KR100194158B1 - 1-(d-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-l-프롤린-l-페닐알라닌의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 1의 알라세프릴의 제조 방법에 관한 것이며, 이 방법은 하기 화학식 6의 화합물을 실릴화시켜 얻어진 화합물을 하기 화학식 7의 화합물 또는 이의 반응성 에스테르 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 한다.

[화학식 1]

[화학식 6]

[화학식 7]

[단, 상기식에서, R은 수소 원자 또는 저급 알킬기, *는 부제탄소를 나타낸다.]

Description

1-(D-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-L-프롤린-L-페닐알라닌의 제조방법

본 발명은 고혈압 치료제인 하기 화학식 1의 1-(D-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-L-프롤린-L-페닐알라닌(이하, 알라세프릴로 약칭함)의 신규 제조 방법에 관한 것이다.

상기식에서 *는 부제탄소의 위치를 나타낸 것으로서, 화학식 1의 알라세프릴에는 3개의 부제탄소가 있다. 즉, 3-아세틸티오-2-메틸프로파노일기의 2-위치의 탄소 원자, 프롤린 잔기의 2-위치의 탄소 원자 및 벤질기가 결합된 탄소 원자가 부제탄소이다. 이들 부제탄소들의 원자배위는 D-형, L형 및 DL-형중의 하나이다. 프롤린 잔기 및 벤질기의 배위는 L-형인 것이 바람직하며, 3-아세틸티오-2-메틸프로파노일기의 2-위치에 있는 메틸기의 배위는 D-형인 것이 바람직하다.

알라세프릴은 세계적으로 널리 판매되고 있는 고혈압 치료제인 캡토프릴(captopril)의 프로드럭(prodrug)으로서, 캡토프릴에 비해 훨씬 강력하고 지속적인 강압효과를 나타내는 것으로 알려져 있으며, 현재 일본등에서 세타프릴이라는 제품명으로 판매되고 있다.

알라세프릴의 제조 방법으로, 국내 특허 공고 제83-2377호에는 하기 화학식 2의 화합물:

(단, 상기식에서,

R₁은 저급 알킬기이다.)

을 하기 화학식 3의 화합물:

(단, 상기식에서,

R은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다.)

과 반응시켜 알라세프릴을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

또한, 국내 특허 공고 제83-2378호에는 하기 화학식 4의 화합물:

(단, 상기식에서,

R₁은 전기에서 정의한 바와 같다.)

과 하기 화학식 5의 화합물:

(단, 상기식에서,

R은 전기에서 정의한 바와 같다.)

을 반응시켜 알라세프릴을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

그러나, 이러한 종래의 제조 방법에서는, 출발 물질인 화학식 3 및 화학식 5의 화합물이 유기 용매에 거의 녹지 않기 때문에, 반응이 어렵고 전체적으로 수율이 약 40% 정도로 매우 낮다는 문제점이 있었다.

따라서, 본 발명은 고혈압 치료제인 알라세프릴을 제조함에 있어서, 보다 간단한 방법으로 70% 이상의 고수율로 목적물을 수득할 수 있는 신규 제조 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 상기 화학식 1의 알라세프릴의 제조 방법에 관한 것이며, 이 방법은 하기 화학식 6의 화합물:

[단, 상기식에서,

R은 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, *는 부제탄소를 나타낸다.]

을 실릴화시켜 얻어진 화합물을 하기 화학식 7의 화합물:

[단, 상기식에서,

*는 부제탄소를 나타낸다.]

또는 이의 반응성 에스테르 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 한다.

본 발명에서는 우선 상기 화학식 6의 화합물을 실릴화한다.

본 발명의 특징인 실릴화 반응에서는, 유리 형태의 화학식 6의 화합물에 등량 또는 그 이상의 실릴 시약을 가한다. 이때, 실릴 시약으로는 하기 화학식 8의 화합물 또는 하기 화학식 9의 화합물:

R'₃SiX

R'₃SiYSiR₃

(단, 상기식에서,

X는 할로겐이고,

Y는 NH, 아세트아미드 또는 우레아이며,

R' 및 R은 알킬 또는 알릴이다.)

을 사용할 수 있다.

화학식 8의 화합물의 예로는, 트리메틸실릴 클로라이드, 트리에틸실릴 클로라이드, 이소프로필디메틸실릴 클로라이드, t-부틸디메틸실릴 클로라이드, 트리페닐메틸디메틸실릴 클로라이드, 메틸디이소프로필실릴 클로라이드 등이 있고, 화학식 9의 예로는, 헥사메틸디실라잔, N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드, 비스트리메틸실릴우레아, N-트리메틸-N,N'-디페닐우레아 등이 있다. 가장 바람직한 실릴 시약은 트리메틸실릴 클로라이드와 헥사메틸디실라잔이다.

