KR100199335B1 - 나부메톤의 제조방법 - Google Patents

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빈첸쪼 카나타
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Abstract

본 발명은 나부메톤(nabumetone)으로알려지고 있는 4-(6-메톡시-2-나프틸)부탄-2-온[4-(6-methoxy-2-naphthy1)butan-2-one]의 새로운 제조방법에 관한 것인바, 이는 2-아세틸-5-브로모-6-메톡시나프탈렌과 알킬 아세테이트를 알칼리성 알콜레이트 존재하에 반응시켜 4-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-4-하이드록시부트-3-엔-2-온[4-(5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl)-4-hydroxybut-3-en-2-one]을 얻고 이를 극성 용매와 염기 존재하에 접촉 수소화 반응으로 항염제로 유용한 나부메톤을 제조하는 것이다.

Description

[발명의 명칭]
나부메톤의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
나부메톤(nabumetone)으로 알려지고 있는 4-(6-메톡시-2-나프틸)부탄-2-온[4-(6-methoxy-2-naphthy1)butan-2-one]은 잘 알려진 항염제로서 1,977년 최초로 미국 특허 제 4,061,779 호에 의거 등록된 후 여러 가지 제조방법이 알려져왔다.
1,980년 등록된 미국특허 제 4,221,741 호에 의하면, 2-아세틸-6-메톡시나프탈렌과 에틸 아세테이트를 나트륨 하이드라이드 존재하에 축합반응시켜 얻은 4-(6-메톡시-2-나프틸)-4-하이드록시부트-3-엔-2-온[4-(6-methoxy-2-naphthyl)-4-hydroxybut-3-en-2-one]으로 부터 접속 수소화 반응으로 나부메톤을 제조하는 것에 관해 기술하고 있다. 이 축합반응은 질소 가스하에 무수 디메틸설폭사이드에서 진행 시켰다. 이 반응은 높은 수득률로 나부메톤을 제조함에도 불구하고 여러 가지 결점을 나타내고 있는 바, 생산단계에서의 제조 코스트와 작업 안전성 즉, 다량의 나트륨 하이드라이드를 사용하기 때문에 제조공정을 철저히 무수 상태로 유지하여야 하고 또 폭발위험성 때문에 끊임없이 탈공기화 하여야 하는 결점을가지고 있다.
1,981년 등록된 미국특허 제 4,247,709 호 및 제 4,270,004 호에 의하면, 6-메톡시-2-나프탈데하이드와 알킬 또는 알킬아릴 아세토아세테이트와의 축합반응으로 얻어지는 아래 구조식으로 표시되는 화합물의 접촉 수소화 반응에 관하여 기술하고 있다. 여기서 R과 R1은 알킬 또는 알킬아릴기를 표시한다.
Figure kpo00001
이 제조공정 또한 경제적인 면에서 불리한 점을 가지고 있는 바, 왜냐하면 6-메톡시-2-나프탈데하이드의 생산코스트가 높기 때문이다. 나부메톤의 제조방법에 관한 다수의 특허 명세서 중에서 화란 특허 출원 명세서(NL 8700353)를 살펴 보면, 구조식 (Ⅱ)로 표시되는 2-아세틸-5-브로모-6-메톡시나프탈렌이 기름상의 80% 나트륨 하이드라이드 분산액 존재하에 에틸 아세테이트와 반응하여 4-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)4-하이드록시부트-3-엔-2-온의 나트륨염을 베보하고 이의 나트륨염으로부터 4-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)4-하이드록시부트-3-엔-2-온이나 또는 이의 토우토우머로 되기 위해 과량의 황산 존재하에 촉매로서 탄소상에 10%의 팔라듐(Pd/C)을 사용하여 접촉 수소화에 의해 환원하여 4-(6-메톡시-2-나프틸)부탄-2-온을 베보하고 있다. 더욱이, 수소화 반응이 진행되는 동안 중화하지 않으면 브롬산(HBr)이 생성되는데 이는 계속적으로 산성 반응을 일으켜 다량의 부산물을 생성시키는 한편, 고가의 내산성용 장치비를 갖추어야 한다. 또한, 수소화 반응으로부터 얻어지는 원료는 원하는 품질 수준에 도달하기 위해 몇 차례씩 정제하여야 하므로 이 반응의 선택성은 매우 낮을 수밖에 없고 최종 수득률도 낮아 57%에 불과하다.
