KR0183397B1 - 단백질 분해 효소 저해제로서 유용한 사카린 유도체들 및 그의 제조방법 - Google Patents

단백질 분해 효소 저해제로서 유용한 사카린 유도체들 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

단백질 분해 효소 저해제로서 유용한 신규 2-치환 사카린 유도체, 퇴행성 질병의 치료를 위한 이를 포함하는 조성물, 및 이의 제조방법이 제공된다.

Description

[발명의 명칭]
단백질 분해 효소 저해제로서 유용한 사카린 유도체들 및 그의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
무독성 시약에 의한 단백질 분해 효소의 저해는 퇴행성 장애, 예컨대, 단백질 가수분해가 실질적인 원인인, 기종, 류우머티스성 관절염 및 췌장염의 치료에 유용하다.
프로테아제 저해제는 생물의학적 연구에 광범위하게 이용된다. 세린 프로테아제가 가장 광범위하게 분포된, 단백질 분해 효소류이다. 일부 세린 프로테아제는 그들의 기질 특이성을 기초로 한 카이모트립신-형 또는 엘라스타아제-형으로서 특징지워진다.
카이모트립신 및 카이모트립신-형 효소는 대개, 카르보닐 면 상의 아미노산 잔기가 전형적으로 Trp, Tyr, Phe, Met, Leu 또는, 빙향족 또는 큰 알킬 측쇄를 포함하는 다른 아미노산 잔기인 부위에서, 단백질 내 펩티드 결합을 절개한다.
엘라스타아제 및 엘라스타아제-형 효소들은 대개, 결합의 카르보닐 면상의 아미노산 잔기가 통상적으로 Ala, Val, Ser, Leu 또는 다른 유사한, 보다 작은 아미노산인 부위에서, 펩티드 결합을 절개한다.
카이모트립신-형 및 엘라스타아제 효소 두가지 모두가 고등 생물의 백혈구, 비만세포 및 이자액에서 발견되고, 많은 형태의 세균, 이스트 및 기생체에 의해 분비된다.
몇몇 화합물류가 세린 프로테아제 저해제로서 알려져 있다. 예컨대, 파워스(Powers)의 U.S. 특허 제 4,659,855 호는, 엘라스타아제 저해제로서 유용한 아릴설포닐 플루오라이드 유도체들을 기술한다. 도허티(Doherty) 일행의 U.S. 특허 제 4,547,371 호는, 염증성 상황, 특히, 관절염 및 기종의 치료에 유용한 잠재적인 엘라스타아제 저해제라고 언급된 세팔로스포린 설폰 및 설폭시드를 각각 기술한다.
테시마(Teshima) 일행의 J. Boil. Chem., 257(9), 5087-5091(1982)는, N-트리플루오로 아세틸안트라닐레이트 4-니트로페닐 에스테르 및 티오에스테르, 2-치환-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온, 2-치환-4-퀴나졸리논 및 2-치환4-클로로퀴나졸린과의 세린 프로테아제(인간 백혈구 엘라스타아제, 돼지 이자 엘라스타아제, 카텝신 G 및 소의 카이모트립신 Aα)에 대한 연구결과를 보고한다.
차(Cha)의 Biochem. Pharmacol., 24, 2177-2185(1975)는, 거대분자들, 예컨대, 효소들에 대한 저해제의 결합 및, 저해 상수, 반응 속도 및 결합 및 비결합 효소 농도 같은 매개변수의 결정방법의 연구에 대한 역학적 접근을 논의한다.
특정 2-치환 사카린 유도체가 프로테아제-형 효소 저해 활성을 가지는 것으로 알려져 있다. 예컨대, 멀베이(Mulvey)의 U.S. 특허 제 4,195,023 호는 R1-2R2CO-1,2-벤즈이소티아졸-3온 (여기서, R1은 그의 벤제노이드 고리 내 할로겐, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아미노, 니트로 또는 수소이고, R2는 수소, 알킬, 알케닐, 일키닐, 시클로알킬, 할로페닐, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이다) 및 R1-2-A-CO-사카린 (여기서, R1은 1,2-벤즈이소티아졸-3-온 내 벤제노이드 고리 치환체들과 동일한 의미를 갖고, A는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 플루오로페닐, 헤테로아릴 또는 치환-헤테로아릴이다) 을 개시한다. 이 화합물들은 엘라스타아제 저해활성을 가지고 기종 치료에 유용하다고 여겨진다.
존스(Jones) 일행의 U.S. 특허 제 4,276,298 호는 2-R-1,2-벤즈이소티아졸리논-1,1-디옥사이드를 기술하고, 여기서, R은 플루오로, 디니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 카르복실, 카르바모일, 알킬아크릴아미노, 알킬설포닐, N,N-디알킬설파모일, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로 메틸설포닐 및 트리플루오로메틸설피닐로 치환된 페닐 또는, 피리딜이 또한, 모노-니트로 치환될 수 있는 것은 제외하고, R이 페닐일 때 R과 동일한 것으로 치환된 피리딜이다. 이 화합물들은 프로테아제 효소 저해 활성, 특히 엘라스타아제 저해 활성을 가지고, 기종, 류우머티스성 관절염 및 다른 염증성 질병의 치료에 유용하다고 여겨진다.
파워스(Powers)의 Biochem., 24, 2048-2058(1985)은, N-푸로일사카린 및 N-(2,4-디시아노페닐)사카린에 의한, 네가지 키모트립신-형 효소, 카텝신G, 생쥐 비만 세포 프로테아제 I 및 II, 인간 피부 치마제(Chymase) 및 카이모트립신 Aα의 저해에 대한 연구를 기술한다.
스보보다(Svoboda) 일행의 Coll. Czech, Chem. Commun, 51, 1133-1139(1986)은, 2H-1,2-벤즈이소티아졸-3-온-2-아세테이트-1,1-디옥사이드 에스테르 분자 내 딕크만(Dickmann) 축합에 의한 4-히드록시-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복실레이트의 제조를 기술한다.
첸의 U.S. 특허 제 4,263,393 호, 렉젝(Reczek) 일행의 U.S. 특허 제 4,350,752 호 및 제 4,363,865 호 및 반미터(Vanmeter) 일행의 U.S. 특허 제 4,410,618 호는, 사진 시약(렉젝 제 4,350,752 호 및 반미터 일행), 사진 염료(렉젝 제 4,363,865 호) 및 사진 소자 및 필름 유니트(첸)에 관한 것이고, 이는, 상기 용도에 유용한 다양한 2-치환 사카린 예컨대, 첸에 의한 2-아로일메틸사카린, 이종원자를 통해 이미도메틸 차단기에 결합된 사진 시약(렉젝 제 4,350,752 호), 1,1-알킬렌기를 통해 이미드의 질소원자에 결합된 캐리어-확산성 사진 염료(렉젝 제 4,363,865 호) 및 차단된 사진 시약으로서 기술되고, 그를 통해 차단기에 결합되는 이종 원자를 함유하는 유기 사진 시약의 잔기(반미터)를 갖는 N-아크릴메틸 이미드를 기술한다. 렉젝 제 4,350,752 호는 특히, 화합물 28로서, 종 2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린을 기술하고, 반미터는 특히, 아로일 또는 t-부틸카르보닐기에 의해 메틸렌 관능기상 치환된 다수의 2-(1-R1-1H2-테트라졸-5-일티오메틸)-사카린을 기술한다.
프리드(Freed)의 U.S. 특허 제 3,314,960 호는 진정제로서 유용하다고 언급되는, 2-(1,1,3-트리옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2-일)글루타르이미드를 기술한다.
일본 특허 공개 72/00419 는, 도열병, 벼얼룩병, 벼 헬민토스포륨 잎 점무늬 및 벼 세균성 엽고병에 대해 강활 활성을 갖는다고 언급되는, 다수의 2-RZ-메틸사카린을 기술하고, 여기서 RZ는 저급-알콕시, 부톡시에톡시, 에틸티오에톡시, 디-저급-알킬아미노에톡시, 에틸티오, 2-클로로에톡시, 1-(2-프로페닐옥시), 1-(2-프로피닐옥시), 2-사카리닐메톡시, 페녹시(또는 염소, 메틸, 니트로 또는 메틸티오에 의해 치환된 페녹시), 페닐티오, 클로로페닐티오, 벤질티오(또는 클로로벤질티오), 아세톡시, 디클로로아세톡시, 벤조일옥시 (또는 염소 또는 니트로에 의해 치환된 벤조일옥시), 아세틸티오, 디클로로아세틸옥시, 클로로벤조일티오, 메틸 또는 에틸 카르바밀옥시, 디메틸카르바밀옥시, 페닐카르바밀옥시, 에틸 카르바밀티오, 페닐카르바밀티오, 디메틸티오일 카르바모티오일, 페닐카르바밀티오, 디메틸티오일카르바모티오일, 에틸티오티오일티오, 에톡시카르보닐티오, 에톡시티오일티오 및 에틸 티오카르보닐티오이다.
2-클로로메틸 사카린은, 살충제로서 유용한 N-메틸사카린 d, 1-트랜스-크리산테메이트의 제조를 위한 중간체로서, 프랑스 특허 제 1,451,417 호에 기술되고, 로우의 U.S. 특허 제 3,002,884 호는, 살진균제로서 유용한, 2-클로로, 2-브로모 및 2-요오도메틸사카린을 기술한다.
[요약]
주제양상의 구성에서, 본 발명은 프로테아제 효소 저해 활성을 갖고, 퇴행성 질병 치료에 유용한 2-치환 사카린 유도체들에 관한 것이다.
구성 양상에서 본 발명은, 제약학적 담체 및 효과적인 단백질 분해 효소 저해량의 2-치환 사카린 유도체로 구성되는 퇴행성 질병 치료를 위한 조성물에 관한 것이다.
방법 양상에서, 본 발명은, 단백질 분해효소 저해 유효량의 상기 2-치환 사카린을 함유하는 약물을 상기 치료가 필요한 환자에 투여하는 것으로 구성되는, 퇴행성 질병 치료시 상기 2-치환 사카린의 사용방법에 관한 것이다.
방법 양상에서, 본 발명은 2-할로메틸사카린을 산-받개 존재하에 LnR1부분의 알칼리 금속염 또는 LnR1부분과 반응시키는 것으로 구성되는, 상기 2-사카린 유도체들의 제조 방법에 관한 것이다.
부가적인 방법 양상에서, 본 발명은, 2-비치환 사카린의 알칼리금속 또는 탈륨염을 할로 -CHR2-LnR1부분과 반응시켜 원하는 생성물을 얻거나 3-클로로-3-(페닐티오)프로필-LnR1종과 반응시키고 나서, 과산으로 생성물을 산화시켜 2-[1-(페닐설피닐)프로필-LnR1] 사카린을 얻고, 후자를 가열하여 2-[1-(2-프로페닐)-LnR1] 사카린을 얻는 것으로 구성되는, 상기 2-사카린 유도체들의 제조 방법에 관한 것이다.
부가적인 방법 양상에서, 본 발명은, 4-메틸-R4-2-비치환-사카린을 불활성 유기 용매 내에서 2 몰 당량의 저급-알킬 리튬과 반응시키고, 상기와 같이 생성된 리튬염을 1 몰 당량의 저급-알킬 할로겐화물과 반응시키는 것으로 구성되는, 상응하는 2-사카린 유도체 제조를 위한 중간체로서 유용한, 4-일차-저급-알킬-R4-2-비치환-사카린의 제조 방법에 관한 것이다.
부가적인 방법양상에서, 본 발명은, 불활성 유기 용매 내에서 2-일차-저급-알킬-N,N-디-저급-알킬벤즈아미드를 저급-알킬 리튬과 반응시키고; 결과 생성되는 리튬염을 저급-알킬 할로겐화물과 반응시키고; 결과 생성되는 2-일차 또는 이차-저급-알킬-R4-N,N-저급-알킬-벤즈아미드를 저급-알킬 리튬과 반응시키고, 결과 생성되는 리튬염을 이산화황과 반응시키고 나서, 염기 존재하에 히드록실아민-설폰산가 반응시키고; 생성물을 산 매질에서 가열시키는 것으로 구성되는, 상응하는 2-사카린 유도체들의 제조를 위한 중간제로서 유용한, 4-일차- 또는 이차-저급-알킬 R4-2-비치환-사카린의 제조방법에 관한 것이다.
[바람직한 실시양태의 상세한 설명]
보다 상세하게, 본 발명은 하기 일반식 (I)을 갖는 2-치환 사카린 유도체들에 관한 것이다 :
상기 식에서 L은 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2- 이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1 이고; R1은 할로겐, 저급-알카노일, 1-옥소-페날레닐, 페닐(또는 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 니트로, 아미노, 저급-알킬아미노 또는 디-저급-알킬아미노에 의해 치환된 페닐) 또는, 1H-(5-테트라졸릴), 5-옥소-1-테트라졸릴, 5-티옥소-1-테트라졸릴 (이후에 정의된 바와 같은 R2가 페닐티오 이외의 것일 때), 피리미디닐, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-프탈이미딜, 2-(1,3,4-티아디아졸릴), 5-(1,2,4-티아디아졸릴), 5-티옥소-3-(1,2,4-티아디아졸릴), 4-(5-옥소-1,3,4-티아디아졸릴), 4-(5-티옥소-1,3,4-티아디아졸릴), 3-(1,2,4-트리아졸릴), 4-(1,2,4-트리아졸릴), (1,2,3-트리아졸릴), 2-이미다졸릴 또는 3-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리디닐)로부터 선택된 헤테로시클릴 또는 저급-알킬, 히드록시-저급-알킬, 시클로알킬, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 카르복시-저급-알킬, 저급-알콕시카르보닐-저급-알킬, 아미노카르보닐-저급-알킬, 저급-알킬아미노카르보닐-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노카르보닐-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 저급-알킬아미노-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬, 4-모르폴리닐-저급-알킬, 1-피페리디닐-저급-알킬, 1-피롤리디닐-저급-알킬 또는 페닐(또는 아미노, 저급-알킬 아미노, 디-저급-알킬아미노, 저급-알칸아미도, N-저급-알킬-저급-알칸아미도, 카르복시-저급-알칸 아미도, 카르복시, 카르보-저급-알콕시, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐)에 의해 임의의 유용한 질소 원자 상에 치환된 상기 헤테로시클릴기들 또는, 니트로, 저급-알킬, 아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬 아미노, 시클로알킬아미노, 머캅토, 저급-알킬티오, 아미노-저급-알킬티오, 저급-알킬아미노-저급-알킬티오, 디-저급-알킬 아미노-저급-알킬티오, 4-모르폴리닐-저급-알킬티오, 1-피페리디닐-저급-알킬티오, 1-피롤리디닐-저급-알킬티오, 카르보-저급-알콕시 또는 페닐(또는 아미노, 저급-알킬 아미노, 디-저급-알킬아미노, 저급-알칸아미도, N-저급-알킬-저급-알칸 아미도, 저급-알킬, 저급-알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐)에 의해 임의 유용한 탄소 원자 상에 치환된 상기 헤테로시클릴 기들이고; R2는 수소, 카르보-저급-알콕시, 페닐 또는 페닐티오이고; R3는 수소, 할로겐, 일차 또는 이차 저급-알킬, 저급-알콕시, 카르보-저급-알콕시, 페닐, 플루오로-저급-알킬, 저급-알케닐 또는 시아노이고; R4는 수소 또는, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 저급-알칸아미도, 페닐-저급-알칸아미도, 디페닐-저급-알칸아미도, 저급-알킬설포닐아미노, 폴리플루오로-저급-알킬설포닐 아미노, 아미노설포닐, 저급-알킬, 폴리할로-저급-알킬, 시클로알킬, 폴리할로-저급-알콕시, 히드록시, 저급-알콕시, 카르복시, 히드록시메틸, 포르밀, 아미노메틸, 저급-알킬설포닐, 폴리할로-저급-알킬설포닐, 저급-알킬설포닐-아미노살포닐 및 저급-알콕시폴리-저급-알킬렌 옥시로부터 선택된 1 내지 2 개 치환체들이고; -CHR2-기는 항상, 앞서 정의된 바와같은 L 부분의 이종 원자에 부착되거나 R1부분의 이종 원자에 부착되고, 단, (i) m 및 n이 0이고, R2, R3및 R4가 모두 수소일 때, R1은 할로겐 일 수 없고, (ii) m 이 0 이고, n이 1이고, L이 -S-이고, R2, R3및 R4가 각각 수소일 때, R1은 1-페닐-1H-(5-테트라졸릴)일 수 없고; (iii) m이 O이고, n이 1이고, L이 -O- 또는 -S-이고, R2, R3및 R4가 모두 수소일 때, R1은 저급 알카노일일 수 없고; (iv) m이 0이고, n이 1이고, L이 -O-, -S- 또는 -SO-이고, R2, R3및 R4가 모두 수소이거나, m이 0이고, n이 1이고, L이 -S-이고, R2및 R4가 수소이고, R3가 할로겐이거나, m이 0이고, n이 1이고, L이 -SO- 또는 -SO2-이고, R2가 카르보-저급-알콕시이고, R3및 R4가 모두 수소일 때, R1은 페닐 또는 치환 페닐일 수 없다.
