자 본 발명에서는 플루로닉의 농도는 일정하게 유지하면서 폴리머중 점착력이 강한 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스나 폴리카보필(Polycarbophil), 포비돈(Povidone)과 같은 점착성 기제를 소량 첨가하거나, 또는 플루로닉의 양을 증가시키고 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 다가 알코올을 다량 사용하여 제조된 제제를 평가한 결과 겔생성이 용이하고 구강점막내 부착성이 개선됨을 확인하고 이를 처방 근거로 제제설계하여 효과는 지속적으로 유지 되면서도 구강부착력을 유지되는 제제개발에 성공한 것이다.The present invention will be described in detail when the lower alcohol, such as ethanol and isopropyl alcohol, is added for the purpose of dissolving the poorly soluble main ingredient in the formulation design process, since the lower alcohol decomposes the pluronic gel, the strength of the prepared gel is weak. There is an inadequate problem to apply. In order to solve this problem, in the present invention, the fluoromethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose or polycarbophil, Povidone, As a result of evaluating a formulation prepared by adding a small amount of the same adhesive base or increasing the amount of pluronic and using a large amount of polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, etc., gel formation is easy and adhesion in the oral mucosa is easy. By confirming the improvement and designing the formulation on the basis of the prescription, it succeeded in developing the formulation that maintains the oral adhesion while maintaining the effect.

즉 본 발명은 국소마취제중 벤조케인, 리도케인, 염산리도케인, 테트라케인, 프로케인, 옥세타진을 유효약물로하여 0.1~25 중량%; 겔기제로 플루로닉 유도체에서 선택된 1종 이상의 겔기제 5~40 중량%; 저급 알코올에서 선택된 1종 이상의 용해제 5~40 중량%; 다가 알코올에서 선택된 1종 이상의 기제 0.01~40 중량%; 구강 부착력을 개선하기 위하여 구강부착 점증제로 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈 또는 폴리카보필에서 선택된 1종 이상의 점착성 기제 0.01~5 중량% 및 필요에 따라 방향제 및 감미제 0~3 중량% 등으로 구성된 제약 조성물 20~75%를 물 또는 pH 5~9의 완충액에 용해, 겔화시켜 제조된 국소마취용 외용겔 제제를 제공하는 것이다.That is, the present invention is 0.1 to 25% by weight of benzocaine, lidocaine, lidocaine hydrochloride, tetracaine, procaine, oxetazine as an effective drug in local anesthetics; 5 to 40% by weight of one or more gel bases selected from pluronic derivatives as gel bases; 5-40% by weight of one or more solvents selected from lower alcohols; 0.01-40% by weight of one or more bases selected from polyhydric alcohols; 0.01-5% by weight of one or more adhesive bases selected from carboxymethylcellulose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone or polycarbophil as oral adhesion thickeners to improve oral adhesion and, if necessary, fragrances and sweeteners It is to provide an external gel preparation for local anesthesia prepared by dissolving and gelling 20 to 75% of the pharmaceutical composition consisting of 0 to 3% by weight in water or a pH 5-9 buffer.

또한 구강에 적용시 도포감을 좋게 할 목적으로 필요에 따라 겔제제 조성물에 멘톨, 페파민트엣센스, 딸기 엣센스 등의 방향제에서 선택된 1종 이상의 방향제 0~3 중량% 및 스테비오사이드(Stevioside), 아스파탐(Aspartame), 염화사카린(Sodium Saccharine)에서 선택된 1종 이상의 감미제 0~1%를 추가 할 수 있다.In addition, 0 to 3% by weight of one or more fragrances selected from fragrances such as menthol, peppermint essence, strawberry essence, stevioside, aspartame, aspartame , 0-1% of one or more sweeteners selected from sodium saccharine can be added.

본 발명에서의 구성 성분의 작용을 상세히 설명하면 기제인 플루로닉 유도체로는 플루로닉 F-127을 단독 또는 플루로닉 F-127 과 플루로닉 F-68을 혼합하여 사용 할 수 있는데, 플루로닉은 본 발명의 겔을 구강에 바르면 실온 정도의 온도에서 얇은 막을 형성하여 이로부터 유효성분의 약물을 구강 점막으로 서서히 방출하는 역할을 하여 약효 지속시간을 연장시키는 역할을 한다.Referring to the action of the components in the present invention in detail as a base Pluronic derivative can be used alone or in combination with Pluronic F-127 and Pluronic F-68, Pluronic forms a thin film at or about room temperature when the gel of the present invention is applied to the oral cavity, thereby slowly releasing the drug of the active ingredient into the oral mucosa, thereby extending the duration of drug efficacy.

