KR100187945B1 - 스테로이드 5-α-리덕타제의 억제제인 11-케토 또는 하이드록시 3,5-디엔 스테로이드 및 약제조성물 - Google Patents

스테로이드 5-α-리덕타제의 억제제인 11-케토 또는 하이드록시 3,5-디엔 스테로이드 및 약제조성물 Download PDF

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Abstract

합성 스테로이드 화합물의 카복실 및 카복실알킬에스테르 치환된 11-케토 및 하이드록시 유사체, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들 화합물을 사용하여 스테로이드 5α-리덕타제를 억제하는 방법이 발명되었다.

Description

[발명의 명칭]
스테로이드 5-α-리덕타제의 억제제인 11-케토 또는 하이드록시 3,5-디엔 스테로이드 및 약제조성물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 합성 스테로이드 화합물의 신규한 카복실 및 카복실 에스테르 치환된 11-케토 및 하이드록시 유사체, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이들 화합물을 포유동물의 스테로이드 5-α-리덕타제를 억제하는데 사용하는 방법에 관한 것이다.
안드로겐으로서 공지된 스테로이드성 호르몬의 부류는 남성 및 여성을 구별하는 신체적인 특성의 원인이 된다. 안드로겐을 생성하는 여러 기관중에서, 고환은 이들 호르몬을 최대량으로 생성시킨다. 뇌의 중추는 안드로겐 생성 농도에 대한 제1차 조정작용을 발휘한다. 비능률적인 생성 조정작용에 의해 과량의 안드로겐 호르몬 생성이 초래될 때 많은 신체적인 발현 및 질병 상태가 초래된다. 예를 들면, 좌창 밸가리스(vulgaris), 지루, 여성조모증 및 양성의 전립선 비대는 상승된 안드로겐 농도와 상호 관련되어 있다. 또한 남성상(male pattern) 대머리의 출현율은 높은 안드로겐 농도와 관련되어 있다.
테스토스테론은 고환에 의해 분비되는 주요한 안드로겐이며 남성의 플라스마중에 있는 제1의 안드로겐성 스테로이드이다. 5-α-환원된 안드로겐은 전립선 및 피지선과 같은 약간의 조직에서 활성 호르몬이라고 공지되어 있다. 이와 같이 순환용 테스토스테론은 이들 조직에서 그의 5-α-환원된 유사체인 디하이드로테스토스테론(DHT)에 대하여 프로호르몬으로서 작용한, 근육 및 고환과 같은 다른 조직에서는 그렇지 않다. 스테로이드 5-α-리덕타제는 테스토스테론을 DHT로 전환시키는 NADPH-의존 효소이다. 이 효소의 남성 발현에서의 중요성은 남성의사 자웅동체에 있어서 유전성 스테로이드 5-α-리덕타제 결핍의 발견에 의하여 극적으로 강조된다[참조: Imperato-McGinley 등의 J. Steroid Bilchem. 11: 637-648(1979)].
많은 질병 상태에 있어서 상승된 DHT 농도의 중요성에 대한 인식은 이 효소의 억제제를 합성시키기 위한 많은 노력을 자극시켜 왔다. 여러 가지의 공지된 스테로이드 5-α-리덕타제 억제제의 구조는 표 1에 표시되어 있다.
기술된 처음의 억제제는 시아(Hsia) 및 보이트(Voight)에 의해 1973년에 문헌(J. Invest. Dermat. 62: 224-227)에 기재된 17-β-카복실산(1)이다. 세코스테로이드(2)는 두 번째에 기재된 억제제이며, 또한 5-α-리덕타제에 대한 친화력 라벨로서의 유용성을 발견하였다[참조: Robairev 등의 J.Steroid Biochem, 8: 307-310(1977)]. 디아조케톤(3)은 효능 있는 시간에 의존하는 스테로이드 5-α-리덕타제의 억제제로서 보고되었다[참조: Blohm 등의 Biochem. Biophys. Res. Comm. 95: 273-280(1980); 미합중국 특허 제4,317,817호, 1982년 3월 2일 허여됨]. 화합물(4)는 1983년 3월 22일 허여된 미합중국 특허 제4,377,584호 및 리앙(Liang) 등의 문헌[J. Steroid Biochem. 19: 385-390(1983)]에 기재된 스테로이드 5-α-리덕타제의 4-아자스테로이드 억제제 그룹의 예이다. 6-메틸렌 스테로이드(5)는 또한 시간에 의존하는 스테로이드 5-α-리덕타제의 불활성화제인 것으로 보인다[참조: Petrow 등의 Steroids 38: 121-140(1981)].