Figure kpo00002
공지의 화란 특허 출원 명세서(NL 8700353)에 기술한 축합반응과 수소화 반응은 제한된 나부메폰의 제조공정임에 비해, 본 발명은 보다 우수한 제조방법에 관한 것인 바, 이는 중간체 2-아세틸-5-브로모-6-메톡시나프탈렌을 출발물질로 나부메톤을 제조하는 것이다. 본 발명에 기술한 축합반응은 알카리성 알콜레이트 존재하에 수행하는 것인데, 이는 화란 특허 출원 명세서(NL 8700353)에서 사용한 나트륨 하이드라이드 보다 비용면에 있어서나 안전성에 있어서 저렴하고도 안전하다는 것이다. 본 발명의 수소화 반응은 황산을 사용하지 않고 수행할 뿐만 아니라 염기물 존재하에 수행하는데, 이는 수소화 반응으로부터 연속적으로 생성되는 브롬산을 억제하는 역할을 한다. 만약, 브롬산이 다량 존재하면 부산물이 생성되어 원하는 제품에 오염을 시키며 정제공정을 여러번 거쳐야 하므로 결국 최종 수득률이 낮아지게 된다.
추후 기술하겠으나, 본 발명의 수소화 반응은 통상적으로 사용되는 일반 장치로 수행할 수 있으며 그리고 결정화나 또는 비설파이트 착화물을 통하여 고 수득률을 성취할 수 있는 정제공정만을 필요로 하는 깨끗한 원료물질이 된다.
요약하자면, 공지의 화란 특허 출원 명세서(NL 8700353)에 의한 나부메톤의 제조방법은 공업적인 제조방법으로는 바람직한 방법이라고 할 수 없는데, 그 이유는 높은 생산코스트, 사용 시약의 위험성, 낮은 수득률 그리고 고가의 특수 장치가 필요로 하기 때문이다. 상기 모든 단점을 해결한 본 발명은, 이미 기술한 미국 특허 제 4,221,741 호와 관련하여, 나부메톤의 획기적인 공업적 제조방법에 관한 것이다. 왜냐하면, 본 발명자들이 유럽 특허 명세서(EP 0440930)에 기술한 바와 같이, 2-아세틸-6-메톡시나프탈렌 제조에 있어서, 중간체인 2-아세틸-5-브로모-6-메톡시나프탈렌으로부터 얻어진 저렴한 4-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-4-하이드록시부트-3엔-2-온이나 또는 이의 토우토우머를 사용하기 때문인데 이 2-아세틸-6-메톡시나트탈렌은 위에 기술한 미국 특허에서와 같이 4-(6-메톡시-2-나프틸)-4-하이드록시부트-3-엔-2-온이나 또는 이의 토우토우머로부터 얻어진다. 사실, 2-메톡시나프탈렌을 정상적인 상태에서 아실화 반응을 하면 2-아세틸-6-메톡시나프탈렌 대신, 1-아세틸-2-메톡시나프탈렌으로 진행된다. 2-아세틸-6-메톡시나프탈렌을 얻기 위해서는 니트로벤젠과 같은 매우 유독하고 취급에 위험한 특수 용매에서 진행되어 낮은 수득률로 얻어지거나 또는 유럽 특허(EP 0440930)에서와 같이 액상의 불산으로 1 위치가 1-브로모-2-메톡시나트탈렌이 제조됨에 따라 처음에는 보호를 받게되며 정상적인 상태하에서의 아실화 반응에서는 수득률이 90% 이상인 2-아세틸-5-브로모-6-메톡시나프탈렌을 얻고 탈 할로겐화 반응으로 2-아세틸-6-메톡시나프탈렌이 얻어진다.