저급 알코올로는 에탄올, 이소프로필알코올을 사용할 수 있는데 난용성 약물인 주약의 용제로 사용된다. 다가 알코올로는 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜을 사용하는 것이 좋은데 폴리에틸렌글리콜로는 평균 분자량 200~6000의 원료를 사용할 수 있다. 즉 폴리에틸렌글리콜로는 폴리에틸렌글리콜 200, 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌글리콜 600, 폴리에틸렌글리콜 800, 폴리에틸렌글리콜 1500, 폴리에틸렌글리콜 4000, 폴리에틸렌글리콜 6000에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다. 특히 본 발명에서 다가알코올은 두가지 용도로 사용되는데 소량 첨가시 주약의 용해 보조제로 사용되지만 대량 사용할 때는 제제의 점도를 증가시켜 구강 부착력을 개선시키는 작용을 한다. 점착성 기제로는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스나 폴리카보필을 사용하는 것이 겔 강도 유지에 적절하지만 사용량이 너무 많으면 점도가 너무 높아 제조가 곤란하기 때문에 소량 사용하는 것이 적절하다.As lower alcohol, ethanol and isopropyl alcohol can be used, which is used as a solvent for the main medicine, a poorly soluble drug. It is preferable to use glycerin, propylene glycol, and polyethylene glycol as polyhydric alcohol. As polyethylene glycol, raw materials having an average molecular weight of 200 to 6000 can be used. That is, the polyethylene glycol may be one or more selected from polyethylene glycol 200, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 600, polyethylene glycol 800, polyethylene glycol 1500, polyethylene glycol 4000, polyethylene glycol 6000. In particular, in the present invention, the polyhydric alcohol is used for two purposes, but when used in small amounts, it is used as a dissolving aid of the main medicine, but when used in large amounts, it increases the viscosity of the preparation to improve oral adhesion. As the adhesive base, carboxymethyl cellulose sodium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose or polycarbophyl is suitable for maintaining gel strength, but if the amount is too high, the viscosity is too high, making it difficult to use a small amount. proper.

방부제로서는 파라옥시안식향산메틸에스테르, 파라옥시안식향산에틸에스테르, 하라옥시안식향산프로필에스테르, 파라옥시안식향산부틸에스테르, 벤조인산, 벤조인산나트륨, 솔빈산, 솔빈산칼슘, 초산클로르헥시딘 및 페놀등을 단독 또는 이들의 2종 이상의 혼합물 등을 사용 할 수 있다. 또한 본 발명의 겔기제로 사용되는 플루로닉은 통상의 겔 조제에 사용되는 pH 4~10 범위에서 사용할 수 있으나 pH 5~8 범위의 완충액을 사용하는 것이 바람직하다.As the preservative, paraoxybenzoic acid methyl ester, paraoxybenzoic acid ethyl ester, harooxybenzoic acid propyl ester, paraoxybenzoic acid butyl ester, benzoic acid, sodium benzoate, sorbic acid, calcium sorbate, chlorhexidine acetate and phenol alone or the like 2 or more types of mixtures can be used. In addition, the pluronic used as the gel base of the present invention can be used in the pH range of 4 to 10 used in conventional gel preparation, but it is preferable to use a buffer in the range of pH 5 to 8.

본 발명의 외용제제의 조제에는 크게 냉각법 및 가열법의 두 가지 방법으로 조제할 수 있고 각각 다른방법으로 조제된 동일 처방의 외용제제는 물성 및 약효가 동일하다. 첫 번째 방법인 냉각법은 플루로닉을 용제인 물 또는 완충 용액에 투입한 후 냉온에서 서서히 교반하여 완전히 용해시킨 후 주약 및 다른 첨가제를 물 또는 완충액이나 에탄올 또는 이소프로필 알코올과 같은 저급 알코올로 녹인 후 투입하고 따로 점착성 기제를 물 또는 완충액이나 저급 알코올 일부에 완전히 분산시켜 투입한 후 충분히 교반함과 동시에 가온하면서 감압하여 겔을 제조하는 방법이고, 두 번째 방법인 가열법은 플루로닉을 90℃ 이상 고온에서 균질한 액상으로 만든후 상온으로 냉각시켜서 여기에 주약 및 첨가제를 녹인 물 또는 완충액 또는 저급 알코올을 가하고 따로 점착성 기제를 물 또는 완충액이나 저급 알코올 일부에 완전히 분산시켜 투입한 후 충분히 교반하여 겔을 조제하는 방법이다.The preparation of the external preparation of the present invention can be prepared largely by two methods, a cooling method and a heating method, and the external preparation of the same prescription prepared in different methods has the same physical properties and drug efficacy. In the first method, cooling is performed by adding pluronic to water or a buffer solution, which is then slowly stirred at low temperature and completely dissolved, and then dissolving the main medicine and other additives with water or a buffer or a lower alcohol such as ethanol or isopropyl alcohol. In addition, the adhesive base is completely dispersed in water or a buffer or a lower alcohol, and then added. After stirring, the mixture is sufficiently stirred and heated under reduced pressure to prepare a gel. It is made into a homogeneous liquid at high temperature, cooled to room temperature, and water or buffer or lower alcohol in which medicine and additives are dissolved is added. Separately, the adhesive base is completely dispersed in water or buffer or lower alcohol, and then stirred. It is how to prepare.