상기 일반식 (I)의 바람직한 화합물들은, L은 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2- 이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1 이고; R1은 할로겐, 저급-알카노일, 1-옥소-6- 또는 7-페날레닐, 페닐 (또는 할로겐, 또는 니트로에 의해 치환된 페닐) 또는, 1H-(5-테트라졸릴), 5-옥소-1-테트라졸릴, 5-티옥소-1-테트라졸릴 (이후에 정의된 바와 같은 R2가 페닐티오 이외의 것일 때), 피리미디닐, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-프탈이미딜, 2-(1,3,4-티아디아졸릴), 5-(1,2,4-티아디아졸릴), 4-(5-옥소-1,3,4-티아디아졸릴), 4-(5-티옥소-1,3,4-티아디아졸릴), 3-(1,2,4-트리아졸릴), 4-(1,2,4-트리아졸릴), 2-이미다졸릴 또는 3-(1,2,4-트리아졸로 [4,3-a]-피리디닐)로부터 선택된 헤테로시클릴 또는 저급-알킬, 히드록시-저급-알킬, 시클로알킬, 3- 또는 4-피리디닐, 카르복시-저급-알킬, 저급-알콕시카르보닐-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노카르보닐-저급-알킬, 4-모르폴리닐-저급-알킬, 또는 페닐(또는 아미노, 저급-알칸아미도, 카르복시-저급-알칸아미도, 카르복시, 카르보-저급-알콕시에 의해 치환된 페닐)에 의해 임의의 유용한 질소 원자 상에 치환된 상기 헤테로시클릴기들 또는, 니트로, 저급-알킬, 아미노, 시클로알킬 아미노, 머캅토, 저급-알킬티오, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬티오, 4-모르폴리닐-저급-알킬티오, 1-피페리디닐-저급-알킬티오, 카르보-저급-알콕시 또는 페닐(또는 저급-알칸아미도에 의해 치환된 페닐)에 의해 임의 유용한 탄소 원자 상에 치환된 상기 헤테로시클릴 기들이고; R2는 수소, 카르보-저급-알콕시, 페닐 또는 페닐티오이고; R3는 수소, 할로겐, 일차 또는 이차 저급-알킬, 저급-알콕시, 카르보-저급-알콕시, 페닐, 플루오로-저급-알킬, 저급-알케닐 또는 시아노이고; R4는 수소, 할로겐, 니트로, 디페닐-저급-알칸아미도, 저급-알킬, 히드록시-저급-알콕시 또는 저급-알콕시에톡시에톡시인 것들이다.
다른 바람직한 화합물들은 상기 일반식(I)의 것들이고, 여기서, L은 -O-, -SO- 또는 -SO2- 이고; m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1 이고; R1은 1-옥소-6- 또는 7-페날레닐, 1H-(5-테트라졸릴), 5-옥소-1-테트라졸릴, 5-티옥소-1-테트라졸릴 (이후에 정의된 바와 같은 R2가 페닐티오 이외의 것일 때), 피리미디닐, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-프탈이미딜, 2-(1,3,4-티아디아졸릴), 5-(1,2,4-티아디아졸릴), 4-(5-옥소-1,3,4-티아디아졸릴), 4-(5-티옥소-1,3,4-티아디아졸릴), 3-(1,2,4-트리아졸릴), 4-(1,2,3-트리아졸릴), 2-이미다졸릴 또는 3-(1,2,4-트리아졸로 [4,3-a]-피리디닐)로 부터 선택된 헤테로시클릴 또는 저급-알킬, 히드록시-저급-알킬, 시클로 알킬, 3- 또는 4-피리디닐, 카르복시-저급-알킬, 저급-알콕시카르보닐-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노카르보닐-저급-알킬, 4-모르폴리닐-저급-알킬 또는 페닐(또는 아미노, 저급-알칸아미도, 카르복시-저급-알칸아미도, 카르복시, 카르보-저급-알콕시에 의해 치환된 페닐)에 의해 임의의 유용한 질소 원자 상에 치환된 상기 헤테로시클릴기들 또는, 니트로, 저급-알킬, 아미노, 시클로알킬 아미노, 머캅토, 저급-알킬티오, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬티오, 4-모르폴리닐-저급-알킬티오, 1-피페리디닐-저급-알킬티오, 카르보-저급-알콕시 또는 페닐(또는 저급-알칸 아미도에 의해 치환된 페닐)에 의해 임의 유용한 탄소 원자 상에 치환된 상기 헤테로시클릴기들이고; R2는 수소, 카르보-저급-알콕시, 페닐 또는 페닐티오이고; R3는 수소, 할로겐, 일차 또는 이차 저급-알킬, 저급-알콕시, 카르보-저급-알콕시, 또는 페닐이고; R4는 수소, 할로겐, 니트로, 디페닐-저급-알칸아미도, 저급-알킬, 히드록시-저급-알콕시 또는 저급-알콕시에톡시에톡시이다.
특히 바람직한 화합물들은, m이 0이거나 1이고; n이 1이고; L이 -S-이고; R2가 수소이고; R3가 할로겐, 일차 또는 이차-저급-알킬, 저급-알콕시, 카르보-저급 알콕시 또는 페닐이고; R1은 1H-(5-테트라졸릴), 5-옥소-1-테트라졸릴, 5-티옥소-1-테트라졸릴 또는 2-(1,3,4-티아디아졸릴) 또는 앞서 정의된 바와 같은 치환체들에 의해 그의 고리 탄소 또는 질소 원자 상에 치환된 상기 기들인 일반식 (I)의 것들이다.
일반 구조식 (I)을 갖는 화합물들이 대개, 1,2-벤즈이소티아졸-(2H)-3-온-1,1-디옥사이드로서 화학 문헌에 명명됨이 이해되어져야만 한다. 그러나, 간단하게 하기 위해서, 상기 화합물들은 종종 사카린 유도체들로서 명명되고, 상기 명칭은 이후에, 본 발명의 화합물들 및 그들의 생물학적 성질을 기술하는데 사용될 것이다.
본 명세서에 기술된 바와같이, 용어 저급-알킬, 저급-알콕시 및 저급-알칸은 C1-10의, 분지쇄 라디칼을 포함하는 일가 지방족 라디칼을 의미한다. 그러므로, 상기 기들의 저급-알킬 (또는 저급-알칸) 부분은 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-메틸-3-부틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 2-헥실, 3-헥실, 1,1,3,3,-테트라메틸펜틸, 1,1,-디메틸옥틸 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와같은 용어 할로겐(또는 할로)은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 시클로알킬은, 하나이상의 저급-알킬기에 의해, 그의 임의 고리 탄소 상에 치환될 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하는, 3 내지 6개 고리 탄소 원자들을 갖는 카르보시클릭 고리들을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와같은 용어 저급-알케닐은, C3-10의, 분지쇄 라디칼을 포함하는 일가, 불포화라디칼을 의미하므로, 이는 1-(2-프로페닐), 1-(2-부테닐), 1-(1-메틸-2-프로페닐), 1-(4-메틸-2-펜테닐), 4,4,6-트리메틸-2-헵테닐 등을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 세린 프로테아제, 특히, 인간 백혈구 엘라스타아제 및 카이모트립신-형 효소의 활성을 저해하므로, 기종, 류우머티스성 관절염 및 췌장염 같은 퇴행성 질병의 치료에 유용하다. 단백질 분해 효소에 결합시키고, 상기 효소의 활성을 저해하는 방법에서, 본 발명의 화합물들은 메틸렌(CHR2) 및 LnR1관능기 사이의 결합에서 절개되고, LnR1기는 이탈기로서 기술될 수 있는 음이온으로서 갈라진다고 여겨진다. 상기 절개는 R1관능기내 전자 끄는기 예컨대, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르복시, 카르보-저급-알콕시, 아크릴 또는 페닐티오의 존재에 의하여 촉진되어, 이상적으로 약 7 미만이어야만 하는 이탈기의 산형태의 pka가로 표현될 수 있는 그의 전기음성도를 증가시킨다고 여겨진다. 상기 화합물들의 특히 바람직한 군은 R3가 수소이외의 것인 일반식(I)의 화합물들이다.
m이 0이고, R2가 수소이고, L이 -O- 또는 -S-인 일반식 (I)의 화합물들은, R1이 할로겐이고, R2가 수소이고, m 및 n이 0이고, R3및 R4가 앞서 주어진 의미들을 갖는 일반식 (I)의 2-할로메틸사카린 유도체와 적절한 LnR1부분과의 반응에 의해 제조된다. 반응은 산 반개, 예컨대, 알칼리 금속 카르보네이트, 트리-저급-알킬아민, 알칼리금속 또는 탈륨-저급-알콕사이드 또는 알칼리 금속 수소화물 존재 하에 수행될 수 있거나, 대안적으로, LnR1부분의 알칼리 금속 염이 사용될 수 있다. 반응은, 주변온도 내지 사용된 용매의 비점 이하의 온도 범위에서, 반응 조건하에 불활성인 유기용매, 예컨대, 아세톤, 메틸에틸케톤(MEK), 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르, 디메틸포름아미드(DMF), 이염화메틸렌(MDC) 또는 저급-알카놀 내에서 수행된다. L이 -SO- 또는 -SO2-인 상응하는 화합물들은, L이 -S-인 일반식 (I)의 상응하는 화합물들과, 적절하다면 과산, 예컨대, 3-클로로퍼벤조산 1 또는 2 몰 당량으로의 산화에 의해 제조된다.
대안적으로, m이 0 인 일반식 (I)의 화합물들은, 알칼리 금속 또는 탈륨 사카린염 (적절한 4-R3-R4-2-비치환 사카린을 알칼리 금속 알콕사이드 또는 탈륨 저급-알콕사이드와 반응시켜 제조함)을 할로 -CHR2-LnR1부분 (식에서, R1, R2, R3, R4, 및 n은 일반식 (I)에 대해 상기된 의미를 갖는다)과 반응시켜 제조할 수 있다. 탈륨 염은, R2가 상기된 모든 의미를 가질 때 사용될 수 있지만, 알칼리 금속염은 R2가 수소일 때만 사용될 수 있다. 반응은 20℃ 내지 사용된 용매의 비점 범위 온도에서 불활성 유기 용매, 예컨대, 저급-알카놀 또는 DMF 내에서, 수행된다.
LnR1-프로필 할로겐화물을 메틸에틸케톤(MEK) 내에서 나트륨 티오페녹사이드와 반응시켜 제조한, 3-(페닐티오)프로필-LnR1화합물을 반응시키고나서, 생성물을 N-클로로숙신이미드와 반응시켜 3-클로로-3-(페닐티오)프로필-LnR1종을 얻어, m이 1이고 R2가 수소인 일반식 (I)의 화합물들을 제조한다. 사카린 염 및 할로-CHR2-LnR1부분으로부터의 일반식 (I) 화합물들의 제조를 위해 상기된 동일 조건을 사용하여, 후자를 적절한 4-R3-R4-사카린의 탈륨염과 반응시켜 2-[1-(페닐티오)프로필-LnR1]사카린을 얻는다.
후자를 상응하는 2-[1-(페닐설피닐)프로필-LnR1]-사카린으로 산화시키고 나서, 생성물을 알킬렌 글리콜에테르, 예컨대, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 내에서 가열하여, m이 1이고 R2가 수소인 일반식 (I)의 화합물들을 얻는다.
촉매량의 무기산 또는 강한 유기산, 예컨대, 황산 또는 p-톨루엔설폰산 존재하에 상응하는 2-히드록시메틸사카린을 적절한 산 무수물로 처리하여 R1은 저급-알카노일이고, R2는 수소이고, L은 -O-이고, m은 0이고, n은 1이고, R3및 R4는 앞서 주어진 의미를 갖는 일반식 (I)의 화합물들을 제조한다.
R1이 할로겐이고, R2가 수소이고, m 및 n이 0이고, R3및 R4는 일반식 (I)에 대해 앞서 주어진 의미를 갖는 일반식 (I)의 2-할로메틸사카린 및, R1, L, m 및 n이 앞서 주어진 다른 의미를 갖는 일반식 (I)의 화합물들의 제조를 위해 요구되는 상응하는 4-R3-R4-2-비치환 사카린은, 디' 알리오(D' Alelio)일행, J. Macromol Sci-Chem., A3(5), 941(1969) 및 사리(Sarri) 일행, J. Het, Chem., 23, 1253(1986)에 의해 기술된 방법들로 제조된다. 사리에 의해 기술된 방법에서, 적절한 안트라닐산의 메틸에스테르는, 치환 안트라닐산 및 디아조화된 에스테르로부터 통상적인 수단에 의해 제조된다. 디아조늄염은 그리고 나서, 이산화황 및 염화제이구리와 반응하여 염화설포닐을 생성시키고 나서, 진한 수산화암모늄과 반응하여 일반식 (II)의 치환 사카린 유도체들을 생성시킨다. 이는 저급-알카놀 용매 내 포름알데히드와 반응하여 일반식 (III)의 2-히드록시메틸사카린을 제공하고, 이는 할로겐화 티오닐 또는 삼할로겐화 인과 반응하여 상응하는 2-할로메틸사카린 유도체들을 제공한다. 접근방법은 하기와 같이 기술된다 :
(상기 식에서, R3및 R4는 앞서 주어진 것과 동일한 의미를 갖고, X는 할로겐이다)
R1이 할로겐이고, R2는 수소이고, m 및 n은 0이고, R3및 R4는 일반식 (I)에 대해 앞서 주어진 의미를 갖는 일반식 (I)의 할로메틸사카린 또한, 0℃ 내지 약 30℃ 온도에서, 상응하는 2-페닐티오메틸사카린을 불활성 유기 용매, 예컨대, MDC, 이염화에틸렌(EDC) 또는 사염화탄소 내에서 할로겐화 설푸릴과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기한 바와 같은 일반식 (I) 화합물들의 제조를 위한 중간체로서 유용한, R3가 일차 또는 이차 저급-알킬인 일반식 (II)의 화합물들은 두가지 방법들 중 하나에 의해 제조된다. R3가 일차 저급-알킬인 일반식 (II)의 화합물들은, 4-메틸-R4-2-비치환-사카린을 불활성 유기용매, 예컨대, THF 내에서 저급-알킬 리튬 2 몰 당량과 반응시키고, 결과 생성되는 리튬 염을 저급-알킬 할로겐화물 1 몰 당량과 반응(이 때, 두가지 반응 모두는 약 -50℃ 내지 -80℃ 범위의 온도에서 수행된다)시켜 제조한다. R3가 일차 또는 이타 저급-알킬인 일반식 (II)의 화합물들은, 2-일차-저급-알킬-R4-N,N-디-저급 알킬벤즈아미드를 불활성 유기용매, 예컨대, THF 내 테트라-저급-알킬에틸렌 디아민 존재하에 저급-알킬 리튬 1 몰 당량과 반응시키고, 약 -50℃ 내지 -80℃ 범위의 온도에서, 결과 생성되는 리튬염을 저급-알킬 할로겐화물 1 몰 당량과 반응시켜 제조한다. 결과 생성되는 2-일차- 또는 이차-저급-알킬-R4-N,N-디-저급-알킬벤즈아미드는 그리고 나서, 불활성 유기용매, 예컨대, THF 내 테트라-저급-알킬에틸렌디아민 존재하에 저급-알킬 리튬 1 몰 당량과 반응시키고, 결과 생성되는 리튬 염은 -50℃ 내지 -80℃ 범위 온도에서 이산화황과 반응시키고 나서, 생성물을 염기 존재하에 히드록실아민 설폰산과 반응시킨다. 그 후, 결과 생성되는 2-저급-알킬-R4-6-아미노설포닐-N,N-디-저급-알킬벤즈아미드를 산 매질 내에서 가열시켜, 일반식 (II)의 바람직한 4-일차 또는 이차 저급-알킬-R4-2-비치환-사카린으로 고리화시킨다. 빙초산을 환류시키면서 고리화를 수행하는 것이 바람직하다. 2-저급-알킬-R4-N,N-디-저급-알킬벤즈아미드 내 2-저급-알킬기가 메틸일 때, 알킬화는, 2-저급-알킬기가, 직쇄 또는 분지쇄 저급-알킬 할로겐화물이 알킬화를 위해 사용되는지의 여부에 따라 직쇄 또는 분지쇄인 종을 제공한다. 한편, 출발 물질 내 2-저급 알킬기가 하나 이상의 탄소 원자를 포함할 때, 알킬화는 벤젠고리에 인접한 탄소 원자 상에서 일어나고, 2-위치에서 이차-저급-알킬기를 갖는 생성물을 제공한다.
