KR100192722B1 - 신규한 하이드록삼산 및 엔(n)-하이드록시우레아 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

신규한 하이드록삼산 및 엔(n)-하이드록시우레아 유도체 및 그의 용도 Download PDF

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다까후미 이께다
아끼요시 가와이
다까시 마노
요시유끼 오꾸무라
윌리암 스티븐스 로드니
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디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
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Abstract

하기 일반식의 특정한 신규의 하이드록삼산 유도체는 효소 리폭시게나제를 저해한다.
이 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 포유동물의 염증질환, 알레르기 질환 및 심혈관질환의 치료 또는 완화에 유용하며, 이러한 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에서의 활성 성분으로 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
신규한 하이드록삼산 및 엔(N)-하이드록시우레아 유도체, 및 그의 용도
[발명의 배경]
[발명의 분야]
본 발명은 신규한 하이드록삼산 및 N-하이드록시우레아 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 리폭시게나제 효소를 저해하며, 포유동물의 염증질환, 알레르기 및 심혈관 질환의 치료 또는 완화에 유용하다. 본 발명은 또한 이 화합물을 포함한 약학 조성물, 및 포유동물의 염증질환, 알레르기 및 심혈관 질환의 치료에서의 이 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
아라키돈산은 몇가지 그룹의 내인성 대사산물, 프로스타사이클린을 비롯한 프로스타글란딘, 트롬복산 및 류코트리엔의 생물학적 전구체로 알려져 있다. 아라키돈산 대사의 제1단계는 아라키돈산 및 관련된 불포화 지방산이 포스포리파제의 작용을 거쳐 막 인지질로부터 배출되는 것이다. 이어서 유리 지방산은 신진대사하여, 사이클로옥시게나제에 의해 프로스타글란딘 및 트롬복산을 제조하거나 또는 리폭시게나제에 의해 하이드로퍼옥시 지방산을 제조하여 류코트리엔으로 더 전환될 수 있다. 류코트리엔은 류마티스 관절염, 통풍, 천식, 허혈성 재환류 손상, 건선 및 염증 장질환을 포함한 염증 질환의 병리생리학과 관련되어 있다. 리폭시게나제를 저해하는 임의의 약제는 급성 및 만성 염증 질환의 중요한 신규 치료요법을 제공한다고 예상된다.
[관련 분야의 설명]
리폭시게나제 저해제에 대한 최근 몇가지 논평 문헌이 보고되어 있다(참조 : 마사문(Masamune et al.)의 문헌[Ann. Rep. Med. Chem., 24, 71-80 (1989)] 및 피츠시몬스(B.J. Fitzsimmons et al.)의 문헌[Leukotrienes and Lipoxygenases, 427-502 (1989)].
본 발명의 화합물과 동일한 일반적 부류의 화합물은 EP 279263 A2, EP 196184 A2, JP 63502179 및 미합중국 특허 제4,822,809호에 기술되어 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 하기 일반식의 신규한 하이드록삼산 및 N-하이드록시우레아 유도체를 제공한다:
상기식에서, n 은 0 또는 1 이고; m 은 0 내지 3 이고; p 는 1 내지 6 이고; q 는 1 또는 2 이고; R1은 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 알킬티오알킬, 알콕시알킬 또는 NR2R3(여기에서, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소; C1-C4알킬; 하이드록시; 아릴; 또는 할로, 니트로, 시아노, C1-C12알킬, C1-C12알콕시, C1-C12할로 치환된 알킬, C1-C12하이드록시 치환된 알킬, C1-C12알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C12알킬아미노카보닐, 디 C1-C12알킬아미노카보닐 및 C1-C12알킬설포닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 아릴이나, 단 R2및 R3둘 다 하이드록시는 아니다)이고; R4는 수소, 약학적으로 허용가능한 양이온, 아로일 또는 C1-C6알코일이고; A 는 C1-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이고; 각각의 B 는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, -SH, 하이드록시, C1-C6알킬, C1-C6할로 치환된 알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, C1-C6티오알킬, C1-C12아미노카보닐, C1-C6알킬아미노카보닐, 디 C1-C6알킬아미노카보닐 또는 C2-C12알콕시 알킬이고; 각각의 Ar 은 독립적으로 페닐; 나프틸; 피리딜; 퀴놀릴; 티에닐; 푸릴; 페녹시페닐; 또는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, -SH, C1-C12알킬, C1-C12알콕시, C1-C12할로치환된 알킬, C1-C12하이드록시 치환된 알킬, C1-C12알킬아미노, 디 C1-C12알킬아미노, C1-C12알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C12알크아미노카보닐, 디 C1-C12알킬아미노카보닐 및 C1-C12알킬설포닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 상기 그룹중 임의의 것이다.
그룹 Ar, B 및 연결그룹 A 는 환에서 임의의 이용가능한 위치에 결합할 수 있다. Ar 및 B 는 이들이 결합하는 탄소원자와 함께 환을 형성할 수 있다. 화학식에서 점선은 선택적 이중결합을 나타낸다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는, 포유동물의 염증 질환, 알레르기 및 심혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
[정의]
본원에 사용된 바와 같이 하기 정의들을 사용한다.
할로 및 할로겐 은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원소로 부터 유도된 라디칼을 의미한다.
알킬 은 직쇄이거나 분지된 포화 탄화수소 라디칼, 예를들어 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 의미한다.
알케닐 은 직쇄이거나 분지된 불포화(이중 결합한) 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에테닐, 1- 또는 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐 및 1- 또는 2-부테닐을 의미한다.
알킬렌 은 직쇄 및 분지된 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(C2H3)-, -C(CH3)2C(CH2)2- 및 -CH2CH2CH2- 를 의미한다.
알케닐렌 은 직쇄이거나 분지된 불포화(이중결합한) 탄화수소 라디칼, 예를 들어 -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -C(CH3)=CHCH2- 및 -CH2CH=CHCH2- 를 의미한다.
알콕시 는 -OR5(여기에서, R5는 알킬 라디칼이다), 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시를 의미한다.
알콕시알킬 은 -R6OR7(여기에서, R6및 R7은 독립적으로 알킬라디칼이다), 예를 들어 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸 및 에톡시에틸을 의미한다.
티오알킬 은 -SR8(여기에서, R8은 알킬 라디칼을 의미한다), 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 및 부틸티오를 의미한다.
알킬아미노 는 -NHR9(여기에서, R9는 알킬 라디칼이다), 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 부틸아미노를 의미한다.
디알킬아미노 는 -NR9R10(여기에서, R9및 R10은 알킬 라디칼이다), 예를 들어 디메틸아미노, 메틸에틸아미노 및 디에틸아미노를 의미한다.
알킬티오알킬 은 -R11SR12(여기에서, R11및 R12는 독립적으로 알킬 라디칼이다), 예를 들어 메틸티오메틸, 에틸티오에틸 및 메틸티오에틸을 의미한다.
알코일 은 -COR13(여기에서, R13은 알킬 라디칼이다), 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴을 의미한다.
아릴 은 방향족 라디칼, 예를 들어 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴 및 페녹시페닐을 의미한다.
아로일 은 -COR14(여기에서 R14는 아릴 라디칼이다), 예를 들어 벤조일 및 나프토일을 의미한다.
알콕시카보닐 은 -C(=O)R15(여기에서, R15는 알콕시 라디칼이다), 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 프로폭시카보닐을 의미한다.
알킬아미노카보닐 은 -C(=O)NHR16(여기에서, R16은 알킬 라디칼이다), 예를 들어 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐 및 프로필아미노카보닐을 의미한다.
디알킬아미노카보닐 은 -C(=O)NR17R18(여기에서, R17및 R18은 독립적으로 알킬 라디칼이다), 예를 들어 디메틸아미노카보닐, 디에틸아미노카보닐 및 메틸에틸아미노카보닐을 의미한다.
알킬설포닐 은 -SO2R19(여기에서, R19는 알킬 라디칼이다), 예를 들어 메탄설포닐(메실) 및 에탄설포닐을 의미한다.
할로치환된 알킬 은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 기술한 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 클로로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리클로로에틸을 의미한다.
하이드록시치환된 알킬 은 하나 이상의 하이드록시라디칼로 치환된 상기 기술한 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 하이드록시메틸, 디하이드록시에틸 및 트리하이드록시프로필을 의미한다.
약학적으로 허용가능한 양이온 은 알칼리 및 알칼리토금속(예를 들어, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘)을 함유하는 무독성 양이온 뿐아니라 무독성 암모늄, 4 급 암모늄 및 아민 양이온(예를 들어, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민 및 트리에틸아민)을 의미한다.
[제조방법]
본 발명의 화합물은 다수의 합성법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어 일본국 특허원 제105048/90호의 유사한 절차를 참조한다. 하기 반응도식에서 사용된 바와 같이, Q 는이고, A, B, Ar, m, n 및 p 는 상기 정의한 바와 같다. 하기 도식 1 및 2 에서 R1은 각각 메틸 및 NH2이지만, R1이 달리 상기 정의한 바와 같은 화합물을 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
하나의 태양으로, 일반식(III)의 화합물은 반응식 1 에 개략적으로 나타난 반응 도식에 따라 제조한다.
[반응도식 1]
단계 1 에서, 디아세틸 화합물(II)는 당해 분야에 공지된 표준방법에 의해 제조한다. 예를 들어, 하이드록실아민(I)은 적합한 염기의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 염화아세틸 또는 아세트산 무수물과 반응한다. 바람직한 염기는 수소화나트륨, 트리에틸아민 및 피리딘이고, 이중에서 트리에틸아민과 피리딘이 특히 바람직하다. 적합한 반응-불활성 용매에는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 벤젠 및 톨루엔이 있다. 반응은 보통 약 0℃ 내지 주위 온도에서 수행하고, 반응 시간은 30 분 내지 수 시간이 전형적이다. 생성물은 단리될 수 있고, 재결정 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 절차에 의해 정제할 수 있다.
단계 2 는 디아세틸(II)를 적합한 염기로 선택적으로 가수분해함을 포함한다. 전형적인 염기에는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 또는 물중의 수산화암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬이 있으며, 알콜-물, 테트라하이드로푸란-물과 같은 2 성분 용매 시스템을 또한 사용할 수 있다. 반응 온도는 보통 약 -10℃ 내지 주위 온도의 범위이고, 반응은 보통 수분 내지 수 시간내에 종결된다. 일반식(III)의 생성물은 표준방법에 의해 단리되며, 재결정 및 크로마토그래피와 같은 통상의 수단에 의해 정제할 수 있다.
또다른 태양으로, 일반식(IV)의 화합물은 반응식 2 에 예시된 바와 같이 제조한다.
[반응도식 2]
이 단계에서는 하이드록실아민(I)을 보통 주위 온도 내지 환류온도에서 반응-불활성 용매중에 트리메틸실릴 이소시아네이트로 처리한다. 반응물 및/또는 생성물과 반응하지 않는 적합한 용매에는, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 디옥산, 염화메틸렌 및 벤젠이 있다. 선택적 절차로는 하이드록실아민(I)을 벤젠 또는 톨루엔과 같은 반응-불활성 용매 중에서 염화수소 기체로 처리한 후 포스겐으로 처리하는 것이다. 반응 온도는 보통 주위 온도 내지 용매의 비점이다. 중간체 염화카바모일은 단리되지 않지만 수성 암모니아와 반응하게 된다(즉, 동일반응계 내에서). 이렇게 수득된 일반식(IV)의 생성물은 표준 방법에 의해 단리되고, 재결정 및 크로마토그래피와 같은 통상의 수단에 의해 정제할 수 있다.