이하 구체적인 실시예를 들어 본 발명을 설명하나 이들 실시예로 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 단 실시예에 기재된 %는 중량%를 의미한다.Hereinafter, the present invention will be described with reference to specific examples, but the examples are not intended to limit the scope of the present invention. However,% described in the Examples means weight%.

[실시예 1]Example 1

겔제제의 제조Preparation of Gel

리도케인 3%Lidocaine 3%

플루로닉 F-127 14%Pluronic F-127 14%

포비돈 K-90 0.5%Povidone K-90 0.5%

에탄올 14%Ethanol 14%

딸기 엣센스 0.1%Strawberry Essence 0.1%

파라옥시안식향산메틸에스테르 0.12%Paraoxybenzoic acid methyl ester 0.12%

파라옥시안식향산프로필에스테르 0.08%Paraoxybenzoic acid propyl ester 0.08%

스테비오사이드 0.02%Stevioside 0.02%

pH 6.0 완충액 68.18%pH 6.0 buffer 68.18%

조제 용기에 플루로닉 F-127 70g을 90℃에서 가열하여 용융시킨 다음 55℃로 냉각시킨 후 pH 6.0완충액 100g을 넣은 후 교반시킨다. 별도의 용기에 리도케인 15g, 파라옥시안식향산메틸에스테르 0.6g, 파리옥시안식향산프로필에스테르 0.4g을 에탄올 70g으로 완전히 녹인후 조제용기에 투입하고 투명한 액이 될 때까지 교반한다. 또 다른 별도의 용기에 포비돈 K-90 2.5g, 스테비오사이드 0.1g, 50℃ 정도의 pH 6.0 완충용액 240.9g을 넣고 고속교반기로 완전히 분산시킨 액을 조제용기에 넣고 딸기 엣센스 0.5g을 추가로 투입하고 교반한다.70 g of Pluronic F-127 was heated and melted at 90 ° C. in a preparation container, cooled to 55 ° C., and then stirred at 100 g of a pH 6.0 buffer solution. In a separate container, 15 g of lidocaine, 0.6 g of paraoxybenzoic acid methyl ester, and 0.4 g of paroxybenzoic acid propyl ester are completely dissolved in 70 g of ethanol, and then put into a preparation container and stirred until it becomes a transparent liquid. In another separate container, add 2.5 g of povidone K-90, 0.1 g of stevioside, 240.9 g of pH 6.0 buffer solution at 50 ° C, and completely disperse the solution in a high speed stirrer, and add 0.5 g of strawberry essence. And stir.

[실시예 2]Example 2

겔제제의 제조Preparation of Gel

리도케인 3%Lidocaine 3%

플루로닉 F-127 14%Pluronic F-127 14%

포비돈 K-90 0.5%Povidone K-90 0.5%

에탄올 14%Ethanol 14%

딸기 엣센스 0.1%Strawberry Essence 0.1%

파라옥시안식향산메틸에스테르 0.12%Paraoxybenzoic acid methyl ester 0.12%

파라옥시안식향산프로필에스테르 0.08%Paraoxybenzoic acid propyl ester 0.08%

스테비오사이드 0.02%Stevioside 0.02%

pH 6.0 완충액 68.18%pH 6.0 buffer 68.18%

조제 용기에 플루로닉 F-127 70g을 pH 6.0 완충용액 240.9g에 넣은 후 천천히 교반하고 4℃에서 20시간 방치하여 맑은 점조성의 액체를 얻는다. 별도의 용기에 리도케인 15g, 파라옥시안식향산메틸에스테르 0.6g, 파라옥시안식향산프로필에스테르 0.4g을 에탄올 70g으로 완전히 녹인 후 조제 용기에 투입하고 투명한 액이 될 때까지 교반한다. 또 다른 별도의 용기에 포비돈 K-90 2.5g, 스테비오사이드 0.1g, 50℃정도의 pH 6.0 완충용액 100g을 넣고 고속교반기로 완전히 분산시킨 액을 조제 용기에 넣고 딸기엣센스 0.5g을 추가로 투입하고 교반한다.70 g of Pluronic F-127 was added to 240.9 g of pH 6.0 buffer solution in a preparation container, followed by stirring slowly and left at 4 ° C. for 20 hours to obtain a clear viscous liquid. In a separate container, 15 g of lidocaine, 0.6 g of paraoxybenzoic acid methyl ester, and 0.4 g of paraoxybenzoic acid propyl ester are completely dissolved in 70 g of ethanol, and then put into a preparation container and stirred until a transparent liquid is obtained. In another separate container, add 2.5 g of povidone K-90, 0.1 g of stevioside, 100 g of pH 6.0 buffer solution at about 50 ° C, and completely disperse the solution in a high-speed stirrer, and add 0.5 g of strawberry essence. Stir.

