KR100191885B1 - 3위치가 친핵성 래미칼로 치환된 알파-l-갈락투론산을 함유하는 글리코스아미노글리칸의 제조방법 - Google Patents
3위치가 친핵성 래미칼로 치환된 알파-l-갈락투론산을 함유하는 글리코스아미노글리칸의 제조방법 Download PDFInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
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Abstract
본 발명은, 헤파린 또는 헤파란 구조를 갖는 글리코스아미노글리칸의 삭카라이드 단위중 하나를, 보다 특별하게는 α-L-이두로닉-2-0-설페이트산을 전체적 또는 부분적으로 구조적 변경을 겪게하여 3 위치가 다음일반식(Ⅱ),
의 친핵성 래디칼로 치환된 α-L-갈락투론산으로 전환시켜 다음 일반식(Ⅲ),
의 글리코스아미노글리칸을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 방법은 알카리성 매개물내에서 헤파린 또는 헤파란 구조를 갖는 글리코스아미노글리칸을 친핵성 시약으로 처리시킴으로써 수행된다.
Description
본 발명은 헤파린 또는 헤파란 구조를 갖는 글리코스아미노글리칸의 삭카라이드 단위중 하나를, 보다 특별하게는 α-L-이두로닉-2-0-설페이트 산을 전체적 또는 부분적으로 구조적 변경을 가하여 3 위치가 다음 일반식(Ⅱ)로,
의 친핵성 래디칼로 치환된 α-L-갈락투론산으로 전환시켜 다음 일반식(Ⅲ),
의 반-합성 글리코스아미노글리칸을 제조하는 방법에 관한 것이다. 종래의 기술로는 미국특허 제5,010,063호 명세서에서는 그 출원당시에 기술적 수준에서 신규했던 새로운 유도체로부터 연속 분리하여 얻은 헤파린 및 헤파란 구조를 갖는 글리코스아미노글리칸을 염기성 매개물내에서 구조적으로 변형시키는 방법이 기술된바 있으며, 이를 화학적, 물리적 특성에 의해, 특히13C-NMR 스펙트럼에 의해 명백하게 증명해 보인바 있다. 또한 공지된 미국특허 제5,104,860호는 미국특허 제5,010,063호에 기술된 반응조건하에서 형성된 생성물, 및 동일 특허에서 출발 생성물로서 사용된 헤파린 또는 헤파란 구조를 갖는 글리코스아미노글리칸으로부터 출발하여 염기성 또는 중성 매개물내에서 추가의 구조적 변형을 가하는 내용이 기술된 바 있는데, 이는 화학적, 물리적 특성에 의해 특히13C-NMR 스펙트럼에 의해 분명히 증명된 바와 같이, 그 출원당시의 기술적 수준에서는 신규했고 상기 미국특허 제5,010,063호에 기술된 것들과는 다른 새로운 생성물류를 파생시킨 기술이었다. 미국특허 제5,010,063호에 기술된 생성물의 화학적, 물리적 특성, 및 염기성 매개물 내에서의 구조적 변형반응의 메카니즘을 설명하고자하는 특정 목적을 가진 Jaseia., Rej R., Sauriol F., Perlin A.S. in Can.J. Chem 67, 1449-56(1989)에 의해 기술된 후속적인 구조적 연구 결과가 함께 다음과 같은 점을 증명해준바 있다. 즉, 이들 유도체는 헤파린 또는 헤파란 구조를 갖는 글리코스아미노글리칸의 특징적인 하나의 삭카라이드 단위가 직접 변형된 것이며, 보다 특별하게는 2 위치가 설페이트화 된 α-L-이두론산 단위가 2,3-에폭시구로닉 단위로 전환된 것이라는 점이다. 이렇게 얻어진 에폭시드는 다음 일반식(Ⅳ)로 나타내어진다.