어떠한 경우에 일반식 (II)의 요구되는 특정 중간체로의 접근은, 사카린핵을 구성하는 두 개의 고리들을 형성시킴을 요구한다. 그러므로, R3가 저급-알콕시이고, R4가 7-히드록시인 화합물들을 제조하기 위해, 산을 염화티오닐과 반응시켜 3,3,-디티오비스 프로피온산을 비스 산 염화물로 전환시키고 나서, 산 염화물을 벤질아민 2 몰 당량과 반응시켜 비스 n-벤질아미드를 생성시킨다. 이는 유기 용매, 예컨대, MDC, EDC 또는 사염화탄소 내 염화설푸릴과의 반응시 5-클로로-2-벤질-2H-이소티아졸-3-온을 제공하고, 이는 과산, 예컨대, 과벤조산 또는 3-클로로과벤조산 1 몰 당량을 이용하여 5-클로로-2-벤질-2H-이소티아졸-3-온-1-산화물로 산화된다. 이를 유기용매, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 내에서 2-저급-알콕시푸란과 가압 하에 가열시켜, 4-저급-알콕시-7-히드록시-2-벤질-1,2-벤즈이소티아졸-2H-3-온-1-산화물을 제공한다. 7-히드록시기는 바람직하다면, 저급-알킬 할로겐화물 또는 저급-알콕시폴리-저급-알콕시-저급-알킬할로겐화물과 반응하여, 상응하는 4,7-디-저급-알콕시 또는 4-저급-알콕시-7-저급-알콕시폴리-저급-알킬렌옥시-2-벤질-1,2-벤즈이소티아졸-2H-3-온-1-옥사이드를 제공할 수 있다. 이전에 기술된 바와 같이 과산 1 몰 당량으로 생성물을 부가적으로 산화시킨 후, 촉매적 디벤질화시켜, 상응하는 4-저급-알콕시-7-R4-2-비치환 사카린을 얻는다.
통상적이고 당 화학 분야의 기술자들에게 잘 알려진 다른 단순한 화학적 변위는 본 발명의 화합물들 내 관능기를 변화시키기 위해 사용될 수 있다. 예컨대, 상응하는 아미노 치환 화합물들을 생성시키기 위한 니트로기의 촉매적 환원, 상응하는 아미드를 제조하기 위한 아미노-치환 종의 아실화 또는 상응하는, 바람직한 개별적인 설폭사이드 또는 설폰을 제조하기 위한 설피드 또는 설폭사이드의 산화가 수행될 수 있다.
표준 생물학적 시험 과정에서, 일반식 (I)의 화합물들이 인간 백혈구 엘라스타아제 (HLE) 및 카이모트립신 저해 활성을 소유하여서, 퇴행성 질병, 예컨대, 기종, 류우머티스성 관절염 또는 췌장염의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
염기성 관능을 가진 일반식 (I)의 화합물들은 염기의 산과의 상호작용에 의해 산-첨가 염 형태로 전환될 수 있다. 마찬가지로 방식으로, 유리 염기는, 통상적인 방식 즉, 염을 차가운, 약한 수성 염기, 예컨대, 알칼리 금속 카르보네이트 및 알칼리 금속 중탄산염으로 처리하여, 산-첨가염 형태로부터 재생될 수 있다. 상기와 같이 재생된 염기들은 동일하거나 서로 다른 산과 상호 작용하여 동일하거나 서로 다른 산-첨가염을 다시 제공할 수 있다. 그러므로, 염기 및 그들의 모든, 산-첨가 염들은 용이하게 상호 전환될 수 있다.
마찬가지로, 산, 즉, 카르복실산 관능을 갖는 일반식 (I)의 특정 화합물들은, 산을 염기, 예컨대, 알칼리 금속 또는 암모늄 수산화물과 반응시키거나 유기 염기, 예컨대, 알킬, 디알킬 또는 트리알킬아민과 반응시켜 그의 염 형태로 전환시킬 수 있고, 산은, 염을 수성 산으로 처리하여 염으로부터 재생시킬 수 있다.
그러므로, 일반식 (I)이, 일반식 (I)의 염기 및 산의 구조 형상을 나타낼 뿐 아니라, 유리 염기, 유리산의 형태 또는, 염기 및 산의 염 형태로이든지, 일반식 (I)의 모든 화합물들에 공통인 구조적 실체를 대표하는 것으로 이해될 것이다. 이들 공통적인 구조적 실체에 의해, 일반식 (I)의 화합물들 및 그들의 염은 하기에 보다 완전하게 기술될 형태의 고유한 제약학적 활성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 상기 고유한 제약학적 활성은, 유리 염기 및 유리 산에 의해 나타내어진 공통적인 구조 실체에 고유한 유리한 성질이 음이온 또는 양이온에서 기인하는 부작용에 의해 손상되지 않을 정도의 염의 효과적인 투여량에서, 그의 음이온 또는 양이온이, 동물 유기체에 무해한 산 또는 염기인, 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 형성된 염 또는 유리 염기 또는 유리 산 그 자체를 사용하여, 제약학적 목적을 위한 유용한 형태로 누려질 수 있다.
염의 상기 제약학적 활성을 이용함에 있어, 물론, 제약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 것이 바람직하다. 수 불용성, 고 독성 또는 결정질 특성의 부족이 주어진 제약학적 적용에서와 같은 사용에 적합하지 않거나 덜 바람직한 몇 가지 특이 염 종을 만든다 할지라도, 수-불용성 또는 독성 염들은, 앞서 설명된 바와 같이 수성 염기 또는 수성 산으로의 염의 분해에 의해 상응하는 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있거나, 대안적으로, 그들은, 음이온 또는 양이온이 관련되는 이중 분해 반응, 예컨대, 이온-교환 과정에 의해 임의의 바람직한 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
이외에, 제약학적 용도에서의 그들의 유용성은 별도로 하고, 염은, 유리 염기 또는 유리 산의 유도체들을 특정짓거나 확인하거나 단리 또는 정제 과정에 있어 유용한다. 모든 염과 마찬가지로 염 유도체들의 상기 특성결정 또는 정제는 바람직하다면, 염을 수성 염기 또는 수성 산과 반응시켜 제약학적으로 허용가능한 유리 염기 또는 유리 산을 재생시키기 위해 사용될 수 있거나, 대안적으로, 그들은 예컨대, 이온-교환 과정에 의해 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
화합물들의 신규 양상은, 염기의 개념 및 일반식 (I)의 4-R3-R4-2-치환 사카린의 양이온 및 음이온 형태에 관한 것이고, 염 형태와 관련된, 임의의 특이한 산 또는 염기 부분 또는 화합물들의 산 음이온 또는 염기 양이온에 관한 것은 아니고; 오히려, 염 형태와 관련될 수 있는 산 또는 염기 부분 또는 음이온 또는 양이온은 그들 자체로는 신규하지도 결정적이지도 않으므로, 염기 또는 산과 염을 형성시킬 수 있는 임의의 산 음이온 또는 염기 양이온일 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 화합물들은, 그들을, 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐로서 단독으로 또는 적절한 보조제, 예컨대, 탄산칼슘, 전분, 락토오즈, 탈크, 스테아르산 마그네슘, 아라비아 고무 등과의 조합으로 단위 투여 형태로 혼입시켜 제약학적 사용을 위해 제조할 수 있다. 또한 부가적으로, 화합물들은, 화합물들의 수용성 염의 수용액 또는 수성 알콜, 글리콜 또는 오일 용액 또는 오일-수 에멀션 내에서 통상적인 의약품을 제조하는 것과 동일한 방식으로, 경구, 비경구 또는 에어로졸 흡입 투여를 위해 배합될 수 있다.
상기 조성물 내 활성 성분의 백분율은, 적절한 투여량이 얻어질 정도로 변할 수 있다. 특이 환자에 투여된 투여량은 하기 범주를 사용하는, 임상의의 판단에 따라 변할 수 있다 : 투여경로, 치료기간, 환자의 싸이즈 및 신체적 조건, 활성 성분의 효능 및 그에 대한 환자의 반응. 그러므로, 활성 성분의 유효 투여량은, 모든 범주의 고려 후, 환자에 대한 임상의의 최상의 판단이 사용되어 임상의에 의해 결정될 수 있다.
본 발명 화합물들의 분자구조는, 그들의 적외선 및 NMR 스펙트럼 연구를 기초를 지정되었다. 구조는, 원소들에 대한 원소 분석에 대한 계산치와 실측치 사이의 대응에 의해 확인되었다.
하기 실시예들은 본 발명을 이에 제한하지 않고, 본 발명을 부가적으로 예증할 것이다. 모든 융점은 보상되지 않는다.
[실시예 1]
분말 상의 수산화칼륨(7.4g; 132 mmol; 2 당량)을 디메틸 설폭시드(DMSO)(100ml)와 혼합하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 그런 다음 6-메틸안트라닐산(10.0g; 66 mmol)을 혼합물에 첨가하고 요도메탄(4.52 ml; 73 mmol; 1.1 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 에테르(250 ml)로 희석하고, 물(3×100 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축하였다. 조(組) 생성물은 플래시 그레이드(flash grade; 32-63) 실리카겔 패드를 통해 여과시켰고 1 : 9 에테르 : 헥산으로 용리하여 메틸 6-메틸안트라닐레이트 4.23g(39%)을 오일로서 제공하였다.
1H nmr (300MHz, CDCl3) : 7.078 (1H, t, J=7.67 Hz); 6.529 (2H, d, J=7.79 Hz); 5.1 (2H, br s); 3.887 (3H, s); 2.424 (3H, s). IR (니이트 필름, cm1) : 3480(m), 3380(m), 2950(w), 1690(s); 1605(s).
(a)에서 제조한 메틸 6-메틸안트라닐레이트(4.23g; 25.6 mmol)를 아세트산(25 ml) 내에 용해하고 용액을 0℃로 냉각하였다. 진한 염산(45 ml)을 첨가하여 갈색 슬러리를 생성하였다. 물(8 ml) 내의 아질산 나트륨(1.89g; 27.4 mmol; 1.07 당량) 용액을 교반하면서 적가하였고, 결과 생성된 귤색 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 0℃에서 아세트산(33 ml)과 물(6 ml) 내의 염화 제이구리 이수화물(2.18 g; 12.8 mmol; 0.5 당량)과 이산화황(6.3 g; 과량)의 혼합물에 6 부분으로 첨가하였다. 암녹색 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 얼음-물(300 ml)에 붓고, 분리된 고체를 수집하고 흡입에 의해 건조시켜, 설포닐 클로라이드 1.11 g을 제공하였고, 이를 얼음으로 냉각한 수산화암모늄(100 ml)에 즉시 첨가하고 실온에서 하루밤 교반시켰다. 이 용액을 진한 염산으로 pH 1로 산성화하고 결과 생성된 침전물을 수집하고 공기 건조시켜 융점 224 내지 226℃인 4-메틸사카린 729 mg(12%)을 제공하였다.
1H nmr (300 MHz, CD3CN) : 9.5 (1H, br, s); 7.782 (2H, d, J=4.35 Hz); 7.644 (1H, t, J-4.20 Hz); 2.683 (3H, s). IR (KBr, cm1) : 3400(w); 3100(s); 3000(s); 1720(s); 1580(m). FDMS : m/e 197(M+).
(b)에서 제조한 4-메틸사카린(500 mg; 2.54 mmol)을 따뜻한 에탄올(증기욕) 2.53 ml 내에 용해시켰다. 일단 균질 용액이 얻어지면, 포르말린(메탄올에서 37%; 1.76 ml 과량)을 적가하였다. 용액을 실온으로 냉각한 다음, 0℃로 4일 동안 냉장하였다. 결과 생성된 고체를 수집하고 공기건조시켜 융점 196 내지 198℃인 2-히드록시메틸-4-메틸사카린 476 mg(83%)을 제공하였다.
1H nmr (300 MHz, CDCl3) : 7.767 (1H, t, J=6.75 Hz); 7.732 (1H, d, J-7.732 Hz); 7.600 (1H, d=6.64 Hz); 5.361 (2H, d, j=8.00 Hz); 3.296 (1H, t=8.16 Hz); 2.793(3H, s). IR (KBr, cm1) : 3505(s); 3070(w); 1735(s); 1580(m).
(c)에서 제조한 2-히드록시메틸-4-메틸사카린(76 mg; 0.33 ml)을 무수아세트산(1 ml;과량)과 혼합하고 진한 황산 2 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이 때에 비극성 스폿을 박층 크로마토그래피(tlc) 분석으로 관찰하였다. 반응 혼합물을 MDC(50ml)로 희석하고 포화 중탄산나트륨(2×15 ml)으로 세척하였다. 건조(Na2SO4)시킨 후, 용매를 제거하여 융점 198 내지 205℃(분해)인 2-아세톡시메틸-4-메틸사카린 64mg(72%)을 제공하였다.
1H nmr (300NHz, CDCl3) : 7.8 (2H, m); 7.64 (1H, d, J=6.18 Hz); 5.84 (2H, 2); 2.82 (3H, s); 2.15 (3H, s). IR (KBr, cm1) : 2920(w); 1745(s); 1630(w). FDMS : m/e 269(M+).
[실시예 2]
실시예 1에서 전술한 방법을 사용하여, 6-클로로안트라닐산(5.00 g; 29.2 mmol)과 요도메탄(2.75 ml; 44 mmol; 1.5 당량)을 분말 상의 수산화칼륨(4.08 g; 27.7 mmol; 2.5 당량) 존재하에 반응시켜 메틸 6-클로로안트라닐레이트 4.22g(78%)을 오일로서 제공하였다.
1H nmr (300 NHz, CDCl3) : 7.077 (1H, t, J=8.06 Hz); 6.744 (1H, d, J=6.7 Hz); 6.575 (1H, d, J=8.25 Hz); 4.871 (1H, br s); 3.929 (3H, s). IR (니이트 필름, cm1) : 3480(m); 3380(m); 2950(w); 1705(s); 1610(s).
4-클로로사카린은, 4-메틸사카린의 제조에 사용된 것과 동일한 방법에 의해, 아세트산(22 ml)과 진한 염산(40 ml) 내의 메틸 6-클로로안트라닐레이트(4.22 g; 22.7 mmol)와 물(7 ml) 내의 아질산 나트륨(1.68g; 24.3 mmol)을 사용하여, 디아조늄염을 제조하고 이를 염화제이구리 이수화물(1.93g; 11.4 mmol; 0.5 당량)과 아세트산(30 ml)/물(5 ml) 내의 이산화황(6.5 g; 과량)에 첨가하여 제조하였다. 결과 생성된 설포닐 클로라이드를 전술한 수산화 암모늄(150 ml)으로 처리하여 융점 245 내지 246℃인 4-클로로사카린 3.07g(62%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H nmr (300 MHz, CD3CN) : 7.918 (1H, dd, J=7.39, 1.91 Hz); 7.865 (1H, t, J=7.52 Hz); 7.829 (1H, br d, J=730 Hz). IR (KBr, CM1) : 3570(s); 3520(s); 2950(s, b); 1735(s); 1630(m). FDMS : m/e 217(M+).
2-히드록시메틸-4-클로로사카린은 실시예 1에서, 2-히드록시메틸-4-메틸사카린과 동일한 방법으로, 4-클로로사카린(1.00g; 4.60 mmol)과 포르말린(37%; 3.22 ml; 과량)으로부터 제조하였다. 점성 오일 생성물을 결정화하는 모든 시도는 출발물질로의 분해를 초래하므로, 생성물은 특성 결정화 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2-아세톡시메틸-4-클로로사카린은, 실시예 1에서 2-아세톡시메틸-4-메틸사카린에 관해 사용하는 것과 동일한 방법으로, 조 2-히드록시메틸-4-클로로사카린(0.34 g; 1.4 mmol)과 황산 2 방울을 함유한 무수 아세트산(2.5 m)으로 부터 제조하였다. 이 경우에, 분리 후, 생성물은 실리카겔 패드를 통해 여과하고 1 : 1 에테르 : 헥산으로 용리함으로써 정제하여 융점 138 내지 142℃인 2-아세톡시메틸-4-클로로사카린(35 mg. 95% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H nmr (300 MHz, CDCl3) : 7.921 (1H, dd, J=6.54, 2.63 Hz); 7.874 (1H, t, J=7.98 Hz); 7.842 (1H, dd, J=6.70, 2.20 Hz); 5.869 (2H, s); 2.172 (3H, s). IR (KBr, CM1) : 1745(s); 1735(m, 쇼울더); 1575(w).
조합물 분석 :
이론치 C, 41.46; H, 2.78; N, 4.83;
실측치 C, 41.17; H 2.81; N, 4.75.
[실시예 3]
실시예 2로부터의 조 2-히드록시메틸-4-클로로사카린(609 mg; 2.46 mmol 최대)을 디에틸 에테르(5 ml)와 혼합하고, 티오닐 클로라이드(3 ml; 과량)를 첨가하였다. 결과 형성된 혼합물을 가열하여 완전한 용액이 되게 하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 에테르(20 ml)로 희석하고 모래로 씌운 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에테르로 용리하였다. 용매를 제거하여 조 클로로메틸 유도체 430 mg을 제공했다. 일부(225 mg)는 추후 반응을 위해 떼어놓았다. 나머지(205 mg)를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하고 40% 에테르/펜탄으로 용리하여 융점 135 내지 136℃인 2-클로로메틸-4-클로로사카린 137 mg을 제공하였다.
1H nmr (300 MHz, CDCl3) : 7.925 (1H, dd, J=6.62, 2.26 Hz); 7.882 (1H, t, J=8.18 Hz); 7.846 (1H, dd, J=7.42, 2.36 Hz); 5.561 (2H, s). IR (KBr, CM1): 3090(w); 3050(w); 1750(s); 1575(m). FDMS : m/e 265(M+).
