KR0157297B1 - Antimicrobial quinolonyl esters - Google Patents

Antimicrobial quinolonyl esters

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KR0157297B1 KR1019890015234A KR890015234A KR0157297B1 KR 0157297 B1 KR0157297 B1 KR 0157297B1 KR 1019890015234 A KR1019890015234 A KR 1019890015234A KR 890015234 A KR890015234 A KR 890015234A KR 0157297 B1 KR0157297 B1 KR 0157297B1
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Abstract

Antimicrobial quinolonyl lactam esters comprising a lactam-containing moiety linked, by an ester group, to the 3-carboxy group of a quinolone moiety. These compounds are of the formula: <CHEM> wherein (1) R<3>, R<4>, and R<5>, together with bonds "a" and "b", form certain lactam-containing moieties similar to those known in the art to have antimicrobial activity; and (2) A, R<6>, R<7>, and R<8> form any of a variety of quinolone or napthyridine structures similar to those known in the art to have antimicrobial activity. y

Description

항미생물성 퀴놀로닐 락탐 에스테르 및 이를 함유하는 조성물Antimicrobial Quinolonyl Lactam Esters and Compositions Containing the Same

본 발명은 신규의 항미생물성 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 퀴놀론 잔기 및 락탐-함유 잔기를 함유하는 새로운 화학물질이다.The present invention relates to novel antimicrobial compounds and compositions. Compounds of the present invention are novel chemicals containing quinolone residues and lactam-containing residues.

화학 및 의학 문헌에는 항미생물성, 즉 세균과 같은 미생물의 성장 또는 증식을 파괴하거나 억제할 수 있는 무수한 화합물이 설명되어 있다. 특히, 항세균 물질에는 자연 발생적(항생물질), 합성 또는 반합성의 많은 화합물이 포함된다. 이는(예를 들어) 아미노글리코시드, 안사마크롤리드, 베타-락탐(페니실린 및 세팔로스포린 포함), 린코사미니드, 마크롤리드, 니트로푸란, 뉴클레오시드, 올리고사카라이드, 펩타이드 및 폴리펩타이드, 페나진, 폴리엔, 폴리에테르, 퀴놀론, 테트라사이클린 및 설폰아미드로서 분류될 수 있다. 이러한 항세균 물질 및 다른 항미생물 물질은 문헌에 기술되어 있다[참조: Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control(M. Grayson, editor, 1982) 및 E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2d edition (1981), 두 문헌은 본원에 참고 문헌으로 원용됨].The chemical and medical literature describes a myriad of compounds that are antimicrobial, ie that can disrupt or inhibit the growth or proliferation of microorganisms such as bacteria. In particular, antibacterial substances include many naturally occurring (antibiotic), synthetic or semisynthetic compounds. These include, for example, aminoglycosides, ansamacrollides, beta-lactams (including penicillins and cephalosporins), lincosamides, macrolides, nitrofurans, nucleosides, oligosaccharides, peptides and polypeptides. , Phenazine, polyene, polyether, quinolone, tetracycline and sulfonamide. Such antibacterial substances and other antimicrobial substances have been described in the literature (Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, editor, 1982) and E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2d edition (1981), both of which are incorporated herein by reference.

이러한 항세균 물질의 작용기작은 다양하다. 그러나, 각각은 일반적으로 네가지중 하나 이상의 방법으로 작용하는 것으로서 분류될 수 있다: 세포벽 합성 또는 복구의 억제, 세포벽 투과성의 변형; 단백질 합성의 억제; 핵산 합성의 억제. 예를 들어, 베타-락탐 항세균 물질은 세균에서 세포벽 합성에 관여하는 필수적인 페니실린 결합 단백질(PBP)을 억제함으로써 작용한다. 한편, 퀴놀론은 세균의 DNA 합성을 억제하여, 세균이 복제될 수 없게 작용한다.The mechanism of action of these antibacterial substances varies. However, each can generally be classified as acting in one or more of four ways: inhibition of cell wall synthesis or repair, modification of cell wall permeability; Inhibition of protein synthesis; Inhibition of nucleic acid synthesis. For example, beta-lactam antibacterial substances act by inhibiting the essential penicillin binding protein (PBP) involved in cell wall synthesis in bacteria. Quinolone, on the other hand, inhibits bacterial DNA synthesis, so that the bacteria cannot be replicated.

임상 용도를 위한 항세균 물질 및 다른 항미생물 물질의 약리학적 특성 및 이의 적합성이 매우 다양하다는 것은 그리 놀랄만한 것이 아니다. 예를 들어, 항미생물 물질 부류(및 이 부류내의 종류)는 다른 유형의 미생물에 대한 상대적 효능 및 미생물의 내성 형성에 대한 민감성에 있어서 다양할 수 있다. 이러한 항미생물 물질은, 생체이용성 및 생체분포성과 같은 약리학적 특성에서 상이할 수도 있다. 따라서, 주어진 임상적인 상황에서 적절한 항세균(또는 항미생물) 물질의 선택은, 관련 유기체의 형태, 목적하는 투여방법 및 치료될 감염의 위치를 포함하여, 많은 요인의 복잡한 분석이 될 수 있다.It is not surprising that the pharmacological properties and the suitability of antibacterial and other antimicrobial substances for clinical use vary widely. For example, the class of antimicrobial materials (and types within these classes) may vary in their relative potency against other types of microorganisms and their sensitivity to the formation of resistance of the microorganisms. Such antimicrobial materials may differ in pharmacological properties such as bioavailability and biodistribution. Thus, the selection of an appropriate antibacterial (or antimicrobial) substance in a given clinical situation can be a complex analysis of many factors, including the type of organism involved, the desired method of administration and the location of the infection to be treated.

미생물 내성의 형성은 적절한 항미생물 물질(특히 항세균 물질)의 선택에 한가지 요인이 되며, 의학에서 관심이 증가되고 있다. 이 내성은 주어진 미생물종의 집단내에서, 주어진 항미생물제의 작용에 덜 민감한 유기체의 존재로서 정의될 수 있다. 이러한 내성 균주는 특정한 항미생물 물질의 작용기작을 파괴시키거나 항미생물 물질이 작용하기 전에 이를 화학적으로 분해시킬 수 있다. 예를 들어, 베타-락탐 항세균 물질에 대한 세균의 내성은 항세균 물질을 분해하는 베타-락타마제 효소를 생성하는 세균 균주의 형성을 통해 유발되어 왔다.Formation of microbial resistance is one factor in the selection of appropriate antimicrobial materials (especially antibacterial materials) and there is increasing interest in medicine. This resistance can be defined as the presence of organisms within a given population of microorganisms that are less sensitive to the action of a given antimicrobial agent. Such resistant strains can disrupt the mechanism of action of certain antimicrobial materials or chemically degrade them before the antimicrobial material can act. For example, bacterial resistance to beta-lactam antibacterial materials has been induced through the formation of bacterial strains that produce beta-lactamase enzymes that degrade antibacterial materials.

오랜 시간에 걸친 항세균 물질의 집중적인 사용 결과로서 일부는, 내성이 높은 많은 세균 균주로 진화되어 왔다. 이것은 특히 병원 및 요양소와 같이 감염율이 비교적 높고 항세균 물질을 많이 사용하는 환경에서 특히 관심사가 된다: [참조: 예를 들어, W. Sanders, Jr. et al., Inductible Beta-lactamases: Clinical and Epidemiologic Implications for Use of Newer Cephalosporins, 10 Reviews of Infectious Diseases 830 (1988)]. 사실, 내성 세균 균주의 발생은 병원성 세균이 가장 최근에 개발된 항세균제에 근복적으로 내성인 채로 생성될 수 있다는 문제를 야기시켜 왔다.As a result of intensive use of antibacterial materials over time, some have evolved into many bacterial strains of high resistance. This is of particular interest in environments with relatively high infection rates and high use of antibacterial substances, such as hospitals and nursing homes. [See, for example, W. Sanders, Jr. et al., Inductible Beta-lactamases: Clinical and Epidemiologic Implications for Use of Newer Cephalosporins, 10 Reviews of Infectious Diseases 830 (1988)]. In fact, the development of resistant bacterial strains has led to the problem that pathogenic bacteria can be produced with resistance to the most recently developed antibacterial agents.

문헌에는 항미생물 물질을 효능을 강화시키고, 미생물 내성의 진행을 극복하기 위한 많은 시도들이 설명되어 있다. 이러한 많은 시도들은 항미생물 물질의 배합과 관련된다. 예를 들어, 타바우트(Thabaut)등은 베타-락탐 세포탁심 및 세프설로딘과 퍼플록사신(퀴놀론)의 배합물을 설명하였다[참조: 16 Presse Med. 2167 (1987)]. 레녹(Lenoc) 등도 문헌[참조: 36 Path. Biol. 762 (1988)]에 아미노글리코시드와 세팸, 및 퀴놀론과 세펨의 혼합사용을 기술하고 있다. 일본국 특허 공보 제60/06,617호(1985년 1월 14일 공보)에도 베타-락탐 및 퀴놀론을 함유하는 조성물이 설명되어 있다. 옥칼라간(O'Callaghan)등은 세팔로스포린이 베타-락타마제에 의해 가수분해 될때 활성인 항미생물제로 해리되는, 머캅토 피리딘-치환된 세펨을 설명하였다[참조: 10 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 245 (1976)]. 모바쉐리(Mobashery)등은 또한 문헌[참조: 108 J. American Chemical Society 1684 (1986)]에 세펨의 10-위치로부터 항세균적으로-활성인 이탈 그룹을 방출시키기 위한 동일 반응계내 세균의 베타-락타마제 이용 이론을 보고한 바 있다.The literature describes many attempts to enhance the efficacy of antimicrobial materials and to overcome the progress of microbial resistance. Many of these attempts involve the combination of antimicrobial substances. For example, Tabaut et al. Described beta-lactam cetacsim and a combination of ceftsolodine and perfloxacin (quinolone). 16 Presse Med. 2167 (1987). Lenoc et al. Also reference 36 Path. Biol. 762 (1988) describes the use of aminoglycosides and cepam and the combination of quinolone and cefem. Japanese Patent Publication No. 60 / 06,617 (January 14, 1985) also describes a composition containing beta-lactam and quinolone. O'Callaghan et al. Described mercapto pyridine-substituted cefem that cephalosporins dissociate into active antimicrobial agents when hydrolyzed by beta-lactamase. 10 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 245 (1976). Mobashery et al. Also disclose in the in situ bacteria beta- to release antibacterial-active leaving groups from the 10-position of cefem in 108 J. American Chemical Society 1684 (1986). We have reported the theory of lactase use.

그러나, 개선된 항미생물 물질을 생산하기 위한 이러한 많은 시도들은 확실치 않은 결과를 나타낸다. 사실상, 항미생물 활성, 미생물 내성의 회피 및 약리학의 측면에서 진실로 임상적으로 허용되는 항미생물 물질은 거의 생산되고 있지 않다.However, many of these attempts to produce improved antimicrobial materials show uncertain results. In fact, very few clinically acceptable antimicrobial materials are produced in terms of antimicrobial activity, avoidance of microbial resistance and pharmacology.

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 생체 가수분해가능한 에스테르, 및 이의 수화물을 제공한다:The present invention provides compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable salts and biohydrolysable esters thereof, and hydrates thereof:

Figure kpo00000
Figure kpo00000

상기식에서, (A) R1은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환, R10a-O-, R10aCH=N-, (R10)(R11)N-, R12-(C(=CHR15)-C-(=O)NH-, R12-C(=NO-R14)-C-(=O)NH-, 또는 R13-(CH2)m-C(=O)NH-이고; (1) m은 0 내지 9의 정수이고, (2) R10및 R11은 독립적으로, R10a(여기서, R10a는 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환 치환체이다)이거나, R10및 R11은 함께 이들이 결합된 질소를 포함하여 헤테로사이클릭환을 형성하며, (3) R12는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭환, 또는 헤테로사이클릭환이고, (4) R13은 R12, -Z1, 또는 -CH(Z2)(R12)이며, (5) R14는 R12, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R17)(R18)COOH, -C(=O)O-R12또는 -C(=O)NH-R12이고, R17및 R18은 독립적으로 R12이거나 함께 이에 결합된 탄소원자를 포함하여 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환을 형성하며, (6) R15는 R14, 할로겐, -Z1또는 -CH(Z2)(R12)이고, (7) Z1은 -C(=O)OR16, -C(=O)R16, -N(R19)R16, -S(O)pR24또는 -OR24이고, Z2는 Z1또는 -OH, -SH 또는 -SO3H이며, (a) p는 0 내지 2의 정수이고, (b) R19는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환, -SO3H, -C(=O)R20이거나, R13이 -CH(Z2)(R12)이고 Z2가 -N(R19)R16인 경우, R19는 R16에 결합되어 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있는 잔기를 포함할 수 있고, (c) R20은 R12, NH(R12), N(R12)(R21), O(R21) 또는 S(R21)이고, 여기서 R21은 알킬, 알케닐, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환이거나, R20이 N(R12)(R21)인 경우, R21은 R12에 결합되어 헤테로사이클릭환을 형성하는 잔기일 수 있고, (8) R16은 R24또는 수소이고, 여기서 R24는 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로아릴알킬, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환이거나, Z1이 N(R19)R16이고, R16이 R24인 경우, R16및 R19는 함께 R19가 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있고, (B) R2는 수소, 할로겐, 알콕시 또는 R22C(=O)NH-이고, 여기서, R22는 수소 또는 알킬이고; (C) 결합 a는 단일결합이거나 존재하지 않으며, 결합 b는 단일결합, 이중결합 또는 존재하지 않는데, 단 결합 a 및 결합 b가 모두 존재하지 않는 경우는 없고; (D) R3는 -C(R10a)- 또는 -CH2-R23-이고, 여기서 R23은 -C(R10a)-, -O- 또는 -N-이고, R23은 화학식(I)의 N'에 직접 결합하여 5-원 환을 형성하며; 단, 결합 a가 존재하지 않는 경우, R3은 (1) -C(R10a)(Z3)-[여기서, (i) Z3은 -R16, -OR25, -S(O)rR25(여기서, r은 0 내지 2의 정수이다), -OC(=O)R25, 또는 N(R25)R26이고, (ii) R25및 R26은 독립적으로 알킬, 알케닐, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환 치환체이거나, R25및 R26은 함께 이에 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭환을 형성한다], 또는 (2) -CH2-R27-[여기서, R27은 -C(R10a)(R16), -O- 또는 -NR10a이고 R27은 화학식(I)의 N'에 직접 결합하여 5-원 환을 형성한다]이고; (E) (1) 결합 b가 단일결합인 경우, R4는 -CH(R28)-이거나, 결합 a가 존재하지 않는 경우, R4는 -C(O)NHSO2-, 또는 -C*(R28)-이고; R5가 R32잔기를 함유하는 경우, R28은 수소 또는 COOH이고 C*은 R28에 결합되어 3-원 환을 형성하거나, (2) 결합 b가 이중결합인 경우, R4는 -C(R28)=이거나, 또는 (3) 결합 b가 존재하지 않는 경우, R4는 수소, -SO3H, -PO(OR29)OH, -C(O)NHSO2N(R29)(R30), -OSO3H, -CH(R30)COOH 또는 -OCH(R29)COOH이고, 여기서 R29는 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭화 또는 헤테로사이클릭환이며, R30은 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -NHR10a이거나, 또는 R4가 -C(O)NHSO2N(R29)(R30)인 경우, R29및 R30은 함께 이에 결합된 질소를 포함하여 헤테로사이클릭환을 형성하며; (F) (1) 결합 a 또는 결합 b가 존재하지 않는 경우, R5는 Y이거나, (2) 결합 a 및 b가 단일결합인 경우, R5는 -X2-C'=C(R10a)-R31-Y-, 또는 -X2-C'(-R32)-R31-Y-이거나, (3) 결합 a가 단일결합이고 결합 b가 이중결합인 경우, R5는 -C(R10a)(R33)-X2-C'-R31-Y-, -X1-C(R10a)(R33)-C'-R31-Y-, 또는 -X2-C'-R31-Y-이고, 여기서 (a) X1은 O 또는 C(R33)(여기서, R33은 수소, 알킬 또는 알콕시이다)이고, (b) X2는 O, S(O)S(여기서, s는 0 내지 2의 정수이다), 또는 C(R33)이고, (c) R31은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환이고, (d) R32는 수소, 알킬, 알케닐 또는 -COOH이거나, R4가 -C*(R28)인 경우, R32는 C*에 결합되어 3-원 카보사이클릭환을 형성할 수 있고, (e) Y는 O 또는 Z4-R34-O[여기서, (1) Z4는 -O-, -S(O)t-(여기서, t는 0 내지 2의 정수이다), 또는 -NR10a-이고, (2) R34는 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭환, 또는 헤테로사이클릭환이고, (3) Y는 C'에 직접 결합된다]이고, (f) C'는 R4에 결합하여 5- 또는 6-원 환을 형성하며; (G) (1) A1이 N 또는 C(R40)이고, 여기서 R40은 수소, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬, 또는 N(R10)(R11)이고, (2) A2는 N 또는 C(R6)이고, 여기서 R6는 수소 또는 할로겐이며, (3) A3는 N 또는 C(R41)이고, 여기서, R41은 수소이고, (4) R8은 수소, 알킬, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환, 알콕시, 하이드록시, 알케닐, 아릴알킬, 또는 N(R10)(R11)이고, (5) R7은 수소, 할로겐, 알킬, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환이고, (6) R9은 수소, 할로겐, 니트로 또는 N(R10)(R11)이며; (H) (1) A1이 C(R40)인 경우, R8및 R40이 함께 N 및 A1을 포함하여 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있고, (2) A2가 C(R6)인 경우, R6및 R7이 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서 n은 1 내지 4의 정수이다)을 형성할 수 있고, (3) A3가 C(R41)인 경우, R8및 R41이 함께는 N 및 R41에 결합된 인접 탄소를 포함하는 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있다.Wherein (A) R 1 is hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, carbocyclic ring, heterocyclic ring, R 10a -O-, R 10a CH = N-, (R 10 ) (R 11 ) N-, R 12- (C (= CHR 15 ) -C-(= O) NH-, R 12 -C (= NO-R 14 ) -C-(= O) NH-, or R 13- (CH 2 ) m -C (= 0) NH- (1) m is an integer from 0 to 9, and (2) R 10 and R 11 are independently R 10a , wherein R 10a is hydrogen, alkyl , Alkenyl, carbocyclic ring or heterocyclic ring substituents), or R 10 and R 11 together form a heterocyclic ring including the nitrogen to which they are attached, and (3) R 12 is hydrogen, alkyl, Alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, carbocyclic ring, or heterocyclic ring, (4) R 13 is R 12 , -Z 1 , or -CH (Z 2 ) (R 12 ), and (5 ) R 14 is R 12 , arylalkyl, heteroarylalkyl, —C (R 17 ) (R 18 ) COOH, —C (═O) OR 12 or —C (═O) NH—R 12 , R 17 and R 18 is independently R 12 or the carbon atom bonded thereto with To form a cyclic ring or heterocyclic carbonyl click ring, including, (6) R 15 is R 14, halogen, -Z 1, or -CH (Z 2) (R 12 ), (7) Z 1 is -C (= O) OR 16 , -C (= O) R 16 , -N (R 19 ) R 16 , -S (O) pR 24 or -OR 24 , Z 2 is Z 1 or -OH, -SH or -SO 3 H, (a) p is an integer from 0 to 2, (b) R 19 is hydrogen, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, carbocyclic ring, heterocyclic ring, -SO When 3 H, -C (= 0) R 20, or R 13 is -CH (Z 2 ) (R 12 ) and Z 2 is -N (R 19 ) R 16 , R 19 is bonded to R 16 and hetero May comprise a moiety capable of forming a cyclic ring, and (c) R 20 is R 12 , NH (R 12 ), N (R 12 ) (R 21 ), O (R 21 ) or S (R 21) ) Wherein R 21 is an alkyl, alkenyl, carbocyclic ring or heterocyclic ring, or when R 20 is N (R 12 ) (R 21 ), R 21 is bonded to R 12 to form a heterocyclic ring And (8) R 16 is R 24 or Hydrogen, wherein R 24 is alkyl, alkenyl, arylalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroarylalkyl, carbocyclic ring, heterocyclic ring, or Z 1 is N (R 19 ) R 16 , R When 16 is R 24 , R 16 and R 19 together may include a nitrogen atom to which R 19 is bonded to form a heterocyclic ring, (B) R 2 is hydrogen, halogen, alkoxy or R 22 C ( = O) NH-, wherein R 22 is hydrogen or alkyl; (C) bond a is a single bond or absent, bond b is a single bond, a double bond or absent, provided that neither bond a nor bond b is present; (D) R 3 is -C (R 10a )-or -CH 2 -R 23- , wherein R 23 is -C (R 10a )-, -O- or -N-, and R 23 is of formula (I Directly bonds to N ′ to form a 5-membered ring; Provided that when no bond a is present, then R 3 is (1) -C (R 10a ) (Z 3 )-[where (i) Z 3 is -R 16 , -OR 25 , -S (O) r R 25 (where r is an integer from 0 to 2), —OC (═O) R 25 , or N (R 25 ) R 26 , and (ii) R 25 and R 26 are independently alkyl, alkenyl, Carbocyclic ring or heterocyclic ring substituents, or R 25 and R 26 together include a nitrogen atom bonded thereto to form a heterocyclic ring], or (2) -CH 2 -R 27- , wherein R 27 is —C (R 10a ) (R 16 ), —O— or —NR 10a and R 27 directly bonds to N ′ in formula (I) to form a 5-membered ring; (E) (1) when bond b is a single bond, R 4 is -CH (R 28 )-, or when bond a is absent, R 4 is -C (O) NHSO 2- , or -C * (R 28 )-; When R 5 contains an R 32 moiety, R 28 is hydrogen or COOH and C * is bonded to R 28 to form a three-membered ring, or (2) when bond b is a double bond, R 4 is -C (R 28 ) = or (3) when no bond b is present, R 4 is hydrogen, -SO 3 H, -PO (OR 29 ) OH, -C (O) NHSO 2 N (R 29 ) ( R 30 ), —OSO 3 H, —CH (R 30 ) COOH, or —OCH (R 29 ) COOH, wherein R 29 is hydrogen, alkyl, alkenyl, carbocyclic or heterocyclic ring, R 30 Is hydrogen, alkyl, alkenyl, or -NHR 10a , or when R 4 is -C (O) NHSO 2 N (R 29 ) (R 30 ), R 29 and R 30 together contain nitrogen bonded thereto; To form a heterocyclic ring; (F) (1) when no bond a or b is present, R 5 is Y, or (2) when bonds a and b are single bonds, R 5 is -X 2 -C '= C (R 10a ) -R 31 -Y-, or -X 2 -C '(-R 32 ) -R 31 -Y-, or (3) when bond a is a single bond and bond b is a double bond, then R 5 is -C (R 10a ) (R 33 ) -X 2 -C'-R 31 -Y-, -X 1 -C (R 10a ) (R 33 ) -C'-R 31 -Y-, or -X 2 -C '-R 31 -Y-, wherein (a) X 1 is O or C (R 33 ), where R 33 is hydrogen, alkyl or alkoxy, and (b) X 2 is O, S (O) S (where s is an integer from 0 to 2), or C (R 33 ), (c) R 31 is absent or is an alkyl, alkenyl, carbocyclic ring or heterocyclic ring, (d ) R 32 is hydrogen, alkyl, alkenyl or -COOH, or when R 4 is -C * (R 28 ), R 32 can be bonded to C * to form a 3-membered carbocyclic ring, ( e) Y is O or Z 4 -R 34 -O [wherein, (1) Z 4 is -O-, -S (O) t - ( wherein, t is an integer from 0 to 2), It is -NR 10a -, and, (2) R 34 is alkyl, alkenyl, and heteroalkyl, heteroaryl alkenyl, carbocyclic ring, or a heterocyclic ring, (3) Y is a direct bond to the C '], and , (f) C 'binds to R 4 to form a 5- or 6-membered ring; (G) (1) A 1 is N or C (R 40 ), where R 40 is hydrogen, hydroxy, alkoxy, nitro, cyano, halogen, alkyl, or N (R 10 ) (R 11 ), (2) A 2 is N or C (R 6 ), where R 6 is hydrogen or halogen, (3) A 3 is N or C (R 41 ), wherein R 41 is hydrogen, (4) R 8 is hydrogen, alkyl, carbocyclic ring, heterocyclic ring, alkoxy, hydroxy, alkenyl, arylalkyl, or N (R 10 ) (R 11 ), (5) R 7 is hydrogen, halogen, Alkyl, carbocyclic ring or heterocyclic ring, (6) R 9 is hydrogen, halogen, nitro or N (R 10 ) (R 11 ); (H) (1) when A 1 is C (R 40 ), R 8 and R 40 may together form N and A 1 to form a heterocyclic ring, and (2) A 2 is C (R 6 ), R 6 and R 7 may together form —O— (CH 2 ) n —O—, where n is an integer from 1 to 4, and (3) A 3 is C (R 41 ), R 8 and R 41 may together form a heterocyclic ring comprising adjacent carbons bonded to N and R 41 .

본 발명의 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 조성물은 광범위한 병원성 미생물에 대해 유효한 항미생물제라는 것이 밝혀졌다. 이러한 화합물은 당해 분야에 공지된 것중 항미생물제에 대해, (예를 들어) 항미생물성 활성, 효능, 미생물 내성의 회피, 감소된 독성 및 개선된 약리학의 범위에 포함되는 장점을 제공한다.It has been found that the compounds of the present invention and compositions containing such compounds are effective antimicrobial agents against a wide range of pathogenic microorganisms. Such compounds provide advantages over antimicrobial agents known in the art that fall within the scope of (eg) antimicrobial activity, efficacy, avoidance of microbial resistance, reduced toxicity, and improved pharmacology.

본 발명은 퀴놀로닐 락탐 에스테르, 이의 제조방법, 용량 형태, 및 사람 또는 다른 동물 대상에게 이를 투여하는 방법을 포함한다. 따라서 본 발명에 사용되는 특정한 화합물 및 조성물은 약제학적으로 허용되어야 한다. 본 명세서에 사용되는 약제학적으로 허용되는 성분은 적당한 이익/위험의 비에 비례한 과도한 역부작용(예: 독성, 자극 및 알레르기 반응)이 없이 사람 및/또는 동물에게 사용하기에 적합한 성분이다.The invention includes quinolonyl lactam esters, methods for their preparation, dosage forms, and methods for administering them to human or other animal subjects. Therefore, certain compounds and compositions used in the present invention must be pharmaceutically acceptable. Pharmaceutically acceptable ingredients as used herein are ingredients suitable for use in humans and / or animals without excessive adverse side effects (eg, toxicity, irritation and allergic reactions) proportional to the ratio of moderate benefit / risk.

[퀴놀로닐 락탐 에스테르][Quinolonyl lactam ester]

본 명세서에서 퀴놀로닐 락탐 에스테르로 언급되는 본 발명의 화합물은, 에스테르 결합에 의해 퀴놀론 잔기의 3-카복시 그룹에 연결된 다양한 락탐-함유 잔기를 포함한다. 본 발명의 화합물은 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 생체 가수분해성 에스테르, 및 이의 수화물을 포함한다:Compounds of the invention referred to herein as quinolonyl lactam esters include various lactam-containing moieties linked by ester bonds to the 3-carboxy group of the quinolone moiety. Compounds of the present invention include compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts and biohydrolysable esters, and hydrates thereof:

