KR0177828B1

KR0177828B1 - Preparation of cephalosporin antibiotic using syn-isomer of thiazolyl intermediate

Info

Publication number: KR0177828B1
Application number: KR1019920016596A
Authority: KR
Inventors: 엠. 에프. 림 게리; 엠. 로우비 존
Original assignee: 도미니크 엠. 메짜펠; 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
Priority date: 1991-09-10
Filing date: 1992-09-09
Publication date: 1999-03-20
Also published as: FI924032A; SK281196B6; CN1042536C; FI924032A0; NO923496D0; HU9202885D0; DE69233042T2; NZ244296A; JP3434839B2; ES2199215T3; FI109126B; TW221442B; CZ277992A3; ATE239735T1; RU2039059C1; MY108872A; AU654384B2; CN1140714A; SK277992A3; DK0533047T3

Abstract

The present invention provides an aqueous acylation process for the preparation of antibiotic, cefepime dihydrochloride hydrate which is substantially free of the anti-isomer and the DELTA <2> isomer comprising the N-acylation of 7-amino-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl]ceph-3-em-4-carboxylate with the syn-isomer of 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride.

Description

티아졸릴 중간체의 신-이성질체를 이용한 세팔로스포린 항생제의 제조방법Method for preparing cephalosporin antibiotics using the neo-isomer of thiazolyl intermediate

제1도는 실시예 10에서 제조된 신(sgn) 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메폭시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드의 아세트산 -d₄(100MHz) 에서의 양자핵자기공명 스펙트럼이다.Figure 1 shows the proton nuclear magnetic resonance in acetic acid-d ₄ (100 MHz) of sgn 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride prepared in Example 10. Spectrum.

제2도는 실시예 12에서 제조된 산물의 아세트산-d₄(100MHz)에서의 양자핵자기공명 스펙트럼이다.2 is a quantum nuclear magnetic resonance spectrum in acetic acid-d ₄ (100 MHz) of the product prepared in Example 12.

제3도는 실시예 13에서 제조된 산물의 아세트산-d₄(100MHz)에서의 양자핵자기공명 스펙트럼이다.3 is a quantum nuclear magnetic resonance spectrum in acetic acid-d ₄ (100 MHz) of the product prepared in Example 13. FIG.

제4도는 실시예 14에서 제조된 산물의 아세트산-d₄(100MHz)에서의 양자핵자기공명 스펙트럼이다.4 is a quantum nuclear magnetic resonance spectrum in acetic acid-d ₄ (100 MHz) of the product prepared in Example 14. FIG.

본 발명은 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[1-메틸-1-피롤리디니오)-메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트로도 알려진 항생제 세페핌 디하이드로클로라이드 수화물을 제조하기 위한 화학적 아실레이션 방법 특히, 수용액 아실레이션 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 티아졸릴 중간체의 신(syn)-이성질체의 안정한 결정염과 유용하고 광범위한 스펙트럼의 항균제를 제조하는데 유용한 그것의 제조방법을 제공한다.The present invention provides 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (Z) -methoxyiminoacetamido] -3- [1-methyl-1-pyrrolidinio)- Provided are chemical acylation methods for preparing the antibiotic cefepime dihydrochloride hydrate, also known as methyl] sef-3-m-4-carboxylate, in particular aqueous solution acylation. The present invention also provides stable crystal salts of the syn-isomers of thiazolyl intermediates and methods for their preparation useful for preparing useful and broad spectrum antibacterial agents.

공지된 아실레이션 방법에 의해 세팔로스포레닌산의 7-아미노기와 결합되는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메록시이미노 아세트산 측쇄를 가지는 세팔로스포린 항생제는 다수가 알려져 있다. 대부분의 경우 아실레이션 과정의 일부로써 측쇄의 아미노 부분을 보호하고 카르복실산 부분을 활성화시키는 것이 필요하다. 따라서 티아졸환의 2-아미노기를 위한 다수의 아미노-보호기와 카르복실산을 위한 다수의 활성화 기가 공개되어 있다. 특정한 활성기에 관련하여, 비용과 독성의 관점에서 원하는 항생제를 생산하기 위해 새로운 보호기와 활성기를 연구하는 것은 여전히 과제이다. 따라서, 세팔로스포린 핵의 7-아미노기에 쉽게 커플링되는 기하학적 (Z)-이성질체를 갖는, 단순하고 안정되고 결정상태로 되고 경제적이며 비독성인 측쇄를 위한 유용하고 광범위한 스펙트럼의 항생제를 제조할 필요는 여전히 존재한다. 다음은 몇몇 티아졸 측쇄 기술의 대표적인 것이다.Cephalosporin antibiotics having a 2- (2-aminothiazol-4-yl)-(Z) -2-methoxyiminoacetic acid side chain that are bound by the known acylation method to the 7-amino group of cephalosporenic acid Many are known. In most cases it is necessary to protect the amino portion of the side chain and to activate the carboxylic acid portion as part of the acylation process. Thus, many amino-protecting groups for the 2-amino group of thiazole ring and many activating groups for carboxylic acid are disclosed. With regard to specific activators, it is still a challenge to study new protecting groups and activators to produce the desired antibiotic in terms of cost and toxicity. Thus, there is a need to prepare useful and broad spectrum antibiotics for simple, stable, crystalline, economical and non-toxic side chains with geometric (Z) -isomers that are easily coupled to the 7-amino group of the cephalosporin nucleus. Still exists. The following are representative of some thiazole side chain techniques.

미국 특허 제 4,203,899호(1980. 5.20.등록)에서 오키아이등은 다음 일반식의 화합물을 공개하였다.In U.S. Patent No. 4,203,899 (registered May 20, 1980), Okiai et al. Disclosed a compound of the following general formula.

상기식에서 R¹은 아미노, 보호된 아미노, 하이드록시 또는 보호된 하이드록시를 나태내고; R⁵는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시를 나타내고; W는 하이드록시, C_1-4알콕시, 할로겐 또 OM(M은 알칼리 금속)을 나타낸다.In which R ¹ represents amino, protected amino, hydroxy or protected hydroxy; R ⁵ represents hydroxy or protected hydroxy; W represents hydroxy, C _1-4 alkoxy, halogen or OM (M is an alkali metal).

영국특허출원 GB-2,144,424(1985. 3. 6공개)는 다음 일반식의 화합물 또는 그것의 염의 사용을 포함하는 다양한 방법에 의한 일련의 피리디늄 세팔로스포린 유도체의 제조방법을 공개한다.British Patent Application GB-2,144,424 (published on March 6, 1985) discloses a process for the preparation of a series of pyridinium cephalosporin derivatives by various methods, including the use of compounds of the following general formula or salts thereof.

상기식에서 R¹은 수소 또는 할록겐 원자를 나타내고; R²는 수소원자 C_1-6알킬 레디칼을 나타내고; R⁴는 수소 또는 아미노 보호기 또는 이 화합물의 활성화된 유도체로 되는 기를 나타낸다.In which R ¹ represents hydrogen or a halogen atom; R ² represents a hydrogen atom C _1-6 alkyl radical; R ⁴ represents a hydrogen or amino protecting group or a group consisting of an activated derivative of this compound.

유럽특허출원 EP-160,546(1985. 11. 6공개)에서도 다음 일반식인 치환된 옥시이미노티아졸릴 아세트산 또는 그것의 반응성 있는 유도체의 사용을 포함하는 다양한 방법에 의한 일련의 세팔로스포린 화합물 제조하는 방법을 공개한다.European Patent Application EP-160,546 (published on Nov. 6, 1985) also provides a process for preparing a series of cephalosporin compounds by various methods including the use of the following general formula substituted oxyiminothiazolyl acetic acid or reactive derivatives thereof. To the public.

상기식에서 R⁸은 수소원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다. 공개된 반응성 있는 적절한 예로는 혼합된 산 무수물, 산 무수물, 산 할라이드, 활성 에스테르, 활성 아미드, 산 아자이드가 있다.In formula, R <^8> represents a protecting group of a hydrogen atom or an amino group. Suitable reactive examples disclosed are mixed acid anhydrides, acid anhydrides, acid halides, active esters, active amides, acid azides.

미국특허 제 4,385,181호(1983. 5. 24등록)에서 파르지 등은 다음 일반식의 티올로에스테르 (thioloesters)를 공개한다.In US Pat. No. 4,385,181 (registered May 24, 1983), Parji et al. Disclose thioloesters of the general formula:

상기식에서 R'은 수소 또는 보호 레디칼을 나타내고; R⁰은 수소, 알킬, 비닐, 시아노메틸 또는 보호 레디칼을 나타내고; R은 알킬, L-2-아미노-2-카르복시에틸, 페닐 또는 칼럼 4-8에 기재된 다수의 다양한 헤테로사이클릭 레지칼과 그들의 신- 및 안티(anti)-이성질체 및 그들의 혼합물을 나타낸다.In which R 'represents hydrogen or a protective radical; R ⁰ represents hydrogen, alkyl, vinyl, cyanomethyl or protective radicals; R represents alkyl, L-2-amino-2-carboxyethyl, phenyl or many of the various heterocyclic resins described in columns 4-8 and their syn- and anti-isomers and mixtures thereof.

위의 참조문헌 외에도 2-아미노 치환체을 위한 다양한 보호기와 7-아미노 세팔로스포린 화합물의 아실레이션에서 사용될 수 있는 카르복실산 부위의 더욱 많은 수의 활성기/이탈기를 공개하는 다수의 참조문헌이 있다.In addition to the above references, there are a number of references that disclose a greater number of active groups / leaving groups of carboxylic acid moieties that can be used in the acylation of 7-amino cephalosporin compounds with various protecting groups for 2-amino substituents.

그러나, 가장 관련있는 기술은 체코슬로바키아 특허 제238,950호(1987. 3. 16 공개)[Chemical Abstracts,Vol. 110, p. 544(1989)]로 다음 일반식을 가지는 본 발명의 화합물을 공개하였으며 그 화합물은 신-구조를 가진다고 주장되었으나, 그 발명에 의한 생성물에 대해 제출된 증거 염소 함량이 이론값의 99%-100.5%라는 것 뿐이다.However, the most relevant technique is Czechoslovak Patent No. 238,950 published March 16, 1987. Chemical Abstracts, Vol. 110, p. 544 (1989)], which discloses a compound of the present invention having the following general formula and the compound is claimed to have a new structure, but the evidence of chlorine content submitted for the product according to the invention is 99% -100.5% of the theoretical value. It is only.

항생물질을 생산하기 위한 새로운 합성 방법의 개발과 관련하여 본 발명의 발명자들은 당해 기술분야의 다른 전문가들과 마찬가지로 항생물질 제조에 사용될 간단하고, 편리하고, 경제적이고 결정상태로 되고 안정하고 비독성인 출발물질의 필요를 인식하였다. 보호기를 사용하지 않고 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산의 산염화물을 제조하고 사용하고자 하는 최초의 시도는 성공하지 못하였다. 그러나, 본 발명자들은 마침내 특별하게 제한된 반응조건하에서 본 발명의 화합물이 제조될 수 있음을 알게 되었다. 이 발견은 본 발명자들이 위에서 인용한 체코슬로바키아 특허의 내용을 재현할 수 없었음에 의해 더욱 확인되었다. 원하는 항생제 생산을 위해 필요한 산 클로라이드 하이드로 클로라이드의 요망되는 신-이성질체는 재현될 수 없었다. 게다가, 부가적인 실험에 의해 위에서 설명한 바와 같이 그 기술은 공개내용에 의해서 실질적으로 안티-이성질체가 섞이지 않고 양자핵자기공명 스펙트럼(¹H NMR)을 가지는, 산 염화물의 요망되는 신-이성질체의 하이드로클로라이드 염이 제조되지 않음을 확인하였다.In connection with the development of new synthetic methods for producing antibiotics, the inventors of the present invention, like other experts in the art, have a simple, convenient, economical, crystalline, stable and non-toxic start to be used for the preparation of antibiotics. The need for material was recognized. Initial attempts to prepare and use acid chlorides of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid without the use of protecting groups have not been successful. However, the inventors finally found that the compounds of the present invention can be prepared under particularly limited reaction conditions. This finding was further confirmed by the inability of the inventors to reproduce the contents of the Czechoslovakian patent cited above. The desired neo-isomer of the acid chloride hydrochloride needed for the production of the desired antibiotic could not be reproduced. In addition, as described above by additional experiments, the technique is hydrochloride of the desired neo-isomers of the acid chlorides, which by the disclosure have substantially no anti-isomer mixing and have a quantum nuclear magnetic resonance spectrum ( ¹ H NMR). It was confirmed that no salt was prepared.

광범위 스펙트럼 항생제인 세페펨은 아부라키 등에 의해 미국특허 제4,406,899호(1983. 9. 27)에서 공개되었으며 그 제조방법은 반응물과 생성물이 방어(biocking)기 및 방어해제(deblocking)기의 사용을 필요로 하는 두 반응체계에 의해 설명된다. 반응체계가 실제적으로 예시화될 때, △²와 △³이성질체의 혼합물을 분리시키기 위해 생성물을 크로마토그래피에 의해 정체하여야 하며 생상된 세페핌 산물은 양극성 이온(zwitterion)형태이다. 그러나 세페핌의 양극성 이온형태는 상온 및 상승된 온도에서는 불안정하다.Cefefem, a broad-spectrum antibiotic, was disclosed in US Pat. No. 4,406,899 (September 27, 1983) by Aburaki et al. The preparation method requires the use of a blocking and deblocking group for reactants and products. This is explained by two reaction systems. When the reaction system is practically exemplified, the product must be chromatographically separated to separate the mixture of Δ ² and Δ ³ isomers and the resulting cefepime product is in the form of zwitterion. However, the bipolar ionic form of cefepime is unstable at room and elevated temperatures.

뮤레이등은 미국특허 제4,910,301 호(1990. 3. 20 등록)에서 아부라키등이 미국특허 제 4,406,899호에서 공개한 양극성 이온 형태의 세페핌과 비교하여 상온 및 상승된 온도에서의 안정성이 매우 우수한, 건조분말 형태로 온도에 대해 안정한 세페핌의 결정상태 염을 공개하였다.Murray et al. Have excellent stability at room temperature and elevated temperature as compared to bipolar ion type cefepime disclosed by Aburaki et al in US Pat. No. 4,910,301 (registered on March 20, 1990) in US Pat. No. 4,406,899. , A crystalline salt of cefepime stable to temperature in the form of a dry powder was disclosed.

미국특허 제4,868,294 호(1989. 9. 19등록)에서 실질적으로 △²이성질체가 없는 7-아미노-3[(1-메틸-1-피콜리디니오)-메틸]세프-3-엠-4카르복실레이트 염의 제조방법과, 항생물질 세페핌을 황산염으로 제조하기 위한 수용액층 이실레이션 과정에서의 그것의 사용을 공개하였다.US Pat. No. 4,868,294 (registered Sep. 19, 1989) 7-amino-3 [(1-methyl-1-picolidinio) -methyl] sef-3-m-4car substantially free of Δ ² isomers A process for the preparation of the carboxylate salts and their use in the aqueous layer isolation process for preparing the antibiotic cefepime as sulfate.

미국특허 제4,754,031호(1988. 6. 28등록)에서 엔젤바우어 등은 양극성이온 형태를 제공하기 위한 크로마토그래피 정제 단계가 필요한 수용액 아실레이션 반응에서 활성화를 위해 무수물을 사용하였다.Angel Bauer et al. In US Pat. No. 4,754,031 (registered on June 28, 1988) used anhydrides for activation in aqueous solution acylation reactions that require a chromatographic purification step to provide a bipolar form.

미국특허 제4,943,631호(1990. 7. 24등록)에서 브리엔 이.루커는 항생제 세페핌을 하이드리오디드 염의 형태로 제조할 수 있는 개선된 방법을 공개한다. 이 방법은 세팔로스포린 설폭사이드 중간체를 이용함으로서 원하지 않는 △²이성질체의 형성을 조절한다. 그러나, 이 방법은 종래 기술에 의한 방법에 2단계를 더 추가한 것이고, 여전히 블라킹 및 디블라킹 과정이 필요한 보호기를 사용하고 있으므로 비용이 많이 들고 비효율적이다. 게다가, 이 과정은 정제 방법으로써 칼럼 크로마토그래프 과정이 요구되며 이것은 제조 규모에서는 비실제적이다.In US Pat. No. 4,943,631 (registered 24 July 1990), Brien E. Lucker discloses an improved method for preparing the antibiotic cefepime in the form of a hydridide salt. This method controls the formation of unwanted Δ ² isomers by using the cephalosporin sulfoxide intermediate. However, this method adds two more steps to the prior art method, and is still expensive and inefficient because it still uses a protector that requires a blocking and deblocking process. In addition, this process requires a column chromatographic process as a purification method, which is impractical on a manufacturing scale.

세페핌의 결정상태 황산염 및 양극성이온 제조에 관한 종래의 기술은 본질적으로, 동일한 수용액층 아실레이션 과정을 이용하고 다양한 블로킹 및 디블로킹기와 활성 에스테르를 사용한다. 모든 경우에서 바람직한 결정상태 세페핌 디하이드로클로라이드 수화물 형태는 정제된 양극성 이온 형태의 세페핌을 거쳐서 제조되어야 한다. 따라서 보호기를 첨가하거나 제거하는 단계, 화학량적 조졸 단계, 크로마토그래피 단계가 필요없는 간단하고 직접적이며 비용에 있어서 효율적인 아실레이션 과정, 특히 중요하게는 실질적으로 안티-이성질체와 △²이성질체가 섞이지 않은 원하는 항생제 세페핌 디하이드로클로라이드 수화물을 생산할 수 있는 아실레이션 과정을 개발할 필요가 있다.Conventional techniques for the preparation of crystalline sulfate and amphoteric ions of cefepime use essentially the same aqueous layer acylation process and use various blocking and deblocking groups and active esters. In all cases the preferred crystalline cefepime dihydrochloride hydrate form should be prepared via cefepime in the form of a purified bipolar ion. Thus, a simple, direct and cost-effective acylation process that does not require the addition or removal of protecting groups, stoichiometric solving steps, and chromatographic steps, particularly important desired antibiotics that are substantially free of anti-isomers and Δ ² isomers. There is a need to develop an acylation process that can produce cefepime dihydrochloride hydrate.

본 발명은 실질적으로 안티-이성질체와 △²이성질체가 섞이지 않은 세페핌 디하이드로클로라이드 수화물 항생제 제조를 위한 화확적 아실레이션 방법, 특히 무수 아실레이션 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 광범위한 스펙트럼 항생물질인 세페핌을 제조하기 위한 아실레이션 방법에 사용되는, 실질적으로 안티-이성질체가 섞이지 않은 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드의 안정하고 결정상태의 신-이성질체를 제공한다.The present invention provides a chemical acylation process, in particular an anhydrous acylation process, for the preparation of cefepime dihydrochloride hydrate antibiotics substantially free of anti-isomers and Δ ² isomers. The present invention is also substantially free of anti-isomers of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino for use in acylation methods for the preparation of cefepime, a broad spectrum antibiotic. It provides a stable, crystalline neo-isomer of acetyl chloride hydrochloride.