[실시예 4]
실시예 3에서 제조한 클로로메틸 유도체(225 mg; 0.85 mmol)와 나트륨 1-페닐-5-메르캅토-1H-테트라졸(200 mg; 1.01 mmol); 1.2 당량)을 아세톤(5 ml) 내에 용해시커 갈색 용액을 얻었다. 약 10 분 후 침전물을 관찰하고, 실온에서 하루밤 교반한 후 2-클로로메틸-4-클로로사카린은 tlc 분석에 의해 나타나지 않았다. 반응 혼합물을 물에 붓고 MDC(3×25 ml)로 추출했다. 조합된 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하고 1 : 1 에테르 : 헥산으로 용리하였다. 주요한 스폿을 수집하여, 융점 175 내지 177℃인 4-클로로-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린 122 mg을 백색 고체로서 제공하였다.
1H nmr (300 MHz, CDCl3) : 7.813 (3H, m); 7.515 (5H, s); 5.710 (2H, s). IR (KBr, cm1): 3080(w); 1740(s); 1590(m). FDMS : m/e 407(M+) 230(M+-PMT); 178(1%, PMT).
[실시예 5]
실시예 3에서 제조한 클로로메틸 유도체(337 mg 조; 최대 1.27 mmol)를 아세톤(10 ml) 내에 용해시켰다(가능한 최대로). 나트륨 1-페닐-5-메르캅토-1H-테트라졸(304 mg; 1.52 mmol; 1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 MDC(50 ml)로 희석하고, 물(3×25 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하였다(1 : 1 에테르 : 헥산 용리). 이렇게 얻은 물질을 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 1 : 1 에테르 : 헥산으로 용리하여 융점 158 내지 162℃인 4-클로로-2-(4-페닐-5-티옥소테트라졸린-1-일메틸)사카린 44 mg(8.5%)을 제공하였다.
1H nmr (300 MHz, CDCl3) : 7.981 (1H, d, J=-7.12Hz); 7.95 (2H, m); 7.887 (1H, t, J=6.74 Hz); 7.864 (1H, d, J=7.32 Hz); 7.567 (3H, m); 6.392 (2H, s). IR (KBr, CM1): 11385(s). FDMS : m/e 407(M+); 230(M+-PMT).
[실시예 6]
메틸에틸 케톤(50 ml) 내의 2-(클로로메틸)사카린(0.98 g, 4.2 mmol), 1-(3-아세트아미도페닐)-5-메르캅토-1H-테트라졸(1g, 4.2 mmol) 및 중탄산칼륨(0.84 g, 8.4 mmol) 혼합물을 질소하에 50℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 묽은 HCl/빙수(300 ml)에 붓고, 고온의 에틸 아세테이트로 분쇄하여 응고된 반고체로부터 물을 기우려 따랐다. 결과 생성된 백색 고체를 목탄으로 아세토니트릴(MeCN)로부터 재결정하여 융점 195 내지 196℃ 분해인 2-[1-(3-아세트아미도페닐)-1H-테트라졸-5-일티오메틸]사카린 0.82g을 작은 백색 침상으로서 제공하였다.
1H nmr (90 MHz, CDCl3) : 2.05 (3H, s); 5.65 (2H, s). FDMS : m/e 430(M+).
이론치 C, 47.43; H, 3.28; N, 19.52;
실측치 C, 47.02; H, 3.27; N, 19.53.
[실시예 7]
2-(브로모메틸)사카린(2.7 g, 9.8 mmol), 1-(3-헵탄아미도페닐)-5-메르캅토-1H-테트라졸(3g, 9,8 mmol)과 탄산칼륨(3.4 g, 24.5 mmol)의 혼합물을 메틸에틸케톤(50 ml) 내에서 환류하에 질소하에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 중탄산나트륨/얼음 용액에 부었다. 물 층을 결과 생성된 백색 반고체로부터 기우려 따랐다. 반고체를 물로 세척한 다음, 고온의 아세토니트릴 내에 용해하고, 이 용액을 활성 목탄으로 처리하고 여과하였다. 여액을 진공하에 용매를 제거하였고, 결과 생성된 고체를 크로마토그래피하여(실리카겔-95 : 5 CH2Cl2: 아세톤) 맑은 오일을 얻었다. 오일을 고온의 에탄올로부터 재결정화하여 융점 146 내지 147.5℃인 2-[1-(3-헵탄아미도페닐)-1H-테트라졸-5-일티오메틸]사카린 1.6g을 백색 고체로서 제공하였다.
1H nmr (90 MHz, CDCl3) : 5.65 (2H, s). FDMS : m/e 500(M+).
이론치 C, 52.79; H, 4.83; N, 16.79;
실측치 C, 52.44; H, 4.75; N, 16.64.
[실시예 8]
2-(브로모메틸)사카린(3 g, 10.8 mmol)과 5-메르캅토-1-메틸-1H-테트라졸 나트륨염(1.49g, 10,8 mmol)의 혼합물을 메틸에틸케톤(75 ml) 내에서 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 묽은 중탄산나트륨/얼음 용액에 붓고 MDC(2회)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 용매를 제공하였다. 조 생성물을 크로마토그래피하고(실리카겔-95 : 5 CH2Cl2: 에테르), 결과 생성된 오일을 고온의 이소프로판올로부터 결정화하여 융점 106 내지 110℃인 2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린 2.7g(80%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H nmr (90 MHz, CDCl3) : 5.55 (2H, s). FDMS : m/e 311(M+).
이론치 C, 38.58; H, 2.91; N, 22.49;
실측치 C, 38.53; H, 2.79; N, 22.60.
[실시예 9]
2-(클로로메틸)사카린(3g, 12.9 mmol), 1-시클로헥실-5-메르캅토-1H-테트라졸(2.37g, 12,9 mmol)과 탄산칼륨(4.45 g, 32.2 mmol)의 혼합물을 메틸에틸케톤(50 ml) 내에서 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 묽은 중탄산나트륨/얼음 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 제거하였다. 크로마토그래피하여(실리카겔; MDC) 고온의 시클로헥산으로부터 결정화된 백색 포옴으로서 융점 103 내지 105℃인 2-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린 2g을 제공하였다.
1H nmr (90 MHz, CDCl3) : 5.65 (2H, s). FDMS : m/e 397(M+).
이론치 C, 47.48; H, 4.52; N, 18.46;
실측치 C, 47.84; H, 4.61; N, 18.36.
[실시예 10]
MDC 내의 m-클로로퍼벤조산(0.43 g, 2.67 mmol)과 2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린(1g, 2,67 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. TLC(95 : 5 CH2Cl2: 에테르)로 출발 설파이드가 존재함을 밝혔다. 부가적 과산(0.2 g)을 첨가하고 혼합물을 2 일 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 제거하였다. 크로마토그래피(실리카겔-95 : 5 CH2Cl2: 에테르)하여 에테르로부터 결정화한 융점 161 내지 162℃인 2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일설피닐메틸)사카린 0.52 g을 백색 고체로서 제공하는 포옴을 제공하였다.
1H nmr (90 MHz, CDCl3) : 5.5-6.0 (2H, q). FDMS : m/e 196(M+-PMT), 389(M+).
이론치 C, 46.27; H, 2.85; N, 17.98;
실측치 C, 46.00; H, 2.83; N, 17.76.
[실시예 11]
2-브로모메틸-5-니트로사카린(2g, 6.2 mmol)과, 메틸에틸케톤(40 ml)/DMF(10 ml) 내의 1-페닐-5-메르캅토-1H-테트라졸나트륨염 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 묽은 중탄산나트륨/얼음 용액에 부었다. 여과에 의해 분리된, 결과 생성된 백색 고체를 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 이 화합물을 50 : 50 MDC : 아세톤으로 초음파 처리하고 여과하여 가용성 불순물을 제거하였다. 남아있는 고체를 2 : 1 아세토니트릴 : 에탄올로부터 재결정하여 융점 189 내지 190℃인 5-니트로-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린 1.5 g을 회백색 고체로서 제공하였다.
1H nmr (90 MHz, DMSO-ds) : 5.75 (2H, s). FDMS : m/e 418(M+).
이론치 C, 43.06; H, 2.41; N, 20.09;
실측치 C, 42.29; H, 2.43; N, 20.13.
[실시예 12]
NDC(50 ml)내의 m-클로로퍼벤조산(2.2g, 12.8 mmol)과 2-(페닐설피닐메틸)사카린(3.75g, 11.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 부가적 과산 스파툴라를 첨가하고, 교반은 1 시간 더 계속하였다. m-클로로벤조산은 여과에 의해 제거하고 고체는 소량의 MDC로 세척하였다. 여액을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 제거하였다. 결과 생성된 고체를 50 : 50 에탄올 : 아세토니트릴로부터 재결정하여 융점 169 내지 171℃인 2-(페닐설포닐메틸)사카린을 백색 고체로서 제공하였다.
1H nmr (90 MHz, DMSO-ds, CDCl3) : 5.15 (2H, s). FDMS : m/e 196(M+-PMT).
이론치 C, 49.84; H, 3.29; N, 4.15;
실측치 C, 49.92; H, 3.24; N, 4.13.
[실시예 13]
m-클로로퍼벤조산(0.9 g, 5.37 mmol)과 MDC (75 ml)내의 실시예 9 및 11의 것과 유사한 방법에 의해 제조한 2-(2-피리미딜티오메틸)사카린(1.5g, 4.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 용매를 제거하였다. 이 조 생성물의 일부(0.5 g)는 설폰으로의 직접 전환을 위해 남겨두었고, 나머지 물질은 크로마토그래피(실리카겔-95 : 5 CH2Cl2: 아세톤)하였다. 에탄올 : 아세토니트릴로부터 재결정하여 융점 197 내지 198℃ 분해인 2-(2-피리미딜 설피닐메틸)사카린 0.95 g을 백색 결정으로서 제공하였다.
1H nmr (90 MHz, CDCl3, DMSO-d6) : 5.1-5.5 (2H, q).
이론치 C, 44.57; H, 2.81; N, 13.00;
실측치 C, 44.67; H, 2.84; N, 12.97.
[실시예 14]
m-클로로퍼벤조산(0.4 g, 2.3 mmol)과, MDC(50 ml)내의 실시예 13에서 제조한 설폭시드(0.75 g, 2.3 mmol)의 혼합물을 TLC(95 : 5 MDC : 아세톤) 검사하에 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, 출발 설폭시드의 약간은 여전히 남아 있었고, 부가의 과산 스파툴라를 첨가하였고 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(100 ml)를 첨가하고 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공하에 제거하였다. 아세토니트릴 : 에탄올로부터 잔류물을 재결정하여 융점 225 내지 227℃ 분해인 2-(2-피리미딜설포닐메틸) 사카린 0.95 g을 백색 고체로서 제공하였다.
1H nmr (90 MHz, DMSO-ds) : 5.78 (2H, s). FDMS : m/e 196(M+-PMT), 339(M+).
이론치 C, 42.47; H, 2.67; N, 12.38;
실측치 C, 42.20; H, 2.62; N, 12.46.
[실시예 15]
2-(클로로메틸)사카린(3g, 12.0 mmol)과 THF (50 ml)내의 나트륨 p-니트로페녹시드(2.55g, 12.9 mmol)의 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 가열한 다음 45분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 묽은 중탄산나트륨/얼음 용액에 붓고 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 중탄산낱륨 용액과 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 건조상태로 위했다. 크로마토그래피(실리카겔; MDC)하여 오일을 얻고, 고온의 시클로헥산/에테르로부터 결정화하였다. 결과 형성된 고체를 에탄올로부터 재결정하여 융점 162 내지 164℃인 2-(4-니트로페녹시메틸)사카린 0.92 g을 백색의 빛나는 판상물로서 제공하였다.
1H nmr (90 MHz, CDCl3, DMSO-d6) : 5.95 (2H, s). FDMS m/e 334(M+).
이론치 C, 50.30; H, 3.02; N, 8.38;
실측치 C, 50.06; H, 2.91; N, 8.28.
[실시예 16]
5-니트로-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸) 사카린 (4g, 9.56 mmol) (실시예 11)을 THF(250 ml) 내 용해시키고 파아르(Parr) 교반기병에 넣었다. 10% 목탄상 팔라듐 촉매 2 스파툴라를 질소하에 첨가하고, 혼합물을 수소(55 psi) 하에 2.5 일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite) 규조토를 통해 여과하고 여액을 물과 혼합하고 MDC로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) , 진공하에 용매를 제거하고, 결과 생성된 황색 포움을 가온된 에탄올로 초음파 처리하고, 냉각하고 여과하였다. 원하는 5-아미노사카린 유도체 0.5 g을 크림색 고체로서 분리하였다. FDMS : m/e 388(M+)/
상기 5-아미노사카린 유도체(0.5 g, 1.29 mmol)와, 아세토니트릴(50 ml)내의 3,30-디페닐프로파노일 클로라이드(0.315 g, 1.29 mmol)의 혼합물을 환류하에 2.5 시간 동안 가열하였다. TLC(95 : 5 메틸렌 클로라이드 : 아세톤) 분석은 약간의 출발 아민이 존재함을 나타내었다. 산 클로라이드 약간의 부가량을 첨가하고, 환류를 1.5 시간동안 더 계속하고 반응 혼합물을 냉각하고 얼음물(400 ml)에 부었다. 30분 후, 혼합물을 여과하고, 결과 생성된 갈색 고체를 물로 세척하고 공기건조시켰다. 실리카겔(95 : 5 MDC : 에테르) 상에서 크로마토그래피하여 포옴을 생성하고 고온의 에탄올로부터 재결정하여 융점 92 내지 93℃ 분해인 5-(3,3-디페닐프로피온아미도)-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오페틸)사카린 0.68g을 백색 고체로서 얻었다. FDMS : m/e 596(M+).
1H nmr (90 mHz, CDCl3) : 3.25 (1H, d); 4.8 (2H, t); 5.6 (2H, s); 6.9-8.2 (m, Ar). NMR은 또한 대략 2 개의 에탄올 결정분자를 나타냈다: 1.25(t); 3.7(q).
조합물 분석:
C30H24N6O4S2+ 2C2H5OH에 관한 이론치 :
C, 59.28; H, 5.27; N, 12.2;
실측치 : C, 58.09; H, 5.15; N, 12.09.
[실시예 17]
메틸 2-클로로-2-페닐티오아세테이트를 문헌에 보고된 바와 같이 제조하였다 : I. Fleming 및 J. Iqbal, Tetra. Lett., 24, 327(1983); M. Campbell 일동, Tetra. Lett., 21, 3305(1980).
사카린(10g, 54.6 mmol)을 약간 가온하면서 에탄올(500 ml) 내에 용해시켰다. 탈륨 에톡시드(13.6 g, 54.6 mmol)를 적가하고, 결과 생성된 불균질 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 냉각하고, 여과하고 고체를 냉 에탄올로 세척하였다. 회백색 결정 고체를 건조기 내에서 진공하에 건조시켜 사카린 탈륨염 19.4 g(92%)을 얻었다.
사카린 탈륨염(1.78 g, 4.6 mmol)과, DMF(25 ml) 내의 메틸 2-클로로-2-페닐티오아세테이트(1g, 4.6 mmol)의 혼합물을 60℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 얼음물(400 ml)에 부었다. 30분 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하고 공기건조했다. 실리카(MDC) 사에서 크로마토그래피하여 맑은 오일을 제공하고 고온의 에탄올로부터 결정화하여 융점 144 내지 146℃인 메틸 2-페닐티오-2-(2-사카리닐)아세테이트 백색 침상 0.87g(51%)을 얻었다.
1H nmr (90 MHz, CDCl3) : 3.8 (3H, s); 5.95 (1H, s); 7.2-8.15 (9H, m). FDMS: m/e 363(M+).
메틸 2-페닐티오-2-(2-사카리닐)아세테이트(2 g, 5.5 mmol)와, MDC(50 ml) 내의 설푸릴 클로라이드(0.74 g, 5.5 mmol) 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 황색 오일을 가온된 에탄올로부터 결정화하여 생성물 0.94 g을 얻었다. NMR은 50% 이상의 출발물질을 나타냈다. 출발물질 부가량(1g, 2.75 mmol)을 조 생성 혼합물에 첨가하고 메틸렌 클로라이드 내에 재용해하였다. 설푸릴 클로라이드(0.5 ml)를 다시 첨가하고 혼합물을 실온에서 약 12 시간 동안 교반하였다. 상기와 같이 작업하여 다음 단계에서 즉시 사용되는 조 메틸 2-클로로-2-(2-사카리닐)아세테이트 0.66 g을 제공하였다.
이 클로라이드(0.66 g 조 혼합물)와, 나트륨염 형태의 1-페닐-5-메르캅토-1H-테트라졸(0.44 g, 2.2 mmol)의 혼합물을 환류하에 메틸에틸케톤(25 ml)내에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온에서 2일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 여과로 분리된 갈색 고체를 물로 세척하고 공기건조시켰다. 실리카겔(MDC) 상에서 크로마토그래피하여 회백색 포옴을 얻고, 이를 에탄올로부터 결정화하여 융점 160 내지 162℃ 인 메틸 2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오)-2-(2-사카리닐)아세테이트 0.36 g을 백색 결정고체로서 얻었다.
