KR0175314B1 - 당뇨병 예보자의 정량 분석 - Google Patents

당뇨병 예보자의 정량 분석 Download PDF

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Abstract

제I유형 및 제II유형 당뇨병에 있어서 인슐린 저항성 또는 인슐린 저항성 발병 가능성을 결정하기 위해서, 키로-이노시톨 농도의 향상된 정량 분석법이 사용될 수 있다. 뇨 중에 약 1.0/ml 미만 또는 혈청 중에 0.1㎍/ml 미만의 키로-이노시톨의 농도를 나타내는 뇨 또는 혈청 점적 시료는 인슐린 저항성 발병 소지가 있음을 나타내는 반면, 뇨 중의 약 0.3㎍/ml 미만 또는 혈청 중의 0.03㎍/ml 미만의 농도는 실제의 인슐린 저항 증상과 관계가 있다. 이 분석은 환자 진단, 인슐린 요법 모니터, 및 가계 선별을 위하여 사용될 수 있다.

Description

[발명의 명칭]
당뇨병 예보자의 정량 분석
본 발명은 1989년 3월 8일에 출원된 미합중국 특허 출원 제320,485호의 부분 계속 출원이다. 미합중국 특허 출원 제320,485호의 전체 명세서가 여기에 참고로 사용된다.
[기술 분야]
본 발명은 포유 동물의 인슐린 저항성 및 관련 당뇨병의 표시자(marker) 또는 예보자(predictor)의 정량 분석, 특히 당뇨병 상태의 지시자(indicator)인 키로-이노시톨 부재에 대한 개별 환자의 신속한 판별을 제공하는 정량 분석에 관한 것이다. 이 분석은 인간을 포함한 포유 동물의 당뇨병 또는 당뇨병 발병 호발의 예비 분석을 위한 저렴하고 신속한 방법을 제공한다.
[배경 기술]
모출원인 미합중국 특허 출원 제320,485호에 기재된 바와 같이, 포유 동물에서의 인슐린 조정기의 구조에 관한 발견 및 상기 조정기 중 적어도 하나 중에서의 D-키로-이노시톨의 존재는 당뇨병 환자, 특히 전통적으로 판정 및 치료가 곤란한 인슐린 저항성 당뇨병 환자에 있어서 이 특정 당 알콜이 부재하거나 거의 부재한다는 것을 알 수 있게 한다.
이러한 현상에 대한 추가의 연구에 의해, 당뇨병 환자, 특히 제II유형의 당뇨병 환자의 D-키로-이노시톨 및 L-키로-이노시톨 농도가 상당히 감소하며, 이러한 표시자의 존재에 대한 정량 분석으로 (a) 제II유형이 당뇨병 및 (b) 제II유형의 당뇨병 증상이 발현할 위험성이 있거나 예견되는 환자를 판정할 수 있다는 결론에 이르게 되었다.
미합중국 특허 출원 제320,485호의 출원시 명세서에는 D-키로-이노시톨의 존재를 확인하기 위해 검사하는 시료의 한가지 유형에 대하여 기재되어 있다. 이 시료 채취 방법은 24시간 뇨 시료를 모아서 필요에 따라 편리하게 동결 저장하는 것이다. 이러한 시료 채취 방법은 비침습성, 저렴한 비용, 재현성 및 신속함 때문에 아주 바람직하지만, 더 개선될 여지가 있다.
따라서, 인슐린 저항성 및 제II유형 당뇨병의 표시자, 지시자 또는 예보자로서, D- 및 L-키로-이노시톨에 대한 고감도의 정량 분석법을 제공하는 것이 당 업계 전문가의 목적으로 남아 있다.
[발명의 상세한 설명]
상기 목적 및 하기에 설명하는 다른 목적은, 포유 동물의 뇨 또는 혈청의 즉석 시료로부터 취한 키로-이노시톨에 대한 정량 분석에 의해서 달성된다. 정상인의 및 다른 이노시톨에 대한 키로-이노시톨의 농도는 두 유형의 시료에서 일정하게 나타나므로 24시간 뇨 시료 수집의 필요성을 제거하고 분석자의 편의와 분석 결과에 대한 점검을 위한 또다른 유체 공급원을 제공한다.