상기 언급한 하이드록실아민(I)은 쉽게 이용가능한 카보닐 화합물, 예를 들어 케톤, 알데하이드, 알콜 및 할로겐 화합물로부터 표준 합성 절차에 의해 쉽게 제조한다. 예를 들어, 단하이저(R.L. Danheiser et al.)의 문헌[Tetrahedron Lett., 28, 3299 (1987)], 콜로비엘스키(M. Kolobielski et al.)의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 79, 5820 (1957)], 고바야시(Y. Koba-yashi et al.)의 문헌[J. Org. Chem., 47, 3232 (1982)] 및 피에서(Fieser et al.)의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 70, 3147 (1949)]을 참조한다. 예를 들어, 적합한 카보닐 화합물은 그의 옥심으로 전환되며, 이어서 적합한 환원제를 사용하여 필요한 하이드록실아민(I)로 환원된다. 예를 들어, 보취(R.F. Borch et al.)의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971)]을 참조한다. 바람직한 환원제에는 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 붕소-착화합물(예: 붕소-피리딘, 붕소-트리에틸아민 및 붕소-디메틸설파이드)이 있고, 트리플루오로아세트산중의 트리에틸실란도 또한 사용할 수 있다.
선택적으로, 하이드록실아민(I)은 상응하는 알콜을 미쯔노부-타입 반응 조건하에 N,O-비스(3급-부틸옥시카보닐)하이드록실아민으로 처리한 후 N,O-보호된 중간체 생성물을 산 접촉 가수분해함으로써 제조할 수 있다(참조: JP 1045344). N,O-디아세틸 화합물(II)는 N,O-비스(3급-부틸옥시카보닐)하이드록실아민 대신에 N,O-디아세틸하이드록실아민을 사용하여 제조할 수 있으며, 이로써 일반식(III)의 생성물에 편리한 경로가 제공될 수 있음에 주목할만하다.
상기 언급한 하이드록실아민(I)은 또한 적합한 할라이드 화합물을 O-보호된 하이드록실아민과 반응시키고, 이어서 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다(참조: 잭슨(W.P. Jackson et al.)의 문헌[J. Med. Chem., 31, 499 (1988)]). 바람직한 O-보호된 하이드록실아민에는 O-테트라하이드로피라닐-, O-트리메틸실릴- 및 O-벤질하이드록실아민이 있다.
상기 언급한 대표적인 절차에 의해 수득된 일반식(I)의 하이드록실아민은 표준방법에 의해 단리되고, 재결정 및 크로마토그래피와 같은 통상의 수단에 의해 정제할 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 이 화합물을, 무독성 양이온의 경우, 수용액 또는 적당한 유기 용매중에서 화학량론적 양의 적당한 금속 수산화물 또는 알콕사이드 또는 아민과 접촉시킴으로써 쉽게 제조한다. 무독성 산 염의 경우, 수용액 또는 적당한 유기 용매중의 적당한 무기 또는 유기산을 사용할 수 있다. 이어서 침전시키거나 용매를 증발시켜 염을 수득할 수 있다.
[생물학적 활성]
본 발명의 화합물은 리폭시게나제를 저해한다. 이러한 저해는 아라키돈산의 대사에 대한 이 화합물의 효과를 결정하는 래트 복강에 내재하는 세포를 사용하여 분석에 의해 설명된다.
실시예 1 내지 14 의 화합물은 문헌[Synthesis of leukotrienes by peritoneal macrophages, Jap. J. Inflammation, 7, 145-150 (1987)]에 기술된 방법에 따라 시험하고, 리폭시게나제 저해제로 밝혀졌다. 이 시험에서 몇몇의 바람직한 화합물은 리폭시게나제 저해의 경우 약 0.5 내지 약 30㎛ 의 낮은 IC50값을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 리폭시게나제를 저해할 수 있으므로 상기 화합물은 포유동물의 아라키돈산으로 부터 발생한 내인성 대사산물에 의해 유발된 증상을 억제시키는데 유용하다. 따라서 이 화합물은 아라키돈산 대사산물의 축적이 원인 인자인 질환, 예를 들어 알레르기성 기관지 천식, 피부질환, 류마티스 관절염, 골관절염 및 혈전증을 예방하고 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 특히 인간의 염증 질환, 알레르기 및 심혈관 질환의 예방 및 치료에 유용하다.
[투여방법]
상기 언급한 다양한 질환의 치료를 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 표준 조제 실시에 따라 단독으로, 또는, 바람직하게는 약학 조성물중에서 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 병용하여 인간 환자에게 투여할 수 있다. 화합물은 경구투여, 비경구투여 및 흡입의 다양한 통상의 경로를 거쳐 투여할 수 있다. 화합물을 경구투여하는 경우, 투여량은 일반적으로 단일 또는 분할투여로 치료하려는 환자의 체중을 기준으로 약 0.1 내지 약 20㎎/㎏/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1.0㎎/㎏/일이다. 비경구 투여가 바람직한 경우, 효과적인 투여량은 일반적으로 약 0.1 내지 약 1.0㎎/㎏/일이다. 몇몇의 경우에는, 이 한계치 바깥의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수도 있으며, 그 이유는 투여량이 개개의 환자의 연령, 체중 및 반응 뿐아니라 환자의 증상의 중증도 및 투여하려는 특정 화합물의 효능에 따라 변하기 때문이다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 정제, 분말, 로젠지, 시럽 또는 캡슐의 형태로, 또는 수용액 또는 현탁액으로 투여할 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상 사용되는 담체에는 락토즈 및 옥수수 전분이 있다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 보통 첨가된다. 캡슐의 경우, 유용한 희석제는 락토즈 및 건조 옥수수 전분이다. 수성 현탁액이 경구 사용에 필요한 경우, 활성성분은 유화제 및 현탁제와 혼합할 수 있다. 경우에 따라, 특정의 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다.
근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 사용을 위해, 활성 성분의 멸균액을 보통 제조하고, 용액의 pH 는 적당히 조정되고 완충되어야 한다. 정맥내 사용을 위해, 용질의 총 농도는 제제가 등장성이도록 조절해야 한다.
[실시예]
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 본 발명은 이 실시예의 특정한 사항에 제한되지 않음을 인지해야 한다. 양자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 달리 언급하지 않는한 270㎒ 에서 측정하고, 피크 위치는 테트라메틸실란으로 부터 백만분의 1부(ppm) 단위로 나타낸다. 피크 형태는 다음과 같이 나타낸다:s, 단일선;d, 이중선;t, 삼중선;q, 사중선;m, 다중선;br, 넓음.
[실시예 1]
[N-하이드록시-N-[(트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필)메틸]우레아]
[단계 1. 트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필 메탄올]
THF(80㎖)중의 2-페닐사이클로프로판카복실산(1.62g, 10m㏖)의 차가운 교반 용액에 0℃ 에서 수소화붕소 나트륨(567㎎, 15m㏖)을 가하였다. 이 혼합물에 삼플루오르화붕소 에테레이트(2.13g, 15m㏖)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 조심히 희석시키고, EtOAc(200㎖)로 추출하였다. EtOAc 층을 물(70㎖) 및 염수(80㎖)로 세척하였다. 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에 농축하여 생성물(1)을 무색 오일로 1.49g (100% 수율) 수득하였다.
[단계 2. N,O-비스(3급-부톡시카보닐)-트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필메틸 하이드록실아민]
무수 톨루엔(35㎖) 중의 상기 단계 1 의 생성물(1.5g, 10m㏖), N,O-비스-(3급-부톡시카보닐)하이드록실아민(2.563g, 11m㏖) 및 트리페닐포스핀(3.93g, 15m㏖)의 차가운(-75℃) 교반 용액에 -75℃ 에서 N2대기하에 무수 톨루엔(10㎖)중의 디에틸아조디카복실레이트(2.612g, 15m㏖)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하며, 휘발물질을 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피 정제(SiO2, 100g, EtOAc-n-헥산(1:5)으로 용출시킴)하여 생성물(2)를 엷은 황색 오일로 3.24g(89.3% 수율) 수득하였다.
[단계 3. 트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필메틸하이드록실아민]
CH2Cl2(85㎖) 중의 상기 단계 2 의 생성물(3.16g, 8.71m㏖)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(22㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새(18 시간) 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, EtOAc(200㎖)를 가하였다. 유기 층을 물(50㎖), 포화 NaHCO3용액, 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에 농축하며, 생성 오일을 실리카겔(150g, CHCl3-EtOH (40:1))상에서 정제하여 생성물(3)을 무색 오일로 932㎎(65.6% 수율) 수득하였다.
[단계 4. N-하이드록시-N-[(트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필)메틸]우레아]
THF(20㎖)중의 상기 단계 3 의 생성물(906㎎, 5.56m㏖)의 교반 용액에 실온에서 트리메틸실릴 이소시아네이트(961㎎, 8.34m㏖)를 가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 휘발 물질을 진공중에 제거하며, 생성된 무색 고형물을 n-헥산으로 연마시켜 표제 화합물을 무색 결정체로 756㎎(65.9% 수율) 수득하였다. 융점 145.5-147.5℃.
[실시예 2]
[N-하이드록시-N-([트랜스-2-(3-페녹시페닐)-1-사이클로프로필]메틸)우레아]
실시예 2 의 화합물을 적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 1 의 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 오일로 수득하였다.
[실시예 3]
[N-하이드록시-N-([트랜스-2-(3-페녹시페닐)-1-사이클로프로필]메틸)아세트아미드]
실시예 3 의 화합물을 적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 1 의 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 오일로 수득하였다.
[실시예 4]
[N-[(2,2-디플루오로-트랜스-3-페닐-1-사이클로프로필)메틸]-N-하이드록시우레아]
[단계 1. N,O-디-3급-부톡시카보닐-N-[(2,2-디플루오로-트랜스-3-페닐-1-사이클로프로필)메틸]하이드록실아민]
메탄올(20㎖), 테트라하이드로푸란(20㎖) 및 물(50㎖)의 혼합물중의 KOH(2.60g, 40m㏖) 및 (2,2-디플루오로-트랜스-3-페닐-1-사이클로프로필)메틸 아세테이트(4.52g, 20m㏖, 고바야시의 문헌[J. Org. Chem., 47, 3232 (1982)]의 방법에 따라 제조함)의 용액을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 로 중화시키고, 에테르(100㎖, 2 × 50㎖)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화 중탄산나트륨(2 × 50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하며, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 (2,2-디플루오로-트랜스-3-페닐-1-사이클로프로필)메탄올을 정량 수율로 수득하였다.
톨루엔(40㎖)중의 상기 제조한 알콜(3.39g, 18.4m㏖), N,O-디-3급-부톡시카보닐하이드록실아민(5.36g, 23.0m㏖) 및 트리페닐포스핀(6.03g, 23.0m㏖)의 교반 용액에 -78℃ 에서 질소 대기하에 20 분에 걸쳐 톨루엔(5㎖)중의 디에틸 아조디카복실레이트(4.01g, 23.0m㏖)의 용액을 적가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 용출제로 n-헥산중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 잔사를 실리카겔(300g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 7.03g(17.6m㏖, 96% 수율) 수득하고, 이를 정치시켜 고형화하였다. 융점 62-64℃.
