KR100214392B1 - Process for cephem derivatives substituted on c-3 - Google Patents
Process for cephem derivatives substituted on c-3 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100214392B1 KR100214392B1 KR1019970017802A KR19970017802A KR100214392B1 KR 100214392 B1 KR100214392 B1 KR 100214392B1 KR 1019970017802 A KR1019970017802 A KR 1019970017802A KR 19970017802 A KR19970017802 A KR 19970017802A KR 100214392 B1 KR100214392 B1 KR 100214392B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- acid
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 C-3 위치가 치환된 세펨 유도체를 티아졸린 아제티디논 화합물을 원료로 하여 제조하는 방법에 관한 것으로서, 이 세펨 유도체는 세팔로스포린계 항생제를 만드는 중간체로서 유용한 물질이다.The present invention relates to a method for preparing a cefem derivative substituted with a C-3 position of Formula 1 using a thiazolin azetidinone compound as a raw material, and the cefem derivative is a useful substance as an intermediate for making cephalosporin-based antibiotics. .
[화학식 1][Formula 1]
상기식에서 X는 Cl 또는 Br 이다.Wherein X is Cl or Br.
Description
[발명의명칭][Name of invention]
C-3 위치가 치환된 세펨 유도체의 제조방법Method for preparing Cempec derivative substituted with C-3 position
[발명의상세한설명]Detailed description of the invention
[발명의목적][Objective of the invention]
본 발명은 하기 화학식 1의 C-3 위치가 치환된 세펨 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing a cefem derivative substituted with the C-3 position of Chemical Formula 1 below.
화학식 1Formula 1
상기식에서 X는 Cl 또는 Br 이다.Wherein X is Cl or Br.
좀 더 상세하게는, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 C-3 위치가 치환된 세펨 유도체를 티아졸린-아제티디논으로부터 제조하는 방법에 관한 것으로서, 이 세펨 유도체는 세팔로스포린계 항생제를 만드는 중간체로 유용한 물질이다.More specifically, the present invention relates to a method for preparing a Cem 3 -substituted cefem derivative represented by Formula 1 from thiazoline-azetidinone, which is used to make cephalosporin-based antibiotics. It is a useful substance as an intermediate.
[발명이속하는기술분야및그분야의종래기술][Technical Field to which the Invention belongs and Conventional Technology in the Field]
세팔로스포린계 항생제는 항균활성이 우수하고 독성도 낮아 현재 가장 많이 사용되는 베타 락탐계 항생제로서, 미생물의 세포벽의 합성을 저해하여 항균효력을 갖기 때문에 진핵세포(Eucaryote) 또는 인체에 거의 독성을 나타내지 않으면서 강력한 항균력을 갖는 매우 우수한 항생제이다.Cephalosporin antibiotics are the most widely used beta lactam antibiotics because of their excellent antimicrobial activity and low toxicity. Since cephalosporin antibiotics have an antimicrobial effect by inhibiting the synthesis of cell walls of microorganisms, they are hardly toxic to eucaryote or human body. It is a very good antibiotic with strong antibacterial activity.
세팔로스포린계 항생제는 세팔로스포린 C (이하 CPC라고 약칭한다)로부터 만들어지는 항생제를 말하며, CPC는 아크레모늄 크리소제늄 (Acremonium chrysogenium)의 발효산물에서 분리된 물질로서 화학식 2의 구조를 가지고 있다.Cephalosporin-based antibiotics refer to antibiotics made from cephalosporin C (hereinafter abbreviated as CPC), which are separated from fermentation products of Acremonium chrysogenium and have the structure of Formula 2. .
[화학식 2][Formula 2]
이 세팔로스포린 C는 3위치의 아세톡시 그룹이 쉽게 제거 또는 치환될 수 있으며, 7위치의 아미드 그룹이 쉽게 가수분해 또는 치환될 수 있다.This cephalosporin C can be easily removed or substituted at the 3-position acetoxy group, and the amide group at the 7-position can be easily hydrolyzed or substituted.
세팔로스포린계 항생제는 여러 가지 유도체들의 개발이 진행되어 1세대에서 3세대 세팔로스포린계 항생제들이 이미 상품화되었으며 최근에는 4세대 항생제도 활발히 개발되고 있다.The cephalosporin antibiotics have been developed in various derivatives, and the first to third generation cephalosporin antibiotics have already been commercialized, and recently, the fourth generation antibiotics have been actively developed.
제 1세대 세팔로스포린계 항생제에는 세팔로틴(Cephalothin)이 있으며, 그람 음성균에 대한 효과가 크나, 경구 흡수율이 낮고, 근육 주사시 통증이 있고, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 등의 일부 균주에 대해서는 효과가 없으며, 투여후 체내에서 너무 빨리 소실된다는 단점이 있다.The first-generation cephalosporin-based antibiotics include cephalothin, which have a great effect on Gram-negative bacteria, have low oral absorption, pain during intramuscular injection, and some of Pseudomonas aeruginosa. It is ineffective against strains and has the disadvantage of being lost too quickly in the body after administration.
제 2세대, 제 3세대 세팔로스포린계 항생제는 3 위치와 7 위치가 치환된 것으로 그람 음성균 뿐만 아니라 그람 양성균에도 효과가 큰 광범위 항생제이다. 특히 제 3세대 세팔로스포린계 항생제는 전에는 치료가 매우 어려웠던 그람 음성균에도 잘 듣는다. 최근 이들에 대한 내성균이 발생함에 따라 제 4세대 세팔로스포린계 항생제에 대한 연구도 활발하다.Second and third generation cephalosporin-based antibiotics are substituted with positions 3 and 7 and are broad-spectrum antibiotics that are effective against Gram-negative bacteria as well as Gram-positive bacteria. In particular, third-generation cephalosporin antibiotics work well with Gram-negative bacteria, which was previously difficult to treat. Recently, as the resistant bacteria against them occur, research on the fourth generation cephalosporin antibiotics is also active.
이와 같이 세팔로스포린계 항생제는 여러 세대가 개발됨에 따라 다양한 유도체를 만들 필요가 있으며, 세팔로스포린은 C-3 위치의 치환기에 따라 베타락탐 고리의 카르보닐기의 활성이 달라지며 이에 따라 항균 효력이 변화되고 수용성이 달라지므로, C-3 위치에 여러 가지 치환기를 도입함으로써 다양한 세팔로스포린계 항생물질을 만들 수 있다. 이에 따라 세팔로스포린계 항생물질의 개발 및 생산에는 C-3위치에 치환기를 도입할 수 있는 중간물질의 합성이 매우 중요하며, 현재 사용되고 있는 유용한 중간원료 물질에는 7-아미노디아세톡시 세팔로스포란산 (7-Amino diacetoxy cephalosporanic acid; 이하 7-ADCA라고 약칭한다)과 7-아미노세팔로스포란산 (7-Amino cephalosporanic acid; 이하 7-ACA라고 약칭한다)이 있다.As such, cephalosporin antibiotics need to make various derivatives as several generations are developed, and cephalosporins vary in activity of the carbonyl group of the betalactam ring according to the substituent at the C-3 position, thereby changing the antimicrobial effect. And different water solubility, various cephalosporin-based antibiotics can be made by introducing various substituents at the C-3 position. Accordingly, in the development and production of cephalosporin antibiotics, the synthesis of intermediates capable of introducing substituents at the C-3 position is very important, and useful intermediate materials currently used are 7-aminodiacetoxy cephalospoin. Lanic acid (7-Amino diphatoxy cephalosporanic acid; abbreviated 7-ADCA) and 7-aminocephalosporanic acid (hereinafter abbreviated 7-ACA).