[본 발명의 상세한 설명]
본 발명의 목적은 항염제인 구조식 (Ⅰ)로 표시되는 나부메톤으로 알려지고 있는 4-(6-메톡시-2-나프틸)부탄-2-온 의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00003
본 발명의 제조공정은 다음과 같은 두가지 반응단계를 거쳐 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
구조식 (Ⅱ)로 표시되는 1몰 당량의 2-아세틸-5-브로모-6-메톡시나프팔렌에 구조식 (Ⅲ)으로 표시되는 알킬 아세테이트를 1 ~ 3 몰 당량의 알카리성 알콜레이트 존재하에 반응시켜 구조식 (Ⅳ)로 표시되는 4-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-4-하이드록시부트-3-엔-2-온을 얻는다. 이때에 R은 탄소 수 1 ~ 6 까지의 알킬기를 나타낸다. 이 반응 혼합물을 10 ~ 90℃의 온도에서 0.5 ~ 6시간 동안 반응시킨다. 또한, 반응 용매로서 동일한 알킬 아세테이트를 시약으로 사용하는데, 바람직하기는 에틸 아세테이트, 노르말-부틸 아세테이트, 노르말-프로필 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트를 단독으로 또는 톨루엔, 아세토니트릴, 또는 N, N-디메틸포름아마이드(DMF) 등의 다른 용매와 혼합하여 사용할 수 있다. 알카리성 알콜레이트는 탄소 원자 1 ~ 4를 포함하는 알콜의 나트륨 또는 칼륨 알콜레이트를 사용하는 것이 바람직하다. 구조식 (Ⅳ)로 표시되는 4-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-4-하이드록시프트-3-엔-2-온 생성물은 다음에 유기산 또는 무기산 수용액을 사용하여 pH 3 ~ 5에서 산성화하여 연속적으로 반응하여 회수하는데 여과를 향상시키기 위해 선택적으로 반응 혼합물을 끓는 온도에서 15 -30분간 가온하며, 이어서 10 ~ 0℃의 온도로 냉각한다. 구조식 (Ⅳ)로 표시되는 4-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-4-하이드록시부트-3-엔-2-온 생성물은 출발물질은 구조식 (Ⅱ)로 표시되는 2-아세틸-5-브로모-6-메톡시나프탈렌과 관련하여 85 ~ 95%의 고 수득률로 얻어진다. 이를 여과 한 후, 물과 반응용매를 사용하여 고형분을 세척하고 진공하에 오븐에서 건조한다. 이렇게 얻어진 구조식 (Ⅳ)로 표시되는 4-(5-브로모-6-메톡시-2-나트탈)-4-하이드록시부트-3-엔-2-온은 염기 존재하에 수소와 접촉 수소화 반응으로 원하는 구조식 (Ⅰ)로 표시되는 항염제로서 나부메톤으로 알려지고 있는 4-(6-메톡시-2-나트틸)부탄-2-온이 얻어진다. 수소화 반응은 수소발생기에서 진행되는 바, 1몰 당량의 구조식 (Ⅳ)로 표시되는 4-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-4하이브록시부트-3-엔-2-온을수소와 수소화한다. 이때의 반응조건으로는 1 ~ 10 기압의 압력에서 2 ~ 24시간, 바람직하기는 4 ~ 12시간에서, 온도는 상온 ~ 90℃ 범위이나 바람직한 온도가 30 ~ 60℃ 범위에서, 0.30 ~ 0.99 몰 당량의 염기에서, 바람직하기는 0.90 ~ 0.98몰 당량의 염기 존재하에, 0.005 ~ 0.05 몰 당량의 수소화 반응 촉매량과, 극성 용매 또는 극성 용매나 비극성 용매의 혼합물 존재하에서 진행된다. 극성용매는 직쇄 또는 사슬 알콜류, 물,사이클이나 직쇄상의 에테르큐, 지방족 아마이드류, 또는 나이트릴을 유용하게 사용할 수 있으며, 비극성 용매는 직쇄 또는 사슬 지방족 탄화수소계, 방향족 탄화수소게, 또는 할로겐화 지방족 탄화수소를 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 염기는 아세테이트류, 카르보네이트류 그리고 알칼리 금속 비카르보네이트류, 그리고 방향족 또는 3급 지방족 아민류이며, 특히 바람직한 것은 아세테이트류와 나트륨 또는 칼륨 카르보네이트이다. 본 발명을 수행함에 있어서 바람직한 수소화 촉매는 탄소상에 팔라듐(Pd/C) 농도가 5% 또는 10%이며, 바람직한 용매는 탄소 원자 1 ~ 6 까지의 알콜류 및 물과 그들의 혼합물 또는 비극성 용매와 그들의 혼합물이다. 수소화 반응이 완료되면 여과에 의해 촉매를 제거하고 반응 혼합물은 진공하에 농축한다. 얻어진 기름상 물질은 극성 용매, 바람직하기는 탄소 원자 1 ~ 6까지의 알콜류를 사용하여 결정화하거나 또는 DMF, 탄소 원자 1 ~ 6까지의 알콜류, 에스테르류, 에스테르류 또는 물과 이들의 혼합물 등의 극성 용매 내에서 나트륨 비설파이트 또는 나트륨 메타비설파이트로 비설파이트 착화물을 형성하게하여 정제한다. 생성된 결정상 비설파이트 착화물을 여과기에 분리하고 알칼리 금속 하이드록사이드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트 수용액으로 처리하여 구조식 (Ⅰ)로 표시되는 4-(6-메톡시-2-나프틸)부탄-2-온을 생성케 한다. 구조식 (Ⅳ)로 표시되는 4-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-4-하이드록시부트-3-엔-2-온 화합물과 관련하여 수소화 및 정제과정에서의 총 수득률은 70 ~ 80% 범위이다.