1H nmr (90 mHz, CDCl3) : 3.8 (3H, s); 7.05 (1H, s); 7.4-8.1 (9H, m). FDMS: m/e 431(M+).
C17H13N5O5S2에 관한 이론치 :
C, 47.33; H, 3.04; N, 16.23;
실측치 : C, 47.15; H, 3.09; N, 16.30.
[실시예 18]
THF 100 ml 내의 요오드화 제일구리 6.0 g(0.03 mol) 현탁액에 디메틸 설파이드 25 ml를 첨가하고 결과 생성된 황색 용액을 -78℃로 냉각하고, 디에틸에테르 내의 3.0M 페닐 마그네슘 브로마이드 용액 23 ml(0.06 mol)용액으로 점적처리하였다. 결과 생성된 담황귤색 용액을 -78℃에서 질소하에 1 시간 동안 교반한 다음, THF 10 ml 내의 2-시클로헥세논 3.02 g(0.03 mol)으로 처리하였다. 결과 생성된 혼합물을 2 시간 동안 0℃로 가온하고, -78℃로 재냉각하고, 헥사메틸포스포아미드 15 ml로 처리하고, 30분 동안 교반하고 메틸 시아노포름에이트 8.0 g(0.09 mol)로 처리하고 하룻밤 동안 주위온도로 가온시켰다. 반응 혼합물을 2N 염산 100 ml에 붓고, 유기상을 분리하고 수상을 MDC로 역추출하였다. 조합된 유기 추출물을 진공하에 건조상태로 얻고, 잔류물을 포화 염화암모늄으로 분쇄한 다음, 물로, 그 다음에 염수로 분쇄하고, 다시 한번 건조상태로 취하여, 메틸 2-페닐시클로헥산-6-온 카르복실레이트 3.2 g을 오읽로서 얻었다.
후자(3.0 g, 0.013 mol), 벤질 메르캅탄 4.8 g(0.039 mol)과 클로로포름 내 Amberlyst,-15 수지(Rphm 및 Haas) 1.0 g을 환류하에 20 시간 동안 가열하고, 혼합물을 부가의 수지 1.5 g으로 처리하고 4 시간 더 가열하였다. 그런 다음 혼합물을 주위온도로 냉각하고, 여과하고, 여액을 진공하에 건조상태로 취하고, 잔류물을 헥산으로 분쇄하고 고체를 여과로 수집하여 메틸 2-벤질티오-6-페닐시클로헥스-2-엔 카르복실레이트 와 메틸 2-벤질티오-6-페닐시클로헥스-1-엔 카르복실레이트 혼합물 0.85 g(195)을 얻었고, 이 중 0.6 g(0.0018 mol)은 질소하에 24 시간동안 교반하에 톨루엔 25 ml 내의 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논 2.0 g과 함께 가열하였다. 이 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 2 : 1 MDC :헥산으로 용리하고 용출액을 건조상태로 취하여 메틸 2-벤질티오-6-페닐벤조에이트 0.3 g(67%)을 얻었다.
MDC 10 ml 내에 용해된 후자 0.52 g(0.0016 mol)를 아세트산 20 ml와 물 5 ml로 희석하고, 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 염소기체를 발열 반응이 진정될 때까지 혼합물을 통해 발포시켰다. 그런 다음 혼합물을 10분 동안 교반하고 진공하에 건조상태로 취하여 메틸 2-클로로설포닐-6-페닐벤조에이트 0.41 g(85%)을 얻었고, 이를 THF 10 ml 내에 용해하고 얼음/아세톤욕 내에서 냉각시키면서 진한 수산화암모늄 용액 25 ml에 첨가하였다. 반응 혼합물을 MDC로 추출하고, 유기상을 버리고, 수성층을 진한 염산으로 pH 1로 산성화시키고 MDC로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척, 건조 및 건조상태로 증발시켜 4-페닐사카린 0.33 g(97%)을 제공하였다.
실시예 21에서 설명된 것과 유사한 방법에 따라서, 후자(0.33 g, 0.0012 mol)를 테트라부틸 암모늄 브로마이드 0.08 g(0.025 mol) 존재하에 톨루엔 15 ml 내 클로로메틸 페닐설파이드 0.3 g(0.0019 mol)와 반응시키고, 생성물 2-페닐티오메틸-6-페닐사카린(0.48 g, 100%)을 MDC so 설푸릴 클로라이드로 처리하여 2-클로로메틸-4-페닐사카린 0.36 g(95%)을 얻었다.
[실시예 19]
2-(페닐클로로메틸) 사카린 2.2 g(0.0071 mol)과, DMF 30 ml 내의 1-페닐-5-메르캅토테트라졸 나트륨염 1.4 g(0.0071 mol)용액을 55℃에서 3 시간 반 동안 가열한 다음, 주위온도에서 약 16 시간 동안 교반하고 묽은 중탄산나트륨을 함유한 얼음물에 부었다. 분리된 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 공기건조시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 98 : 2 MDC : 디에틸 에테르로 용리하여, 융점 192 내지 193℃인 2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오페닐메틸) 사카린 2 g(63%)을 얻었다.
[실시예 20]
사카린 나트륨염 4.53 g(0.022 mol)과, DMF 50 ml 내의 1-페닐-4-클로로메틸 테트라졸린-5-티온 5g(0.022 mol)용액을 130℃에서 4 시간 동안 가열한 다음, 냉각하고 얼음물에 부었다. 분리한 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 DMC로 용리하여, 융점 140 내지 142℃인 2-(1-페닐-5-티옥소테트라졸-4-일메틸) 사카린 4.8 g(58%)을 얻었다.
[실시예 21]
4-브로모사카린 [일본 특허 공고, 58/79, 034, 1983년 5월 12일-공고; C.A. 100, 7773 W(1984)] 3.27 g(0.012 mol), 칼륨 t-부톡시드 1.63 g(0.015 mol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.39 g(0.0012 mol) 및 톨루엔 100 ml 내의 클로로메틸 페닐 설파이드 3.0 ml(0.022 mol)의 혼합물을 환류하에 질소 분위기하에서 8 시간 동안 가열한 다음, 주위온도에서 약 16 시간 동안 가열하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 유기층을 중탄산염, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 건조상태로 취했다. 잔류 고체를 톨루엔-헥산으로부터 재결정하여 융점 174.5 내지 178℃인 4-브로모-2-페닐티오메틸사카린 3.86 g(8.4%)을 얻었다.
MDC 85 ml 내의 후자(3.27 g, 0.0085 mol) 용액에 설푸릴 클로라이드 1.02 ml(0.0127 mol)를 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 반 동안 교반하고, 진공하에 농축하고, 잔류물을 헥산으로 분쇄하고 여과하여 조 생성물 2.61 g을 얻고, 이를 톨루엔-헥산으로부터 재결정하여 융점 157 내지 159℃인 2-클로로메틸-4-브로모사카린 2.24 g(85%)을 얻었다.
[실시예 22A]
THF 350 ml 내의 테트라메틸 에틸렌디아민(TMEDA) 8.0 ml(0.053 mol)용액에 -70℃에서 헥산 내의 1.3 M 이차부틸 리튬용액 42 ml(0.055 mol)을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. -60℃ 이하의 온도를 유지하면서, 이 용액에 THF 150 ml 내의 2-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드 10.36 g(0.050 mol) 용액을 교반하면서 적가한 다음, 이산화황을 반응 혼합물 내에 발포시키고, 반응 혼합물이 젖은 리트무스 용지에서 산성이 될 때 까지 반응 온도를 -50℃ 이하로 유지했다. 그런 다음 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 헥산 450 ml로 희석하고, 분리한 고체 물질을 수집하고, 물 200 ml 내에 용해시키고 혼합물을 아세트산 나트륨 65 g으로 처리하고, 히드록실아민-O-설폰산 21.5 g(0.19 몰)을 교반하에 나누어 첨가하였다. 분리된 백색 고체를 수집하고 건조시켜 융점 190 내지 194.5℃인 2-아미노설포닐-6-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드 7.04 g(49%)을 얻었다.
디옥산 75 ml 내의 생성물(4.3 g, 0.015 mol)과 진한 염산 25 ml의 혼합물을 증기욕 상에서 70 시간 동안 가열한 다음, 냉각하고, 진공하에 농축시키고, 물과 얼음으로 희석하고, 진한 수산화나트륨으로 강염기가 되게 하였다. MDC로 혼합물을 추출하고 유기추출물로부터 생성물을 분리하여 4-메톡시사카린 1.29 g(40%)을 제공하였다. 대안적이고 적절한 방법으로, 2-아미노설포닐-6-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드를 4-메톡시사카린으로 65% 수율로 고리화하는 것을 환류 빙초산 내에서 6 시간 반 동안 수행하였다.
상기 실시예 21에서 설명된 것과 유사한 방법에 따라, 후자 1.14 g(0.0053 mol)을 칼륨 t-부톡시드 0.72 g(0.0064 mol)과 테트라부틸 암모늄 브로마이드 174 mg(0.00054 mol)의 존재 하에 톨루엔 재의 클로로메틸 페닐 설파이드 1.31 ml(0.0097 mol)과 반응시켜, 융점 152.5 내지 154.5℃(에틸아세테이트-헥산에서)인 4-메톡시-2-페닐 티오메틸사카린 1.23 g(69%)을 얻었고, 이중 1.02 g(0.003 mol)을 MDC 내의 설푸릴 클로라이드 0.36 ml(0.0045 mol)로 처리하여 융점 169 내지 174℃인 2-클로로메틸-4-메톡시사카린 282 mg(36%)을 얻었다.
[실시예 22B]
THF 300 ml(사용전에 알루미나에 통과시킴) 내의 테트라메틸에틸렌디아민 4.74 ml(0.031 ml) 용액에 2-에틸-N,N-디에틸벤즈아미드 5.8 g(0.03 mol)을 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각하고 시클로헥산 내의 0.9 M 이차 부틸리튬 용액의 34.9 ml(0.031 mol) 용액으로 처리하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, 온도를 -78℃로 유지시키면서, 에틸 요디드 3.2 ml(0.04 mol) 용액으로 처리하였다. 그런 다음 온도를 주위 온도로 상승시키고 혼합물을 약 16 시간 동안 교반한 다음 물에 부었다. 결과 생성된 오일을 분리하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 1-이차부틸-N,N-디에틸벤즈아미드 2.86 g(43%)을 황색오일로서 얻었다.
상기 실시예 22A에서 설명한 것과 유사한 방법에 따라서, 온도를 -78℃로 유지시키면서 THF 70 ml 내에 용해된 후자(10.45 g, 0.045 mol)를 시클로헥산 내 1.2 M 이차부틸리튬 용액 39.2 ml(0.047 mol)과 THF 250 ml 내의 테트라메틸에틸렌디아민 7.1 ml(0.047 mol) 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 -78℃에서 30분 더 교반한 다음 -70℃에서 이산화황으로 처리한 다음 실온으로 가온하였다. 혼합물을 진공하에 건조상태로 취하고, 잔류물을 물 내에 용해시키고 교반하에 히드록실아민설폰산 15.2 g(0.134 mol)과 35% 수산화나트륨 15.4 ml(0.134 mol)의 저온 용액에 첨가하여 2-아미노설포닐-6-이차부틸-N,N-디에틸벤즈아미드 10.1 g(72%)을 얻었다.
후자(6.83 g, 0.22 mol)를 빙초산 100 ml 내에 용해시키고 용액을 환류하에 13 시간 동안 가열한 다음 건조상태로 취했다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과에 의해 수집하여 4-이차부틸사카린 디에틸암모늄 염 4.7 g(83%)을 얻었다.
후자(3.0 g, 0.0096 mol)를 톨루엔 내의 클로로메틸 페닐설파이드 1.13 ml(0.012 mol)와 반응시켜 2-페닐티오메틸-4-이차부틸 사카린 3.47 g(100%)을 제공하였다.
후자(3.2 g, 0.0097 mol)와, MDC 20 ml 내의 설푸릴 클로라이드 2.3 ml(0.029 mol)와의 반응으로 2-클로로메틸-4-이차부틸 사카린 2.4 g(87%)을 제공하였다.
[실시예 22C]
-78℃에서 THF 340 ml 내의 테트라메틸 에틸렌아민 9.3 ml(0.058 mol) 용액에 THF 내의 1.1M 이차부틸 리튬 용액(0.057 mol) 52 ml를 첨가하였다. 그런 다음 용액을 -78℃에서 THF 75 ml 내의 2-프로필-N,N-디에틸벤즈아미드 11.37 (0.052 mol) 용액으로 처리하고 용액을 15분 동안 교반한 다음, THF 내의 에틸 요디드 8.3 ml(0.104 mol) 용액으로 처리하였다. 용액을 -78℃에서 1 시간 반 동안 교반한 다음, -78℃에서 적가되는 포화 염화암모늄을 첨가하여 퀀칭하였다. 그런 다음 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 디에틸에테르로 희석하고, 묽은 염산으로 먼저 세척한 다음, 물로, 다음에 포화 중탄산나트륨 다음에 염수로 세척하고, 건조시키고 건조상태로 취하여 조 생성물 12.91 g 을 얻고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 2-(3-팬틸)-N,N-디에틸벤즈 아미드 3.23 g(25%)을 황색 오일로서 얻었다.
상기 실시예 22A에서 설명한 것과 유사한 방법에 따라서, THF 내의 후자(3.05 g, 0.0115 mol)를 테트라메틸에틸렌디아민 2.1 ml(0.014 mol) 존재하에 THF 내의 1.2 M 이차부틸 리튬 용액 10.5 ml(0.125 mol)와 반응시켰다. 그런 다음 결과 생성된 리튬염을 먼저 이산화황과 다음에 나트륨 히드록실아민 설포네이트와 반응시켜, 융점 118 내지 120℃(연화 102℃)담황색 결정으로서 2-아미노설포닐-6-(3-펜틸)-N,N-디에틸벤즈아미드 1.97 g(5.2%)을 얻었고, 이 중 1.84 g(0.0056 mol)을 환류 빙초산 22 ml 내에서 고리화시켜 융점 107.5 내지 109.5℃인 4-(3-펜틸) 사카린 디에틸암모늄염 1.28 g(70%)을 얻었다.
후자(0.0037 mol)를 톨루엔 45 ml 내의 테트라부틸암모늄 브로마이드 116 mg(0.0004 mol)의 존재 하에 클로로메틸 페닐 설파이드 0.74 ml(0.0055 mol)와 반응시켜, 담황색 오일로서 2-페닐티오메틸-4-(3-펜틸)사카린 1.93 g을 제공하였고, 이 중 1.93 (0.0037 mol)을 MDC 37 ml 내의 설푸릴 클로라이드 0.59 ml(0.0037 mol)과 반응시켜 담황색 오일로서 2-클로로메틸-4-(3-펜틸) 사카린 1.2 g을 제공하였다.
[실시예 22D-22N]
실시예 22A에서 설명된 것과 유사한 방법에 따라서, 거기에서 사용된 2-메톡시-N,N-디에틸벤즈아미드를 적절한 2-R3-R4-치환-N,N-디에틸벤즈아미드로 대신하여, 표 A에 기재된 하기의 2-할로메틸-4-R3-R4-치환 사카린을 상응하는 2-페닐티오메틸 사카린에 의해 제조하였다. 이용가능한 곳마다, 융점, 재결정 용매 및 수율은 융점/용매 및 수율로 쓴 컬럼에서 2-비치환 사카린, 2-페닐티오메틸사카린 및 2-클로로메틸사카린 각각에 대해 나타냈다. 모든 경우에, 중간 물질인 2-페닐티오메틸사카린은 추후의 특정결정 또는 정제없이 후속 단계에서 직접 사용되었다.
(a) 분리되어 다음 단계에서 디에틸암모늄염으로서 사용된다.
(b) 2-비치환 사카린은 나트륨 메톡시드의 몰 당량 존재 하에 메탄올 내 디메틸 3-아미노설포닐프탈레이트의 고리화에 의해서 제조되었다. 프탈레이트에스테르는 디메틸 3-아미노프탈레이트의 디아조화, 염화 제이구리 존재 하에 디아조늄염의 이산화황에 의한 분해 및 결과 생성된 디메틸 2-클로로설포닐프탈레이트의 암모니아와의 반응에 의해 제조되었다. (84% 전체 수율)
(c) 2-비치환 사카린의 제조에 관한 실시예 21B 참조.
[실시예 23]
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 방법에 따라서, 에탄올 내의 37% 포르말린 70 ml와 사카린 18.3 g(0.1 mol)의 반응은 2-히드록시 메틸 사카린 3.58 g(70%)을 제공하였고, 이 중 25 g(0.117 mol)을 디에틸 에테르 내의 삼브롬화 인 63.3 g(0.234 mol)과 반응시켜 융점 155 내지 157℃인 2-브로모메틸사카린 29.8 g(92%)을 얻었다.