기타의 스테로이드 5-α-리덕타제 억제제가 또한 기재되어 있다.
1986년 6월 2일 허여된 미합중국 특허 제4,361,578 호에는 호모 스테로이드 억제제의 종류가 기재되어 있다. 1980년 3월 4일 허여된 미합중국 특허 제4,191,759 호에는 스테로이드 5-α-리덕타제 억제제로서 활성있는 17β-카복시-4-안드로스텐-3-온의 아미드가 기재되어 있다. 일본국 특허 제J60146855-A 호 및 제J60116675-A 호에는 5-α-리덕타제 억제활성을 포함하는 많은 활성을 갖는 여러 가지의 아닐린 유도체가 기재되어 있다. 일본국 특허 제J60142941-A 호에는 5-α-리덕타제 억제활성을 갖는 페닐-치환된 케톤이 기재되어 있고, 유럽 특허 제EP173516-A 호에는 유사한 활성을 갖는 여러 가지의 페닐-치환된 아미드가 기재되어 있다. 쉬세이도(Shiseido)는 스테로이드 5-α-리덕타제의 활성 있는 억제제인 테르펜 유도체를 언급한다(참조: 일본국 특허 제J59053417-A호).
치환된 안드로스텐 유도체의 팔라듐-촉매화 카보닐화 방법이 문헌[Cacchi 등의 Tet. Letters 26: 1109-1112(1985)]에 기재되어 있다. 그러나, 합성된 화합물에 대한 생물학적 활성은 전혀 기재되어 있지 않다.
스테로이드성 3-클로로-3,5-디엔의 제조방법은 문헌[Deghenghi 등의 Canadian J. Chem. 40: 818-820(1962)]에 기재되어 있다.
스테로이드성 Δ -3-케톤을 상응하는 3-할로-3,5-디엔으로 전환시키기 위해 3할로겐화인을 사용하는 방법이 문헌[Ross등의 J. Org. Chem. 29: 2784-2785(1964)]에 기재되어 있다.
[발명의 요지]
본 발명은 스테로이드 5-α-리덕타제가 합성 스테로이드화합물의 특정한 카복실 및 카복실 알킬 에스테르 치환된 11-케토 또는 하이드록시 3,5-디엔 유사체에 의해 억제된다는 발견에 관한 것이다. 본 발명 화합물은 효능 있는 효소억제제이다.
바람직한 본 발명 화합물, 및 본 발명의 약제학적 조성물 및 본 발명 방법에서 사용되는 화합물에는 다음과 같은 화합물들이 포함된다:
메틸17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-11-옥소-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실레이트;
에틸17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-11-옥소-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실레이트;
17-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-11-옥소-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실산;
17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-11β-하이드록시-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실산;
메틸17β-(N-t-부틸카복스아미드)-11-옥소-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실레이트;
에틸17β-(N-t-부틸카복스아미드)-11-옥소-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실레이트;
17β-(N-t-부틸카복스아미드)-11-옥소-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실산; 및
17β-(N-t-부틸카복스아미드)-11β-하이드록시-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실산.
본 발명의 추가의 관점에서, 본 발명의 5-α-리덕타제 억제용 화합물을 제조하는 공정에서 형성된 신규한 중간체가 제공된다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 5-α-리덕타제 억제용 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 내부 투여함을 특징으로 하여, 인간을 포함하는 포유동물에 있어서 5-α-리덕타제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
약제학적 담체 및 본 발명 방법에 유용한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 본 발명에 속한다.
5-α-리덕타제를 억제하는 본 발명 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다음 일반식(I)을 갖는다.