세팔로스포린계 항생제는 사용하는 중간원료물질에 따라 최종생산물질이 달라지는데, 세프라딘 (Cefradine), 세팔렉신 (Cephalexin), 세팔드록실은(Cephadroxil)은 7-ADCA를 중간원료로 하고, 이들을 제외한 대부분의 세팔로스포린계 항생제는 7-ACA를 중간원료 물질로 하여 합성되고 있다.Cephalosporin antibiotics have different final products depending on the intermediates used. Cefradine, Cefhalexin, and Cephadroxil are 7-ADCA as intermediates. Most cephalosporin antibiotics are synthesized using 7-ACA as an intermediate.
7-ADCA 또는 7-ACA를 제조하는 방법은 화학공정에 의한 방법과 효소공정에 의한 방법으로 대별되는데, 지금까지는 화학공정에 의한 합성보다는 효소공정에 의한 방법이 주를 이루고 있다.Methods of preparing 7-ADCA or 7-ACA are roughly classified into chemical and enzymatic processes. Until now, the enzymatic process is mainly used rather than the synthesis by chemical process.
효소공정에 의해 7-ADCA 또는 7-ACA를 제조하기 위해서는 CPC를 가수분해할 수 있는 효소가 필요한데, CPC의 7번 탄소위치의 카르보닐 결합이 매우 안정하므로 아직까지는 한 단계 효소공정에 의해 CPC로부터 직접 7-ADCA 또는 7-ACA를 제조하는 방법을 산업에 적용하기는 부적합하여 현재는 두종류의 효소를 이용한 2단계 반응공정에 의해 7-ADCA 또는 7-ACA를 제조하고 있다.In order to prepare 7-ADCA or 7-ACA by enzyme process, an enzyme capable of hydrolyzing CPC is required. Since carbonyl bond at carbon position 7 of CPC is very stable, it is still possible It is not suitable to apply 7-ADCA or 7-ACA directly to the industry. Currently, 7-ADCA or 7-ACA is produced by a two-step reaction process using two kinds of enzymes.
한편 세팔로스포린 C의 구조가 알려진 1960년대 초부터 세팔로스포린을 유기합성 방법에 의해 제조하려는 시도가 이루어졌으나, 7-ACA를 화학공정에 의해 제조하는 방법은 다단계의 초저온 반응을 필요로 하며 반응중 사용되는 유독성 용매가 최종제품에 잔존하거나 환경을 오염시키는 등의 문제점이 있어 실용화되지 못하고 있는 실정이었다. 이에 최근에는 중간원료 물질로 7-ACA 또는 7-ADCA 대신 C-3위치가 염소나 브롬으로 치환된 세펨 유도체들이 사용되고 있으며, 특히 세팔로스포린 C의 생산비용이 페니실린에 비해 10배 정도 비싼 것에 착안하여 값싸게 생산할 수 있는 페니실린에서 이들 C-3 위치가 염소나 브롬으로 치환된 세펨 유도체를 제조하고자 하는 연구가 진행되고 있다. 그러나 아직까지는 제조공정이 복잡하고 수율이 낮은 문제점이 있어 실용화되지 못하고 있는 실정이다.On the other hand, attempts have been made to produce cephalosporins by organic synthesis since the early 1960s when the structure of cephalosporin C is known.However, the method of preparing 7-ACA by a chemical process requires a multi-step cryogenic reaction. Toxic solvents used in the present situation has not been put to practical use due to problems such as remaining in the final product or polluting the environment. Recently, Cefme derivatives in which the C-3 position is substituted with chlorine or bromine are used instead of 7-ACA or 7-ADCA as an intermediate raw material, and in particular, the production cost of cephalosporin C is about 10 times higher than that of penicillin. In the penicillin which can be cheaply produced by the research to prepare a Cemfe derivative in which these C-3 position is substituted with chlorine or bromine is in progress. However, there is a problem that the manufacturing process is complicated and the yield is low, which has not been put to practical use.
이에 본 발명자들은 페니실린에서 C-3 위치가 치환된 화학식 1의 세펨 유도체를 제조하고자 집중 연구한 결과 본 발명의 방법으로 제조하는 경우 종래 방법에 비하여 수율이 높아질 뿐만 아니라 경제적으로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.Therefore, the inventors of the present invention have focused on the preparation of the cephem derivative represented by Chemical Formula 1 substituted with the C-3 position in penicillin. This invention was completed.
[발명이이루고자하는기술적과제][Technical Challenges to Invent]
본 발명은 티아졸린-아제티디논으로부터 C-3 위치가 치환된 화학식 1의 세펨 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing a cefem derivative of Formula 1 substituted with a C-3 position from thiazolin-azetidinone.
본 발명은The present invention
가) 화학식 3의 티아졸린-아제티디논 화합물을 할로겐화시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계 (제 1단계);A) halogenating the thiazolin-azetidinone compound of formula 3 to obtain a compound of formula 4 (first step);
나) 상기 제 1단계에서 얻은 화학식 4의 화합물을 환원시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 단계 (제 2단계);B) reducing the compound of Formula 4 obtained in the first step to obtain a compound of Formula 5 (second step);
다) 상기 제 2단계에서 얻은 화학식 5의 화합물을 고리 열림 반응시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 단계 (제 3단계);C) ring-opening the compound of Chemical Formula 5 obtained in the second step to obtain a compound of Chemical Formula 6 (third step);
라) 상기 제 3단계에서 얻은 화학식 6의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 7의 화합물을 얻는 단계 (제 4단계);D) cyclizing the compound of formula 6 obtained in the third step to obtain a compound of formula 7 (step 4);
마) 상기 제 4단계에서 얻은 화학식 7의 화합물을 가수분해하는 단계 (제 5단계)E) hydrolyzing the compound of formula 7 obtained in the fourth step (step 5)
로 이루어지는 것을 특징으로 하는 C-3 위치가 치환된 화학식 1의 세펨 유도체의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.An object of the present invention is to provide a method for producing a Cemfe derivative of Formula 1 substituted with a C-3 position.