[실시예 3]Example 3

겔제제의 제조Preparation of Gel

염산리도케인 5%Lidocaine Hydrochloride 5%

플루로닉 F-127 14%Pluronic F-127 14%

히드록시프로필셀룰로오스 0.5%Hydroxypropyl cellulose 0.5%

에탄올 14%Ethanol 14%

페파민트 엣센스 0.1%Peppermint Essence 0.1%

파라옥시안식향산메틸에스테르 0.12%Paraoxybenzoic acid methyl ester 0.12%

파라옥시안식향산프로필에스테르 0.08%Paraoxybenzoic acid propyl ester 0.08%

스테비오사이드 0.02%Stevioside 0.02%

pH 6.0 완충액 66.18%pH 6.0 buffer 66.18%

조제 용기에 플루로닉 F-127 70g을 90℃에서 가열하여 용융시킨 다음 55℃로 냉각시킨다. 별도의 용기에 염산리도케인 25g을 pH 6.0 완충액 150g에 녹인 후 조제 용기에 넣은 후 교반시킨다. 별도의 용기에 파라옥시안식향산메틸에스테르 0.6g, 파라옥시안식향산프로필에스테르 0.4g을 에탄올 70g으로 완전히 녹인 후 조제 용기에 투입하고 투명한 액이 될 때까지 교반한다. 또 다른 별도의 용기에 히드록시프로필셀룰로오스 2.5g, 스테비오사이드 0.1g, 50℃의 pH 6.0 완충용액 180.9g을 넣고 고속교반기로 완전히 분산시킨 액을 조제용기에 넣고 페파민트 엣센스 0.5g을 추가로 투입하고 교반한다.70 g of Pluronic F-127 was melted by heating at 90 ° C. in a preparation container and then cooled to 55 ° C. In a separate container, 25 g of lidocaine hydrochloride is dissolved in 150 g of pH 6.0 buffer, and then stirred in a preparation container. In a separate container, 0.6 g of paraoxybenzoic acid methyl ester and 0.4 g of paraoxybenzoic acid propyl ester were completely dissolved in 70 g of ethanol, and then put into a preparation container and stirred until it became a transparent liquid. In another separate container, add 2.5 g of hydroxypropyl cellulose, 0.1 g of stevioside, 180.9 g of pH 6.0 buffer solution at 50 ° C, and completely disperse the solution in a high speed stirrer, and add 0.5 g of peppermint essence. Stir.

[실시예 4]Example 4

겔제제의 제조Preparation of Gel

벤조케인 15%Benzocaine 15%

플루로닉 F-127 14%Pluronic F-127 14%

카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 0.3%Carboxymethylcellulose Sodium 0.3%

에탄올 10%Ethanol 10%

페파민트 엣센스 0.1%Peppermint Essence 0.1%

초산클로르헥시딘 0.1%Chlorhexidine Acetate 0.1%

아스파탐 0.02%Aspartame 0.02%

pH 6.8 완충액 60.48%pH 6.8 buffer 60.48%

조제 용기에 플루로닉 F-127 70g을 90℃에서 가열하여 용융시킨 다음 55℃로 냉각시킨다. 별도의 용기에서 초산클로르헥시딘 0.5g을 pH 6.8 완충액 150g에 녹힌 후 조제용기에 넣은 후 교반시킨다. 별도용기에 벤조케인 75g을 에탄올 50g으로 완전히 녹인후 조제용기에 투입하고 투명한 액이 될 때까지 교반한다. 또 다른 별도의 용기에 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 1.5g, 아스파탐 0.1g, 50℃정도의 pH 6.8 완충액 152.4g을 넣고 고속교반기로 완전히 분산시킨 액을 조제용기에 넣고 페파민트 엣센스 0.5g을 추가로 투입하고 교반한다.70 g of Pluronic F-127 was melted by heating at 90 ° C. in a preparation container and then cooled to 55 ° C. In a separate container, 0.5 g of chlorhexidine acetate is dissolved in 150 g of pH 6.8 buffer, and then put into a preparation container, followed by stirring. Dissolve 75 g of benzocaine in a separate container completely with 50 g of ethanol, add it to the preparation container, and stir until it becomes a clear liquid. In another separate container, 1.5 g of carboxymethylcellulose sodium, 0.1 g of aspartame, 152.4 g of pH 6.8 buffer of about 50 ° C., and completely dispersed in a high speed stirrer were added to the preparation container, and 0.5 g of peppermint essence was added and stirred. do.