상기식에서,
D환의 C16-C17은 단일결합 또는 이중결합이며, 단 R2가 2개의 치환체 또는 하나의 2가 치환체일 경우 C16-C17은 이중결합이 아니고;
X는(1)케토 또는(2)수소원자 및 하이드록실 그룹이며;
R1은 수소 또는 C1-8알킬이고;
R2는(1)α-수소, α-하이드록실, 또는 α-아세톡시 및/또는이며;
여기에서
W는 결합 또는 C1-12알킬이고,
R3는(i) C1-8알킬,
(ii) C1-8알콕시, 또는
(iii) N(R4)2이며, 여기에서
R4는 각각 독립적으로 수소, C1-8알킬, C3-6사이클로알킬 및 페닐 중에서 선택되거나; 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 산소 및 질소 중에서 선택된 하나 이하의 다른 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화 환을 나타내거나;
R2는(2) =CH-W-CO-R3또는 = CH-W-OR5이고,
여기에서 W 및 R3는 상기와 같은 의미를 가지며,
R5는(i) 페닐 C1-6알킬카보닐,
(ii) C5-10사이클로알킬카보닐,
(iii) 벤조일,
(iv) C1-8알콕시카보닐,
(v) 아미노카보닐, 또는 C1-8알킬 치환된 아미노카보닐,
(vi) C1-8알킬, 또는
(Vii) C1-20알킬카보닐이거나;
R2는 (3)α-수소 및 β-NHCOR6이고, 여기에서
R6는 C1-12알킬 또는 β-N(R4)2(여기에서 R4는 상기와 같은 의미를 갖는다)이거나;
R2는(4) 케토이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 C1-n알킬 및 C1-n.alk는 달리 특정되지 않는 한 1 내지 n개의 탄소를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소쇄를 의미하며, Alk는 1 내지 12개의 탄소를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소쇄를 의미한다.
본 발명 화합물중 바람직한 것은 R2치환체로서 α-수소 및 β-CON(R4)2를 갖는 화합물이다. 이들 화합물중 특히 바람직한 것은 R4가 각각 독립적으로 수소 및 C1-8알킬중에서 선택되는 화합물이다.
일반식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적 허용되는 염은 본 발명의 약제학적 조성물중에 함유되며, 본 발명의 방법에서 사용된다.
상기 명세서, 및 명세서의 나머지 및 특허청구의 범위에 있어서, 스테로이드핵의 탄소에는 다음과 같이 번호를 붙이고, 환에는 다음과 같이 문자를 붙인다:
다음 반응도식(I)은 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다.
반응도식(I)의 일반식(3)의 출발 화합물은 코르티코스테론 또는 이의 유도체와 같은 공지된 전구체를 산화시켜 제조 할 수 있다. 예를 들면, 메탄올과 같은 유기용매중에 용해된 코르티코스테론을 과요오드산의 수용액과 접촉시키면 안드로스트-4-엔-3-온-11-올-17β-카복실산이 생성될 수 있다. 그후, 일반식(a)의 출발 화합물은 아세톤과 같은 유기 용매중에 용해된 안드로스트-4-엔-3-온-11-올-17β-카복실산을 존스시약으로 처리하여 안드로스트-4-엔-3, 11-디온-17β-카복실산을 생성시킴으로써 수득할 수 있다(참조: 1988년 11월 2일 공고된 유럽 특허공보 제0,289,327호, 유럽특허원 제88303878.8호, 본 명세서에 참고로 제시됨).
또한, 아세톤과 같은 적절한 용매중의 코르티코스테론을 존스시약으로 직접 처리하면 안드로스트-4-엔-3,11-디온-17-카복실산이 생성될 수 있다.
반응도식 I에서, R7은 R2이거나, 문헌[J. Fried 및 J. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Pub: Van Nostrand Reinhold Company(1972)]에 기재된 바와 같은 공지된 화학반응에 의하여 R2로 화학적으로 전환될 수 있는 잔기이며, 단 R7에는 반응도식(I)의 공정에서 작용하지 않게하는 어떤 잔기도 포함되지 않는다. 예를 들면, R7이 카복실산인 화합물은 아민 또는 치환된 아민과 반응시키면, 상응하는 산클로라이드를 경유하여 상응하는 아미드로 전환될 수 있다. R7을 R2로 전환시키는 반응은 반응도식(I)의 합성경로의 생성물에 대하여 또는 적절하거나 바람직한 경우에는 이들 합성경로에서 특정한 중간체에 대하여 수행할 수 있다.
반응도식(I)에 따라, 적절한 유기용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 중에 용해된 일반식(a)의 화합물에 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘을 가한다. 그후, 트리할로알킬설폰산무수물, 바람직하게는 트리플루오로 메탄설폰산 무수물을 가하여 일반식(b)의 화합물을 생성시킨다.
디메틸포름아미드(DMF)와 같은 적절한 유기용매중에 용해된 일반식(b)의 화합물에 트리메틸아민 또는 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 유기염기, 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(II) 화합물, 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 화합물 및 C1-8알칸올을 가하고, 이어서 CO를 가하면 일반식(c)의 화합물이 수득된다.