실시 예 3 및 4의 수소화 반응에서 바람직한 염기의 첨가량 0.90 ~ 0.98 몰 당량이 아닌, 보다 소량의 0.33 몰 당량과 0.67 몰 당량을 사용하였을 때에는 수소화 반응에서의 수득률이 현저하게 감소를 보여 각각 52.8%와 66%의 수득률을 보이고 있다. 이 실험결과는 본 발명에 기술한 제조방법의 발명수준을 제시한 것으로, 아래의 실시 예는 여기에만 국한하지 않고 본 발명이 더욱더 나타낼 수 있음을 알아야 한다.
[실시예 1]
4-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-4-하이드록시부트-3-엔-2-온
139.4 g (0.499 몰)의 2-아세틸-5-브로모-6-메톡시나프탈렌과 1450 ml의 에틸 아세테이트를 냉동기와 교반기가 장치된 플라스크에 넣고 45℃의 온도에서 저어주면서 30 g (0.556 몰)의 나트륨 메톡사이드를 가하였다. 반응 혼합물의 온도를 55℃로 올리고 1시간 동안 65℃의 온도로 유지한 다음 추가로 10 g (0.185몰)의 나트륨 메톡사이드를 가하고 65℃에서 1시간 30분 동안 유지한다. 그 후, 15분 동안 환류온도에서 가열한 후, 5℃의 온도에서 1시간 동안 냉각하고 이 온도에서 2시간 동안 유지한다. 침전된 고형분은 여과한 다음, 여과기에서 다량의 물로 세척하고 에틸 아세테히트로 세척한 후 진공하에 건조하여 145.7 g의 표제 화합물을 얻었으며, 수득률은 90.8%이었다.
[실시예 2]
4-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-4-하이드록시부트-3-엔-2-온
50 g (0.179 몰)의 2-아세틸-5-브로모-6-메톡시나프탈렌과 200 ml의 노르말-부틸 아세테이트를 냉동기와 교반기가 장치된 플라스크에 넣고 15℃의 온도에서 저어주면서 14.5 g (0.268 몰)의 나트륨 메톡사이드를 가하였다. 반응 혼합물의 온도를 25℃로 올리고 30분 동안 유지한 다음 65℃의 온도에서 1시간 가온하고 100 ml의 물을 가하고 염산 수용액을 첨가하여 pH를 4로 조정한다. 그 후, 반응 혼합물을 0 ~ 5℃의 온도로 냉각하고 1시간 동안 이 온도를 유지한다. 고형분은 여과한 다음, 여과기에서 다량의 물로 세척하고 부틸 아세테이트로 세척한 후 진공건조하여 53 g의 표제 화합물을 얻었으며, 수득률은 92%이었다.