본 발명의 세펨 유도체의 제조방법의 출발물질인 티아졸린-아제티디논은 페니실린 G로부터 공지의 방법에 의하여 얻을 수 있다.Thiazoline-azetidinone, which is a starting material of the process for producing a cefem derivative of the present invention, can be obtained from a penicillin G by a known method.
[발명의구성및작용]Composition and Action of the Invention
본 발명은 세펨 모핵의 C-3 위치에 클로로 또는 브로모기를 가진 세팔로스포린계 항생제의 중간체를 티아졸린-아제티디논으로부터 제조하는 방법에 관한 것으로 다음 반응식에 따라 제조한다.The present invention relates to a method for preparing an intermediate of a cephalosporin-based antibiotic having a chloro or bromo group at the C-3 position of the cefe nucleus from thiazolin-azetidinone, which is prepared according to the following scheme.
[반응식 1]Scheme 1
상기식에서 X는 Cl 또는 Br을 의미하며, R1은 디페닐메틸(CHPh2), 벤질(CH2Ph), p-메톡시벤질, p-니트로벤질 또는 메틸기를 의미하며, R2는 각종 다이설파이드의 잔기를 의미한다.In the formula, X means Cl or Br, R1 means diphenylmethyl (CHPh2), benzyl (CH2Ph), p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl or methyl group, R2 means a residue of various disulfides do.
본 발명의 각 단계 반응에 대해서 아래와 같이 보다 구체적으로 설명한다.Each step reaction of the present invention will be described in more detail as follows.
제 1단계 반응; 티아졸린 화합물의 전기 할로겐화 (electrohalogenation) 반응First stage reaction; Electrohalogenation Reaction of Thiazoline Compounds
[반응식 2]Scheme 2
화학식 3의 티아졸린-아제티디논 화합물을 적절한 용매하에서 과량의 할로겐화 시약과 소량의 산을 가해 용해시키고, 일정한 온도에서 전류를 흘려주어 전기 할로겐화 반응을 통해 할로겐 3개가 도입된 화학식 4의 화합물을 얻을 수 있다.The thiazolin-azetidinone compound of formula 3 was dissolved in an appropriate solvent by adding an excess of a halogenating reagent and a small amount of acid, and a current was flown at a constant temperature to obtain a compound of formula 4 having three halogens introduced through an electrohalogenation reaction. Can be.
전기 할로겐화시 대부분의 경우 유기 용매는 전류의 부도체이기 때문에 전류의 전도성과 pH 조절을 위해 산을 소량 가하여 전해를 실시하는데 이 때 사용하는 산으로는 염산, 질산, 황산, 인산 등이 바람직하다. 이 때 산의 역할이 중요한데 산을 가하지 않은 경우에는 할로겐이 하나 또는 두 개가 도입된 물질이 많이 생긴다.In most cases, since the organic solvent is an insulator of electric current, electrolysis is performed by adding a small amount of acid to conduct current and adjust pH. The acid used is hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like. At this time, the role of acid is important. If no acid is added, many substances containing one or two halogens are generated.
두 층 전기분해 반응시 수층에는 아래와 같은 반응의 평형이 이루어진다.In the two-layer electrolysis reaction, the following equilibrium occurs in the aqueous layer.
2HOCl ↔ Cl2O + H2O2HOCl ↔ Cl2O + H2O
이 때 생성된 Cl2O는 수층보다 유기층에 훨씬 잘 용해되어 엔-타입 (ene-type) 염소화 반응이 서서히 진행된다.Cl 2 O produced at this time is much more soluble in the organic layer than in the aqueous layer, and the ene-type chlorination reaction proceeds slowly.
이 때 적절한 용매라 함은 소수성 용매를 의미하며, 소수성 용매에는 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2), 클로로포름 (CHCl3), 에틸 아세테이트 (AcOEt) 등이 포함될 수 있다. 만약 THF, CH3CN, CH3CN-THF 또는 CH2Cl2-THF 등과 같은 친수성 용매를 사용하면 베타락탐 고리가 깨어진다.In this case, a suitable solvent means a hydrophobic solvent, and the hydrophobic solvent may include methylene chloride (CH 2 Cl 2), chloroform (CHCl 3), ethyl acetate (AcOEt), and the like. If a hydrophilic solvent such as THF, CH3CN, CH3CN-THF or CH2Cl2-THF is used, the beta lactam ring is broken.
또한 이 때 적절한 할로겐화 시약에는 NaCl, Cl2, HOCl, HClO2, Cl2O, N-클로로석신이미드 (NCS) 및 t-부틸하이포클로라이드(t-BuOCl) 등 또는 이들의 브롬 유사체인 NaBr, Br2 및 NBS(N-브로모석신이미드) 등이 포함될 수 있으며, 여기서 사용되는 할로겐화 시약의 양은 과량인 것이 바람직하다. 과량의 기준은 예를 들어 H2O 3ml에 NaCl 1g이 녹아 있는 것이다. 이 때 만약 할로겐의 농도가 낮은 경우에는 벤질릴 클로라이드와 알릴릴 클로라이드가 혼합물로 생성된다.Suitable halogenating reagents also include NaCl, Cl 2, HOCl, HClO 2, Cl 2 O, N-chlorosuccinimide (NCS) and t-butylhypochloride (t-BuOCl), or bromine analogues thereof, NaBr, Br2 and NBS ( N-bromosuccinimide) and the like, wherein the amount of halogenating reagent used is preferably in excess. The excess criterion is, for example, 1 g of NaCl dissolved in 3 ml of H 2 O. At this time, if the halogen concentration is low, benzylyl chloride and allyl chloride are formed as a mixture.
또한 이 때 가해주는 전압은 6V 내지 15V 가 바람직하다.In addition, the voltage applied at this time is preferably 6V to 15V.
제 2단계 반응; 환원반응Second stage reaction; Reduction
[반응식 3]Scheme 3
3개의 할로겐이 도입된 화학식 4의 티아졸린 화합물을 적절한 유기 용매에 녹인 후 냉각시킨 다음 적절한 산을 가해 준다. 여기에 적절한 금속 환원제를 넣어 주고 격렬하게 교반하여 화학식 5의 환원된 화합물을 얻는다. 반응 후에 완충용액을 가하여 산을 중화시킴과 동시에 환원제로 사용한 금속을 침전으로 제거한다.The thiazolin compound of formula 4 having three halogens introduced therein is dissolved in a suitable organic solvent, cooled, and then an appropriate acid is added. An appropriate metal reducing agent is added thereto and stirred vigorously to obtain a reduced compound of formula (5). After the reaction, a buffer solution is added to neutralize the acid, and at the same time, the metal used as the reducing agent is removed by precipitation.