Figure kpo00001
Figure kpo00001

상기식에서, (A) R1은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환, R10a-O-, R10aCH=N-, (R10)(R11)N-, R12-C(=CHR15)-C(=O)NH-, 바람직하게는 R12-C(=NO-R14)-C(=O)NH 또는 R13-(CH2)m-C(=O)NH-이고, (1) m은 0 내지 9, 바람직하게는 0 내지 3의 정수이고, (2) R10및 R11은 독립적으로는 R10a(여기서, R10a는 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환 치환체이다)이거나, R10및 R11은 함께 이들이 결합된 질소를 포함하여 헤테로사이클릭환을 포함하며, (3) R12는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭환, 또는 헤테로사이클릭환, 바람직하게는, 알킬, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환이고, (4) R13은 R12, -Z1, 또는 -CH(Z2)(R12)이며, (5) R14는 R12, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R17)(R18)COOH, -C(=O)-O-R12, 또는 -C(=O)NH-R12, 바람직하게는 R12또는 -C(R17)(R18)COOH(여기서, R17및 R18독립적으로는 R12이거나, 함께는 이들이 결합된 탄소 원자를 포함하여 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환을 구성한다)이고, (6) R15는 R14, 할로겐, -Z1, 또는 -CH(Z2)(R12), 바람직하게는 R19또는 할로겐이고, (7) Z1은 -C(=O)OR16, -C(=O)R16, -N(R19)R16, -S(O)pR24, 또는 -OR24이며, Z2는 Z1또는 -OH, -SH, 또는 -SO3H이고; (a) p는 0 내지 2의 정수, 바람직하게는, 0이고, (b) R19는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환, -SO3H, -C(=O)R20이거나, R13이 -CH(Z2)(R12)이고, Z2가 -N(R19)R16인 경우, R19는 R16에 결합되어 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있는 잔기를 포함할 수 있고, (c) R20은 R12, NH(R12), N(R12)(R21), O(R21), 또는 S(R21), 바람직하게는 R12, NH(R12), N(R12)R21이고, 여기서 R21은 알킬, 알케닐, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환이거나, R20이 N(R12)(R21)인 경우 R21은 R12에 결합되어 헤테로사이클릭환을 형성하는 잔기일 수 있고, (8) R16은 R24또는 수소이며, 여기서 R24는 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로아릴알킬, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환이거나, Z1이 N(R19)R16이고 R16이 R24인 경우 R16및 R19가 함께는 R19가 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭환을 포함할 수 있고, 바람직하게는 수소, 알킬, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환이고, (B) R2는 수소, 할로겐, 알콕시 또는 R22C(=O)NH-, 바람직하게는 수소 또는 알콕시이고, 여기서 R22는 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소이고, (C) 결합 a는 단일결합이거나, 존재하지 않고, 결합 b는 단일결합, 이중결합 또는 존재하지 않고, 단, 결합 a 및 b가 모두 존재하지 않는 경우는 없고; (D) R3는 C(R10a)- 또는 -CH2-R23-, 바람직하게는 -C(R10a)이고, 여기서 R23은 -C(R10a)-, O, 또는 -N-이고, R23은 화학식(I)의 N'에 직접적으로 결합하여 5-원 환을 형성하며; 단, 결합 a가 존재하지 않는 경우, R3가 (1) 바람직하게는 -C(R10a)(Z3)[여기서 (i) Z3는 -R16, OR25, -S(O)rR25-(여기서, r은 0 내지 2의 정수, 바람직하게는 0이다), -OC(=O)R25, 또는 -N(R25)R26이고, (ii) R25및 R26은 독립적으로는 알킬, 알케닐, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환 치환체이거나, R25및 R26이 함께는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭환을 형성한다]이거나, (2) -CH2-R27[여기서, R27은 -C(R10a)(R24), -O-, 또는 -NR10이고, R27은 화학식(II)의 N에 직접적으로 결합하여 5-원 환을 형성한다]이고, (E) (1) 결합 b가 단일결합인 경우, R4가 바람직하게는 -CH(R28)-이거나; 결합 a가 존재하지 않는 경우, R4는 -C(O)NHSO2- 또는 -C*(R28)이고, R5가 R- 잔기를 함유하는 경우, R5이 수소 또는 바람직하게는 COOH이며, C*는 R-에 연결되어 3-원 환을 형성하거나, (2) 결합 b가 이중결합인 경우, R4는 -C(R28)=이거나, (3) 결합 b가 존재하지 않는 경우, R4는 수소, -SO3H, -PO(OR29)OH, -C(O)NHSO2N(R29)(R23), -OSO3H, -CH(R30)COOH, 또는 -OCH(R29)COOH, 바람직하게는 -SO3H 또는 -C(O)NHSO2N(R29)(R30)이며, 여기서 R29는 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환이고, R30은 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -NHR10a이거나, 바람직하게는 R4가 -C(O)NHSO2N(R29)(R30)인 경우, R29및 R30이 함께는 이들이 결합된 질소를 포함하여 헤테로 사이클릭환을 형성하고, (F) (1) 결합 a 또는 결합 b가 존재하지 않는 경우, R5는 Y이거나, (2) 결합 a 및 b가 단일결합인 경우, R5는 -X2-C'=C(R10a)-R31-Y 또는 -X2-C'(R32)-R31-Y-이거나, (3) 바람직하게는 결합 a가 단일결합이고 결합 b가 이중결합인 경우, R5는 -C(R10a)(R33)-X2-C'-R31-Y-이거나, 바람직하게는 -X1-C(R10a)(R33)-C'-R31-Y-이거나, -X2-C'-R31-Y-이며, 여기서 (a) X1은 0 또는 C(R33)(여기서, R33은 수소, 알킬 또는 알콕시이다)이고, (b) X2는 O, S(O)s(여기서 s는 0 내지 2의 정수, 바람직하게는 0이다), 또는 C(R33)이며, (c) R31은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭환, 또는 헤테로사이클릭환이고, (d) R32는 수소, 알킬, 알케닐, -COOH이거나, R4가 -C*(R28)인 경우, R32는 C*에 결합되어 3-원 카보사이클릭환을 형성할 수 있고, (e) Y는 O 또는 Z4-R34-O[여기서, (1) Z4는 -O-, S(O)t(여기서, t는 0 내지 2의 정수, 바람직하게는 0이다), 또는 NR10a-이고, (2) R34는 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환, 바람직하게는 알킬 또는 알케닐이며, (3) Y는 C'에 직접적으로 결합된다]이고, (f) C'는 R4에 결합하여 5- 또는 6-원 환을 형성하며, (G) (1) A1은 N 또는 C(R40)이고, 여기서, R40은 수소, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬, 또는 N(R10)(R11), 바람직하게는 수소 또는 할로겐이며, (2) A2는 N 또는 바람직하게는 C(R6)이고, 여기서, R6는 수소 또는 할로겐이며, (3) A3는 N 또는 바람직하게는 C(R41)이고, 여기서, R41은 수소이며, (4) R8은 수소, 알킬, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환, 알콕시, 하이드록시, 알케닐, 아릴알킬, 또는 N(R10)(R11), 바람직하게는 수소 또는 카보사이클릭환이고, (5) R7은 수소, 할로겐, 알킬, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환, 바람직하게는 헤테로사이클릭환이며, (6) R9는 수소, 할로겐, 니트로 또는 N(R10)(R11)이고, (H) 단, (1) A1이 C(R40)인 경우, R8및 R40이 함께는 N 및 A1을 포함하는 헤테로사이클릭환을 형성하고, (2) A2가 C(R6)인 경우, R6및 R7이 함께는 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1 내지 4의 정수이다)를 형성하며, (3) A3가 C(R41)인 경우, R8및 R41이 함께는 R41이 결합된 N 및 인접 탄소를 포함하는 헤테로사이클릭환을 형성한다.In the above formula, (A) ROneIs hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, carbocyclic ring, heterocyclic ring, R10a-O-, R10aCH = N-, (R10) (R11N-, R12-C (= CHR15) -C (= 0) NH-, preferably R12-C (= NO-R14) -C (= O) NH or R13-(CH2m-C (= 0) NH-, (1) m is an integer from 0 to 9, preferably 0 to 3, (2) R10And R11Is independently R10aWhere R10aIs hydrogen, alkyl, alkenyl, carbocyclic ring or heterocyclic ring substituent), or R10And R11Together include heterocyclic rings, including nitrogen to which they are attached, (3) R12Is hydrogen, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, carbocyclic ring, or heterocyclic ring, preferably alkyl, carbocyclic ring, heterocyclic ring, and (4) R13Silver r12, -ZOne, Or -CH (Z2) (R12), (5) R14R12, Arylalkyl, heteroarylalkyl, -C (R17) (R18) COOH, -C (= O) -O-R12, Or -C (= 0) NH-R12, Preferably R12Or -C (R17) (R18COOH, where R17And R18Independently R12Or together form a carbocyclic ring or heterocyclic ring, including the carbon atoms to which they are attached, (6) R15R14, Halogen, -ZOne, Or -CH (Z2) (R12), Preferably R19Or halogen, (7) ZOneIs -C (= O) OR16, -C (= O) R16, -N (R19R16, -S (O) pR24, Or -OR24Is Z2ZOneOr -OH, -SH, or -SO3H; (a) p is an integer from 0 to 2, preferably 0, and (b) R19Is hydrogen, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, carbocyclic ring, heterocyclic ring, -SO3H, -C (= O) R20Or R13Is -CH (Z2) (R12) And Z2Is -N (R19R16If R19R16May include a moiety that can be bonded to to form a heterocyclic ring, and (c) R20Silver r12, NH (R12), N (R12) (R21), O (R21), Or S (R21), Preferably R12, NH (R12), N (R12R21Where R21Is alkyl, alkenyl, carbocyclic ring, heterocyclic ring, or R20This N (R12) (R21R for)21Silver r12A moiety that is bonded to to form a heterocyclic ring, and (8) R16Silver r24Or hydrogen, where R24Is alkyl, alkenyl, arylalkyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroarylalkyl, carbocyclic ring, heterocyclic ring, or ZOneThis N (R19R16And R16This R24If R16And R19Go together the R19It may include a heterocyclic ring including a nitrogen atom to which is bonded, preferably hydrogen, alkyl, carbocyclic ring or heterocyclic ring, (B) R2Is hydrogen, halogen, alkoxy or R22C (= 0) NH-, preferably hydrogen or alkoxy, where R22Is hydrogen or alkyl, preferably hydrogen, (C) bond a is a single bond or absent, bond b is a single bond, a double bond or absent, provided that both bonds a and b are absent Is not; (D) R3Is C (R10a)-Or -CH2-R23-, Preferably -C (R10a), Where R23Is -C (R10a)-, O, or -N-, and R23Directly bonds to N ′ of formula (I) to form a 5-membered ring; Provided that when bond a does not exist, R3(1) preferably -C (R10a) (Z3) [Where (i) Z3-R16, OR25, -S (O)rR25(Where r is an integer from 0 to 2, preferably 0), -OC (= 0) R25, Or -N (R25R26And (ii) R25And R26Is independently an alkyl, alkenyl, carbocyclic ring or heterocyclic ring substituent, or R25And R26Or together form a heterocyclic ring containing the nitrogen atom to which they are attached; or (2) -CH2-R27[Where R27Is -C (R10a) (R24), -O-, or -NR10And R27Is directly bonded to N of formula (II) to form a 5-membered ring] (E) (1) when bond b is a single bond,4Is preferably -CH (R28)-Or; R if no bond a exists4Is -C (O) NHSO2-Or-C*(R28) And R5R- R contains residues5Is hydrogen or preferably COOH and C*Is linked to R- to form a 3-membered ring, or (2) when the bond b is a double bond, R is4Is -C (R28) = Or (3) R if no binding b is present4Is hydrogen, -SO3H, -PO (OR29) OH, -C (O) NHSO2N (R29) (R23), -OSO3H, -CH (R30) COOH, or -OCH (R29COOH, preferably -SO3H or -C (O) NHSO2N (R29) (R30), Where R29Is hydrogen, alkyl, alkenyl, carbocyclic ring or heterocyclic ring, R30Is hydrogen, alkyl, alkenyl, or -NHR10aOr preferably R4Is -C (O) NHSO2N (R29) (R30) For R29And R30Together they form a heterocyclic ring containing the nitrogen to which they are attached and (F) (1) when no bond a or bond b is present, R is5Is Y or (2) when bonds a and b are single bonds, R is5-X2-C '= C (R10a) -R31-Y or -X2-C '(R32) -R31-Y- or (3) preferably when bond a is a single bond and bond b is a double bond, R5Is -C (R10a) (R33) -X2-C'-R31-Y- or preferably -XOne-C (R10a) (R33) -C'-R31-Y- or -X2-C'-R31-Y-, where (a) XOneIs 0 or C (R33), Where R33Is hydrogen, alkyl or alkoxy), (b) X2Is O, S (O)sWhere s is an integer from 0 to 2, preferably 0, or C (R33), (C) R31Is absent or is an alkyl, alkenyl, carbocyclic ring, or heterocyclic ring, and (d) R32Is hydrogen, alkyl, alkenyl, -COOH, or R4Is -C*(R28) For R32C*To form a 3-membered carbocyclic ring, wherein (e) Y is O or Z4-R34-O [where (1) Z4Is -O-, S (O)t(Where t is an integer from 0 to 2, preferably 0), or NR10a-And (2) R34Is alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, carbocyclic ring or heterocyclic ring, preferably alkyl or alkenyl, (3) Y is directly bonded to C '], and (f) C 'is R4To form a 5- or 6-membered ring, (G) (1) AOneIs N or C (R40), Where R40Is hydrogen, hydroxy, alkoxy, nitro, cyano, halogen, alkyl, or N (R10) (R11), Preferably hydrogen or halogen, (2) A2Is N or preferably C (R6), Where R6Is hydrogen or halogen, (3) A3Is N or preferably C (R41), Where R41Is hydrogen and (4) R8Is hydrogen, alkyl, carbocyclic ring, heterocyclic ring, alkoxy, hydroxy, alkenyl, arylalkyl, or N (R10) (R11), Preferably hydrogen or a carbocyclic ring, and (5) R7Is hydrogen, halogen, alkyl, carbocyclic ring or heterocyclic ring, preferably heterocyclic ring, (6) R9Is hydrogen, halogen, nitro or N (R10) (R11), (H) with (1) AOneThis C (R40) For R8And R40This together is N and AOneTo form a heterocyclic ring containing, (2) A2Is C (R6) For R6And R7This together is -O- (CH2)n-O-, where n is an integer from 1 to 4, and (3) A3Is C (R41) For R8And R41R with this41To form a heterocyclic ring comprising the bonded N and adjacent carbons.

[용어의 정의 및 용도][Definition and Usage of Terms]

하기는 본 명세서에 사용된 용어의 정의를 열거한 것이다.The following is a list of definitions of terms used herein.

헤테로원자는 질소, 황 또는 산소 원자이다. 하나 이상의 헤테로원자를 포함한 그룹은 상이한 헤테로원자를 포함할 수 있다.Heteroatoms are nitrogen, sulfur or oxygen atoms. Groups containing one or more heteroatoms may include different heteroatoms.

알킬은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4의 비치환되거나 치환된 포화 탄화수소 쇄 라디칼이다. 바람직한 알킬 그룹은 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 부틸을 포함한다.Alkyl is an unsubstituted or substituted saturated hydrocarbon chain radical having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. Preferred alkyl groups include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl.

헤테로알킬은 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8 원의 비치환되거나 치환된 포화 쇄의 라디칼이다.Heteroalkyl is a 3-8 membered unsubstituted or substituted saturated chain radical containing a carbon atom and 1 or 2 heteroatoms.

알케닐은 하나 이상의 올레핀성 이중결합을 갖고 탄소수가 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 4인 비치환되거나 치환된 탄화수소 쇄 라디칼이다.Alkenyl is an unsubstituted or substituted hydrocarbon chain radical having one or more olefinic double bonds and having 2 to 8, preferably 2 to 4 carbon atoms.

카보사이클릭환은 비치환되거나 치환되고, 포화되거나 불포화되거나 방향족인 탄화수소 환 라디칼이다. 카보사이클릭환은 모노사이클릭이거나, 융합되거나 브리지되거나 스피로 폴리사이클릭환 시스템이다. 모노사이클릭환은 3 내지 9개의 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 원자를 포함한다. 폴리사이클릭환은 7 내지 17개의 원자, 바람직하게는 7 내지 13개의 원자를 포함한다.Carbocyclic rings are hydrocarbon ring radicals that are unsubstituted or substituted, saturated, unsaturated or aromatic. Carbocyclic rings are monocyclic, fused, bridged or spiro polycyclic ring systems. The monocyclic ring contains 3 to 9 atoms, preferably 3 to 6 atoms. The polycyclic ring contains 7 to 17 atoms, preferably 7 to 13 atoms.