본발명은 실질적으로 △²이성질체가 섞이지 않은, 온도에 안정한 결정상태 세페핌 디하디드로클로라이드 수화물을 제조하기 위해 7-아미노-3-[(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸] 세프-3-멤-4-카르복실레레이트를, 실질적으로 안티-이성질체가 섞이지 않은 2-(-2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드 신-이성질체와 반응시켜 N-아실레이션 시키기 위한 수용액 아실레이션 방법을 제공한다. 온도에 안정한 결정상태 세페핌 디하이드로클로라이드 수화물은 다음 구조식 V에 의해 표시되며 z는 1 또는 2이다.The present invention is directed to the preparation of 7-amino-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio) methyl] shep to produce a temperature stable crystalline cefepime dihadrodrochloride hydrate substantially free of the Δ ² isomer. React -3-mem-4-carboxylate to substantially 2-(-2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride neo-isomer that is substantially free of anti-isomers To provide an aqueous solution acylation method for N-acylation. The temperature stable crystalline cefepime dihydrochloride hydrate is represented by the following structural formula V and z is 1 or 2.

본 발명은 수용액 아실레이션 방법의 이점은 명백하며 모든 이점이 결합되고 전체적으로 고려되면 당해 기술분야의 전문가들은 이것에 감사하게 될 것이다. 형식적인 아미노 및 카르복실 보호기가 필요하지 않고, 블로킹 및 디블로킹을 위해 필요한 부가적인 화학적 단계가 필요하지 않으므로 종래의 방법에 비해 전체 과정의 효율성 및 산물의 가격의 측면에서 매우 유리하다. 본 발명의 방법은 부차적으로, 원하지 않은 세팔로스포린 부산물을 크로마토그래피에 의해 분리할 필요없이, 또 미국특허 제4,043,631호에서 공개된 바와같은 화학량적 조절을 위한 설폭사이드 중간체를 사용할 필요없이 메톡시이미노 이성질체의 입체화학적 배치와 세팔로스포린 핵의 △³이중결합을 제공, 유지할 수 있다. 본 발명의 또다른 이점은 종래 기술에서 알려진, 유별나고 때때로 복잡한 유기 이탈기를 회피할 수 있는, 구조식 III의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 신-이성질체의 보호되지 않은 결정상태 하이드로클로라이드 염을 제조하고 사용하는 것이다. 이탈기로 단순한 염화물 이온을 사용하는 것은 2-멀캅토벤조티아졸과 같은 가능성 있는 독성 이탈기의 사용을 피한다. 본 수요액 아실레이션 방법의 바람직한 실시예의 또 다른 이점은 세페핌의 황산염 또는 양극성 이온을 제조, 분리할 필요없이 아실레이션 반응을 혼합물로 부터 직접 원하는 온도에 안정한 결정상태 세페핌 디하이드로클로라이드 수화물을 제공한다는 것이다. 본 발명의 수용액 아실레이션 반응의 바람직한 실시예에서 주요한 이점은 실릴레이팅제(silylating agent) 또는 녹고, 실릴레이션 유도체를 사용할 필요없이 원하는 항생제를 제공한다는 점이다.The present invention is clear that the advantages of the aqueous solution acylation process will be appreciated and will be appreciated by those skilled in the art if all the advantages are combined and taken into account as a whole. There is no need for formal amino and carboxyl protecting groups and no additional chemical steps needed for blocking and deblocking, which is very advantageous in terms of overall process efficiency and product cost over conventional methods. The method of the present invention is secondary to methoxyimino without the need to separate undesired cephalosporin byproducts by chromatography and without the use of sulfoxide intermediates for stoichiometric control as disclosed in US Pat. No. 4,043,631. It is possible to provide and maintain stereochemical placement of isomers and the Δ ³ double bond of the cephalosporin nucleus. Another advantage of the present invention is that 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl chloride cin- of formula III, which is capable of avoiding unusual and sometimes complex organic leaving groups known in the art. Unprotected crystalline hydrochloride salt of isomers is prepared and used. The use of simple chloride ions as leaving groups avoids the use of potentially toxic leaving groups such as 2-mercaptobenzothiazole. Another advantage of the preferred embodiment of the present solution acylation process is that the acylation reaction provides a stable crystalline cefepime dihydrochloride hydrate directly at the desired temperature from the mixture without the need to prepare and separate the sulfate or bipolar ions of cefepime. will be. A major advantage in the preferred embodiment of the aqueous solution acylation reaction of the present invention is that it provides the desired antibiotic without the use of silylating agents or dissolved, silylated derivatives.

본 발명의 방법은 실질적으로 안티-이성질체와 △²이성질체가 섞이지 않은 수용성 결정상태 세페핌 디하이드로클로라이드 수화물을, 보호기, 스테레오화적 조절기, 잘녹도록 하는 실릴레이션된 기를 사용하거나 크로마토그래피할 필요없이 수용액-유기액의 반응 혼합물로부터 높은 수율로 직접 제공하는데 이점이 있다.The process of the present invention is a water-soluble crystalline cefepime dihydrochloride hydrate that is substantially free of anti-isomers and Δ ² isomers without the need to use or chromatographically protect groups, stereochemical regulators, silylated groups, or chromatography. It is advantageous to provide directly in high yield from the reaction mixture of the organic liquid.

본 발명은 또한 안정하고 결정상태의, 실질적으로 안티-이성질체가 섞이지 않고 구조식 III으로 표시되는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드의 신-이성질체를 제공한다.The present invention also provides a stable, crystalline, iso-isomer of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride represented by formula III without substantially mixing the anti-isomers. To provide.

실질적으로 안티-이성질체가 섞여있지 않으므로 화합물 III은 아실레이션에 의해, 신-이성질체와 안티-이성질체를 크로마토그래피를 이용하여 분리할 필요없이 실질적으로 안티-이성질체가 섞이지 않은 광범위 스펙트럼 세팔로스포린으로 전환된다. 안정성이 강화되었으므로 화합물 III은 실질적으로 △²이성질체가 섞이지 않은 원하는 항생제를 생산하는데 유리한 다른 용매내에서 최종 산물로 전환시킬 수 있다. 구조식 III중간체의 또 다른 이점은 아실레이션전에 아미노기의 블라킹, 또는 아실레이션 후에 아미노기의 디블라킹이 필요하지 않으므로 반응과정의 효율을 높일 수 있다는 점이다. 구조식 III 의 산 클로라이드의 또 다른 이점은 광범위 스펙트럼 세팔로스포린을 제조하기 위한 아실레이션과정에 사용된다는 점이다. 아부라키등이 미국특허 제 4,406,899호에서 공개한 것 등의 다른 방법과는 달리 당해 기술분야에서 알려져 있는 대부분의 이탈기가, 원하는 항생물질에서 그 이탈기를 제거해야 하는 것에 비해 구조식 III 의 중간체는 그럴 필요없고 비독성이며 간단한 염화물 이온을 가진다. 또한 당해분야에서 알려진 다른 이탈기를 갖는 몇몇 중간체는 독성이 있는 것으로 알려진 2-멀캅토벤조타아졸과 같은 이탈기를 가지는 중간체에 비하여 제조하기 어렵다([Chem, abstracta, 1989, Vol. 111 (3), 19273p].Compound III is acylation converted into broad spectrum cephalosporins that are substantially free of anti-isomers without the need for chromatographic separation of neo-isomers and anti-isomers, since they are substantially free of anti-isomers. . Due to enhanced stability, compound III can be converted to the final product in another solvent which is advantageous for producing the desired antibiotic substantially free of the Δ ² isomer. Another advantage of Intermediate III is that it is not necessary to block the amino group before acylation or to deblock the amino group after acylation, thereby increasing the efficiency of the reaction process. Another advantage of the acid chlorides of formula III is that they are used in the acylation process to produce broad spectrum cephalosporins. Unlike other methods, such as those disclosed in U.S. Pat. No. 4,406,899 by Aburaki et al., Intermediates of formula III are necessary, whereas most leaving groups known in the art must remove those leaving the desired antibiotic. It is non-toxic and has a simple chloride ion. In addition, some intermediates having other leaving groups known in the art are more difficult to prepare than intermediates having leaving groups such as 2-mercaptobenzotaazole known to be toxic (Chem, abstracta, 1989, Vol. 111 (3), 19273p].

구조식 III 산 클로라이드 하이드로클로라이드의 신-이성질체는, 반응 과정 1에서와 같이, 구조식 I 산의 신-이성질체로 부터 제조될 수 있다. 구조식 I 산은 먼저, 공지의 방법에 의해 대응되는 구조식 II 의 하이드클로라이드 염으로 전환되고, 원하는 경우, 구조식 II 의 무수 결정상태 화합물로써 분리된다. 하이드로클라이드 염의 형성은 약 -10-50℃ 에서 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 아세톤, 벤젠, 크실렌, 사이클로헥산, 헥산, 디옥산 또는 디에틸에테르와 같은 불활성 용매내에서 최소한 1몰 당량(molar equivalent)의 염화수소 가스와 함께 유리하게 수행된다. 바람직하게는 , 톨루엔, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 내에서 반응이 수행되며, 그렇게 하여 생성된 구조식II 하이드로클로라이드는 그 자체로 분리되거나 사용된다. 반응이 아세토니트릴 내에서 수행된 경우, 생성된 구조식 II의 하이드로클로라이드는 느슨하게 결합된 용매를 보유하는 경향이 있다. 결국은, 공기중의 습기에 의한 솔베이트(solvate) 치환을 회피하기 위해 다음 단계에서 적당한 시간에서 구조식 II 의 산 하이드로클로하이드를 사용하는 것이 유리하다. 가장 바람직하게는, 약 0℃ 내지 상온에서, 톨루엔 또는 디클로메탄 내에서 반응이 수행된다.The neo-isomers of the structure III acid chloride hydrochloride can be prepared from the neo-isomers of the structure I acid, as in reaction process 1. The structural formula I acid is first converted into the corresponding hydrochloride salt of formula II by known methods and, if desired, separated off as anhydrous crystalline compound of formula II. The formation of the hydrocide salt is at least 1 molar equivalent in an inert solvent such as toluene, acetonitrile, dichloromethane, acetone, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, dioxane or diethyl ether at about -10-50 ° C. Advantageously with hydrogen chloride gas). Preferably, the reaction is carried out in toluene, dichloromethane or acetonitrile, and the resulting structural formula II hydrochloride is either isolated or used on its own. When the reaction is carried out in acetonitrile, the resulting hydrochloride of formula II tends to have a loosely bound solvent. Eventually, it is advantageous to use the acid hydrochloride of formula II at a suitable time in the next step to avoid solvate substitution by moisture in the air. Most preferably, at about 0 ° C. to room temperature, the reaction is carried out in toluene or dichloromethane.

구조식 II 의 산염은 염소화(chlorinating) 제로 처리되고 가장 바람직하게는, 화학식 II 의 안정한 결정상태의 신-이성질체를 제조하기 위해서 디메틸포름아미드와 옥시릴 클로라이드로 처리한다. 본 발명에서 증명되는 바와같이, 공지된 다른 염소화제를 사용하면 원하지 않는 안티-이성질체로 이성질체화 되거나 신-이성질체 및 안티- 이성질체의 혼합물이 생긴다. 게다가, 포스포러스 펜타클로라이드 등의 염소화제는 티아졸 환의 5 위치를 염소화 시킬 수 있으며 이것은 항생제 불순도의 원인이 된다. 본 발명자들은 구조식 II 의 산 하이드로클로라이드 제조외에도 염소화제 및 용매, 온도등 실질적으로 안티-이성질체가 섞이지 않은 화합물 III 의 신-이성질체를 제조하는데 매우 중요한 반응조건의 적절한 선택도 알게 되었다.The acid salts of formula II are treated with chlorinating agents and most preferably with dimethylformamide and oxyryl chloride to prepare the neo-isomers of stable crystalline state of formula II. As demonstrated in the present invention, the use of other known chlorinating agents results in the isomerization of unwanted anti-isomers or a mixture of neo-isomers and anti-isomers. In addition, chlorinating agents, such as phosphorus pentachloride, can chlorinate the 5 position of the thiazole ring, which causes antibiotic impurity. In addition to the preparation of acid hydrochloride of formula II, the inventors have also found the appropriate choice of reaction conditions which are very important for the preparation of neo-isomers of compound III which are substantially free of anti-isomers such as chlorinating agents, solvents, temperature and the like.

산을 활성화하는데 일반적으로 이용되는 염소와 방법은 당해 기술분야에서 잘 알려져 있다. 포스로러스 펜타클로라이드는 염소화제로 가장 널리 사용되나 메톡시이미노기를 이성질체화하여 원하지 않는 화합물 III 의 안티-이성질체를 만들므로 화합물 II 의 염소화에는 적당하지 않다. 이것은 본 명세서의 실시예 12, 13, 14 및 16 에서 잘 알수 있다. 공지된 또 다른 염소화 반응은 디메틸포름아미드와 옥사릴클로라이드를 함께 사용하는 것이다. 그러나, 본 발명자들은, 디메틸포름아미드가 촉매로 사용되는 옥사릴클로라이드 방법이, 원하는 화합물 III 의 신-이성질체를 실질적인 양 정도로 생산하지 못한다는 것을 밝혔다. 이것은 실시예 15 에 의해 증명된다. 깊이 연구한 결과, 본 발명자들은 디메틸포름아미드의 양을 옥사릴 크로라이드 양보다 적은 몰당량만큼 사용하면 원하는 구조식 III 산 클로라이드 하이드로클로라이드의 신-이성질체 생산에 해롭다는 것을 밝혔다. 가장 바람직하게는, 디메틸포름 아미드의 몰당량이 옥사릴 클로라이드의 몰당량 이상이어야 한다. 본 발명자들은 또한 디메틸포름아미드의 몰당량이 많은 것 역시 반응과 원하는 산물의 안정성에 좋지않음을 밝혔다. 따라서, 본 발명자들은 옥사릴 클로라이드에 의해 발생되는 염화물 이온을 과도하게 하거나 디메틸포름아미드를 과도하게 하며 실질적으로 안티-이성질체가 섞이지 않은, 화합물 III의 안정하고 결정상태의 신-이성질체 제조에 매우 중요한 반응물질의 불안정성을 조절하는 방법을 밝혔다. 본 발명에서, 구조식 II 화합물에서 구조식 III 화합물로의 전환이 불완전한 경우 분리된 화합물 III 산물에 구조식 II 산의 신-이성질체가 소량 존재한다. 화합물 III 산물에 남아있는 소량의 반응하지 않은 화합물 II와 화합물 III 안티- 이성질체는, 원하는 항생제의 안티-이성질체가 실질적으로 섞이지 않은 상기 항생제를 성공적으로 제조하기 위한 연속적인 아실레이션 반응에 영향을 미치지 않는다.Chlorine and methods commonly used to activate acids are well known in the art. Phosphorus pentachloride is most widely used as a chlorinating agent, but is not suitable for chlorination of compound II because isomerization of methoxyimino groups results in the anti-isomer of compound III. This can be seen well in Examples 12, 13, 14 and 16 herein. Another known chlorination reaction is the use of dimethylformamide and oxaryl chloride together. However, the inventors have found that the oxalylchloride process, in which dimethylformamide is used as a catalyst, does not produce substantial amounts of the neo-isomer of the desired compound III. This is demonstrated by Example 15. In-depth study revealed that the use of an amount of dimethylformamide in molar equivalents less than the amount of oxalyl fluoride is detrimental to the neo-isomer production of the desired structural III acid chloride hydrochloride. Most preferably, the molar equivalent of dimethylform amide should be at least molar equivalent of oxaryl chloride. The inventors also found that a high molar equivalent of dimethylformamide is also not good for the reaction and the stability of the desired product. Accordingly, we believe that the reaction is very important for the preparation of stable and crystalline neo-isomers of Compound III, which are either excessive in chloride ions generated by oxaryl chloride or in excess of dimethylformamide and substantially free of anti-isomers. A method of controlling the instability of a substance has been disclosed. In the present invention, when the conversion from the structure II compound to the structure III compound is incomplete, a small amount of the neo-isomer of the structure II acid is present in the separated compound III product. The small amount of unreacted Compound II and Compound III anti-isomers remaining in the Compound III product does not affect the successive acylation reactions for successfully preparing the antibiotics substantially free of the anti-isomers of the desired antibiotic. .

본 발명자들은 또한 염소화 반응의 온도와 반응용매도 중요하다는 것을 알게 되었다. 바람직하게는 -10℃ 미만의 온도에서 디클로로메탄, 클로로포름 또는 아세트니트릴 등의 불활성 유기 용매내에서 반응이 수행된다. 가장 바람직하게는 약 -15℃ 내지 -40℃에서 디클로로메탄 용매에서 반응이 유리하게 수행된다.The inventors also found that the temperature and the reaction solvent of the chlorination reaction are important. Preferably the reaction is carried out in an inert organic solvent such as dichloromethane, chloroform or acetonitrile at a temperature below -10 ° C. Most preferably the reaction is advantageously carried out in a dichloromethane solvent at about -15 ° C to -40 ° C.

유용한 광범위 스펙트럼 항생제를 제조하기 위해, 일반적으로 아실레이션 반응에 의해 구조식 II 산 클로라이드 하이드로클로라이드의 신- 이성질체를 사용하는 것은 반응과정 2 에서 설명된다. 더욱 특별하게, 반응과정 2는 실질적으로 안티-이성질체와 △²이성질체가 섞이지 않은 광범위스펙트럼 항생제인 세페핌을 제조하기 위해 구조식 III 산 클로라이드를 사용하는 것을 설명한다. 게다가 구조식 III산 크로라이드 하이드로클로라이드는 세포디짐, 세프메녹심, 세포탁심, 세포피롬, 세프포독심, 세프퀴놈, 세프테람, 세프티오퍼, 세페타메트 및 세푸조남과 같은 세팔로스포린 핵의 7-아미노기에 2-(2-아미노티아졸-4-일 )-2-메톡시이미노 아세틸이 결합된 신-이성질체를 가지는 세팔로스포린 항생제 제조에 사용할 수 있다.To prepare useful broad spectrum antibiotics, the use of neo-isomers of the structural formula II acid chloride hydrochloride in general by acylation reactions is described in Reaction 2. More specifically, Reaction 2 describes the use of structural III acid chloride to prepare cefepime, a broad spectrum antibiotic that is substantially free of anti-isomers and Δ ² isomers. In addition, the structural III acid chromide hydrochloride has been shown to be used in the cephalosporin nuclei such as cedizime, cefemenoxime, cytotaxime, cytopyrom, cefpodoxime, cefequinome, cefteram, ceftiopher, cefetameth and cepuzonam. It can be used for the preparation of cephalosporin antibiotics having neo-isomers having 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl bound to an amino group.

게다가, 종래기술의 산 클로라이드 하이드로클로라이드 산물이 원하는 신-이성질체에서가 아니라 안티-이성질체에서 존재한다는 것을 확인하기 위해 본 발명자들은 실시예 14 에서 제조된 산물과 같은 종래 기술의 산물을 반응과정 2 에서 설명되는 아실레이션 반응에 의해 제조된 구조식 III 화합물의 신-이성질체와 치환하였다. 실시예 17, 18 에 의해 제조된 세팔로스포린 산물을 본 발명에 의해 제조된 세페핌 항생제와 비교하였다. 실시예 19의 비교에서 알 수 있듯이 종래 기술에 의해 제조된 안티- 세페핌은 본 발명에 의해 제조된 유용하고 광범위한 스펙트럼 신- 세페핌과 동일하지 않다.In addition, in order to confirm that the acid chloride hydrochloride products of the prior art are present in the anti-isomers rather than in the desired neo-isomers, the inventors have described the products of the prior art such as the products prepared in Example 14 in Reaction 2 It was substituted with the neo-isomer of the formula III compound prepared by the acylation reaction. The cephalosporin product prepared by Examples 17 and 18 was compared with the cefepime antibiotic prepared by the present invention. As can be seen from the comparison of Example 19, the anti-cefepime prepared by the prior art is not the same as the useful and broad spectrum cine-cefepime prepared by the present invention.