마찬가지로, 미국특허 제5,104,860호에 기술된 것들과 유사한 반응 조건하에서, 하나의 2,3-에폭시글로닉 단위를 갖는 반-합성 글리코스아미노글리칸, 및 헤파린 또는 헤파란 구조를 갖는 글리코스아미노글리칸도 사용된 반응조건에 따라서는 2위치가 설페이트환 된 α-L-이두론산의 삭카라이드 단위에서도 구조적 변형이 일어나며, 상기 삭카라이드 단위가 비-설페이트화 α-L-이두론산 또는 α-L-칼락투론산 단위로 전환된다는 것이 증명된바 있다. 미국특허 제5,010,063호에는, 출발점에서 얻어진 α-L-이두로닉-2-0-설페이트산의 2 및 3 위치 사이에 에폭시 작용기를 갖는 반-합성 글리코스아미노글리칸 및 그것을 얻기 위해 필요한 반응조건이 기술되어 있는 반면에, 미국특허 제5,104,860호에는 한 단위의 비-설페이트화 α-L-이두론산 또는 A-L-갈락투론산을 갖는 것으로 확증된, 에폭시드의 추가 전환으로부터 유도된 생성물이 기술되어 있으며, 또한 이들을 얻는데 필요한 반응조건, 즉 에폭시드 자체로부터 출발하거나 미국특허 제5,010,063호에서 출발 생성물로서 사용된 헤파린 또는 헤파란 그 자체를 지닌 글리코스아미노글리칸으로부터 출발하여 상기 생성물을 얻는데 필요한 반응조건이 기술되어 있다. 그후에, 공고된 유럽특허 제EP565,862호 출원서에는 헤파린 또는 헤파란 구조를 갖는 글리코스아미노글리칸의 특징적인 하나의 삭카라이드 단위를 갖는, 보다 특별하게는 3 위치의 설페이트기가 친핵성 시약으로 치환된 α-L-갈락투론산으로 전환되어 전체적 또는 부분적으로 구조적 변형이 진행된 α-L-이두로닉-2-0-설페이드산을 함유하는 반-합성 글리코스아미노글리칸에 대한 내용이 기술되어 있다. 상기 공고된 유럽 특허출원서는 친핵성 시약을 사용하여 미국특허 제5,010,063호에 기술된 일반식(Ⅳ)의 에폭시드를 처리함으로써 다음 일반식(Ⅲ)의 반-합성 글리코스아미노글리칸을 얻는 방법을 특허청구하고 있다.
본 발명의 목적은 다음 일반식(Ⅰ)의 헤파린 또는 헤파란 구조를 갖는 글리코스아미노글리칸으로부터 출발하여 직접 일반식(Ⅲ)의 반-합성 글리코스아미노글리칸을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
헤파린 또는 헤파란을 갖는 글리코스아미노글리칸의 원자배열과 다른 우로닉잔기의 원자배열은 화학적, 물리적 데이터, 특히13C-NMR 스펙트럼에 따라 판단되었다. 본 발명의 새로운 제조방법은 공고된 유럽 특허출원제 제EP565,863호에 기술된 방법보다 진보된 방법이다. 그 이유는 본 발명이 일반식(Ⅰ)의 글리코스아미노글리칸을 출발물질로서 사용하는 반면에, 상기 공고된 유럽 특허출원은 미국특허 제5,010,063호에 기술된 방법에 따라 일반식(Ⅰ)의 글리코스아미노글리칸으로부터 전환시켜 얻어진 일반식(Ⅳ)의 에폭시 유도체를 출발물질로 사용하고 있기 때문이다. 즉 우선 일반식(Ⅰ)의 글리코스아미노글리칸으로부터 출발하여 일반식(Ⅳ)의 에폭시를 합성, 분리 및 정제하는 방법을 포함하는 것과 같이 두 개의 연속반응에 의해 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻는 대신에, 일반식(Ⅰ)의 글리코스아미노글리칸으로부터 출발하여 단지 한개의 반응을 거쳐 일반식(Ⅲ)의 생성물을 직접 얻어내는 이점은 전체 수율 및 산업비용의 측면에서도 명백히 나타난다. 본 발명의 분야를 보다 한정하기 위해서, 헤파린 또는 헤파란 구조를 갖는 글리코스아미노글리칸을 약 3,000-50,000 달톤의 분자량을 갖는 폴리삭카라이드이며, 이는 Lindhal U., Kjellen L. in Thrombosis and Haemostasis 66, 44-48(1991), 및 Turnbull J.E., Gallagher J.T. in Biochem.J. 273, 553-559(1991)에 기술된 바와같은 1,4-글리코시드성 결합에 의해 교대 배열로서 연결된, 우론산(α-L-이두론산 또는 β-D-글루쿠론산) 및 α-D-글루코스아민으로 구성된 디삭카라이드 단위를 함유하고 있다는 사실이 특징이라는 점을 지적하고 싶다. α-L-이두론산은 2 위치가 설페이트화 될 수 있는 까닭에, 글루코스아민은 치환체의 변경가능한 위치에 따라 N-아세틸화, N-설페이트화, 6-0-설페이트화, 3-0-설페이트화 될 수 있으며, 적어도 10개의 다른 디삭카라이드 단위가 가능하고, 이들의 배합물은 많은 수의 다른 배열을 발생시킬 수 있다. 대부분 표현되는 디삭카라이드 단위 및 아주 흔한 배열들에 유의한다면 일반식(Ⅰ)이 헤파린 또는 헤파란 구조를 지닌 글리코스아미노글리칸으로 부터 비롯된다고 하는 것이 이상적인 접근방법이라고 본 발명자들은 말할 수 있다.