[실시예 24]
에탄올 240 ml 내의 6-니트로사카린 4 g(0.0175 mol) 용액에 탈륨 에톡시드 4.4 g(0.0175 mol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 정치시키고, 약 16 시간 동안 냉각시키고 침전된 고체를 수집하고 건조시켜 6-니트로사카린 탈륨염 7.6 g(100%)을 얻었다. 생성물을 DMF 50 ml 내에 현탁시키고 혼합물을 클로로메틸 페닐 설파이드 3.07 g(0.0194 mol)로 처리하고, 혼합물을 약 63℃에서 5 시간 동안 가온하고, 주위 온도에서 약 16 시간 동안 정치한 다음, 얼음물에 부었다. 여과에 의해 얻은 조 생성물을 MDC 내에서 교반하고 여과하여 탈륨염을 제거하였다. 여액에서 용매를 제거하고, 결과 생성된 담황색 고체를 따뜻한 에탄올로 초음파 처리하고 다시 한번 수집하고 건조시켜, 융점 161 내지 163℃인 6-니트로-2-페닐티오메틸사카린 4.6 g(75%)을 얻었다. 후자를 실시예 17에서 전술한 방법을 사용하여 MDC 내의 설푸릴클로라이드와 반응시켜 2-클로로메틸-6-니트로사카린 3.7g을 제공하였다.
[실시예 25A]
메탄올 200 ml 내의 2-히드록시-5-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)벤조산 49.8 g(0.199 mol) 용액을 50℃로 가열한 다음, 반응을 환류하에 유지시키는 속도로 황산 약 80 g으로 점적 처리하였다. 반응 혼합물을 환류하에 11 시간 동안 더 가열한 다음, 냉각하고 물과 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층은 포화 중탄산나트륨 다음에 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 건조상태로 취하여 메틸 2-히드록시-5-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)벤조에이트 48.6 g(92%)을 얻었다.
DMF 250 ml 내에 용해된 후자를 먼저 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 40.4 g(0.36 mol) 다음에 디메틸 티오카바모일 클로라이드 33.4g(0.27 mol)과 DMF 100 ml로 처리하여다. 반응 혼합물을 45℃에서 약 8 시간 동안 가열하고, 냉각하고, 얼음/물 및 진한 염산에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추추물을 묽은 염산으로, 다음에 중탄산나트륨으로, 다음에 염수로 세척한 다음, 건조상태로 취하여 메틸 2-(N,N-디에틸티오카바밀옥시)-5-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)벤조에이트 48.2 g(76%)을 얻었고, 이를 220℃에서 15 시간 동안 가열한 다음, 냉각하고, 톨루엔 내에 용해하고 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 1 : 9 에틸 아세테이트 : 톨루엔으로 용리하여 메틸 2-(N,N-디메틸카바밀티오)-5-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)벤조에이트 3.6 g(14%)을 얻었다.
MDC 40 ml 내의 후자(0.025 mol) 용액을, 교반하에, 빙초산 80 ml, 다음에 물 16 ml로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 온도를 5 내지 24℃로 유지시키면서, 염소를 약 5분 동안 반응 혼합물을 통해 발포시켰다. 반응물을 30분 동안 더 교반하고, 진공 하에 농축하고, 남아있는 용액을 얼음물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 생성물을 조합된 유기추출물로부터 분리하여 메틸 2-클로로설포닐-5-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)벤조에이트 6.8 g(78%)을 제공하였다.
생성물(9.0 g, 0.026 mol)을 THF 내에 용해하고 얼음욕 내에서 냉각하에 진한 수산화 암모늄 100 ml에 첨가하였다. 결과 생성된 용액을 약 16 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축하고 농축된 용액을 진한 염산으로 pH 3으로 산성화하였다. 혼합물을 수 시간 동안 교반하고, 분리된 고체를 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜, 융점 213 내지 215℃인 5-(1,1,3,3테트라메틸부틸)사카린 9.0 g을 얻었다.
실시예 17에 설명한 것과 유사한 방법에 따라, 생성물 9.0 g(0.30 mol)을 에탄올 내의 탈륨 에톡시드와 반응시키고, 결과 생성된 탈륨염을 DMF 내의 클로로메틸 페닐 설파이드 3.33 g(0.021 mol)과 반응시켜, 2-페닐티오메틸-5-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)사카린 5.76 g(66%)을 얻었고, 이 중 3.3 g(0.007 mol)을 MDC 내 설푸릴 클로라이드 0.944 g으로 처리하여 2-클로로메틸-5-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)사카린 1 g(41%)을 얻었다.
[실시예 25B]
상기 실시예 25A에 설명된 것과 유사한 방법에 따라서, 에틸 2-히드록시-6-메틸벤조에이트 15.5 g(0.086 mol)을 DMF 내의 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 19.3 g(0.172 mol)의 존재하에 N,N-디메틸 클로로티오카바메이트 15.9 g(0.129 mol)과 반응시켜, 에틸 2-(N,N-디메틸티오카바밀옥시)-6-메틸 벤조에이트 22.1 g(96%)을 얻었고, 이를 220℃에서 약 10 시간 동안 가열하였다. 생성물을 MDC 내의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 적갈색 오일로서 에틸 2-(N,N-디메틸 카바밀티오)-6-메틸벤조에이트를 얻었다.
MDC 170 ml 내의 후자(22.6 g, 0.0844 mol) 용액을 빙초산 340 ml와 물 68 ml로 처리하는 한편, 얼음/아세톤욕 내에서 냉각하여고, 염소를 반응 혼합물을 통해 10 내지 15분 동안 발포시켰다. 반응 용기를 배기시켜 과량의 염소 및 MDC를 제거하고 혼합물을 물에 붓고 MDC와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 건조상태로 증발하여 에틸 2-클로로설포닐-6-메틸벤조에이트 19 g을 제공하였고, 이 중 5 g(0.019 mol)을 THF 내의 진한 수산화암모늄과 반응시켜 4-메틸사카린 6.1 g(67%)을 얻었다.
상기 실시예 17에서 설명한 것과 유사한 방법에 따라서, 생성물(10.1 g, 0.0512 mol)을 에탄올 내의 탈륨 에톡사이드 12.8 g(0.0512 mol)과 반응시켜 탈륨염으로 전환시켰고, 탈륨 염을 DMF 내의 클로로메틸 페닐 설파이드 6.7 g(0.0427 mol)과 반응시켜 2-페닐티오 메틸-4-메틸 사카린 6.85 g(50%)을 얻었다.
후자(6.7 g, 0.021 mol)를 MDC 내의 설푸릴 클로라이드와 반응시켜 2-클로로메틸-4-메틸사카린 4.9 g(95%)을 제공하였다.
[실시예 26A]
3,3-디티오비스 프로피온산 75 g(0.36 mol), 티오닐 클로라이드 102 ml 및 피리딘 촉매량의 혼합물을 약 24 시간 동안 교반한 다음 진공하에 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 MDC로 처리하고 건조상태로 다시 증발시켜 잔류 티오닐 클로라이드 및 피리딘을 제거하여 상응하는 비스산 클로라이드 87 g(98%)을 얻었고, 이 중 44.8 g(0.18 mol)을 THF 내에 용해하고 THF so 벤질아민 77.16 g(0.72 mol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 40 내지 45℃에서 2 시간 동안 교반하고, 냉각하고 침전된 고체를 수집하고 물로 세척하고 건조시켜, 융점 162 내지 165℃인 3,3-디티오비스프로피온산 N,N'-디벤질카복스아미드 59 g(84%)를 얻었다.
후자 7.0g(0.018 mol)를 MDC 내 설푸릴 클로라이드 10.25 g(0.076 mol)과 반응시켜, 2-벤질-2H-이소티아졸-3-온 및 5-클로로-2-벤질-2H-이소티아졸-3-온의 혼합물을 얻었고, 이를 주로 MDC(전자의 대부분을 용해시킴)내에서 초음파 처리에 의해 서로 분리시켰다. 불용성 물질을 여과로 수집하고 실리카겔 상에서 MDC로 크로마토그래피하였다. 이렇게 하여 융점 58 내지 68℃인 5-클로로-2-벤질-2H-이소티아졸-3-온을 얻었다.
MDC 내의 후자 10g(0.044 mol) 용액을 0℃로 냉각하고 용액을 3-클로로포벤조산 7.6 g(0.044 mol)으로 처리하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 퍼벤조산 두번째 7.6 g 분량으로 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터를 MDC로 세척하고 여액을 포화 중탄산나트륨, 다음에 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 건조상태로 취하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 MDC로 크로마토그래피하고, 생성물을 50 : 50 헥산 : MDC로 용리하여 5-클로로-2-벤질-2H-이소티아졸-3-온-10-옥사이드 7.15 g(46%)을 얻었다.
벤젠 8 ml 내의 후자 1.1 g(0.0045 mol) 용액을 2-메톡시푸란 0.55 g(0.0051 mol)로 처리하고, 용액을 압력 병 내에서 70℃로 1½ 시간 동안 가열한 다음 냉각하고 고체를 수집하고, 벤젠으로 세척하고 건조시켜 융점 235 내지 237℃인 2-벤질-7-히드록시-4-메톡시벤즈이소티아졸-3-온-1-옥사이드를 얻었다.
생성물(1.85 g, 0.006 mol), 탄산칼륨 2.48 g(0.018 mol) 및 아세톤 내의 메틸 요디드 1.70 g(0.012 mol)의 혼합물을 환류하에 1½ 시간동안 가열한 다음 냉각하고 물에 부었다. 분리한 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 2-벤질-4,7-디메톡시벤즈이소티아졸-3-온-1-옥사이드 1.70 g(89%)을 얻었고, 이 중 1.13 g(0.0035 mol)을 전술한 방법을 사용하여 MDC 내의 3-클로로퍼벤조산 1.20 g(0.007 mol)로 산화시켜 2-벤질-4,7-디메톡시사카린 1.03 g(88%)을 얻었다.
생성물 2.07 g(0.0062 mol), 암모늄 포름에이트 1.37 g(0.02 mol)과, 메탄올 80 ml 내의 10% 목탄상 팔라듐 촉매 1.5 g의 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열한 다음, 냉각하고 여과하고, 여액을 건조상태로 취하여 4,7-디메톡시사카린 암모늄염 0.92 g(57%)을 얻었다.
암모늄염 용액 1.11 g(0.0042 mol)을 DMF 내에 용해시키고, 클로로메틸페닐 설파이드 0.67 g(0.0042 mol)을 첨가하고 용액을 환류하에 8 시간 동안 가열한 다음 냉각하고 얼음물에 부었다. 분리된 고체를 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 2-페닐티오메틸-4,7-디메톡시사카린 0.50 g(33%)을 얻었다.
후자(0.5 g, 0.0013 mol)를 실시예 17에서 전술한 방법을 사용하여 MDC 내 설푸릴 클로라이드와 반응시켜, 2-클로로메틸-4,7-디메톡시사카린 0.22 g(58%)을 제공하였다.
[실시예 26B 및 26C]
실시예 26A에서 설명한 것과 유사한 방법에 따라서, 다른 2-클로로메틸사카린 유도체를 하기와 같이 제조하였다 :
[실시예 26B]
5-클로로-2-벤질-2H-이소티아졸-3-온 5.8g(0.024 mol)과 2-에톡시푸란 3.76 g(0.035 mol)과의 반응으로 2-벤질-4-에톡시-7-히드록시벤즈이소티아졸-3-온-1-옥사이드 3.05 g(40%)을 제공하였고, 이 중 5.7 g을 메틸에틸케톤 125 ml 내 탄산칼륨 4.95 g(40%)과 DMF 25 ml의 존재 하에서 2-[2-메톡시에톡시]에틸 브로마이드 3.6 g(0.0197 mol)과 반응시켜, 2-벤질-4-에톡시-7-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]벤즈이소티아졸-3-온-1-에톡시드 7.0 g(93%)을 얻었고, 이를 전술한 바와 같이 MDC 내의 3-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 2-벤질-4-에톡시-7-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]사카린을 얻었다. 메탄올 내의 10% 목탄상 팔라듐 촉매 6.4 g의 존재하에서 암모늄 포름에이트 3.34 g(0.053 mol)으로 후자 6.6 g(0.015 mol)을 탈벤질화하여 4-에톡시-7-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]사카린 암모늄염을 제공하였고, 이를 DMF 100 ml 내의 클로로메틸 페닐설파이드 2.38 g(0.015 mol)과 반응시켜 융점 73 내지 75℃(이소프로판올에서)인 2-페닐티오메틸-4-에톡시-7-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]사카린 1.46 (21%)을 얻었다. 생성물 1.4 g(0.0029 mol)을 MDC 내의 설푸릴클로라이드 0.4 g(0.0029 mol)으로 처리하여 2-클로로메틸-4-에톡시-7-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]사카린 1.16 g(100%)을 제공하였다.
[실시예 26C]
2-벤질-7-히드록시-4-메톡시벤즈이소티아졸-3-온-1-옥사이드(실시예 26A) 3.03 g(0.01 mol)을, 탄산칼륨 2g(0.015 mol) 존재 하에서 메틸에틸케톤 내의 2-(2-메톡시에톡시)에틸 브로마이드 2.01 g(0.011 mol)과 반응시켜, 2-벤질-4-메톡시-7-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]벤즈이소티아졸-3-온-1-옥사이드 2.58 g(64%)을 제공하였고, 이를 MDC 내 3-클로로퍼벤조산 1.1 g(0.0063 mol)으로 산화시켜 2-벤질-4-메톡시-7-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]사카린을 얻었다. 생성물 0.25 g(0.0006 mol)을 10% 목탄상 팔라듐 0.25 g 존재하에서 메탄올 내의 암모늄 포름에이트 0.13 g(0.0021 mol)로 탈벤질화하여, 4-메톡시-7-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]사카린 암모늄염 0.21 g(100%)을 었었다. 암모늄염 1.4 g(0.004 mol)을 DMF 내의 클로로메틸 페닐 설파이드 0.63 g(0.004 mol)과 반응시켜, 2-페닐티오메틸-4-메톡시-7-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]사카린을 제공하였고, 이를 MDC 내의 설푸릴클로라이드와 반응시켜 2-클로로메틸-4-메톡시-7-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]사카린 0.53 g(35%)을 제공하였다.
[실시예 27]
반응 혼합물을 -78℃로 유지시키면서, MDC 20 ml 내의 디에틸아미노황 트리플루오라이드(DAST) 1.89 g(0.011 mol) 용액을 MDC 25 ml 내의 2-히드록시메틸사카린 2.13 g(0.01 mol) 현탁액에 첨가하였다.
반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 온도를 주위 온도로 서서히 상승시키고 혼합물을 16 시간 동안 교반한 다음 얼음물에 부었다. 유기층을 분리하고 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 건조 상태로 취하여 생성물 2.2 g을 얻고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점 96 내지 98℃인 2-플루오로메틸사카린 1.6 g(74%)을 얻었다.
[실시예 28A]
드라이 아이스/아세톡 욕에 의해서 -78℃로 냉각된 THF 내의 4-메틸사카린 0.5 g(0.0025 mol)용액에, 교반하에, THF 내의 1.3M 이차부틸 리튬 용액 5.2 ml 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 메틸 요디드 0.16 ml(0.025 mol)로 1½ 시간 동안 처리하였다. 혼합물을 1 시간 45분 동안 교반하고, 1N 염산 25 ml 내에서 퀀칭하고, 반응 혼합물이 염기성이 되게 하고, 수성 혼합물을 클로로포름으로 추출한 다음, 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 10% 티오황산 나트륨, 다음에 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조상태로 취하여 생성물을 얻고, 생성물의 PMR 스펙트럼은 4-메틸사카린 74% 와 4,7-디메틸사카린 21%로 구성되는 혼합물을 나타내었다.
상기 실시예 17에서 설명한 것과 유사한 방법에 따라서, 조 물질(0.47 g, 0.022 mol)을 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재 하에서 톨루엔 내의 클로로메틸 페닐 설파이드 0.24 ml(0.0028 mol)와 반응시키고, 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, MDC로 용리하여,. 5 ml 분획을 수집하였다. 첫번째 용출액 420 ml를 버렸다. 다음의 20 분획을 증발시켜 주로 4,7-디메틸사카린인 물질 0.07 g을 제공하였고, 이를 챙겨두었다. 다음의 25 분획은 2-페닐티오메틸-4-에틸사카린 0.37 g을 제공하였고, 이를 MDC 내의 설푸릴클로라이드와 반응시켜 2-클로로메틸-4-에틸사카린 0.1 g(66%)을 얻었다.
[실시예 28B]
실시예 28A에서 설명한 것과 유사한 방법에 따라서, 4-메틸사카린 10g(0.051 mol)을 THF 내의 1.18M 이차부틸 리튬용액 86 ml(0.10 mol)와 반응시키고, 결과 생성된 용액을 에틸요디드 4.5 ml(0.050 mol)로 처리하여, 4-프로필사카린 10.15 g(89%)을 얻었고, 이를 테트라부틸암모늄 브로마이드 존재 하에서 톨루엔 내의 클로로메틸 페닐설파이드 5.32 ml(0.056 mol)와 반응시켜, 오일로서 2-페닐티오메틸-4-프로필사카린 65% 수율을 제공하였고, 이 중 1.8 g(0.0052 mol)을 MDC 내 설푸릴 클로라이드 1.25 ml(0.016 mol)와 반응시켜, 2-클로로메틸-4-프로필사카린 0.94 g(66%)을 제공하였다.