사이클로알킬은 포화된 카보사이클릭환 라디칼이다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로헥실을 포함한다.Cycloalkyl is a saturated carbocyclic ring radical. Preferred cycloalkyl groups include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl and cyclohexyl.

헤테로사이클릭환은 환 중에 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한 비치환되거나 치환된, 포화되거나 불포화되거나 방향족인 환 라디칼이다. 헤테로사이클릭환은 모노사이클릭이거나, 융합되거나 브리지되거나 스피로 폴리사이클릭환 시스템이다. 모노사이클릭환은 3 내지 9개의 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 원자를 포함한다. 폴리사이클릭환은 7 내지 17개의 원자, 바람직하게는 7 내지 13개의 원자를 포함한다.Heterocyclic rings are ring radicals which are unsubstituted or substituted, saturated, unsaturated or aromatic, containing carbon atoms and one or two heteroatoms in the ring. Heterocyclic rings are monocyclic, fused, bridged or spiro polycyclic ring systems. The monocyclic ring contains 3 to 9 atoms, preferably 3 to 6 atoms. The polycyclic ring contains 7 to 17 atoms, preferably 7 to 13 atoms.

아릴은 방향족 카보사이클릭환 라디칼이다. 바람직한 아릴 그룹은 예를 들면, 페닐, 톨릴, 크실릴, 쿠메닐 및 나프틸을 포함한다.Aryl is an aromatic carbocyclic ring radical. Preferred aryl groups include, for example, phenyl, tolyl, xylyl, cumenyl and naphthyl.

헤테로아릴은 방향족 헤테로사이클릭환 라디칼이다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 예를 들면 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 퀴놀로닐, 및 테트라졸릴을 포함한다.Heteroaryl is an aromatic heterocyclic ring radical. Preferred heteroaryl groups include, for example, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, thiazolyl, pyrimidinyl, quinolonyl, and tetrazolyl.

알콕시는 알킬 또는 알케닐인 탄화수소 쇄 치환체를 갖는 산소 라디칼(즉, -O-알킬 또는 -O-알케닐)이다. 바람직한 알콕시 그룹은 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 알릴옥시를 포함한다.Alkoxy is an oxygen radical (ie —O-alkyl or —O-alkenyl) with a hydrocarbon chain substituent that is alkyl or alkenyl. Preferred alkoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy and allyloxy.

알킬아미노는 1 또는 2개의 알킬 치환체를 갖는 아미노 라디칼(즉, -N-알킬)이다.Alkylamino is an amino radical having 1 or 2 alkyl substituents (ie -N-alkyl).

아릴알킬은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 라디칼이다. 바람직한 아릴알킬 그룹은 벤질 및 페닐에틸을 포함한다.Arylalkyl is an alkyl radical substituted with an aryl group. Preferred arylalkyl groups include benzyl and phenylethyl.

아릴아미노는 아릴 그룹으로 치환된 아민 라디칼(즉, -NH-아릴)이다.Arylamino is an amine radical (ie -NH-aryl) substituted with an aryl group.

아릴옥시는 아릴 치환체를 갖는 산소 라디칼(즉, -O-아릴)이다.Aryloxy is an oxygen radical (ie -O-aryl) with aryl substituents.

아실 또는 카보닐은 카복실산으로부터 하이드록시를 제거시켜 형성된 라디칼(즉, R-C(=O)-)이다. 바람직한 알킬아실 그룹은 예를들어 아세틸, 포밀, 및 프로피오닐을 포함한다.Acyl or carbonyl is a radical (ie R-C (= 0)-) formed by removing hydroxy from a carboxylic acid. Preferred alkylacyl groups include, for example, acetyl, formyl, and propionyl.

아실옥시는 아실 치환체를 갖는 산소 라디칼(즉, -O-아실)이며, 예로는 -O-C(=O)-알킬이 있다.Acyloxy is an oxygen radical (ie -O-acyl) with an acyl substituent, for example -O-C (= 0) -alkyl.

아실아미노는 아실 치환체를 갖는 아미노 라디칼(즉, -N-아실)이며, 예로는 -NH-C(=O)-알킬이 있다.Acylamino is an amino radical with an acyl substituent (ie, -N-acyl), for example -NH-C (= 0) -alkyl.

할로, 할로겐, 또는 할라이드는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도 원자 라디칼이다. 클로로 및 플루오로가 바람직한 할라이드이다.Halo, halogen, or halide is a chloro, bromo, fluoro or iodo atom radical. Chloro and fluoro are preferred halides.

또한, 저급 탄화수소 잔기(예, 저급알킬)는 탄소수가 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개인 탄화수소 쇄이다.Lower hydrocarbon residues (eg lower alkyl) are also hydrocarbon chains having 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms.

약제학적으로 허용되는 염은 특정한 산성(카복실) 그룹에서 형성된 양이온성 염이거나, 특정한 염기성(예, 아미노) 그룹에 형성된 음이온성 염이다. 많은 이러한 염들이 존스톤(Johnston)등의 1987년 9월 11일에 공고된 세계 특허 공고 제87/05297호(본 명세서에 참조문헌으로 인용됨)에 기술되어 있는 바와 같이 당 분야에 기술되어 있다. 바람직한 양이온성 염은 알칼리 금속 염(예: 나트륨 및 칼륨), 및 알칼리 토금속 염(예: 마그네슘 및 칼슘)을 포함한다. 바람직한 음이온성 염은 할라이드(예: 클로라이드 염)를 포함한다.Pharmaceutically acceptable salts are cationic salts formed in certain acidic (carboxyl) groups or anionic salts formed in certain basic (eg amino) groups. Many such salts are described in the art as described in Johnston, et al., World Patent Publication No. 87/05297, issued Sep. 11, 1987, which is incorporated herein by reference. Preferred cationic salts include alkali metal salts such as sodium and potassium, and alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium. Preferred anionic salts include halides such as chloride salts.

생체 가수분해성 에스테르는 화합물의 항미생물 활성을 본질적으로 방해하지 않거나, 사람 또는 하등 동물 주체에 의해 용이하게 대사되어 항미생물적으로 활성인 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 수득하는 퀴놀로닐 락탐의 에스테르의 에스테르이다. 이러한 에스테르는 퀴놀론 항미생물질 또는

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-락탐 항미생물질(예: 세펨)의 생물학적 활성을 방해하지 않는 에스테르를 포함한다. 많은 이러한 에스테르는 존스톤 등의 1987년 9월 11일에 공고된 세계 특허 공고 제87/05297호(본 명세서에 참조문헌으로 인용됨)에 기술되어 있는 바와 같이, 당 분야에 공지되어 있다. 이러한 에스테르는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시-알킬 에스테르(예: 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아미노카보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르(예: 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르(예: 메톡시카보닐옥시메틸, 에톡시카보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르, 및 알킬 아실아미노 알킬 에스테르(예: 아세트아미도메틸 에스테르)를 포함한다.Biohydrolysable esters are esters of esters of quinolonylactam that do not essentially interfere with the antimicrobial activity of the compound or are readily metabolized by human or lower animal subjects to yield antimicrobially active quinolonyl lactam esters. to be. Such esters are quinolone antimicrobials or
Figure kpo00002
-Esters that do not interfere with the biological activity of the lactam antimicrobial (eg cefem). Many such esters are known in the art, as described in World Patent Publication No. 87/05297, issued September 11, 1987 to Johnston et al., Incorporated herein by reference. These esters include lower alkyl esters, lower acyloxy-alkyl esters (e.g. acetoxymethyl, acetoxyethyl, aminocarbonyloxymethyl, pivaloyloxymethyl and pivaloyloxyethyl esters), lactonyl esters (e.g. Phthalidyl and thiopridyl esters), lower alkoxyacyloxyalkyl esters (e.g., methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxyethyl and isopropoxycarbonyloxyethyl esters), alkoxyalkyl esters, choline esters And alkyl acylamino alkyl esters such as acetamidomethyl ester.

상술되고 본 명세서에 사용된 바와 같이, 치환체 그룹은 자체가 치환될 수 있다. 이러한 치환은 1개 이상의 치환체를 가질 수 있다. 이러한 치환체는 문헌[참조: C. Hansch and A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979)](본 명세서에 참조문헌으로 인용됨)에 열거된 것들을 포함한다. 바람직한 치환체는 예를 들어 알킬, 알케닐, 알콕시, 하이드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 아미노알킬(예: 아미노메틸 등), 시아노, 할로, 카복시, 알콕시아세틸(예: 카보에톡시 등), 티올, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬(예: 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 등), 이미노, 티옥소, 하이드록시알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 및 이의 배합물을 포함한다.As described above and used herein, a substituent group may itself be substituted. Such substitutions may have one or more substituents. Such substituents include those listed in C. Hansch and A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), incorporated herein by reference. Preferred substituents include, for example, alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino, aminoalkyl (e.g. aminomethyl, etc.), cyano, halo, carboxy, alkoxyacetyl (e.g. carboethoxy, etc.), Thiols, aryls, cycloalkyls, heteroaryls, heterocycloalkyls (e.g., piperidinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, etc.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl, and combinations thereof Include.

또한, 본 발명의 화합물의 구조를 정의하는데 사용되는 것으로서, 특정한 라디칼은 다수 위치에서 치환체로서 사용하기 위해 정의될 수 있다. 예를 들어, R10a치환체는 R1의 잠정적인 치환체로서 정의되나, 또한 다른 치환체(예: R3, R8, 및 R9)의 정의에도 통합된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 이러한 라디칼은 사용될 때마다 독립적으로 선택된다(예: R10a는 본 발명의 지정된 화합물을 정의함에 있어 모든 경우에서 알킬일 필요는 없다).In addition, as used to define the structure of the compounds of the present invention, certain radicals may be defined for use as substituents at multiple positions. For example, R 10a substituents are defined as potential substituents of R 1 , but are also incorporated into the definition of other substituents (eg, R 3 , R 8 , and R 9 ). As used herein, these radicals are independently selected each time they are used (eg R 10a need not be alkyl in all cases in defining the designated compounds of the invention).

[락탐-함유 잔기][Lactam-containing residues]

결합 a 및 b와 함께, 그룹 R3, R4, 및 R5는 항미생물 활성을 갖는 당 분야에 공지되어 있는 다양한 락탐-함유 잔기를 형성한다. 결합 a 또는 결합 b가 없는(즉, 존재하지 않는) 이러한 잔기는 모노사이클릭이며; 둘다 결합이 존재하는 경우, 그 구조물은 비사이클릭이다.In combination with bonds a and b, groups R 3 , R 4 , and R 5 form various lactam-containing moieties known in the art having antimicrobial activity. Such residues lacking (ie not present) binding a or binding b are monocyclic; If both are present, the structure is acyclic.

바람직한 락탐 잔기는 하기 화학식의 옥사세펨 및 카르바세펨을 포함한다.Preferred lactam residues include oxasefem and carcaseefe of the formula:

Figure kpo00003
Figure kpo00003

상기식에서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -C(R10a)이고, 여기서 R10a는 수소이며, R4는 -CH(R28)이고, 여기서 R28은 COOH이며, R5는 -X1-C(R10a)(R33)-C'R31-Y-이고, 여기서 R10a및 R33은 수소이며, R31은 메틸렌이고, X1은 O(옥사세펨에 대해) 또는 C(R33)(카르바세펨에 대해)이다.Wherein a is a single bond, b is a double bond, and R is3Is -C (R10a), Where R10aIs hydrogen and R4Is -CH (R28), Where R28Is COOH, R5Is -XOne-C (R10a) (R33) -C'R31-Y-, where R10aAnd R33Is hydrogen, R31Is methylene, XOneIs O (for oxasefem) or C (R33) (For carbacepem).

다른 바람직한 락탐 잔기는 하기 화학식의 이소세펨 및 이소-옥사세펨을 포함한다:Other preferred lactam residues include isocefem and iso-oxacefe of the formula:

Figure kpo00004
Figure kpo00004

상기식에서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -C(R10a)(여기서 R10a는 수소이다)이고, R4는 -C(R28)이며, 여기서 R28은 COOH이고, R5는 -C(R10a)(R33)-X2-C'-R31-Y이며, 여기서 R10a및 R33은 각각 수소이고, R31은 메틸렌이며, X2는 S(이소세펨에 대해) 또는 O(이소-옥사세펨에 대해)이다.Wherein a is a single bond, b is a double bond, and R is3Is -C (R10a) (Where R10aIs hydrogen) and R4Is -C (R28), Where R28Is COOH, R5Is -C (R10a) (R33) -X2-C'-R31-Y, where R10aAnd R33Are each hydrogen, R31Is methylene, X2Is S (for isoxemfem) or O (for iso-oxecefem).

다른 바람직한 락탐 잔기는 하기 화학식의 페넴, 카바페넴 및 클라벰을 포함한다:Other preferred lactam residues include penems, carbapenems and clasham of the formula:

Figure kpo00005
Figure kpo00005

상기식에서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -C(R10a)이고, 여기서 R10a는 수소이며, R4는 -C(R28)=이고, 여기서 R28는 COOH이며, R5는 -X2-C'-R31-Y이고, 여기서 R31은 메틸렌이며, X2는 S(페넴에 대해), C(R33)(카르바페넴에 대해), 또는 O(클라벰에 대해)이다.Wherein a bond is a single bond, bond b is a double bond, R 3 is -C (R 10a ), where R 10a is hydrogen, R 4 is -C (R 28 ) =, wherein R 28 Is COOH, R 5 is -X 2 -C'-R 31 -Y, wherein R 31 is methylene, X 2 is S (for penem), C (R 33 ) (for carbapenem), Or O (for the clasp).

이러한 락탐 잔기는 본원에서 참고문헌으로 인용된 하기 문헌에 기술되어 있다[문헌: R. Wise, In Vitro and Pharmacokinetic Properties of the Carbapenems, 30 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 343 (1986); and S. McCombie et al., Synthesis and In Vitro Activity of the Penem Antibiotics, 8 Medicinal Research Reviews 393 (1988)].Such lactam residues are described in R. Wise, In Vitro and Pharmacokinetic Properties of the Carbapenems, 30 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 343 (1986); and S. McCombie et al., Synthesis and In Vitro Activity of the Penem Antibiotics, 8 Medicinal Research Reviews 393 (1988)].

본 발명의 다른 바람직한 락탐 함유 잔기는 하기 화학식의 페니실린을 포함한다:Other preferred lactam containing moieties of the invention include penicillins of the formula:

Figure kpo00006
Figure kpo00006

상기식에서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 단일결합이며, R3는 -C(R10a)-이고, 여기서 R10a는 수소이며, R4는 -CH(R28)-이고, R28은 COOH이며, R5는 -X2-C'(R32)-R31-Y이고, 여기서 R32는 메틸이고, R31은 메틸렌이며, X2는 S이다.Wherein a is a single bond, b is a single bond, R 3 is -C (R 10a )-, where R 10a is hydrogen, R 4 is -CH (R 28 )-, and R 28 Is COOH, R 5 is -X 2 -C '(R 32 ) -R 31 -Y, wherein R 32 is methyl, R 31 is methylene and X 2 is S.