한가지 편리한 분석 시스템은 통상의 가스 크로마토그래피/질량 분석기(GC/MS)를 사용하는 것이다. 다른 분석 방법도 공지되어 있다. 뇨 또는 혈청 시료 중의 1㎍/ml이상의 키로-이노시톨 농도는 건강한 사람에서의 키로-이노시톨의 정상 농도 또는 대조 농도를 나타낸다. 0.3 내지 1㎍/ml의 농도는 표유 동물에게 제II유형의 당뇨병 발병 위험이 있음을 암시하거나, 제II유형의 당뇨병 전조를 나타내는 것일 수 있다. 0.3㎍/ml 미만의 키로-이노시톨 농도는 제II유형의 당뇨병을 지시한다. 혈청 시료 중의 키로-이노시톨 농도는 뇨에서보다 약 10배 낮다. 따라서, 0.1㎍/ml 이하의 혈청 중 농도는 제II유형의 당뇨병 위험이 있음을 나타내고, 약 0.03㎍/ml 이하의 농도는 제II유형의 당뇨병이 있음을 나타낸다.
비슷하게 낮은 이노시톨 농도는 제II유형의 당뇨병의 특성인 인슐린 저항성을 나타내는 제I유형의 당뇨병과 관련이 있을 수 있다는 것이 추가로 발견되었다. 따라서, 본 발명의 정량 분석에 따른 포유 동물군의 샘플링은, 한정된 수의 제I유형의 당뇨병 환자 및 제II유형의 당뇨병 환자에서 나타나는 인슐린 저항성의 표시를 알 수 있다. 따라서, 이 분석은 모든 동물에서의 제II유형의 당뇨병 존재에 대한 확인 분석, 인슐린 요법에 반응하지 않는 제I유형의 당뇨병 환자의 인슐린 저항성에 대한 확인으로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 가족 계획을 위한 인슐린 저항성 개체 또는 인슐린 저항성을 나타내는 가계 출신의 개체에 대한 가계 연구 및 유전적 예측에 유용한 수단으로 사용될 수 있다.
[본 발명을 수행하기 위한 최상의 방법]
본 발명의 분석을 수행함에 있어서, 뇨 또는 혈청 시료를 얻어야 한다. 이러한 시료는 즉석 시료일 수 있고, 정확하고 정밀한 분석을 수행하기 위하여 하루 중 특정 시간 또는 금식 기간이 필요하지 않다. 또한, 정상 농도 이하를 나타내는 환자의 키로-이노시톨 농도는 인슐린 및 관련 제제를 포함한 다양한 혈당 저하제와 무관하게 나타난다. 뇨 시료를 얻으면, 그 시료를 통상의 음이온/양이온 교환수지층 상에 흡착시키고, 증류된 탈이온수로 용출시켜서 고상 추출을 통해 더 정제할 수 있다. 모아진 시료를 증류수 중에 회수하여 건조시켜 유도체화시킨다. 유도체화 물질의 예로는 헵타플루오로부틸이미다졸이 있다. 본 발명의 다른 실시태양에 있어서, 혈청 시료를 수거하여 예를 들면 한외여과한 다음 정제 수지에 가하고, 후속적으로 상기 뇨 시료에서와 같이 유도체화할 수 있다.
통상적으로, 준비된 시료를 가스 크로마토그래피/질량 분석기(예, JMSD-300JEOL 분광기와 조합시킨 HP5710A 크로마토그래프)로 쉽게 분석할 수 있다.
약 1㎍/ml 이상의 키로-이노시톨 농도(D-와 L-이 혼합된 것임)를 나타내는 즉석 시료는 비당뇨병 및 비인슐린 저항성 개체에서 나타나는 정상 농도를 나타낸다. 약 0.3㎍/ml 이하의 분석 농도는 인슐린 저항성이다. 이러한 실질적으로 키로-이노시톨 농도가 없음을 나타내는 제I유형의 당뇨병 환자는, 적절한 요법 결정시에 인슐린 저항성으로 간주되어야 한다. 나머지 개체는 제II유형의 당뇨병 환자로 추측된다.