본 발명과 특허청구범위에서 정의되는 바와 같이, 실질적으로 섞이지 않은의 개념은 화합물이 원하지 않은 이설질체를 5% 미만으로 포함한다는 것을 뜻한다. 바람직하게는 그 화합물은 1% 미만의 원하지 않은 이성질체를 포함한다.As defined in the present invention and claims, the concept of substantially unmixed means that the compound contains less than 5% of the unwanted isomers. Preferably the compound comprises less than 1% of the unwanted isomers.

본 발명의 제조방법에 따라서, 실질적으로 안티-이성질체와 △²이성질가 섞이지 않은 광범위 스펙트럼 항생제 세페핌 디하이드로클로라이드 수화물은 반응과정 2에서 설명되듯이, 일반식 IV 화합물을 구조식 III 산 클로라이드 하이드로클로라이드의 신-이성질체로 N-아실레이션시켜 제조한다.According to the process of the present invention, the broad spectrum antibiotic cefepime dihydrochloride hydrate substantially free of anti-isomers and Δ ² isomers can be prepared by the reaction of the general formula IV compound of formula III acid chloride hydrochloride, Prepared by N-acylating with neo-isomers.

실질적으로 △²이설질체가 섞이지 않고 일반식 IV 로 표시되는 (HX는 HCI, HI 또는 H₂SO₄이다) 7-아미노-3-[(1-메틸-피롤리디니오)메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 염은 브룬디지 등에 의해 미국특허 제 4,868,294 호에 개시된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다.7-amino-3-[(1-methyl-pyrrolidinio) methyl] -sef- which is substantially free of Δ ² isomers and is represented by Formula IV (HX is HCI, HI or H ₂ SO ₄ ). 3-M-4-carboxylate salts can be prepared by the general method disclosed by U.S. Patent No. 4,868,294 to Burundi et al.

본 발명은 수용액 아실레이션 반응에 사용될 수 있는 적당한 용매는 물과 물에 섞이는 유기용매-메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디옥산, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등- 과 같은 수용액- 유기용액의 용매이다. 반응 pH는 생성되는 염산을 중화시킬 수 있는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 소디음비카르보네이트, 수산화 칼륨, 수산화암모늄, 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민 등의 적당한 무기 또는 유기 염기로 적정하여 조절한다. 바람직하게는, 반응에 사용될 수 있는 유기염기는 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸-몰포린, 2,6-루티딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐등이다. 가장 바람직하게는, 염기는 수산화 암모늄, 트리에틸아민 또는 N-메틸몰포린 이다.In the present invention, suitable solvents that can be used in the aqueous solution acylation reaction are organic solvents mixed with water and water-methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, dioxane, dimethylacetamide, dimethylformamide and the like. Aqueous solutions such as-are solvents of organic solutions. The reaction pH is titrated with a suitable inorganic or organic base such as sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, primary amine, secondary amine, tertiary amine, which can neutralize the resulting hydrochloric acid. Adjust Preferably, the organic base that can be used in the reaction is diethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methyl-morpholine, 2,6-lutidine, N, N-dimethylaniline, N, N -Diethyl anyl and the like. Most preferably, the base is ammonium hydroxide, triethylamine or N-methylmorpholine.

아실레이션은 pH5-7.5정도에서, 바람직하게는 pH 6.2-6.8 정도에서 유리하게 수행된다. 본 발명의 방법은 약 -50℃- 상온 정도에서, 바람직하게는 약 -10℃ - -40℃ 에서 수행될 수 있다. 아실레이션이 완결된 후, 반응혼합물을 적절한 산으로, 바람직하게는 실질적으로 안티- 이성질체와 △²이성질체가 섞이지 않은 목적하는 세페핌 항생제의 황산염을 제조하기 위해 황산으로 pH 약 1.8 - 2.6 으로 산성화시킨다. 원하는 경우 세페핌의 황산염은, 카플란등이 미국특허 제 4,910,301 호에서 개시한 것같은 디하이드로클로라이드 수화물 등의 다른 세페핌염으로 전환 될 수 있다.Acylation is advantageously carried out at about pH5-7.5, preferably at about pH 6.2-6.8. The process of the invention may be carried out at about -50 ° C-room temperature, preferably at about -10 ° C--40 ° C. After completion of the acylation, the reaction mixture is acidified to pH about 1.8-2.6 with sulfuric acid to produce a sulfate of the desired cefepime antibiotic with an appropriate acid, preferably substantially free of the anti-isomer and the Δ ² isomer. . If desired, the sulfate of cefepime can be converted to other cefepime salts, such as dihydrochloride hydrates such as those disclosed in US Pat. No. 4,910,301 to Kaplan et al.

본 발명은 다른 측면은 실질적으로 △²이성질체가 섞이지 않은 7-아미노-3[(1-메틸-1-피콜리디니오)-메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 염과, 실질적으로 안티-이성질체가 섞이지 않은 2-(2-아미노티아졸-4-일 )-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드의 산 이성질체를 pH를 5.0 - 7.5 로 주의 깊게 조절한 수용액에서, 바람직하게는 수용액-유기액용매에서 반응시키는 것으로 이루어지는, 실질적으로 안티-이성질체와 △²이성질체가 섞이지 않은 광범위한 스펙트럼 항생제인 세페핌을 제조하기 위한 아실레이션 방법을 제공하는 것이다.Another aspect of the present invention relates to a 7-amino-3 [(1-methyl-1-picolidinio) -methyl] sef-3-m-4-carboxylate salt that is substantially free of Δ ² isomers, The acid isomers of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride with no anti-isomer mixed in the above are preferably in aqueous solution carefully adjusted to pH 5.0-7.5. It is to provide an acylation method for producing cefepime, a broad spectrum antibiotic that is substantially free of anti-isomers and Δ ² isomers, which is made to react in an aqueous solution-organic solvent.

본 발명의 또 다른 측면은 실질적으로 안티-이성질체가 섞이지 않은, 다음 구조식의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드의 안정한 결정상태의 신-이성질체를 제공하는 것이다.Another aspect of the invention is a stable crystalline neo-isomer of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride of the following structure, substantially free of anti-isomers: To provide.

본 발명의 또다른 측면은 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산 신-이성질체의 무수 결정상태 산 하이드로클로라이드 염과, 최소한 1몰당량의 옥사릴 글로라이드와 상기 옥사릴 클로라이드와 최소한 1몰당량 내지 약간 과량의 디메틸포름아미드를 -10℃ 이하에서 불활성 유기용매에서 반응시키는 것으로 이루어지는, 실질적인 안티-이성질체가 섞이지 않은 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드 염의 안정한 결정상태의 신-이성질체의 제조방법을 제공하는 것이다.Another aspect of the invention is an anhydrous crystalline acid hydrochloride salt of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid neo-isomer, and at least one molar equivalent of oxaryl fluoride; 2- (2-aminothiazol-4-yl, substantially free of anti-isomers, consisting of reacting the oxalyl chloride with at least 1 molar equivalent to slightly excess dimethylformamide in an inert organic solvent at -10 ° C or lower. It is to provide a process for the preparation of neo-isomers in a stable crystalline state of the) -2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride salt.

TLC, HPLC 및 분광분석적 방법등 공지된 검출방법에 의해 구조식 IV화합물의 N-아실레이션이 완결되었음이 확인되었다. 본 발명에 의한 바람직한 방법에 따라 원하는 세페핌 염의 결정화를 확보하기 위해 완결된 반응액에 충분한 양의 산-염산, 황산 등-을 가하고, 결정화의 유도 또는 완결을 위해 메틸에틸케론, 아세톤, 이소프로탄올, 부탄올 등의 적절한 물에 섞이는 유기용매로 희석한다. 바람직하게는, 실질적으로 안티-이성질체와 △²이성질체가 섞이지 않은 세페핌의 황산염을 결정화하기 위해 수용액-유기액 용매에 충분한 양의 황산을 첨가한다. 황산 세페핌은 카플란등이 미국특허 제4,910,301 호에 개시한 방법에 의해 바람직한 결정상태의 세페핌 디하이드로클로라이드 일수화물로 전환될 수 있다. 본 발명에 의해 제조된 황산 세페핌은 양극성 이온 형태의 세페핌을 포함하는 수용액 또는 수용액-유기용액 용매를 생산하기 위해 염기로, 바람직하게는 공지된 약 염기성 이온교환수지 바람직하게는 상용되는 엠벌라이트, IRA 93, 엠벌라이트 IRA 35 등으로 중화될 수 있다.It was confirmed that N-acylation of the compound of formula IV was completed by known detection methods such as TLC, HPLC and spectroscopic methods. According to a preferred method according to the present invention, a sufficient amount of acid-hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. is added to the completed reaction solution to secure crystallization of the desired cefepime salt, and methylethylkerone, acetone, isopro Dilute with an organic solvent that is mixed with appropriate water, such as tanol or butanol. Preferably, a sufficient amount of sulfuric acid is added to the aqueous solution-organic solvent to crystallize the sulfate of cefepime substantially free of the anti-isomer and the Δ ² isomer. Cefepime sulfate can be converted to the desired crystalline cefepime dihydrochloride monohydrate by the method disclosed by Kaplan et al. In US Pat. No. 4,910,301. The cefepime sulfate prepared by the present invention is ambolite, preferably a known weak basic ion exchange resin, preferably commercially available as a base to produce an aqueous solution or an aqueous solution-organic solvent solvent comprising cefepime in the form of a bipolar ion. , IRA 93, Amberlite IRA 35 and the like.

바람직한 결정상태 세페핌 디하이드로클로라이드 수화물의 결정화를 유도하기 위해 이 용액에 충분한 양의 염산을 선택적으로 물에 섞이는 유기용매와 함께 첨가한다. 가장 바람직하게는, 아세톤 등의 물에 섞이는 유기용매를 첨가할 때 상기 세페핌 디하이드로클로라이드 수화물의 결정화를 유도하고 확보하기 위해, 본 발명의 수용성 아실레이션에서 얻은 수용액-유기액 반응 혼합물에 충분한 양의 염산을 가한다.In order to induce crystallization of the preferred crystalline cefepime dihydrochloride hydrate, a sufficient amount of hydrochloric acid is added to this solution with an organic solvent which is optionally mixed with water. Most preferably, an amount sufficient for the aqueous-organic reaction mixture obtained from the aqueous acylation of the present invention to induce and ensure crystallization of the cefepime dihydrochloride hydrate when adding an organic solvent mixed with water such as acetone. Hydrochloric acid is added.

첨가되는 물에 섞이는 유기용매의 양은 상기 항생제가 완전히 결정화가 될 정도로 충분해야 하며, 좋기는 실질적으로 안티-이성질체와 △²이성질체가 섞이지 않은, 온도에 안정한 결정상태 세페핌 디하이드로클로라이드 수화물을 제조하기 위해 수용액-유기액 반응혼합물의 수용액 양의 2-9 배를 첨가한다.The amount of organic solvent to be added to the water to be added should be sufficient to allow the antibiotic to fully crystallize, preferably to produce a temperature stable crystalline cefepime dihydrochloride hydrate that is substantially free of anti-isomers and Δ ² isomers. 2-9 times the amount of the aqueous solution of the aqueous-organic reaction mixture.

단지 세페핌 디하이드로클로라이드 일수화물만을 제조하고자 할 때에는 수용액 아실레이션에 의한 수용액-유기액의 반응혼합물에 충분한 양의 염산을 처리하고, 본 발명에서 개시한 바와같이 원하는 일수화물 형태의 결정상태를 보장하기 위해 적당한 양의 물에 분산되는 유기용매올 희석시키는 것이 좋다. 한편, 세페핌 디하드로클로라이드 이수화물을 제조하고자 할 때에는 수용액-유기액의 반응혼합물에 평형 농도보다 많은양의 염산을 첨가하고, 결정상태가 완전히 일어나도록 첨가하는 부차적인 유기 용매의 첨가전에 크라우드 점(cloud point)에서 결정상태를 유지시킬 수 있을 정도의 물에 분산되는 유기용매를 첨가한다. 그러나, 본 발명의 수용액-유기액의 반응혼합물로 부터의 분리 단계가 조심스럽게 조절되지 않으면 결정상태의 세페핌 디하이드로클로라이드 일수화물과 이수화물의 혼합물로 부터 원하는 수화물 하나만을 제조할 수 있다.When only cefepime dihydrochloride monohydrate is to be prepared, a sufficient amount of hydrochloric acid is treated in the reaction mixture of the aqueous solution-organic solution by aqueous acylation, and the crystallization state of the desired monohydrate form as described herein is ensured. It is preferable to dilute the organic solvent dispersed in an appropriate amount of water. On the other hand, when preparing cefepime dihydrochloride dihydrate, the amount of hydrochloric acid is added to the reaction mixture of the aqueous solution and the organic liquid more than the equilibrium concentration, and the crowd is added before the addition of the secondary organic solvent to add the crystal state completely. Add an organic solvent that is dispersed in water enough to maintain the crystal state at the cloud point. However, only one desired hydrate can be prepared from a mixture of crystalline cefepime dihydrochloride monohydrate and dihydrate unless the separation step from the reaction mixture of the aqueous solution-organic liquid of the present invention is carefully controlled.

본 발명에 의해 제조된 결정상태 세페핌 디하이드로클로라이드 일수화물은, 본 명세서에 기재된 바와 같이 용매와 염산의 농도, 클라우드정(초기 결정상태)에서의 유지시간을 조절하면서 안정한 결정상태 세페핌 디하이드로클로라이드 이수화물을 제조하는데 이용될 수 있다. 한편, 본 발명에 의해 제조된 결정상태 세페핌 디하이드로클로라이드 이수화물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 또다른 조절된 조건에서 재결정상태함으로써 안정한 결정상태 세페핌 디하이드로클로라이드 일수화물을 제조하는데 이용될 수 있다. 따라서 본 발명의 방법은 상기 항생제의 일수화물 또는 이수화물을 원하는바와 따라 제조할 수 있다.The crystalline cefepime dihydrochloride monohydrate prepared by the present invention, as described herein, is stable crystalline cefepime dihydro while controlling the concentration of solvent and hydrochloric acid, and the retention time in the cloud (initial crystalline state). It can be used to prepare chloride dihydrate. On the other hand, the crystalline cefepime dihydrochloride dihydrate prepared by the present invention can be used to prepare a stable crystalline cefepime dihydrochloride monohydrate by recrystallization under another controlled condition as described herein. . Thus, the method of the present invention can be prepared as desired monohydrate or dihydrate of the antibiotic.

미국특허 제 4,910,301 호에 기재된, 물의 두 번째 몰(mole)을 쉽게 잃는 불안정한 세페핌 디하이드로클로라이드 이수화물과는 달리, 본 발명에 의해 제조된 결정상태 세페핌 디하이드로클로라이드 이수화물은 두번째 몰달량의 물도 여전히 보유하는 매우 안정된 결정구조를 가지고 있음이 밝혀졌다. 새로운 결정 이수화물 형태(바늘 모양의 결정)는 매우 안정하고 그 결정형태가 다양한 조건, 예를 들면 70℃ 공기중에서 2 달이상, 50℃ P₂O₂및 진공상태에서 48시간, 70℃ 오븐 건조기에서 96시간, 상대습도가 높거나 낮은 조건에서 변하지 않음이 밝혀졌다. 결정상태 이수화물은 KBr 과 13mm 시료컵을 사용하는 니콜렛(Nicolet) 20 SX 스펙트로미터를 가지는 FT-IR 확산 리플렉턴스(reflectance) 스펙트로스코피에 의해 3574 cm^-1와 3432cm^-1에서 특징적인 자외선 흡수피크를 타타낸다. 또한 온도와 습기에 안정한 세페핌의 결정상태 이수화물 형태는 표 1에 나타난 것처럼 X-레이 분말 회절패턴에 의해 결정된다.Unlike the unstable cefepime dihydrochloride dihydrate, which easily loses a second mole of water, described in US Pat. No. 4,910,301, the crystalline cefepime dihydrochloride dihydrate prepared by the present invention has a second molar amount of It has been found that water also has a very stable crystal structure that still holds. The new crystalline dihydrate form (needle shaped crystal) is very stable and its crystalline form is more than two months in various conditions, eg 70 ° C. air, 48 hours in 50 ° C. P ₂ O ₂ and vacuum, 70 ° C. oven dryer In 96 hours, the relative humidity did not change under high or low conditions. Dihydrate crystal state is a characteristic Ultraviolet Nicollet (Nicolet) 20 SX FT-IR diffuse reflective capacitance (reflectance) 3574 cm ^-1 and 3432cm ^-1 by spectroscopy with a spectrometer using the KBr and 13mm sample cup The absorption peak is indicated. In addition, the crystalline dihydrate form of cefepime, which is stable to temperature and humidity, is determined by X-ray powder diffraction pattern as shown in Table 1.

표 1에서 d 는 플레너 사이의 (interplanar) 공간을 말하고 I/Io 는 인텐시티의 상대적 백분율이다. X-레이 패턴은 리카쿠 게이거플렉스 X-레이 디플렉토미터(Rigaku Geigerflex X-ray Diffractometer)와 니켈로 여과된 파장이 1.5425 Å 인 구리(Ka) 조사에 의해 수집되었다.In Table 1, d refers to the interplanar space and I / Io is the relative percentage of intensity. X-ray patterns were collected by Rigaku Geigerflex X-ray Diffractometer and copper (Ka) irradiation with a wavelength of 1.5425 kHz filtered with nickel.

따라서 본 발명의 실시는 7-아미노-3-[(1-메틸-1-피콜리디니오)메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트와, 실질적으로 안티-이성질체가 섞이지 않은 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드의 신-이성질체를 pH가 약 5.0 - 7.5 인 혼합된 수용액-유기액 용액내에서 반응시키는 것으로 이루어진, 실질적으로 안티-인성질체와 △이성질체가 섞이지 않은 세페핌 디하이드로클로라이드 수화물 항생제의 제조 방법을 제공한다.Thus, the practice of the present invention is directed to 7-amino-3-[(1-methyl-1-picolidinio) methyl] sef-3-m-4-carboxylate and substantially free of anti-isomers. Substantially anti-, consisting of reacting the neo-isomer of (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride in a mixed aqueous-organic solution having a pH of about 5.0-7.5 Isomers and △Provided is a process for the preparation of cefepime dihydrochloride hydrate antibiotics free of isomers.

보다 바람직한 실시예는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산 신-이성질체의 무수산 하이드로클로라이드염을, 최소한 1몰 당량의 옥사릴클로라이드와 최소한 옥사릴 클로라이드와 1몰 당량 내지 약간 많은 양의 디메틸포름아미드의 혼합물과 -10℃ 이하의 온도에서 불활성 유기용매내에서 반응시키는 것으로 이루어진다.A more preferred embodiment is an anhydrous hydrochloride salt of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid neo-isomer with at least one molar equivalent of oxaryl chloride and at least oxaryl chloride. It consists of reacting a mixture of 1 molar equivalent to slightly larger amount of dimethylformamide in an inert organic solvent at a temperature of -10 ° C or lower.