실릴화 반응시 용매로는 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 실릴화 반응은 광범위한 온도 범위에서 수행할 수 있으나, 약 20 내지 100℃의 범위에서 수행하는 것이 특히 바람직하다.

화학식 6의 화합물을 실릴화하여 얻은 화합물과 화학식 7의 화합물은 펩타이드 화학 분야에서 널리 사용되고 있는 공지의 아미드화 방법[Methoden der Organishen chemie(Houbenweyl), Vol. XV, Parts I 및 II(1974)]에 따라 반응시킬 수 있다.

이 반응의 용매로서는, 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 물 등을 사용할 수 있다. 필요시, 이 반응을 염기 존재하에서 수행할 수 있으며, 사용 가능한 염기의 예로는, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨과 같은 알칼리 금속의 중탄산염, 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속의 탄산염, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, N-메틸모르폴린 및 디시클로헥실아민과 같은 유기 염기를 들 수 있다.

화학식 6과 화학식 7의 화합물의 반응시에는, 화학식 7의 화합물 1몰당 화학식 6의 화합물 약 1 내지 1.5몰이 사용되며, 반응 온도는 -25 내지 -10℃의 범위로 조절하는 것이 바람직하다.

화학식 7의 화합물 대신에, 화학식 7의 카르복시기가 반응성 기능기로 변형된 유도체, 예를 들면, 에톡시카르복시에스테르, 페닐카르복시에스테르, 벤조일카르복시에스테르, 피발로일에스테르와 같은 반응성 에스테르 화합물을 사용할 수 있다. 이러한 반응성 에스테르 화합물은, 화학식 7의 화합물 1몰에 에톡시클로로포르메이트, 페닐클로로포르메이트, 벤조일클로로포르메이트, 피발로일클로라이드 등과 같은 반응성 에스테르화 시약 약 1 내지 1.5몰을 가하고 -25℃ 내지 -10℃의 온도에서 반응시켜 제조한다.

본 발명의 방법에 따라 제조된 상기 화학식 1의 화합물은 추출 및 재결정에 의해 분리, 정제한다.

출발 물질로 사용되는 화학식 6과 화학식 7의 화합물이 라세미 혼합물 또는 입체 이성질체이므로, 원하는 입체 이성질체를 얻기 위해서는 출발 물질인 화학식 6 및 화학식 7의 프롤린 잔기와 벤질기의 배위가 최종 목적 화합물1과 동일한 것을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에서 사용되는 실릴화된 화학식 6의 화합물은 유기 용매에 매우 잘 용해되기 때문에, 본 발명의 방법에 의하면 종래에 비해 훨씬 간단한 방법으로 70% 이상의 고수율로 목적 물질인 알라세프릴을 얻을 수 있다.

이하 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 실시형태를 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

1-(D-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-L-프롤린-L-페닐알라닌의 제조

L-페닐알라닌 3.30g과 N-메틸모르폴린 4.38ml를 무수아세토니트릴 50ml에 넣고, 실온에서 트리메틸실릴 클로라이드 5.08ml를 천천히 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다.

1-(D-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-L-프롤린 5.19g을 무수아세토니트릴에 녹이고 N-메틸모르폴린 2.19ml를 가하였다. 생성 용액을 교반하면서 -20 내지 -15℃로 냉각시키고 에틸클로로포르메이트 1.91ml를 천천히 적가한 후, 동일 온도를 유지하면서 30분 동안 교반하였다.

여기에, 앞서 반응시켜 얻은 생성 용액을 -20 내지 -15℃를 유지하면서 서서히 적가한 후, 동일 온도에서 30분 동안 교반하고 실온에서 다시 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트(Celite) 여과하여 불용물질을 제거한 후, 감압하에서 농축하였다. 이 잔류물을 메틸렌클로라이드에 녹이고 1N-염산 10ml 및 물 20ml로 연속해서 세척하여, 무수황산마그네슘상에서 탈수하였다. 여액을 감압농축하여 잔류물을 얻은 후, 에틸 아세테이트상(또는 에틸알코올, 아세톤, 물 또는 물과의 혼합용매)에서 교반하여, 1-(D-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-L-프롤린-L-페닐알라닌 6.07g를 수득하였다(수율: 74.7%).

융점 154.1-155.3℃

α]_D ²⁶= -80.97(c=1.02, EtOH)였다.

[실시예 2]

1-(D-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-L-프롤린-L-페닐알라닌의 제조

L-페닐알라닌 3.30g과 N-메틸모르폴린 4.38ml를 무수메틸렌클로라이드 50ml에 넣고, 실온에서 트리메틸실릴 클로라이드 5.08ml를 서서히 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다.

