KR100195547B1 - 비타민d 동족체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물; 하이드록시 그룹 1개 이상을 -O-아실-또는 -o-글리코실 또는 포스페이트 에스테르 그룹으로 전환시킨 이의 유도체 [이러한 보호된(masked) 그룹들은 생체내에서 가수분해가능하다]에 관한 것이다;
상기식에서, n은 2 또는 3이며; m은 0이거나 1 내지 4중 한 정수이고; R1및 R2각각 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C5-하이드로카빌(이때, 하이드로카빌은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭의 포화 또는 불포화된 탄화수소로부터 수소원자를 제거한 후의 잔기를 의미한다)이거나, R1및 R2는 하이드록실 그룹[일반식(I)에서 별표로 표시된]을 갖는 탄소와 함께 포화 또는 불포화된 C3-C8 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고; 또한 R1및 또는 R2및/또는 R2및/또는 °로 표시된 M개의 탄소중 1개가 임의로는 1개 이상의 염소 또는 불소원자(들)에 의해 치환될 수 있으며; 따라서, °로 표시된 탄소중 1개가 임의로는 1 또는 2개의 C1-C2 알킬 그룹(들)에 의해 치환될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 실제로 사람과 동물 둘다에 의해 자가면역 질병(당뇨병을 포함하는), 고형압증, 좌창, 원형 탈모증, 피부 노화, 면역계의 불평형, 류머티스성 관절염과 같은 염증성 질병 및 천식 뿐만 아니라, 예를 들면, 건선 및 암과 같은, 비정상적인 세포 분화 및/또는 세포 증식을 특징으로 하는 질병의 치료 및 예방에 사용됨이 밝혀졌다.
Description
[발명의 명칭]
비타민 D 동족체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 소염 및 면역조절 효과를 나타내며 암세포 및 피부세포를 포함하여 특정 세포의 바람직하지 못한 증식을 억제하며 분화를 유발시킴에 있어서 강한 활성을 갖는 이제까지는 미공지된 부류의 화합물, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 제제, 이러한 제제의 투여단위 및 당뇨병, 고혈압, 좌창, 원형탈모증, 피부노화, 면역체계의 불균형, 염증 질환(예: 류마티스성 관절염) 및 천식 뿐만아니라, 예를들어 건선 및 암과 같은 비정상적인 세포분화 및/또는 세포증식을 특징으로 하는 질환을 포함하여 많은 질환상태의 치료 및 예방용으로서의 이의 용도에 관한것이다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)의 신규한 부류의 비타민 D 동족체를 형성한다:
상기식에서(및 또한 본 명세서 전반에 걸쳐).
n은 2 또는 3 이며;
m은 0 또는 정수 1 내지 4이고;
R1및 R2는 각각 동일하거나 상아할 수 있고, 수소 또는 C1-C8-하이드로카빌이거나,
R1및 R2는 하이드록실 그룹을 갖는 탄소[일반식(I)에서 별표로 표시된] 와 함께, 포화 또는 불포화 C3-C8카보사이클릭 환을 형성할 수 있다.
또한, R1및/또는 R2및/또는 °로 표시된 탄소중 1개가 임의로 1 또는 2개의 C1-C2알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다.
본 발명에 있어서, 하이드로카빌 라디칼은 수소원자를 직쇄, 특쇄 또는 사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소로부터 제거한 후의 잔기를 나타낸다.
R1및 R2가 각각 독립적으로 취해질 경우(수소를 제외하고)의 예로는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 비닐, n-, 이소- 및 사이클로-프로필 및 1-메틸비닐을 포함할 수 있으며 이들로 제한되는 것은 아니다.
R1및 R2가 함께 취해지는 경우의 예로는 디-, 트리-, 테트라- 및 펜타-메틸렌을 포함한다.
일반식(I)에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 부분입체이성체 형태(예: 측쇄 이중결합의 E 또는 Z 배열; C-20 상에서 및 R1과 R2가 나타내는 의미에 의존하여 별표를 표시된 탄소원자 상에서의 R 또는 S 배열)를 포함한다. 본 발명에는 순수한 형태의 이러한 모든 부분입체이성체 및 이들 부분입체 이성체의 혼합물도 역시 포함된다. 그러나, 본 발명자들의 연구 조사 결과에 의하면 입체이성체 형태들간에 활성의 차이가 현저하다는 사실을 주목해야 한다. 또한, 일반식(I)의 화합물의 유도체[여기에서, 1개 이상의 하이드록시 그룹이 생체내에서 하이드록시 그룹으로 재전환될 수 있는 그룹으로 차폐(masking)된다]도 본 발명의 범주내에 포함된다.(일반식(I)의 화합물의 생체내 가역성 유도체 또는 프로드럭).
용어 일반식(I)의 화합물의 생체내 가역성 유도체 또는 프로드럭에는 1개 이상의 하이드록시 그룹이 -0-아실 또는 -0-글리코실 또는 포스페이트 에스테르 그룹으로 변형된 일반식(I)의 화합물의 유도체가 포함되며 이들로 제한되는 것은 아니고, 상기 차폐된 그룹은 생체내에서 가수분해 가능하다.
또한, 별표로 표시된 탄소 원자상에서의 하이드록실 그룹이 수소 원자에 의해 대체되는 일반식(I)의 화합물의 또다른 형태의 프로드럭도 본 명세서의 범주내에 포함된다. 이들 화합물은 생체내에서 비교적 불활성이나 환자에게 투여한 후 효소 하이드록실화에 의해 일반식(I)의 활성 화합물로 전환된다.
최근에는 1α, 24-디하이드록시-비타민 D3(1,25(OH)2D3)가 인터류킨(interleukin)[참조: Immunol, Lett, 17, 361-366 (1988)]의 효과 및/또는 생성에 영향을 미치는 것으로 보고되었는데, 이 화합물은 면역체계의 기능장애[예: 자가면역 질환, 숙주와 이식편과의 반응 및 이식조직의 거부 반응]에 의해 특징지워지는 질환 또는 비정상적인 인터류킨-1 생성에 의해 특징지워지는 기타의 증상[예: 류마티스성 관절염과 같은 염증 질환 및 천식]의 치료에 잠재적 용도를 나타낸다.
또한, 1,25(OH)2D3는 세포의 분화를 자극하여 과도한 세포증식을 억제[참조: Abe, E. et al, Proc, Natl. Acad. Sci., U.S.A. 78, 4990-4994 (1981)]할 수 있는 것으로 나타났으며 이 화합물은 비정상적인 세포의 증식 및/또는 세포의 분화에 의해 특징지워지는 질환(예: 백혈병, 골수섬유증 및 건선)의 치료에 유용한 것으로 제안되어져 오고 있다.
또한, 고혈압[참조: Lind, L. et al, Acta Med. Scand. 222, 423-427(19820] 및 당뇨병[참조: Inomata, S. et al, Bone Mineral 1, 187-192 (1986)] 치료용으로 1,25(OH)2D3또는 이의 프로드럭 1α-OH-D3의 사용이 제안되어져 왔다. 또다르게는 유전성 비타민 D 내성 및 원형탈모증 사이의 관련성에 대한 최근 관찰에 의해 1,25(OH)2D3의 치료조치가 제안된다: 1,25(OH)2D3에 의한 치료는 모발 성장을 촉진할 수 있다[참조: Lancet, March 4, 1989, p. 478]. 최종적으로는, 1,25(OH)2D3의 국소 적용이 시리아 햄스터 숫컷의 귀내의 피지선의 크기를 감소시킨다는 사실은 이 화합물이 좌창 치료에 유용하다는 것을 암시한다[참조: Malloy, V. L. et al., the Tricontinental Meeting fir Investigative Dermatology, Washington, 1989].