[실시예 5]Example 5

겔제제의 제조Preparation of Gel

염산리도케인 5%Lidocaine Hydrochloride 5%

플루로닉 F-127 14%Pluronic F-127 14%

카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 0.2%Carboxymethylcellulose Sodium 0.2%

폴리카르보필 0.5%Polycarbophil 0.5%

폴리에틸렌글리콜 600 3%Polyethylene Glycol 600 3%

에탄올 15%Ethanol 15%

페파민트 엣센스 0.1%Peppermint Essence 0.1%

벤조인산 나트륨 0.2%Sodium benzoate 0.2%

스테비오사이드 0.02%Stevioside 0.02%

pH 6.0 완충액 61.98%pH 6.0 buffer 61.98%

조제 용기에 플루로닉 F-127 70g을 90℃에서 가열하여 용융시킨 다음 55℃로 냉각시킨다. 별도의 용기에서 염산리도케인 25g, 벤조인산나트륨 1.0g을 pH 6.8 완충액 150g에 녹인 후 조제 용기에 넣은 후 5분간 교반시킨다. 별도용기에 폴리카르보필 2.5g 및 폴리에틸렌글리콜 600 15g을 에탄올 75g으로 완전히 녹인 후 조제 용기에 투입하고 투명한 약이 될 때까지 교반한다. 별도의 용기에 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 1.0g, 스테비오사이드 0.1g, 50℃정도의 pH 6.8 완충용액 159.9g을 넣고 고속교반기로 완전히 분산시킨 액을 조제 용기에 넣고 페파민트 엣센스 0.5g을 추가로 투입하고 교반한다.70 g of Pluronic F-127 was melted by heating at 90 ° C. in a preparation container and then cooled to 55 ° C. In a separate container, 25 g of lidocaine hydrochloride and 1.0 g of sodium benzoate were dissolved in 150 g of pH 6.8 buffer, and then placed in a preparation container and stirred for 5 minutes. In a separate container, 2.5 g of polycarbophil and 15 g of polyethylene glycol 600 are completely dissolved with 75 g of ethanol, and then put into a preparation container and stirred until it becomes a transparent drug. Into a separate container, 1.0 g of sodium carboxymethylcellulose, 0.1 g of stevioside, 159.9 g of a pH 6.8 buffer solution of about 50 ° C., completely dispersed in a high speed stirrer, were added to the preparation container and 0.5 g of peppermint essence was added and stirred. do.

[실시예 6]Example 6

겔제제의 제조Preparation of Gel

리도케인 3%Lidocaine 3%

플루로닉 F-127 10%Pluronic F-127 10%

플루로닉 F-68 5%Pluronic F-68 5%

포비돈 K-30 0.5%Povidone K-30 0.5%

글리세린 3%Glycerin 3%

에탄올 15%Ethanol 15%

페파민트 엣센스 0.1%Peppermint Essence 0.1%

벤조인산 나트륨 0.2%Sodium benzoate 0.2%

스테비오사이드 0.02%Stevioside 0.02%

정제수 63.18%Purified water 63.18%

조제 용기에 플루로닉 F-127 50g 및 플루로닉 F-68 25g을 90℃에서 가열하여 용융시킨 다음 55℃로 냉각시킨다. 별도의 용기에서 벤조인산 나트륨 1.0g을 정제수 150g에 녹인 후 조제용기에 넣은 후 5분간 교반시킨다. 별도용기에 리도케인 15g 및 글리세린 15g을 에탄올 75g으로 완전히 녹인 후 조제 용기에 투입하고 투명한 액이 될 때까지 교반하고 별도의 용기에 포비돈 K-30 2.5g, 스테비오사이드 0.1g, 50℃의 정제수 165.9g을 넣고 고속교반기로 완전히 분산시킨 액을 조제용기에 넣고 페파민트 엣센스 0.5g을 추가로 투입하고 교반한다.50 g of Pluronic F-127 and 25 g of Pluronic F-68 were melted by heating at 90 ° C. and then cooled to 55 ° C. in the preparation vessel. In a separate container, 1.0 g of sodium benzoate was dissolved in 150 g of purified water, and then placed in a preparation container, followed by stirring for 5 minutes. In a separate container, 15 g of lidocaine and 15 g of glycerin were completely dissolved in 75 g of ethanol, and then, put into a preparation container and stirred until it became a clear liquid. In a separate container, povidone K-30 2.5 g, stevioside 0.1 g, and purified water at 50 ° C. Put the solution completely dispersed in a high speed stirrer into the preparation container and add 0.5 g of peppermint essence and stir.