일반식(d)의 화합물은, 필요한 경우, 일반식(c)의 화합물을 가수분해시켜, 예를들면 탄산칼륨과 같은 알카리성물질과 접촉시켜 제조할 수 있다.
또는, 일반식(e)의 화합물은, 필요한 경우, 일반식(c)의 화합물을 가수분해시키고 나트륨보로하이드라이드와 같은 환원제로 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식(I) 화합물을 제조하는데 있어서, 다음 일반식(II)의 신규한 중간체가 합성된다:
상기식에서 R7은 상기 정의한 바와 같다.
산성그룹을 함유하는 본 발명의 일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 수산화칼슘, 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 무독성 알칼리금속 및 알카리토금속염기; 수산화암모늄; 및 트리에틸아민, 부틸아민, 피페라진, 및(트리하이드록시메틸)메틸아민과 같은 무독성 유기염기를 포함할 수 있는 유기 및 무기염기로부터 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 스테로이드 5-α-리덕타제 활성을 억제하기 때문에, 이들은 DHT활성이 감소되면 목적하는 치료적 효과가 나타나는 질병 및 증상을 치료하는데 있어서 치료적 용도를 갖는다. 이들 질병 및 증상에는 좌창범가리스, 지루, 여성조모증, 양성의 전립선비대 및 전립선종양과 같은 전립선질병, 및 남성상 대머리가 포함된다. 스테로이드 5-α-리덕타제의 억제제로서, 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 요동역학(urodynamics)을 개선시킨다. 즉, 이들 화합물 또는 염은 전립선 크기의 수축전에 조차도 방뇨의 문제를 해결한다.
본 발명의 화합물은 초과민성 인체 전립선으로부터 얻은 조직을 사용하여 인체의 스테로이드 5-α-리덕타제를 억제하는 효능을 대하여 시험한다. 인체의 효소를 억제하는 효능을 측정할 경우, 다음과 같은 절차를 사용한다. :
동결시킨 인체 전립선을 녹이고 작은 조각(5mm3)으로 잘게 썬다. 이조직을 0.33M 슈크로스, 1mM디티오트레이톨 및 50μM NADPH를 함유하는 pH 6.5의 완충액인 20mM인산칼륨 3 내지 5배 용적중에서 브링크만 폴리트론(Brinkmann Polytron)(Sybron Corporation, Westbury, New York)으로 균질화 시킨다. 이 용액을 3 내지 5분동안 소니파이어(Sonifier)(Branson Sonic Power Co.)로 소니케이션(Sonication)시키고, 이어서 유리로된 다운스(Dounce) 균질화기(Kontes Glass Company, Vineland, New Jersey)중에서 손으로 균질화 시킨다.
전립선 입자는 40℃에서 600 또는 1000×g으로 20분동안, 140,000×g으로 60분동안 미분원심분리시켜 수득한다. 140,000×g원심분리로부터 수득한 펠릿을 전술한 5 내지 10배 조직용량의 완충액으로 세척하고 140,000×g으로 재원심분리 시킨다. 생성된 펠릿을 20% 글리세롤, 1mM디티오트레이톨, 및 50μM NADPH를 함유하는 pH 6.5의 20mM인산칼륨 완충액 중에 현탁시킨다. 현탁시킨 미립자물 용액을 -80℃에서 저장한다.
에탄올중의 일정량의[14C]-테스토스테론(52 내지 55mCi/밀리몰, New England Nuclear, Boston, MA) 및 에탄올중의 다양한 양의 포텐셜 억제제를 시험관 중에서 침전시키고 세이번트 스피드(Savant Speed) 진공중에서 농축 건조시킨다. 각각의 시험관에 완충액, 20㎕의 10mM NADPH 및 전립선 미립자물 용액의 부부표본을 가하여 최종용적 0.5ml의 50mM 구연산나트륨(pH 5.0)이 되게한다. 이 용액을 37℃에서 20 내지 30분동안 배양 시킨후, 4ml의 에틸아세테이트, 각각 0.25μmol의 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론, 안드로스탄디올 및 안드로스탄디온을 담체로서 가하여 반응을 중지시킨다. 유기층을 제거하여 두 번째의 시험관으로 보내고, 스피드 진공중에서 증발 건조시킨다. 잔사를 20 내지 30㎕의 클로로포름중에 용해시키고, 20×20cm의 미리 홈을 낸(prechannelled)실리카겔 TLC 플레이트(Si250F-PA, Baker Chemical)의 개별레인상에 점을 찍고, 아세톤:클로로포름(1:9)으로 2회 전개시킨다. 기질 및 생성물의 밴드내에 있는 방사성 화합물질함량을 바이오스캔 이매징 스캐너(Bioscan, Inc., Washington, D.C.)로 측정한다. 생성물로 전환된 회수된 방사성 표지의 백분율을 측정한다. 생성물로 전환된 회수된 방사성 표지의 백분율을 측정하고, 이로부터 효소활성을 측정한다. 모든 배양을 20%이하의 기질(테스토스테론)이 소비되도록 행한다.