[실시예 29]
상기 실시예 28A에서 설명한 크로마토그래피 분리로부터의 초기 분획에서 얻은 물질 0.07 g 시료를 MDC 내의 설푸릴 클로라이드 0.05 ml와 반응시키고, 생성물을 시클로헥산-에틸아세테이트으로부터 재결정하여, 융점 107 내지 108℃인 2-클로로메틸-4,7-디메틸사카린 20 mg(51%)을 얻었다.
[실시예 30A-30BK]
상기 실시예 4에서 설명한 것과 유사한 방법에 따라서, 거기에서 사용된 2-클로로메틸-4-클로로사카린 및 나트륨 1-페닐테트라졸염을, 각각의 적당한 2-할로메틸-4-R-R-치환 사카린 및 적당한 LnR성분의 몰 당량으로 대체하여, 하기 표 2의 하기 일반식 I 화합물을 제조하였다. 2-할로메틸사카린 내의 할로겐성분 및 반응을 촉매하기 위해 사용된 염기, 즉 LnR의 나트륨 또는 탈륨염 반응물 또는 첨가된 염기성 촉매, 즉, 탄산 칼륨, 트리에틸아민(TEA), 에틸 디이소프로필아민(EDIPA) 또는 나트륨 메톡시드의 정체는 머리부분에 X/염기로 쓴 컬럼에서 나타낸다. 사용된 반응용매 (DMF, THF, MDC, MEK 또는 아세톤)는 머리부분에 용매로 쓴 컬럼에 나타내고, 융점 및 재결정을 위해 사용된 용매는 머리부분에 융점/-로부터로 쓴 컬럼에서 나타낸다. 표 2 및 뒤따르는 다른 표에서, 여러가지 헤테로시클릭 또는 다른 기 R은 하기와 같이 약칭한다:
[실시예 31A - 31C]
실시예 17에서 전술한 것과 유사한 방법에 따라서, 거기에서 사용한 사카린 및 메틸 2-클로로-2-페닐티오아세테이트를 각각의 적당한 4-R-R-치환 사카린 및 적당한 C1-CHR-S-R성분의 몰 당량으로 대체하여, 표 C에 나타낸 하기 일반식 1 화합물을 유사하게 제조하고, 여기에서 각각의 경우에, n은 1이고 L 은 -S- 이다. 각 경우에, 사카린 탈륨염 유도체를 사용하였고, 반응은 DMF 내에서 수행하였다.
[실시예 32A]
MDC 5ml 내의 2-(2,6-디클로로페닐티오메틸)사카린 0.28g(0.00067mol) 용액을 교반하에 3-클로로퍼벤조산 약 0.3g (0.0017mol)으로 처리하고, 혼합물을 약 16 시간동안 교반하고 10% 나트륨 비설파이트 수용액으로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 MDC로 희석하였고, 층을 분리하고 유기층을 물, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화암모늄 순서로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 시키고 진공하에 건조상태로 증발시키고 잔류물을 10 : 1 MDC : 디에틸에테르로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이렇게하여 융점 201.0 내지 203.0℃의 2-(2,6-디클로로페닐설포닐메틸)사카린 0.1g (10%)을 얻었다.
[실시예 32B]
실시예 32A에서 설명한 것과 유사한 방법에 따라서, 2-(2-피리미디닐설피닐메틸)사카린 0.75g (0.0023mol)을 MDC 50ml 내의 3-클로로퍼벤조산 0.4g (0.0023mol)으로 산화시키고 생성물을 75 : 25 아세토니트릴 : 에탄올에서 재결정하여 융점 225 내지 227℃ 인 2-(2-피리미디닐설포닐메틸)사카린을 얻었다.
[실시예 33A]
2-(5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)사카린 0.345g(0.001mol)과 DMF 2ml 내의 트리에틸아민 0.46ml (0.003mol)용액에 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염 0.37g (0.002mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 24 시간 동안 교반하고, 물에 부어 퀀칭하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 다음에 염수로 세척하고 건조상태로 취하여 황색 오일을 얻고 클로로포름에 넣고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 에틸아세테이트로 용리하였다. 이렇게 하여 융점 129 내지 131℃인, 2-(5-[2-(4-모르폴리닐)에틸티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)사카린 0.225g (49%)을 얻었다.
[실시예 33B]
상기 실시예 33A에서 설명한 것과 유사한 방법에 따라서, 2-(5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)사카린 1.72g (0.005mol)을 트리에틸아민 1.72g (0.017mol)존재 하에 DMF 10ml 내의 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 염산염 1.44g (0.01mol)과 반응시켜, 융점 90.5 내지 91.5℃ (에틸 아세테이트에서)인, 2-(5-[2-(N, N-디메틸아미노)에틸티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)사카린 1.2g (58%)을 얻었다.
[실시예 33C]
실시예 33A에서 전술한 것과 유사한 방법에 따라서, 2-(5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)사카린 0.69g (0.002mol)을 트리에틸아민 0.4g 존재하에 DMF 4ml 내의 1-(2-크로로에틸)피페리딘 염산염 0.74g (0.004mol)과 반응시켜, 융점 100.0 내지 101.0℃(에틸아세테이트에서)인, 2-(5-[2-(1-피페리디닐)에틸티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)사카린 0.55g (60%)을 얻었다.
[실시예 33D]
실시예 33A에서 설명한 것과 유사한 방법에 따라서, 2-(5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)사카린을 트리에틸아민 존재하에서 DMF 내의 2-클로로에틸디에틸아민 염산염과 반응시켜, 융점 93.0 내지 94.5℃ (시클로헥산 : 에틸아세테이트로부터)인, 2-(5-[2-(디에틸아미노)에틸티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)사카린을 얻었다.
[실시예 33E]
실시예 33A에서 설명한 것과 유사한 방법에 따라서, 2-(5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)사카린 1.72g (0.005mol)을 트리에틸아민 2.4ml 존재하에서 DMF 10ml 내의 1-(2-크로로에틸)피페리딘 염산염 1.84g (0.01mol)과 반응시켜, 융점 89.0 내지 92.0℃ 인 2-(5-[2-(1-피페리디닐)에틸티오]-2-티옥소-1,3,4-티아디아졸-3-일메틸)사카린 1.08g (47%)을 얻었고, 여기에서 1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸기는 반응 동안에 전위되었다.
[실시예 34]
영속성 오렌지-갈색이 용액에서 유지될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 유지시키면서, 아세톤 10ml 내의 2-[1-(2-히드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸]사카린 0.44g (0.0013mol)용액에, 묽은 황산 및 나트륨 디크롬에이트 이수화물 (Jones 시약)로부터 제조한 크롬산을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안, 다음에 주위 온도에서 약 6 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 다음에 염수로 세척하고, 건조시키고 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 하고 5 내지 15% 메탄올-MDC로 용리하여, 융점 173 내지 175℃인 2-[1-(2-카르복시메틸)-1H-테트라졸-5-일티오메틸]사카린 0.29g (63%)을 얻었다.
[실시예 35]
2-[1-(3-아미노페닐)-1H-테트라졸-5-일티오메틸]사카린 1g (0.0026mol)과, 디옥산 50ml 내의 무수 숙신산 0.26g (0.0026mol)용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였고, 환류하에 6 시간 동안 가열하고, 주위 온도에서 2 일 동안 교반한 다음, 환류로 다시 가열하고, TLC 분석이 반응 혼합물에서 출발물질의 부재를 나타낼 때까지 부가적 소량의 무수 숙신산을 수시간 동안 첨가하였다. 반응물을 냉각하고, 묽은 염산과 얼음물에 붓고, 분리된 고체를 수집하고, 건조시키고 50 : 50 에탄올 : 아세토니트릴로부터 재결정하여 융점 197 내지 199℃인 2-[1-(3-숙시노일 아미노페닐)-1H-테트라졸-5-일티오메틸]사카린 0.5g (39%)을 얻었다.
[실시예 36]
5-니트로-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸]사카린 (1g, 0.0024mol)을 50 psi 수소압 하에서 THF 150ml 내의 라니니켈 (사용전에 THF로 세척함) 3 스파툴라 상에서 환원시켰다. 반응이 완결되었을 때 (약 5시간 내에), 반응 혼합물을 여과하고, 필터패드를 THF로 세척하고, 여액을 건조상태로 증발시켜, 담황색, 흐린 오일을 얻고, 고온 에탄올에 넣고 여과시켰다. 냉각하여, 생성물을 분리하고 수집하여 황색 결정으로서 5-아미노-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린 0.4g (43%)을 얻었다.
[실시예 37]
아세토니트릴 25ml 내의 5-아미노-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린 0.4g 현탁액을 아세틸 클로라이드 0.08g (0.001mol)으로 처리하고, 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열하고, 아세틸 클로라이드 부가적 점적으로 처리하고, 환류를 30분 더 계속하였다. 혼합물을 건조상태로 증발시켜 백색 포옴을 제공하고, 실리카겔 상에서 95 : 5 MDC : 에틸아세테이트로 크로마토그래피하여, 5-아세틸아미노-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린 200mg (43%)을 얻었다.
[실시예 38]
메틸에틸케톤 50ml 내의 1-페닐-5-메르캅토테트라졸 나트륨염 5g (0.025mol)용액을 교반하면서 MEK 300ml 내의 3-클로로-1-요도프로판의 따뜻한 용액에 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 6 시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 약 2 일 동안 정치시키고 반응 혼합물을 진공 하에 건조 상태로 취했다. 잔류물을 MDC 내에 용해시키고, 용액을 물로 세척하고, 수성 세척물을 MDC로 역추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조하고 건조상태로 취하여 황색오일을 얻고, MDC로 용리하며 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이렇게 하여 담황색 오일로서 1-페닐-5-(3-클로로프로필티오)-1H-테트라졸 3.6g (57%)을 얻었다. (다른 실행에서, 동일한 물질을 융점 33 내지 34℃인, 백색 결정고체로서 얻었다).
생성물(3.5g 0.014mol)을 MEK 100ml 내에 용해하고, 티오페놀 나트륨염 1.7g (0.014mol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가온하고, 중탄산칼륨 용액에 붓고 혼합물을 MDC로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 건조상태까지 증발시켜 담황색 오일을 제공하였고 실리카겔 상에서 MDC로 크로마토그래피하여, 1-페닐-5-[3-(페닐티오)프로필티오]-1H-테트라졸 3.85g (86%)을 얻었다. (다른 실행에서 이와 동일한 물질을 융점 57 내지 59℃ 인 백색 결정으로서 얻었다.)
사염화탄소 100ml 내의 생성물 3.8g (0.012mol)용액을 N-클로로숙신이미드 1.5g (0.012mol)으로 처리하고, 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 정치한 다음, 여과하고 여액을 건조상태로 증발시켜, 1-페닐-5-[3-클로로-3-(페닐티오)프로필티오]-1H-테트라졸 4.3g을 얻었다.
생성물 (0.012mol)과, DMF 75ml 내에 용해된 사카린 탈륨염 4.58g (0.12mol)을 50℃에서 3 시간 동안 가열하고, 주위 온도에서 2 시간 동안 정치시키고, 여과하고 필터 패드를 DMF로 세척하였다. 조합된 여액을 물에 붓고, 혼합물을 MDC로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조상태로 농축시켜 담황색 오일을 얻고 MDC로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 2-[1-페닐티오-3-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오)프로필]사카린 2.45g (41%)을 얻었다.
생성물 (1g, 0.002mol)을 MDC 내에 용해시키고 상기 실시예 32A에서 설명한 방법에 따라 3-클로로퍼벤조산 0.34g(0.002mol)으로 산화시켰다. 이렇게 하여 2-[1-페닐설피닐-3-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오)프로필]사카린 0.8g (76%)을 얻었다.
생성물 (1.6g, 0.003mol)을 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 130ml 내에서 120℃에서 45 분 동안 가열하고, 혼합물을 냉각하고 물에 부었다. 분리한 고체를 수집하고, 건조시키고 MDC 내에 용해하고 용액을 MDC에서 실리카겔 상에서 크로마토그래피했다. 이렇게 하여 융점 191 내지 193℃인 트랜스-2-[3-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오)-1-프로페닐]사카린 1.2g을 얻었다.
[실시예 39]
일반식 I 화합물의 제조를 위한 중간물질로서 유용한 일반식 II의 다른 2-비치환 사카린은 하기와 같이 제조될 수 있다.
3-트리플루오로메틸벤조산을 티오닐클로라이드와 반응시켜, 3-트리플루오로메틸젠조일 클로라이드를 제공하였고, 이를 디에틸아민과 반응시켜 3-트리플루오로메틸-N, N-디에틸벤즈아미드를 제공한다. 실시예 22A에서 설명한 것과 유사한 방법에 따라서, 후자를 이차부틸리튬과 반응시키고 결과 생성된 리튬염을 이산화황과 반응시킨 후 나트륨 히드록실아민설포네이트와 반응시켜, 3-트리플루오로메틸-2-아미노설포닐-N, N-디에틸벤즈아미드를 제공하고, 이를 빙초산 내에서 가열하여 7-트리플루오로메틸 사카린을 제공한다.
유사하게, 4-시클로헥실벤조산을 티오닐클로라이드와 반응시켜 4-시클로헥실벤조일 클로라이드를 제공하고, 이를 디에틸아민과 반응시켜, 4-시클로헥실-N, N-디에틸벤즈아미드를 제공한다. 실시예 22A에서 설명된 것과 유사한 방법에 따라서, 후자를 이차부틸 리튬과 반응시키고 결과 생성된 리튬염을 이산화황과 반응시킨 후 나트륨 히드록실아민설포네이트와 반응시켜, 4-시클로헥산-2-아미노설포닐-N, N-디에틸벤즈아미드를 제공하고, 이를 빙초산 내에서 가열하여 6-시클로헥실 사카린을 제공한다.
6-아미노사카린을 피리딘 존재하에서 MDC 내 메탄설포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메틸설포닐 클로라이드와 반응시켜, 각각 6-메틸설포닐아미노사카린 또는 6-트리플루오로메틸설포닐아미노사카린을 제공한다.
6-아미노사카린을 산 매질 내에서 아질산으로 디아조화하고, 결과 생성된 디아조늄염을 시안 제이구리 또는 염화제이구리 및 이산화황, 또는 염화제이구리 및 메틸 메르캅탄 또는 트리플루오로메틸 메르캅탄의 알칼리 금속염의 존재하에 분해시켜, 각각 6-시아노사카린, 6-클로로설포닐사카린, 6-메틸티오사카린 또는 6-트리플루오로메틸티오사카린을 제공한다. 6-클로로설포닐사카린을 현장에서 암모니아 또는 메탄설포닐아미드와 반응시켜, 각각, 6-아미노설포닐사카린 및 6-메탄설포닐아미노설포닐사카린을 제공한다. 6-메틸티오사카린 및 6-트리플루오로메틸티오사카린을 3-클로로퍼벤조산 2 몰당량으로 산화시켜 6-메틸설포닐사카린 및 6-트리플루오로메틸설포닐사카린을 각각 제공한다.
6-시아노사카린을 수성 수산화나트륨으로 가열함으로써 가수분해하여, 사카린-6-카르복실산을 제공한다. 6-시아노사카린을 에탄올 용액 내에서 촉매량의 황산과 함께 가열에 의해 반응시켜, 에틸사카린-6-카르복실레이트를 제공하고, 이를 리튬보로하이드라이드로 환원시켜, 6-히드록시메틸사카린을 제공한다.
후자를 MDC 내 피리딘 : 크롬 트리옥사이드 (2 : 1) 복합물 (Collins 시약)로 산화시켜 6-포르밀사카린을 제공하고, 이를 암모니아 및 나트륨 시아노보로하이드라이드로 환원 아민화하여 6-아미노메틸사카린을 제공한다.
이렇게 제조한 2-비치환 사카린 각각을 칼륨 t-부톡시드 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드의 존재하에 클로로메틸 페닐 설파이드와 반응시키고, 결과 생성된 2-페닐티오메틸 사카린을 MDC 내 설푸릴 클로라이드와 반응시켜, 표 4에서 기재한 일반식 I의 R-2-비치환 사카린을 제공하고, 표에서 각각의 경우에, m 및 n은 0이고, R은 Cl이고 R및 R는 둘다 수소이다.
[실시예 40]
상기 실시예 4에서 설명한 것과 유사한 방법에 따라서, 거기에서 사용된 2-클로로메틸-4-클로로사카린 및 나트륨 1-페닐테트라졸염을 상기 표 4에서 기재한 각각의 적절한 2-클로로메틸-R-사카린 및 적절한 LnR성분 몰 당량으로 대체하여, 표 5에서 기재한 하기 화합물을 (각각의 경우에 R는 다른 언급이 없으면 수소이다) 표 5에 기재된 하기 화합물로 제조한다.