다른 바람직한 락탐-함유 잔기는 하기 화학식의 모노사이클릭

Figure kpo00007
-락탐을 포함한다:Other preferred lactam-containing moieties are monocyclic of the formula
Figure kpo00007
Contains lactams:

Figure kpo00008
Figure kpo00008

상기식에서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 존재하지 않으며, R3는 -C(R10a)-이고, 여기서 R10a는 수소이며, R5는 Y이고, R4는 -SO3H(모노박탐에 대해), -PO(OR34)OH(모노포스팜에 대해), -C(O)NHSO2N(R34)(R35)(모노카밤에 대해), OSO3H(모노설팍탐에 대해), -CH(R35)COOH(노카르디신에 대해), 또는 -OCH(R34)COOH이다.In the above formula, bond a is a single bond, bond b is absent, R 3 is -C (R 10a )-, where R 10a is hydrogen, R 5 is Y, and R 4 is -SO 3 H ( For monobactam), -PO (OR 34 ) OH (for monophosphate), -C (O) NHSO 2 N (R 34 ) (R 35 ) (for monocarbam), OSO 3 H (monosul For pactam), -CH (R 35 ) COOH (for nocardycin), or -OCH (R 34 ) COOH.

이러한 락탐 잔기는 본원에서 참고문헌으로 인용된 문헌[C. Cimarusti et al., Monocyclic 8-lactam Antibiotics, 4 Medicinal Research Reviews 1 (1984)]에 기술되어 있다.Such lactam residues are described in C. Cimarusti et al., Monocyclic 8-lactam Antibiotics, 4 Medicinal Research Reviews 1 (1984).

다른 바람직한 락탐 잔기는 하기 화학식의 모노사이클릭

Figure kpo00009
-락탐을 포함한다:Other preferred lactam residues are monocyclic of the formula
Figure kpo00009
Contains lactams:

Figure kpo00010
Figure kpo00010

상기식에서, 결합 a는 존재하지 않고, 결합 b는 단일결합이며, R3는 -C(R10a)(R29)-이고, 여기서 R10a및 R29둘다 수소이며, R5는 Y이다.Wherein a bond is not present, bond b is a single bond, R 3 is —C (R 10a ) (R 29 ) —, wherein both R 10a and R 29 are hydrogen and R 5 is Y.

다른 바람직한 락탐 잔기는 하기 화학식의 클라벰을 포함한다:Other preferred lactam residues include clathulas of the formula:

Figure kpo00011
Figure kpo00011

상기식에서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 단일결합이며, R3는 -C(R10a)-이고, 여기서 R10a는 수소이며, R4는 -CH(R28)-이고, 여기서 R28은 COOH이며, R5는 X2-C'=C-(R10a)-R31-Y-이고, 여기서 R10a는 수소이며, R31은 메틸렌이고, X2는 0이다.Wherein a bond is a single bond, bond b is a single bond, R 3 is -C (R 10a )-, where R 10a is hydrogen, R 4 is -CH (R 28 )-, wherein R 28 is COOH, R 5 is X 2 -C '= C- (R 10a ) -R 31 -Y-, wherein R 10a is hydrogen, R 31 is methylene and X 2 is 0.

다른 바람직한 락탐 잔기는 하기 화학식의 2,3-메틸레노페남 및 2,3-카르바페남을 포함한다:Other preferred lactam residues include 2,3-methylrenofane and 2,3-carbafenam of the formula:

Figure kpo00012
Figure kpo00012

상기식에서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 단일결합이며, R3는 -C(R10a)-이고, 여기서 R10a는 수소이며, R4는 -C*(R28)이고, 여기서 R28은 COOH이며, R5는 X2-C'(R32)-R31-Y-이고, 여기서 R31은 존재하지 않고, R32는 C*에 결합되어 3-원 카보사이클릭환을 형성하고, X2는 C(R33) 또는 황이다.Wherein a bond is a single bond, bond b is a single bond, R 3 is -C (R 10a )-, where R 10a is hydrogen, R 4 is -C * (R 28 ), and R is 28 is COOH, R 5 is X 2 -C '(R 32 ) -R 31 -Y-, wherein R 31 is absent and R 32 is bonded to C * to form a 3-membered carbocyclic ring And X 2 is C (R 33 ) or sulfur.

본 발명의 락탐 잔기는 또한 하기 화학식의 락티비신 동족체를 포함한다:Lactam residues of the present invention also include lactividin homologues of the formula:

Figure kpo00013
Figure kpo00013

상기식에서, 결합 a는 존재하지 않고, 결합 b는 단일결합이며, R3는 -CH2-R32이고, 여기서 R32는 O이며, R4는 -CH(R28)-이고, 여기서 R28은 COOH이며, R5는 Y이다.Wherein a bond is not present, bond b is a single bond, R 3 is -CH 2 -R 32 , where R 32 is O, R 4 is -CH (R 28 )-, wherein R 28 Is COOH and R 5 is Y.

다른 락탐 잔기는 하기 화학식의 피라졸리디논을 포함한다:Other lactam residues include pyrazolidinones of the formula:

Figure kpo00014
Figure kpo00014

상기식에서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH2-R28이고, 여기서 R28은 -N-이며, R4는 -C(R28)-이고, 여기서 R28은 COOH이며, R5는 X2-C'-R31-Y이고, 여기서 R31은 메틸렌이며 X2는 C(R33)이다.Wherein a bond is a single bond, bond b is a double bond, R 3 is -CH 2 -R 28 , wherein R 28 is -N-, and R 4 is -C (R 28 )-, wherein R 28 is COOH, R 5 is X 2 -C'-R 31 -Y, wherein R 31 is methylene and X 2 is C (R 33 ).

다른 락탐 잔기는 하기 화학식의 r-락탐을 포함한다:Other lactam residues include r-lactams of the formula:

Figure kpo00015
Figure kpo00015

상기식에서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 존재하지 않으며, R3는 -CH2-R28-이고, 여기서 R28은 -C(R10a)이며, R10a는 수소이고, R4는 -SO3H, -PO(OR34)OH, -C(O)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H, -CH(R35)COOH 또는 -OCH(R34)COOH이며, R5는 Y이다.Wherein a bond is a single bond, bond b is absent, R 3 is —CH 2 —R 28 —, where R 28 is —C (R 10a ), R 10a is hydrogen, and R 4 is -SO 3 H, -PO (OR 34 ) OH, -C (O) NHSO 2 N (R 34 ) (R 35 ), -OSO 3 H, -CH (R 35 ) COOH or -OCH (R 34 ) COOH And R 5 is Y.

바람직한 락탐 함유 잔기는 세펨, 이소세펨, 이소-옥사세펨, 옥사세펨, 카르바세펨, 페니실린, 페넴, 카르바페넴, 및 모노사이클릭

Figure kpo00016
-락탐을 포함한다. 특히 바람직한 것은 세펨, 페넴, 카르바페넴 및 모노사이클릭
Figure kpo00017
-락탐이다.Preferred lactam containing moieties are cefem, isocefem, iso-oxacefem, oxacefem, carcaseefe, penicillin, penem, carbapenem, and monocyclic
Figure kpo00016
Contains lactam. Particularly preferred are cefem, penems, carbapenems and monocyclic
Figure kpo00017
-Locktam.

R1은 항미생물적으로-활성인 락탐의 락탐 카보닐에 인접한 탄소의 활성 입체 이성체 위치에서 치환될 수 있는 특정 라디칼이다(본원에서 사용된 바와 같이, 용어 항미생물적으로-활성인 락탐은 퀴놀로닐 치환체 잔기가 없는, 항미생물 활성을 갖는, 락탐 함유 화합물을 의미한다). 활성 위치는 예를 들어 세펨, 옥사세펨 및 카르바세펨에 대해서는

Figure kpo00018
(즉, 7-
Figure kpo00019
)이다. 활성 위치는 페넴, 카르바페넴, 클라벰 및 클라밤에 대해서는
Figure kpo00020
이다.R 1 is a specific radical which may be substituted at the active stereoisomeric position of the carbon adjacent to the lactam carbonyl of the antimicrobially-active lactam (as used herein, the term antimicrobial-active lactam is Lactam-containing compounds having antimicrobial activity, which are free of nolonyl substituent residues). Active positions are for example for
Figure kpo00018
(I.e. 7-
Figure kpo00019
)to be. Active sites are for penems, carbapenems, clasham and clabam
Figure kpo00020
to be.

적절한 R1그룹은 당해 분야의 전문가에게는 이해될 것이다. 많은 이러한 R 그룹은 본원에서 참고문헌으로 인용된 하기 서류에 기술된 바와 같이, 당해 분야에 공지되어 있다: 문헌[Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology(E. Flynn, editor, 1972); Chemistry and Biology of b-Lactam Antibiotics(R. Morin et al., editors, 1987); The Cephalosporin Antibiotics: Seminar-in-Print, 34 Drugs(Supp. 2) 1 (J. Williams, editor, 1987); New Beta-Lactam Antibiotics: A Review from Chemistry of Clinical Efficacy of the New Cephalosporins(H. Neu. editor, 1982): M. Sassiver et al., in Structure Activity Relationships among the Semi-synthetic Antibiotics(D. Perlman, editor, 1977). W. Durckheimer et al., Recent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics, 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180(1985); G. Rolinson, Beta-Lactam Antibiotics, 17 J. Antimicrobial Chemotherapy 5(1986)], 1986년 7월 16일 공개된 유럽 특허 공보 제187,456호 및 1987년 9월 11일 공개된 죤스톰(Johnston)등의 세계 특허 공보 제87/05297호.Appropriate R 1 groups will be understood by those skilled in the art. Many such R groups are known in the art, as described in the following documents, which are hereby incorporated by reference: Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology (E. Flynn, editor, 1972); Chemistry and Biology of b-Lactam Antibiotics (R. Morin et al., Editors, 1987); The Cephalosporin Antibiotics: Seminar-in-Print, 34 Drugs (Supp. 2) 1 (J. Williams, editor, 1987); New Beta-Lactam Antibiotics: A Review from Chemistry of Clinical Efficacy of the New Cephalosporins (H. Neu. Editor, 1982): M. Sassiver et al., In Structure Activity Relationships among the Semi-synthetic Antibiotics (D. Perlman, editor , 1977). W. Durckheimer et al., Recent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics, 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180 (1985); G. Rolinson, Beta-Lactam Antibiotics, 17 J. Antimicrobial Chemotherapy 5 (1986)], European Patent Publication No. 187,456 published July 16, 1986, and Johnston, published September 11, 1987. World Patent Publication No. 87/05297.

페넴, 카바페넴, 클라벰 및 클라밤에 대해, R1은 바람직하게는 저급 알킬, 또는 하이드록시 치환된 저급 알킬이다. 특히 바람직한 R1그룹은 수소, 하이드록시메틸, 에틸, [1(R)-하이드록시에틸],[1(R)-[(하이드록시설포닐)옥시에틸]], 및 [1-메틸]-1-하이드록시에틸]이다.For penems, carbapenems, clasham and clabam, R 1 is preferably lower alkyl, or hydroxy substituted lower alkyl. Particularly preferred R 1 groups are hydrogen, hydroxymethyl, ethyl, [1 (R) -hydroxyethyl], [1 (R)-[(hydroxysulfonyl) oxyethyl]], and [1-methyl]- 1-hydroxyethyl].

페넴, 카바페넴, 클라벰 및 클라밤을 제외하고, 바람직한 R1그룹은 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴티오 및 저급 알킬티오 치환체로 치환된 아세틸 아미노; 바람직하게는 헤테로아릴카보닐 및 사이클로헤테로아릴카보닐 치환체로 N-치환된 아릴글리실아미노; 아릴카보닐아미노; 헤테로아릴카보닐아미노; 및 바람직하게는 아릴 및 헤테로아릴 치환체로 치환된 저급 알콕시 이미노아세틸아미노와 같은 아미드이다. 특히 바람직한 R1그룹은 화학식 R13-(CH2)m-C(=O)NH-(여기서 R13은 R12이다)의 아미드를 포함한다. 이러한 바람직한 R1그룹의 예는 [(2-아미노-5-할로-4-티아졸릴)아세틸]아미노, [(4-아미노피리딘-2-일)아세틸]아미노, [[(3,5-디클로로-4-옥소-1(4H)-피리디닐)아세틸]아미노], [[[2-(아미노메틸)페닐]아세틸]아미노], [(1H-테트라졸-1-일아세틸)아미노], [(시아노아세틸)아미노], [(2-티에닐아세틸)아미노], [[(2-아미노-4-티아조일)아세틸]아미노 및 시드논, 3-[-2-아미노]-2-옥소에틸을 포함한다. 하기는 이러한 바람직한 R1그룹과 다른 R2그룹이다:Except for penems, carbapenems, clasham and clabam, preferred R 1 groups include acetyl amino substituted with aryl, heteroaryl, aryloxy, heteroarylthio and lower alkylthio substituents; Arylgylsilamino, preferably N-substituted with heteroarylcarbonyl and cycloheteroarylcarbonyl substituents; Arylcarbonylamino; Heteroarylcarbonylamino; And amides, such as lower alkoxy iminoacetylamino, preferably substituted with aryl and heteroaryl substituents. Particularly preferred R 1 groups include amides of the formula R 13- (CH 2 ) mC (═O) NH—, where R 13 is R 12 . Examples of such preferred R 1 groups include [(2-amino-5-halo-4-thiazolyl) acetyl] amino, [(4-aminopyridin-2-yl) acetyl] amino, [[(3,5-dichloro -4-oxo-1 (4H) -pyridinyl) acetyl] amino], [[[2- (aminomethyl) phenyl] acetyl] amino], [(1H-tetrazol-1-ylacetyl) amino], [ (Cyanoacetyl) amino], [(2-thienylacetyl) amino], [[(2-amino-4-thiazoyl) acetyl] amino and cydnon, 3-[-2-amino] -2-oxo Ethyl. The following are R 2 groups different from these preferred R 1 groups:

Figure kpo00021
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Figure kpo00022
Figure kpo00022

Figure kpo00023
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Figure kpo00024
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Figure kpo00025
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Figure kpo00026
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Figure kpo00027
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Figure kpo00028
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Figure kpo00029
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Figure kpo00030
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Figure kpo00031
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R1이 R13-(CH2)m-C(C=O)NH-이고, R13이 Z1인 경우, 바람직한 R1그룹은 하기를 포함한다:When R 1 is R 13- (CH 2 ) mC (C═O) NH— and R 13 is Z 1 , preferred R 1 groups include:

[설파모일페닐아세틸]아미노, [[(4-피리디닐티오)아세틸]아미노], [[[(시아노메틸)티오]아세틸]아미노], (S)-[[[(2-아미노-2-카복시에틸)티오]아세틸]아미노], [[[(트리플루오로메틸)티오]아세틸]아미노], 및 (E)-[[[(2-아미노카보닐-2-플루오로에테닐)티오]아세틸]아미노].[Sulfamoylphenylacetyl] amino, [[(4-pyridinylthio) acetyl] amino], [[[(cyanomethyl) thio] acetyl] amino], (S)-[[(2-amino-2 -Carboxyethyl) thio] acetyl] amino], [[[(trifluoromethyl) thio] acetyl] amino], and (E)-[[[(2-aminocarbonyl-2-fluoroethenyl) thio ] Acetyl] amino].