이 때 적절한 용매에는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등이 포함될 수 있으며, 바람직하기로는 메틸렌 클로라이드가 사용될 수 있다.At this time, a suitable solvent may include chloroform, methylene chloride and the like, preferably methylene chloride may be used.
또한 적절한 산에는 아세트산, 인산, 개미산, 염산 또는 이들의 무기염이나 암모늄염 수용액의 혼합액 등이 포함될 수 있으며, 바람직하기로는 아세트산이 사용될 수 있다.In addition, suitable acids may include acetic acid, phosphoric acid, formic acid, hydrochloric acid or a mixture of inorganic or ammonium salt solutions thereof, and preferably acetic acid may be used.
또한 적절한 금속 환원제에는 아연, 주석, 알루미늄, 비소 또는 마그네슘이 포함될 수 있으며, 바람직하기로는 아연이 사용될 수 있다.Suitable metal reducing agents may also include zinc, tin, aluminum, arsenic or magnesium, preferably zinc.
또한 적절한 완충용액에는 인산 완충용액이 사용될 수 있다.Phosphate buffers may also be used in suitable buffers.
또한 적절한 반응 온도는 0℃ 내지 상온이고, 바람직하기로는 상온이다.Moreover, suitable reaction temperature is 0 degreeC-normal temperature, Preferably it is normal temperature.
또한 적절한 반응 시간은 30분 내지 1시간이고, 바람직하기로는 30분이다.Moreover, the appropriate reaction time is 30 minutes to 1 hour, preferably 30 minutes.
제 3단계 반응; 티아졸린 화합물의 고리 열림 반응Third step reaction; Ring opening reaction of thiazolin compounds
[반응식 4]Scheme 4
적절한 용매에 화학식 5의 화합물과 다이설파이드를 넣어 주고 여기에 산을 서서히 첨가시켜서 고리가 열린 화학식 6의 화합물을 얻는다.The compound of formula 5 and disulfide are added to a suitable solvent and acid is slowly added thereto to obtain a compound of formula 6 with an open ring.
이 때 적절한 용매라 함은 THF, 디에틸에테르, 디옥산 또는 DMF 등을 의미한다.At this time, the appropriate solvent means THF, diethyl ether, dioxane or DMF.
또한 적절한 다이설파이드라 함은 2-벤조티아졸일 다이설파이드, 5-메톡시-2-벤조티아졸일 다이설파이드, 5-클로로-2-벤조티아졸일 다이설파이드, 6-에톡시-2-벤조티아졸일 다이설파이드, 5-메틸-2-벤조티아졸일 다이설파이드, 5-니트로-2-벤조티아졸일 다이설파이드, 5-술폰산의 나트륨염이나 다른 금속염의 2-벤조티아졸일 다이설파이드 또는 4,6-디메틸-2-메르캅토피리미딘, 4-아미노-6-히드록시-2-메르캅토피리미딘, 2-메르캅토-4-메틸피리미딘, 2-메르캅토벤조이미다졸, 2-메르캅토-5-벤즈이미다졸 술폰산과 이들의 무기염, 2-메르캅토벤즈옥사졸, 6-메르캅토퓨린, 4-메르캅토-1H-피라졸로[3,4,d]피리미딘, 2-메르캅토-4(3H)-퀴나졸리논, 2-메르캅토티아졸린, 2-메르캅토피리미딘, 1H-1,2,4-트리아졸-3-티올, 2-메르캅토피리딘, 2-메르캅토피리딘-4-옥사이드, 2-메르캅토-5-니트로피리딘, 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-티올, 2-메르캅토-1-메틸이미다졸, 2-메르캅토니코틴산, 5-메르캅토-1-메틸테트라졸, 2-메르캅토이미다졸 등의 다이설파이드 유도체를 포함할 수 있다.Suitable disulfides also include 2-benzothiazolyl disulfide, 5-methoxy-2-benzothiazolyl disulfide, 5-chloro-2-benzothiazolyl disulfide, 6-ethoxy-2-benzothiazolyl Disulfide, 5-methyl-2-benzothiazolyl disulfide, 5-nitro-2-benzothiazolyl disulfide, 2-benzothiazolyl disulfide or 4,6-dimethyl of sodium salt or other metal salt of 5-sulfonic acid 2-mercaptopyrimidine, 4-amino-6-hydroxy-2-mercaptopyrimidine, 2-mercapto-4-methylpyrimidine, 2-mercaptobenzoimidazole, 2-mercapto- 5-benzimidazole sulfonic acid and inorganic salts thereof, 2-mercaptobenzoxazole, 6-mercaptopurine, 4-mercapto-1H-pyrazolo [3,4, d] pyrimidine, 2-mercapto- 4 (3H) -quinazolinone, 2-mercaptothiazoline, 2-mercaptopyrimidine, 1H-1,2,4-triazole-3-thiol, 2-mercaptopyridine, 2-mercaptopyridine -4-oxide, 2-mercapto-5- Nitropyridine, 4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol, 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-thiol, 2-mercapto-1-methylimida Disulfide derivatives such as sol, 2-mercaptonicotinic acid, 5-mercapto-1-methyltetrazole, 2-mercaptoimidazole, and the like.
또한 적절한 산이라 함은 염산, HClO4, 트리플루오르 아세트산, 트리클로로 아세트산, H2SO4, H3PO4, HBr, HF 등이 사용될 수 있다.Suitable acids may also be hydrochloric acid, HClO 4, trifluoro acetic acid, trichloro acetic acid, H 2 SO 4, H 3 PO 4, HBr, HF, and the like.
또한 적절한 반응 온도는 20℃ 내지 30℃이고, 바람직하기로는 25℃이다.In addition, suitable reaction temperature is 20 degreeC-30 degreeC, Preferably it is 25 degreeC.
또한 적절한 반응 시간은 산을 서서히 30분 내지 50분 동안 적가하고 그 후 10분 내지 30분 동안 반응을 더 진행시킨다.In addition, an appropriate reaction time is slowly added dropwise the acid for 30 to 50 minutes, and then further progress the reaction for 10 to 30 minutes.
제 4단계 반응; 고리화 반응Fourth step reaction; Cyclization reaction
[반응식 5]Scheme 5
고리화 과정은 일반적으로 산 또는 염기를 사용한다. 여기서는 적절한 용매 하에서 염기를 사용하여, 활성화된 수소를 염기가 공격하여 이중결합의 이동이 일어나면서 고리화가 이루어져 C-3 위치에 염소가 치환된 화학식 7의 화합물을 얻는다.The cyclization process generally uses acids or bases. Here, using a base under an appropriate solvent, the activated hydrogen is attacked by a base to cause the transfer of a double bond to cyclize to obtain a compound of formula (7) in which chlorine is substituted at the C-3 position.
이 때 적절한 용매로는 DMF, DMSO, THF, CH2Cl2 등이 있다.At this time, suitable solvents include DMF, DMSO, THF, CH2Cl2 and the like.