1-(D-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-L-프롤린 5.19g을 무수메틸렌 클로라이드 50ml에 녹이고, N-메틸모르폴린 2.19ml를 가하였다. 반응 용액을 교반하면서 -20 내지 -15℃로 냉각시키고, 에틸클로로포르메이트 1.91ml를 서서히 적가하였다. 동일 온도에서 30분간 교반하였다.

여기에, 앞서 반응시켜 얻은 반응 용액을 -20 내지 -15℃를 유지하면서 서서히 적가하고, 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 실온에서 다시 30분간 교반하였다. 이 혼합물에 1N-염산 10ml를 0 내지 5℃에서 서서히 가하였다. 유기용매층을 분리한 후, 물 20ml로 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 탈수하고, 여과하여, 감압 농축하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트상(또는 에틸알코올, 아세톤, 물 또는 물과의 혼합용매)에서 교반하여, 1-(D-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-L-프롤린-L-페닐알라닌 6.06g을 수득하였다(수율: 74.6%).

융점 153.8-155.3℃

α]_D ²⁶= -81.17(c=1.02, EtOH)

[실시예 3]

1-(D-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-L-프롤린-L-페닐알라닌의 제조

L-페닐알라닌 3.30g과 헥사메틸디실라잔 4.27ml를 무수아세토니트릴 30ml에 넣고, 2시간 동안 환류시켜 L-페닐알라닌실릴 화합물을 얻었다.

1-(D-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-L-프롤린 5.19g을 무수아세토니트릴에 녹이고, N-메틸모르폴린 2.19ml를 적가한 다음, 반응물을 -20 내지 -15℃로 냉각시켰다. 이 반응물에 에틸 클로로포르메이트 1.91ml를 서서히 가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다.

여기에, 앞서 제조한 L-페닐알라닌 실릴에스테르를 -20 내지 -15℃를 유지하면서 서서히 적가하고, -20 내지 -15℃를 유지하면서 30분간 교반한 후, 실온에서 다시 30분간 교반하였다. 이 반응물을 셀라이트 여과하고, 감압 농축시켜 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 이 디클로로메탄층을 1N-염산 용액 10ml 및 물 20ml로 연속해서 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 탈수한 후, 감압 농축하여 에틸 아세테이트상(또는 에틸알코올, 아세톤, 물 또는 물과의 혼합용매)에서 교반하여, 1-(D-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-L-프롤린-L-페닐알라닌 6.16g을 수득하였다(수율: 75.9%).

융점 154.4-155.5℃

α]_D ²⁶= -81.01(c=1.02, EtOH)

[실시예 4]

1-(D-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-L-프롤린-L-페닐알라닌의 제조

L-페닐알라닌 3.30g과 헥사메틸디실라잔 4.21ml를 무수아세토니트릴 30ml에 가하고, 2시간 동안 환류시켰다.

1-(D-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-L-프롤린 5.19g을 무수디클로로메탄 50ml에 녹이고, -20 내지 -15℃로 냉각한 후, N-메틸모르폴린 2.19ml를 적가하였다. 이 반응물에 에틸클로로포르메이트 1.91ml를 천천히 가한 후, 30분간 동일 온도에서 교반하고, 실온에서 다시 30분간 교반하였다. 여기에 1N-염산 10ml를 천천히 적가하여 층을 분리하였다. 유기용매층을 물 20ml로 세척한 후, 무수황산마그네슘상에서 탈수하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 이 잔류물에 에틸 아세테이트상(또는 에틸알코올, 아세톤, 물 또는 물과의 혼합용매)를 가하고 교반하여, 1-(D-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-L-프롤린-L-페닐알라닌 6.21g을 수득하였다(수율: 76.5%).

융점 154.0-155.2℃

α]_D ²⁶= -81.27(c=1.02, EtOH)

본 발명에서는 출발물질을 유기 용매에 매우 잘 용해되는 실릴 화합물로 전환시켜 반응시킴으로써, 종래에 비해 훨씬 간단한 방법으로 70% 이상의 고수율로 목적 물질인 알라세프릴을 얻을 수 있다.

Claims (4)

1. 하기 화학식 6의 화합물을 실릴화시켜 얻어진 화합물을 하기 화학식 7의 화합물 또는 이의 반응성 에스테르 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 1-(D-3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-L-프롤린-L-페닐알라닌의 제조방법:

   [화학식 1]

   [화학식 6]

   [화학식 7]

   [단, 상기식에서,

   R은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, *는 부제탄소를 나타낸다.]
2. 제 1항에 있어서, 실릴화 반응이 트리메틸실릴 클로라이드 또는 헥사메틸디실라잔을 사용하여 20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
3. 제 2항에 있어서, 실릴화 반응시 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
4. 제 1항에 있어서, 화학식 7의 반응성 에스테르 유도체 화합물이, 에톡시카르복시에스테르, 페닐카르복시에스테르, 벤조일카르복시에스테르 및 피발로일에스테르로 이루어진 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는 제조하는 방법.