[단계 2. N-[(2,2-디플루오로-트랜스-3-페닐-1-사이클로프로필)메틸]-N-하이드록시우레아]
디클로로메탄(50㎖) 중의 상기 단계 1 에서 제조한 하이드록실아민(7.03g, 17.6m㏖)의 용액에 0℃ 에서 교반하면서 트리플루오로아세트산(13.6㎖)을 서서히 가하였다. 0℃ 내지 실온에서 13.5 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 포화 중탄산나트륨(50㎖)에 가하고, 에틸 아세테이트(2 × 100㎖)로 추출하였다. 추출액을 배합하고, 포화 중탄산나트륨(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하며, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 N-[(2,2-디플루오로-트랜스-3-페닐-1-사이클로프로필)메틸]하이드록실아민 3.02g 을 수득하였다.
테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 상기 기술한 바와 같이 수득한 하이드록실아민의 교반 용액에 트리메틸실릴이소시아네이트(85%, 3.08g, 22.7m㏖)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 교반된 반응 혼합물에 메탄올(30㎖)을 가하고, 10 분 후에 용매를 증발시켰다. 잔사를 이소프로필 에테르와 n-헥산의 혼합물로 연마시켜 2.41g 의 고형물을 수득하였다. 이소프로필 에테르중의 10% 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물을 1.34g(5.5m㏖, 31% 수율)수득하였다. 융점 139-140℃.
[실시예 5]
[N-하이드록시-N-(시스-4-페닐사이클로헥산-1-일)우레아]
[단계 1]
4-페닐사이클로헥사논(5.00g, 29m㏖) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.20g, 75m㏖)를 메탄올(40㎖)과 피리딘(10㎖)의 혼합물에 용해시키고, 주위온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하고, 생성된 잔사를 1N HCl(100㎖)로 희석하며, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 층을 배합하고, MgSO4상에서 건조시키며, 진공중에 농축하여 옥심(1)을 흰색 침상형으로 5.97g(정량 수율) 수득하였다.
[단계 2]
상기 단계 1 에서 제조한 옥심(5.45g, 28.8m㏖)을 아세트산(20㎖)에 용해시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드(5.66g, 90m㏖)를 1 시간에 걸쳐 조금씩 가하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 차가운 수성 K2CO3에 조심히 부어서 pH 를 9 로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키며, 진공중에 농축하여 하이드록실아민의 부분입체이성체 혼합물을 수득하였다. 헥산중의 10% 디이소프로필 에테르를 사용하여 실리카겔상에서 분리하여 1.61g(29% 수율)의 시스-하이드록실아민(2, Rf=0.4)과 2.7g(49% 수율)의 트랜스 이성체(Rf=0.2)를 둘 다 흰색 결정체로 수득하였다.
[단계 3. N-하이드록시-N-(시스-4-페닐사이클로헥산-1-일)우레아]
상기 단계 2 에서 제조한 시스-하이드록실아민(1.43g, 7.5m㏖)을 20㎖ 의 테트라하이드로푸란중의 트리메틸실릴 이소시아네이트(2.19g, 19m㏖)와 함께 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하고, 잔사를 에틸아세테이트로부터 재결정화하여 표제 생성물을 미세한 흰색 분말로 0.452g(26% 수율) 수득하였다. 융점 161.4-162.2℃.
유사한 절차에 따라 하기 실시예 6 내지 10 의 화합물을 제조하였다.
[실시예 6]
[N-하이드록시-N-(트랜스-4-페닐사이클로헥산-1-일)우레아]
[실시예 7]
[N-하이드록시-N-(시스-3-페닐사이클로헥산-1-일)우레아]
[실시예 8]
[N-하이드록시-N-(트랜스-3-페닐사이클로헥산-1-일)우레아]
[실시예 9]
[N-하이드록시-N-(시스-2-페닐사이클로헥산-1-일)우레아]
[실시예 10]
[N-하이드록시-N-(트랜스-2-페닐사이클로헥산-1-일)우레아]
[실시예 11]
[N-하이드록시-N-[(3-페닐-2-사이클로부텐)-1-일]우레아]
표제 화합물을 실시예 5 의 절차에 따라 3-페닐-2-사이클로부텐-1-온(1)으로 부터 제조하였다(3-페닐-2-사이클로부텐-1-온은 단하이저의 문헌[Tetrahedron Lett., 28, 3299 (1987)]의 방법에 따라 제조하였다). 융점 130-131℃
[실시예 12]
[N-하이드록시-N-(3-페닐사이클로펜탄-1-일)우레아]
표제 화합물을 실시예 5 의 절차에 따라 3-페닐사이클로펜타논으로부터 제조하였다(3-페닐사이클로펜타논은 콜로비엘스키의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 79, 5820 (1957)]의 방법에 따라 3-페닐사이클로펜테논으로부터 제조하였다).
[실시예 13]
[N-하이드록시-N-[2-(4-페닐-1-사이클로헥센-1-일)에틸]우레아]
[단계 1. 에틸(4-페닐사이클로헥산-1-일리덴)아세테이트]
트리에틸 포스포노아세테이트(17.85g, 76m㏖)를 THF(100㎖) 중의 60% NaH(30g, 76m㏖)의 현탁액에 가하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 THF(50㎖) 중의 4-페닐사이클로헥사논(13.2g, 76m㏖)의 용액을 가하고, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(100㎖)을 혼합물에 조심히 가하고, 이어서 AcOEt(200㎖)로 추출하였다. 유기 층을 비합하고, MgSO4상에서 건조시키며, 진공중에 농축하여 생성물(1)을 무색오일로 19.7g (정량 수율) 수득하였다.
[단계 2. 에틸(4-페닐-1-사이클로헥센-1-일)아세테이트]
상기 단계 1 에서 제조한 불포화 에스테르(19.7g, 76m㏖)를 EtOH(100㎖)에 용해시키고, 촉매량의 나트륨 에톡사이드를 가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 가열환류시키고, 휘발 물질을 제거하며, 잔사를 AcOEt(100㎖)로 희석하였다. 유기 층을 물(50㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키며, 진공중에 농축하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피 분리하여 3.75g(21% 수율)의 생성물(2) 및 6.07g(35% 수율)의 회수한 엑소올레핀(1)을 무색 오일로 수득하였다.
[단계 3. [4-페닐-1-사이클로헥센-1-일)아세트알데하이드]
무수 톨루엔(60㎖) 중의 상기 단계 2 에서 제조한 에스테르(2)의 차가운(-78℃) 용액에 -78℃ 에서 Ar 대기하에 무수톨루엔(15.7㎖, 16m㏖)중의 DlBAL 의 1.02M 용액을 적가하였다. 용액을 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(2㎖)을 조심히 가하고, 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 유기 층을 진공중에 농축하여 목적하는 알데하이드(3)를 무색 오일로 3.0g(94% 수율)수득하였다.
[단계 4. N-하이드록시-N-[2-(4-페닐-1-사이클로헥센-1-일)에틸]우레아]
표제 화합물(융점 131.8-132.6℃)을 상기 단계 3 에서 제조한 알데하이드로부터 실시예 5 의 절차에 따라 제조하였다.
[실시예 14]
[N-하이드록시-N-[(4-페닐-1-사이클로헥센-1-일)메틸]우레아]
[단계 1. 1-하이드록시-4-페닐사이클로헥산카보니트릴]
MeOH(25㎖) 중의 4-페닐사이클로헥사논(11.4g, 65.5m㏖) 및 시안화나트륨(3.53g, 72m㏖)의 용액에 0℃ 에서 아세트산(5.0g, 8.3m㏖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔사를 물(50㎖)로 희석하고, Et2O(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에 농축하여 생성물(1)을 황색 결정체로 13.5g(정량 수율) 수득하였다.
[단계 2. 4-페닐-1-사이클로헥센카보니트릴]
피리딘(40㎖) 중의 상기 단계 1 에서 제조한 시아노히드린(13.5g, 65.5m㏖)의 용액에 0℃ 에서 산화염화인(7.2g, 50m㏖)을 적가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음(100g)에 붓고, Et2O(200㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키며, 진공중에 농축하여 목적하는 생성물(2)을 황색 결정체로 11.5g(96% 수율) 수득하였다.
[단계 3. 4-페닐-1-사이클로헥센카복스알데하이드]
상기 단계 2 에서 제조한 니트릴(7.3g, 40m㏖)을 실시예 13 의 단계 3 에서 기술된 절차에 따라 CH2Cl2(100㎖) 중의 DlBAL(톨루엔중의 0.96M, 51㎖, 48m㏖)로 처리하였다. 알데하이드(3)를 85% 수율로 엷은 황색 오일로 회수하였다.
[단계 4. N-하이드록시-N-[(4-페닐-1-사이클로헥센-1-일)메틸]우레아]
표제 화합물(융점 142.3-143.1℃)을 상기 단계 3 에서 제조한 알데하이드로부터 실시예 5 의 절차에 따라 제조하였다.
[실시예 15]
[N-하이드록시-N-[엑소-(1,1a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로프[a]인덴-1-일)메틸]우레아]
[단계 1. N,O-디-3급-부톡시카보닐-N-[엑소-(1,1a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로프[a]인덴-1-일)메틸]하이드록실아민]
톨루엔(20㎖) 중의 엑소-1-하이드록시메틸-1,1a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로프[a]인덴(1)(1.53g, 9.6m㏖, 힉손(S. S. Hixon et al.)의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 110, 3601 (1988)]의 방법에 따라 제조함), N,O-디-3급-부톡시카보닐하이드록실아민(3.36g, 14.4m㏖) 및 트리페닐포스핀(3.78g, 14.4m㏖)의 교반 용액에 -42℃ 에서 질소대기하에 10 분에 걸쳐 톨루엔(5㎖) 중의 디에틸아조디카복실레이트(2.51g, 14.4m㏖)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -42℃ 내지 실온에서 17.5 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 용출제로-n-헥산중의 5% 에틸아세테이트를 사용하여 잔사를 실리카겔(300g) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.33g(8.9m㏖, 93% 수율)의 표제 화합물(2)을 수득하였다.
[단계 2. N-하이드록시-N-[엑소-(1,1a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로프[a]인덴-1-일)메틸]우레아]
디클로로메탄(40㎖) 중의 상기 단계 1 에서 제조한 하이드록실아민(2)(3.29g, 8.8m㏖)의 용액에 0℃ 에서 교반하면서 트리플루오로아세트산(6.8㎖)을 서서히 가하였다. 0℃ 내지 실온에서 27 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 포화 중탄산나트륨(50㎖)와 혼합하고, 에틸 아세테이트(2 × 100㎖)로 추출하였다. 추출액을 배합하고, 포화 중탄산나트륨(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하며, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 N-[(엑소-1,1a,6,6a- 테트라하이드로사이클로프로프[a]인덴-1-일)메틸]하이드록실아민 1.51g 을 수득하였다.
테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 상기 기술한 바와 같이 수득한 하이드록실아민의 교반 용액에 트리메틸실릴이소시아네이트(95%, 1.17g, 9.7m㏖)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 교반된 반응 혼합물에 메탄올(10㎖)을 가하고, 10 분 후에 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제 화합물을 1.11g(5.1m㏖, 58% 수율)수득하였다. 융점 139-140℃.