그러나, 이러한 1,25(OH)2D3의 치료조치에 있어서 치료가능성은 칼슘대사에 있어서 이들 호르몬의 널리 공지된 강력한 효과에 의해 강하게 제한된다; 혈중 농도의 상승은 급격한 과칼슘 혈중을 야기시킬 것이다. 따라서, 이 화합물 및 이의 강력한 합성 동족체는 비교적 높은 용량으로 약제의 연속적인 투여를 요할 수 있는 예를 들어, 건선, 백혈병 또는 면역 질환의 치료에 약제로서 사용하기에는 완전히 만족스럽지는 않다.
다수의 비타민 D 동족체는 최근 칼슘 대사에 대한 효과와 비교해 보면 세포 분화 유도/ 세포 증식 억제 활성에 있어서 어느 정도 선택도를 나타내는 것으로 기술되어 있다.
따라서, 22,23-이중결합, 24-하이드록시 그룹을 함유하여 탄소 원자 25, 26 및 27이 결합하여 삼원 환을 이루는 비타민 D3동족체, MC 903으 stodcpso에서 칼슘대사에 대해서만 적절한 활성을 보여주는, 강력한 세포 분화 유도제 및 세포 증식 억제제이다[참조: Binderup, L. and Bramm, E,. Biochemical Pharmacology 37, 889-895'(1988)] 그러나, 이러한 선택도는 시험관내 연구에서는 필적할만하지 못하며, 이는 MC 903이 장내 비타민 D 수용체에 대해 1,25(OH)2D3만큼 동등하게 잘 결합한다는 것을 나타낸다. 따라서, MC 903의 칼슘 대사에 대한 낮은 생체내 활성은 이 화합물의 신속한 대사로 인한 것이므로 이 화합물의 전식용에 대한 잠재성을 제한한다.
24-호모-1,25-디하이드록시비타민 D3및 26-호모-1,25-디하이드록시비타민 D3(이의 22,23-디데이하이드로-동족체와 함께)[참조: Ostrem, V, K.; Tanaka, Y.; Prahl, J.; DeLuca, H. F.; and Ikekawa, N.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 2610-14 (19870]가 랫트와 닭의 장내 수용체 및 사람의 골수성 백혈병 세포주(HL-60)의 수용체에 대해 1,25(OH)2D3과 동일한 결합 친화력을 가지며, 시험관내에서는 HL-60 세포 분화 유도에 있어서 1,25(OH)2D3보다 10배나 더 강력하다는 것이 특허청구된 바 있다. 생체내에서는, 이들 화합물은 각각 1,25(OH)2D3보다 칼슘대사 평가에 있어서 훨씬 덜 강력한 및 더욱 강력한것으로 나타난다.
26,27-디메틸-1α,25-디하이드록시비타민 D3는 합성된 바 있으나, 이의 생물학적 활성에 대해 공고된 정보는 이와 모순된다[참조: Sai, H.; Takatsuto, S.;Hara,N.; and Ikekawa, N.; Chem. Pharm. Bull. 33, 878-881 (1985) and Ikekawa, N.;Eguchi, T.; Hara, N,;Takatsuto, S.;Honda, A,; Mori, Y.; and Otomo, S.; Chem. Pharm. Bull. 35, 4362-4365 (1986)]. 이와 관련이 깊은 26,27-디에틸-1α,25-디하이드록시비타민 D3는 또한 상기 참조문헌에 의해 보고된 바 있는데, 이경우에 있어서는, 비타민 D 활성(즉, 칼슘 대사 효과)은 거의 부재한 반면 세포 분화 유도에 있어서는 1,25(OH)2D3보다 10배나 더 강력하다.
상기 화합물들 사이에 아주 미소한 구조적 차이만이 존재한다는 사실은 현지식 정보수준이 시험관 내에서 장내 비타민 D 수용체에 대한 결합 친화력에 비해 시험관내에서 더 높은 세포 분화 활성을 반영하는, 알맞은 정도의 선택도를 나타낼 비타민 D 동족체의 구조를 예측할 수 없다는 것을 가리킨다. 또한, 이러한 사실은 관찰에 의하면 시험관내의 수용체 결합 친화도가 생체내 연구와 항상 유사한 것만은 아니며, 아마도 이는 화합물들 사이에 약물동력학적 차이를 반영함인 것 같다.
본 발명의 화합물은 세포 분화/증식에 대해 강력한 효과를 나타내는 것으로 보고된 바 있는 모든 비타민 D 동족체로 부터 측쇄중 공액 결합된 디엔 또는 트리엔 잔기의 존재에 의해 구조적으로 구별된다.
포화 측쇄 또는 분리된 이중 결합을 갖는 상응하는 화합물(22,23-디데하이드로-유도체)이 1989년 4월 7일 국제 출원된 국제 특허원 제PCT/DK89/00079호 및 상기 언급한 오스트렘(Ostrem) 등에 의한 문헌(한쌍의 실시예에 대해)에 기술되어 있는데, 이들 명세서중 어떠한 문헌도 공액결합된 폴리엔 시스템을 측쇄내에 혼입시키는 방법에 대해 제안한 바가 없다. 이제 본 발명자들이 종합 연구한 결과, 이러한 폴리엔 시스템에 대한 일반적인 결로를 개발하였으며, 놀랍게도 이러한 유형의 작용기가 유리한 생물학적 중요성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 모든 또는 22,23-이중 결합을 제외한 모든 이중결합이 포화된 상응하는 화합물에 비해 일반식(I)의 특정 화합물은 하기와 같은 하나 이상의 이점을 갖는 것으로 관찰된다:
(a)세포 분화/증식에 대한 보다 강력한 효과.
(b) 칼슘 대사에 대한 효과에 비해 세포 분화/증식에 대한 강력한 효과에 있어서 선택도가 더 높음.
(c)인터류킨의 생성 및 작용에 대한 효과가 더 강력함.
(d)칼슘 대사에 대한 효과에 비해 인터류킨 생성 및 작용에 대한 효과에 있어서 선택도가 더 높음.
폴리엔 잔기의 존재에 의해 일반식(I)의 화합물에 제공되는 또다른 이점은 측쇄의 구조적 자유도가 더욱 제한됨에 따른 것이다: 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 상응하는 측쇄 포화 또는 부분적 포화 동족체보다 더욱 쉽게 수득된 결정체이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은
(1) 비정상적인 세포 증식 및/또는 세포 분화(예: 건선을 포함하는 특정의 피부학적 질환 및 특정 암 형태),
(2) 면역체계에서의 불균형(예: 당뇨병, 숙주와 이식편과의 반응 및 이식조직의 거부를 포함하는 자가면역 질환) 및 추가로 염증 질환(예: 류마티스성 관절염) 및 천식에 의해 특징지워지는 사람 및 가축 질환의 국부 및 전신 치료와 예방에 특히 적합하다. 본 발명의 화합물로 치료할 수 있다는 기타의 증상은 좌창, 원형탈모증, 피부 노화(광 노화를 포함) 및 고혈압이다.
본 발명의 화합물은 기타 약제와의 배합물 형태로 사용할 수 있다. 이식편거부 및 이식편과 대 숙주와의 반응을 예방함에 있어서, 본 발명의 화합물로 치료하는 경우, 이들은 예를들면 사이클로스포린 치료와 함께 병행하여 사용하는 것이 유리할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 비타민 D-유도된 알데하이드(1j)[참조: M. J. Calverley, Tetrahedron 43, 4609 (1987)] 또는 (1j)를 삼중-감광시킨 광이성체화 반응을 통해 수득할 수 있는 (1k)로부터 임의로는 화합물(2) 및 (3)을 통해 제조할 수 있다.[반응도식 1]. 반응도식 2 내지 4는 이들 주요 중간생성물이 n,m, R1및 R2가 다양하게 정의되는 일반식(I)의 화합물로 전환되는 반응에 대해 설명한다.