하기는 다른 바람직한 R1그룹이다.The following is another preferred R 1 group.

Figure kpo00032
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Figure kpo00033
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Figure kpo00034
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Figure kpo00035
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Figure kpo00036
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Figure kpo00037
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Figure kpo00038
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Figure kpo00039
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R1이 R13-(CH2)m-C(=O)NH-이고, R13이 -CH(Z2)(R12)인 경우, 바람직한 R1그룹은 다음과 같다:When R 1 is R 13- (CH 2 ) mC (= 0) NH- and R 13 is -CH (Z 2 ) (R 12 ), the preferred R 1 group is as follows:

[카복시페닐아세틸]아미노; [(페녹시카보닐)페닐아세틸]아미노; [4-메틸-2,3-디옥소-1-피페라진카보닐-D-페닐글리실]아미노; [[[3-(2-푸릴메틸렌아미노)-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카보닐]아미노]페닐]아세틸]아미노; (R)-[(아미노페닐아세틸)아미노]; (R)-[[아미노(4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]; (R)-[(아미노-1,4-사이클로헥사디엔-1-일아세틸)아미노]; [(하이드록시페닐아세틸)아미노]; (R)-[[[[(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카보닐]아미노](4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]; (R)-[[[[(5-카복시-1H-이미다졸-4-일)카보닐]아미노]페닐아세틸]아미노]; (R)-[[[[(4-하이드록시-6-메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노](4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]; (R)-[(페닐설포아세틸)아미노]; (2R,3S)-[[2-[[(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카보닐]아미노]-3-하이드록시-옥소부틸]아미노]; [[카복시(4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]; (R)-[[아미노[3-[(에틸설포닐)아미노]페닐]아세틸]아미노]; (R)-[[아미노(벤조[b]티엔-3-일)아세틸]아미노]; (R)-[[아미노(2-나프틸)아세틸]아미노]; (R)-[[아미노(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노; [[[[(6,7-디하이드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-일)카보닐]아미노](4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]; (R,R)-[[2-[4-[2-아미노-2-카복시에틸옥시카보닐]아미노페닐]-2-하이드록시아세틸]아미노]; 및 (S)-[[(5-하이드록시-4-옥소-1(4H)-피리딘-2-일)카보닐아미노(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노].[Carboxyphenylacetyl] amino; [(Phenoxycarbonyl) phenylacetyl] amino; [4-methyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarbonyl-D-phenylglyci]] amino; [[[3- (2-furylmethyleneamino) -2-oxo-1-imidazolidinyl] carbonyl] amino] phenyl] acetyl] amino; (R)-[(aminophenylacetyl) amino]; (R)-[[amino (4-hydroxyphenyl) acetyl] amino]; (R)-[(amino-1, 4-cyclohexadien-1-ylacetyl) amino]; [(Hydroxyphenylacetyl) amino]; (R)-[[[[(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl) carbonyl] amino] (4-hydroxyphenyl) acetyl] amino]; (R)-[[[[(5-carboxy-1H-imidazol-4-yl) carbonyl] amino] phenylacetyl] amino]; (R)-[[[[(4-hydroxy-6-methyl-3-pyridinyl) carbonyl] amino] (4-hydroxyphenyl) acetyl] amino]; (R)-[(phenylsulfoacetyl) amino]; (2R, 3S)-[[2-[[(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl) carbonyl] amino] -3-hydroxy-oxobutyl] amino]; [[Carboxy (4-hydroxyphenyl) acetyl] amino]; (R)-[[amino [3-[(ethylsulfonyl) amino] phenyl] acetyl] amino]; (R)-[[amino (benzo [b] thien-3-yl) acetyl] amino]; (R)-[[amino (2-naphthyl) acetyl] amino]; (R)-[[amino (2-amino-4-thiazolyl) acetyl] amino; [[[[(6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) carbonyl] amino] (4-hydroxyphenyl) acetyl] amino]; (R, R)-[[2- [4- [2-amino-2-carboxyethyloxycarbonyl] aminophenyl] -2-hydroxyacetyl] amino]; And (S)-[[(5-hydroxy-4-oxo-1 (4H) -pyridin-2-yl) carbonylamino (2-amino-4-thiazolyl) acetyl] amino].

하기는 다른 바람직한 R1그룹이다.The following is another preferred R 1 group.

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Figure kpo00060
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다른 바람직한 R1그룹은 R12-C(=CHR15)-C(=O)NH-이다. 이러한 그룹은 (예를들면) 하기 화학식을 포함한다:Another preferred R 1 group is R 12 -C (═CHR 15 ) -C (═O) NH—. Such groups include (eg) the formula:

Figure kpo00061
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Figure kpo00062
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바람직한 R1그룹의 다른 부류(페넴, 카바페넴, 클라벰 및 클라밤 이외의 락탐-함유 잔기에 대해)는 화학식 R12-C(=NO-R14)-C(=O)NH-를 포함한다.Other classes of preferred R 1 groups (for lactam-containing moieties other than penems, carbapenems, clasham and clabam) include the formula R 12 -C (═NO-R 14 ) —C (═O) NH— do.

R1그룹의 이러한 바람직한 부류의 예는 다음과 같다:Examples of this preferred class of R 1 groups are as follows:

2-페닐-2-하이드록시이미노아세틸; 2-티에닐-2-메톡시이미노아세틸; 및 2-[4-(감마-D-글루타밀옥시)페닐]-2-하이드록시이미노아세틸.2-phenyl-2-hydroxyiminoacetyl; 2-thienyl-2-methoxyiminoacetyl; And 2- [4- (gamma-D-glutamyloxy) phenyl] -2-hydroxyiminoacetyl.

(Z)[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]; [[(2-푸라닐(메톡시이미노)아세틸)]아미노]; (Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(1-카복시-1-메틸)에톡시이미노]아세틸]아미노]; (Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(1-카복시메톡시이미노)아세틸]아미노]; [[(2-아미노-4-티아졸릴)[(1H-이미다졸-4-일메톡시)이미노]아세틸]아미노]; (Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴-3-옥사이드)(메톡시이미노)아세틸]아미노]; 및 (S,Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[카복시(3,4-디하이드록시페닐)메톡시이미노]아세틸]아미노].(Z) [[(2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino]; [[(2-furanyl (methoxyimino) acetyl)] amino]; (Z)-[[(2-amino-4-thiazolyl) [(1-carboxy-1-methyl) ethoxyimino] acetyl] amino]; (Z)-[[(2-amino-4-thiazolyl) (1-carboxymethoxyimino) acetyl] amino]; [[(2-amino-4-thiazolyl) [(1H-imidazol-4-ylmethoxy) imino] acetyl] amino]; (Z)-[[(2-amino-4-thiazolyl-3-oxide) (methoxyimino) acetyl] amino]; And (S, Z)-[[(2-amino-4-thiazolyl) [carboxy (3,4-dihydroxyphenyl) methoxyimino] acetyl] amino].

다른 바람직한 R1그룹은 하기 구조식을 포함한다.Other preferred R 1 groups include the following structural formulas.

Figure kpo00063
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하기는 다른 바람직한 R1그룹이다:The following is another preferred R 1 group:

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Figure kpo00078
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Figure kpo00080
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적합한 R2그룹은 하기 문헌(모두 본 명세서에 참조 문헌으로 인용)에서 정의된 그룹을 포함하여, 본 분야에서 잘 알려진 그룹중에 있다[참조: W. Durckheimer et al., Recent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics, 24 Anqew. Chem. Int. Ed. Engl. 180 (1985); G. Rolinson, Beta-Lactam Antibiotics, 17 J. Antimicrobial Chemotherapy 5 (1986); 및 1986년 7월 16일자로 공고된 정(Jung)의 유럽 특허 공보 제 187,456호]. 바람직한 R2그룹은 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 티오메틸, 할로겐, 시아노, 포밀 및 포밀아미노이다. 특히 바람직한 R2그룹은 수소, 메톡시, 할로겐 및 포밀아미노이다.Suitable R 2 groups are among those well known in the art, including those defined in the following references, all of which are incorporated herein by reference. W. Durckheimer et al., Recent Developments in the Field of Beta -Lactam Antibiotics, 24 Anqew. Chem. Int. Ed. Engl. 180 (1985); G. Rolinson, Beta-Lactam Antibiotics, 17 J. Antimicrobial Chemotherapy 5 (1986); And Jung European Patent Publication No. 187,456, issued July 16, 1986]. Preferred R 2 groups are hydrogen, methoxy, ethoxy, propoxy, thiomethyl, halogen, cyano, formyl and formylamino. Particularly preferred R 2 groups are hydrogen, methoxy, halogen and formylamino.

[퀴놀론 잔기][Quinolone residue]

그룹 A1, A2, A3, R7, R8및 R9는 항미생물 활성을 지니는 것으로 본 분야에서 공지된 다양한 종류의 퀴놀론, 나프티리딘 또는 관련 헤테로사이클릭 잔기를 형성한다. 이러한 잔기는 하기 문헌(모두 본 명세서에 참조문헌으로 인용)에 기술된 바와 같이 당해 분야에 잘 알려져 있다: J. Wolfson et al., The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro, 28 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 581 (1985); and T. Rosen et al., 31 J. Med Chem. 1586 (1988); T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1958 (1988); G. Klopman et al., 31 Antimicrob. Agents Chemother. 1831 (1987); 31:1831-1840; J. P. Sanchez et al., 31 J. Med. Chem. 983 (1988); J. M. Domagala et al., 31 J. Med. Chem. 991 (1988); M. P. Wentland et al., in 20 Ann. Rep. Med. Chem. 145(D. M. Baily, editor, 1986); J. B. Cornett et al., in 21 Ahn. Rep. Med. Chem. 139 (D. M. Bailey, editor, 1986); P. B. Fernandes et al., in 22 Ahn. Rep. Med. Chem. 117 (D. M. Bailey, editor, 1987); R. Albrecht, 21 Prog. Drug Research 9 (1977); and P. B. Fernandes et al., in 23 Ann. Rep. Med. Chem. (R. C. Allen, editor, 1987).Groups A 1 , A 2 , A 3 , R 7 , R 8 and R 9 have antimicrobial activity and form various kinds of quinolone, naphthyridine or related heterocyclic moieties known in the art. Such residues are well known in the art as described in the following, all of which are incorporated herein by reference: J. Wolfson et al., The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro, 28 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 581 (1985); and T. Rosen et al., 31 J. Med Chem. 1586 (1988); T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1958 (1988); G. Klopman et al., 31 Antimicrob. Agents Chemother. 1831 (1987); 31: 1831-1840; JP Sanchez et al., 31 J. Med. Chem. 983 (1988); JM Domagala et al., 31 J. Med. Chem. 991 (1988); MP Wentland et al., In 20 Ann. Rep. Med. Chem. 145 (DM Baily, editor, 1986); JB Cornett et al., In 21 Ahn. Rep. Med. Chem. 139 (DM Bailey, editor, 1986); PB Fernandes et al., In 22 Ahn. Rep. Med. Chem. 117 (DM Bailey, editor, 1987); R. Albrecht, 21 Prog. Drug Research 9 (1977); and PB Fernandes et al., in 23 Ann. Rep. Med. Chem. (RC Allen, editor, 1987).

바람직한 퀴놀론 잔기는 A1이 C(R40)이고, A2가 C(R6)이며, A3가 C(R41)인 잔기(즉, 퀴놀론); A1이 질소이고, A2가 C(R6)이며, A3가 C(R41)인 잔기(즉, 나프티리딘); A1이 C(R40)이고, A2가 C(R6)이며, A3가 질소인 잔기(즉, 신놀린산 유도체); 및 A1이 질소이고, A2가 질소이며, A3가 C(R41)인 잔기(즉, 피리도피리미딘 유도체)를 포함한다. 더욱 바람직한 퀴놀론 잔기는 A1이 C(R40)이고, A2가 C(R6)이며, A3가 C(R41)인 잔기(즉, 퀴놀론); 및 A1이 질소이고, A2가 C(R6)이며, A3가 C(R41)인 잔기(즉, 나프티리딘)이다. 특히 바람직한 퀴놀론 잔기는 A1이 C(R40)이고, A2가 C(R6)이며, A3가 C(R41)인 잔기(즉, 퀴놀론)이다.Preferred quinolone residues are AOneThis C (R40) And A2Is C (R6), A3Is C (R41) Residues (ie, quinolone); AOneIs nitrogen, A2Is C (R6), A3Is C (R41Residues (ie naphthyridine); AOneThis C (R40) And A2Is C (R6), A3Residues where nitrogen is nitrogen (ie, cinnaline acid derivatives); And AOneIs nitrogen, A2Is nitrogen, A3Is C (R41), I.e., pyridopyrimidine derivatives. More preferred quinolone residues are AOneThis C (R40) And A2Is C (R6), A3Is C (R41) Residues (ie, quinolone); And AOneIs nitrogen, A2Is C (R6), A3Is C (R41) Is a residue (ie naphthyridine). Particularly preferred quinolone residues are AOneThis C (R40) And A2Is C (R6), A3Is C (R41), That is, quinolone.

R8은 바람직하게는 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 알킬아미노이다. 더욱 바람직하게는, R8은 에틸, 2-플루오로에틸, 2-하이드록시에틸, 3급-부틸, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 메틸아미노 및 사이클로프로필이다. 사이클로프로필이 특히 바람직한 R8그룹이다. 바람직한 퀴놀론 잔기는 또한 A1이 C(R40)이고, R8및 R40이 함께 산소 또는 황 원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클릭환을 포함하는 잔기를 포함한다.R 8 is preferably alkyl, aryl, cycloalkyl and alkylamino. More preferably, R 8 is ethyl, 2-fluoroethyl, 2-hydroxyethyl, tert-butyl, 4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, methylamino and cyclopropyl. Cyclopropyl is a particularly preferred R 8 group. Preferred quinolone residues also include residues comprising a 6-membered heterocyclic ring wherein A 1 is C (R 40 ) and R 8 and R 40 together contain an oxygen or sulfur atom.

R6는 바람직하게는 수소 또는 할로이다. 더욱 바람직하게는 R6는 염소 또는 불소이다. 불소가 특히 바람직한 R6그룹이다.R 6 is preferably hydrogen or halo. More preferably R 6 is chlorine or fluorine. Fluorine is a particularly preferred R 6 group.