[실시예 7]Example 7

겔제제의 제조Preparation of Gel

벤조케인 15%Benzocaine 15%

플루로닉 F-127 13%Pluronic F-127 13%

플루로닉 F-68 3%Pluronic F-68 3%

카르복시메틸셀룰로오스나트륨 0.2%Carboxymethylcellulose Sodium 0.2%

프로필렌글리콜 2%Propylene Glycol 2%

에탄올 20%Ethanol 20%

솔르빈산칼슘 0.2%Calcium Sorbate 0.2%

pH 7.4 완충액 46.6%pH 7.4 buffer 46.6%

조제 용기에 플루로닉 F-127 65g 및 플루로닉 F-68 15g을 넣고 90℃에서 가열하여 용융시킨 다음 55℃로 냉각시킨다. 별도의 용기에서 솔르빈산칼슘 1.0g을 pH 7.4완충액 100g에 녹인 후 조제 용기에 투입하고 약 5분간 교반시킨후, 별도용기에 벤조케인 75g, 프로필렌글리콜 10g을 에탄올 100g으로 완전히 녹인 후 조제 용기에 투입하고 별도의 용기에 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 1g과 50℃의 pH 7.4 완충액 133g을 넣고 고속교반기로 완전히 분산될 때까지 교반한 후 조제 용기에 투입하고 교반한다.65 g of Pluronic F-127 and 15 g of Pluronic F-68 were added to the preparation container, and heated and melted at 90 ° C., and then cooled to 55 ° C. In a separate container, 1.0 g of calcium sorbate was dissolved in 100 g of pH 7.4 buffer and added to the preparation container. After stirring for about 5 minutes, 75 g of benzocaine and 10 g of propylene glycol were completely dissolved in 100 g of ethanol in a separate container. 1 g of sodium carboxymethyl cellulose and 133 g of a pH 7.4 buffer at 50 ° C. were added to a separate container, stirred until completely dispersed with a high speed stirrer, and then put into a preparation container and stirred.

[실시예 8]Example 8

겔제제의 제조Preparation of Gel

벤조케인 10%Benzocaine 10%

플루로닉 F-127 30%Pluronic F-127 30%

폴리에틸렌글리콜 400 20%Polyethylene Glycol 400 20%

에탄올 10%Ethanol 10%

정제수 30%Purified water 30%

벤조케인 10g과 플루로닉 F-127 30g을 90℃에서 15분간 가열하여 용융시킨 후 60℃로 냉각 시킨다. 또 다른 정제수 30g, 에탄올 10g 및 폴리에틸렌글리콜 400 20g을 혼합한 후 60℃에서 상기 용융 혼합물과 섞어 주어 냉장보관 후 전질균등한 벤조케인 겔을 얻는다.10 g of benzocaine and 30 g of Pluronic F-127 were melted by heating at 90 ° C. for 15 minutes and then cooled to 60 ° C. Another 30 g of purified water, 10 g of ethanol, and 20 g of polyethylene glycol 400 are mixed with the molten mixture at 60 ° C. to obtain a homogeneous benzocaine gel after refrigeration.

[실시예 9]Example 9

테트라케인 3%Tetracaine 3%

플루로닉 F-127 20%Pluronic F-127 20%

프로필렌글리콜 25%Propylene Glycol 25%

에탄올 5%Ethanol 5%

정제수 47%Purified Water 47%

테트라케인 3g, 플루로닉 F-127 20g을 90℃에서 15분간 가열하여 용융시킨 후 40℃로 냉각시킨다. 따로 정제수 47g과 에탄올 5g 및 프로필렌글리콜 25g을 혼합한 후 40℃에서 상기 용융 혼합물과 섞어 주어 냉장 보관 후 전질 균등한 테트라케인 겔을 얻는다.3 g of tetracaine and 20 g of Pluronic F-127 were heated and melted at 90 ° C. for 15 minutes and then cooled to 40 ° C. Separately, 47 g of purified water, 5 g of ethanol, and 25 g of propylene glycol were mixed, and then mixed with the molten mixture at 40 ° C. to obtain a homogeneous tetracaine gel after refrigeration.