유형 2 및 3의 주요 중간생성물의 예는 표 1에 나타냈다.
반응도식에서는, 하기의 약어를 사용한다:
반응도식의 주에 있어서, 적합한 수성 후처리 단계는 함축적이다. C-20에서의 절대 배열은 R 또는 S 일 수 있다. 축쇄 분획(side chain fragment)에 대한 설명은 후술된다.
[반응도식 1에 대한 주]
[반응도식 2에 대한 주]
a. R1MgBr(R1MgI) 또는 R1Li(THF);
b. 측쇄 분획 A의 금속화된 유도체 또는 일리드(A')
(무수 용매 또는 상 전이 조건)'
c. NaBH4-CeCl3(THF-MeOH)
d. R1=R2=H 인 경우: i-Bu2AlH (THF)
[반응도식 3]
[반응도식 3에 대한 주]
a. (i) 측쇄 분획 B의 금속화된 유도체(B')(THF); (ii) 중간 생성물 알콕사이드 (Y=M) 또는 분리된 Y=H 화합물의 임의의 유도체화;
b. 예를들어 Na-Hg에 의해 중재된 환원적 제거반응 [Y=H, MeC(O)-, PhC(O)- 또는 MeS(O2)-인 경우]
[반응도식 4]
[반응도식 4에 대한 주]
R3= H 또는 알콜 보호 그룹
a. 안트라센-hν(미량의 Et3N을 함유하는 톨루엔 또는 CH2Cl2);
b. (i) n-Bu4N+F-(THF) 또는 HF(MeCN-H2O);
(ii) OR3의 OH로의 탈보호에 대한 임으의 필수 반응(단계)
전술한 몇몇 합성 반응에 있어서, 주요단계는 유형 A 또는 B 각각의 측쇄 분획의 처리에 의해, 필요한 경우 유기 금속제 또는 일리드로의 전환에 의해 수득되는 중간생성물(유형 A' 또는 B')과의 반응이다.
이러한 유형의 모든 반응은 합성유기 화학분야에서 탄소-탄소 결합 형성의 선행기술분야에 널리 공지되어 있다.
일반적으로, 측쇄 분획은 하기의 구조를 갖는다:
Z-C(O)-R2(유형A)
Z-(°CH2)m-C(R1)(R2)-OR3(유형 B)
(상기식 및 명세서 전반에 걸쳐서 하기 표준 약어는 s다음과 같이 정의된다: Et=에틸; Hep=헵틸; Me=메틸; Ph=페닐; Pr=프로필; THP=테트라하이드로-4H-피란-2-일; THF= 테트라하이드로푸란; Ts=p-톨루엔설포닐; DMF=N,N-디메틸포름아미드):
유형A 에 있어서, Z는 Ph3P+-CH2-또는 Q2P(O)-CH2-(여기에서, Q는 메톡시, 에톡시 또는 페닐이다.)이며, 상응하는 A'에 있어서는, Z는 Ph3P+-CH-- 또는 Q2P(O)-CHM-[여기에서, M은 금속(예:Li)이다]이다.
유형 B에 있어서, Z는 PhS(O2)-CH2-이며 상응하는 B'에 있어서는 Z는 PhS(O2)-CHM-[여기에서, M은 금속(Li)이다]이다
R3은 임의로 수소 또는 알콜 보호 그룹[예: 트리(저그 알킬)실릴 또는 THP]이다. B에 있어서 R3이 H인 경우에는, 유도된 B'에 있어서 R5는 M[M은 금속(예: XMg 또는 Li)이다]이다.
유형 A, A' 또는 V의 분획은 공지된 화합물이거나 또는 1989년 4월 7일에 국제출원된 국제 특허원 제PCT/DK89/00079호 및 1989년 6월 29일에 출원된 영국 특허원 제8914963.7호의 실시예에 기술된 바대로 쉽게 수득할 수 있다. 몇가지 실시예는 표 2 및 3에 기술한다.
이러한 몇몇 측쇄분획은 반응도식에 지시된 중간 생성물을 통해 적합한 일반식(I)의 화합물로 전환된다[참조: 제조 실시예 및 실시예]. 중간생성물은 표 4 에 명시하였으며 일반식(I)의 화합물의 예는 표 5 에 나타냈다.
또한 일반식(I)의 특정 화합물은 특정 반응에 의해 수득할 수 있다. 예를 들면, 화합물 112(표 5)는 MC 903을 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 이성체화한 후 비누화 반응시켜 수득한다.
주의 : 2개의 번호로 매겨진 화합물에 대해 동일하게 기술되는 경우(예:102j 및 103j). 이들 화합물은 단지 별표 표시된 탄소원자에서의 이들의 배열에 의해서만 구별된다. 이들 배열은 2개 계열의 화합물을 초래하며, 이는 제조 실시예 및 실시예에서 이성체A 및 이성체 B로 언급된다.
유사한 반응을 이용하여 기타 측쇄 분획을 상응하는 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(II) 또는(V)의 화합물에서 R 과 R 가 같지 않은 경우, 이성체를 분리시킬 수 있으며 별표 표시된 탄소원자에서의 배열은 이 단계에서 표준 반응을 적용시켜 전환시키거나 평형화 시킬 수 있다.
측쇄 하이드록실이 결핍된(별표 표시된 탄소원자에서) 화합물(I)의 프로드릭의 합성은 일반식 Z-(°CH)m-CH(R )(R )의 구조를 갖는 적절한 측쇄 분획을 사용하여 반응도식 3의 경로를 거칠 수 있다.
본 발명의 화합물은 전술한 바와 같은 사람과 가축의 질환 치료에 유용한 약제학적 조성물에 사용하기 위한 것이다.
물론, 일반식(I)의 화합물(이후에는 활성 성분으로 언급됨)의 치료학적 효과에 필요한 양은 특정 화합물, 치료해야할 질환상태, 투여경로 및 치료중의 포유동물에 따라 달라진다. 본 발명의 화합물은 비경구, 관절내, 장내 또는 국소 경로에 의해 투여될 수 있다. 이들 화합물은 장내 투여되는 경우 용이하게 흡수되며, 이 경로가 전신질환 치료시 투여 형태로 바람직하다.
편리하게는, 국소 제형의 경우 활성 성분을 0.1 내지 100μg/g 함유하며 경구 및 비경구 제형의 경우 0.05 내지 100μg/g 함유한다.
용어 투여단위는 활성 물질을 단독으로 또는 고체 또는 액체 약재학적 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는, 물리적 및 화학적으로 안정된 단위 투여량으로서 환자에게 투여될 수 있는 1 단위, 즉 단일 투여량을 의미한다.
가축 및 사람에게 의학용으로 사용하기 위한 본 발명의 제형은 활성 성분을 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의로는 기타 치료학적 성분과의 혼합물 형태로 포함한다. 담체는 제형의 다른 성분들과 혼화가능하고 환자에 유독하지 않다는 의미에서 허용가능해야 한다.
이들 제형에는 예를들면 경구, 직장, 비경구(경피, 피하, 근육내 및 정맥내), 관절내 및 국소 투여용으로 적합한 제형이 포함된다.
제형은 편리하게는 투여 단위 형태로 존재할 수 있으며 선행 제약업계에 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부수적인 성분을 구성하는 담체와의 혼합물 형태로 혼합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이 둘과의 혼합물 형태로 균일하고 친밀하게 혼합시키고 필요한 경우, 생성물을 목적하는 제형 형태로 형상화시킴으로써 제조할 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 미리 정해진 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 샤세이(sachet), 정재 또는 로젠지(lozenge)로서의 분리 단위 형태; 산제 또는 입제 형태; 액제 떠는 수성 액체 또는 비-수성 액체중 현탁제 형태: 또는 수-중-유 유제 또는 유-중-수 유제 형태로 존재할 수 있다.