바람직한 R7그룹은 질소-함유 헤테로사이클릭환을 포함한다. 특히 바람직하게는 5 내지 8원의 질소-함유 헤테로사이클릭환이다. 헤테로사이클릭환은 추가의 헤테로원자, 예를 들면 산소, 황 또는 질소, 바람직하게는 질소를 함유할 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭 그룹은 피터슨(Petersen)등에 1986년 7월 8일자로 허여된 미합중국 특허 제4,599,334호 및 그로에(Grohe)등에게 1987년 6월 2일자로 허여된 미합중국 특허 제4,670,444호(둘다 본 명세서에 참조문헌으로 인용)에 기술되어 있다. 바람직한 R7그룹은 비치환되거나 치환된 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 디아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 디아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 디아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 티아졸리딘, 이미다졸리딘, 피롤 및 티아모르폴린을 포함하며, 특히 바람직한 R7그룹은 피페라진, 3-메틸피페라진, 3-아미노피롤리딘, 3-아미노메틸피롤리딘, N,N-디메틸아미노메틸피롤리딘, N-메틸아미노메틸피롤리딘, N-에틸아미노메틸피롤리딘, 피리딘, N-메틸피페라진 및 3,5-디메틸피페라진을 포함한다.Preferred R 7 groups include nitrogen-containing heterocyclic rings. Especially preferably, it is a 5-8 membered nitrogen containing heterocyclic ring. The heterocyclic ring may contain further heteroatoms, for example oxygen, sulfur or nitrogen, preferably nitrogen. Such heterocyclic groups include U.S. Patent No. 4,599,334, issued July 8, 1986 to Petersen et al., And U.S. Patent No. 4,670,444, issued June 2, 1987 to Grohe et al. Cited in the specification by reference. Preferred R 7 groups are unsubstituted or substituted pyridine, piperidine, morpholine, diazabicyclo [3.1.1] heptane, diazabicyclo [2.2.1] heptane, diazabicyclo [3.2.1] octane, dia Xabicyclo [2.2.2] octane, thiazolidine, imidazolidine, pyrrole and thiamorpholine, particularly preferred groups R 7 are piperazine, 3-methylpiperazine, 3-aminopyrrolidine, 3 -Aminomethylpyrrolidine, N, N-dimethylaminomethylpyrrolidine, N-methylaminomethylpyrrolidine, N-ethylaminomethylpyrrolidine, pyridine, N-methylpiperazine and 3,5-dimethylpipe Contains Razine.

바람직한 퀴놀로닐 락탐 에스테르는 하기 화학식의 6-플루오로퀴놀론 잔기 또는 8-할로-6-플루오로퀴놀론 잔기를 갖는 에스테르이다:Preferred quinolonyl lactam esters are esters having 6-fluoroquinolone residues or 8-halo-6-fluoroquinolone residues of the formula:

Figure kpo00081
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상기식에서, A2는 C(R6)이고, 여기서 R6는 F이며; A3는 C(R41)이고; A1는 C(R40)이며, 여기서 R40은 수소, 불소 또는 염소이다.Wherein A 2 is C (R 6 ), wherein R 6 is F; A 3 is C (R 41 ); A 1 is C (R 40 ), where R 40 is hydrogen, fluorine or chlorine.

이러한 퀴놀론 잔기의 바람직한 예는 다음과 같다:Preferred examples of such quinolone residues are as follows:

1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산; 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산; 7-[(3-아미노메틸)피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산; 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산; 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산; 7-[(3-아미노메틸)피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산; 6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산; 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산; 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산; 6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산; 및 1-사이클로프로필-7-[3-(디메틸아미노메틸)-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid; 7- (3-aminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid; 7-[(3-aminomethyl) pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid; 7- (3-aminopyrrolidinyl) -8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid; 7- (3-aminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid; 7-[(3-aminomethyl) pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid; 6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid; 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid; 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid; 6-fluoro-1,4-dihydro-1-methylamino-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid; And 1-cyclopropyl-7- [3- (dimethylaminomethyl) -1-pyrrolidinyl] -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid.

하기는 이러한 바람직한 퀴놀론 잔기의 다른 예이다:The following is another example of such a preferred quinolone residue:

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또한 하기 화학식의, 1,8-나프티리딘 잔기를 갖는 퀴놀로닐 락탐 에스테르가 바람직하다.Also preferred are quinolonyl lactam esters having 1,8-naphthyridine residues of the formula:

Figure kpo00116
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상기식에서, A1은 N이고; A2는 C(R6)이며; A3은 C(R41)이다.Wherein A 1 is N; A 2 is C (R 6 ); A 3 is C (R 41 ).

이러한 퀴놀론 잔기의 바람직한 예는 다음과 같다:Preferred examples of such quinolone residues are as follows:

7-(3-아미노피롤리디닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산; 및 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산.7- (3-aminopyrrolidinyl) -1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid ; And 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid.

하기는 이러한 바람직한 퀴놀론 잔기의 다른 예이다:The following is another example of such a preferred quinolone residue:

Figure kpo00117
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하기 화학식의 피리도벤즈옥사진 또는 피리도벤즈티아진 잔기를 갖는 퀴놀로닐 락탐 에스테르가 또한 바람직하다.Preference is also given to quinolonyl lactam esters having a pyridobenzoxazine or pyridobenzthiazine residue of the formula

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상기식에서, A1은 C(R40)이고; A2는 C(R6)이며; A3는 C(R41)이고; R40및 R8은 함께 N'와 A 사이에 결합잔기를 포함하여 산소-함유 6-원 헤테로사이클릭환을 형성하며, 여기서 X는 산소 또는 황이다.Wherein A 1 is C (R 40 ); A 2 is C (R 6 ); A 3 is C (R 41 ); R 40 and R 8 together form a bond residue between N 'and A to form an oxygen-containing 6-membered heterocyclic ring, wherein X is oxygen or sulfur.

이러한 퀴놀론 잔기의 바람직한 예는 9-플루오로-4,7-디하이드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2H-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산을 포함하며 하기 화학식을 갖는다:Preferred examples of such quinolone moieties are 9-fluoro-4,7-dihydro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -7-oxo-2H-pyrido [1,2, 3-de] -1,4-benzoxazin-6-carboxylic acid and has the formula:

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본 발명의 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 특이한 물리적, 화학적, 및 약리학적 특성은 전체 락탐-함유 잔기, 퀴놀론 잔기 및 화합물을 포함하는 연결 잔기의 특정 배합에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 특정 전체 잔기의 선택은 세균 내성 기작(예:

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-락타마제 활성)에 대한 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 상대적 민감도에 영향을 끼칠 수 있다.The specific physical, chemical, and pharmacological properties of the quinoloneyl lactam esters of the present invention may vary depending on the particular combination of linking residues, including total lactam-containing moieties, quinolone moieties, and compounds. For example, the selection of certain total residues may be responsible for bacterial resistance mechanisms
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Affect the relative sensitivity of the quinoloneyl lactam ester to lactamase activity.

바람직한 퀴놀로닐 락탐 에스테르에는 락탐-함유 잔기, 퀴놀론 잔기 및 결합 잔기의 하기 특정 조합을 지닌 화합물이 포함된다.Preferred quinoloneyl lactam esters include compounds having the following specific combinations of lactam-containing moieties, quinolone moieties and binding moieties.

1) 에스테르-결합된 페넴 퀴놀론, 예를 들어 하기 부류의 화합물.1) ester-linked penem quinolones, for example compounds of the following class.

a) 락탐-함유 잔기가 페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -S-C'-CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기는 A2가 -CF-이고, A3가 -CH-이며, R7이 헤테로사이클릭환인 화합물.a) the lactam-containing moiety is penem (wherein bond a is a single bond, bond b is a double bond, R 3 is -CH-, R 4 is -C (CO 2 H)-, and R 5 is- S-C'-CH 2 -O-), the quinolone moiety is A 2 is -CF-, A 3 is -CH- and R 7 is a heterocyclic ring.

b) 락탐-함유 잔기가 페넴(여기서 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R1은(1-하이드록시에틸)이고, R2는 -H이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -S-C'-CH2-O-이다)이고; 퀴놀론 잔기는 6-플루오로퀴놀론 잔기(여기서, A1은 -C(R39)-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R7은 헤테로사이클릭환이다)인 화합물.b) the lactam-containing moiety is penem, wherein bond a is a single bond, bond b is a double bond, R 1 is (1-hydroxyethyl), R 2 is -H, and R 3 is -CH- , R 4 is -C (CO 2 H)-and R 5 is -S-C'-CH 2 -O-; The quinolone moiety is a 6-fluoroquinolone moiety wherein A 1 is -C (R 39 )-, A 2 is -CF-, A 3 is -CH- and R 7 is a heterocyclic ring compound.

c) 락탐-함유 잔기가 페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -S-C'-CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 나프티리디논(여기서, A1은 -N-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R7은 헤테로사이클릭환이다)인 화합물.c) the lactam-containing moiety is penem, wherein bond a is a single bond and bond b is a double bond, R 3 is -CH-, R 4 is -C (CO 2 H)-, and R 5 is -S -C'-CH 2 -O-, the quinolone residue is naphthyridinone, wherein A 1 is -N-, A 2 is -CF-, A 3 is -CH-, and R 7 is hetero Cyclic ring).

d) 락탐-함유 잔기가 페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -S-C'-CH2-O-이다)이고; 퀴놀론 잔기는 A2가 -CF-이고, A3가 -CH-이며, R9이 -H이고, A1이 -CH-, -CF-, -CCl-, 또는 -N-이며, R8은 사이클로프로필, 에틸, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 또는 3급-부틸이고, R7은 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹, 4-메틸-1-피페라지닐 그룹, 3-아미노메틸-1-피롤리디닐 그룹, 3-에틸아미노메틸-1-피롤리디닐 그룹 또는 1-피페라지닐 그룹인 화합물.d) the lactam-containing moiety is penem, wherein bond a is a single bond, bond b is a double bond, R 3 is -CH-, R 4 is -C (CO 2 H)-, and R 5 is- S-C'-CH 2 -O-; The quinolone moiety is A 2 is -CF-, A 3 is -CH-, R 9 is -H, A 1 is -CH-, -CF-, -CCl-, or -N-, and R 8 is Cyclopropyl, ethyl, 2,4-difluorophenyl, 4-fluorophenyl, or tert-butyl, R 7 is a 3-amino-1-pyrrolidinyl group, 4-methyl-1-piperazinyl Group, 3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl group, 3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl group or 1-piperazinyl group.

(b), (c) 및 (d) 부류의 에스테르-결합된 페넴 퀴놀론이 바람직하고 (d) 부류의 화합물이 특히 바람직하다.Preference is given to ester-linked penemquinolones of classes (b), (c) and (d), with particular preference to compounds of class (d).

3) 에스테르-결합된 페넴 퀴놀론, 예를 들어 하기 부류의 화합물.3) ester-linked penem quinolones, for example compounds of the following class.

a) 락탐-함유 잔기가 페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -S-C'-S-CH2CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R7은 헤테로사이클릭환인 화합물.a) the lactam-containing moiety is penem (wherein bond a is a single bond, bond b is a double bond, R 3 is -CH-, R 4 is -C (CO 2 H)-, and R 5 is- S-C'-S-CH 2 CH 2 -O-), the quinolone residue is A 2 is -CF-, A 3 is -CH-, R 7 is a heterocyclic ring.

b) 락탐-함유 잔기가 페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)이며, R는 -S-C'-S-CH2CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 6-플루오로퀴놀론 잔기(여기서, A1은 -C(R39)-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R7은 헤테로사이클릭환이다)인 화합물.b) the lactam-containing moiety is penem, where bond a is a single bond, bond b is a double bond, R 3 is -CH-, R 4 is -C (CO 2 H), and R is -S- C'-S-CH 2 CH 2 -O-, the quinolone residue is a 6-fluoroquinololone residue, wherein A 1 is -C (R 39 )-, A 2 is -CF-, and A 3 Is -CH- and R 7 is a heterocyclic ring.

c) 락탐-함유 잔기가 페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -S-C'-S-CH2CH2-O-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 나프티리디논(여기서, A1은 -N-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R7은 헤테로사이클릭환이다)인 화합물.c) the lactam-containing moiety is penem, wherein bond a is a single bond, bond b is a double bond, R 3 is -CH-, R 4 is -C (CO 2 H)-, and R 5 is- S-C'-S-CH 2 CH 2 -O-; The quinolone residue is naphthyridinone, wherein A 1 is -N-, A 2 is -CF-, A 3 is -CH- and R 7 is a heterocyclic ring.

d) 락탐-함유 잔기가 페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R1은 (1-하이드록시에틸)이고, R2는 -H이며, R3는 -CH-이고, R4는 이다)이고, 퀴놀론 잔기가 A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R9는 -H이고, A1는 -CH-, -CF-, -CCl-, 또는 -N-이며, R8은 사이클로프로필, 에틸, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 또는 3급-부틸이고, R7은 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹, 4-메틸-1-피페라지닐그룹, 3-아미노메틸-1-피롤리디닐 그룹, 3-에틸아미노메틸-1-피롤리디닐 그룹 또는 1-피페라지닐 그룹인 화합물.d) the lactam-containing moiety is penem, wherein bond a is a single bond, bond b is a double bond, R 1 is (1-hydroxyethyl), R 2 is -H, and R 3 is -CH- , R 4 is, and the quinolone residue is A 2 is -CF-, A 3 is -CH-, R 9 is -H, A 1 is -CH-, -CF-, -CCl-, Or -N-, R 8 is cyclopropyl, ethyl, 2,4-difluorophenyl, 4-fluorophenyl, or tert-butyl, R 7 is a 3-amino-1-pyrrolidinyl group, 4-Methyl-1-piperazinyl group, 3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl group, 3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl group or 1-piperazinyl group.

(b), (c) 및 (d) 부류의 에스테르-결합된 페넴 퀴놀론이 바람직하고, (d) 부류의 화합물이 특히 바람직하다.Preference is given to ester-linked penemquinolones of the classes (b), (c) and (d), with particular preference for compounds of the (d) class.