더욱 바람직한 실시는 실질적으로 안티-이성질체와 △이성질체가 섞이지 않은 세페핌 디하이드로클로라이드 수화물 항생제의 제조방법을 제공하며 이것은 수용액-유기액 용매내에서 실질적으로 △이성질체가 섞이지 않은 7-아미노-3-[(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸-3-엠-4-카르복실레이트와, 실질적으로 안티-인성질체가 섞이지 않은 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드의 신-이성질체를 반응시키는 것으로 이루어지고, 추가로 반응이 완결된 혼합물에 충분한 양의 염산과 물에 분산되는(water-miscible) 유기용매를 첨가하는 것으로 이루어진다.More preferred embodiments are substantially anti-isomers and ΔProvided is a process for preparing the cefepime dihydrochloride hydrate antibiotic that is free of isomers, which is substantially in aqueous solution-organic solvent.7-amino-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio) methyl-3-m-4-carboxylate free from isomers and 2- (2- free from substantially anti-phosphorus isomers Consisting of reacting the neo-isomer of aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride, further dispersing in a sufficient amount of hydrochloric acid and water in the reaction mixture. ) Adding an organic solvent.

본 발명의 가장 바람직한 실시예는 본 발명의 수용액-유기액 반응 혼합물로 부터 직접 세페핌 디하이드로클로라이드 일수화물 또는 세페핌 디하이드로클로라이드 이수화물 항생제의 제조방법을 제공한다.The most preferred embodiment of the present invention provides a process for the preparation of cefepime dihydrochloride monohydrate or cefepime dihydrochloride dihydrate antibiotic directly from the aqueous solution-organic reaction mixture of the present invention.

세페핌(화합물 V)의 유용성은 아부라키 등에 의해 미국특허 제4,406,899 호에 개시되었다. 본 발명에 의해 제조된 세페핌의 안정한 이수화물 형태는 미국특허 제4,406,899 호에 세페핌의 항생제 특성을 나타내며 유사한 형태로 항생제로써의 유용성을 가진다.The usefulness of cefepime (compound V) is disclosed in US Pat. No. 4,406,899 by Aburaki et al. The stable dihydrate form of cefepime prepared by the present invention exhibits the antibiotic properties of cefepime in US Pat. No. 4,406,899 and in similar form has utility as an antibiotic.

본 명세서와 실시예는 본 발명을 설명하고 있으나 본 발명은 여기게 극한되지 않는다.The specification and examples illustrate the invention but the invention is not to be limited herein.

[실시예 1]Example 1

신(syn) 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메록시이미노 아세트산 하이드로클로라이드 염Syn 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid hydrochloride salt

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산(25g, 124.25 mmol)을 톨루엔(250ml)에 현탁시킨 현탁액을 20℃ -28℃ 에서 HCL 로 개싱(gasing) 시켰다. 각 알리큇 첨가사이에 30분간의 교반을 가하면서 각 8.1 g(222.2 mmol), 4.8 g (131.7 mmol)씩의 HCI 알리큇 액표면밑으로 첨가하였다. 20℃ 세서 1 시간후 질소 분위기하에서 여과하여 생성물을 모으고 톨루엔 (50ml)과 헥산(250ml)으로 씻고 20℃ -25℃ 에서 진공으로 건조하여 표제화합물을 28.68 g (87%) 얻었다.A suspension in which 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid (25 g, 124.25 mmol) was suspended in toluene (250 ml) was gasified with HCL at 20 ° C -28 ° C. Each addition of 8.1 g (222.2 mmol) and 4.8 g (131.7 mmol) was added under the HCI aliquot liquid surface with stirring for 30 minutes between each addition. After 1 hour at 20 ° C., the product was collected by filtration under nitrogen atmosphere, washed with toluene (50 ml) and hexane (250 ml), and dried in vacuo at 20 ° C.-25 ° C. to obtain 28.68 g (87%) of the title compound.

[실시예 2]Example 2

신 2-(2-아미노티아졸-4-일 )-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드Cin 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride

아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드 디메틸포름아미드(0.77ml, 10 mmol)를 디클로로메탄(40ml) 에 5℃세서 녹인 용액에, 98% 옥사릴 클로라이드(0.89 ml, 10mmol)을 디클로로메탄(4.1ml)에 녹인 용액을 4℃ -5℃를 유지하면서 한방울씩 가하였다. 이 현탁액을 -27℃로 냉각시키고 실시예 1에서 제조한 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산 하이드로클로라이드(2.37g, 10mmol)을 가하였다. 현탁액을 -25℃에서 2.5기간 교반하였다. 질소 분위기하에서 여과하고 디클로로메탄(50ml)과 헥산(100ml)으로 씻은 후 20℃에서 진공으로 건조하켜 희고 결정상태의 표제 화합물을 1.78g(69.5%)얻었다.In a solution of acetyl chloride hydrochloride dimethylformamide (0.77 ml, 10 mmol) in dichloromethane (40 ml) at 5 ° C., a solution of 98% oxyl chloride (0.89 ml, 10 mmol) in dichloromethane (4.1 ml) Droplets were added dropwise while maintaining 4 ° C-5 ° C. The suspension was cooled to −27 ° C. and 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid hydrochloride (2.37 g, 10 mmol) prepared in Example 1 was added. The suspension was stirred at −25 ° C. for 2.5 hours. Filtration under nitrogen atmosphere, washing with dichloromethane (50 ml) and hexane (100 ml), and drying in vacuo at 20 ° C. yielded 1.78 g (69.5%) of the title compound as a white crystalline state.

표제의 산 염화물로 아실레이션된 7-아미노 데사세톡시 세팔로스포린산 디페닐메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 피리딘에 녹인 용액은, 진짜 데사세톡시 세팔로스포린 에스테르를 대조구로 하여 TLC 한 결과 진짜 시료와 동일하며 분리 할 수 없는, 하나의 띠를 나타내었다.The solution of 7-amino desacetoxy cephalosporin diphenylmethyl ester hydrochloride, which was acylated with the title acid chloride in pyridine, was the same as the real sample by TLC using the real desacetoxy cephalosporin ester as a control. Indivisible, one band is shown.

[실시예 3]Example 3

신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드Cin 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride

디메틸포름아미드(1.55ml, 20mmol)를 디클로로메탄(80ml)에 5℃에서 녹인 용액에, 98% 옥사릴 클로라이드(1.78ml, 20mmol)를 디클로로메탄(8.2ml)에 녹인 용액을 5℃-8℃에서 5분에 걸쳐 가하였다. 이 현탁액을 5℃에서 10분간 저어주고 -30℃로 냉각시킨 후 실시예1에서 제조한 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산 하이드로클로라이드(4.75g, 20mmol)를 가하였다. 현탁액을 -25℃- -30℃에서 2.5시간 교반하였다. 질소 분위기하에서 여과하고 디클로로메탄(75ml)과 헥산(100ml)으로 씻은 후 20℃에서 진공으로 건조시켜 결정상태의 표제 화합물을 3.75g(69.7%) 얻었다.Dimethylmethane (1.55ml, 20mmol) was dissolved in dichloromethane (80ml) at 5 ℃, 98% oxaryl chloride (1.78ml, 20mmol) was dissolved in dichloromethane (8.2ml) 5 ℃ -8 ℃ Over 5 minutes. The suspension was stirred at 5 ° C. for 10 minutes and cooled to −30 ° C., followed by 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid hydrochloride (4.75 g, 20 mmol) prepared in Example 1. ) Was added. The suspension was stirred at -25 ° C--30 ° C for 2.5 hours. The mixture was filtered under nitrogen atmosphere, washed with dichloromethane (75 ml) and hexane (100 ml), and dried in vacuo at 20 ° C. to obtain 3.75 g (69.7%) of the title compound as a crystal.

표제의 산 염화물로 아실레이션된 7-아미노 데사세톡시 세팔로스포린산 디페닐메틸 에스테르 하이드로클로라이드 고체를 피리딘에 녹인 용액을 티엘시한 결과, 원하는 데사세특시 세팔로스포린 에스테르와 동일하고 분리할 수 없는 하나의 띠로 나타났다.Thielic solution of 7-amino desacetoxy cephalosporinic acid diphenylmethyl ester hydrochloride solid acylated with the title acid chloride in pyridine was found to be the same as and separated from the desired desacespecial cephalosporin ester. It appeared as an uncountable band.

[실시예 4]Example 4

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[1-메틸-1-피롤리디니오)-메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트(세페핌)의 제조7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (Z) -methoxyiminoacetamido] -3- [1-methyl-1-pyrrolidinio) -methyl] sef Preparation of 3-M-4-carboxylate (cefepime)

아세톤: 물이 2:1 인 용액 9ml에 7-아미노-3-[(1-메틸-1-피콜리디니오)메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 모노하이드리오디드(0.85g, 2.0mmol)[피. 브룬디지 등에 의해 미국특허 제4,714,760호에 개시된 방법에 의해 제조]와 트리에틸아민을 20℃, pH6.5 에서 녹였다. 트리에틸아민으로 PH 5-7을 유지하면서 실시예 3에서 제조된 신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드(0.56g, 2.2mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 HPLC로 분석한 결과 훤하는 세팔로스포린(세페핌)을 58% 수율로 얻었음을 알 수 있었다. 아부라키등이 미국특허 제 4,406,899(1983. 9. 27)호에서 개시하고, 카플란 등이 미국특허 제 4,910,301 호에서 개시한 것과 같이 황산(951% 활성수율)으로 pH 2.2 산성화시킨 결과 표제 항생제를 황산염 형태로 0.63g 을 얻었다.Acetone: 7-amino-3-[(1-methyl-1-picolidinio) methyl] sef-3-m-4-carboxylate monohydride (0.85 g) in 9 ml of a solution of 2: 1 water , 2.0 mmol) [p. Prepared by the method disclosed in U.S. Patent No. 4,714,760 by Burundi et al.] And triethylamine at 20 ° C., pH6.5. Shin 2- (2-aminothiazol-4-yl) -methoxyimino acetyl chloride hydrochloride (0.56 g, 2.2 mmol) prepared in Example 3 was added while maintaining PH 5-7 with triethylamine. Analysis of the solution by HPLC showed that the cephalosporin (cefepime) was obtained in 58% yield. Aburaki et al. Disclosed in U.S. Patent No. 4,406,899 (September 27, 1983), and Kaplan et al. Acidified to pH 2.2 with sulfuric acid (951% active yield) as disclosed in U.S. Patent No. 4,910,301, resulting in the title antibiotic being sulfate. 0.63 g was obtained in the form.

[실시예 5]Example 5

디메틸포름아미드(9.75ml, 125.9mmol)를 디클로로메탄(450ml)에 5℃에서 녹인 용액에, 98% 옥사릴 클로라이드 (11.21ml, 125.9mmol)을 디클로로메탄(15ml)에 녹인 용액을 5℃-7℃에서 10분에 걸쳐 한방울씩 가하였다. 이 슬러리를 -25℃로 냉각시킨 후 신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메특시이미노 아세트산 하이드로클로라이드 염(2.8.5g, 119.9mmol)을 1 알리큇 가하였다. 현탁액을 -25℃ - -30℃에서 3.5시간 교반 하였다. 질소 분위기하에서 여과하고 디클로로메탄(100ml)과 헥산(400ml)으로 씻은 후 20℃ -25℃에서 진공으로 건조시켜 결정상캐의 표제 화합물 30.7g(72.5%)을 얻었다.Dimethylmethane (9.75ml, 125.9mmol) was dissolved in dichloromethane (450ml) at 5 ℃, 98% oxaryl chloride (11.21ml, 125.9mmol) was dissolved in dichloromethane (15ml) 5 ℃ -7 Dropwise addition was carried out at 10 ° C. over 10 minutes. The slurry was cooled to -25 [deg.] C. followed by addition of 1 aliquot of cine 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-meximinimino acetic acid hydrochloride salt (2.8.5 g, 119.9 mmol). The suspension was stirred at -25 ° C--30 ° C for 3.5 hours. The mixture was filtered under nitrogen atmosphere, washed with dichloromethane (100 ml) and hexane (400 ml), and then dried in vacuo at 20 ° C.-25 ° C. to obtain 30.7 g (72.5%) of the title compound of the crystalline phase.

표제의 산 염화물로 아실레이션된 7-아미노 데사세톡시 세팔로스포린 산 디페닐메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 피리딘에 녹인 용액을 진짜 시료를 대조구로 하여 티엘시 한 결과, 원하는 세팔로스포린 에스테르와 같은 지점에 띠가 나타났다. 표제의 신 염화물 (200mg, 0.8mmol)은 물에 가수분해되었다. 분리된 생성물의¹H NMR결과는 출발물질인 신 산과 동일하였다.A solution of 7-amino desacetoxy cephalosporin acid diphenylmethyl ester hydrochloride, which was acylated with the title acid chloride in pyridine, was subjected to Tielsi using a real sample as a control, and was found at the same point as the desired cephalosporin ester. A band appeared. The titled sour chloride (200 mg, 0.8 mmol) was hydrolyzed in water. ¹ H NMR of the isolated product was the same as the starting material.

[실시예 6]Example 6

신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸클로라이드 하이드로클로라이드Cin 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetylchloride hydrochloride

디메틸포름아미드(8.13ml, 105mmol)를 디클로메탄 (350ml)에 5℃에서녹인 용액에 순도 98%의 옥사릴 클로라이드(9.34ml, 105mmol)를 디클로로메탄(5ml)에 녹인 용액을 한방울씩 첨가하였다. 첨가 도중의 최고 온도는 7℃였다. 이 현탁액을 5℃에서 10분간 교반하고 -27℃로 냉각시킨 후 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산 하이드로클로라이드(23.8g, 100mmol)를 한알리큇 가하였다. 현탁액을 -25℃-30℃에서 2.5시간 교반한 후 질소 분위기하에서 여과하고 디클로로메탄(25ml)과 헥산(125ml)으로 씻고 20℃에서 진공으로 건조시켜 결정 상태의 산 클로라이드 21.39g(83.5%)를 얻었다.To a solution of dimethylformamide (8.13 ml, 105 mmol) in dichloromethane (350 ml) at 5 ° C., a solution of 98% pure oxaryl chloride (9.34 ml, 105 mmol) in dichloromethane (5 ml) was added dropwise. . The maximum temperature in the middle of addition was 7 degreeC. The suspension was stirred at 5 ° C. for 10 minutes, cooled to −27 ° C. and 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid hydrochloride (23.8 g, 100 mmol) was added. . The suspension was stirred at -25 ° C-30 ° C for 2.5 hours, filtered under nitrogen atmosphere, washed with dichloromethane (25 ml) and hexane (125 ml), and dried in vacuo at 20 ° C to give 21.39 g (83.5%) of crystalline acid chloride. Got it.

C₆H₇N₃O₂SCl₂의 이론값:Theoretical value of C ₆ H ₇ N ₃ O ₂ SCl ₂ :

C, 28.14; H, 2.76; N, 16.41; S, 12.52;C, 28.14; H, 2.76; N, 16.41; S, 12.52;

실험값 C, 28.25; H, 2.93; N, 16.32; S, 12.67.Found C, 28.25; H, 2.93; N, 16.32; S, 12.67.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 3.93(CH₃), 7.04(H5). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 3.93 (CH ₃ ), 7.04 (H5).

[실시예 7]Example 7

신 -2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산 하이드로클로라이드 염Cin-2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid hydrochloride salt

신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산 (87g, 432.4mmCin 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid (87 g, 432.4 mm)

ol)을 22℃에서 톨루엔 (870ml) 에 현탁시킨 현탁액을 추알리큇 HCL-각각 17.5g,480mmol, 20분 동안 15.0g, 410mmol 의 HCL-로 가스 (gas)시켰다. 이 슬러리를 25℃에서 1.5시가 교반한후 질소 분위기하에서 여과하고 톨루엔(100ml)과 헥산(400ml)로 씻고 20℃ -25℃ 에서 진공으로 건조시켜 표제화합물 100.2g(97.5%)을 얻었다.ol) suspended in toluene (870 ml) at 22 ° C. was gasified with Chualichek HCL- 17.5 g, 480 mmol, 15.0 g, 410 mmol for 20 minutes, respectively. The slurry was stirred at 25 ° C. for 1.5 hours, filtered under nitrogen atmosphere, washed with toluene (100 ml) and hexane (400 ml), and dried in vacuo at 20 ° C.-25 ° C. to obtain 100.2 g (97.5%) of the title compound.

C₆H₈N₃O₃SCI의 이론값:Theoretical value of C ₆ H ₈ N ₃ O ₃ SCI:

C, 30.32; N, 17.68; S, 13.49; Cl, 14.92;C, 30.32; N, 17.68; S, 13.49; Cl, 14.92;

실험값; C, 30.51; H, 3.39; N, 17.54; S, 13.37; Cl, 14.90.Experimental value; C, 30.51; H, 3.39; N, 17.54; S, 13.37; Cl, 14.90.

[실시예 8]Example 8

신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미모 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드Cin 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimimo acetyl chloride hydrochloride

디메틸포름아미드(32.4ml, 419.7mmol)를 디클로로메탄(400ml)에 5℃에서 녹인 용액에 98%의 옥시릴 클로라이드(37.4 ml, 419.7mmol)를 첨가하였다. 이 현탁액를 -25℃로 냉각시킨 후 실시예 7에서 제조한 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산 하이드로클로라이드(95g, 399.7mmol)의 -25℃ 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 -25℃- -28℃에서 2.5시간 교반 하였다. 질소 분위기하에서 여과하고 디클로로메탄(100ml)과 헥산(500ml)으로 씻은 후 20℃-25℃에서 진공으로 건조시켜 결정상태의 표제화합물 84.3g(82.3%)를 얻었다.To a solution of dimethylformamide (32.4 ml, 419.7 mmol) in dichloromethane (400 ml) at 5 ° C., 98% oxyryl chloride (37.4 ml, 419.7 mmol) was added. The suspension was cooled to -25 ° C and then added to a -25 ° C suspension of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid hydrochloride (95 g, 399.7 mmol) prepared in Example 7. It was. The suspension was stirred at -25 ° C--28 ° C for 2.5 hours. The mixture was filtered under nitrogen atmosphere, washed with dichloromethane (100 ml) and hexane (500 ml), and dried in vacuo at 20 ° C.-25 ° C. to obtain 84.3 g (82.3%) of the title compound as a crystal.

C₆H₇N₃O₂SCl₂의 이론값 :Theoretical value of C ₆ H ₇ N ₃ O ₂ SCl ₂ :

C, 28.14; H, 2.76; N, 16.41; S, 12.52;C, 28.14; H, 2.76; N, 16.41; S, 12.52;

실험값 C, 27.90; H, 3.10; N, 16.14; S, 12.27.Found C, 27.90; H, 3.10; N, 16.14; S, 12.27.

₁H NMR(디엠에스오-d₆) δ : 3.95 (CH₃), 7.04(H5). ₁ H NMR (DMS-d ₆ ) δ: 3.95 (CH ₃ ), 7.04 (H5).