[실시예 16]
[N-하이드록시-N-[엔도(1,1a,6,6a-테트라하이드로사이클로프로프[a]인덴-1-일)메틸]우레아]
표제 화합물(융점 151-152℃)을 실시예 15 의 절차에 따라 제조하였다.
[실시예 17]
[N-[(2,2-디클로로-트랜스-3-페닐사이클로프로필)메틸]-N-하이드록시우레아]
[단계 1. (2,2-디클로로-트랜스-3-페닐-1-사이클로프로필)메틸 아세테이트]
디글림(20㎖) 중의 나트륨 트리클로로아세테이트(27.8g, 150m㏖)의 용액을 120℃ 내지 135℃ 에서 디글리(80㎖) 중의 트랜스-신나밀 아세테이트(8.81g, 50m㏖)의 용액에 1 시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 120℃ 내지 125℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(300㎖)에 부으며, n-헥산(300㎖ + 3 × 50㎖)으로 추출하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 진공하에 증류시켜 표제 화합물(11.0g, 76% 수율, 비점 104-105℃(0.15 ㎜Hg))을 수득하였다. IR(필름)v1740㎝-1
[단계 2. N,O-디-3급-부톡시카보닐-N-[(2,2-디클로로-트랜스-3-페닐사이클로프로필)메틸]하이드록실아민]
메탄올(30㎖), 테트라하이드로푸란(30㎖) 및 물(90㎖)의 혼합물중의 KOH(3.36g, 60m㏖) 및 상기 단계 1 의 생성물(10.36g, 40m㏖)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 염산으로 중화시키고, 디에틸 에테르(100㎖ + 2 × 50㎖)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 포화 수성 중탄산나트륨(2 × 50 ㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜(2,2-디클로로-트랜스-3-페닐사이클로프로필)메탄올을 정량 수율로 수득하였다. -42℃ 로 냉각시킨, 톨루엔(40㎖)중의 상기 제조한 알콜(4.34g, 20m㏖), N,O-디-3급-부톡시카보닐하이드록실아민(5.83g, 25m㏖) 및 트리페닐포스핀(6.56g, 25m㏖)의 교반 용액에 15 분에 걸쳐 질소 대기하에 톨루엔(5㎖) 중의 디에틸 아조디카복실레이트(4.35g, 25m㏖)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하며, 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 300g; n-헥산중의 8% 에틸아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(8.09g, 94% 수율)을 수득하였다.
[단계 3. N-[(2,2-디클로로-트랜스-3-페닐사이클로프로필)메틸]-N-하이드록시우레아]
0℃ 로 냉각시킨, 디클로로메탄(40㎖) 중의 상기 단계 2 의 생성물(3.75g, 8.7m㏖)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(6.7㎖)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨(50㎖)으로 덮고, 에틸 아세테이트(2 × 100㎖)로 추출하였다. 추출액을 배합하고, 포화 수성 중탄산나트륨(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하며, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 3.02g 의 조 N-[(2,2-디클로로-트랜스-3-페닐사이클로프로필)메틸]하이드록실아민을 수득하였다. 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 상기 수득한 하이드록실아민의 교반 용액에 트리메틸실릴이소시아네이트(85%, 1.77g, 13.m㏖)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 메탄올(10㎖)을 가하고, 10 분 후에 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 300g; 에틸 아세테이트중의 10% n-헥산)에 의해 정제하여 1.90g 의 흰색 고형물을 수득하였다. n-헥산중의 50% 에틸아세테이트로 부터 재결정화하여 1.41g(59% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
융점 128-130℃
[실시예 18]
[N-하이드록시-N-([트랜스-2-(3-메틸티오페닐)사이클로프로필]메틸)우레아]
[단계 1. [2-트랜스-(3-메틸티오페닐)사이클로프로필]메탄올]
3급-부틸리튬(2.1㎖, 3.5m㏖)과 디에틸 에테르(10㎖)의 1.7M 펜탄 용액의 교반 혼합물에 -70℃ 미만에서 5 분에 걸쳐 디에틸 에테르(5㎖) 중의 [2-트랜스-(3-브로모페닐)사이클로프로필]메탄올(277㎎, 1m㏖)의 용액을 가하였다. -78℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 디메틸 디설파이드(207㎎, 2.2m㏖)를 서서히 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 생성된 혼합물을 물(20㎖)로 급냉시키고, 디에틸 에테르(20㎖ + 10㎖)로 추출하였다. 유기 층을 배합하고, 염수로 세척하며, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 50g; n-헥산중의 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 용출제를 증발시켜 표제 화합물(148㎎, 76% 수율)을 수득하였다.
[단계 2. N,O-디-3급-부톡시카보닐-N-([2-트랜스-(3-메틸티오페닐)사이클로프로필]메틸)하이드록실아민]
이 화합물은 실시예 15 의 단계 1 에 기술된 방법을 사용하여 상기 단계 1 의 생성물로 부터 제조하였다(75% 수율).
[단계 3. N-하이드록시-N-([2-트랜스-(3-메틸티오페닐)사이클로프로필]메틸)우레아]
단계 2 에서 제조한 하이드록실아민을 실시예 15 의 단계 2 에 기술된 절차에 따라 표제 화합물로 전환시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제 화합물을 58% 수율로 수득하였다. 융점 126-127℃.
하기 화합물들은 상기 실시예들과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
[실시예 19]
[N-하이드록시-N-[(2-메틸-트랜스-2-페닐사이클로프로필)메틸]우레아]
[실시예 20]
[N-하이드록시-N-[(2-메틸-시스-2-페닐사이클로프로필)메틸]우레아]
[실시예 21]
[N-[(3,3-디메틸-트랜스-2-페닐사이클로프로필)메틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 22]
[N-하이드록시-N-[(1-메틸-트랜스-2-페닐사이클로프로필)메틸]우레아]
[실시예 23]
[N-하이드록시-N-([트랜스-2-(2-메틸페닐)사이클로프로필]메틸)우레아]
[실시예 24]
[N-[(2,2-디페닐사이클로프로필)메틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 25]
[N-하이드록시-N-([트랜스-2-(3-메틸페닐)사이클로프로필]메틸)우레아]
[실시예 26]
[N-하이드록시-N-([트랜스-2-(4-메틸페닐)사이클로프로필]메틸)]우레아]
[실시예 27]
[N-([트랜스-2-(3-브로모페닐)사이클로프로필]메틸)-N-하이드록시우레아]
[실시예 28]
[N-([트랜스-2-(4-브로모페닐)사이클로프로필]메틸)-N-하이드록시우레아]
[실시예 29]
[N-하이드록시-N-([트랜스-2-(2-나프틸)사이클로프로필]메틸)우레아]
[실시예 30]
[N-하이드록시-N-[(시스-2-페닐사이클로프로필)메틸]우레아]
[실시예 31]
[N-하이드록시-N-[(트랜스-2-페닐사이클로프로필)메틸]아세트아미드]
[실시예 32]
[(1R*,1' S*,2' S*)-N-하이드록시-N-[1-(2' -페닐사이클로프로필)에틸]우레아]
[실시예 33]
[(1S*,1' S*,2' S*)-N-하이드록시-N-[1-(2' -페닐사이클로프로필)에틸]우레아]
[실시예 34]
[N-([트랜스-2-(2-클로로페닐)사이클로프로필]메틸)-N-하이드록시우레아]
[실시예 35]
[N-([트랜스-2-(3-클로로페닐)사이클로프로필]메틸)-N-하이드록시우레아]
[실시예 36]
[N-([트랜스-2-(4-클로로페닐)사이클로프로필]메틸)-N-하이드록시우레아]
[실시예 37]
[N-하이드록시-N-([트랜스-2-(2-트리플루오로메틸페닐)사이클로프로필]메틸)우레아]
[실시예 38]
[N-하이드록시-N-([트랜스-2-(3-트리플루오로메틸페닐)사이클로프로필]메틸)우레아]
[실시예 39]
[N-하이드록시-N-([트랜스-2-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로프로필]메틸)우레아]
[실시예 40]
[N-([트랜스-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필]메틸)-N-하이드록시우레아]
[실시예 41]
[N-([트랜스-2-(4-플루오로페닐)사이클로프로필]메틸)-N-하이드록시우레아]
[실시예 42]
[N-하이드록시-N-([트랜스-2-(3-메톡시페닐)사이클로프로필]메틸)우레아]
[실시예 43]
[N-하이드록시-N-([트랜스-2-(3-니트로페닐)사이클로프로필]메틸)우레아]
[실시예 44]
[N-([트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)사이클로프로필]메틸)-N-하이드록시우레아]
[실시예 45]
[N-([트랜스-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로필]메틸)-N-하이드록시우레아]
다양한 페닐사이클로부틸 유도체의 입체선택적 합성에 대한 일반적 반응도식이 하기에 나타나 있다.
[실시예 46]
[N-하이드록시-N-(3-페닐-2-사이클로부테닐)우레아]
[실시예 47]
[N-하이드록시-N-(2-메틸-3-페닐-2-사이클로부테닐)우레아]
[실시예 48]
[N-하이드록시-N-(3-페닐-2-프로필-2-사이클로부테닐)우레아]
다양한 페닐사이클로부틸 유도체의 입체선택적 합성에 대한 일반적 반응 도식이 하기에 나타나 있다.
[실시예 49]
[N-하이드록시-N-(시스-3-페닐사이클로부틸)우레아]
[실시예 50]
[N-하이드록시-N-(트랜스-3-페닐사이클로부틸)우레아]
[실시예 51]
[N-[시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아]
[단계 1. N-[시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아-3-(4-플루오로페닐)사이클로부타논]
자석 교반기가 장착된 500㎖ 엘렌메이어(Erlenmeyer) 플라스크에 아연 분말(49.2g, 0.75g-원자) 및 40㎖ 의 3% 염산을 공급하였다. 혼합물을 1 분 동안 신속하게 교반하고, 상등액을 경사분리하였다. 유사한 방법으로, 아연 분말을 순차적으로 40㎖ 의 3% 염산으로 3 회, 100㎖ 의 증류수로 5 회, 75㎖ 의 2% 황산구리 수용액으로 2 회, 100 ㎖ 의 증류수로 5 회, 100㎖ 의 순수 에탄올로 4 회 및 100㎖ 의 순수 에테르로 5 회 세척하였다. 상기 아연 및 염산을 최종적으로 부크너 깔대기로 옮기고, 추가의 무수 에테르로 세척하며, 고무마개로 단단히 덮고, 실온에 도달할 때까지 흡입-건조시켰다. 아연-구리 커플을 오산화인상에서 진공 건조기에 밤새 저장하고, 사용할 준비를 한다.