본 발명의 분석을 통해 얻어진 0.3 내지 1㎍/ml의 농도는 제II유형의 당뇨병 발병의 위험이 있는 개체 또는 전조기의 제II유형의 당뇨병 환자인 개체를 나타낸다. 이러한 모든 사항은 물론 당 업계의 전문가가 할 수 있는 후속적인 더 복잡한 분석에 의하여 확인되어야 한다.
아리조나의 피마 인디언족, 및 버지니아주 샬롯데스빌의 버지니아 대학 내 및 근처의 환자 및 메릴랜드 대학 영장류 센터의 당뇨병에 걸린 붉은털 원숭이에 대한 연구에 따르면 당뇨병 개체 중에 키로-이노시톨이 사실상 부재임을 나타낸다. 이러한 무작위 연구를 통한 키로-이노시톨 농도와 인슐린 저항성 사이의 주목할만한 관련성은, 구조적으로 연관된 미오-이노시톨 농도가 일반적으로 당뇨병 환자에서 증가하며 당뇨병이 없는 개체보다는 연구된 당뇨병 개체 내에서 훨씬 높다는 점과 비교하면 특히 인상적이다.
근육 생검 실험은 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)을 나타내는 연구된 환자에서의 키로-이노시톨의 낮은 농도 또는 비존재를 확증한다. 인슐린 조정기 중의 키로-이노시톨의 명백한 존재 및 키로-이노시톨의 부재와 인슐린 저항성 사이의 관련성에 의해 본 출원인은 NIDDM 및 관련된 인슐린 저항성 또는 인슐린 불감성을 나타내는 개체에서는 어떤 생합성 경로가 결여되어 일부 인슐린-활성화 대사 경로에 필수적인 조정기의 형성이 방해 또는 지연될 수 있다고 믿는다. 본 출원인은 이러한 이론에 얽매이고 싶지는 않다.
인슐린 저항성에 관련되어, 당뇨병 치료에서 비인슐린 요법을 필요로 하는 개체에 관련된 화합물로서의 키로-이노시톨의 중요성은 당뇨병 환자에 대해 화학 요법의 효과를 측정하는 편리한 방법을 제공한다. 인슐린 투여를 포함한 어떤 유형의 화학 요법하에 있는 당뇨병 환자는 키로-이노시톨 농도에 대한 본 발명의 분석을 통하여 일상적으로 모니터될 수 있다. 혈청, 뇨 또는 기타 시료에 있어 키로-이노시톨 농도의 급격한 저하 또는 키로-이노시톨의 부재는 인슐린 저항성을 암시한다. 또한, 개체가 결핍을 치료하기 위하여 이노시톨 공급 중에 있다면, 치료약 섭취 몇시간 후에 채취한 시료의 분석은 치료의 가치를 정확히 반영한다.
본 발명은 GC/MS 이외의 분석을 통하여 실행될 수도 있다는 것을 주목해야 한다. 다양한 분석법이 특정 화합물의 검출을 위하여 당업계 전문가에게 공지되어 있으며, 유도체화, 건조, 또는 액체 시료에 적합한 어느 하나의 방법을 사용하는 것이 적합하다. 따라서, 예를 들면 전극에 대해 고정된 관계에 있는, 키로-이노시톨에 대한 특이적인 고정화 효소를 사용하여 효소의 환원/산화 전위를 측정하는 방법이 사용될 수 있다. 키로-이노시톨의 존재는 효소가 촉매하는 반응을 진행시켜 전극에 의해서 검출되는 전기적 환경을 변경시킨다. 사용될 수 있는 다른 분석법으로는 ELISA, LISA와 같은 항체 분석, 응집 분석 등이 있다. 이러한 모든 분석법은 여기에 청구된 발명의 범위 내에 포함된다.
상기 발명은 특정예 및 물질에 관련하여 기재하였다. 이러한 특정된 예는 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위내에서 변화될 수 있다. 특정, 정제 포매트 중의 수지, 정제 순서, 및 키로-이노시톨에 민감한 분석 형태는, 여기에 첨부된 특허 청구 범위에 정의한 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 변화될 수 있다.