[실시예 9]Example 9

아세톤 240ml과 물 80ml 의 용액에 7-아미노-3-[(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸]세프-3-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(20.0g, 0.047mol)을 첨가하고 교반하였다. 종말점을 pH 6.5로 맞추고 N-메틸몰포린으로 채운 레디오미터 ABU 80자동 적정기를 이용하여 pH를 6.5로 유지하면서 실시예 5에서 제조된 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드 (20.0g, 0.0785 mol)을 4부분으로 나누어 5분 간격으로 첨가하였다. 첨가 완전히 끝난후 얇은 슬러리를 상온에서 20분간 더 교반하였다. 6N H₂SO₄21ml 을 첨가 하여 반응 혼합물의 pH를 pH 2.65로 낮추었고, 표제화합물의 침전이 일어났다. 슬러리는 시드(seed)되었으며 상온에서 20분간 교반되었다. 6N H₂SO₄16 ml 첨가하여 슬러리의 pH를 pH 1.8 로 다시 맞추고 60분간 더 교반하였다. 진공상태에서 슬러리를 여과하고 물-아세톤(1:1) 용액 70ml 로 씻고 아세톤 70ml 로 씻어 표제화합물 24.09g (88.5%, 화학량적 무게)을 얻었다. 이것은 실시예 4의 화합물과, 아부라키등이 미국특허 제 4,406,899(1983. 9. 27)호에서 공개한 세페핌 및 카플란등이 미국특허 제 4,910,301(1990. 3. 30)에서 공개한 세페핌과 동일하였다.To a solution of 240 ml of acetone and 80 ml of water was added 7-amino-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio) methyl] sef-3-4-carboxylate hydrochloride (20.0 g, 0.047 mol) Stirred. 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-prepared in Example 5 while keeping the pH at 6.5 using a radiometer ABU 80 automatic titrator with an endpoint adjusted to pH 6.5 and filled with N-methylmorpholine Methoxyamino acetyl chloride hydrochloride (20.0 g, 0.0785 mol) was added in 4 portions at 5 minute intervals. After complete addition, the thin slurry was further stirred at room temperature for 20 minutes. ₂₁ ml of 6N H ₂ SO ₄ was added to lower the pH of the reaction mixture to pH 2.65, causing precipitation of the title compound. The slurry was seeded and stirred at room temperature for 20 minutes. 16 ml of 6N H ₂ SO _{4 was} added to adjust the pH of the slurry to pH 1.8 and stirred for 60 minutes. The slurry was filtered in vacuo and washed with 70 ml of acetone (1: 1) solution and with 70 ml of acetone to give 24.09 g (88.5%, stoichiometric weight) of the title compound. This includes the compound of Example 4, cefepime and Kaplan et al. Disclosed in US Pat. No. 4,406,899 (August 27, 1983) by Aburaki et al. Same.

[실시예 10]Example 10

디메틸포름아미드(8.76ml, 0.113ml)를 5℃에서 디클롤메탄(375ml)에 녹인 용액에 옥사릴 콜로라이드(9.64ml, 0.111mol)를 5℃-6℃에서 첨가하였다. 이 현탁액을 10분간 흔들어 주고 -25℃로 냉각시킨 후 신 2-(2-아미노티아졸-4-일) -2-메톡시이미노 아세트산 하이드로클로라이드 염(25.0g)을 건조 질소 분위기에서 11분에 걸쳐 알리큇 첨가 하였다. 그 슬러리를 -25℃에서 2.5시간 흔들어준 후 생성물을 건조 질소 분위기에서 여과하고 고형분을 디클로로메탄 80ml 로 씻었다. 생성물을 20℃-25℃에서 P₂O₂에 더하여 진공으로 건조하여 바랜 노란색의 결정상태 고체 형태의 목적 화합물 23.88g(88.6%)을 얻었다.To a solution of dimethylformamide (8.76 ml, 0.113 ml) in dichloromethane (375 ml) at 5 ° C., oxaryl collide (9.64 ml, 0.111 mol) was added at 5 ° C.-6 ° C. Shake the suspension for 10 minutes, cool to -25 ° C, and add 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid hydrochloride salt (25.0 g) in a dry nitrogen atmosphere for 11 minutes. Alibis was added throughout. The slurry was shaken at -25 ° C for 2.5 hours, and then the product was filtered in a dry nitrogen atmosphere and the solid was washed with 80 ml of dichloromethane. The product was added to P ₂ O ₂ at 20 ° C.-25 ° C. and dried in vacuo to yield 23.88 g (88.6%) of the title compound as a faded yellow crystalline solid.

C, 28.14; H, 2.76; N, 16.41; S, 12.52; Cl, 27.68;C, 28.14; H, 2.76; N, 16.41; S, 12.52; Cl, 27.68;

실험값 C, 28.06; H, 2.71; N, 16.26; S, 12.30; Cl, 27.23.Found C, 28.06; H, 2.71; N, 16.26; S, 12.30; Cl, 27.23.

앞 실험의 생성물은 그림1의 아세트산-d₄내에서 양자핵자기공명 스펙트럼(¹H NMR)에 의해 특징지워졌다.The product of the previous experiment was characterized by quantum nuclear magnetic resonance spectra ( ¹ H NMR) in acetic acid-d ₄ in Figure 1.

¹H NMR (CD₂CO₂D) δ: 4.14(CH₃), 7.10(H5), CH₃(4.11)적분으로 부터의 잔여 산 하이드로클로라이드 농도는 5.1%이다. 이성질화 H5의 미량 농도는 7.65ppm에서 나타난다.Residual acid hydrochloride concentration from ¹ H NMR (CD ₂ CO ₂ D) δ: 4.14 (CH ₃ ), 7.10 (H 5), CH ₃ (4.11) integration is 5.1%. Trace concentrations of isomerized H5 appear at 7.65 ppm.

[실시예 11]Example 11

디메틸포름아미드(17.92ml, 231.9mmol)를 5℃에서 디클로로메탄(375ml)에 녹인 용액에 옥사릴 클로라이드(19.76ml, 220.8mmol)를 5℃-6℃에서 15분에 걸쳐 가하였다. 이 현탁액을 5℃-6℃에서 10분간 흔들어주고 -25℃로 냉각시킨 후 2-(2-아니노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산 하이드로클로라이드(25.0g, 105.2mmol)를 가하였다. 생성물 슬러리를 생산하기 위해 반응용액을 표제 화합물로 시드시켰다. 현탁액을 -25℃에서 3.5시간 흔든 후 건조 질소 분위기에서 여과하였다. 디클로로메탄(150ml)로 씻고 20- 25℃에서 진공으로 건조시켜 결정상태 표제화합물 9.61g(35.7%) 을 얻었다.To a solution of dimethylformamide (17.92 ml, 231.9 mmol) in dichloromethane (375 ml) at 5 ° C., oxaryl chloride (19.76 ml, 220.8 mmol) was added at 5 ° C.-6 ° C. over 15 minutes. The suspension was shaken at 5 ° C-6 ° C for 10 minutes, cooled to -25 ° C and 2- (2-aninothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid hydrochloride (25.0 g, 105.2 mmol) was added. Was added. The reaction solution was seeded with the title compound to produce a product slurry. The suspension was shaken at −25 ° C. for 3.5 hours and then filtered in a dry nitrogen atmosphere. Washed with dichloromethane (150ml) and dried in vacuo at 20-25 ° C. to give 9.61 g (35.7%) of the title compound.

신 클로라이드 하이드로클로라이드 생성물로 아실레이션된 7-아미노데사세록시 세팔로스포린산 디페닐메틸 에스테르 하이드로클로라이드 고체를 피리딘에 녹인 용액은, 진짜 데사세톡시 세팔로스포린 에스테르를 대조구로 하여 TLC 한 결과 진짜 시료와 동일하게 분리할 수 없는 하나의 띠를 나타내었다.A solution obtained by dissolving 7-aminodesaceoxy cephalosporin diphenylmethyl ester hydrochloride solid, acylated with chlorine hydrochloride product in pyridine, was obtained by TLC using genuine desacetoxy cephalosporin ester as a control. As shown in Fig. 1, one stripe cannot be separated.

[실시예 12]Example 12

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드의 제조Preparation of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride

체코슬로바키아 특허 제 238,950호의 실시예 1의 실험방법을 아래와 같이 반복하였다.The experimental method of Example 1 of Czechoslovak Patent No. 238,950 was repeated as follows.

0.06% KF 를 포함하는 신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산(4,0g)시료를 21℃에서 벤벤 30ml으로 슬러리 만들었다.A new 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid (4,0 g) sample containing 0.06% KF was slurried with 30 ml of Benbene at 21 ° C.

디메틸포름아미드를 한 방울 가한후 분말로된 포스포러스 펜타클로라이드 5.0g을 한알리큇 가하였다. 약2분내에 온도가 34℃로 상승되었고, 반응을 완결시키기 위해 1분 내에서 40℃로 올렸다. 용액을 냉각시켰으며 36℃가 되었을 때 침전이 형성되었다. 30분간 교반한 후 온도는 22℃가 되었다. 건조 질소 분위기에서 여과하여, 밝은 노란색 고체를 모아 벤벤 30ml 과 헵탄 20ml 로 씻었다. 20℃-25℃에서 P₂O₂에 더하여 진공으로 18시간 건조하야 2.88g을 얻었다.One drop of dimethylformamide was added followed by one aliquot of 5.0 g of powdered phosphorus pentachloride. The temperature rose to 34 ° C. in about 2 minutes and rose to 40 ° C. in 1 minute to complete the reaction. The solution was cooled and a precipitate formed at 36 ° C. After stirring for 30 minutes, the temperature became 22 ° C. Filtration was carried out in a dry nitrogen atmosphere, and the light yellow solid was collected and washed with 30 ml of benbene and 20 ml of heptane. 2.88 g was obtained by drying in vacuo for 18 hours in addition to P ₂ O ₂ at 20 ° C-25 ° C.

앞 실험의 생성물은 그림 2의, 아세트산-d₄내에서의 양자핵자기공명 스펙트럼(¹H NMR)에 의해 특징지워졌다. 그림 2는 7.56ppm에서 H5, 4.34ppm 에서 CH₃를 나타낸다. 이 스펙트럼은 표제 화합물의 안티-이성질체 구조와 일치하며 상기 체코슬로바키아 특허에 개시된 것처럼 신-이성질체와는 일치하지 않는다.The product of the previous experiment was characterized by quantum nuclear magnetic resonance spectra ( ¹ H NMR) in acetic acid-d ₄ , Figure 2. Figure 2 shows H5 at 7.56 ppm and CH ₃ at 4.34 ppm. This spectrum is consistent with the anti-isomer structure of the title compound and not with the neo-isomer as disclosed in the Czechoslovakian patent.

[실시예 13]Example 13

체코슬로바키아 특허 제 238,950호의 실시예2의 실험방법을 아래와 같이 반복하였다.The experimental method of Example 2 of Czechoslovak Patent No. 238,950 was repeated as follows.

0.06% KF를 포함하는 신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산(0.4g)을, KF를 0.2% 함유하도록 조정된 아세토니트릴 20ml 으로 슬러리를 만들었다. 디메틸포름아미드를 한 방울 가하였으며 온도는 20℃였다. 분말로된 포스포러스 펜타클로라이드 6.0g 을 가하자 온도는 40℃로 상승되었으며 완전한 용액이 얻어졌다. 용액을 20℃로 냉각시켰으며 33℃에서 침전이 형성되었다. 30분간 교반한 후 건조 질소 분위기에서 생성물을 수집하고 벤젠 30ml 과 헵탄 20ml 로 씻었다. 20℃-25℃에서 P₂O₂에 더하여 진공으로 18시간 건조하여 1.86g을 얻었다.Slurry was made with 20 ml of acetonitrile adjusted to contain 0.2% of KF, and 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid (0.4 g) containing 0.06% KF. One drop of dimethylformamide was added and the temperature was 20 ° C. When 6.0 g of powdered phosphorus pentachloride was added, the temperature was raised to 40 ° C. and a complete solution was obtained. The solution was cooled to 20 ° C. and a precipitate formed at 33 ° C. After stirring for 30 minutes, the product was collected in a dry nitrogen atmosphere and washed with 30 ml of benzene and 20 ml of heptane. In 20 ℃ -25 ℃ in addition to P ₂ O ₂ to 18 hours drying in vacuo to afford 1.86g.

앞 실험의 생성물은 그림 3의, 아세트산-d₄내에서의 양자핵자기공명 스펙트럼(¹H NMR)에 의해 특징지워졌다. 그림 3은 7.56ppm 에서 H5, 4.31ppm 에서 CH₃를 나타낸다. 이 스펙트럼은 표제 화합물의 안티-이성질체 구조와 일치하며 상기 체코슬로바키아 특허에 개시된 것처럼 신-이성질체와는 일치하지 않는다.The product of the previous experiment was characterized by quantum nuclear magnetic resonance spectra ( ¹ H NMR) in acetic acid-d ₄ , Figure 3. Figure 3 shows H5 at 7.56 ppm and CH ₃ at 4.31 ppm. This spectrum is consistent with the anti-isomer structure of the title compound and not with the neo-isomer as disclosed in the Czechoslovakian patent.

[실시예 14]Example 14

체코슬로바키아 특허 제 238,950호의 실시예 3의 실험방법을 아래와 같이 반복하였다.The experimental method of Example 3 of Czechoslovak Patent No. 238,950 was repeated as follows.

디클로로메탄 30ml 에 진한 염산 0.16ml 을 첨가하고 -10℃로 냉각시킨 후 포스포러스 펜타클로라이드 6.5g을 첨가하였다. 0℃로 가온한 후 0.06% KF 를 포함하는 신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산 4.0g을 한알리큇 첨가하였다. 온도가 2℃로 상승하였다. 0℃에서 9분후에 완전한 용액을 얻었다. 40분후, 침전이 형성되기 시작하였다. 생성물 슬러리를 2℃-3℃에서 2.8시간 흔들어 준후 건조 질소 분위기에서 여과하고 벤젠 30ml 과 헵탄 20ml로 씻었다. 20℃-25℃에서 P₂O₂에 더하여 진공으로 18시간 건조하여 밝은 노란색 분말을 3.42g 얻었다.0.16 ml of concentrated hydrochloric acid was added to 30 ml of dichloromethane, cooled to −10 ° C., and 6.5 g of phosphorus pentachloride was added. After warming to 0 ° C., one aliquot of shin 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid containing 0.06% KF was added. The temperature rose to 2 ° C. After 9 minutes at 0 ° C. a complete solution was obtained. After 40 minutes, precipitation began to form. The product slurry was shaken at 2 ° C.-3 ° C. for 2.8 hours, filtered under a dry nitrogen atmosphere, and washed with 30 ml of benzene and 20 ml of heptane. In 20 ℃ -25 ℃ in addition to P ₂ O ₂ to 18 hours drying in vacuo to give a light yellow powder 3.42g.

앞 실험의 생성물은 그림 4의, 아세트산-d₄내에서의 양자핵자기공명 스펙트럼(¹H NMR)에 의해 특징지워졌다. 그림 4는 7.56ppm에서 H5, 4.31ppm 에서 CH₃를 나타낸다. 이 스펙트럼은 표제 화합물의 안티-이성질체 구조와 일치하며 상기 체코슬로바키아 특허에 개시된 것처럼 신-이성질체와는 일치하지 않는다.The product of the previous experiment was characterized by quantum nuclear magnetic resonance spectra ( ¹ H NMR) in acetic acid-d ₄ , Figure 4. Figure 4 shows H5 at 7.56 ppm and CH ₃ at 4.31 ppm. This spectrum is consistent with the anti-isomer structure of the title compound and not with the neo-isomer as disclosed in the Czechoslovakian patent.

[실시예 15]Example 15

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드의 시도된 제조Tryed Preparation of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride

보호된 아미노티아졸 아세트산을 대응하는 산 클로라이드로 전환시키기 위한 미국특허 제 4,203,899호의 실시예 7에서 설명된 일반적인 방법을, 본 발명의 보호되지 않은 아미노티아졸 아세트산에 아래와 같이 적용하였다.The general method described in Example 7 of US Pat. No. 4,203,899 for converting protected aminothiazole acetic acid to the corresponding acid chloride was applied to the unprotected aminothiazole acetic acid of the present invention as follows.

신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산 하이드로클로라이드 염(2.38g, 0.01mole)을 벤젠 30.5ml 에 현탁시키고 20℃로 냉각 시켰다. 옥사릴 클로라이드 (2.09ml, 0.024mole)을 첨가하고 디메틸포름 아미드(0.05ml , 0.0065mole)를 첨가하였다. 격렬한 가스 발생과 함께 온도가 22℃로 상승하였다. 20℃에서 20분내에 가스발생은 진정되었으며, 슬러리를 20℃±2℃에서 2시간 흔들어 주었다. 용매를 제거하기 위해 슬러리를 진공상태에서 농축시키고 결과로 생긴 노란색 생성물을 20℃-25℃에서 P₂O₂에 더하여 진공으로 16시간 건조시켰다. 수을은 2.59g이었다.Shin 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid hydrochloride salt (2.38 g, 0.01 mole) was suspended in 30.5 ml of benzene and cooled to 20 ° C. Oxalyl chloride (2.09 ml, 0.024 mole) was added and dimethylform amide (0.05 ml, 0.0065 mole) was added. The temperature rose to 22 ° C with vigorous gas evolution. Gas evolution calmed down within 20 minutes at 20 ° C, and the slurry was shaken at 20 ° C ± 2 ° C for 2 hours. The slurry was concentrated in vacuo to remove the solvent and the resulting yellow product was dried in vacuo for 16 h in addition to P ₂ O ₂ at 20 ° C.-25 ° C. Mercury was 2.59 g.

앞 실험의 생성물은 아세트산-d₄내에서의 양자핵자기공명 스펙트럼(¹H NMR)에 의해 특징지워졌으며 7.60ppm에서 H5, 4.37ppm 에서 CH₃를 나타낸다. 생성물의 스펙트럼은 표제 화합물의 안티-이성질체 구조와 일치한다.The product of the previous experiment was characterized by quantum nuclear magnetic resonance spectra ( ¹ H NMR) in acetic acid-d ₄ , showing H 5 at 7.60 ppm and CH ₃ at 4.37 ppm. The spectrum of the product is consistent with the anti-isomer structure of the title compound.

[실시예 16]Example 16

보호된 아미노티아졸 아세트산을 대응하는 산 클로라이드로 전환시키기 위한 미국특허 제 4,203,899호의 실시예 59설명된 일반적인 방법을, 본 발명의 보호되지 않은 아미노티아졸 아세트산에 아래와 같이 적용하였다.The general method described in Example 59 of US Pat. No. 4,203,899 for converting protected aminothiazole acetic acid to the corresponding acid chloride was applied to the unprotected aminothiazole acetic acid of the present invention as follows.

신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산 하이드로클로라이드 염(2.38g, 0.01mole)을 디클로로메탄 25ml에 현탁시켰다. 4℃로 냉각시키고 포스포러스 펜타클로라이드(2.08 ml, 0.01mole)를 첨가하였다. 온도가 6℃로 상승하는데 얼음으로 다시 4℃로 냉각시키고 1시간동안 교반시켰다. 건조질소 분위기에서 여과하여 침전물을 모으고 디클로로메탄(10ml)로 씻은 후 20℃-25℃에서 건조하여 옅은 노란색 고체 1.4g을 얻었다.Shin 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid hydrochloride salt (2.38 g, 0.01 mole) was suspended in 25 ml of dichloromethane. Cool to 4 ° C. and phosphorus pentachloride (2.08 ml, 0.01 mole) was added. The temperature rose to 6 ° C. while cooling with ice back to 4 ° C. and stirring for 1 h. The precipitate was collected by filtration in a dry nitrogen atmosphere, washed with dichloromethane (10 ml), and dried at 20 ° C.-25 ° C. to obtain 1.4 g of a pale yellow solid.