[실시예 10]Example 10

테트라케인 10%Tetracaine 10%

플루로닉 F-127 20%Pluronic F-127 20%

폴리에틸렌글리콜 200 30%Polyethylene Glycol 200 30%

에탄올 10%Ethanol 10%

멘톨 0.5%Menthol 0.5%

파라옥시안식향산메틸 0.17%Methyl paraoxybenzoate 0.17%

파라옥시안식향산프로필 0.02%Paraoxybenzoic acid propyl 0.02%

정제수 29.31%Purified Water 29.31%

테트라케인 10g, 플루로닉 F-127 20g을 90℃에서 15분간 가열하여 용융시킨 후 40℃로 냉각시킨다. 따로 에탄올 10g에 멘톨 0.5g, 파라옥시안식향산메틸 0.17g, 파라옥시안식향산프로필 0.02g을 녹인 다음 40℃에서 상기 용융혼합물과 섞어 주고, 폴리에틸렌글리콜 200 30g, 정제수 29.31g의 혼합물을 가하고 섞은 후 냉장 보관하여 전질 균등한 테트라케인 겔을 얻는다.10 g of tetracaine and 20 g of Pluronic F-127 are heated and melted at 90 ° C. for 15 minutes and then cooled to 40 ° C. Separately, 0.5 g of menthol is dissolved in 10 g of ethanol, 0.17 g of methyl paraoxybenzoate, and 0.02 g of propyl paraoxybenzoate, and then mixed with the melt mixture at 40 ° C., a mixture of 30 g of polyethylene glycol 200 and 29.31 g of purified water is added, mixed and stored in a refrigerator. To obtain a homogeneous tetracaine gel.

[실시예 11]Example 11

옥세타진 5%Oxetazine 5%

플루로닉 F-127 25%Pluronic F-127 25%

폴리에틸렌글리콜 300 25%Polyethylene Glycol 300 25%

에탄올 11.5%Ethanol 11.5%

멘톨 0.5%Menthol 0.5%

정제수 33%33% purified water

옥세타진 5g과 플루로닉 F-127 25g을 90℃에서 15분간 가열하여 용융시킨 후 60℃로 냉각시킨다. 따로 폴리에틸렌글리콜 300 25g과 에탄올 11.5g, 멘톨 0.5g을 정제수 33g에 혼합한 후 60℃에서 상기 용융 혼합물과 섞어 주어 냉장보관후 전질균등한 옥세타진 겔을 얻는다.5 g of oxetazine and 25 g of Pluronic F-127 are heated and melted at 90 ° C. for 15 minutes and then cooled to 60 ° C. Separately, 25 g of polyethylene glycol 300, 11.5 g of ethanol, and 0.5 g of menthol are mixed with 33 g of purified water, followed by mixing with the molten mixture at 60 ° C. to obtain a homogeneous oxetazine gel after refrigeration.

[실시예 12]Example 12

지원자 10명을 대상으로 기존에 시중에서 판매되고 있는 액상 제형의 국소마취제 이용제제(오라젤)와 실시예 9의 국소마취제 외용겔제제 각각 0.2g씩을 구강점막에 투여하여 국소에서 흘러내리는 정도를 다음과 같이 측정하였다. 즉, 3 : 많이 흘러내림, 2 : 흘러내림, 1 : 약간 흘러내림, 0 : 흐르지 않음. 또한, 국소마취작용이 발현되는 시간과 작용이 사라지는 시간을 함께 측정하였다.For 10 volunteers, 0.2 g of each topical topical narcotics (Oragel) and topical narcotics external gel formulations of Example 9 were administered to the oral mucosa and then flowed down locally. Measured as That is, 3: flows a lot, 2: flows down, 1: flows slightly, 0: does not flow. In addition, the time when local anesthesia was expressed and the time when the action disappeared were measured together.

실험 결과 기존의 액상제제와 본 발명의 실시예 9의 외용 국소마취제의 작용 발현시간은 유의성있는 차는 없었으나 실시예 9의 제제가 약간 짧았으며 작용종료 시간은 실시예 9의 제제가 기존의 액상제제보다 약 2배 정도 길었다.Experimental results showed that there was no significant difference in the expression time between the conventional liquid preparation and the external topical anesthetic of Example 9 of the present invention, but the formulation of Example 9 was slightly shorter and the end time of the preparation of Example 9 was the conventional liquid preparation. It was about twice as long.

[안정성 시험][Stability Test]

실시예 1),3),5),6),7),8)의 겔 제제들을 4℃, 25℃, 40℃에서 보관하였다. 보관후 6개월 째에 시료를 보관 용기에서 꺼내어 상온으로 한 후 제제의 이상 유뮤를 조사하였다. 조사 항목으로는 함량, 외관변화, 결정 석출 여부의 3가지 항목으로 정하여 조사하였으며 색상 변화는 흰색의 종이를 배경으로 하여 검사하였으며 제제의 일부분을 취해 약물의 재결정화를 확인하기 위하여 현미경으로 조사하였다. 제제중의 약물의 함량은 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 정량하였으며 그 결과는 표에 나타내었다.The gel formulations of Examples 1), 3), 5), 6), 7), 8) were stored at 4 ° C, 25 ° C and 40 ° C. Six months after storage, the samples were taken out of the storage containers, brought to room temperature, and examined for abnormalities of the preparations. The investigation items were determined by three items: content, appearance change, and crystallization. The color change was examined against a white paper background, and a part of the preparation was examined under a microscope to confirm drug recrystallization. The drug content in the formulation was quantified using high performance liquid chromatography, and the results are shown in the table.