정제는 활성 성분을 임의로 하나 이상의 부수 성분과 함께 압착 EH는 성형시켜 제조할 수 있다. 압착시킨 정제는 적합한 기계에서 활성 성분을 산제 또는 입제와 같은 자유-유동 형태로, 임의로는 결합제, 활탁재, 불활성 희석제, 계면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 압착시켜 제조할 수 있다. 성형시킨 정제는 적합한 기계에서 분말화된 활성 성분과 불활성 액체 희석제로 습윤화된 적합한 담체와의 혼합물을 성형시켜 제조할 수 있다.
직장 투여용 제형은 활성성분 및 코코아 버터와 같은 담체를 혼입시킨 좌제 형태 또는 관장제 형태로 존재할 수 있다.
비경구용으로 적합한 제형은 바람직하게는 환자의 혈액과 등장성인 활성성분의 멸균 오일성 또는 수성 제제를 포함하는 것이 편리하다.
관절내 투여에 적합한 제형은 미결정성 형태, 예를들면 수성 미결정성 현탁제의 형태로 존재할 수 있는 활성성분의 멸균 수성 제제 형태로 존재할 수 있다. 또한 리포좀 제형 또는 생체내 분해가능한 중합체 시스템은 관절내 및 안내 투여용의 본 발명의 활성성분에 사용할 수 있다.
국소 투여용으로 적합한 제형에는 도고제, 로션, 도포제, 수-중-유 또는 유-중-수 유제(예: 크림, 연고 또는 페이스트제)과 같은 액체 또는 반-액체 제제: 또는 점액제와 같은 액제 또는 현탁제; 또는 분무제가 포함된다.
천식 치료용으로, 분무 캔, 연무기 또는 분무기로 분산되는 산테, 자기-추진(self-propelling) 또는 분무 제형의 흡입법을 사용할 수 있다. 분산시 제형은 바람직하게는 입자 크기가 10 내지 100μ이다.
이러한 제형은 가장 바람직하게는 산제 흡입 장치에 의한 폐동맥 투여용의 미분된 산제 형태 또는 자기-추진 산제-분산 제형 형태이다. 자기-추진 액제 및 분무 제형의 경우, 효과는 목적하는 분무 특성을 갖는 (즉, 목적하는 입자 크기를 갖는 분무를 생성시킬 수 있는) 밸브를 선택하거나 활성 성분을 입자 크기가 조절된 현탁된 산제로서 혼입시킴으로써 수득할 수 있다. 이들 자기-추진 제형은 산제-분산 제형이거나 활성 성분을 액제 또는 현탁제의 점적으로서 분산하는 제형일 수 있다.
자기-추진 산제-분산 제형은 바람직하게는 고체 활성 성분의 분산 입자를 포함하며, 액체 추진제는 대기압에서 비점이 18℃ 미만이다. 액체 추진제는 약제 투여용으로 적합하다고 공지된 것이면 어떠한 추진제도 가능하며 1개 이상의 C-C-알킬 탄화수소 또는 할로겐화된 C-C-알킬 탄화수소 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있으며; 염소화 및 불소화된 C-C-알킬 탄화수소가 특히 바람직하다. 일반적으로, 추진제는 제형의 45 내지 99.9% w/w를 구성하는 반면, 활성 성분은 제형의 1ppm 내지 0.1% w/w를 구성한다.
전술한 성분이외에, 본 발명의 제형은 희석제, 완충제, 방향제, 결합제, 계면 활성제, 농후제, 활탁제, 보존제[예: 메틸 하이드록시벤조에이트(산화방지제 포함)], 유화제 등과 같은 추가 성분을 1개 이상 포함할 수 있다.
상기 조성물은 일반적으로 전술한 병리학적 질환을 치료하는데 사용되는 기타의 치료학적 활성 화합물을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명은 추가로 전술한 병리학적 질환을 앓고 있는 환자의 치료 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 요하는 환자에게 일반식(I)의 화합물 1개 이상을 단독으로 또는 일반적으로 전술한 병리학적 질환 치료에 사용되는 기타의 치료학적 활성 화합물 1개 이상의 혼합물 형태로 유효량을 투여함을 포함한다. 본 발명의 화합물 및/또는 추가의 치료학적 활성의 화합물에 의한 치료는 동시에 또는 간격을 두고 수행할 수 있다.
전신질환의 치료에 있어서, 일반식(I)의 화합물의 1일 투여량은 0.01 내지 100μg. 바람직하게는 0.025 내지 50μg 이다. 피부학적 질환의 국소 치료에 있어 서는, 일반식(I)의 화합물을 0.1 내지 100μg/g, 바람직하게는 0.5 내지 10μg/g을 함유하는 연고, 크림 또는 로션이 투여된다. 경구 조성물은 투여 단위당 일반식(I)의 화합물을 0.01 내지 100μg, 바람직하게는 0.0025 내지 50μg을 함유하는 정제, 캡슐제 또는 점액제로서 제형화하는 것이 바람직하다.
본 발명은 이제 하기의 비제한적 제조 실시예 및 실시예에서 추가로 설명된다:
[제조 실시예 및 실시예]
[일반적인 방법]
본 제조 실시예 및 실시예에서 언급된 화합물은 반응도식 및/또는 표에서 나타낸 상응하는 일반식을 갖는 숫자 및 문자에 의해 확인된다. 자외선 스펙트럼(λ)은 96% 에탄올의 용액중에서 측정된다. 핵자기 공명 스펙트럼에 대해, 화학적 이동값(Shift Value(δ)은 내부 테트라메틸실란(δ=0)또는 클로로포름(δ=7.25)에 대해 듀테리오클로로포름 용액에 대한 p.p.m.으로 나타낸다. 언급되거나 [2중선{d}, 3중서{t}, 4중선(q)] 또는 언급되지 않은 (m) 다중선에 대한 값은 달리 범위를 언급(s=단일선, b=넓은)하지 않는한 거의 중점에 대한 값이다. 커플링 상수(J)는 헤르쯔(Hertz)로 주어지며 때때로 거의 가장 근접한 단위이다.
에테르는 디에틸 에테르이며, 나트륨상에서 건조시킨다. THF를 나트륨-벤조 페논상에서 건조시킨다. 석유 에테르는 펜탄 분획을 의미한다. 염수는 염화나트륨 포화용액이다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 수 흡기기 압력에서 회전 증발기상에서 농축시킨다.
[제조실시예1]
[화합물(1ak)]
20℃에서 수욕중에 침지시킨 파이렉스 플라스크 내에서 질소대기하에 교반시킨, 톨루엔(15ml)중의 화합물(1mj)(0.20g), 안트라센(0.10g) 및 트리에틸아민 (20mg)의 혼합물을 30분간 고압 Hg 램프(유형: Hanau TQ 718Z2)로 조사시킨다. 반응 혼합물을 여과하여 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 이를 크로마토그래피(30g 실리카 젤, 용출제로서 석유 에테르중의 5% 에테르를 사용)함으로써 정제시켜 화합물(1ak)를 수득한다.;δ(300MHz)0.05(12H, bs), 0.56(3H, s), 0.86(18H, s), 1.12(3H, d, J 7), 1.15-2.05(13H, m), 2.20(1H, dd), 2.35(1H, m), 2.43(1H, m), 2.81(1H, bd), 4.18(1H, m), 4.36(1H, m), 4.84(1H, m), 5.16(1H, m), 6.01(1H, d, J 11), 6.21(1H, d, j 11) 및 9.57 (1H, d, J 3).