앞 실험의 생성물은 아세트산-d₄내에서의 양자핵자기공명 스펙트럼(¹H NMR)에 의해 특징지워졌으며 7.61ppm 에서 H5, 4.34 ppm 에서 CH₃를 나타낸다.생성물의 스펙트럼은 표제 화합물의 안티-이성질체 구조와 일치한다. 게다가 생성물은 출발물질인 산에 의해 확인된, 전환되지 않은 산(¹H NMR에서 7.07pm에 H5, 4.06 ppm 에서 CH₃를 나타낸다.)으로 오염되어 있다.The product of the previous experiment was characterized by quantum nuclear magnetic resonance spectra ( ¹ H NMR) in acetic acid-d ₄ and showed H 5 at 7.61 ppm and CH ₃ at 4.34 ppm. The spectrum of the product was the anti-isomer of the title compound. Matches the structure. In addition, the product is contaminated with unconverted acid (H5 at 7.07 pm in ¹ H NMR, CH ₃ at 4.06 ppm) identified by the starting acid.

[실시예 17]Example 17

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 14의 안티-이성질체)를 사용한, 7-아미노-3-[1-메틸-1-피롤리디니오)-메틸]세프-3-엠-카르복실레이트 HI 염의 아실레이션7-amino-3- [1-methyl-1-pyrroli using 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride (anti-isomer of Example 14) Acylation of Dinio) -Methyl] Sef-3-M-carboxylate HI Salt

10℃로 미리 냉각된 아세톤 9 ml 과 물 3.4ml 의 용액에 7-아미노-3-[1-메틸-1-피롤리디니오)-메틸]세프-3-엠-카르복실레이트 HI 염(1.13g, 2.66mmol)을 첨가하였다. 트리에틸아민(0.37ml, 2.66mmol)을 사용하여 pH를 6.0-7.0으로 유지하면서 실시예 14에서 제조된2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드(1.09 g, 4.21 mmol)을 5부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위온도에서 15분간 교반시켰다. 반응용액을 주위온도에서 15분간 교반시켰다. 반응용액을 HPLC(그레디언트 C₁₈칼럼, 0.05 M NH₄H₂PO₄를 포함하는 2% -25% 아세토니트릴)한 결과 13.08 분에서 72.4 면적 백분율의 안티-세페핌을 나타내었고 유지 시간이 8.5 분일 것으로 기재되는 신-세페핌은 검출되지 않았다. 황산으로 pH 1.9 로 산성화한 결과 황산염 형태의 안티-세페핌 0.48 g 얻었다. 생성물의 동정은¹H NMR 스펙트로스코피(DMSO-d₆)으로 확인되었으며 트리에틸아민 염을 0.58 몰 포함하고 있음을 나타났다.To a solution of 9 ml of acetone and 3.4 ml of water precooled to 10 ° C., 7-amino-3- [1-methyl-1-pyrrolidinio) -methyl] sef-3-m-carboxylate HI salt (1.13 g, 2.66 mmol) was added. 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride prepared in Example 14 while maintaining the pH at 6.0-7.0 using triethylamine (0.37 ml, 2.66 mmol) (1.09 g, 4.21 mmol) was added in 5 portions. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 15 minutes. The reaction solution was stirred at ambient temperature for 15 minutes. The reaction solution was HPLC (Gradient C ₁₈ column, 2% -25% acetonitrile with 0.05 M NH ₄ H ₂ PO ₄ ) and showed an anti-cefepime of 72.4 area percentage at 13.08 min and retention time of 8.5 min. No new cefepime described as was detected. Acidification to pH 1.9 with sulfuric acid gave 0.48 g of anti-cefepime in the form of sulfate. Identification of the product was confirmed by ¹ H NMR spectroscopy (DMSO-d ₆ ) and found to contain 0.58 mole of triethylamine salt.

[실시예 18]Example 18

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드(실시예 14의 안티-이성질체)를 사용한, 7-아미노-3-[1-메틸-1-피롤리디니오)-메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 HI 염의 아실레이션7-amino-3- [1-methyl-1-pyrroli using 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride (anti-isomer of Example 14) Acylation of Dinio) -Methyl] sef-3-m-4-carboxylate HI Salt

10℃로 미리 냉각된 아세톤 108ml 과 물 40.5 ml 의 용액에 7-아미노-3-[1-메틸-1-피롤리디니오)-메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 HI 염(13.5g, 0.0317 mol)을 첨가하였다. 14% NH₄OH 2.7 ml 을 사용하여 슬러리 pH를 7.0으로 조절하였다. 실시예 14에서 제조된 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드 (13.05g, 0.015mol)을 부분으로 나누어 10℃에서 첨가하였는데 14% NH₄OH 27ml을 사용하여 첨가 전반부는 pH 를 6.3-7.0으로 유지하였고 후반부는 6.1-6.6으로 유지하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반시키고 연마(polished) 여과시킨 후 아세톤/물이 2:1 인 용액 6 ml 로 씻었다. 이때 여과액이 6N H₂SO₄15 ml 을 천천히 가하여 pH 를 1.87-1.90 으로 조정 하였다. 1시간 교반한 후 불용성 성분을 여과하여 고형분을 아세톤/물이 2:1 인 용액 21ml 으로 씻고 다시 아세톤 30 ml 로 씻었다.To a solution of 108 ml of acetone and 40.5 ml of water precooled to 10 ° C., 7-amino-3- [1-methyl-1-pyrrolidinio) -methyl] sef-3-m-4-carboxylate HI salt ( 13.5 g, 0.0317 mol) was added. The slurry pH was adjusted to 7.0 with 2.7 ml of 14% NH ₄ OH. 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride (13.05 g, 0.015 mol) prepared in Example 14 was added in portions at 10 ° C. and 14% NH ₄ OH Using 27 ml the first half of the addition kept the pH at 6.3-7.0 and the second half at 6.1-6.6. The reaction mixture was stirred for 30 min at ambient temperature, filtered and washed with 6 ml of acetone / water 2: 1 solution. At this time, the filtrate was slowly added 15 ml of 6N H ₂ SO ₄ to adjust the pH to 1.87-1.90. After stirring for 1 hour, the insoluble components were filtered, and the solid was washed with 21 ml of acetone / water 2: 1 solution and again with 30 ml of acetone.

여과액에 30분에 걸쳐 아세톤 1ℓ를 가하고 5-8℃에서 40분간 교반하였다. 여과하여 생성물을 모으로 아세톤/물이 4:1 인 용액 24ml 로 두번 씻은 후 진공으로 건조시켜 황산염 형태의 안티-세페핌(HPLC에 의해 95.4% 순도) 20.64g(116% 화학량 무게)를 얻었다.¹H NMR 스펙트럼은 암모늄 염 3몰을 함유하는 안티-세페핌 구조와 일치 하였다.1 L of acetone was added to the filtrate over 30 minutes, and stirred at 5-8 ° C. for 40 minutes. The product was filtered and washed twice with 24 ml of acetone / water 4: 1 solution and dried in vacuo to give 20.64 g (116% stoichiometric weight) of anti-cefepime (95.4% purity by HPLC) in the form of sulfate. ¹ H NMR spectra were consistent with the anti-cefepime structure containing 3 moles of ammonium salt.

[실시예 19]Example 19

물리적 특성에서 다음과 같은 차이를 나타내는 실시예 9의 산물(세페핌 신-이성질체)과 실시예 17(세페핌 안티-이성질체)의 비교Comparison of the product of Example 9 (cefepime neo-isomer) and Example 17 (cefepime anti-isomer) showing the following differences in physical properties

세페핌 이성질체의 HPLC는 워터스사의 μ본다펙(Water μBondapack) C₁₈칼럼(3.9 x 300mm)을 사용하여 수행하였으며, 용매로는 헵탄 설포닌산 나트륨염 2.88g(0.013mol)을 함유하고 아세트산으로 pH4.0로 맞춘 물 1000 ml과 아세토니트릴 100ml의 혼합 용매을 사용하였고 용출 속도는 2.0 ml/min 으로 하였다. 파장을 254λ로 지정한 워터스 모델 450 다양한 파장 검출기를 이용하여 산물을 가시화하였으며 다음 결과를 얻었다.HPLC of the cefepime isomer was carried out using a Water μBondapack C ₁₈ column (3.9 × 300 mm) from Waters, containing 2.88 g (0.013 mol) of sodium heptane sulfonate as a solvent and pH4. A mixed solvent of 1000 ml of water and 100 ml of acetonitrile was used and the elution rate was 2.0 ml / min. The product was visualized using a Waters Model 450 various wavelength detector with a wavelength of 254λ and the following results were obtained.

경과시간(분)Elapsed time (minutes)

세페핌의 신-이성질체 (실시예 9) 10.5Neo-Isomer of Cefepime (Example 9) 10.5

세페핌의 안티-이성질체 (실시예 17) 37.8Anti-Isomer of Cefepime (Example 17) 37.8

디하이드로클로라이드 염 형태의 세페핌 신-, 안티-메톡심 이성질체의 양자 NMR 스펙트럼은 중수소화된 디메틸 설폭사이드를 용매를 사용하여 브록커(Bruker) AMX-400 FT NMR 스펙트로미터에서 수행되었다.Quantum NMR spectra of the cefepime shin-, anti-methoxime isomer in the form of the dihydrochloride salt were performed on a Bruker AMX-400 FT NMR spectrometer using deuterated dimethyl sulfoxide with solvent.

2.49 ppM 에서 DMSO를 대조구호 하여 화학적 이동을 관찰하였다. 아래 표와 그림에 표시된 숫자 매김은 단지 편의를 위한 것이다.The chemical shift was observed by controlling DMSO at 2.49 ppM. The numbering shown in the table and figure below is for convenience only.

신- 및 안티-세페핌Sin- and anti-sefepime

위에서 알수 있듯이 세페핌의 2개의 매톡심 이성질체의¹H NMR 스펙트럼은 상당히 다르다. 신-(Z)메톡심 이성질체의 티아졸환 CH(18)은 6.88ppm으로 7.57 인 안티-(E) 메톡심 이성질체 CH(18)보다 윗쪽에 나타탄다.As can be seen above, the ¹ H NMR spectra of the two matoxime isomers of cefepime are quite different. The thiazole ring CH (18) of the neo- (Z) methoxime isomer is 6.88 ppm and appears above the anti- (E) methoxime isomer CH (18) which is 7.57.

[실시예 20]Example 20

신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드 염Cin 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride salt

디클로로메탄(570ml) 에 녹인 신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산 (85.3g, 424 mmol)을 질소하에서 블랜더로 15분간 분쇄하였다. 이 결과로 얻은 미세한 현탁액을 디클로로메탄 (100ml) 로 희석시키고, 질소하에서 1ℓ 부치 재킷 반응기( Buchi jaketed reactor)에 옮겼다. 반응기를 질소로 5 psi로 가압하고 혼합물을 375rpm으로 교반하고 -2℃로 냉각시켰다. 염화수소(15.4g, 424mmol)을 1분당 0.2g씩 반응기의 헤드 스페이스에 주입하였다. 온도가 2℃ 상승하였다.Shin 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid (85.3 g, 424 mmol) dissolved in dichloromethane (570 ml) was triturated with a blender for 15 minutes under nitrogen. The resulting fine suspension was diluted with dichloromethane (100 ml) and transferred to a 1 L Buchi jaketed reactor under nitrogen. The reactor was pressurized to 5 psi with nitrogen and the mixture was stirred at 375 rpm and cooled to -2 ° C. Hydrogen chloride (15.4 g, 424 mmol) was injected into the headspace of the reactor at 0.2 g per minute. The temperature rose 2 ° C.

혼합물을 0℃에서 30분간 추가로 교반하고 여과한 후 질소하에서 디클로로메탄 350ml 로 씻었다. 고체를 45℃에서 진공으로 18시간 건조시켜 탈색된 흰색 분말형태의 표제화합물(110.9g, 111 % 수정되지 않은 수율)을 얻었다.The mixture was further stirred at 0 ° C. for 30 min, filtered and washed with 350 ml of dichloromethane under nitrogen. The solid was dried under vacuum at 45 ° C. for 18 hours to give the title compound (110.9 g, 111% unmodified yield) in the form of a discolored white powder.

C₆H₈N₃O₃SCl 의 이론값:Theoretical value of C ₆ H ₈ N ₃ O ₃ SCl:

C, 30.32; H, 3.39; N, 17.68; S, 13.49; Cl, 14.91;C, 30.32; H, 3.39; N, 17.68; S, 13.49; Cl, 14.91;

실험값 C, 29.37; H, 3.07; N, 16.34; S, 12.70; Cl, 16.99.Found C, 29.37; H, 3.07; N, 16.34; S, 12.70; Cl, 16.99.

¹H NMR (DMSO- d₆) δ : 4.05( s, 3H, CH₃), 5.9(s, 15 몰% 잔류 CH₂Cl₂), 7.1 ( s, 1H, C-5 H). 약 2% 안티-이성질체에 대응하는 4.18(s, 3H,CH₃) 과 7.7(s, 1H,C-5 H)에서 신호가 관찰되었다. ¹ H NMR (DMSOd ₆ ) δ: 4.05 (s, 3H, CH ₃ ), 5.9 (s, 15 mol% residual CH ₂ Cl ₂ ), 7.1 (s, 1H, C-5 H). Signals were observed at 4.18 (s, 3H, CH ₃ ) and 7.7 (s, 1H, C-5 H), corresponding to about 2% anti-isomers.

[실시예 21]Example 21

신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산 하이드로클로라이드 염Cin 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid hydrochloride salt

질소하에서 아세토니트릴 (125ml)에 녹인 신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산(25g, 124 mmol) 을 아세토니트릴(89.2 ml, 123.9mmol)에 녹인 1.39M HCL 용액으로 적정하고 10°-15℃로 유지하였다. 혼합물을 10°-15℃에서 30분 더 교반하고 여과한 후 질소하에서 아세토니트릴 200ml 로 씻고 고체를 45℃에서 진공으로 3시간 건조시켜 탈색된 흰색 분말형태의 표제 화합물(29.5g, 97.4% 수정되지 않은 수율)을 얻었다.1.39 M dissolved in acetonitrile (89.2 ml, 123.9 mmol) in acetonitrile (89 g, 124 mmol) dissolved in acetonitrile (125 ml) under nitrogen. Titrated with HCL solution and maintained at 10 ° -15 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes at 10 ° -15 ° C., filtered, washed with 200 ml of acetonitrile under nitrogen and dried for 3 hours in vacuo at 45 ° C. in the form of a decolorized white powder (29.5 g, 97.4% unmodified). Yields).

¹H NMR(CD₃OD) δ : 2.05( s, 13% wt/wt, 잔류 아세트니트릴), 4.1(s, 3H, CH₃), 7.1( S, 1H, C-5 H). 약 0.5% 의 안티-이성질체에 대응하는 4.2(s, 3H, CH₃), 7.8 (s, 1H, C-5)에서도 신호가 관찰되었다. ¹ H NMR (CD ₃ OD) δ: 2.05 (s, 13% wt / wt, residual acetonitrile), 4.1 (s, 3H, CH ₃ ), 7.1 (S, 1H, C-5 H). Signals were also observed in 4.2 (s, 3H, CH ₃ ), 7.8 (s, 1H, C-5), corresponding to about 0.5% of the anti-isomers.

[실시예 22]Example 22

약 11% wt/wt 잔류 아세토니트릴을 포함하는 신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산 하이드로클로라이드(56.24g, 210mmol) 을 디클로로메탄(450ml)에 녹이고 질소하에서 분랜더로 3분간 분쇄하였다. -35℃ 질소하에서 5분에 걸쳐 잘 교반된 빌스메어 시약(Vilsmeier reagent)에 옮겼다. 빌스메어 시약 슬러리는 디클로로메탄 (300ml) 에 디메틸포르아미드(16.89g, 231mol)을 녹인 용액에 옥사릴 클로라이드(28.2g, 221mmol)을 0℃에서 일부분씩 나누어 첨가 하고 -35℃로 냉각시켜 제조하였다. 첨가하는 동안 반응온도는 -28℃로 상승했다. 첨가한 후, 반응 혼합물은 생성물로 시드(seed)되었다. -28℃ - -35℃에서 2.5시간 방치한 후 혼합물을 여과하고 여과된 고형분을 질소하에서 디클로로메탄(200ml)으로 씻었다. 30분간 고형분에 질소를 통과시키고 고체를 상온에서 진공으로 12시간 건조하여 탈색된 흰색 문말 형태의 표제 화합물(42.9g, 72% 수율)을 얻었다.Shin 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid hydrochloride (56.24 g, 210 mmol) containing about 11% wt / wt residual acetonitrile was dissolved in dichloromethane (450 ml) and nitrogen It was ground for 3 minutes with a diverder under. Transfer to well-stirred Vilsmeier reagent over 5 minutes under −35 ° C. nitrogen. The Vilsmere reagent slurry was prepared by adding oxaryl chloride (28.2 g, 221 mmol) in portions at 0 ° C. in a solution of dimethylformamide (16.89 g, 231 mol) in dichloromethane (300 ml) and cooling to −35 ° C. . The reaction temperature rose to -28 ° C during the addition. After addition, the reaction mixture was seeded with the product. After 2.5 hours at −28 ° C. −35 ° C. the mixture was filtered and the filtered solid was washed with dichloromethane (200 ml) under nitrogen. Nitrogen was passed through the solid for 30 minutes and the solid was dried under vacuum at room temperature for 12 hours to give the title compound (42.9 g, 72% yield) in the form of decolorized white sentences.

¹H NMR(CD₃OD) δ : 4.06(s, 3H, CH₃), 7.12(s, 1H, C-5 H). 약 5% 의 산 하이드로클로라이드염에 대응하는 7.1g과 약 0.5% 안티-이성질체에 대응하는 7.80 (s, C-5 H)에서도 신호가 관찰되었다. 아세토니트릴내에서 디에틸아민으로 유도체화한 후 HPLC 분석에 의하면 디에틸아민 유도체로써의 표제 화합물 (산-이성질체)은 9.6분, 출발물질인 신 하이드로클로라이드 염은 2.8분, 디에틸아민 유도체로서의 안티-이성질체는 16.4분의 유지시간을 나타내었다. 신-이성질체 : 산 하이드로클로라이드염 : 안티-이성질체의 비는 90: 5: 1 였다. ¹ H NMR (CD ₃ OD) δ: 4.06 (s, 3H, CH ₃ ), 7.12 (s, 1H, C-5 H). Signals were also observed in 7.1 g corresponding to about 5% acid hydrochloride salt and 7.80 (s, C-5 H) corresponding to about 0.5% anti-isomer. After derivatization with diethylamine in acetonitrile, HPLC analysis showed that the title compound (acid-isomer) as the diethylamine derivative was 9.6 minutes, the starting hydrochloric acid salt was 2.8 minutes, and the anti-diethylamine derivative was The isomer showed a retention time of 16.4 minutes. The ratio of neo-isomers: acid hydrochloride salt: anti-isomers was 90: 5: 1.