위식에서, R은 수소 또는 설페이트 잔기(SO3)이며, m 및 n은 1-100의 모든 수이다. 천연원의 헤파린 구조를 가진 글리코스아미노글리칸에 있어서, m의 값은 크고 디삭카라이드 단위 A는 디삭카라이드 단위들의 약 80%를 나타내는 반면에, 천연원의 헤파란 구조를 가진 글리코스아미노글리칸에 있어서 n 값은 크고 디삭카라이드 단위 B는 디삭카라이드 단위들의 약 80%를 나타낸다. 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅲ)은 주요 삭카라이드 단위들의 조성을 나타내고는 있지만 그 배열을 언급하고 있지는 않다. 당 분야에 숙련된 기술자에게 공지되어 있는 바와같이, 천연원의 글리코스아미노글리칸의 화학전변형, 예를들면 N-아세틸화 반응에 의해서 일어나는 N-탈설페이트화 반응을 통해 화학적으로 변형이 가능하며, 따라서 반-합성-N탈설페이트화 헤파린 또는 N-탈설페이트화-N-아세틸화 헤파린도 얻어진다. 또한, 천연 글리코스아미노글리칸이든 반-합성 글리코스아미노글리칸이든간에, 이들 글리코스아미노글리칸은 탈중합 반응 공정을 거쳐서 분자량이 보통 3,000-10,000 달톤의 수준을 유지하게 된다. 신규한 반-합성 글리코스아미노글리칸을 얻기위하여 본 발명에 기술된 구조적 변형은, α-L-이두로닉-2-0-설페이트산의 삭카라이드 단위를, 3 위치가 친핵성 래디칼로 부분적 또는 전체적으로 치환된 α-L-갈락투론산의 삭카라이드 단위로 전환시키는 것을 포함하여, 이때 연속적으로 헤파린 또는 헤파란 구조가 소멸된다. 게다가, 선택적인 것 이외에 본 발명에 기술된 화학적 공정은 가능한 모든 배열이 존재하는 헤파린 또는 헤파란 구조를 지닌 글리코스아미노글리칸에 적용시킬 수 있다. 즉, 구조적 변형 반응의 목적인 α-L-이두로닉-2-0-설페이트산 단위는 배열내에서 선행되거나 뒤에 놓여져 있는 삭카라이드 단위의 작용기화 수준 및 종류와 상관이 없다. 본 발명에 의한 신규한 생성물의 구조는 일반식(Ⅲ)으로 표현된다.