또한 적절한 염기로는 암모니아 가스, NaOH, KOH, NH4OH, DBU, DBN, 트리에틸아민, AcONa, KI 등이 있으며, 암모니아 가스가 가장 바람직하다. 암모니아 가스 외의 염기들은 수득률이 매우 낮았다.Suitable bases also include ammonia gas, NaOH, KOH, NH 4 OH, DBU, DBN, triethylamine, AcONa, KI and the like, with ammonia gas being most preferred. Bases other than ammonia gas had very low yields.
제 5단계 반응; 가수분해 반응Fifth step reaction; Hydrolysis reaction
[반응식 6]Scheme 6
화학식 7의 화합물을 적절한 용매에 녹여 적절한 온도 하에서 강산으로 처리한다. 이를 적절한 알코올로 처리한 후 물을 가하여 가수분해시킴으로써 7-위치가 가수분해된 화합물을 얻는다.The compound of formula 7 is dissolved in a suitable solvent and treated with a strong acid under appropriate temperature. This is treated with an appropriate alcohol and then hydrolyzed by addition of water to obtain a compound having the 7-position hydrolyzed.
상기에서 얻은 물질을 적절한 용매에 용해시킨 다음 희석시킨 염화알루미늄을 넣어 주고, 이를 아니솔 (anisole; 메톡시벤젠)로 처리한 후 수층을 산성화시켜 역추출하여 4-위치가 가수분해된 화학식 1의 목적 화합물을 얻는다.The material obtained above was dissolved in a suitable solvent, and then diluted aluminum chloride was added thereto, treated with anisole (anisole (methoxybenzene)), acidified of the aqueous layer, and back-extracted to obtain 4-position hydrolysis. Obtain the desired compound.
이 때 적절한 용매라 함은 메틸렌 클로라이드를 의미한다.At this time, the appropriate solvent means methylene chloride.
또한 이 때 적절한 반응온도는 -78 ℃ 내지 0℃ 를 의미한다.In addition, the appropriate reaction temperature at this time means -78 ℃ to 0 ℃.
또한 이 때 화학식 5의 화합물을 처리하는 강산으로는 PCl5, PCl3 또는 SOCl2 가 바람직하다.At this time, the strong acid for treating the compound of formula 5 is preferably PCl5, PCl3 or SOCl2.
또한 이 때 적절한 알코올에는 메탄올, 에탄올, 프로판올, i-프로판올, n-부탄올, s-부탄올 또는 t-부탄올 등이 있다.Suitable alcohols here also include methanol, ethanol, propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol or t-butanol.
이하 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하고자 한다. 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail by examples. The examples are illustrative only of the present invention and the present invention is not limited by the examples.
실시예 1 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조Example 1 Preparation of 7-Amino-3-chloromethyl-3-cepem-4-carboxylic acid
(단계 1) 디페닐 3-(클로로메틸)-2-[3-페닐 디클로로메틸-7-옥소-4-티아 -2,6-디아자바이시클로[3.2.0]2-헵텐-6일]의 제조(Step 1) Diphenyl 3- (chloromethyl) -2- [3-phenyl dichloromethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3.2.0] 2-hepten-6yl] Manufacture
1000ml 비커에 NaCl 100g을 넣고, 여기에 증류수 300ml를 가하여 NaCl을 용해시켰다. 여기에 엑소-티아졸린(exo-thiazoline) 5g(10.36mmol)과 CH2Cl2 500ml를 가한 다음 H2SO4 6.3ml를 넣어 주었다. 이 용액에 Pt 전극 (가로 5.7cm×세로 10.9cm) 두 개를 DC 전류계 (+),(-) 극에 연결한 뒤 DC 6 볼트 전류를 실온에서 일정하게 흘려주었다. 실온에서 7시간 동안 전기분해 시킨 후 유기층을 5% NaHCO3 (100ml×2)와 소금물 100ml로 씻어 주었다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후 필터로 감압증류하여 조 생성물 5.2g (수율 85%)을 얻었다. 에틸 아세테이트-헥산 (1:5)에서 실리카겔 관 크로마토그라피를 이용하여 분리하였다 (Rf=0.29).100 g of NaCl was added to a 1000 ml beaker, and 300 ml of distilled water was added thereto to dissolve NaCl. 5 g (10.36 mmol) of exo-thiazoline and 500 ml of CH2Cl2 were added, followed by 6.3 ml of H2SO4. Two Pt electrodes (5.7cm x 10.9cm) were connected to the solution to DC ammeter (+) and (-) poles, and DC 6 volt current was flowed at room temperature. After electrolysis at room temperature for 7 hours, the organic layer was washed with 5% NaHCO 3 (100 ml × 2) and brine 100 ml. After drying over magnesium sulfate, the product was distilled under reduced pressure using a filter to obtain 5.2 g of a crude product (yield 85%). Separation was performed using silica gel column chromatography in ethyl acetate-hexane (1: 5) (Rf = 0.29).
IR(CHCl3) 1780, 1745, 1603 cm-1IR (CHCl3) 1780, 1745, 1603 cm-1
1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ 3.80(2H, s, CH2), 4.89(1H, s, CH-COO), 5.31(2H, s, CH2), 6.0(2H, dd, H-1, H-5), 6.88(1H, s, COOCH), 7.4-7.2 (15H, m, 3ph)1 H-NMR (80 MHz, CDCl 3) δ 3.80 (2H, s, CH 2), 4.89 (1H, s, CH-COO), 5.31 (2H, s, CH 2), 6.0 (2H, dd, H-1, H − 5), 6.88 (1H, s, COOCH), 7.4-7.2 (15H, m, 3ph)
(단계 2) 2-(7-옥소-2,6-디아자-4-티아바이시클로[3.2.0]2-헵텐-6일)-3-클 로로메틸-3-부테노에이트의 제조(Step 2) Preparation of 2- (7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo [3.2.0] 2-hepten-6yl) -3-chloromethyl-3-butenoate
250ml 둥근 바닥 플라스크에 트리클로리네이션 (trichlorination)된 티아졸린 18g (0.0306mol)을 CH2Cl2 에 녹여 넣었다. 냉각조를 이용하여 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 아세트산 25ml를 가해 주었다. 여기에 아연 (zinc dust) 4.0g (2.0 당량)을 넣어 주면서 격렬하게 30분 동안 교반시켰다. 30분 후에 반응물을 분액 깔때기로 옮겨 CH2Cl2 100ml로 희석시킨 후에 증류수 200ml 를 가하여 과량의 아세트산으로 씻어 주었다. 다음에 완충용액을 사용하여 산을 중화시키고 금속 아연을 침전으로 제거하였다. 유기층을 필터링하여 분리한 후 로터리(rotary)에서 용매를 날려보냈다. 잔류물을 에틸아세테이트 200ml에 녹이고 5% NaHCO3 100ml로 잔류하는 아세트산을 제거시킨 다음 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 로터리에서 용매를 날려보내고 진공펌프로 감압건조시켜 조 생성물을 13.8g 얻었다.In a 250 ml round bottom flask, 18 g (0.0306 mol) of trichlorinated thiazoline was dissolved in CH 2 Cl 2. The solution was cooled to 0 ° C. using a cooling bath and 25 ml of acetic acid was added thereto. The mixture was stirred vigorously for 30 minutes while adding 4.0 g (2.0 equivalents) of zinc dust. After 30 minutes, the reaction mixture was transferred to a separatory funnel, diluted with 100 ml of CH 2 Cl 2, and then 200 ml of distilled water was added and washed with excess acetic acid. The acid was then neutralized with buffer and metal zinc was removed by precipitation. The organic layer was separated by filtration and the solvent was blown off at a rotary. The residue was dissolved in 200 ml of ethyl acetate, acetic acid remaining in 100 ml of 5% NaHCO 3 was removed, and then washed with brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and then the solvent was blown off at the rotary and dried under reduced pressure with a vacuum pump to obtain 13.8 g of a crude product.