[실시예 23]Example 23

신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 하이드로클로라이드Cin 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl hydrochloride

디클로로메탄(570ml)에 녹인 신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산(84.7g, 421mol) 을 질소하에서 블랜더로 20분간 분쇄하였다. 이 결과로 얻은 미세한 현탁액을 디클로로메탄(100ml)로 희석시키고, 질소하에서 1ℓ 부치 재킷 반응기( Buchi jaketed reactor)에 옮겼다. 반응기를 질소로 5psi 로 가압하고 혼합물을 375 rpm 으로 교반하고 -2℃로 냉각시켰다. 염화수소(15.3g, 421 mmol)을 1분당 0.2g씩 반응기의 헤드 스페이스에 주입하였다. 온도가 2℃ 상승했다. 혼합물을 0℃에서 30분간 추가로 교반하고 블랜더로 3분간 분쇄한 후 -35℃로 냉각시키고 -35℃, 질소하에서 5분에 걸쳐 잘 교반된 빌스메어 시약 슬러리에 옮겼다. 빌스메어 시약 슬러리는 디클로로메탄(880ml) 에 디메틸포름아미드(33.8g, 462mol) 를 녹인 용액에 옥사릴 클로라이드(56.1g, 439mol)을0℃에서 일부분씩 나누어 첨가하고 -35℃로 냉각시켜 제조하였다. 첨가하는 동안 반응온도를 -28℃로 상승했다.Shin 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid (84.7 g, 421 mol) dissolved in dichloromethane (570 ml) was triturated with a blender for 20 minutes under nitrogen. The resulting fine suspension was diluted with dichloromethane (100 ml) and transferred to a 1 L Buchi jaketed reactor under nitrogen. The reactor was pressurized to 5 psi with nitrogen and the mixture was stirred at 375 rpm and cooled to -2 ° C. Hydrogen chloride (15.3 g, 421 mmol) was injected into the headspace of the reactor at 0.2 g per minute. The temperature rose 2 ° C. The mixture was further stirred at 0 ° C. for 30 minutes, triturated with a blender for 3 minutes, cooled to −35 ° C. and transferred to a well stirred Vilsmere reagent slurry over 5 minutes at −35 ° C., nitrogen. The Vilsmere reagent slurry was prepared by adding oxaryl chloride (56.1 g, 439 mol) in portions at 0 ° C. and cooling it to -35 ° C. in a solution of dimethylformamide (33.8 g, 462 mol) in dichloromethane (880 ml). . The reaction temperature rose to -28 ° C during the addition.

첨가한 후 반응 혼합물은 생성물로 시드되었다. -28℃ -35℃ 에서 2.5시간 방치한 후 혼합물을 여과하고 여과된 고형분을 질소하에서 디클로메탄(350ml)로 씻고, 고형분에 30분간 질소를 통과시킨 후 상온에서 12시간 건조시켜 탈색된 흰색 분말 형태의 표제 화합물을 얻었다.(95.2g , 89%의 수정되지 않은 수율)After addition the reaction mixture was seeded into the product. After standing at -28 ° C -35 ° C for 2.5 hours, the mixture was filtered and the filtered solids were washed with dichloromethane (350 ml) under nitrogen, passed through nitrogen for 30 minutes at solids and dried at room temperature for 12 hours to decolorize white powder. Obtained the title compound in the form. (95.2 g, 89% unmodified yield)

C₆H₇N₂O₂SCl 의 이론값:Theoretical value of C ₆ H ₇ N ₂ O ₂ SCl:

C, 28.14; H, 2.76; N, 16.41; S, 1252; Cl, 27.68;C, 28.14; H, 2.76; N, 16.41; S, 1252; Cl, 27.68;

실험값 C, 28.11; H, 2.62; N, 16.20; S, 12.22; Cl, 26.74.Found C, 28.11; H, 2.62; N, 16.20; S, 12.22; Cl, 26.74.

¹H NMR (CD₃OD) δ : 4.06( s, 3H, CH₃), 7.12(s, 1H, C-5 H), 신호는 약 4% 의 산 하이드로클로라이드 염에 대응하는 7.18(s, C-5 H)와 약 2% 의 안티-이성질체에 대응하는 7.80(s, C-5 H)에서도 나타났다. 아세토니트릴내에서 디에틸아민으로 유도체화한 후 HPLC 분석에 의하면 디에틸아민 유도체로서의 표제 화합물은 9.6분, 출발물질인 산은 2.8분, 디에틸아민 유도체로서의 안티-이성질체는 16.4 분의 유지시간을 나타내었다. 신-이성질체:출발물질인 산:안티-이성질체의 비는 90:4:2 였다. ¹ H NMR (CD ₃ OD) δ: 4.06 (s, 3H, CH ₃ ), 7.12 (s, 1H, C-5 H), signal is 7.18 (s, C corresponding to about 4% of acid hydrochloride salt -5 H) and 7.80 (s, C-5 H), corresponding to about 2% of the anti-isomers. After derivatization with diethylamine in acetonitrile, HPLC analysis showed a retention time of 9.6 minutes for the title compound as the diethylamine derivative, 2.8 minutes for the starting acid, and 16.4 minutes for the anti-isomer as the diethylamine derivative. It was. The ratio of acid-anti-isomer, neo-isomer: starter, was 90: 4: 2.

[실시예 24]Example 24

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노아세트아미도]-3-[1-메틸-1-피롤리디니오)-메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 디하이드로클로라이드 수화물의 제조7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (Z) -methoxyiminoacetamido] -3- [1-methyl-1-pyrrolidinio) -methyl] sef Preparation of 3-M-4-carboxylate Dihydrochloride Hydrate

트리에틸아민으로 pH를 6.5 이하로 유지하면서 7-아미노-3[1-메틸-1-피폴리디니오)메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 하이드로아이오다이드(15.01g; 35.29mmol)을 물 60ml 에 서서히 녹였다. 아세톤(120ml)을 첨가하고 이 아세톤 수용액을 -15℃--20℃로 냉가시켰다. 종말점을 pH6.5로 지정하고, 트리에틸아민으로 채운 라디오미터 ABU 80 자동적정기를 이용하여 pH 를 5.0-7.5로 유지하면서 2시간 7분에 걸쳐 신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드 (14.6g, 활성; 45.4mmol)을 첨가하였다. 아실레이션이 완전히 일어날때까지 반응혼합물을 -12℃에서 5℃로 가온한 후 반응혼합물을 광택여과 하였다.7-amino-3 [1-methyl-1-piperidinio) methyl] sef-3-m-4-carboxylate hydroiodide (15.01 g; 35.29) with pH of triethylamine, maintaining pH below 6.5 mmol) was slowly dissolved in 60 ml of water. Acetone (120 ml) was added and the acetone aqueous solution was cooled to -15 ° C --20 ° C. The end point was designated pH6.5, using 2-meter radiometer ABU 80 autotitrator filled with triethylamine, keeping the pH at 5.0-7.5 over 2 hours and 7 minutes. ) -2-methoxyamino acetyl chloride hydrochloride (14.6 g, active; 45.4 mmol) was added. The reaction mixture was warmed from −12 ° C. to 5 ° C. until the acylation completely occurred, and the reaction mixture was then filtered.

여과액을 12N 염산(17.6 ml, 0.212 mol)으로 산성화시키고, 결정화가 일어나도록 아세톤 210ml을 가하였다. 슬러리를 1.25시간 교반한 후 아세톤 195ml로 희석시키고, 0-5℃로 냉각시키고 0.75 시간 교반한 후 여과하였다. 진공여과한 후 젖은 고형물을 아세톤으로 씻고 45℃에서 진공으로 하룻밤 건조시켰다. 디하이드로클로라이드 수화물염 형태의 표제화합물이 순도 95.5%(12.8g, 63.8%화학량 무게) 로 분석되었다.The filtrate was acidified with 12N hydrochloric acid (17.6 ml, 0.212 mol) and 210 ml of acetone was added to cause crystallization. The slurry was stirred for 1.25 hours, diluted with 195 ml of acetone, cooled to 0-5 ° C., stirred for 0.75 hours, and filtered. After vacuum filtration, the wet solid was washed with acetone and dried in vacuo at 45 ° C. overnight. The title compound in the form of dihydrochloride hydrate was analyzed for purity 95.5% (12.8 g, 63.8% stoichiometric weight).

[실시예 25]Example 25

아세톤 120ml과 물40ml의 차가운(-30℃) 혼합용액에 7-아미노-3[1-메틸-1-피롤리디니오)메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 하이드로아이오다이드(15.0g; 35.0mmol) 과 신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드 (10.49g, 활성, 40.9mmol)을 30분에 걸쳐 동시에, 고체로 분리하여 첨가하였다. 반응 pH는, 종말점을 pH6.5로 지정하고 트리에틸아민으로 채운 라디오미터 ABU 80 자동적정기를 이용하여 pH 5.5-7.0으로 유지하고 온도는 -20--40℃로 유지하였다. 반응물 첨가가 끝나면 그 결과로 얻은 얇고 불투명한 슬러리를 0 -5℃로 기온하고 고체가 녹을 때까지 (20분) 교반하였다. HPLC 분석에 따르면 이때에 아실레이션이 완결되었음을 나타내었다. 이후에 반응혼합물을 광택 여과하였다.In a cold (-30 ° C) mixed solution of 120 ml of acetone and 40 ml of water, 7-amino-3 [1-methyl-1-pyrrolidinio) methyl] seg-3-m-4-carboxylate hydroiodide ( 15.0 g; 35.0 mmol) and cine 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyamino acetyl chloride hydrochloride (10.49 g, active, 40.9 mmol) simultaneously separated into solids over 30 minutes Was added. The reaction pH was maintained at pH 5.5-7.0 using a radiometer ABU 80 autotitrator filled with triethylamine, with the end point set at pH6.5 and the temperature maintained at -20--40 ° C. After the addition of the reactants, the resulting thin and opaque slurry was allowed to air to 0-5 ° C. and stirred until the solids dissolved (20 minutes). HPLC analysis indicated that the acylation was complete at this time. Thereafter, the reaction mixture was subjected to bright filtration.

여과액을 12 N 염산 (17.6ml, 0.212몰)로 산성화시키고, 결정화가 일어나도록 아세톤 150ml을 가하였다. 슬러리를 1시간 교반한 후 30분에 걸쳐 아세톤 315ml로 희석시켰다. 상온에서 30분간 교반한 후 1시간동안 0-5℃로 냉각시켰다. 진공여과한 후 생성물을 아세톤 250ml로 씻고 45℃에서 진공으로 건조시켜 디하이드로클로라이드 수화물 염 형태의 표제화합물을 97.9% 순도(17.68g, 87.7% 화학량 무게)로 얻었다. 칼 피셔 방법에 의한 수분함량은 4.45%이다.The filtrate was acidified with 12 N hydrochloric acid (17.6 ml, 0.212 mol) and 150 ml of acetone was added to cause crystallization. The slurry was stirred for 1 hour and then diluted with 315 ml of acetone over 30 minutes. After stirring for 30 minutes at room temperature it was cooled to 0-5 ℃ for 1 hour. After vacuum filtration, the product was washed with 250 ml of acetone and dried in vacuo at 45 ° C. to give the title compound in dihydrochloride hydrate salt form in 97.9% purity (17.68 g, 87.7% stoichiometric weight). The moisture content by the Karl Fischer method is 4.45%.

[실시예 26]Example 26

상온에서 트리에틸아민으로 pH를 6.5이하로 유지하면서 7-아미노-3[1-메틸-1-피콜리디니오)메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 하드로아이오다이드(14.75g, 34.7mmol)을 물 60ml에 서서히 녹였다. 붉은 오렌지색 용액을 0-5℃로 냉각시키고 활성탄 3g으로 탈색시켰다. 탄소를 여과하여 밝은 호박색 여과액을 0-5℃에서 저장하고 탄소고형분을 물 22.5ml로 씻었다. 아세톤 68ml로 더 씻고 결과로 얻은 아세톤 수용액을 -30℃로 냉각시켰다. 종말점을 pH 6.5로 지정하고 트리에틸아민으로 채운 라디오미터 ABU 80 자동적정기를 이용하여 pH 를 5.5-6.5로 유지하고 반응온도를 -20℃--30℃로 유지하면서 탄소고형분을 씻어 얻은 냉각된 아세톤 수용액에, 탈색된 7-아미노-3[1-메틸-1-피콜리디니오)메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 와 신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하드로클로라이드(9.06g 활성, 35.4mmol)와 아세톤 180ml(고르게 첨가한다.)를 동시에 떨어뜨렸다. 반응을 첨가가 끝나면 반응혼합물을 0-5℃로 가온하고 고체가 녹을 때까지 교반하였다. 아실레이션이 끝나면(HPLC에 의해 알 수 있다) 반응혼합물을 광택여과하였다.7-amino-3 [1-methyl-1-picolidinio) methyl] sef-3-m-4-carboxylate hardiodide (14.75) while maintaining the pH below 6.5 with triethylamine at room temperature. g, 34.7 mmol) was slowly dissolved in 60 ml of water. The red orange solution was cooled to 0-5 ° C. and bleached with 3 g of activated carbon. The carbon was filtered to store the bright amber filtrate at 0-5 ° C. and the carbon solids were washed with 22.5 ml of water. Further wash with 68 ml of acetone and the resulting acetone aqueous solution was cooled to -30 ° C. Cooled acetone obtained by washing the carbon solids with the end point at pH 6.5 and a pH of 5.5-6.5 using a radiometer ABU 80 automatic titrator filled with triethylamine and maintaining the reaction temperature at -20 ° C--30 ° C. In aqueous solution, decolorized 7-amino-3 [1-methyl-1-picolidinio) methyl] sef-3-m-4-carboxylate and cin 2- (2-aminothiazol-4-yl) -Methoxyimino acetyl chloride hardochloride (9.06 g activity, 35.4 mmol) and 180 ml of acetone (add evenly) were simultaneously dropped. After the reaction was added, the reaction mixture was warmed to 0-5 ℃ and stirred until the solid was dissolved. At the end of the acylation (which can be seen by HPLC) the reaction mixture was filtered bright.

여과액을 12 N 염산(17.6ml, 0.212 몰)로 산성화시키고, 상온에서 1시간에 걸쳐 아세톤 690ml 로 희석하고, 상온에서 1시간 방치시켰다. 생성물을 진공 여과한 후 아세톤 250ml 로 씻고 약 45℃에서 진공으로 15시간 건조시켜 순도 89.6% 의 표제화합물(15.44g ,76.4% 화학량 무게)를 얻었다. 칼 피셔 방법에 의한 수분 함량은 4.07%였다.The filtrate was acidified with 12 N hydrochloric acid (17.6 ml, 0.212 mol), diluted with 690 ml of acetone over 1 hour at room temperature, and left at room temperature for 1 hour. The product was vacuum filtered, washed with 250 ml of acetone and dried for 15 hours in vacuo at about 45 ° C. to obtain the title compound (15.44 g, 76.4% stoichiometric weight) of purity 89.6%. The moisture content by the Karl Fisher method was 4.07%.

[실시예 27]Example 27

아세톤 120ml과 물 40ml의 차가운 (-30℃) 혼합용액에 7-아미노-3-[(1-메틸-1-피롤리디니오)에틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(14.34g, 43.0 mmol)과 신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드(11.01g 활성 , 43.0mmol)을 30분에 걸쳐 동시에 고체로서 분리하여 첨가하였다. 반응 pH 는, 종말점을 pH 6.5로 지정하고 트리에틸아민으로 채운 라디오미터 ABU 80 자동적정기를 이용하여 pH 5.5-7.0으로 유지하였고 온도는 -20℃--40℃로 유지하였다. 반응물 첨가가 끝나면 그 결과로 얻은 얇고 불투명한 슬러리를 0-5℃로 가온하고 고체가 녹을 때까지(20분) 교반하였다. HPLC분석에 따르면 이때에 아실레이션이 완결되었음을 나타내었다.이후에 반응혼합물을 광택 여과하였다.In a cold (-30 ° C) mixed solution of 120 ml of acetone and 40 ml of water, 7-amino-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio) ethyl] sef-3-m-4-carboxylate hydrochloride ( 14.34 g, 43.0 mmol) and shin 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride (11.01 g active, 43.0 mmol) were added separately as simultaneous solids over 30 minutes It was. The reaction pH was maintained at pH 5.5-7.0 using a radiometer ABU 80 autotitrator filled with triethylamine, with the end point set at pH 6.5 and the temperature maintained at -20 ° C--40 ° C. After the addition of the reactants, the resulting thin, opaque slurry was warmed to 0-5 ° C. and stirred until the solids dissolved (20 minutes). HPLC analysis indicated that the acylation was complete at this time. The reaction mixture was then filtered brightly.

여과액을 12 N 염산(21.4ml , 0.257 몰)로 산성화시키고, 결정화가 일어나도록 아세톤 75ml을 가하였다. 이 결정화 슬러리를 1시간 교반 한 후 30분에 걸쳐 아세톤 505ml로 희석시켰다. 상온에서 30분간 교반한 후 1시간동안 0-5℃로 냉각시키고 여과시켰다. 생성물을 아세톤 250ml로 씻고 45℃에서 진공으로 건조시켜 디하이드로클로라이드 수화물염 형태의 표제화합물을 93.5% 순도 (18.81g, 85.1 화학량 무게)로 얻었다. 칼 피셔 방법에 의한 수분함량은 4.2%였다.The filtrate was acidified with 12 N hydrochloric acid (21.4 ml, 0.257 mol) and 75 ml of acetone were added to cause crystallization. The crystallization slurry was stirred for 1 hour and then diluted with 505 ml of acetone over 30 minutes. After stirring for 30 minutes at room temperature and cooled to 0-5 ℃ for 1 hour and filtered. The product was washed with 250 ml of acetone and dried in vacuo at 45 ° C. to give the title compound in the form of dihydrochloride hydrate salt in 93.5% purity (18.81 g, 85.1 stoichiometric weight). The moisture content by the Karl Fischer method was 4.2%.

[실시예 28]Example 28

세페핌 하이드로클로라이드 일수화물에서 세페핌 디하이드로클로라이드 이수화물로 전환Cefepime hydrochloride monohydrate to cefepime dihydrochloride dihydrate

세페핌 디하이드로믈로라이드 일수화물(300g, HPLC에 의한 순도 99.9%, kF 3.8%)를 이온을 제거한 물(1200ml)에 녹였다. 6N 염산(132ml, 1.5당량)을 첨가하고 용액을 여과한 후 이온을 제거한 물(300ml)로 씻었다.Cefepime dihydromallowide monohydrate (300 g, purity 99.9% by HPLC, 3.8% kF) was dissolved in deionized water (1200 ml). 6N hydrochloric acid (132 ml, 1.5 equiv) was added and the solution was filtered and washed with deionized water (300 ml).

여과액에 아세톤 1500ml을 첨가하고 추가의 아세톤 4000ml을 20분에 걸쳐 알리큇 첨가하였다. 무거운 이수화물 결정(현미경적 분석에 의하면 바늘모양; 클라우두 점에서 시드는 선택적이다)이 형성될 때까지 용액을 클라우드 점에서 시드는 선택적이다)이 형성될 때까지 용액을 클라우드 점에서 방치하였다. 25분에 걸쳐 아세톤 8000ml을 더 첨가하였다. 두꺼운 슬러리를 25℃에서 교반하였다.1500 ml of acetone were added to the filtrate and an additional 4000 ml of acetone was aliquoted over 20 minutes. The solution was left at the cloud point until a heavy dihydrate crystal (the solution was selective at the cloud point was seeded until a needle-shaped; seed was selective at the cloud point) was formed. More 8000 ml of acetone were added over 25 minutes. The thick slurry was stirred at 25 ° C.