실험하여 수득한 데이터를 효소활성의 역수(1/속력)를 변화 가능한 억제제 농도에 대하여 플로팅 시킴으로써 1차 함수로 컴퓨터 적응시킨다[참조: Dixon, M.(1953), Biochem. J., 55, 170]. 스테로이드 억제제가 테스토스테론에 대하여 경쟁적인 억제제라하면, 억제상수(Ki)의 값은 다음 방정식 1으로부터 계산할 수 있다.
상기식에서
B는 1/속력 축상의 절편이고,
A는 라인의 기울기이며,
S는 실험에서 사용된 기질(테스토스테론)의 농도이고,
Km은 별개의 실험에서 4.5μM인 것으로 측정된 기질(테스토스테론)의 마이클리스-멘톤 상수이다.
표 2는 상기 테스트의 결과를 나타내며 본 발명의 시험화합물은 인체의 스테로이드 5-α-리덕타제의 효능있는 억제제임을 나타낸다.
또한, DHT농도의 억제는 영장류의 동물 스크린에서 일반식(I)의 화합물을 사용할 경우 생체 내에서 관찰되어 왔다.
일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 캅셀제, 정제 또는 주사 가능한 제제와 같은 편리한 투여 형태 중에 혼입 시킬 수 있다. 고체 담체의 예로는 전분, 락토오스, 황산칼슘2수화물, 백도토, 슈크로스, 활석, 젤라틴, 한천 펙틴, 아카시아 스타아르산 마그네슘 및 스테아르산이 있다. 액체 담체의 예로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 염수 및 물이 있다. 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴디스테아레이트와 같은 어떤 서방성물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 함유할 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 변동될 수 있지만, 투여 단위당 약 25mg 내지 약 1g인 것이 바람직하다. 액체 담체를 사용할 경우, 제제는 시럽제, 엘릭세제, 유제, 연질 젤라틴 캅셀제, 앰플제와 같은 멸균주사 가능한 액제, 또는 수성 또는 비수성의 액체 현탁제의 형태일 수 있다.
약제학적 제제는 적절하게는 정제형태의 경우에는 그 성분들을 혼합, 과립화 및 압축을, 또는 적절하게는 그 성분들을 혼합, 충전 및 용해를 포함하는 통상적인 약제화학자의 기술에 의해 목적하는 경구 또는 비경구적 생성물을 생성시킴으로써 제조할 수 있다.
전술한 바와 같은 약제학적 투여 단위에 있어서, 본 발명의 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 0.1 내지 1000mg/kg, 바람직하게는 1 내지 100mg/kg 범위 중에서 선택된 효능 있는 무독성량일 수 있다. 선택된 용량을 스테로이드 5-α-리덕타제 억제가 필요한 인간 환자에게 1일 6회 국부적으로, 경구적으로, 직장내에, 주사로, 또는 연속적으로 주입에 의해 투여할 수 있다. 인간투여용 경구 투여 단위는 1 내지 500mg의 활성 화합물을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 스테로이드, 5-α-리덕타제 활성을 억제할 필요가 있는 환자에게 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효한 스테로이드 5-α-리덕타제 억제 향으로 내부 투여함을 특징으로 하여, 인간을 포함하는 포유 동물의 5-α-리덕타제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 전립선 크기를 증가시키는 속력을 감소시키는 방법을 포함하는 전립선 크기를 감소시키거나 전립선 크기를 유지하는 본 발명 방법은 환자에게 유효량의 일반식(I) 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 내부 투여함을 특징으로 한다.