*최초 함량에 대한%임, 시험 횟수 (n = 3)*% Of original content, number of tests (n = 3)

안정정 실험 결과에서 보는 바와 같이 본 발명에 의한 국소마취용 외용겔제제들은 4℃, 25℃, 40℃에서 6개월간 보관하여도 외관상 변화가 없었으며 또한 주약이나 침투제로 인한 결정석출 현상도 발견되지 않았으며 겔제제 내에서의 약물의 함량도 최초 함량에 비해 큰 변화가 없이 일정한 것으로 보아 일반적인 외용제제 유통기간인 2년 ~ 3년 동안 안정할 것으로 추정된다.As shown in the results of the stability test, the external gel preparations for local anesthesia according to the present invention did not change in appearance even after 6 months storage at 4 ° C, 25 ° C, and 40 ° C. In addition, the drug content in the gel preparation is also constant without significant change compared to the initial content, which is expected to be stable for two to three years.

본 발명의 효과는 기존 겔제제보다 부착력이 개선되고 지속시간이 연장된 구강 적용을 목적으로 하는 국소 마취용 겔 제제를 제공하는 것으로, 특히 본발명은 국소마취제를 유효성분으로하여 구강의 점막표면에 도포하여 기존제제보다 편의성과 약효를 개선시킨 구강적용 국소마취용 겔제제를 제공하는 효과가 있다.The effect of the present invention is to provide a gel formulation for local anesthesia for the purpose of oral application with improved adhesion and longer duration than conventional gel formulations, in particular the present invention to the mucosal surface of the oral cavity using a local anesthetic as an active ingredient It is effective to provide a gel for oral application of local anesthesia that has been improved by applying convenience and drug efficacy than conventional formulations.

Claims (4)

국소마취제를 유효성분으로 하는 유효약물 0.1~25중량%; 폴록사머 407 또는 폴록사머 188 및 이들의 혼합물인 겔기제 5~40중량%; 에탄올, 이소프로판올에서 선택된 1종 이상의 용해제 5~40중량%; 다가 알코올 0.01~40중량%; 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 폴리카보필에서 선택된 1종 이상의 점착성 기제 0.01~5중량%; 방향제 및 감미제 0~3중량%로 구성되는 약제 조성물을 20~75중량%의 물 또는 pH 5~9의 완충액에 용해, 겔화시켜 조제한 국소마취용 구강적용 겔제제.0.1 to 25% by weight of an effective drug comprising a local anesthetic as an active ingredient; 5-40% by weight of a gel base which is poloxamer 407 or poloxamer 188 and mixtures thereof; 5 to 40% by weight of one or more solubilizers selected from ethanol and isopropanol; 0.01-40 wt% polyhydric alcohol; 0.01 to 5% by weight of one or more sticky bases selected from carboxymethyl cellulose sodium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, povidone, and polycarbophil; An oral application gel preparation for local anesthesia prepared by dissolving and gelling a pharmaceutical composition comprising 0 to 3% by weight of a fragrance and a sweetener in 20 to 75% by weight of water or a pH 5 to 9 buffer. 제1항에 있어서, 국소마취 약물로는 리도케인, 염산리도케인, 벤조케인, 프로케인, 테트라케인, 옥세타진임을 특징으로 하는 국소마취용 구강적용 겔제제.The oral gel preparation for topical anesthesia according to claim 1, wherein the topical anesthetic drug is lidocaine, lidocaine hydrochloride, benzocaine, procaine, tetracaine, oxetazine. 제1항에 있어서, 다가 알코올로는 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜에서 선택된 1종 이상 사용함을 특징으로 하는 국소마취용 구강적용 겔제제.[Claim 2] The gel preparation for oral application of local anesthesia according to claim 1, wherein the polyhydric alcohol is one or more selected from glycerin, propylene glycol and polyethylene glycol. 제3항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜로는 폴리에틸렌글리콜 200, 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌글리콜 600, 폴리에틸렌글리콜 800, 폴리에틸렌글리콜 1500, 폴리에틸렌글리콜 4000, 폴리에틸렌글리콜 6000에서 선택된 1종 이상을 사용함을 특징으로 하는 국소마취용 구강적용 겔제제.The method of claim 3, wherein the polyethylene glycol is local anesthesia characterized by using at least one selected from polyethylene glycol 200, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 600, polyethylene glycol 800, polyethylene glycol 1500, polyethylene glycol 4000, polyethylene glycol 6000 Gel preparation for oral use.