응축기, 부가깔대기, 자석 교반기 및 N2유입구가 장착된 2000㎖ 3 목 플라스크를 N2로 퍼징하면서 불꽃 건조시켰다. 냉각되었을때 플라스크에 35g(0.287㏖)의 4-플루오로스티렌, 20.6g(0.315㏖)의 아연-구리 커플 및 500㎖ 의 무수 에테르를 공급하였다. 현탁액을 N2하에 교반하고, 240㎖ 의 무수 에테르중의 33.6㎖(54.8g, 0.301㏖)의 Cl3CCOCl 및 27.8㎖(45.7g, 0.298㏖)의 POCl3의 용액을 1.5 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 종결된 경우, 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 미반응 아연을 350㎖ 의 에테르로 세척하였다. 에테르성 용액을 진공중에 원래 부피의 약 25% 로 농축시키고, 동일한 부피(500㎖)의 펜탄을 가하며, 용액을 수분 동안 교반하여 아연 염을 침전시켰다. 용액을 잔사로부터 경사분리하고, 순차적으로 빙수(700㎖), 차가운 포화 NaHCO3수용액(300㎖), 물(300㎖) 및 염수(500㎖)로 세척하며, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공중에 제거하여 61g 의 조 생성물을 더 이상의 정제없이 사용하는 엷은 황색 오일로 수득하였다.
250㎖ 의 아세트산중의 상기 제조한 조 생성물(61g)의 교반 용액에 10℃(발열)에서 51.3g 의 아연 분말을 가하였다. 50 내지 70℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트패드를 통해 여과하고, 미반응 아연을 아세트산(50㎖) 및 에테르(50㎖)로 세척하였다. 물(800㎖)을 혼합물에 가하고, 전체를 에테르 (2 × 500㎖, 1 × 100㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3수용액(300㎖), 물(300㎖) 및 염수(300㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키며, 진공중에 증발시켜 39.5g 의 표제 화합물(4-플루오로스티렌으로부터 94.7% 수율)을 수득하였다.
[단계 2. 시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부탄올]
-73℃ 로 냉각시킨, 500㎖ 의 THF 중의 LiAl[O(CH3)]3H(73.4g, 0.289㏖)의 교반 용액에 N2대기하에 150㎖ 의 THF 중의 상기 단계 1 에서 제조한 사이클로부타논 39.5g(0.241㏖)을 가하였다. 반응 혼합물을 -70℃ 에서 밤새 교반하고, 차가운 포화 NH4Cl 수용액(100㎖0을 가하였다. MgSO4(30g)를 가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하며, 에틸 아세테이트(4 × 50㎖)로 세척하고, 여액을 진공중에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트(300㎖)를 가하고, 용액을 MgSO4상에서 건조시키며, 진공중에 농축하여 표제 화합물 시스-사이클로부타놀 38.5g(96.3% 수율)을 엷은 황색 오일로 수득하였다.
[단계 3. 트랜스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸 벤조에이트]
THF(230㎖) 중의 상기 단계 2 에서 제조한 시스-사이클로부타놀(38.25g, 0.23㏖) 및 Ph3P(69.43g, 0.265㏖)의 교반 용액에 벤조산(32.32g, 0.265㏖)을 한꺼번에 가하고, THF(80㎖) 중의 DEAD(46.1g, 0.265㏖)를 N2의 대기하에 10℃(발열)에서 적가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 휘발물질을 진공중에 증발시켰다. Et2O(200㎖) 및 n-헥산(50㎖)을 잔사에 가하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공중에 농축하였다. 이러한 처리를 2 회 반복하여 표제화합물 조 벤조에이트 87.3g 을 더 이상의 정제없이 사용하는 황색오일로 수득하였다.
[단계 4. 트랜스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부타놀]
THF(200㎖) 및 MeOH(200㎖) 중의 상기 단계 3 에서 제조한 조 벤조에이트(87g)의 교반 용액에 실온에서 물(300㎖) 중의 KOH(42g)를 적가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 전체를 에틸 아세테이트(2 × 400㎖, 1 × 150㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(300㎖) 및 염수(500㎖)로 세척하고, 이어서 MgSO4상에서 건조시키며, 진공중에 증발시켜 대략 61g 의 조 생성물을 수득하였다. 증류(비점 87-88℃ (1.2㎜Hg))하여 33.88g(시스-알콜로 부터 88.6% 수율)의 표제 화합물 트랜스-알콜을 무색 오일로 수득하였다.
[단계 5. N,O-비스(3급-부톡시카보닐)-N-[시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸]하이드록실아민]
THF(200㎖) 중의 상기 단계 4 에서 제조한 트랜스-알콜(33.5g, 0.202㏖), Ph3P(60.85g, 0.232㏖) 및 N,O-비스-3급-부톡시카보닐)하이드록실아민(54.06g, 0.232㏖)의 교반 용액에 N2대기(발열)하에 실온에서 THF(70㎖) 중의 DEAD(36.5㎖, 0.232㏖)를 가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. Et2O(200㎖)와 n-헥산(100㎖)의 혼합물을 생성 오일에 가하고 불용성 물질을 여과하며, 여액을 진공중에 농축하였다. 이러한 처리를 반복하여 조 표제화합물 123g 을 황색 오일로 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 1.2㎏, n-헥산/에틸아세테이트(15:1)로 용출함)에 의해 정제하여 64.33g(83.8% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
[단계 6. N-[시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아]
CH2Cl2(330㎖) 중의 상기 단계 5 에서 제조한 화합물(64.3g, 0.164㏖)의 교반 용액에 5℃ 에서 트리플루오로아세트산(81.4㎖)을 적가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공중에 제거하였다. 포화 수성 NaHCO3(300㎖)를 가하고, 전체를 에틸아세테이트(2 × 400㎖, 1 × 200㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물(200㎖) 및 염수(400㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키며, 진공중에 증발시켜 27.0g(90.8% 수율)의 상응하는 하이드록실아민을 수득하였다. THF(300㎖) 중의 상기 하이드록실아민(27.0g, 0.149㏖)의 교반용액에 N2대기하에 실온에서 트리메틸실릴 이소시아네이트(23.5g, 0.203㏖)를 가하였다. 밤새 교반한 후, MeOH(150㎖)를 가하여 반응을 급냉시켰다. 휘발성 물질을 진공중에 제거하고, 생성된 고형물을 i-PrOH 로 부터 재결정하였다. 12.92g(38.6% 수율, 제1수확물), 5.01g(15.1% 수율, 제2수확물) 및 0.76g(2.3% 수율, 제3수확물)의 표제 화합물을 무색 판으로 수득하였다. 총 수율은 56.0% 이다.
[실시예 52]
[N-[트랜스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 53]
[N-[시스-3-(3-클로로페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 54]
[N-[트랜스-3-(3-클로로페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 55]
[N-[시스-3-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 56]
[N-[트랜스-3-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 57]
[N-[트랜스-3-(4-브로모페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 58]
[N-[시스-3-(4-브로모페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 59]
[N-하이드록시-N-[트랜스-3-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로부틸]우레아]
[실시예 60]
[N-하이드록시-N-[시스-3-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로부틸]우레아]
[실시예 61]
[N-하이드록시-N-[트랜스-3-(4-메톡시페닐)사이클로부틸]우레아]
[실시예 62]
[N-하이드록시-N-[시스-3-(α-스티릴)사이클로부틸]우레아]
[실시예 63]
[N-하이드록시-N-[시스-3-(3-페녹시페닐)사이클로부틸]우레아]
[실시예 64]
[N-([시스-3-(4-클로로페닐)사이클로부틸]메틸)-N-하이드록시우레아]
[단계 1. 에틸 3-(4-클로로페닐)-시스-3-하이드록시사이클로부탄카복실레이트]
표제 화합물을 카푸토(Caputo et al.)의 문헌[J. Org. Chem., 33, 1959 (1968)]의 절차에 따라 에틸 3-옥소사이클로부탄카복실레이트(3.10g, 22m㏖) 및 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드(23m㏖)로 부터 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 300g, n-헥산중의 12.5% 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물(4.03g, 72% 수율)을 수득하였다.
[단계 2. 에틸 시스-3-(4-클로로페닐)사이클로부탄카복실레이트]
이 화합물은 카푸토의 절차에 따라 에틸 3-(4-클로로페닐)-시스-3-하이드록시사이클로부탄카복실레이트(1.42g, 4.84m㏖)로 부터 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 200g, n-헥산 중의 5% 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물(0.47g, 41% 수율)을 수득하였다.
[단계 3. [시스-3-(4-클로로페닐)사이클로부틸]메탄올]
상기 단계 2 에서 제조한 카복실레이트(0.52g, 2.2m㏖)를 실시예 67 의 단계 3 에 기술된 절차에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
[단계 4. N,O-디-3급-부톡시카보닐-N-([시스-3-(4-클로로페닐)사이클로부틸]메틸)하이드록실아민]
상기 단계 3 에서 제조한 메탄올(0.40g, 2.0m㏖)을 실시예 15 의 단계 1 에 기술된 절차에 따라 표제 화합물(1.99g, 99% 수율)로 전환시켰다.
[단계 5. N-([시스-3-(4-클로로페닐)사이클로부틸]메틸)-N-하이드록시우레아]
상기 단계 4 에서 제조한 하이드록실아민(0.82g, 1.99 m㏖)을 실시예 15 의 단계 2 에 기술된 절차에 따라 표제 화합물로 전환시켰다. 조 생성물을 디이소프로필 에테르 중의 30% 에틸 아세테이트로 부터 재결정화하여 표제 화합물(0.37g, 73% 수율)을 수득하였다. 융점 127.5-128℃.
[실시예 65]
[N-([시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸]메틸)-N-하이드록시우레아]
[단계 1. [시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸]메탄올]
에틸 시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부탄카복실레이트(3.31g, 14.9m㏖)를 에스케일(Escale et al.)의 문헌[Eur. J. Med. Chem., 13, 449 (1978)]의 절차에 따라 표제 화합물(2.53g, 94% 수율)로 전환시켰다.
[단계 2. N,O-디-3급-부톡시카보닐-N-([시스-3-(4-플루오로페닐)-1-사이클로부틸]메틸)하이드록실아민]
상기 단계 1 에서 제조한 화합물(2.53g, 14m㏖)을 실시예 15 의 단계 1 에서 기술한 절차에 따라 표제 화합물(5.54g, 정량수율)로 전환시켰다.
[단계 3. N-([시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸]메틸)-N-하이드록시우레아]
상기 단계 2 에서 제조한 하이드록실아민(5.54g, 14m㏖)을 실시예 15 의 단계 2 에 기술된 절차에 따라 표제 화합물로 전환시켰다. 조 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 표제 화합물(1.40g, 42% 수율)을 수득하였다. 융점 102-103℃.
[실시예 66]
[N-하이드록시-N-[(시스-3-페닐사이클로부틸)메틸]우레아]
[단계 1. N,O-디-3급-부톡시카보닐-N-[(시스-3-페닐사이클로부틸)메틸]하이드록실아민]
이 화합물은 실시예 15 의 단계 1 에 기술된 절차에 따라(시스-3-페닐사이클로부틸)메탄올(0.49g, 3.0m㏖)로 부터 수득하였다.
[단계 2. N-하이드록시-N-[(시스-3-페닐사이클로부틸)메틸]우레아]
상기 단계 1 에서 제조한 하이드록실아민(1.00g, 2.6m㏖)을 실시예 15 의 단계 2 에 기술된 절차에 따라 표제 화합물로 전환시켰다. 조 생성물을 디이소프로필 에테르로 부터 재결정하여 표제 화합물(0.27g, 47% 수율)을 수득하였다.
[실시예 67]
[N-하이드록시-N-([시스-3-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로부틸]메틸)우레아]
[단계 1. 메틸 시스-3-하이드록시-3-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로부탄카복실레이트]
이 화합물은 카푸토의 절차에 따라 메틸 3-옥소사이클로부탄 카복실레이트(2.56g, 20m㏖) 및 4-트리플루오로메틸페닐 마그네슘 브로마이드(20m㏖)로 부터 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 200g, n-헥산중의 30% 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물(3.21g, 58% 수율)을 수득하였다.