(a) R는 이소프로필이다. N, N-디에틸카바밀클로라이드를 2-브로모-5-메톡시 이소프로필벤젠리튬염과 반응시키고 ; 결과 생성된 (79%) N, N-디에틸-2-이소프로필-4-메톡시벤즈아미드를 이차부틸 리튬 다음에 이산화황 및 나트륨 히드록실아민 설포네이트와 반응시키고 ; 빙초산 내에서 결과 생성된 (56%) N, N-디에틸-2-아미노설포닐-4-메톡시-6-이소프로필벤즈 아미드를 가열하고 ; 결과 생성된 (100%) 4-이소프로필-6-메톡시사카린 디에틸암모늄염을 클로로메틸 페닐 설파이드와 반응시키고 ; 결과 생성된 (88%) 2-페닐티오메틸-4-이소프로필-6-메톡시 사카린을 설푸릴 클로라이드와 반응시키고, 결과 생성된 (88%) 2-클로로메틸-4-이소프로필-6-메톡시사칸린을 1-페닐-5-메르캅토테트라졸 나트륨염과 반응시켜 제조함.
[생물학적 시험 결과]
HLE-저해제 복합물의 저해상수 K측정은 보통 경쟁 저해제에 대한 진정한 가역성 저해상수에 관해 설명된다 [Cha, Biochem, Pharmacol., 24, 2177-2185 (1975)]. 그러나, 본 발명의 화합물은 진정한 가역성 저해제 복합물을 형성하지 않고 효소에 의해 다소 소비된다. 따라서, K을 측정하는 대신에, 효소 불활성화 속도에 대한 효소의 재활성화 속도, K/K의 비율로서 정의되는 K 를 계산한다. K및 K값을 측정한 다음 K 를 계산한다.
효소 활성의 불활성화 속도는 K은 시험 화합물에 관해서, 각각의 효소의 부분 표본의 효소 활성을 시험 화합물의 첨가 후 시간의 함수로서 측정하여 결정하였다. 시간에 대한 효소 활성의 로그(log)를 플롯팅하여, K=1n2/t(이 때 t은 효소 활성 50% 저하에 필요한 시간임)로서 표시될 수 있는 관찰된 불활성화 속도 K를 얻는다. 그런 다음 불활성화 속도는
(식에서 [ I ]는 저해 화합물의 농도임)이다.
재활성화 상수, Koff는 유사하게 결정되며 저해상수, K1 *는
으로서 계산된다.
특정한 치환 사카린 유도체에 관한 Kon및 K1 *에 대해 얻은 값은 표 6에 나타내고, 화합물은 제법이 설명된 상기 실시예 번호와 동일한 것으로 간주한다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식 을 갖는 화합물 :
    (상기 식에서 L은 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2- 이고 ; m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1 이고 ; R1은 할로겐, 저급-알카노일, 1-옥소-페날레닐, 페닐 또는 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시 또는 니트로에 의해 치환된 페닐, 또는, 1H-(5-테트라졸릴), 5-옥소-1-테트라졸릴, 5-티옥소-1-테트라졸릴 (이후에 정의된 바와 같은 R2가 페닐티오 이외의 것일 때), 피리미디닐, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-프탈이미딜, 2-(1,3,4-티아디아졸릴), 5-(1,2,4-티아디아졸릴), 5-티옥소-3-(1,2,4-티아디아졸릴), 4-(5-옥소-1,3,4-티아디아졸릴), 4-(5-티옥소-1,3,4-티아디아졸릴), 3-(1,2,4-트리아졸릴), 4-(1,2,4-트리아졸릴), (1,2,3-트리아졸릴), 2-이미다졸릴 또는 3-(1,2,4-트리아졸로[4,3-a]-피리디닐)로부터 선택되는 헤테로시클릴, 또는, 저급-알킬, 히드록시-저급-알킬, 시클로알킬, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 카르복시-저급-알킬, 저급-알콕시카르보닐-저급-알킬, 아미노카르보닐-저급-알킬, 저급-알킬아미노카르보닐-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노카르보닐-저급-알킬, 4-모르폴리닐-저급-알킬, 1-피페리디닐-저급-알킬, 1-피롤리디닐-저급-알킬 또는 페닐 또는 아미노, 저급-알칸아미도, N-저급-알킬-저급-알칸아미도, 카르복시-저급-알칸아미도, 카르복시, 카르보-저급-알콕시, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐에 의해 유용한 질소 원자 상에 치환된 상기 헤테로시클릴기들, 또는, 니트로, 저급-알킬, 아미노, 시클로알킬아미노, 머캅토, 저급-알킬티오, 아미노-저급-알킬티오, 저급-알킬아미노-저급-알킬티오, 디-저급-알킬-아미노-저급-알킬티오, 4-모르폴리닐-저급-알킬티오, 1-피페리디닐-저급-알킬티오, 1-피롤리디닐-저급-알킬티오, 카르보-저급-알콕시 또는 페닐 또는 저급-알칸아미도, N-저급-알킬-저급-알칸아미도, 저급-알킬, 저급-알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐에 의해 유용한 탄소 원자 상에 치환된 상기 헤테로시클릴기들이고 ; R2는 수소, 카르보-저급-알콕시, 페닐 또는 페닐티오이고 ; R3는 수소, 할로겐, 일차 또는 이차 저급-알킬, 저급-알콕시, 카르보-저급-알콕시, 또는 페닐이고 ; R4는 수소, 또는, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 저급-알칸아미도, 페닐-저급-알칸아미도, 디페닐-저급-알칸아미도, 저급-알킬설포닐아미노, 폴리플루오로-저급-알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, 저급-알킬, 시클로알킬, 히드록시, 저급-알콕시, 카르복시, 히드록시메틸, 포르밀, 아미노메틸, 저급-알킬설포닐, 폴리할로-저급-알킬설포닐, 저급-알킬설포닐아미노-설포닐 및 저급-알콕시폴리-저급-알킬렌 옥시로부터 선택되는 1 내지 2 개 치환체들이고; -CHR2- 기는 항상, 앞서 정의된 바와같은 L 부분의 이종 원자에 부착되거나 R1부분의 이종 원자에 부착되고, 단, (i) m 및 n이 0이고, R2, R3및 R4가 모두 수소일 때, R1은 할로겐 일 수 없고 ; (ii) m 이 0 이고, n이 1이고, L이 -S-이고, R2, R3및 R4가 각각 수소일 때, R1은 1-페닐-1H-(5-테트라졸릴)일 수 없고 ; (iii) m이 O이고, n이 1이고, L이 -O- 또는 -S-이고, R2, R3및 R4가 모두 수소일 때, R1은 저급 알카노일일 수 없고 ; (iv) m이 0이고, n이 1이고, L이 -O-, -S- 또는 -SO-이고, R2, R3및 R4가 모두 수소이거나, m이 0이고, n이 1이고, L이 -S-이고, R2및 R4가 수소이고, R3가 할로겐이거나, m이 0이고, n이 1이고, L이 -SO- 또는 -SO2-이고, R2가 카르보-저급-알콕시이고, R3및 R4가 모두 수소일 때, R1은 페닐 또는 치환된 페닐일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, R3가 수소 이외의 것이고 ; LnR1이 이탈기이고, 그의 산 형태가 7 미만의 pKa 값을 갖는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, L은 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2- 이고 ; m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1 이고 ; R1은 할로겐, 저급-알카노일, 1-옥소-6- 또는 7-페날레닐, 페닐 또는 할로겐 또는 니트로에 의해 치환된 페닐, 또는, 1H-(5-테트라졸릴), 5-옥소-1-테트라졸릴, 5-티옥소-1-테트라졸릴 (이후에 정의된 바와 같은 R2가 페닐티오 이외의 것일 때), 피리미디닐, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-프탈이미딜, 2-(1,3,4-티아디아졸릴), 5-(1,2,4-티아디아졸릴), 4-(5-옥소-1,3,4-티아디아졸릴), 4-(5-티옥소-1,3,4-티아디아졸릴), 3-(1,2,4-트리아졸릴), 4-(1,2,4-트리아졸릴), 2-이미다졸릴 또는 3-(1,2,4-트리아졸로 [4,3-a]-피리디닐)로부터 선택된 헤테로시클릴, 또는 저급-알킬, 히드록시-저급-알킬, 시클로알킬, 3- 또는 4-피리디닐, 카르복시-저급-알킬, 저급-알콕시카르보닐-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노카르보닐-저급-알킬, 4-모르폴리닐-저급-알킬, 또는 페닐 또는 아미노, 저급-알칸아미도, 카르복시-저급-알칸아미도, 카르복시, 카르보-저급-알콕시에 의해 치환된 페닐에 의해 유용한 질소 원자 상에 치환된 상기 헤테로시클릴 기들, 또는, 니트로, 저급-알킬, 아미노, 시클로알킬아미노, 머캅토, 저급-알킬티오, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬티오, 4-모르폴리닐-저급-알킬티오, 1-피페리디닐-저급-알킬티오, 카르보-저급-알콕시, 또는 페닐 또는 저급-알칸아미도에 의해 치환된 페닐에 의해 유용한 탄소 원자 상에 치환된 상기 헤테로시클릴 기들이고 ; R2는 수소, 카르보-저급-알콕시, 페닐 또는 페닐티오이고 ; R3는 수소, 할로겐, 일차 또는 이차 저급-알킬, 저급-알콕시, 카르보-저급-알콕시, 또는 페닐이고 ;
    R4는 수소, 할로겐, 니트로, 디페닐-저급-알칸아미도, 저급-알킬, 히드록시, 저급-알콕시 또는 저급-알콕시에톡시에톡시인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, L은 -O-, -SO- 또는 -SO2- 이고 ; m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1 이고 ; R1은 1-옥소-6- 또는 7-페날레닐, 또는, 1H-(5-테트라졸릴), 5-옥소-1-테트라졸릴, 5-티옥소-1-테트라졸릴 (이후에 정의된 바와 같은 R2가 페닐티오 이외의 것일 때), 피리미디닐, 2-벤즈옥사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-프탈이미딜, 2-(1,3,4-티아디아졸릴), 5-(1,2,4-티아디아졸릴), 4-(5-옥소-1,3,4-티아디아졸릴), 4-(5-티옥소-1,3,4-티아디아졸릴), 3-(1,2,4-트리아졸릴), 4-(1,2,3-트리아졸릴), 2-이미다졸릴 또는 3-(1,2,4-트리아졸로 [4,3-a]-피리디닐)로부터 선택되는 헤테로시클릴, 또는, 저급-알킬, 히드록시-저급-알킬, 시클로 알킬, 3- 또는 4-피리디닐, 카르복시-저급-알킬, 저급-알콕시카르보닐-저급-알킬, 디-저급-알킬아미노카르보닐-저급-알킬, 4-모르폴리닐-저급-알킬 또는 페닐 또는 아미노, 저급-알칸아미도, 카르복시-저급-알칸아미도, 카르복시 또는 카르보-저급-알콕시에 의해 치환된 페닐에 의해 유용한 질소 원자 상에 치환된 상기 헤테로시클릴 기들, 또는, 니트로, 저급-알킬, 아미노, 시클로알킬아미노, 머캅토, 저급-알킬티오, 디-저급-알킬아미노-저급-알킬티오, 4-모르폴리닐-저급-알킬티오, 1-피페리디닐-저급-알킬티오, 카르보-저급-알콕시 또는 페닐 또는 저급-알칸아미도에 의해 치환된 페닐에 의해 유용한 탄소 원자 상에 치환된 상기 헤테로시클릴 기들이고 ; R2는 수소, 카르보-저급-알콕시, 페닐 또는 페닐티오이고 ; R3는 수소, 할로겐, 일차 또는 이차 저급-알킬, 저급-알콕시, 카르보-저급-알콕시, 또는 페닐이고 ; R4는 수소, 할로겐, 니트로, 디페닐-저급-알칸아미도, 저급-알킬, 히드록시-저급-알콕시 또는 저급-알콕시에톡시에톡시인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, L은 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2- 이고 ; m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1 이고 ; R1은 할로겐, 저급-알카노일 또는 페닐이고 ; R2는 수소, 카르보-저급-알콕시, 페닐 또는 페닐티오이고 ; R3는 수소, 할로겐, 일차 또는 이차-저급-알킬, 저급-알콕시, 카르보-저급-알콕시 또는 페닐이고 ; R4는 수소, 할로겐, 니트로, 디페닐-저급-알칸아미도, 저급-알킬, 히드록시, 저급-알콕시 또는 저급-알콕시에톡시에톡시인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R1이 1H-(5-테트라졸릴), 5-옥소-1-테트라졸릴, 5-티옥소-1-테트라졸릴 또는 2-(1,3,4-티아디아졸릴) 또는 제4항에 정의된 바와 같은 치환체들에 의해 고리 탄소 또는 질소 원자 상에 치환된 상기 기들이며 ; R3가 수소 이외의 것인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R1이 할로겐이고, R3가 수소 이외의 것인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, L은 -S-이고 ; R1은 1H-(5-테트라졸릴), 5-옥소-1-테트라졸릴, 5-티옥소-1-테트라졸릴 또는 2-(1,3,4-티아디아졸릴)이고 ; R2는 수소이고 ; R3는 할로겐, 일차 또는 이차-저급-알킬, 저급 알콕시, 카르보-저급-알콕시 또는 페닐, 또는 제6항에 정의된 바와 같은 치환체들에 의해 고리 탄소 또는 질소 원자 상에 치환된 R1기들인 화합물.
  9. 제6항에 있어서, m 및 n이 각각 0이고, R1이 5-티옥소-1-테트라졸릴인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, m이 0이고, R3가 할로겐, 일차 또는 이차 저급-알킬, 저급-알콕시, 카르보-저급-알콕시 또는 페닐인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 4-클로로-2-(4-페닐-5-티옥소테트라졸-1-일메틸)사카린; 4-이소프로필-2-[4-(3-피리딜)-5-티옥소테트라졸-1-일메틸]사카린; 2-[3-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오)-1-프로페닐]사카린, 2-(5-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)사카린; 4-클로로-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린; 4-메틸-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린; 4-브로모-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린; 4-이소프로필-2-[1-(3-피리딜)-1H-테트라졸-5-일티오메틸]사카린; 4-(3-펜틸)-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린; 4-에틸-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린; 4,5-디메톡시-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린; 4-이소프로필-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린; 4-(n-프로필)-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린; 4-이소프로필-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린; 4-(2-부틸)-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린; 4-에톡시-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린; 4-이소프로폭시-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린; 4-이소프로필-2-[1-(N,N-디메틸아미노카르보닐메틸)1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린; 4,6-디메톡시-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린; 4-페닐-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린; 4-이소프로필-2-{1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-테트라졸-5-일티오메틸}사카린; 2-(5-[2-(1-피페리디닐)에틸티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)사카린; 또는 4-이소프로필-6-메톡시-2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일티오메틸)사카린인 화합물.
  12. 2-(4-니트로페녹시메틸)사카린; 2-플루오로메틸사카린; 2-[4-(4-모르폴리닐설포닐)페녹시메틸]사카린; 또는 2-(2,6-디클로로페녹시메틸)사카린.
  13. 하기 일반식을 갖는 2-할로메틸사카린을 산-수용체의 존재 하에 LnR1부분의 알칼리 금속염 또는 LnR1부분과 반응시키는 것으로 구성되는 제1항에 따르는 화합물의 제조방법;
    (상기 식에서, X는 할로겐이고, n, L, R1, R3및 R4는 R1이 할로겐이 아닌 것을 제외하고 제1항에 주어진 의미를 갖는다.)
  14. 하기 일반식을 갖는 2-비치환 사카린의 알칼리 금속 또는 탈륨염을 할로-CHR2-LnR1부분과 반응시키는 것으로 구성되는, m이 0인 제1항에 따르는 화합물의 제조방법:
    (상기 식에서, n, L, R1, R2, R3및 R4는 제1항에 주어진 의미를 갖는다.)
  15. 하기 일반식을 갖는 2-비치환 사카린의 알칼리 금속 또는 탈륨염:
    을 3-클로로-3-(페닐티오)프로필-LnR1종과 반응시킨 후, 생성물:
    을 과산으로 산화시켜, 상응하는 2-{1-[1-페닐설피닐)-3-LnR1-프로필]}사카린을 수득하고, 이를 가열하여, m이 1이고, n, R1, R2, R3및 R4가 제1항에 주어진 의미를 갖는 일반식 (I)의 화합물을 수득하는 것으로 구성되는, m이 1인 제1항에 따르는 화합물의 제조방법.
  16. 제1항에 따르는 조건 (i), (ii) 및 (iii)은 적용되지 않으나, 제1항에 따르는 조건 (iv)가 적용되는, 즉, m이 0이고, n이 1이고, L이 -O-, -S- 또는 -SO-이고, R2, R3LAC R4가 모두 수소일 때, 또는, m이 O이고 n이 1이고, L이 -S-이고, R2및 R4가 수소이고, R3가 할로겐일 때, 또는, m이 0이고, n이 1이고, L이 -SO- 또는 -SO2-이고, R2가 카르보-저급-알콕시이고, R3및 R4모두가 수소일 때, R1은 페닐 또는 치환된 페닐일 수 없는, 단백질 분해 효소 저해 유효량의 제1항에 따르는 화합물, 및 제약학적 담체로 구성되는, 기종, 류머티스성 관절염 또는 췌장염 치료용 조성물.
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