제시된 동등 량의 일반식(I) 화합물은 예를 들면 그렇지 않을 경우 치환체를 일반식(I) 화합물의 비치환된 위치 중 어느 위치에든지 부가한, 이에 상응하거나, 예를 들면 C또는 C의 메틸그룹이 없거나 C알킬에 의해 치환된 화합물이며, 단, 이들 화합물은 일반식(I)의 화합물에 동등한 약제학적 용도를 갖는다.
다음 실시예들은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 예시한다. 실시예는 전술한바 및 하기 청구된 바와 같이 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
[실시예 1]
[메틸 17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-11-옥소-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실레이트]
(i) 3, 11-옥소-4-안드로스텐-17β-카복실산
코르티코스테론(4.0g, 11.5밀리몰)을 아세톤(150mℓ)중에 용해시켜 0℃로 냉각시킨 용액에 20mℓ의 존스시약[문헌(Org. Syn. Coll., Vol. V, p. 866)에 따라 제조됨]을 가한다. 1.5시간 후에 2mℓ의 존스시약을 추가하고, 이 혼합물을 추가로 30분 동안 교반 시킨다. 휘발물질을 진공중에서 제거하고, 잔류물을 물로 회석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 증발시킨다. 메탄올로 연마하면 2.1g(55%)의 표제화합물이 수득된다.
(ii) 3,11-옥소-4-안드로스텐-17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)
3,11-옥소-4-안드로스텐-17β-카복실산(4.7g, 14밀리몰)을 450mℓ의 톨루엔중에 가하여 공비 건조시킨 현탁액에 0℃에서 피리딘(1.7mℓ, 20밀리몰)을 가하고, 이어서 25mℓ의 톨루엔중의 옥살릴클로라이드(2.0mℓ, 23밀리몰)를 가한다. 100mℓ의 톨루엔의 감압하에서 과량의 옥살릴클로라이드를 증류시켜 제거한다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켜 디이소프로필아민(25mℓ, 180밀리몰)을 서서히 가한다. 밤새 교반 시킨 후 휘발물질을 진공중에서 제거한다. 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시키고 묽은 염산 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 농축시킨다. 조생성물을 크로마토그라피(실리카겔, 3:1 헥산:에틸아세테이트)시키면 3.2g(56%)의 표제화합물이 백색 고체(융점: 213 내지 215℃)로서 수득된다.
(iii) 11-옥소-3-(트리플루오르메탄설포네이트)-3,5-안드로스타-디엔-17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)
3,11-옥소-4-안드로스텐-17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드0(3.28g, 8밀리몰) 및 2,6-디-t-부틸-4메틸피리딘(2.05, 10밀리몰)을 150mℓ의 디클로로메탄 중에 용해시킨 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.8mℓ, 10.7밀리몰)을 가한다. 2.5시간 후 휘발성물질을 진공중에서 제거한다. 잔사를 크로마토그라피(실리카겔, 1:4-에틸아세테이트:헥산) 시키면 3.15g(72%)의 표제화합물이 백색 결정성 고체(융점 : 157 내지 159℃)로서 수득된다.
(iv) 메틸 17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-11-옥소-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실레이트
11-옥소-3-(트리플루오르메타설포네이트)-3,5-안드로스타-디엔-17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)(3.1g), 팔라듐(II) 아세테이트(0.15g), 트리페닐포스핀(0.35g), 트리에틸아민(15.6mℓ), 메탄올(20mℓ) 및 디메틸포름아미드(20mℓ)의 혼합물을 일산화탄소의 대기 하에 60℃에서 2.5시간동안 가열한다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸아세테이트로 완전히 추출한다. 유기 추출물을 물, 묽은 염산 및 염수로 세척한 후, 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 크로마토그라피(실리카겔, 3:7-에틸아세테이트:헥산)시키면 1.45g(56%)의 표제화합물이 백색고체(융점:156℃)로서 수득된다.
[실시예 2]
[17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-11-옥소-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실산]
10mℓ의 에탄올 및 1mℓ의 물 중의 메틸 17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-11-옥소-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실레이트(150mg) 및 k (200mg)의 혼합물을 4시간동안 환류하에 가열한다. 이 혼합물을 냉각시키고 묽은 염산으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 농축시키고, 잔사를 아세톤으로부터 재결정화 시키면 표제 화합물이 백색 고체(융점: 250 내지 250℃)로서 수득된다.