[제조실시예 2]
[화합물(2aj)(x=1)]
톨루엔(40ml)중 메톡시카보닐메틸렌-트리페닐포스포란(4.6g) 및 (1aj)의 화합물(3.9g)의 교반 용액을 3시간동안 환류하에 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과시키고 진고아에 농축시킨다. 전사를 크로마토그래피(200g 실리카겔; 용출제로서 석유 에테르중 5% 에테르)시킴으로써 정제시킨 후 에테르-메탄올로 재결정화하여 융점이 129 내지 130℃인 (2aj)(x=1)의 화합물을 침상체로서 수득한다. δ(300MHz) 0.05(12h, bs), 0.56(3H, s), 0.86(9H,s),0.89(9H, s), 1.09(3H, d, J 6.6), 1.1-2.1(13H, m), 2.28(2H, m), 2.54(1H, dd), 2.87(1H, bs), 5.75(1H, d, J15.5), 5.81(1H, d, J 11.5), 6.43(1H, d, J 11.5), 6.84(1H, dd, J 15.5 및 9.0).
[제조실시예 3]
화합물(2ak)(x=1)
제조실시예 2의 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하되 출발물질을 화합물 1머 대신 화합물(1ak)을 사용한다. 생성물은 크로마토그래피에 의한 정제후에도 결정성이 아니다.
[방법1]
화합물(2) 또는(3)을 상응하는 일반식(II)의 화합물로 환원시키는 방법(반응도식 2)
N하에 -70℃에서 무수THF(25ml)중 화합물 2 또는 3(5mmol)의 교반용액에 디-이소부틸알루미늄 하이드라이드(핵산중 1M 용액, 화합물 2에 대해서는 15ml; 화합물 3에 대해서는 8ml)를 적가한다. 30분동안 교반시킨 후 메탄올(3ml)을 적가하여 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. EtOAc 및 물을 가하고 30분동안 추가로 교반시킨 후 유기상을 분리시키고 염수로 세적하고 건조 및 물을 가하고 30분동안 추가로 교반시킨 후 유기상을 분리시키고 염수로 세척하고 건조 및 농축시켜 화합물 II를 수득하고 이를 임의로는 크로마토그래피 및/또는 재경정화 하여 정제시킨다.
[제조실시예 4]
1(S),3(R)-비스-3급-부틸디메틸-실릴옥시-20(R)-(3'-하이드록시프로프-1'(E)-에닐)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔
풀발물질로는 화합물 2aj(x=1)을 사용하여 방법 1을 통해 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물은 제조실시예 5에서 출발물질로 사용하기에 충분히 순수하다. 에테르-MeOH를 사용하여 재결정화시켜 융점이 118 내지 120C인 분석용 셈플을 수득한다. δ(300MHz) 0.05(12H, bs), 0.55(#H, s), 0.86(9H, s), 0.89(9H, s), 1.04(3H, d, J 6), 1.10-2.20(15H, m), 2.29(1H, d), 2.54(1H, dd), 2.87(1H, m), 4.06(2H, m), 4.21(1H, m), 4.52(1H, m), 4.93(1H, bs), 4.98(1H, bs), 5.56(2H, m), 5.82(1H, d, J 11,5), 6.44(1H, d, j 11.5).
[제조실시예 5]
화합물(3aj)(x=1)
피리디늄 디크로메이트(0.5g)을 실온에서 디클로로메탄(10ml)중 제조실시예4의 화합물(0.53g)의 교반된 용액에 가한다. 3시간동안 교반시킨 후, 혼합물을 에테르로 희석시키고 여과시킨다. 여액을 진공하에 농축시키고 크로마토그래피 (실리카겔, 용출제로서 핵산:에테르 4:1)함으로써 정제시켜 화합물 (3aj)(x=1)을 수득하고 메탄올로 처리하여 결정화시킨다. 융점: 101 내지 103℃; δ(300MHz) 0.06(12H, m), 0.59(3H, s), 0.86(9H, s), 0.89(9K, s), 1.15(3H, d, J 6.6), 1.20-2.10(13H, m), 2.30(1H, bd), 2.42(1H, m), 2.55(1H, dd), 2.89(1H, m), 4.21(1H, m), 4.53(1H, m), 4.94(1H, m), 4.98(1H, m), 5.82(1H, dd, J 15.6 및 8.8), 9.48(1H, d J 7.8).
[제조실시예 6]
화합물(2aj)(x=2)
화합물(1aj)(4.56g), 3-(메톡시카보닐)-2-프로페닐-1-이덴-트리페닐포스포란(3.03g) 및 알콜-부재의 클로로포름(12ml)의 혼합물을 N하에 62℃에서 교반하에 가열하면서 클로로포름의 일부를 진공하에 증발시킨다. 혼합물을 밤새도록 62℃에서 유지시키고 냉각시키고 에테르와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 생성된 오일을 크로마토그래피(실리카겔, 용출제로서 헥산-에테르 97:3)하여 정제시켜 오일을 수득하고 이를 에테르/메탄올로 결정화한다. 융점: 99 내지 101℃; λmax=268nm(ε=52372); δ(300MHz) 0.05(12H, m), 0.56(3H, s), 0.85(9H, s),0.89(9H, s), 1.07(3H, d, J 6.69), 1.17-2.10(13H, m), 2.25(2H, m), 2.55(1H, dd), 2.87(1H, m), 3.73(3H, s), 4.21(1H, m), 4.52(1H, m), 4.52(1H, m), 4.94(1H, m), 4.98(1H, m), 5.78(1H, d, J 15.3), 5.81(1H, d, J 11.4), 6.05(2H, m), 6.44(1H, d, J 11.4), 7.24(1H, dd).
[제조실시예 7]
화합물(2aj)(x=3) 이성체 A 및 B
화합물 3aj(x=1)(1g), 3-(메톡시카보닐)-2-프로페닐-1-이덴-트리페틸포스포란(1.26g) 및 알콜-부재의 클로로포름(3ml)의 혼합물을 62℃에서 교반하에 가열하면서 클로로포름의 일부를 진공하에 증발시킨다. 62℃에서 2시간동안 유지시킨 후 혼합물을 냉각시키고 에테르와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 건조시키고 농축시키고 크로마토그래피(실리카겔, 용출제로서 핵산-에테르 9:1)시킴으로써 정제시킨다. 첫번째로 용출되는 표제 화합물은 이성체 B이다; δ(300MHz) 0.06(12H, m), 0.58(3H, s), 0.86(9H, s), 0.89(9H, s), 1.08(3H, d, J 6.6) 1.17-2.35(15H, m), 2.58(1H, dd), 2.88(1H, m), 3.75(3H, s), 4.21(1H, m), 4.53(1H, m), 4.94(1H, m), 4.98(1H, m), 5.82(3H, m), 5.98(1H, t, J 11.2), 6.26(1H, t, J 11.2), 6.45(1H, d, J 11.3), 6.57(1H, dd), 7.75(1H, m).
두번째로 용출되는 표제 화합물은 이성체 A이다; δ(300MHz) 0.05(12H, m), 0.56(3H, s), 0.86(9H, s), 0.89(9H, s), 1.07(3H, d ,J 6.6), 1.15-2.35(15H, m), 2.55(1H, dd), 2.87(1H, m), 3.73(3H, s), 4.21(1H, m), 4.52(1H, m), 4.93(1H, m), 4.98(1H, m), 5.81(3H, m), 6.07(1H, dd), 6.20(1H, dd), 6.48(2H, m), 7.29(1H, dd).