Claims (13)

  1. (a) 포유 동물 개체에서 수거된 뇨와 혈액으로 이루어진 군에서 선택된 시료 중의 D-키로-이노시톨 농도를 측정하는 단계; (b) 시료 중의 D-키로-이노시톨 농도를 인슐린 저항성을 지시하는 농도와 비교하는 단계; 및 (c) 시료 중의 D-키로-이노시톨 농도가 인슐린 저항성을 지시하는 농도 이하이면 상기 개체를 인슐린 저항성으로 분류하는 단계로 이루어진 포유 동물 개체의 인슐린 저항성을 판별하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 시료가 뇨인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 시료가 혈액인 방법.
  4. (a) 포유 동물 개체에서 수거된 뇨와 혈액으로 이루어진 군에서 선택된 시료 중의 D-키로-이노시톨 농도를 측정하는 단계;(b) 시료 중의 D-키로-이노시톨 농도를 인슐린 비저항성 개체임을 지시하는 농도와 비교하는 단계; 및 (c) 시료 중의 D-키로-이노시톨 농도가 인슐린 비저항성 개체임을 지시하는 농도보다 낮으면 상기 개체를 인슐린 저항성으로 분류하는 단계로 이루어진 포유 동물 개체의 인슐린 저항성을 판별하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 시료가 뇨인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 시료가 혈액인 방법.
  7. (a) 포유 동물 개체에서 수거된 뇨와 혈액으로 이루어진 군에서 선택된 시료 중의 D-키로-이노시톨 농도를 측정하는 단계; (b) 시료 중의 D-키로-이노시톨 농도를 인슐린 저항성 소인을 지시하는 농도와 비교하는 단계; 및 (c) 시료 중의 D-키로-이노시톨 농도가 인슐린 저항성 소인을 지시하는 농도 이하이면 상기 개체를 인슐린 저항성으로 분류하는 단계로 이루어진 포유 동물 개체의 인슐린 저항성 소인을 판별하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 시료가 뇨인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 시료가 혈액인 방법.
  10. (a) 포유 동물 개체에서 수거된 뇨와 혈액으로 이루어진 군에서 선택된 시료 중의 D-키로-이노시톨 농도를 측정하는 단계; (b) 시료 중의 D-키로-이노시톨 농도를 인슐린 저항성 소인의 부재를 지시하는 농도와 비교하는 단계; 및 (c) 시료 중의 D-키로-이노시톨 농도가 인슐린 저항성 소인의 부재를 지시하는 농도보다 낮으면 상기 개체를 인슐린 저항성으로 분류하는 단계로 이루어진 포유 동물 개체의 인슐린 저항성을 판별하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 시료가 뇨인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 시료가 혈액인 방법.
  13. (a) 검사할 개체에서 수거된 24시간 뇨 시료에서 D-키로-이노시톨의 존재를 분석하는 단계; 및 (b) 뇨 시료 중의 D-키로-이노시톨 농도가 인슐린 저항성을 지시하는 소정의 뇨중 D-키로-이노시톨 농도 이하이면 상기 개체를 인슐린 저항성으로 분류하는 단계로 이루어진, 포유 동물 개체에서 인슐린 저항성의 존재를 판별하는 방법.
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