위식에서, p+q=m이고, 이때 p는 0 이외의 수이며, m, n 및 R은 상술한 바와같은 의미를 가지며, -Z(R2)R1은 본 발명에 기술된 공정을 통해 도입된 친핵성기를 나타낸다. 상기 방법으로 얻어진 화합물은 -Z(R2)R1이 .... 에 대응하는 일반식(Ⅳ)의 헤파린 또는 헤파란 구조를 갖는 반-합성 글리코스아미노글리칸으로서 나타내어질 수 있다. α-L-이두로닉-2-0-설페이트산의 삭카라이드 단위로부터 α-L-갈락투론산의 삭카라이드 단위로의 변형, 즉 α-L-갈락투론산의 3 위치에 친핵성 래디칼이 도입되는 변형을 포함하는 구조적 변형 반응은 글리코스아미노글리칸의 탈중합반응을 야기시키거나 이들을 형성하는 폴리삭카라이드 사슬의 분자량의 분포를 변경시키지 않는다. 이러한 이유로 본 발명은 어떠한 분자량을 갖는 헤파린 또는 헤파란 구조를 지닌 글리코스아미노글리칸이라도 적용시킬 수 있다. 그러나, 얻어진 생성물을 공지 방법의 화학적 또는 효소적 탈중합반응 시킬수도 있다. 본 발명의 목적은 일반식 Ⅰ:
(위식에서, R은 수소 또는 설페이트잔기(S03)를 나타내며, m 및 n은 1-100사이의 값을 갖는 모든 수이다).의 헤파린 또는 헤파란 구조를 갖는 글리코스아미노글리칸의 삭카라이드 단위의 특성중의 하나인 A-L-이두로닉-2-0-설페이트산을 부분적 또는 전체적으로 전환시켜 3 위치가 일반식(Ⅱ),
의 친핵성 래디칼로 치환된 α-L-갈락투론산으로 구조적 변형을 겪게함으로써 일반식(Ⅲ),
(위식에서, p+q=m이고, 이때 p는 0 이외의 수이며, m, n 및 R은 상기 정의된 바와같음)으로 나타내어지는 신규한 반-합성 글리코스아미노글리칸을 형성케하는 반-합성 글리코스아미노글리칸의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 본 발명을 실시하는데 있어서 모든 친핵성 시약의 사용이 가능하며, -Z(R2)R1래디칼은 친핵성 시약의 임의의 종류를 포함하는 것이다. 보다 특별하게는, Z는 산소, 황 또는 질소를 나타내며, R1은 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 측쇄(C1--C12) 알킬, 아민 래디칼, 방향족 래디칼, 디아조 또는 히드록실 래디칼이며, R2는 생략되거나 수소, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1--C6)알킬 래디칼, 또는 R1과 함께 헤테로환형 고리를 형성한다. 1차 또는 2차 아민, 2차 헤테로환형 아민, 아미노-알코올, 아미노티올, 아미노산, 아미노에스테르, 펩티드, 알코올, 페톨, 머캅탄, 디티올, 티오페놀 히드록실아민, 히드라진, 히드라자이드 및 소디움 아자이드로부터 유도되는 래디칼은 본 발명에서 사용되기에 적합한 것들이다. 본 발명에 사용되기 특히 바람직한 것은 다음의 친핵성 시약으로부터 파생되는 -Z(R2)R1래디칼이다. 즉, 글리신, 글리실글리신, L-시스테인, 아세틸-L-시스테인, L-시스테인 에틸 에스테르, 2-아미노티오페놀, 1,3-프로판디티올, 시스테아민, 소디움 아자이드, 2-아미노에틸비설페이트, 타우린, 티오글리콜산, β-알라닌 에틸 에스테르, L-시스틴, 히드록실아민, 글리실타우린, 시스테이닐타우린, 글리실시스테인, 글리실페닐알라닌, 글리실티로닌, 2-아미노에탄올, 2-아미노에탄올을 지닌 글리신 에스테르, 2-아미노에탄올을 지닌 글리신아미드, 아르기닐리신, 아르기닌, 리신, 아세트산을 지닌 2-아미노에탄올, 살리실산, 메티오닌, 글리실프롤린, γ-아미노부티르산, 리실프롤릴 아르기닌, 트레오닐 리실프롤린, 트레오닐리신, 프롤릴아르기신, 리실플롤린, 콜린, 4-(3-아미노프로필)-2-히드록시 벤조산 및 4-(2-아미노에틸)-2-히드록시 벤조산 등이다. 