[방법 2]
화합물(3)과 측쇄 분획 A'(Z=PhP -CH )를 반응시켜 화합물(III)을 수득하는 방법(반응도식 2)
톨루엔(1g당 5 내지 10ml)중 화합물(3) 및 몰과량의 화합물A 의 교반된 혼합물을 N대기하에 화합물 3이 적절하게 또는 완전하게 전환될때까지 (4 내지 16시간)환류 가열시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고 여액을 농축시키고 크로마토그래피(표 2의 실시예에 대한 헥산 또는 석유 에테르중 5 내지 20% 에테르)시킴으로써 정제시켜 화합물 III을 수득한다.
[제조실시예 8]
화합물(101j)
방법 2를 사용하여 화합물 3aj(x=1)(0.6g)과 사이클로프로필카보닐메틸렌트리페닐포스포란(5a)(0.86g) 및 톨루엔(4ml)의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후 여과시키고 여액을 wwlsrhd하에 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔; 용출제로서 헥산-에테르 85:5)시킴으로써 정제시켜 오일로서 화합물 101j 을 수득하고 이를 메탄올로 결정화한다. 융점: 106 내지 108℃; λ279.2nm(ε=50220); δ(300MHz) 0.05(12H, m), 0.56(3H, s), 0.86(9H, s), 0.89(9H, s), 0.80-0.95(2H, m), 1.00-1.15(2H, m), 1.08(3H, d, J 6.5), 1.17-2.35(16H, m), 2.55(1H, dd), 2.88(1H, m), 4.21(1H, m), 4.53(1H, m), 4.93(1H, m), 4.98(1H, m), 5.81(1H, d, J 11.4), 6.12(3H, m), 6.44(1H, d, J 11.4), 7.18(1H, dd)
[방법 3]
화합물(III)을 화합물(II)(R =H)로 환원시키는 방법(반응도식2)
수소화붕소나트륨(0.29g)을 테트라하이드로푸란(8ml)중 화합물 III(2.5g) 및 에탄올(11.5ml)중 0.4M CeCl3·7H2O의 빙-냉각시킨 교반 용액에 가한다. 메탄올(6ml)를 10분에 걸쳐 가하고 추가로 20분동안 교반시킨 후 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 화합물 II를 수득한다.
[제조실시예 9]
화합물(102j) 및 (103j)
방법 3(출발물질은 101j)을 사용하여 2개의 이성체를 크로마토그래피(용출제로서 톨루엔중 3% 아세톤)시킴으로써 분리시킨다. 첫번째로 용출되는 이성체는 102j 이다; δ(300MHz) 0.05(12H, m), 0.20-0.40(2H, m), 0.56(3H, s), 0.45-0.60)2H, m), 0.86(9H, s), 0.89(9H, s), 1.05(3H, d, J 6.6), 0.70-2.35(17H, m), 2.56(1H, dd), 2.87(1H, m), 3.48(1H, t), 4.21(1H, m), 4.53(1H, m), 4.94(1H, m), 4.98(1H, m), 5.57(1H, dd, J 15 및 8.6), 5.66(1H, dd, J 15 및 6.4), 5.81(1H, d, J 11.4), 5.97(1H, dd, J 15 및 10.4), 6.19(1H, dd, J 15 및 10.4), 6.45(1H, d, J 11.4).
[방법 4]
화합물(2) 또는 (3)을 R Li와 반응시켜 화합물(II)를 제조하는 방법(반응도식 2)
알킬-리튬(에테르중, 화합물 2에 대해 3몰 당량; 화합물 3에 대해 1.5몰 당량)을 -45℃에서 무수 THF(5ml)중 화합물 2 또는 3(0.16g)의 교반 용액에 적가한다. -45℃에서 추가로 50분동안 유지시킨 후, 혼합물을 에테르 및 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔)시킴으로써 정제시켜 화합물II를 수득한다.
[제조실시예 10]
화합물(104j)
알킬 리튬이 메틸-리튬(1.5M)이고 출발물질이 화합물 2aj(x=2)인 방법 4를 사용하여 표제 화합물 104j을 제조한다(용출제: 헥산-에테르; 85:15), δ(300MHz) 0.06(12H, m), 0.56(3H, s), 0.87(9H, s), 0.90(9H, s), 1.05(3H, d, J 6.6), 1.33(6H, s), 1.15-2.35(16H, m), 2.56(1H, dd), 2.87(1H, m), 4.21(1H, m), 4.53(1H, m), 4.94(1H, m), 4.98(1H, m), 5.56(1H, dd, J 15 및 8.6), 5.70(1H, d, J 15.3), 5.81(1H, d, J 11.4), 5.95(1H, dd, J 15 및 10.3), 6.15(1H, dd, J 15 및 10.3), 6.45(1H, d, J 11.4).
[제조실시예 11]
화합물(105j)
알킬 리튬이 에틸-리튬(1.5M)이고 출발 물질이 화합물 2aj(x=2)인 방법 4를 사용하여 표제 화합물을 제조한다(용출제: 헥산-에테르; 85:15). 이 화합물을 MeOH로 결정화한다. 융정: 84 내지 85℃; λ232nm(ε=37350) 및 269.5nm(ε=26900); δ(300MHz) 0.06(12H, m), 0.56(3H, s), 0.86(9H, s), 0.89(9H, s), 0.86(6H, t), 1.05(3H, d, J 6.6), 1.20-2.20(19H, m), 2.30(1H, bd), 2.56(1H, dd), 2.87(1H, m), 4.21(1H, m), 4.53(1H, m), 4.94(1H, m), 4.98(1H, m), 5.52(1H, dd, J 15.3), 5.54(1H, dd, J 15 및 8.6), 5.82(1H, d, J 11.4), 5.97(1H, dd, J 15 및 10.3), 6.15(1H, dd, J 15 및 10.3), 6.45(1H, d, J 11.4).
[제조실시예 12]
화합물(106j)
알킬-리튬이 메틸-리튬(1.5M)이고 출발 물질이 화합물 2머(x=3) 이성체 A인 방법 4를 사용하여 표제 화합물을 제조한다(용출제; 헥산-에테르; 85:15).
[방법 5]
알데하이드(3) 및 측쇄 분획 B로부터 화합물(V)를 제조하는 방법(반응도식 3)
리튬 디-이소-프로필아미드(THF-헥산중 0.4M, 3:1)의 용액을 무수 THF(8ml)중 측쇄 분획 B 용액에 시린지를 통해 적가하고(10분) 질소하에 -25℃에서 교반한다. 이어서 생성된 황색 용액을 -40℃까지 냉각시키고 무수 THF(8ml)중 알데하이드(3)(2mmol) 용액을 적가한다(5분). 30분동안 교반시킨 후, 벤조일 클로라이드(0.6ml)를 적가하고 혼합물을 추가로 30분동안 0℃로 가온한다. 반응 혼합물을 에테르(10ml) 및 물(1ml)로 처리하고 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(50ml) 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 진공하에 농축시켜 화합물 IV(Y=PhC(O))를 함유하는 조 오일을 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득한다. 이를 에틸 아세테이트(5ml)중에 용해시키고 메탄올(50ml, 현탁시킨 인산수소이나트륨을 함유하고 이로 포화됨)로 희석시킨다. 빙-냉각시킨 혼합물에 나트륨 아말감(약 5% Na, 15g)을 가하고 반응 혼합물을 질소하에 15시간동안 5℃에서 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 수은으로부터 경사 여과시키면서 에틸 아세테이트(200ml)및 물(200ml) 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피시킴으로써 정제시켜 화합물(V)를 수득한다.
[제조실시예 13]
화합물(107j)
측쇄 분획 B가 화합물 11(0.55g)이고 리튬 디-이소-프로필아미드 용액 12ml을 사용하고, 방법 5[출발 물질로서 알데하이드 3aj(x=1) 사용]dmf 사용하여 표제화합물을 제조한다. 중간생성물(IV)은 R이 OH이다. 용출제로서 석유 에테르중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 150g 상에서 크로마토그래피 한다. δ0.05(6H, bs), 0.56(3H, s), 0.86(9H, s), 0.89(9H, s), 1.04(3H, d, J 6), 1.1-2.70(31H, m), 2.86(1H, bd), 4.21(1H, bs), 4.52(1H, m), 4.94(1H, bs), 4.98(1H, bs), 5.45-5.65(2H, m), 5.82(1H, d, J 11), 5.9-6.20(2H, m), 6.44(1H, d, J 11).