IR(CHCl3) 1774, 1743 cm-1IR (CHCl3) 1774, 1743 cm-1
1H-NMR (80MHz, CDCl3) δ 3.80(4H, s, CH2Cl, CH2Ph), 4.85(1H, s, CH-COO), 5.25(2H, d, C=CH2), 5.85(2H, dd, H-5, H-1), 6.90(1H, s, COOCH), 7.4-7.2 (15H, m, 3Ph)1 H-NMR (80 MHz, CDCl 3) δ 3.80 (4H, s, CH 2 Cl, CH 2 Ph), 4.85 (1 H, s, CH-COO), 5.25 (2H, d, C = CH 2), 5.85 (2H, dd, H − 5, H-1), 6.90 (1H, s, COOCH), 7.4-7.2 (15H, m, 3 Ph)
(단계 3) 디페닐메틸 2-(2-벤조티아졸리디티오)-α-[1-(클로로메틸)에트 닐]-4-옥소-3-페닐아세트아미도-1-아제티딘 아세테이트의 제조(Step 3) Preparation of diphenylmethyl 2- (2-benzothiazolidithio) -α- [1- (chloromethyl) ethnyl] -4-oxo-3-phenylacetamido-1-azetidine acetate
THF 600ml에 모노클로리네이션된 티아졸린 4.06g (7.82mmol)과 2-벤조티아졸일 다이설파이드 2.86g (1.1당량)을 넣어주었다. 여기에 5% 염산 120ml를 적하 깔때기 (dropping funnel)에 넣어서 40분 동안 서서히 첨가시켰다. 실온에서 20분 동안 더 반응시킨 다음, 교반을 중지하고 반응액을 1000ml 분액 깔때기에 부어서 5% NaHCO3으로 씻어 염산을 서서히 중화시켰다. 이 때 층이 분리되면 유기층만 분리해서 로터리에서 용매를 날려보내면 잔유물이 남는다. 이 잔유물을 에틸 아세테이트 100ml에 녹여 내면 반응 후 남은 설파이드가 용해되지 않고 소량 침전으로 남아 있다. 침전으로 떨어진 설파이드는 필터로 제거시킨 다음 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 증류하여 조 생성물을 5.22g 얻었다. 이 조 생성물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:2)에서 실리카겔 관 크로마토그라피 방법으로 컬럼하여 생성물 1.44g을 얻었다.To 600 ml of THF was added 4.06 g (7.82 mmol) of monochlorinated thiazolin and 2.86 g (1.1 equiv) of 2-benzothiazolyl disulfide. 120 ml of 5% hydrochloric acid was added to the dropping funnel and added slowly for 40 minutes. After 20 minutes of further reaction at room temperature, stirring was stopped and the reaction solution was poured into a 1000 ml separatory funnel and washed with 5% NaHCO 3 to neutralize hydrochloric acid slowly. At this time, when the layers are separated, only the organic layer is separated and the solvent is blown off at the rotary, leaving a residue. When the residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetate, the remaining sulfide after the reaction does not dissolve and remains as a small precipitate. The sulfide dropped into the precipitate was removed by a filter, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to obtain 5.22 g of a crude product. This crude product was columned in ethyl acetate-hexane (1: 2) by silica gel column chromatography to give 1.44 g of product.
IR(CHCl3) 3280, 1775, 1745, 1660 cm-1IR (CHCl3) 3280, 1775, 1745, 1660 cm-1
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.68(2H, s, PhCH2), 4.0-4.2(ABq, 2H), 5.07(1H, s, CH-COO), 6.38(1H, d, NH), 7.0-7.4(15H, m, 3Ph), 7.0-7.4 (4H, m, 벤조티아졸 고리의 수소)1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3) δ 3.68 (2H, s, PhCH 2), 4.0-4.2 (ABq, 2H), 5.07 (1H, s, CH-COO), 6.38 (1H, d, NH), 7.0-7.4 (15H, m, 3Ph), 7.0-7.4 (4H, m, hydrogen of benzothiazole ring)
(단계 4) 디페닐메틸-7-페닐메틸아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 의 제조(Step 4) Preparation of Diphenylmethyl-7-phenylmethylamino-3-chloromethyl-3-cepem-4-carboxylate
디페닐메틸-7-페닐메틸아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 제조하기 위한 고리화 반응은 사용하는 염기를 달리하여 다음과 같은 세가지 방법으로 수행하였다.The cyclization reaction for preparing diphenylmethyl-7-phenylmethylamino-3-chloromethyl-3-cepem-4-carboxylate was carried out in the following three methods with different bases used.
1) 100ml 둥근 바닥 플라스크에 2-벤조티아졸일 다이설파이드 1.3g (1.85mmol)을 벤젠 50ml에 용해시켰다. 반응 온도를 20-25℃ 로 유지시키면서 30% KOH 수용액 1.7ml를 넣어준 다음 격렬하게 1시간 30분 동안 교반시켰다. 처음 용액의 색이 노란색을 띠다가 KOH 수용액이 들어가면 점점 진한 갈색으로 색이 변한다. TLC로 반응 상태 확인 후 교반을 멈추고, 반응 용액을 250ml 분액 깔때기에 옮긴 후 포화 NH4Cl로 씻어 주었다. 벤젠층만 따로 분리해 내고, 물층은 다시 벤젠으로 역추출하였다. 용매를 로터리에서 날려보내면서 실리카겔에 흡착하여 에틸아세테이트-헥산 (1:3)에서 컬럼하여 생성물 0.5g을 얻었다.1) 1.3 g (1.85 mmol) of 2-benzothiazolyl disulfide were dissolved in 50 ml of benzene in a 100 ml round bottom flask. 1.7 ml of 30% aqueous KOH solution was added while maintaining the reaction temperature at 20-25 ° C., followed by vigorously stirring for 1 hour and 30 minutes. The color of the solution first turns yellow, but when the aqueous solution of KOH enters, the color turns dark brown. After checking the reaction state by TLC, the stirring was stopped, and the reaction solution was transferred to a 250 ml separatory funnel and washed with saturated NH 4 Cl. Only the benzene layer was separated and the water layer was back extracted with benzene. The solvent was blown off at the rotary, adsorbed onto silica gel, and columned with ethyl acetate-hexane (1: 3) to obtain 0.5 g of the product.