결정형태는 현미경 분석에 의해 진짜 시료와 비교함으로써 확인되었다. 슬러리를 여과하고 아세톤(2 X 1500ml)으로 씻은 후 고형분을 40℃에서 진공으로 15시간 건조시켜 세페핌 디하이드로클로라이드 이수화물 (HPLC 에 의한 순도 99.9%, KF 6.5%)을 305.10 g (98.6%)을 얻었다.Crystal form was confirmed by comparing with a real sample by microscopic analysis. The slurry was filtered and washed with acetone (2 X 1500 ml) and the solid was dried at 40 ° C. for 15 hours in vacuo to give 305.10 g (98.6%) of cefepime dihydrochloride dihydrate (99.9% purity by HPLC, KF 6.5%). Got.

[실시예 29]Example 29

세페핌 디하이드로클로라이드 이수화물에서 세페핌 이하이드로클로라이드 일수화물로 전환Cefepime dihydrochloride dihydrate to cefepime dihydrochloride monohydrate

세페핌 디하이드로클로라이드 이수화물(15.0g ,HPLC 에 의한 순도 99.2%, KF 6.4%)를 이온을 제거한 물(75ml)에 녹였다. 6N염산(0.9ml, 0.2당량)을 첨가하고 용액을 약 0.45 μ필터로 여과하였다.Cefepime dihydrochloride dihydrate (15.0 g, purity 99.2% by HPLC, KF 6.4%) was dissolved in deionized water (75 ml). 6N hydrochloric acid (0.9 ml, 0.2 equiv) was added and the solution was filtered through a 0.45 μ filter.

여과된 용액에 20분에 걸쳐 아세톤(200ml)을 한 알리큇 가하였으며 용액은 흐려졌다.(이 순간에 선택적으로 시드한다.) 이 순간에서 지체없이 40분에 걸쳐 아세톤(400ml)을 떨어뜨렸다. 얼음조에서 슬러리를 0-5℃로 1시간 냉각시켰다.Acetone (200 ml) was added to the filtered solution over 20 minutes with one aliquot of acetone and the solution became cloudy (selectively seeded at this moment). At this moment acetone (400 ml) was dropped over 40 minutes without delay. The slurry was cooled to 0-5 ° C. in an ice bath for 1 hour.

현미경 분석에 의해 진짜 시료와 비교하여 이 결정이 일수화물이라는 것이 확인 되었다. 슬러리를 여과하고 아세톤(2 X 60ml)으로 씻은 후 고형분을 40℃에서 진공으로 15시간 건조시켜 세페핌 디하이드로클로라이드 일수화물을 13.2g(91.8%)을 얻었다. 이 결정의 구조는 카를란등이 미국특허 제 4,910,301에서 개시한 것과 동일함이 확인되었다.Microscopic analysis confirmed that this crystal was monohydrate compared to the real sample. The slurry was filtered, washed with acetone (2 × 60 ml) and the solid was dried at 40 ° C. in vacuo for 15 hours to give 13.2 g (91.8%) of cefepime dihydrochloride monohydrate. The structure of this crystal was confirmed to be the same as that described by Carlan et al. In US Pat. No. 4,910,301.

[실시예 30]Example 30

아세톤 120ml과 물40ml의 차가운 (-22℃) 혼합용액에 7-아미노-3-[(1-메틸-1-피롤리디니오)에틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(14.67g 활성 , 34.5몰)과 신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드(9.93g 활성, 38.8mmol) 를 25분에 걸쳐 동시에, 고체로서 분리하여 첨가하였다. 반응 pH는, 종말점을 pH6.5 로 지정하고 트리에틸아민으로 채운 라디오미터 ABU 80 자동적정기를 이용하여 pH 5.5-7.0으로 유지하였고 온도는 -20- -30℃로 유지하였다. 반응물 첨가가 끝나면 그 결과로 얻은 얇고 불투명한 슬러리를 0-5℃로 가온하고 고체가 녹을 때까지(20분) 교반하였다.In a cold (-22 ° C) mixed solution of 120 ml of acetone and 40 ml of water, 7-amino-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio) ethyl] cep-3-m-4-carboxylate hydrochloride ( 14.67 g activity, 34.5 moles) and Cin 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride (9.93 g activity, 38.8 mmol) simultaneously separated over 25 minutes as a solid Was added. The reaction pH was maintained at pH 5.5-7.0 using a radiometer ABU 80 autotitrator filled with triethylamine, with the end point set at pH6.5 and the temperature maintained at -20--30 ° C. After the addition of the reactants, the resulting thin, opaque slurry was warmed to 0-5 ° C. and stirred until the solids dissolved (20 minutes).

HPLC 분석에 따르면 이때에 아실레이션이 완결되었음을 나타내었다. 이 후에 반응혼합물을 광택여과하고 2등분하였다.HPLC analysis indicated that the acylation was complete at this time. After this time the reaction mixture was filtered off and divided into two portions.

[방법 A][Method A]

위의 여과액 1/2을 12N 염산(8.8ml, 0106mol)로 산성화 시키고 아세톤 114mol 로 여과액이 뿌옇게 될 때 까지 희석하였다. 여과액을 세페핌 디하이드로클라이드 이수화물 결정 0.5g으로 시도(seed) 하고 슬러리를 약3시간 동안 40℃로 가열하였다. 혼합물을 1시간동안 0-5℃로 냉각시키고 여과하였다. 생성물을 아세톤으로 씻고 상온에서 진공으로 건조시켰다. 디하이드로클로라이드 염 형태의 표제화합물이 93.3% 순도(7.34g, 67.3% 화학량 무게)로 결정화하였다. 칼 피셔 분석법에 의한 수분함량은 4.1%였고, FT-IR(KBr 로 확산 피플렉턴스) 분석에서는 생성물이 표제화합물의 일수화물(과립모양의 결정) 및 이수화물(바늘모양의 결정)의 혼합물임을 의미하는 ,3574 cm^-1와 3432cm^-1에서 흡광도 피크가 나타났다.1/2 of the filtrate was acidified with 12N hydrochloric acid (8.8 ml, 0106 mol) and diluted with 114 mol of acetone until cloudy. The filtrate was seeded with 0.5 g of cefepime dihydroclide dihydrate crystals and the slurry was heated to 40 ° C. for about 3 hours. The mixture was cooled to 0-5 ° C for 1 h and filtered. The product was washed with acetone and dried in vacuo at room temperature. The title compound in the form of the dihydrochloride salt was crystallized to 93.3% purity (7.34 g, 67.3% stoichiometric weight). The water content by Karl Fischer analysis was 4.1%, and in FT-IR (Diffusion Pflectance in KBr) analysis, the product was a mixture of monohydrate (granular crystals) and dihydrate (needle crystals) of the title compound. in a sense, 3574 cm ^-1 and 3432cm ^-1, which had the absorbance peak.

[방법 B][Method B]

여과액의 나머지 1/2을 12N 염산(8.8ml, 0.106mol)로 산성화시키고 1시간에 걸쳐 아세톤(206ml)로 희석시켰다. 결정화가 관찰될 때까지 슬러리를 방치한 후 0-5℃로 냉각 시켜 1시간 동안 방치하였다. 슬러리를 여과하고 생성물을 아세톤으로 씻어 45℃에서 진공으로 건조시켰다. 디하이드로클로라이드 염 형태의 표제화합물이 95.3% 순도(8.6g, 85.3% 화학량 무게)로 결정화되었다. 칼 피셔 분석법에 의한 수분함량은 4.6%였고, FT-IR(KBr로 확산 리플렉텐스)분석에서는, 생성물이 표제화합물의 이수화물은 0.4%이하를 포함하는 일수화물임을 의미하는 피크가 나타났다.The other half of the filtrate was acidified with 12N hydrochloric acid (8.8 ml, 0.106 mol) and diluted with acetone (206 ml) over 1 hour. The slurry was left until crystallization was observed and then cooled to 0-5 ° C. and left for 1 hour. The slurry was filtered and the product washed with acetone and dried in vacuo at 45 ° C. The title compound in the form of the dihydrochloride salt was crystallized to 95.3% purity (8.6 g, 85.3% stoichiometric weight). The water content by Karl Fischer analysis was 4.6%, and FT-IR (Diffuse Reflectance in KBr) analysis revealed a peak indicating that the product was a monohydrate containing less than 0.4% of the dihydrate of the title compound.

[실시예 31]Example 31

아세톤 120ml 과 물 40ml의 차가운 (-22℃) 용액에 7-아미노-3-[(1-메틸-1-피롤리디니오)-메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트 하이드리오디드(14.61g 활성, 0.0344mol)과 신 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드(9.94g 활성, 0.0388mol)를 25분에 걸쳐 동시에 고체로 따로따로 첨가하였다. 종말점을 pH 6.5로 맞추고 트리에틸아민으로 채운 라디오미터 ABU 80 자동적정기를 사용하여 반응 pH를 5.0-7.5로 유지하였으며, 온도는 -20- -30℃로 유지하였다. 반응물질의 첨가가 끝나면 결과로 얻은 불투명한 슬러리를 0-5℃로 가온하고 고체가 녹을때까지 -HPLC 에 의해 이때에 아실레이션 반응이 완결되었음을 알수 있다.-교반하였다. 반응혼합물을 연마 여과하고 여과액을 1/2씩 나누었다.In a cold (-22 ° C.) solution of 120 ml of acetone and 40 ml of water, 7-amino-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio) -methyl] cep-3-m-4-carboxylate hydride (14.61 g active, 0.0344 mol) and Cin 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyaminoacetyl chloride hydrochloride (9.94 g active, 0.0388 mol) separately as solids over 25 minutes simultaneously Added separately. The end point was adjusted to pH 6.5 and the reaction pH was maintained at 5.0-7.5 using a radiometer ABU 80 autotitrator filled with triethylamine and the temperature was maintained at -20--30 ° C. After the addition of the reactants, the resulting opaque slurry was warmed to 0-5 ° C. and the solids dissolved until the acylation reaction was complete at this time. The reaction mixture was subjected to abrasive filtration and the filtrate was divided by 1/2.

[방법 A][Method A]

상기 여과액중 1/2을 12N 염산(11.7ml, 0.1404mol)로 산성화 시키고 이 액이 흐려질 때까지 교반하면서 아세톤을 가하였다. 여과액을 세페핌 디하이드로클로라이드 이수화물 결정(0.3g)으로 시드시키고 이 슬러리를 약 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 아세톤으로 희석시키고 15분간 교반하였다. 이 슬러리를 다시 1시간 동안 40℃로 가열하고 아세톤으로 희석시켰다. 산물을 결정화시키는데 총 280ml의 아세톤을 사용하였다. 혼합물을 1시간 동안 0-5℃로 서서히 냉각시킨후 슬러리를 여과하고 아세톤 125ml로 씻어 산물을 45℃에서 진공으로 건조시켰다. 표제화합물인 세페핌 디하이드클로라이드 이수화물을 순도 97.8%(8.19g, 80.9% 화학량 무게)로 분리 하였다. 칼 피셔 분석법에 의한 수분함량은 6.5%였으며 FT-IR(KBr 로 확산 피플렉턴스)에서, 산물이 이수화물(바늘모양의 결정)이라는 것을 확인해 주는 3574 cm^-1및 3432cm^-1에서의 흡광도 피크가 관찰되었다.1/2 of the filtrate was acidified with 12N hydrochloric acid (11.7 ml, 0.1404 mol) and acetone was added with stirring until the solution was cloudy. The filtrate was seeded with cefepime dihydrochloride dihydrate crystals (0.3 g) and the slurry was heated to 50 ° C. for about 1 hour. The mixture was cooled to room temperature, diluted with acetone and stirred for 15 minutes. The slurry was again heated to 40 ° C. for 1 hour and diluted with acetone. A total of 280 ml of acetone was used to crystallize the product. The mixture was slowly cooled to 0-5 ° C. for 1 hour, then the slurry was filtered and washed with 125 ml of acetone to dry the product at 45 ° C. in vacuo. The title compound cefepime dihydrochloride dihydrate was isolated with a purity of 97.8% (8.19 g, 80.9% stoichiometric weight). Was 6.5, water content by Karl Fischer analysis was% FT-IR in (diffusion capacitance people rack in KBr), the dihydrate product of the absorbance at 3574 cm ^-1 and 3432cm ^-1, which confirms that the (needle-like crystals of) peak Was observed.

[방법 B][Method B]

여과액의 나머지 1/2을 12N 염산(14.6ml, 0.1752mol)로 산성화 시키고 흐려질 때까지 아세톤을 첨가하였다. 이 여과액을 세페핌 디하이드로클로라이드 이수화물 결정(0.3g)으로 시드시켰으며 슬러리를 상온에서 약 1.5시간 교반하였다. 이 혼합물에 아세톤을 더 첨가하여 희석시키고 상온에서 15시간 교반 후 40℃로 1 시간 가열하였다. 총 231ml 의 아세톤중 나머지를 첨가하여 혼합물을 희석시켰다. 1시간 동안 서서히 0-5℃로 냉각시킨고 여과하여 산물을 모은후 아세톤 125ml로 씻고 45℃에서 진공건조시켰다. 표제화합물인 세페핌 디하이드클로라이드 이수화물을 순도 96.3%(8.68g, 85.7% 화학량) 분리하였다. 칼 피셔 분석법에 의한 수분함량은 6.7%였으며 FT-IR(KBr 로 확산 리플렉텐스)에서, 산물 이수화물(바늘모양의 결정)이라는 것을 확인해 주는 3574 cm^-1및 3432cm^-1에서의 흡광도 피크가 관찰되었다.The other half of the filtrate was acidified with 12N hydrochloric acid (14.6 ml, 0.1752 mol) and acetone was added until cloudy. This filtrate was seeded with cefepime dihydrochloride dihydrate crystals (0.3 g) and the slurry was stirred at room temperature for about 1.5 hours. Acetone was further added to the mixture, diluted, and stirred at room temperature for 15 hours and then heated to 40 ° C for 1 hour. The mixture was diluted by adding the remainder in a total of 231 ml of acetone. After slowly cooling to 0-5 ° C. for 1 hour, the product was collected by filtration, washed with 125 ml of acetone, and vacuum dried at 45 ° C. The title compound cefepime dihydrochloride dihydrate was isolated with a purity of 96.3% (8.68 g, 85.7% stoichiometry). Water content by Karl Fischer analysis was 6.7% and FT-IR (diffuse reflective tens in KBr), dihydrate product absorbance peak at 3574 cm ^-1 and 3432cm ^-1, which confirms that the (needle-like crystals of) the Was observed.

Claims

7-아미노-3-[(1-메틸-1-피롤리디니오)메틸]세프-3-엠-4-카르복실레이트와 실질적으로 안티-이성질체가 섞이지 않는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸클로라이드 하이드로클로라이드의 신-이성질체를 pH 5.0-7.5인 수용액-유기용액 용매에서 반응시키는 것으로 이루어지는, 실질적으로 안티- 이성질체와 △²이성질체가 섞이지 않는 세페핌 디하이드로클로라이드 수화물 항생제를 제조하는 방법.2- (2-aminothiazole) substantially free of 7-amino-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio) methyl] cep-3-m-4-carboxylate and anti-isomer Cefepime di substantially free of anti-isomers and Δ ² isomers, consisting of reacting the neo-isomer of 4-yl) -2-methoxyimino acetylchloride hydrochloride in an aqueous solution-organic solvent having a pH of 5.0-7.5. Process for preparing hydrochloride hydrate antibiotics.

제1항에 있어서, 추가로 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산의 신-이성질체의 무수 산 하이드로클로라이드 염과, 적어도 1몰 당량의 옥사릴 클로라이드와 적어도 옥사릴 클로라이드와 1몰당량 내지 약간 과량의 디메틸포름아미드를 함유하는 혼합물을 -10℃이하의 불활성 유기용매에서 반응시켜 실질적으로 안티-이성질체가 섞이지 않은 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드의 신-이성질체를 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.2. The method of claim 1, further comprising an anhydrous acid hydrochloride salt of the neo-isomer of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino acetic acid, and at least one molar equivalent of oxaryl chloride; 2- (2-aminothiazol-4-yl, which is substantially free of anti-isomers, by reacting a mixture containing oxaryl chloride and 1 molar equivalent to slightly excess dimethylformamide in an inert organic solvent below -10 ° C. ) Is prepared a neo-isomer of 2-methoxyimino acetyl chloride hydrochloride.

제1항에 있어서, 추가로 상기 항생제를 생산하기 위한 반응혼합물에 충분한 양의 산과 물에 분산되는(water-miscible) 유기용매를 첨가하는 것을 특징으로 하는 제조방법.The process according to claim 1, further comprising adding a sufficient amount of an acid-water-miscible organic solvent to the reaction mixture for producing the antibiotic.

제1항에 있어서, pH 6.2-6.8인 것을 특징으로 하는 제조방법.The method according to claim 1, wherein the pH is 6.2-6.8.

제1항에 있어서, 상기 수용액-유기용액 용매가 수용액-아세톤인 것을 특징으로 하는 방법.The method according to claim 1, wherein the aqueous solution-organic solvent is an aqueous solution-acetone.

제2항에 있어서, 상기 옥사릴 클로라이드의 양이 1.2-2.0 몰당량이고 디메틸포름아미드의 양이 상기 옥사릴 클로라이드보다 약간 과량의 몰인 것을 특징으로 하는 제조방법.3. A process according to claim 2, wherein the amount of oxalyl chloride is 1.2-2.0 molar equivalents and the amount of dimethylformamide is slightly more molar than the oxalyl chloride.

제6항에 있어서, 상기 옥사릴 클로라이드의 양이 1.05 몰당량이고 디메틸포름아미드의 양이 상기 무수 산 하이드로클로라이드 염의 1.075 당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.7. A process according to claim 6, wherein the amount of oxalyl chloride is 1.05 molar equivalents and the amount of dimethylformamide is 1.075 equivalents of the anhydrous acid hydrochloride salt.

제2항에 있어서, 상기 온도가 -15~-40℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.The method of claim 2, wherein the temperature is -15 ~ -40 ℃.

제2항에 있어서, 상기 불활성 유기용매가 디클로로메탄 또는 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는 제조방법.The method according to claim 2, wherein the inert organic solvent is dichloromethane or acetonitrile.

제3항에 있어서, 상기 산이 황산인 것을 특징으로 하는 제조방법.4. A process according to claim 3 wherein the acid is sulfuric acid.

제10항에 있어서, 추가로, 결과물인 황산염을 염기로 중화시키고 상기 항생제를 생산하기 위한 충분한 양의 염산을 첨가하는 것으로 이루어진 제조방법.The process according to claim 10, further comprising neutralizing the resulting sulfate with a base and adding a sufficient amount of hydrochloric acid to produce the antibiotic.

제1항에 있어서, 상기 항생제가 2.5-7.0 무게%의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 제조방법.The method of claim 1 wherein the antibiotic contains 2.5-7.0 weight percent water.

제1항에 있어서, 상기 항생제가 세페핌 디하이드로클로라이드 일수화물인 것을 특징으로 하는 제조방법.The method of claim 1 wherein the antibiotic is cefepime dihydrochloride monohydrate.

제1항에 있어서, 상기 항생제가 세페핌 디하이드로클로라이드 이수화물인 것을 특징으로 하는 제조방법.The method of claim 1 wherein the antibiotic is cefepime dihydrochloride dihydrate.