[단계 2. 메틸 시스-3-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로부탄 카복실레이트]
이 화합물은 카푸토의 절차에 따라 단계 1 의 생성물(3.21g, 11.7m㏖)로 부터 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 200g, n-헥산중의 10% 디에틸에테르)하여 표제화합물(2.63g, 87% 수율)을 수득하였다.
[단계 3. [시스-3-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로부틸]메탄올]
디에틸 에테르(100㎖) 중의 상기 단계 2 에서 제조한 화합물(1.29g, 5m㏖)의 용액을 질소 대기하에 실온에서 30 분에 걸쳐 디에틸에테르(20㎖) 중의 LiAlH4(0.23g, 6m㏖)의 교반 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 0℃ 로 냉각시키며, 물(2.5㎖)을 가함으로써 과량의 수소화물을 파괴시켰다. 생성된 혼합물에 20% 수성 황산(20㎖)을 가하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 디에틸에테르(2 × 20㎖)로 추출하고, 추출액을 배합하며, 물(20㎖), 포화 수성 중탄산나트륨(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 이어서 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 등명한 무색 액체(정량 수율)을 수득하였으며, 이는 더 이상의 정제없이 사용한다.
[단계 4. N,O-디-3급-부톡시카보닐-N-([시스-3-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로부틸]메틸)하이드록실아민]
상기 단계 3 에서 제조한 화합물(0.69g, 5m㏖)을 실시예 15 의 단계 1 에 기술된 절차에 따라 표제 화합물(1.80g, 68% 수율)로 전환시켰다.
[단계 5. N-하이드록시-N-([시스-3-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로부틸]메틸)우레아]
상기 단계 4 에서 제조한 하이드록실아민(1.51g, 3.4m㏖)을 실시예 15 의 단계 2 에 기술된 절차에 따라 표제 화합물로 전환시켰다. 조 생성물을 디에틸에테르/n-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.30g, 31% 수율)을 수득하였다. 융점 144-146℃.
[실시예 68]
[N-하이드록시-N-(1-[시스-3-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로부틸]에틸)우레아]
에틸 3-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로부탄카복실산(1.85g, 6.8m㏖)을 EtOH(70㎖)에 용해시키고, 과량의 수성 KOH(30㎖ H2O 중의 0.56g)와 함께 4 시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 Et2O 로 추출하여 산성이 아닌 불순물을 제거하였다. 수성 층을 2N 수성 HCl 로 산성화하고, CHCl3로 추출하였다. 추출액을 배합하고, H2O 로 세척하며, MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에 농축하여 상응하는 카복실산 1.47g 을 흰색 결정체로 수득하였다.
무수 Et2O(20㎖) 중의, 상기 제조된 카복실산(1.45g, 6.0m㏖)의 냉각(0℃) 용액에 아르곤 대기하에 무수 Et2O(10.9㎖, 12.0m㏖) 중의 메틸리튬의 1.10M 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 을 가함으로써 반응을 급냉시키고, Et2O 로 추출하였다. 유기 층을 배합하고, H2O 및 염수로 세척하며, MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에 농축하여 1.24g 의 상응하는 메틸케톤을 무색의 오일로 수득하였다.
MeOH(30㎖) 중의, 상기 제조된 케톤(1.24g, 5.1m㏖)의 냉각(0℃)용액에 10 분에 걸쳐 소량씩 NaBH4(0.39g, 10m㏖)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔사를 H2O 로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에 농축하였다. 크로마토그래피에 의해 정제(SiO2, 100g, 5:1 의 헥산/에틸 아세테이트로 용출함)한 후, 0.96g(78% 수율)의 상응하는 알콜을 무색 오일로 수득하였다.
이렇게 수득한 알콜을 실시예 67 에 기술된 절차에 따라 표제 화합물(융점 146.9-147.8℃)로 전환시켰다.
[실시예 69]
[N-하이드록시-N-[시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸]티오우레아]
THF(30㎖) 중의 시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸 하이드록실아민(1.81g, 10m㏖)의 교반 용액에 실온에서 트리메틸실릴이소티오시아네이트(1.58g, 12m㏖)를 가하였다. 70℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, MeOH(20㎖)를 가하였다. 휘발성물질을 진공중에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트/n-헥산/EtOH 로 부터 재결정화하여 1.34g(55.8% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 156-158℃.
[실시예 70]
[에틸-N' -[시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸]-N' -하이드록시히단토에이트]
THF(20㎖) 중의 시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸 하이드록실아민(0.9g, 5m㏖)의 교반 용액에 에틸 이소시아나토 아세네이트(0.71g, 5.5m㏖)를 가하였다. 10 분 동안 교반한 후, EtOH 를 가하였다. 휘발성물질을 진공중에 제거하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정화하여 1.10g(71% 수율)의 표제 화합물을 무색 침상형으로 수득하였다. 융점 130-132℃.
[실시예 71]
[N-[시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시-N' -p-톨루엔설포닐우레아]
THF(20㎖) 중의 시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸 하이드록실아민(0.9g, 3m㏖)의 교반 용액에 실온에서 p-톨루엔설포닐 이소시아네이트(1.085g, 5.5m㏖)를 가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트/EtOH 로 부터 재결정화하여 1.68g(89% 수율)의 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다. 융점 177-178℃(분해).
[실시예 72]
[N' -[시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸]-N' -하이드록시히단토산]
THF/MeOH(5㎖/5㎖) 용액중의 상기 실시예 71 에서 제조한 화합물(1.03g, 3.32m㏖)의 교반 용액에 H2O(7㎖)중의 KOH(0.285g, 4.32m㏖)를 적가하였다. 밤새 교반한 후, 휘발성 물질을 진공중에 제거하고, Et2O/H2O(40㎖/30㎖) 혼합물을 가하며, 수성 층을 분리하고, 10% 수성 HCl 로 산성화하며, 전체를 에틸아세테이트(2 × 50㎖)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하며, MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다. 생성된 고형물을 Et2O/n-헥산 혼합물로 연마시켜 0.74g 의 목적하는 생성물을 무색 고형물로 수득하였다. 융점 137-139℃(분해).
[실시예 73]
[2-[시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸]-1,2,4-아조이속사졸리진-3,5-디온]
THF(20㎖) 중의 시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸 하이드록실아민(0.09g, 5m㏖)의 교반 용액에 실온에서 N-(클로로카보닐)이소시아네이트(0.55g, 5m㏖)를 가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공중에 제거하고, 생성된 잔사를 EtOH 로 부터 재결정하여 0.36g(29% 수율)의 목적하는 생성물을 무색 침상형으로 수득하였다. 융점 167-168.5℃(분해).
[실시예 74]
[N-에톡시카보닐옥시-N-[시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸]우레아]
CH2Cl2(10㎖) 중의 상기 실시예 51 에서 제조한 화합물(0.448g, 2m㏖)의 교반 용액에 실온에서 트리에틸아민(0.223g, 2.2m㏖) 및 에틸 클로로포르메이트(0.24g, 2.2m㏖)를 가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 포화 수성 NaCl 을 가하고, 전체를 에틸 아세테이트(3 × 30㎖)로 추출하고, 유기 층을 물(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하며, MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트로 부터 재결정하여 290㎎(49% 수율)의 표제 화합물을 무색 판으로 수득하였다. 융점 124-126℃.
[실시예 75]
[N-하이드록시-N-[시스-3-(4-페녹시페닐)사이클로부틸]우레아]
[실시예 76]
[N-하이드록시-N-[트랜스-3-(4-페녹시페닐)사이클로부틸]우레아]
[실시예 77]
[N-([시스-3-(2-벤조푸릴)-3-메틸]사이클로부틸)-N-하이드록시우레아]
[실시예 78]
[N-([트랜스-3-(2-벤조푸릴)-3-메틸]사이클로부틸)-N-하이드록시우레아]
[실시예 79]
[N-[시스-3-(4-바이페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 80]
[N-[트랜스-3-(4-바이페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 81]
[N-[시스-3-(3,4-디플루오로페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 82]
[N-[트랜스-3-(3,4-디플루오로페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 83]
[N-하이드록시-N-[시스-3-(4-메틸페닐)사이클로부틸]우레아]
[실시예 84]
[N-하이드록시-N-[트랜스-3-(4-메틸페닐)사이클로부틸]우레아]
[실시예 85]
[N-[시스-3-(2-플루오로페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 86]
[N-[트랜스-3-(4-3급-부틸페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 87]
[N-[시스-3-(4-3급-부틸페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 88]
[N-[시스-3-(4-3급-부틸페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시티오우레아]
[실시예 89]
[N-[(시스-3-벤질옥시사이클로부틸)메틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 90]
[N-[(트랜스-3-벤질옥시사이클로부틸)메틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 91]
[N-(시스-3-사이클로헥실사이클로부틸)-N-하이드록시우레아]
[실시예 92]
[N-[시스-3-(3-사이클로헥세닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 93]
[N-하이드록시-N-(1-[3-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로부틸]에틸)우레아]
[실시예 94]
[N-하이드록시-N-([3-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로부틸]메틸)우레아]
[실시예 95]
[N-[시스-3-(3-플루오로페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 96]
[N-(시스-3-벤질사이클로부틸)-N-하이드록시우레아]
[실시예 97]
[N-하이드록시-N-[시스-3-(2-페녹시페닐)사이클로부틸]우레아]
[실시예 98]
[N-[3-(2-푸릴)사이클로부틸메틸]-N-하이드록시우레아]
[단계 1. 에틸-[3-(2-푸릴)-3-하이드록시]사이클로부탄카복실레이트]
THF(20㎖) 중의 푸란(1.67㎖, 23m㏖)의 용액을 -78℃ 로 냉각시키고, n-부틸리튬(헥산중의 1.55M, 14.8㎖, 23m㏖)으로 처리하였다. 생성 용액을 -10 내지 0℃ 로 가온하고, 이 온도에서 1 시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 -78℃ 로 냉각시키고, -78℃에서 THF(30㎖) 중의 에틸-3-옥소사이클로부탄 카복실레이트(3.0g, 21m㏖)의 교반용액에 가하였다. -78℃ 에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 수성 염화암모늄으로 급냉시키고, 생성물을 에테르로 추출하며, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 오일을 수득하고, 이를 EtOAc/n-헥산(1:5)을 사용하여 실리카겔의 컬럼상에서 정제하여 표제 화합물(1.39g, 31.5% 수율)을 무색 오일로 수득하였다.
[단계 2. 에틸-3-(2-푸릴)사이클로부탄 카복실레이트]
무수 벤젠(40㎖) 중의 사요오드화이인(2.50g, 4.4m㏖)의 교반 현탁액을 질소하에 수분 동안 가열하여 오렌지색 용액을 수득하고, 이 용액에 무수 벤젠(20㎖) 중의 상기 단계 1 에서 제조한 화합물의 용액(1.54g, 7.30m㏖)을 한꺼번에 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃ 에서 15 분 동안 가열하고, 이어서 수성 중탄산나트륨으로 급냉시켰다. 유기 상을 에테르로 추출하고, 추출액을 수성 아황산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 표제 화합물(1.42g, 99.8% 수율)을 황색 오일로 수득하였다.