IR(CHCl3) 3300, 3050, 1785, 1725, 1670 cm-1IR (CHCl3) 3300, 3050, 1785, 1725, 1670 cm-1
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 3.6-3.7(4H, m, PhCH2, 2-H), 4.1-4.8(ABq, 2H, CH2Cl), 4.90(1H, d, 6-H), 5.85(1H, dd, 7-H), 6.39(1H, d, NH), 6.96(1H, s, CHPh2), 7.2-7.6(15H, m, 3Ph)1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3) δ 3.6-3.7 (4H, m, PhCH 2, 2-H), 4.1-4.8 (ABq, 2H, CH 2 Cl), 4.90 (1H, d, 6-H), 5.85 (1H, dd, 7-H), 6.39 (1H, d, NH), 6.96 (1H, s, CHPh2), 7.2-7.6 (15H, m, 3Ph)
2) 100ml 둥근바닥 플라스크에 다이설파이드 0.64g (0.83mmol)을 넣고, 여기에 DMF 20ml를 가하여 용해시켰다. 이 용액을 아세톤조 (aceton-bath)에서 -30℃ 이하로 냉각시킨 다음 28% NH4OH 0.4ml (5당량)를 서서히 가하였다. 이 때 용액의 색이 짙은 갈색으로 급격히 변한다. 동 온도에서 1시간 30분 동안 반응시킨 다음 에틸 아세테이트 50ml를 가하여 추출하였다. 증류수 100ml로 2번 씻어 준 다음 분리한 유기층을 로터리에서 감압증류하였다. 잔류물을 다시 에틸 아세테이트 100ml에 추출하여 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 다시 감압증류하여 생성물을 얻었다.2) 0.64 g (0.83 mmol) of disulfide was added to a 100 ml round bottom flask, and 20 ml of DMF was added thereto to dissolve. The solution was cooled to -30 [deg.] C. in an acetone bath and then slowly added 0.4 ml (5 equiv) of 28% NH4OH. At this time, the color of the solution rapidly changes to dark brown. The reaction was carried out at the same temperature for 1 hour 30 minutes and then extracted by adding 50 ml of ethyl acetate. After washing twice with 100 ml of distilled water, the separated organic layer was distilled under reduced pressure in a rotary system. The residue was extracted again with 100 ml of ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and distilled under reduced pressure again to obtain a product.
3) DMF 20ml에 반응물의 2당량에 해당하는 암모니아 가스를 용해시켜 100ml 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 여기에 다이설파이드 1g (1.42mmol)을 넣어 주고 -30℃에서 한시간 동안 교반시켰다. TLC 로 반응 유무를 확인한 다음 교반을 멈추고 에틸 아세테이트 50ml를 넣어 반응 용액을 희석시켰다. 유기층만 따로 분리하여 5% 염산으로 중화시킨 다음 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압증류하여 생성물을 얻었다 (수율 74%).3) Ammonia gas corresponding to 2 equivalents of the reactants was dissolved in 20 ml of DMF and placed in a 100 ml round bottom flask. 1 g (1.42 mmol) of disulfide was added thereto, followed by stirring at −30 ° C. for one hour. After confirming the reaction by TLC, the stirring was stopped and 50 ml of ethyl acetate was added to dilute the reaction solution. The organic layer was separated separately, neutralized with 5% hydrochloric acid, and then dried over magnesium sulfate. Distillation under reduced pressure afforded the product (yield 74%).
(단계 5) 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조(Step 5) Preparation of 7-amino-3-chloromethyl-3-cepem-4-carboxylic acid
단계 4에서 얻은 화합물의 7-위치를 가수분해하기 위하여 하기와 같이 실험하였다.In order to hydrolyze the 7-position of the compound obtained in step 4, the experiment was carried out as follows.
100ml 둥근 바닥 플라스크에 PCl5 0.7g (3.17mmol)을 CH2Cl2 10ml에 가하여 슬러리를 만들었다. 얼음으로 냉각한 상태에서 피리딘 0.3g (3.17mmol)을 가해 주고 한시간 동안 교반시켰다. 5℃ 온도에서 상기 (단계 4)에서 얻은 3-클로로메틸-Δ3-세펨 화합물 1g (2.64mmol)을 넣어 주고 10℃에서 1시간 30분 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 -35℃까지 냉각시킨 후에 메탄올 10ml를 한꺼번에 가해준 다음 -10℃ 이하에서 1시간 30분 동안 교반시켰다. 5℃에서 H2O 50ml를 가해준 다음 감압농축하였다. 잔유물에 H2O와 Et2O를 가하여 7-위치가 가수분해된 디페닐메틸-7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 화합물 (0.6g)을 얻었다.Slurry was made by adding 0.7 g (3.17 mmol) of PCl5 to 10 ml of CH2Cl2 in a 100 ml round bottom flask. Pyridine 0.3g (3.17mmol) was added while cooling on ice, and the mixture was stirred for one hour. 1 g (2.64 mmol) of 3-chloromethyl-Δ3-cepem compound obtained in the above (Step 4) was added at 5 ° C. and stirred at 10 ° C. for 1 hour 30 minutes. After cooling the reaction to -35 ℃ 10 ml of methanol was added all at once and stirred for 1 hour 30 minutes below -10 ℃. 50 ml of H 2 O was added at 5 ° C. and then concentrated under reduced pressure. H2O and Et2O were added to the residue to obtain a diphenylmethyl-7-amino-3-chloromethyl-3-cepem-4-carboxylate compound (0.6 g) hydrolyzed at 7-position.
IR(Nujol) 3350, 1770, 1710 cm-1IR (Nujol) 3350, 1770, 1710 cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.65(2H, s, 2-H), 4.1-4.8(ABq, 2H, CH2Cl), 4.91(1H, d, 6-H), 5.80(1H, d, 7-H), 6.95(1H, s, CHPh2), 7.1-7.6(10H, m, Ph2)1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 3.65 (2H, s, 2-H), 4.1-4.8 (ABq, 2H, CH 2 Cl), 4.91 (1H, d, 6-H), 5.80 (1H, d, 7- H), 6.95 (1H, s, CHPh2), 7.1-7.6 (10H, m, Ph2)
또한 상기에서 얻은 화합물의 4-위치를 가수분해하기 위하여 하기와 같이 실험하였다.In addition, the following experiment was conducted to hydrolyze the 4-position of the compound obtained above.