[방법 6]
화합물(II)또는(V)(R=k)을 상응하는 화합물(R=j)로부터 제조하는 방법(반응도식 4)
20℃에서 수욕중에 침지시킨 파이렉스 플라스크 내에서 질소대기하에 교반시킨, 디클로로메탄(15ml)중 화합물II 또는 V(R=j)(0.20g), 안트라센(0.10g) 및 트리에틸아민(20mg)의 혼합물을 30분동안 고압 Hg 램프(유형: Hanau TQ 718Z2)로 조사시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 이를 크로마토그래피(30g 실리카 겔)시킴으로써 정제하여 화합물 II 또는 V(R=k)을 수득한다.
[제조실시예 14]
화합물(102k)
출발물질 II가 화합물 102j인 방법 6을 사용하여 표제물을 제조한다(용출제: 톨루엔-아세톤, 97:3). δ(300MHz) 0.05(12H, s), 0.18-0.40(2H, m), 0.54(3H, s), 0.45-0.65(2H, m)), 0.87(18H, s), 1.04(3H, d, J 7), 0.80-2.35(16H, m), 2.44(1H, dd), 2.80(1H, bd), 2.58(1H, m), 2.81(1H, m), 3.49(1H, t), 4.18(1H, m), 4.36(1H, m), 4.85(1H, d, J 2), 5.17(1H, m), 5.61(2H, m), 5.97(2H, m), 6.18(2H, m).
[제조실시예 15]
화합물(103k)
출발물질 II가 화합물 103j인 방법 6을 사용하여 표제 화합물을 제조한다(용출제: 톨루엔-아세톤, 97:3). δ(300MHz) 0.05(12H, s), 0.18-0.40(2H, m), 0.54(3H, s), 0.45-0.65(2H, m), 0.87(18H, s), 1.04(3H, d, J 7), 0.80-2.35(16H, m), 2.44(1H, dd), 2.80(1H, bd), 2.81(1H, m), 3.48(1H, t), 4.16(1H, m), 4.36(1H, m), 4.85(1H, m), 5.17(1H, m), 5.61(2H, m),5.97(2H, m), 6.18(2H, m).
[제조실시예 16]
화합물(104k)
출발물질 II가 화합물 104j인 방법 6을 사용하여 표제 화합물을 제조한다
(용출제: 석유 에테르중 25% 에테르). δ(300MHz) 0.05(12H, bs), 0.54(3H, s), 0.88(18H, s), 1.04(3H, d J 7), 1.32(6H, s), 1.15-2.35(16H, m, 1.19(6H, s)포함), 2.20(1H, dd, J 13 및 7), 2.43(1H, dd), 2.81(1H, m), 4.18(1H, m), 4.36(1H, m), 4.86(1H, bd), 5.17(1H, dd), 5.55(1H, dd), 5.69(1H, d, J 15), 5.96(2H, m), 6.22(1H, d, J 11).
[제조실시예17]
화합물(105k)
출발물질 II가 화합물 105j인 방법 6을 사용하여 표제 화합물을 제조한다(용출제: 석유 에테르중 25% 에테르). δ(300MHz) 0.05(12H, m), 0.54(3H, s), 0.85(6H, t), 0.87(18H, s), 1.04(3H, d), 1.15-2.15(19H, m), 2.20(1H, dd), 2.43(1H, dd), 2.82(1H, bd), 4.18(1H, m), 4.36(1H, m), 4.85(1H, m), 5.16(1H, m), 5.51(1H, d, J 15.3), 5.53(1H, dd, J 15.0 및 8.7), 5.96(1H, dd, J 15.0 및 13.0), 6.00(1H, d), 6.14(1H, dd, J 15.3 및 10.3), 6.22(1H, d).
[제조실시예 18]
화합물(2bj)(x=2)
화합물 1aj 대신에 출발물질(1bj)로부터 출발하여 제조실시예 6의 방법을 사용하여(참조:영국 특허원 제8914963.7호), 화합물 2bj를 오일로서 수득하고 이를 에테르/메탄올로 결정화한다. 융점:108 내지 110℃; λmax= 268nm(ε=50887); δ(300MHz) 0.05(12H, bs), 0.48(3H, s), 0.86(9H, s). 0.88(9H, s), 0.97(3H, d), 1.05-2.05(13H, m), 2.20(1H, m), 2.30(1H, bd), 2.53(1H, dd), 2.84(1H, bd), 3.72(3H, s), 4.21(1H, m), 4.51(1H, m), 4.92(1H, bs), 4.97(1H, bs), 5.77(1H, dd),5.79(1H, d), 5.95-6.15(2H, m), 6.43(1H, d), 7.25(1H, dd).
[제조실시예 19]
화합물(113j)
[제조실시예 20]
화합물(113k)
[제조실시예 21]
화합물(114j)
[제조실시예 22]
화합물(114k)
[제조실시예 23]
화합물(117j)
[제조실시예 24]
화합물(117k)
[제조실시예 25]
화합물(119j)
[제조실시예 26]
화합물(119k)
[제조실시예 27]
화합물(121k)
d), 6.18(1H, dd), 6.22(1H, d).
[제조실시예 28]
화합물(2ak)(x=1)
[제조실시예 29]
화합물(123k)
[제조실시예 30]
화합물(3ak)(x=1)
제조실시예 5(출발물질로서 화합물 123k 사용)의 방법을 사용하여 화합물 3ak(x=1)을 제조하고 크로마토그래피시킴으로써 정제시킨다.
[제조실시예 31]
화합물(2ak)(x=3)
제조실시예 6의 방법을 사용하고 출발물질을 화합물 1aj 대신 3ak(x=1)을 사용하여 표제 화합물을 제조한다. 반응 혼합물을 62℃에서 2시간동안만 유지시킨다. 화합물 2ak(x=3)을 크로마토그래피시킴으로써 분리한다.
5.95-6.25(4H, m), 6.50(1H, dd), 7.29(1H, dd).
[제조실시예 32]
화합물(124K)
[제조실시예 33]
화합물(126k)
[제조실시예 34]
화합물(128k)
[제조실시예 35]
화합물(107k)
[방법 7]
화합물(I)을 상응하는 화합물(II) 또는(V)(R=k)로부터 제조하는 방법(반응도식4)
THF(10ml)중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트(0.4g) 및 화합물 II 또는 V(0.2g)의 용액을 50분 동안 질소 대기하에 60℃에서 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트(40ml) 및 2% 탄산수소나트륨 용액(30ml) 사이에 분배시키고 유기층을 물 및 염수로 세적하고 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(30g 실리카겔, 용출제로서 에틸 아세테이트 사용)시킴으로써 정제시켜 화합물I를 수득한다.
실시예 1 내지 4 및 6 내지 14의 화합물을 방법 7을 사용하여 제조한다. 대표적인 출발물질II 또는 V는 실시예에 주어진 바와 같다.