일반식(Ⅲ)인 헤파린 또는 헤파란 구조를 갖는 반-합성 글리코스아미노글리칸을 얻기위한 방법은, 수용액내에서, 그리고 친핵성 시약내에 존재하는 임의의 산기를 염화시킬 수 있거나 또는 산 성질의 물질을 가질 수 있는 임의의 염으로 부터 동일한 친핵성 시약을 방출시키기에 충분한, 그리고 사용된 염기에 대하여 반응 혼합물이 0.5N-6N, 바람직하게는 1N-3N이 되도록 과량의 알칼리성을 방출하기에 충분한 다량의 무기 또는 유기염기의 존재하에서, 래디칼이 일반식(Ⅱ)을 갖는 친핵성 시약을 사용하여 일반식(Ⅰ)의 헤파린 또는 헤파란 구조를 지닌 글리코스아미노글리칸을 반응시키는 것을 포함한다. 즉 이 반응은 일반식(Ⅰ)의 헤파린 또는 헤파란 구조를 지닌 글리코스아미노글리칸을 1-5% 농도로 물에 용해시키고 이 용액에 친핵성 시약 및 무기 또는 유기염기를 함유하는 수용액을 첨가시킴에 의해 수행된다. 이때, 친핵성 시약의 량은 일반식(Ⅰ)의 글리코스아미노글리칸의 이합체 단위에 대하여 1-200 몰당량, 바람직하게는 10-100 몰당량이다. 무기 염기는 알칼리성이나 알칼리토금속 수산화물이며, 보다 바람직한 것은 수산화나트륨이나 수산화칼륨이다. 한편, 바람직한 유기 염기는 트리에틸아민과 같은 3차 아민이다. 상기 반응 혼합물을 45℃-95℃, 바람직하게는 50℃-70℃의 온도에서 30분-24시간동안, 바람직하게는 2-6시간동안 교반시킨다. 이때, 상기 혼합물을 분활성 기체 분위기하에서, 바람직하게는 질소기체 분위기 하에서 교반하는데, 이렇게 함으로써 친핵성 시약이 쉽게 산화될 수 있다. 반응이 종결되면, 반응 혼합물을 가능한 냉각시키고 염산 수용액을 사용하여 중화시킨다. 경우에 따라, 물과 혼화되지 않는 용매나 클로로포름 또는 디에틸에테르로 상기 중화된 반응혼합물을 추출하거나, 또는 중화된 수성 매개물내에서 용해되지 않는 것들을 여과시켜 제거해냄으로써 과량의 친핵성 시약을 제거해낸다. 이렇게 얻어낸 투명한 용액을 먼저 수돗물에서 그런다음 증류수에서 3,000 달톤을 차단시키는 투석을 실시한다. 마지막으로, 이 수용액을 동결 건조시키거나, 또는 이 수용액에 적당한 용매를 첨가시킴에 의해 일반식(Ⅲ)의 헤파린 또는 헤파란 구조를 지닌 반-합성 글리코스아미노글리칸을 얻는다. 이하의 실시예는 본 발명을 예증하지만 한정적인 것은 아니다.
[실시예 1]
[-Z(R2)R1이 글리실에 해당되는 일반식(Ⅲ)의 반-합성-글리코스아미노글리칸]
글리신 4500㎎과 수산화나트륨 4000㎎을 함유하는 수용액 20㎖에 헤파린 나트륨염 400㎎을 60℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반한후 실온으로 냉각시키고 묽은 염산용액을 사용하여 pH를 중화시켰다. 그런다음, 이 용액을 수돗물에서 12시간 동안, 그리고 증류수에서 6시간동안 3,000 달톤을 차단시키는 투석을 실시하고 최종적으로 동결건조시켰더니 생성물 380㎎을 얻었다.
[실시예 2]
[-Z(R2)R1이 타우리닐에 해당되는 일반식(Ⅲ)의 반-합성-글리코스아미노글리칸]
글리신 4500㎎ 대신에 타우린 3750㎎을 사용한 것 이외에는 실시예 1에 기술된 바와 동일한 조건하에서 이 반응을 실시하였다. 얻어진 생성물은 400㎎이었다.
[실시예 3]
[-Z(R2)R1이 이 1-아미노-3-카복시프로판에 해당되는 일반식(Ⅲ)의 반-합성-글리코스아미노글리칸 ]
글리신 4500㎎과 4-아미노부타노산 6200㎎을 사용하고 수산화나트륨 4000㎎ 대신에 3200㎎을 사용하며, 반응시간을 4시간으로 연장한 것 이외에는 실시예 1에 기술된 바와 동일한 조건하에서 이 반응을 실시하였다. 얻어진 생성물은 390㎎ 이었다.