디페닐메틸-7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1.0g을 CH2Cl2 10ml에 용해시킨 다음 얼음으로 냉각시키고, 여기에 AlCl3 (950mg, 3.0당량)을 CH3NO2 20ml에 희석시켜 넣어 주었다. 여기에 아니솔 (anisole, 1.5g, 6.0 당량)을 CH2Cl2 20ml에 용해시켜 넣어 준 다음 실온에서 4시간 반 동안 교반시켰다. 반응용액을 에틸아세테이트 50ml로 묽힌 후 희석된 염산과 5% 중탄산나트륨(NaHCO3)으로 유기층을 씻어 주었다. 수층은 다시 염산으로 산성화시켜 역추출하였다. 다시 물 50ml로 씻어준 다음 감압건조시켜 목적화합물인 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산을 얻었다.1.0 g of diphenylmethyl-7-amino-3-chloromethyl-3-cepem-4-carboxylate is dissolved in 10 ml of CH2Cl2 and then cooled on ice, in which AlCl3 (950 mg, 3.0 equiv) is diluted in 20 ml of CH3NO2. I put it in. Anisole (anisole, 1.5 g, 6.0 equivalents) was dissolved in 20 ml of CH 2 Cl 2 and stirred for 4 hours and half at room temperature. The reaction solution was diluted with 50 ml of ethyl acetate, and the organic layer was washed with diluted hydrochloric acid and 5% sodium bicarbonate (NaHCO 3). The aqueous layer was again acidified with hydrochloric acid and back extracted. The resultant was washed with 50 ml of water and dried under reduced pressure to obtain 7-amino-3-chloromethyl-3-cepem-4-carboxylic acid as a target compound.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.80(2H, s, 2-H), 4.1-4.8(ABq, 2H, CH2Cl), 4.90(1H, d, 6-H), 5.30(1H, d, 7-H)1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 3.80 (2H, s, 2-H), 4.1-4.8 (ABq, 2H, CH 2 Cl), 4.90 (1H, d, 6-H), 5.30 (1H, d, 7- H)
[발명의효과][Effects of the Invention]
본 발명은 C-3 위치가 할로겐으로 치환된 세펨 유도체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 좀 더 상세하게는, 페니실린 G로부터 공지의 방법에 의해 제조할 수 있는 티아졸린-아제티디논을 출발물질로 하여 C-3 위치가 할로겐으로 치환된 세펨 유도체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a novel process for preparing cefem derivatives in which the C-3 position is substituted with halogen. More specifically, the present invention relates to a novel method for producing a cefem derivative in which the C-3 position is substituted with halogen using thiazoline-azetidinone, which can be prepared by a known method, from penicillin G.
본 발명의 제조방법은 가격이 저렴한 티아졸린-아제티디논으로부터 매우 경제적인 방법으로 수율 높게 3-클로로 또는 3-브로모 세팔로스포란산을 제조할 수 있는데, 이들의 3-클로로나 3-브로모기를 아세톡시나 니트로젠 화합물 또는 메르캅토 화합물로 치환하면 많은 종류의 세팔로스포린 항생물질을 합성할 수 있는 중요한 원료가 된다.The production method of the present invention can produce 3-chloro or 3-bromo cephalosporranic acid in high yield from a low-cost thiazoline-azetidinone in a very economical manner, the 3-chloro or 3- Substitution of bromo groups with acetoxy, nitrogen or mercapto compounds is an important raw material for the synthesis of many cephalosporin antibiotics.
Claims (9)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019970017802A KR100214392B1 (en) | 1997-05-09 | 1997-05-09 | Process for cephem derivatives substituted on c-3 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019970017802A KR100214392B1 (en) | 1997-05-09 | 1997-05-09 | Process for cephem derivatives substituted on c-3 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR19980082732A KR19980082732A (en) | 1998-12-05 |
KR100214392B1 true KR100214392B1 (en) | 1999-08-02 |
Family
ID=19505256
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019970017802A KR100214392B1 (en) | 1997-05-09 | 1997-05-09 | Process for cephem derivatives substituted on c-3 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR100214392B1 (en) |
-
1997
- 1997-05-09 KR KR1019970017802A patent/KR100214392B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR19980082732A (en) | 1998-12-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU187575B (en) | Process for the preparation of cephem-carboxylic acid derivatives substituted by thienopyridinium-methyl and furopyridinium-methyl group | |
PL85390B1 (en) | ||
NO166283B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 7BETA- (2- (5-AMINO-1,2,4-THIADIAZOL-3-YL) -2 (Z) -SUBSTITUTE TOXYIMINOACETAMIDO) -3- (HETEROCYCLYLMETHYL) -CYLMETHYL-Methyl-3 . | |
JPS5989689A (en) | 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compound, its production and antimicrobial agent containing the same | |
JPH0730083B2 (en) | Acyl derivative | |
JP2857532B2 (en) | New cephalosporin derivatives | |
JPH05132488A (en) | New cephalosporin derivative | |
US4245088A (en) | Novel 3-acyloxymethyl-cephem compounds useful as intermediates for preparing cephalosporin antibiotics | |
KR870001983B1 (en) | Process for preparing alkenamido-cephalosporin esters | |
US5281589A (en) | 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins | |
JPH0245636B2 (en) | ||
KR100214392B1 (en) | Process for cephem derivatives substituted on c-3 | |
JPS5910593A (en) | Cephalosporin derivative | |
JP3115455B2 (en) | New cephalosporin derivatives | |
JPS62158291A (en) | Cephalosporin derivative | |
KR100228189B1 (en) | Process for preparation of cephem derivatives substituted in c-3 position ii | |
IE41837B1 (en) | 7-aminocephalosporanic acid and derivatives thereof | |
JPH0332554B2 (en) | ||
US5229509A (en) | Process for the preparation of 3-chloro-cefem compounds | |
CA1043332A (en) | 3,4-dicarboxycephalosporins and derivatives | |
GB2165245A (en) | Chemical compounds | |
CA1040620A (en) | 6-alkoxy-6-acylamidopenicillins 7-alkoxy-7-acylamido acetoxycephalosporins and process | |
JPS61251685A (en) | Novel 1-oxa-1-dethiacephalosporin compound and antibacterialcontaining same | |
CS246079B2 (en) | Method of 7-aminocephalosporane acid's derivatives production | |
JP2617618B2 (en) | Cefarosporin derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
N231 | Notification of change of applicant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130819 Year of fee payment: 15 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140516 Year of fee payment: 16 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150518 Year of fee payment: 17 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160502 Year of fee payment: 18 |
|
EXPY | Expiration of term |