[실시예 3]
4-(6-메톡시-2-나프틸)부탄-2-온
48 g (0.150 몰)의 4-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-4-하이드록시부트-3-엔-2-온, 0.050 몰의 나트륨 아세테이트에 해당하는 32.4%의 물을 함유한 6.1 g의 나트륨 아세테이트 하이드레이트, 0.0019 몰의 팔라듐에 해당하는 10% Pd/C가 50% 물에 현탁되어 있는 4 g 현탄액 그리고 500 ml의 메탄올을 수소발생기에 넣는다. 이 수소발생기는 산소를 제거하기 위해 질소가스로 세척하고 수소를 2 기압의 압력으로 도입한다. 반응 온도는 6시간 동안 40℃로 유지한 다음 수소를 제거하고 수소발생기를 질소가스로 세척한 후 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한다. 이 용액을 5% 수산화 나트륨 수용액으로 pH를 6으로 조정하고 진공하에서 농축한다. 기름상의 잔사를 130 ml 이소프로판올과 30 ml의 DMF에 용해하고 이 용액에 45 ml의 물과 60℃에서 1 시간동안 저어서 현탁액으로 얻은 17.6 g의 나트륨 비설파이트를 가한 다음 5℃로 냉각하고 여과한다. 생성된 고형분은 75 ml의 메탄올로 세척하고 200 ml의 5% 나트륨 하이드록사이드 수용액에 현탁하고 상온에서 3시간동안 저어주기를 계속한다. 이어서 현탄액을 여과하고 고형분은 중성이 될 때까지 물로 세척하고 진공하에 건조하여 18 g의 표제 화합물을 얻었으며, 수득률은 52.8%이었다.
[실시예 4]
4-(6-6메톡시-2-나프틸)부탄-2-온
실시 예 3에 기술한 방법으로 반응을 반복하였는데 다만 다른 것은 실시 예 3 보다 2배 양의 나트륨 아세테이트 하이드라이드를 가 하였다. 즉, 0.100 몰에 해당하는 12.22 g의 나트륨 아세테이드로서 32.4%의 물을 함유한 2배 양의 나트륨 아세테이트 하이드레이트, 그리고 수소화 시간을 5시간으로 단축하였다. 이 방법에서는 22.5 g의 표제 화합물을 얻었으며, 수득률을 66%이었다.
[실시예 5]
4-(6-메톡시-2-나프틸)부탄-2-온
실시 에 3에 기술한 방법으로 반응을 반복하였는데 다만 다른 것은 실시 예 3 보다 3배 양의 나트륨 아세테이트 하이드라이드를 가 하였다. 즉, 0.145 몰에 해당하는 17.60 g의 나트륨 아세테이트로서의 32.4%의 물을 함유한 3배 양의 나트륨 아세테이레이트, 그리고 수소화 시간을 5시간으로 단축하였다. 실시 예 3에서와 같이 반응이 완료되었을 때 용매로 증발하여 얻은 기름상 액체를 300 ml의 톨루엔과 100 ml의 물로 처리하고 15분 동안 저어주었더니 2층으로 분리되었다. 수용액층은 버리고 유기층을 70℃에서 진공하에 증발하고 생성된 기름을 100 ml의 메탄올에 용해하였다. 이 용액을 0℃에서 2시간 유지한 다음 침전된 고형분을 여과하고 15 ml의 메탄올로 세척한 후 0℃로 냉각하고 진공하에 오븐에서 건조하였다. 이 방법에서는 21.7 g의 표제 화합물을 얻었다. 결정화와 세척으로부터 얻은 메탄올성 여과물이 절반으로 감소될때까지 진공하에서 농축한 다음, 0℃의 온도로 냉각하여 4 g의 결정 생성물을 얻었고 이때의 총 수득률은 75.3%이었다.
[실시예 6]
4-(6-메톡시-2-나프틸)부탄-2-온
24.72 g (0.077 몰)의 4-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-4-하이드록시부트-3-엔-2-온; 4.57g 의 무수 나트륨 아세테이트, 0.075 몰의 나트륨 아세테이트에 해당하는 2.58 g의 나트륨 아세테이트 트리하이드레이트, 0.00047 몰의 팔라듐에 해당하는 5% Pd/C가 50% 물에 현탁되어 있는 2 g의 현탄액 그리고 200 ml의 메탄올을 수소발생기에 넣는다. 이 수소발생기는 산소를 제거하기 위해 질소가스로 세척하고 수소를 3 기압의 압력으로 도입한다. 반응 온도는 6시간동안 40℃로 유지한 다음 수소를 제거하고 수소발생기를 질소가스로 세척한 후, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한다. 이 용액을 5% 수산화 나트륨 수용액으로 pH를 6으로 조정하고 진공하에서 농축한다. 기름상의 잔사를 150 ml의 톨루엔과 50 ml의 물로 처리하고 15분 동안 저어주었더니 2층으로 분리되었다. 수용액층은 버리고 유기층을 70℃에서 진공하에 증발시키고 생성된 기름을 50 ml의 메탄올에 용해하였다. 이 용액을 0℃에서 2시간 유지한 다음, 침전된 고형분을 여과하고 10 ml의 메탄올로 세척한 후 0℃로 냉각하고 진공하에 오븐에서 건조하였다. 결정화와 세척으로부터 얻은 메탄올성 여과물이 절반으로 감소될때까지 진공하에서 농축한 다음, 0℃로 냉각하고 앞의 결정 생성물을 진공하에 건조하였다. 14 g의 표제 화합물을 얻었으며, 수득률은 79.7%이었다.