Claims (8)
- 분자량이 3,000-50,000 달톤이며 α-L-이두론산 이당류 단위를 가지는 다음과 같은 화학식[상기 식에서 p+q=m 이며, 이때 p는 0 이외의 수이고, m과 n의 총수는 1과 100 사이의 수이며, R은 수소 또는 황산염 잔기 -SO3-이고, -Z(R2)R1친핵성기이며, Z는 황 또는 질소인데 Z가 질소이면 R1은 포화 또는 불포화 직쇄 C1-C12알킬, 측쇄 C3-C12알킬, 아미노, 아릴 및 수산기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기술이고, R2는 수소, 직쇄 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며, Z가 황이면 R1은 디아조이고 R2는 없으며, Z가 질소인 경우 R1과 R2는 Z와 함께 헤테로환형고리를 형성함]을 가지는 생성물 글리코스아미노글리칸의 제조방법으로서, 다음과 같은 화학식[이 식에서, m 및 n은 상술한 바와 같으며, 헤파린 또는 헤파란 구조를 가지는 글리코스아미노글리칸의 이당류 단위에 대해 1-200몰당량을 가짐]을 가지는 헤파린 또는 헤파란 구조를 가지는 글리코스아미노글리칸을,a) 상기 기를 함유하는 친핵성 물질, 또는b) 상기 친핵성 물질의 염과 수용액중에서 1N-6N 사이의 과량의 알칼리성을 생성하는 무기 또는 유기염기의 존재하에 반응시켜서 이 반응 혼합물을 50℃-95℃의 온도로 2-6시간동안 교반하에 유지시키는 단계, [이때 반응은 상기 염으로부터 친핵성 물질을 방출시키기에 충분한 상기 친핵성 물질의 염을 사용하여 수행되고, 상기 R1은 산성기를 중화시키기에 충분한 산성기에 의해 치환됨] 상기 수용액의 pH를 염산 수용액의 첨가에 의해 중성으로 조절하는 단계, 상기 수용액을 첫 번째는 수돗물을 그 다음에는 증류수로 3,000 달톤을 차단시키는 투석을 행하는 단계, 상기 수용액을 친핵성화시킴으로써 상기 헤파린 또는 헤파란 구조를 가지는 글리코스아미노글리칸에대해 해중합이 없는 생성물 글리코스아미노글리칸을 분리시키는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 3 위치가 친핵성 래디칼로 치환된 α-L-갈락투론산을 함유하는 글리코스아미노글리칸의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 친핵성 물질의 양은 헤파린 또는 헤파란 구조를 가지는 상기 글리코스아미노글리칸의 이당류에 대해 10-100몰당량이며, 상기 수용액중 헤파린 또는 헤파란 구조를 가지는 글리코스아미노글리칸의 농도는 1%-5%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 염기는 수산화 나트륨, 수산화칼륨 또는 트리에틸아민이며, 과량의 알칼리성은 반응 혼합물이 사용된 염기에 대하여 3N 이하의 수준인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 친핵성 물질은 제1아민, 제2아민, 제2헤테로환형아민, 아미노알콜, 아미노티올, 아미노산, 아미노에스테르, 펩티드, 알콜, 페톨, 메르캅탄, 디티올, 티오페놀, 히드록실아민, 하이드라진, 하이드라지드 및 아지드나트륨으로 이루어진 군 중에서 선택되는 물질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제4항에 있어서, 친핵성 물질은 글리신, 글리실글리신, L-시스테인, 아세틸-L-시스테인, L-시스테인 에틸 에스테르, 2-아미노티오페놀, 1,3-프로판디티올, 시스테아민, 2-아미노에틸비술페이트, 타우린, 티오글리콜산, β-알라닌 에틸 에스테르, L-시스틴, 히드록실아민, 글리실타우린, 시스테이닐타우린, 글리실시스테인, 글리실페닐알라닌, 글리실티로신, 2-아미노에탄올, 글리신 2-아미노에틸 에스테르, 글리신 2-히드록시에틸 아미드, 아르기닐리신, 아르기닌, 실리신, 아세트산 2-아미노에틸 에스테르, 살리실산, 메틸오닌, 글리실프롤린, γ-아미노부틸산, 리실프로필아르기닌, 트레오닐리신, 프롤릴아르기닌, 리실프롤린, 콜린, 4-(3-아미노프로필)-2-히드록시 벤조산 및 4-(2-아미노에틸)-2-히드록시벤조산으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 물질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제5항에 있어서, 상기 헤파린의 나트륨염은 글리신과 반응하며, 상기 생성물은 다음과 같은 화학식을 가지는 물질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제5항에 있어서, 상기 헤파린의 나트륨염은 타우린과 반응하며, 상기 생성물은 다음과 같은 화학식을 가지는 물질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제5항에 있어서, 상기 헤파린의 나트륨염은 4-아미노부탄산과 반응하며, 상기 생성물은 다음과 같은 화학식을 가지는 물질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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