[단계 3. N-[3-(2-푸릴)사이클로부틸메틸]-N-하이드록시우레아]
상기 단계 2 에서 제조한 화합물을 실시예 15 에서 기술한 절차에 따라 표제 화합물로 전환시켰다. 조 생성물을 에틸아세테이트/n-헥산으로 부터 재결정하여 표제 화합물(199㎎, 12.5% 수율)을 수득하였다. 융점 89-100℃.
[실시예 99]
[N-트랜스-3-(3-플루오로페닐)사이클로펜틸]-N-하이드록시우레아]
표제 화합물(에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정한 후)을 실시예 100 에서 기술한 절차에 따라 시스-3-(3-플루오로페닐)사이클로펜탄-1-올로부터 제조하였다. 융점 113.0-114.0℃.
[실시예 100]
[N-[시스-3-(3-플루오로페닐)사이클로펜틸]-N-하이드록시우레아]
[단계 1. 3-(3-플루오로페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온]
1-(3-플루오로페닐)-1,4-펜탄디온(23g, 0.12m㏖)을 11g 의 수산화나트륨을 함유한 물(550㎖)에 용해시키고, 용액을 100℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 0℃ 로 냉각시킨 후, 생성된 갈색 결정체를 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하였다. 표제 화합물(9g, 45% 수율)을 헥산으로부터 재결정하여 황색 고형물을 수득하였다.
[단계 2. 1-시스-(3급-부틸디메틸실리옥시)-3-(3-플루오로페닐)사이클로펜탄]
상기 단계 1 의 생성물(0.82g, 4.6m㏖0과 MeOH(10㎖) 중의 세륨(III) 클로라이드 칠수화물 (1.7g, 4.6m㏖)의 혼합물에 고체 형태로 NaBH4(0.17g, 4.6m㏖)를 적가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 빙수로 급냉시키며, 에틸 아세테이트(3 × 10㎖)로 추출하였다. 추출액을 배합하고, MgSO4상에서 건조시키며, 용매를 진공중에 제거하여 0.8g 의 상응하는 알릴알콜을 황색 고형물로 수득하였다. 무수 DMF(2㎖) 중의 알릴 알콜(0.8g)의 용액에 순차적으로 이미다졸(0.75g, 10m㏖) 및 3급-부틸디메틸실릴클로라이드(0.80g, 5.5m㏖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물(10㎖)을 가하며, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하며, 1N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하였다. 추출액을 배합하고, MgSO4상에서 건조시키며, 농축하여 상응하는 실릴화 알릴 알콜을 갈색 오일로 수득하였다.
실릴화 알릴 알콜, 5% Pd/C(0.2g) 및 순서 EtOH(5㎖)의 현탁액을 수소 대기하에 18 시간 동안 교반하고, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1:9)에 의해 정제하여 1.8g(80% 수율)의 표제 화합물을 엷은 황색 오일로 수득하였다.
[단계 3. 시스-3-(3-플루오로페닐)사이클로펜탄-1-올]
THF(100㎖)중의 상기 단계 2 에서 제조한 화합물(9.4g, 30m㏖)의 용액을 0℃ 로 냉각시키고, n-Bu4NF(THF 중의 1M 용액, 60㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하며, MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1:7)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.5g, 83% 수율)을 등명한 오일로 수득하였다.
[단계 4. 1-트랜스-벤조일옥시-3-(3-플루오로페닐)사이클로펜탄]
THF(15㎖) 중의 상기 단계 3 에서 제조한 화합물(4.5g, 25m㏖) 및 PPh3(7.2g, 27.5m㏖)의 용액에 0℃ 에서 순차적으로 벤조산(3.35g, 10㎖ 의 THF 중의 27.5m㏖) 및 디에틸아조디카복실레이트(4.3㎖, 10㎖ 의 THF 중의 27.5m㏖)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1:7)에 의해 정제하여 표제 화합물(6.2g, 87% 수율)을 수득하였다.
[단계 5. 트랜스-3-(3-플루오로페닐)-사이클로펜탄-1-온]
MeOH(25㎖) 및 THF(25㎖) 중의 상기 단계 4 에서 제조한 화합물(6.10g, 20m㏖)의 용액에 KOH(6g, 0.11㏖) 및 물(1㎖)을 가하였다. 약 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 1N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하며, MgSO4상에서 건조시켜 농축하였다. 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1:6)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.5g, 97% 수율)을 수득하였다.
[단계 6. N-[시스-3-(3-플루오로페닐)사이클로펜틸]하이드록실아민]
-40℃ 로 냉각시킨, THF(15㎖) 중의 상기 단계 5 에서 제조한 화합물(3.2g, 17m㏖), PPh3(6.06g, 22m㏖) 및 N,O-디-3급-부톡시카보닐하이드록실아민(4.5g, 18m㏖)의 용액에 THF(10㎖) 중의 디에틸아조디카복실레이트(3.8㎖, 22m㏖)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1:9)하여 6.7g 의 조 N,O-디-3급-부톡시카보닐-N-[시스-3-(3-플루오로페닐)사이클로펜틸]하이드록실아민을 수득하였다. 0℃ 로 냉각시킨, CH2Cl2(40㎖) 중의 상기 수득한 보호된 하이드록실아민의 교반용액에 트리플루오로아세트산(12.5㎖)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 6 시간 동안 가온하고, 용매를 증발시켰다. 생성 잔사를 포화 수성 NaHCO3(50㎖)로 덮고, CH2Cl2(2 × 100㎖)로 추출하였다. 추출액을 배합하고, 염수(50㎖)로 세척하며, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 실리카겔상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1:2)하여 표제 화합물(1.9g, 64% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
[단계 7. N-[시스-3-(3-플루오로페닐)사이클로펜틸]-N-하이드록시우레아]
THF(10㎖) 중의 상기 단계 6 에서 제조한 화합물(2.4g, 12m㏖)의 교반 용액에 트리메틸실릴이소시아네이트(85%, 2.4㎖, 18m㏖)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 메탄올(10㎖)을 가하고, 10 분 후에 용매를 감압하에 제거하여 흰색 고체를 수득하였다. lPE/헥산으로 부터 재결정하여 표제 화합물(1.6g, 57% 수율)을 무색 고체로 수득하였다.
[실시예 101]
[N-하이드록시-N-[트랜스-3-(4-페녹시페닐)사이클로펜틸]우레아]
[실시예 102]
[N-[3-(4-플루오로페닐)사이클로펜틸]메틸-N-하이드록시우레아]
[단계 1. 3-(4-플루오로페닐)사이클로펜타논]
3-(4-플루오로페닐)사이클로펜트-2-엔-1-온을 콜로비엘스키의 문헌[79, 5820 (1957)]의 절차에 따라 수소화하였다.
[단계 2. 3-(4-플루오로페닐)사이클로펜탄카복스알데하이드]
표제 화합물을 그루네왈드(G.L. Grunewald)의 문헌[J. Med. Chem., 32, 478 (1989)]의 절차에 따라 제조하였다.
[단계 3. 3-(4-플루오로페닐)사이클로펜틸메탄올]
MeOH(30㎖) 중의 상기 단계 2 에서 제조한 카복스알데하이드(2.8g, 14m㏖)의 용액을 0℃ 로 냉각시키고, NaBH4(0.54g, 14m㏖)를 고체 형태로 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30 분 동안 교반하며, 이어서 빙수로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 20㎖)로 추출하고, 추출액을 배합하며, MgSO4상에서 건조시켰다. 휘발성물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1:7)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.6g, 92% 수율)을 수득하였다.
[단계 4. N-[3-(4-플루오로페닐)사이클로펜틸]메틸-N-하이드록시우레아]
표제 화합물(MeOH/헥산으로 부터 재결정한 후)을 실시예 100 에 기술한 절차에 따라 상기 단계 3 의 생성물로부터 제조하였다. 융점 138.9-140℃.
[실시예 103]
[N-[트랜스-3-(4-클로로페닐)사이클로펜틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 104]
[N-[시스(3,4-디플루오로페닐)사이클로펜틸]-N-하이드록시우레아]
융점 107.2-108.5℃
[실시예 105]
[N-[시스-3-(2-플루오로페닐)사이클로펜틸]-N-하이드록시우레아]
융점 118.2-119.3℃
[실시예 106]
[N-[트랜스-(3,4-디플루오로페닐)사이클로펜틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 107]
[N-하이드록시-N-[트랜스-3-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로펜틸]우레아]
[실시예 108]
[N-하이드록시-N-(트랜스-2-페닐사이클로펜틸)우레아]
[실시예 109]
[N-[트랜스-3-(2,4-디플루오로페닐)사이클로펜틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 110]
[N-하이드록시-N-(시스-2-페닐사이클로펜틸)우레아]
[실시예 111]
[N-하이드록시-N-[시스-3-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로펜틸]우레아]
[실시예 112]
[N-[시스-3-(2,4-디플루오로페닐)사이클로펜틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 113]
[N-[시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로펜틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 114]
[N-하이드록시-N-(시스-3-페닐사이클로펜틸)우레아]
[실시예 115]
[N-[시스-3-(4-클로로페닐)사이클로펜틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 116]
[N-하이드록시-N-(트랜스-3-페닐사이클로펜틸)우레아]
[실시예 117]
[N-[트랜스-3-(2-플루오로페닐)사이클로펜틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 118]
[N-[트랜스-3-(4-플루오로페닐)사이클로펜틸]-N-하이드록시우레아]
[실시예 119]
[N-하이드록시-N-[시스-3-(3-메틸페닐)사이클로펜틸]우레아]
[실시예 120]
[N-하이드록시-N-[트랜스-3-(3-메틸페닐)사이클로펜틸]우레아]
[실시예 121]
[N-하이드록시-N-[시스-3-(4-메틸페닐]사이클로펜틸]우레아]
[실시예 122]
[N-하이드록시-N-[트랜스-3-(4-메틸페닐)사이클로펜틸]우레아]
[실시예 123]
[N-하이드록시-N-[3-(3-메톡시페닐)사이클로펜틸]우레아]
[실시예 124]
[N-하이드록시-N-[3-(3-메톡시페닐)사이클로펜틸]우레아]
[실시예 125]
[N-하이드록시-N-[시스-3-(4-메톡시페닐)사이클로펜틸]우레아]
[실시예 126]
[N-하이드록시-N-[트랜스-3-(4-메톡시페닐)사이클로펜틸]우레아]
[실시예 127]
[N-하이드록시-N-[시스-3-(3-페녹시페닐)사이클로부틸]우레아]
[실시예 128]
[N-하이드록시-N-[트랜스-3-(3-페녹시페닐)사이클로펜틸]우레아]
[실시예 129]
[N-하이드록시-N-[시스-3-(4-페녹시페닐)사이클로펜틸]우레아]
[실시예 130]
[N-[(1-벤조사이클로부틸)메틸]-N-하이드록시우레아]

Claims (34)

  1. 하기 일반식(2)의 화합물을 -10℃ 내지 주위 온도의 반응 온도를 포함한 조건하에 용매 시스템내에서 수산화암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬중에서 선택된 염기로 선택적으로 가수분해시키는 것을 포함하는, 하기 일반식(1) 화합물의 제조방법:
    상기식에서, R1은 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 알킬티오알킬, 알콕시알킬 또는 NR2R3(여기에서, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소; C1-C4알킬; 하이드록시; 아릴; 또는 할로, 니트로, 시아노, C1-C12알킬, C1-C12알콕시, C1-C12할로 치환된 알킬, C1-C12하이드록시 치환된 알킬, C1-C12알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C12알킬아미노카보닐, 디 C1-C12알킬아미노카보닐 및 C1-C12알킬설포닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환된 아릴이나, 단 R2및 R3는 둘 다 하이드록시여서는 안된다)이고; R4는 수소, 약학적으로 허용가능한 양이온, 아로일 또는 C1-C6알코일이고; A 는 C1-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이고; 각각의 B 는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, -SH, 하이드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로 치환된 알킬, C1-C6티오알킬, C2-C6알케닐, C1-C12아미노카보닐, C1-C6알킬아미노카보닐, 디 C1-C6알킬아미노카보닐 또는 C2-C12알콕시알킬이고; 각각의 Ar 은 독립적으로 페닐; 나프틸; 피리딜; 퀴놀릴; 티에닐; 푸릴; 페녹시페닐; 또는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, C1-C12알킬, C1-C12알콕시, C1-C12할로 치환된 알킬, C1-C12하이드록시 치환된 알킬, C1-C12알킬아미노, 디 C1-C12알킬아미노, C1-C12알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C12알킬아미노카보닐, 디 C1-C12알킬아미노카보닐 및 C1-C12알킬설포닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 상기 그룹들 중 임의의 것이고; Ar 및 B 는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 환을 형성할 수 있고; n 은 0 또는 1 이고; m 은 0 내지 3 이고; p 는 1 내지 6 이고; q 는 1 또는 2 이고; ... 는 선택적 단일결합을 나타내고;
  2. 제1항에 있어서, 상기 용매 시스템이 하나 이상의 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 테트라하이드로푸란중에서 선택되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제조된 화합물을 단리시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 수소인 방법.