[실시 예7]
4-(6-메톡시-2-나프틸)부탄-2-온
실시 에 6에 기술한 바와 같은 반응을 반복하였는데, 다만 다른 점은 나트륨 아세테이트 대신에 칼륨 카르본네이트와 반응시간을 12시간까지 2배로 연장하였다. 0.037 몰에 해당하는 5.15 g의 칼륨 카르보네이트를 사용하였고 13.7 g의 표제 화합물을 얻었으며, 수득률은 78%이었다.
[실시예 8]
4-(6-메톡시-2-나프틸)부탄-2-온
49.44 g (0.154 몰)의 4-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-4-하이드록시부트-3-엔-2-온, 12.24 g (0.149 몰)의 무수 나트륨 아세테이트, 0.00094 몰의 팔라듐에 해당하는 5%의 Pd/C가 50% 물에 현탁되어 있는 4 g의 현탄액 그리고 400 ml의 이소프로판올을 수소발생기에 넣는다. 미 수소발생기는 산소를 제거하기 위해 질소가스로 세척하고 수소를 2.5 기압의 압력으로 도입한다. 반응 온도는 9시간 동안 50℃로 유지한 다음, 수소를 제거하고 수소발생기를 질소가스로 세척한 후 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한다. 이 용액을 130 ml로 농축하고 45 ml의 물로 묽게하고, 60℃로 가온하여 18.2 g의 나트륨 메타비설파이트를 가한다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 정치한 다음 0℃로 냉각한다. 이렇게 얻어진 현탄액을 0℃에서 2시간동안 정치한 후 여과하고 고형분은 60 ml의 이소프로판올로 세척하고 0℃로 냉각한 후 70 ml의 10%수산화 나트륨 수용액과 270 ml의 톨루엔으로 제조한 혼합물에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 30분 동안 저어준 다음 60℃의 온도로 가온하여 층이 분리되었다. 유기층은 60 ml의 물로 세척하고 60℃의 온도에서 진공하에, 냉각시키면 고화하는 기름이 얻어질때까지 농축시킨다. 고형분을 60℃에서 40 ml의 이소프로판올에 용해시킨 다음, 얻어진 용액은 0℃에서 2시간 동안 냉각한다. 얻어진 이 현탄액은 이 온도에서 1시간 동안 정치시키고 여과한 다음 10 ml의 이소프로판올로 세척하고 일정한 무게가 될 때까지 진공하에 오븐에서 건조시킨다. 26.3 g의 나부메톤을 얻었으며, 수득률은 74.8%이었다.
[실시예 9]
4-(6-메톡시-2-나프틸)부탄-2-온
24.72 g (0.077 몰)의 4-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸)-4-하이드록시부트-3-엔-2-온, 6 g (0.073 몰)의 무수 나트륨 아세테이트, 0.00047 몰의 팔라듐에 해당하는 5%의 Pd/C가 50% 물에 현탁되어 있는 2 g의 현탄액 그리고 180 ml의 이소프로판올과 20 ml의 톨루엔을 수소발생기에 넣는다. 이 수소발생기는 산소를 제거하기 위해 질소가스로 세척하고 수소를 1 기압의 압력으로 도입한다. 반응 온도는 9 시간동안 50℃로 유지한 다음 수소를 제거하고 수소발생기를 질소가스로 세척한 후 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한다. 이 용액을 5% 수산화 나트륨 수용액으로 pH 6으로 조정하고 진공하에 농축한다. 이 기름상의 잔사를 150 ml의 톨루엔과 50 ml의 물로 처리하고 15분 동안 저어준 후 2개의 층으로 분리되었다. 수용액층은 버리고 유기층은 70℃에서 진공하에 증발시키고 얻어진 기름은 70 ml의 이소프로판올에 용해시킨다. 이 용액을 25 ml의 물로 묽게하고, 60℃로 가온하여 9.1 g의 나트륨 메타비설파이트를 가한다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 정치한 다음 0℃로 냉각한다. 이렇게 얻어진 현탄액을 0℃에서 2시간동안 정치한 후 여과하고 고형분은 30 ml의 이소프로판올로 세척하고 0℃로 냉각한다. 이 얻어진 고형분을 35 ml의 10% 수산화 나트륨 수용액과 135 ml의 톨루엔으로 제조된 혼합물에 현탁시킨다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 30분 동안 저어준 다음, 60℃의 온도로 가온한다. 층을 분리하고 유기층은 30 ml의 물로 세척하고 60℃의 온도에서 진공하에, 냉각시키면 고화하는 기름이 얻어질때까지, 농축시킨다. 고형분을 60℃에서 20 ml의 이소프로판올에 용해시킨 다음, 얻어진 용액은 0℃에서 2시간 동안 냉각한다. 얻어진 이 현탄액은 이 온도에서 1시간 동안 정치시키고 여과한 다음 5 ml의 냉각된 이소프로판올로 세척하고 일정한 무게가 될 대까지 진공하에 오븐에서 건조시킨다. 13.8 g의 나부메톤을 얻었으며, 수득률은 78.5%이었다.