[실시예 3]
[17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-11β-하이드록시-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실산]
메틸 17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-11-옥소-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실레이트(100mg)를 테트라하이드로푸란(10mℓ)중에 가한 용액에 5% 수성 NaOH(2mℓ) 및 NaBH(200mg)를 가한다. 이 혼합물을 가열하고 밤새 환류 시킨 후, 냉각시키고, 물로 희석시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척한 후 건조 및 농축시킨다. 잔사를 크로마토그라피(실리카겔, 1:3-에틸아세테이트:헥산, 1%아세트산)시키고, 이어서 아세톤으로부터 재결정화 시키면 표제 화합물(융점: 180℃)이 수득된다.
[실시예 4]
[메틸 17β-(N-t-부틸카복스아미드)-11-옥소-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실레이트]
표제화합물은 실시예 1의 단계(i) 내지(iv)에 따라 제조하며, 이때 실시예 1의 단계(ii)에서 3급-부틸아민을 디이소프로필아민 대신에 치환한다.
[실시예 5]
[17β-(N-t-부틸카복스아미드)-11-옥소-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실산]
표제화합물은 실시예 2에 따라 제조하며, 이때 메틸 17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-11-옥소-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실레이트 대신에 메틸 17β-(N-t-부틸카복스아미드)-11-옥소-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실레이트를 사용한다.
[실시예 6]
[17β-(N-t-부틸카복스아미드)-11β-하이드록시-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실산]
표제화합물을 실시예 3에 따라 제조하며, 이때 메틸 17β-(N-t-부틸카복스아미드)-11-옥소-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실레이트를 메틸 17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-11-옥소-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실레이트 대신에 사용한다.
[실시예 7]
[에틸 17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-11-옥소-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실레이트]
표제화합물은 실시예 1, 단계(i) 내지(iv)에 따라 제조하며, 이때 실시예 1의 단계(iv)에 있어서의 메탄올 대신에 에탄올을 사용한다.
[실시예 8]
[에틸 17β-(N-t-부틸카복스아미드)-11-옥소-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실레이트]
표제화합물은 실시예 1, 단계(i) 내지(iv)에 따라 제조하며, 이때 실시예 1의 단계(ii)에 있어서의 디이소프로필아민 대신에 3급-부틸아민을 사용하고, 실시예 1의 단계(iv)에 있어서의 메탄올 대신에 에탄올을 사용한다.
[실시예 9]
일반식(I)의 화합물의 투여용 경구투여 형태는 성분들을 다음 표 3에 표시된 비율로 선별, 및 혼합시키고 경질 젤라틴 캅셀중에 충전시켜 제조한다.
[실시예 10]
슈크로스, 황산칼슘2수화물 및 하기 표 4에 표시된 일반식(I)의 화합물을 10% 젤라틴용액과 함께 제시된 비율로 혼합하고 과립화한다. 습윤 과립을 선별, 건조하고, 전분, 활석 및 스테아르산과 혼합하고, 선별하고, 압축하여 정제로 만든다.
[실시예 11]
17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-11β-하이드록시-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실산(1.0g)을 20g의 콩오일 중에 용해시키고, 1.2g의 달걀 인지질 및 충분한 물과 혼합시켜 최종 용적이 100mℓ가 되게 함으로써 유화시킨다. 형성된 중간지질 제제는 정맥내 투여용으로 적절하다.
[독성 실험]
·독성에 관한 표적 기관은 간 및 중앙 신경계였다. 간에 미치는 영향으로서 300mg/kg 이상의 투여량에서 담즙성 장애와 함께 간세포괴사, 담즙성 상피 과형성 또는 괴사가 유발되었고 100mg/kg의 투여량에서 간 중량 및 혈청 효소 활성이 증가하였다. 중앙 신경계에 미치는 영향으로는 마우스 및 개에 경구 투여량 200mg/kg에서 경련이 발생하였다.
·랫트 및 개의 1년동안의 독성연구에서, 30mg/kg/일(랫트의 경우) 및 60mg/kg/일(개의 경우)의 투여량으로 어떠한 독성도 관찰되지 않았다.
·수컷 랫트에서, 10주동안 5 내지 300mg/kg/일의 경구투여량은 부속 성기관의 중량을 투여량 의존적으로 감소시켰으나, 교미, 수정률 또는 정자형성에 있어서 유의적인 독성은 보이지 않았다.