  5. 제4항에 있어서, R1이 아미노이고; n 이 0 이고; m 이 0 이고; p 가 2 또는 3 이고; q 가 1 이고; Ar 이 페닐, 플루오로페닐 또는 페녹시페닐이고; ... 이 단일결합이 아님을 나타내는 방법.
  6. 하기 일반식(1)의 화합물:
    R1은 수소, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 알킬티오알킬, 알콕시알킬 또는 NR2R3(여기에서, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소; C1-C4알킬; 하이드록시; 아릴; 또는 할로, 니트로, 시아노, C1-C12알킬, C1-C12알콕시, C1-C12할로 치환된 알킬, C1-C12하이드록시 치환된 알킬, C1-C12알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C12알킬아미노카보닐, 디 C1-C12알킬아미노카보닐 및 C1-C12알킬설포닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환된 아릴이나, 단 R2및 R3는 둘 다 하이드록시여서는 안된다)이고; R4는 수소, 약학적으로 허용가능한 양이온, 아로일 또는 C1-C6알코일이고; A 는 C1-C6알킬렌 또는 C2-C6알케닐렌이고; 각각의 B 는 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, -SH, 하이드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로 치환된 알킬, C1-C6티오알킬, C2-C6알케닐, C1-C12아미노카보닐, C1-C6알킬아미노카보닐, 디 C1-C6알킬아미노카보닐 또는 C2-C12알콕시알킬이고; 각각의 Ar 은 독립적으로 페닐; 나프틸; 피리딜; 퀴놀릴; 티에닐; 푸릴; 페녹시페닐; 또는 하이드록시, 할로, 니트로, 시아노, C1-C12알킬, C1-C12알콕시, C1-C12할로 치환된 알킬, C1-C12하이드록시 치환된 알킬, C1-C12알킬아미노, 디 C1-C12알킬아미노, C1-C12알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-C12알킬아미노카보닐, 디 C1-C12알킬아미노카보닐 및 C1-C12알킬설포닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 상기 그룹들 중 임의의 것이고; Ar 및 B 는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 환을 형성할 수 있고; n 은 0 또는 1 이고; m 은 0 내지 3 이고; p 는 1 내지 6 이고; q 는 1 또는 2 이고; ... 는 선택적 단일결합을 나타낸다.
  7. 제6항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, p 가 4인 화합물.
  9. 제6항 또는 제7항에 있어서, p가 3인 화합물.
  10. 제6항 또는 제7항에 있어서, p 가 2 인 화합물.
  11. 제6항 또는 제7항에 있어서, p 가 1 인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, Ar 및 B 가 이들이 결합하는 탄소원자와 함께 환을 형성하는 화합물.
  13. 제8항에 있어서, R1이 C1-C4알킬 또는 NR2R3인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R1이 NR2R3이고; R2및 R3가 각각 수소이고; Ar 이 페닐인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, R1이 메틸이고; Ar 이 페녹시페닐인 화합물.
  16. 제9항에 있어서, R1이 C1-C4알킬 또는 NR2R3인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R1이 NR2R3이고; R2및 R3가 각각 수소이고; Ar 이 페닐인 화합물.
  18. 제10항에 있어서, R1이 C1-C4알킬 또는 NR2R3인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R1이 NR2R3이고; R2및 R3가 각각 수소이고; Ar 이 페닐인 화합물.
  20. 제11항에 있어서, R1이 C1-C4알킬 또는 NR2R3인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R1이 NR2R3이고; R2및 R3가 각각 수소이고; Ar 이 페닐 또는 페녹시페닐인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  23. 제6항 또는 제7항에 있어서, B 가 할로인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, B 가 불소이고; m 이 1 또는 2 인 화합물.
  25. 제12항에 있어서, R1이 NH2이고; Ar 이 페닐인 화합물.
  26. 제21항에 있어서, N-하이드록시-N-[(트랜스-2-페닐-1-사이클로프로필)메틸]우레아인 화합물.
  27. 제7항에 있어서, R1이 NH2이고; Ar 이 페닐, 플루오로페닐 또는 페녹시페닐이고; m 이 0 이고; n 이 0 이고; p 가 2 또는 3 이고; q 가 1 이고; ... 가 단일결합이 아님을 나타내는 화합물.
  28. 제27항에 있어서, N-[시스-3-(4-플루오로페닐)사이클로부틸]-N-하이드록시우레아, N-하이드록시-N-[시스-3-(3-페녹시페닐)사이클로부틸]우레아 또는 N-하이드록시-N-(시스-3-페닐사이클로펜틸)우레아인 화합물.
  29. 치료 효과량의 제6항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 포유동물의 알레르기 또는 염증 질환 치료용 약학 조성물.
  30. 치료 효과량의 제6항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 심혈관 질환 치료용 약학 조성물.
  31. 리폭시게나제-저해량의 제6항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 제외한 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 리폭시게나제의 저해방법.
  32. 리폭시게나제-저해량의 제6항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 제외한 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 알레르기 또는 염증 질환의 치료방법.
  33. 리폭시게나제-저해량의 제6항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 제외한 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 심혈관 질환의 치료방법.
  34. 제6항에 있어서, ...가 단일결합을 나타내는 화합물.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ237566A (en) * 1990-03-27 1994-03-25 Smithkline Beecham Corp Substituted amide and hydroxyamine derivatives and pharmaceutical compositions
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
JPH05294921A (ja) * 1992-04-17 1993-11-09 Pfizer Pharmaceut Co Ltd 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物
US5326787A (en) * 1992-05-12 1994-07-05 Abbott Laboratories Cycloalkyl N-hydroxy derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5648486A (en) * 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
CA2140034A1 (en) * 1992-07-13 1994-01-20 Xiong Cai 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
WO1994018158A1 (en) * 1993-02-15 1994-08-18 Pfizer Inc. Spiroalkylhydroxyureas for use as lipoxygenase inhibitors
ES2116591T3 (es) * 1993-04-07 1998-07-16 Pfizer Cicloalquilhidroxiureas y su uso como inhibidores de la lipoxigenasa.
DK0710233T3 (da) * 1993-07-20 2000-01-03 Pfizer Heteroarylcycloalkenylhydroxyurinstoffer
TW448144B (en) * 1993-08-19 2001-08-01 Pfizer Phenoxyphenyl cyclopentenyl hydroxyureas
JP2756732B2 (ja) * 1993-12-22 1998-05-25 ファイザー製薬株式会社 リポキシゲナーゼ阻害剤としてのフェニルチオフェニルシクロアルケニルヒドロキシ尿素
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
ATE184272T1 (de) * 1994-11-10 1999-09-15 Pfizer Aryloxycycloalkenyl- und aryloxyiminocycloalkenyl-hydroxyharnstoffe mit 5-lipoxygenase inhibierender wirkung
CN1059669C (zh) * 1994-11-10 2000-12-20 辉瑞大药厂 芳氧基环烯基－和芳氧基亚氨基环烯基羟基脲类化合物
WO1996016054A1 (en) * 1994-11-18 1996-05-30 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Cycloalkenyl-n-hydroxyureas
JP3322885B2 (ja) * 1995-02-02 2002-09-09 日研化学株式会社 Ｎ−ヒドロキシウレア誘導体
CA2176854A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-08 Daniel J. Keavy N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
EP1418173A1 (en) * 1999-03-26 2004-05-12 Ucb, S.A. N-(3-butyn-1-yl) N-hydroxyurea
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
US20040029893A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-12 Lane Edward M. Method of treatment of non-invasive mucositis
US20050159369A1 (en) * 2003-08-20 2005-07-21 Qtm Llc Method of treatment of otitis externa
US20050043251A1 (en) * 2003-08-20 2005-02-24 Fairfield Clinical Trials, Llc Method of treatment of otitis externa
US20070078116A1 (en) * 2003-08-20 2007-04-05 Fairfield Clinical Trials, Llc Method of treatment of otitis externa
KR100786479B1 (ko) 2006-09-22 2007-12-17 삼성에스디아이 주식회사 평판표시장치 및 이를 이용한 휴대용 표시기기
US8669291B2 (en) 2007-05-31 2014-03-11 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
BR112012008952A2 (pt) * 2009-10-16 2015-09-22 Syngenta Participations Ag microbicidas

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO165341C (no) 1985-03-16 1991-01-30 Wellcome Found Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrearylderivater.
CA1336099C (en) 1987-04-24 1995-06-27 James B. Summers, Jr. Urea based lipoxygenase compounds
GB8830427D0 (en) * 1988-12-30 1989-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New hydroxylamine derivatives,a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5120752A (en) * 1989-12-28 1992-06-09 Abbott Laboratories Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors
GB9025514D0 (en) 1990-11-23 1991-01-09 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
DE4124345A1 (de) * 1991-07-23 1993-01-28 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3,4-dihydronaphthaline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
US5187192A (en) 1992-03-13 1993-02-16 Abbott Laboratories Cyclobutyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
UA39166C2 (uk) 2001-06-15
GR3015879T3 (en) 1995-07-31
ES2069410T3 (es) 1995-05-01
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CZ281345B6 (cs) 1996-08-14
NZ240737A (en) 1994-07-26
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JPH04193857A (ja) 1992-07-13
AU653763B2 (en) 1994-10-13
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EP0559743A1 (en) 1993-09-15
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ATE119520T1 (de) 1995-03-15
CA2094137A1 (en) 1992-05-28
HU9301550D0 (en) 1993-09-28
DK0559743T3 (da) 1995-07-03

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