Claims (2)

  1. 아래 제조공정으로 이루어진 것을 특징으로 하는 항염제로서 나부메톤으로 알려진 구조식 (Ⅰ)로 표시되는 4-(6-메톡시-2-나프틸)부탄-2-온의 제조방법:
    Figure kpo00006
    가) 구조식 (Ⅱ)로 표시되는 1몰 당량의 2-아세틸-5-브로모-6-메톡시나프탈렌과
    Figure kpo00007
    용매로서도 작용하는 구조식 (Ⅲ)으로 표시되는 알킬 아세테이트를
    Figure kpo00008
    (여기서, R은 탄소 원자 1 ~ 6 까지의 알킬기 임) 단독 또는 톨루엔, 아세토니트릴, 또는 N,N-디메틸포름아마이드와 같은 기타 용매와 혼합하여, 1 ~ 3 몰 당량의 알칼리성 알콜레이트 존재하에 10 ~ 90℃의 온도에서 0.5 ~ 6시간동안 반응시켜,유기산 또는 무기산 수용액으로 PH를 3 ~ 5로 조성하여 산성화시킨 후, 구조식(Ⅳ)로 표시되는 4-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸))-4-하이드록시부트-3-엔-2-온을 제조하는 공정,
    Figure kpo00009
    나) 1몰 당량의 구조식(Ⅳ)로 표시되는 4-(5-브로모-6-메톡시-2-나프틸))-4-하이드록시부트-3-엔-2-온과 수소를 극성 용매 또는 극성 용매나 비극성 용매의 혼합물 중에 0.005 ~ 0.05 몰 당량의 수소화용 촉매와 0.30 ~ 0.99몰 당량의 염기 존제하에, 1 ~ 10 기압의 압력 및 상온 ~ 90℃의 온도에서 2 ~24시간 동안 접촉 수소화시키는 공정, 다) 수소화된 혼합물을 여과하고 진공하에서 농축시키는 공정, 라) 탄소 원자 1 ~ 6까지의 알콜류로 결정화하거나 또는 극성 용매나 이들과 물과의 혼합물중에 나트륨 비설파이트 또는 나트륨 메타비설파이트로 비설파이트착화물을 형성하게 하고, 생성된 결정성 비설파이트 착화물을 알칼리 금속의 하이드록사이드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트 수용액으로 처리하여 얻은 다) 공정에서의 기름상 물질을 정제하여 구조식(Ⅰ)로 표시되는 4-(6-메톡시-2-나프틸)부탄-2-온을 제조하는 공정.
  2. 제 1항에 있어서, 알칼리성 알콜레이트는 탄소 원자 1 ~ 4를 포함하는 알콜 나트륨 또는 칼륨 알콜레이트이고, 수소화 촉매는 5% 또는 10%의 Pd/C이며, 염기의 양은 0.90 ~ 0.98몰 당량으로써, 나트륨 또는 칼륨 카르보네이트, 아세테이트 중에서 선택하며, 수소화에 사용되는 용매는 탄소 원자 1 ~ 6까지의 알콜류 또는 이들과 비극성 용매와의 혼합물중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 4-(6-메톡시-2-나프틸)부탄-2-온의 제조방법.
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