·랫트에서, N-t-부틸-안드로스트-3,5-디엔-17베타카르복사미드-3-카르복실산[이하 에프리스테리드(epristeride)라 한다]는 배자기형발생적이었으며 수컷 외성기의 기형을 초래하고 복강 전립선 크기의 감소를 초래하였다. DHT는 수컷 외성기 및 전립선의 정상 태아 발생에 필요한 것이기 때문에 이 효과는 예상된 것이다.
·에프리스테리드는 세포독성의 농도에서만 시험관내 사람 임파구에서 염색체 이상을 나타낸다. 에임즈, 마우스 임파종, 및 마우스 소핵 시험은 음성이었다. 에프리스테리드 600mg/kg까지 투여된 수컷 마우스의 UDS(Unscheduled DNA Synthesis)검정 결과 간에서 DNA 손상의 증거는 발견되지 않았다.
·에프리스테리드는 60 내지 200mg/kg/일의 투여량에서 수컷 마우스의 간세포종양 발병의 증가를 보였지만 15 또는 30mg/kg/일의 양에서는 보이지 않았다. 수컷 마우스에서 어떠한 다른 종양의 약물의존적 증가를 나타내지는 않았다. 200mg/kg/일/까지의 투여량에서 암컷 마우스 또는 수컷 또는 암컷 랫트의 다른 종양의 약물의존적 증가는 없었다. 다양한 요소에 대한 이들의 본질적인 다양성 및 민감성 때문에 특히 수컷 마우스의 간종양은 인간에게 위험하리라고 생각되지 않는다.
·방대한 양의 유전자 곡성 시험 및 설치류 발암성연구결과 데이터를 근거로 에프리스테리드는 인간에게 발암위험성이 없는 것으로 증명되었다.
본 발명의 바람직한 태양이 상기에 의해 예시되어 있는 한편, 본 발명이 본 명세서에 기재되어 있는 정확한 내용으로 제한되는 것은 아니며 다음 특허청구의 범위 내에 속하는 모든 수식에 대한 권리를 보유하는 것으로 이해해야 한다.

Claims (8)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    상기식에서, D환의 C16-C17은 단일결합 또는 이중결합이며, 단 R2가 2개의 치환체 또는 하나의 2가 치환체일 경우 C16-C17은 이중결합이 아니고; X는(1)케토 또는(2) 수소원자 및 하이드록실 그룹이며; R1은 수소 또는 C1-8알킬이고; R2는 α-수소, α-하이드록실, α-아세톡시,, α-수소 및, α-하이드록실 및또는 α-아세톡시 및이며, 여기에서 W는 결합 또는 C1-12알킬이고, R3은 C1-8알킬, C1-8알콕시 또는 N(R4)2이며, 여기에서 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-8알킬, C3-6사이클로알킬 및 페닐 중에서 선택되거나 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 산소 및 질소 중에서 선택된 하나 이하의 다른 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 6원의 포화 환을 나타내거나; R2는 =CH-W-CO-R3또는 =CH-W-OR5이고, 여기에서 W 및 R3은 상기와 같은 의미를 가지며, R5는 페닐 C1-16알킬카보닐, C5-10사이클로알카보닐, 벤조일, C1-8알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-8알킬 치환된 아미노카보닐, C1-8알킬 또는 C1-20알킬카보닐이거나; R2는 α-수소 및 β-NHCOR6이고, 여기에서 R6은 C1-12알킬 또는 β-N(R4)2(여기에서 R4는 상기와 같은 의미를 갖는다)이거나; R2는 케토이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 α-수소 및 β-CON(R4)2이고, 여기에서 R4가 각각 독립적으로 수소 및 C1-8알킬 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-11-케토-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 17β-(N-t-부틸카복스아미드)-11-케토-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-11β-하이드록시-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 17β-(N-t-부틸카복스아미드)-11β-하이드록시-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 적절한 약제학적 담체와 함께 제1항의 화합물을 함유하여 전립선 크기를 감소시키거나 유지시키는 약제로서 유용한 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 화합물이 17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-11-케토-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 17β-(N-t-부틸카복스아미드)-11-케토-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 17β-(N,N-디이소프로필카복스아미드)-11β -하이드록시-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 또는 17β-(N-t-부틸카복스아미드)-11β-하이드록시-안드로스타-3,5-디엔-3-카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 조성물.
KR1019900017704A 1989-11-01 1990-11-01 스테로이드 5-α-리덕타제의 억제제인 11-케토 또는 하이드록시 3,5-디엔 스테로이드 및 약제조성물 KR100187945B1 (ko)

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