[실시예 1]
20(R)-(5'사이클로프로필-5'-하이드록시-펜타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-1(S),
[실시예 2]
20(R)-(5'사이클로프로필-5'-하이드록시-펜타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-1(S),
[실시예 3]
[실시예 4]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5'-에틸-5'-하이드록시-헵타-1'(E).3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물(111))
[실시예 5]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6'-하이드록시-헥사-1'(E).3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물(112))
[실시예 6]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6'-하이드록시-6'-에틸-헵타-1'(E).3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물(133))
[실시예 7]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(7'-하이드록시-헵타-1'(E).3'(E)-트리엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물(129))
[실시예 8]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(5'-하이드록시-5'-메틸-헥사-1'(E).3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물(115))
[실시예 9]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(5'-에틸-5'-하이드록시-헵타-1'(E).3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물(116))
[실시예 10]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(S)-(5'-하이드록시-펜타-1'(E).3'(E)-디엔-1'-일-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물(118))
[실시예 11]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5'-하이드록시-5'-n-프로필-옥타-1'(E).3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물(120))
[실시예 12]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5'-하이드록시-펜타-1'(E).3'(E)-디엔-1'-일-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물(122))
[실시예 13]
1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(7'-하이드록시-7'-메틸-옥타-1'(E).3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물(125))
[실시예 14]
[실시예 15]
제조실시예 8, 9, 14, 15 및 실시예 1과 2의 방법을 사용하여 제법 8의 3aj(x=1) 대신 3b(x=1)을 사용하여(참조: 영국 특허원 제8914963.7호) 상기 두 이성체 화합물을 제조한다.
[실시예 16]
[실시예 17]
제조실시예 13 및 35 와 방법 7을 사용하고 제조실시예 13의 3aj(x=1) 대신 3bj(x=1)을 사용하여(참조: 영국 특허원 제8914963.7호) 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 18]
실시예 17의 방법을 사용하되 제조 실시예 13의 화합물 11 대신 화합물 12를 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 19]
[실시예 20]
1(S),3(R)-디하이드록시-20-(5',6'-디메틸-6'-하이드록시-헵타-1'(E),3'(E)-디엔-1'-일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔(화합물(137 내지 140))
방법 5, 6, 및 7과 적합한 출발물질 3aj(x=1) 또는 3bj(x=1) 화합물과 화합물 17 또는 18을 사용하여 표제 화합물의 4가지 부분입체이성체를 각각 제조한다.
[실시예 21]
화합물(III)를 함유하느 svl부용 크림
아몬드 오일1g 중에 0.1mg의 화합물 111을 용해시킨다. 이 용액에 광유 40g 및 자기-유화(self-emulsifying) 밀랍 20g을 가한다. 혼합물을 가열하여 액화시킨다. 온수 40ml를 가한 후, 혼합물을 잘 혼합한다. 생성된 크림은 크림 1g당 화합물 111 약 1㎍을 함유한다.
[실시예 22]
화합물(111)을 함유하는 캡슐제
화합물 111을 땅콩유중에 최종 농도가 오일 1ml당 화합물 111 5㎍이 되도록 현탁시킨다. 젤라틴 10중량부, 클리세린 5중량부, 칼륨 소르베이트 0.08중량부 및 증류수 14중량부를 가열하면서 함께 혼합하고 연성 젤라틴 캡슐로 성형시킨다. 이어서, 이를 오일 현탁액중 화합물 111 100μl로 각각 충전시켜 각 캡슐이 0.5μg의 화합물 111을 함유하도록 한다.
Claims (17)
- 하기 일반식(I)의 화합물, 하이드록시 그룹 1개 이상을 -0-아실 또는 -0-글리코실 또는 포스페이트 에스테르 그룹으로 전환시킨 일반식(I)의 화합물의 유도체[이때, 이러한 차폐된(masked) 그룹들은 생체내에서 가수분해가능하다]및 이의 기타 프로드럭(prodrug).상기식에서, n은 2 또는 3이며; m은 0 또는 정수 1 내지 4이고; R1및 R2는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C8-하이드로카빌(이때, 하이드로카빌은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 포화 또는 불포화 탄화수소로부터 수소원자를 제거한 후의 잔기를 의미한다)이거나, R1및 R2는 하이드록실 그룹을 갖는 탄소[일반식(I)에서 별표로 표시된]와 함께, 포화 C3-C8카보사이클릭 환을 형성할 수 있고; 또한, R1,R2,。로 표시된 m개의 탄소중 1개 또는 이들 모두는 비치환되거나 1개 이상의 염소 또는 불소원자에 의해 치환될 수 있으며; 。로 표시된 탄소중 1개는 비치환되거나 1 또는 2개의 C1-C2 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다.
- 제1항에 있어서, C-20 및 별표로 표시된 탄소원자에서 R 및 S 부분입체 이성체 또는 측쇄 이중 결합에서의 E 및 Z 부분입체 이성체, 또는 이러한 부분입체 이성체의 혼합물 형태인 일반식(I)의 화합물.
- 제1항에 있어서,
- (a) 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-포르밀-0,10-세코프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔 또는 1(S),3(R)-비스-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-20-(2'-포르밀-1'(E)-에텐-1'-dlf)-9,10-세코프레그나-5(E),7(E)10(19)-트리엔의 20(R) 또는 20(S) 이성체 또는 이들의 상응하는 5(Z) 이성체를 비티그형 시약 Ph3P+-CH--CH=CH=COOCH3과 반응시킨 후 생성된 에스테르를 유기 금속 시약 R1Li 또는 환원제 i-Bu2AlH와 반응시켜, 일반식(I)의 화합물의 20번 위치의 탄소에 측쇄를 부착시키고; (b) 상기 단계(a)로부터 수득한 화합물을 (i)크로마토그래피에 의해 부분입체이성체로부터 분리하고, (ii) 5Z 이성체가 되도록 삼중-감광에 의해 광이성체화시키고, (iii)테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 탈실릴화 시킴으로써, 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 이의 동족체를 제조하는 방법.
- 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(3'-사이클로프로필-3'-하이드록시프로프-1'(E)-엔-1'-일)9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔의 20(R) 및 20(S) 이성체를 카복실산 무수물로 처리한 다음, 생성물을 염기성 가수분해시킴으로써 1(S),3(R)-디하이드록시-20-(6'하이드록시-헥사-1'(E),3;(E)-디엔-1'일)-9,10-세코프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔의 20(R) 및 20(S) 이성체를 제조하는 방법.
- 하나 이상의 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물, 이의 유도체 및 이의 기타 프로드럭의 유효량을 약제학적으로 허용가능한 무독성의 담체 및 보조개와 함께 함유하는 당뇨병을 포함 하는 자가면역 질환, 고혈압,, 좌창, 원형 탈모증, 광노화를 포함하는 피부 노화, 류마티스성 관절염을 포함하는 염증 질환 및 천식뿐만 아니라, 비정상적인 세포 분화, 비정상적인 세포 증식, 또는 면역체계의 불균형을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 일반식(I)의 화합물을 0.1 내지 100μg/g으로 함유하는 국소용 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 투여 단위 형태의 약제학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 투여 단위가 일반식(I)의 화합물을 0.01 내지 100μg/g으로 함유하는 경구 및 비경구 제형인 약제학적 조성물.
- 하나 이상의 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물. 이의 유도체 및 이의 기타 프로드럭을 사람을 제외한 포유동물에 투여하여 당뇨병을 포함하는 자가 면역 질환, 고혈압, 좌창, 원형 탈모증, 광노화를 포함하는 피부 노화, 류마티스성 관절염을 포함하는 염증 질환 및 천식 뿐만 아니라, 비정상적인 세포 분화, 비정상적인 세포 증식, 또는 면역체계의 불균형을 특징으로 하는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제10항에 있어서, 암을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제10항에 있어서, 건선을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제10항에 있어서, 피부노화를 치료 또는 예방하는 방법.
- 제5항에 있어서, 카복실산 무수물이 트리플루오로아세트산 무수물이고, 염기성 가수분해를 알콜성 알칼리 하이드록사이드를 사용하여 수행하는 방법.
- 제6항에 있어서, 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 건선을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 피부노화를 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
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