4) 예를 들어 하기 그룹의 화합물과 같이, 에스테르-결합된 카바페넴 퀴놀론.4) ester-linked carbapenem quinolone, such as, for example, compounds of the following groups.

a) 락탐-함유 잔기가 카바페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -CH(R33)-C'-CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R7은 헤테로사이클릭환인 화합물.a) the lactam-containing moiety is carbapenem, wherein bond a is a single bond, bond b is a double bond, R 3 is -CH-, R 4 is -C (CO 2 H)-, and R 5 is -CH (R 33 ) -C'-CH 2 -O-), the quinolone residue is A 2 is -CF-, A 3 is -CH- and R 7 is a heterocyclic ring.

b) 락탐-함유 잔기가 카바페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -CH(R33)-C'-CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 6-플루오로퀴놀론 잔기(여기서, A1은 -C(R39)-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R7은 헤테로사이클릭환이다)인 화합물.b) the lactam-containing moiety is carbapenem, wherein bond a is a single bond, bond b is a double bond, R 3 is -CH-, R 4 is -C (CO 2 H)-, and R 5 is -CH (R 33 ) -C'-CH 2 -O-, the quinolone residue is a 6-fluoroquinololone residue, wherein A 1 is -C (R 39 )-and A 2 is -CF- , A 3 is -CH-, and R 7 is a heterocyclic ring.

c) 락탐-함유 잔기가 카바페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -CH(R33)-C'-CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 나프티리디논(여기서, A1은 -N-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R7은 헤테로사이클릭환이다)인 화합물.c) the lactam-containing moiety is carbapenem, wherein bond a is a single bond, bond b is a double bond, R 3 is -CH-, R 4 is -C (CO 2 H)-, and R 5 is -CH (R 33 ) -C'-CH 2 -O-, the quinolone residue is naphthyridinone, wherein A 1 is -N-, A 2 is -CF-, and A 3 is -CH- And R 7 is a heterocyclic ring.

d) 락탐-함유 잔기가 카바페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R1은(1-하이드록시에틸)이고, R2는 -H이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -CH(R33)-C'-CH2-O-이고, R33은 -H 또는 -Me이다)이고, 퀴놀론 잔기가 A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R9는 -H이고, A1은 -CH-, -CF-, -CCl-, 또는 -N-이며, R8은 사이클로프로필, 에틸, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 또는 3급-부틸이고, R7은 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹, 4-메틸-1-피페라지닐 그룹, 3-아미노메틸-1-피롤리디닐 그룹, 3-에틸아미노메틸-1-피롤리디닐 그룹 또는 1-피페라지닐 그룹인 화합물.d) the lactam-containing moiety is carbapenem, wherein bond a is a single bond, bond b is a double bond, R 1 is (1-hydroxyethyl), R 2 is -H, and R 3 is -CH -, R 4 is -C (CO 2 H)-, R 5 is -CH (R 33 ) -C'-CH 2 -O-, R 33 is -H or -Me), and quinolone residues Is A 2 is -CF-, A 3 is -CH-, R 9 is -H, A 1 is -CH-, -CF-, -CCl-, or -N-, and R 8 is cyclopropyl , Ethyl, 2,4-difluorophenyl, 4-fluorophenyl, or tert-butyl, R 7 is a 3-amino-1-pyrrolidinyl group, 4-methyl-1-piperazinyl group, 3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl group, 3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl group or 1-piperazinyl group.

(b), (c) 및 (d) 부류의 에스테르-결합된 카바페넴 퀴놀론이 바람직하고, (d) 부류의 화합물이 특히 바람직하다.Preference is given to ester-linked carbapenem quinolones of the classes (b), (c) and (d), with particular preference for compounds of the (d) class.

5) 에스테르-결합된 카바페넴 퀴놀론, 예를 들어 하기 그룹의 화합물.5) ester-linked carbapenem quinolone, for example a compound of the following group.

a) 락탐-함유 잔기가 카바페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -CH(R33)-C'-S-CH2CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R7은 헤테로사이클릭환 화합물.a) the lactam-containing moiety is carbapenem, wherein bond a is a single bond, bond b is a double bond, R 3 is -CH-, R 4 is -C (CO 2 H)-, and R 5 is -CH (R 33 ) -C'-S-CH 2 CH 2 -O-), the quinolone residue is A 2 is -CF-, A 3 is -CH-, R 7 is a heterocyclic ring compound .

b) 락탐-함유 잔기가 카바페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -CH(R33)-C'-S-CH2CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 6-플루오로퀴놀론 잔기(여기서, A1은 -C(R39)-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R7은 헤테로사이클릭환이다)인 화합물.b) the lactam-containing moiety is carbapenem, wherein bond a is a single bond, bond b is a double bond, R 3 is -CH-, R 4 is -C (CO 2 H)-, and R 5 is -CH (R 33 ) -C'-S-CH 2 CH 2 -O-, the quinolone residue is a 6-fluoroquinolone residue, wherein A 1 is -C (R 39 )-and A 2 is -CF-, A 3 is -CH-, and R 7 is a heterocyclic ring.

c) 락탐-함유 잔기가 카바페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -CH(R33)-C'-S-CH2CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 나프티리디논(여기서, A1은 -N-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R7은 헤테로사이클릭환이다)인 화합물.c) the lactam-containing moiety is carbapenem, wherein bond a is a single bond, bond b is a double bond, R 3 is -CH-, R 4 is -C (CO 2 H)-, and R 5 is -CH (R 33 ) -C'-S-CH 2 CH 2 -O-, the quinolone residue is naphthyridinone, where A 1 is -N-, A 2 is -CF-, and A 3 Is -CH- and R 7 is a heterocyclic ring.

d) 락탐-함유 잔기가 카바페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R1은 (1-하이드록시에틸)이고, R2는 -H이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -CH(R33)-C'-S-CH2CH2-O-이고, R33은 -H 또는 -Me이다)이고, 퀴놀론 잔기가 A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R9는 -H이고, A1은 -CH-, -CF-, -CCl-, 또는 -N-이며, R8은 사이클로프로필, 에틸, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 또는 3급-부틸이고, R7은 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹, 4-메틸-1-피페라지닐 그룹, 3-아미노메틸-1-피롤리디닐 그룹, 3-에틸아미노메틸-1-피롤리디닐 그룹 또는 1-피페라지닐 그룹인 화합물.d) the lactam-containing moiety is carbapenem, wherein bond a is a single bond, bond b is a double bond, R 1 is (1-hydroxyethyl), R 2 is -H, and R 3 is -CH -, R 4 is -C (CO 2 H)-, R 5 is -CH (R 33 ) -C'-S-CH 2 CH 2 -O-, R 33 is -H or -Me) , The quinolone residue is A 2 is -CF-, A 3 is -CH-, R 9 is -H, A 1 is -CH-, -CF-, -CCl-, or -N-, and R 8 is cyclopropyl, ethyl, 2,4-difluorophenyl, 4-fluorophenyl, or tert-butyl, R 7 is a 3-amino-1-pyrrolidinyl group, 4-methyl-1-py A compound that is a ferrazinyl group, 3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl group, 3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl group, or 1-piperazinyl group.

(b), (c) 및 (d) 부류의 에스테르-결합된 페넴 퀴놀론이 바람직하고, (d) 부류의 화합물이 특히 바람직하다.Preference is given to ester-linked penemquinolones of the classes (b), (c) and (d), with particular preference for compounds of the (d) class.

6) 하기 부류의 화합물과 같은 에스테르-결합된 옥사세펨 퀴놀론.6) Ester-linked oxasefem quinolone, such as the following class of compounds.

-락탐-함유 잔기가 옥사세펨이고, 여기서 결합 a는 단일결합이며, 결합 b는 이중결합이고, R3는 -CH이며, R4는 -C(CO2H)-이고, R5는 -O-CH2-C'-CH2-O-이며; -퀴놀론 잔기는 A2가 -CF-이고, A3가 -CH-이며, R7이 헤테로사이클릭환인 화합물.The -lactam-containing moiety is oxacefem, wherein bond a is a single bond, bond b is a double bond, R 3 is -CH, R 4 is -C (CO 2 H)-, and R 5 is -O -CH 2 -C'-CH 2 -O-; -The quinolone moiety is A 2 is -CF-, A 3 is -CH- and R 7 is a heterocyclic ring.

7) 하기 부류의 화합물과 같은, 에스테르-결합된 이소세펨 퀴놀론.7) ester-linked isocefequinolones, such as the following classes of compounds.

-락탐-함유 잔기가 이소세펨이고, 여기서 결합 a는 단일결합이며, 결합 b는 이중결합이고, R3는 -CH-이며, R4-C(CO2H)-이고, R5는 -CH2-S-C'-CH2-O-이며, -퀴놀론 잔기는 A2가 -CF-이고, A3가 -CH-이며, R7이 헤테로사이클릭환인 화합물.The lactam-containing moiety is isefefem, where bond a is a single bond, bond b is a double bond, R 3 is -CH-, R 4 -C (CO 2 H)-, and R 5 is -CH 2 -S-C'-CH 2 -O-, -quinolone moiety wherein A 2 is -CF-, A 3 is -CH- and R 7 is a heterocyclic ring.

8) 하기 그룹의 화합물과 같은 에스테르-결합된 이소-옥사세펨 퀴놀론.8) Ester-linked iso-oxacefem quinolone, such as compounds of the following groups.

-락탐-함유 잔기가 이소-옥사세펨이고, 여기서 결합 a는 단일결합이며, 결합 b는 이중결합이고, R3는 -CH-이며, R4는 -C(CO2H)-이고, R5는 -CH2-O-C'-CH2-O-이며, -퀴놀론 잔기는 A2가 -CF-이고, A3가 -CH-이며, R7이 헤테로사이클릭환인 화합물.The -lactam-containing moiety is iso-oxacefem, wherein bond a is a single bond, bond b is a double bond, R 3 is -CH-, R 4 is -C (CO 2 H)-, R 5 Is -CH 2 -O-C'-CH 2 -O-, wherein the -quinolone residue is A 2 is -CF-, A 3 is -CH-, and R 7 is a heterocyclic ring.

9) 하기 부류의 화합물과 같은 에스테르-결합된 카바세펨 퀴놀론.9) Ester-linked carbacepemquinolones such as the following classes of compounds.

-락탐-함유 잔기가 카바세펨이고, 여기서 결합 a는 단일결합이며, 결합 b는 이중결합이고, R3는 -CH-이며, R4는 -C(CO2H)-이고, R5는 -CH2-CH2-C'-CH2-O-이며, -퀴놀론 잔기는 A2가 -CF-이고, A3가 -CH-이며, R7이 헤테로사이클릭환인 화합물.The lactam-containing moiety is carbacepem, wherein bond a is a single bond, bond b is a double bond, R 3 is -CH-, R 4 is -C (CO 2 H)-, and R 5 is- CH 2 -CH 2 -C'-CH 2 -O-, wherein the -quinolone residue is A 2 is -CF-, A 3 is -CH- and R 7 is a heterocyclic ring.

10) 하기 부류의 화합물과 같은 에스테르-결합된 모노박탐 퀴놀론.10) Ester-linked monobactam quinolone, such as the following class of compounds.

a) 락탐-함유 잔기가 모노박탐이고, 여기서 결합 a는 단일결합이며, 결합 b는 존재하지 않고, R3는 -CH-이며, X에 직접 결합되고, R5는 존재하지 않으며, X는 -CH2O-이고, 퀴놀론 잔기는 A2가 -CF-이며, A3가 -CH-이고, R7이 헤테로사이클릭환인 화합물.a) the lactam-containing moiety is a monobactam, wherein bond a is a single bond, bond b is absent, R 3 is -CH-, directly bonded to X, R 5 is absent, and X is- CH 2 O-, the quinolone moiety is A 2 is -CF-, A 3 is -CH- and R 7 is a heterocyclic ring.

b) 락탐-함유 잔기가 모노박탐이고, 여기서 결합 a는 단일결합이며, 결합 b는 존재하지 않고, R3는 -CH-이며, X에 직접 결합되고, R5는 존재하지 않으며, X는 -O-이고, 퀴놀론 잔기는 A2가 -CF-이며, A3가 -CH-이고, R7이 헤테로사이클릭환인 화합물.b) the lactam-containing moiety is a monobactam, wherein bond a is a single bond, bond b is absent, R 3 is -CH-, directly bonded to X, R 5 is absent, and X is- O-, the quinolone moiety is A 2 is -CF-, A 3 is -CH- and R 7 is a heterocyclic ring.

본 발명의 퀴놀로닐 락탐 에스테르에는 (예를 들어) 하기의 화합물들이 포함된다.Quinolonyl lactam esters of the invention include, for example, the following compounds.

[6R-(6

Figure kpo00141
,7
Figure kpo00142
)]-7-[[[(디플루오로메틸)티오]아세틸]아미노]-7-메톡시]-3-[[[1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]메틸]-8-옥소-5-옥사-1-아자비사이클로[4.2.0]-옥트-2-엔-2-카복실산.6R- (6
Figure kpo00141
, 7
Figure kpo00142
)]-7-[[[((difluoromethyl) thio] acetyl] amino] -7-methoxy] -3-[[[1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4 -Oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinyl] carbonyloxy] methyl] -8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] -oct-2-ene- 2-carboxylic acid.

Figure kpo00143
Figure kpo00143

[6R-(6

Figure kpo00144
,7
Figure kpo00145
)]-7-[[[(2-아미노카보닐-2-플루오로에테닐)티오]아세틸]아미노]-3-[[[[9-플루오로-3,7-디하이드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2H-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-일]카보닐]옥시]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산6R- (6
Figure kpo00144
, 7
Figure kpo00145
)]-7-[[[(2-aminocarbonyl-2-fluoroethenyl) thio] acetyl] amino] -3-[[[[9-fluoro-3,7-dihydro-3-methyl -10- (4-methyl-1-piperazinyl) -7-oxo-2H-pyrido [1,2,3-de] -1,4-benzoxazin-6-yl] carbonyl] oxy] Methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid

Figure kpo00146
Figure kpo00146

[6R-(6

Figure kpo00147
,7
Figure kpo00148
)]-7-[[카복시(4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]-3-[[[1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산6R- (6
Figure kpo00147
, 7
Figure kpo00148
)]-7-[[carboxy (4-hydroxyphenyl) acetyl] amino] -3-[[[1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1- Piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinyl] carbonyloxy] methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid

Figure kpo00149
Figure kpo00149

[5R-[5

Figure kpo00150
,6
Figure kpo00151
]]-3-[[[7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산[5R- [5
Figure kpo00150
, 6
Figure kpo00151
]]-3-[[[7- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3- Quinolinyl] carbonyloxy] methyl] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2- Carboxylic acid

Figure kpo00152
Figure kpo00152

[5R-[5

Figure kpo00153
,6
Figure kpo00154
]]-3-[[[1-에틸-1,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]카보닐옥시]메틸-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산[5R- [5
Figure kpo00153
, 6
Figure kpo00154
]]-3-[[[1-ethyl-1,4-dihydro-6-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl] carbonyloxy] methyl-6-[(R) -1-hydroxyethyl] -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid

Figure kpo00155
Figure kpo00155

[5R-[5

Figure kpo00156
,6
Figure kpo00157
]]-3-[[[1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산[5R- [5
Figure kpo00156
, 6
Figure kpo00157
]]-3-[[[1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinyl] carbonyloxy] methyl ] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid

Figure kpo00158
Figure kpo00158

(3S)-2-[[1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]-3-[[[[[(R)-4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐]카보닐]아미노](4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]-4-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염(3S) -2-[[1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinyl] carbonyloxy]- 3-[[[[((R) -4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl] carbonyl] amino] (4-hydroxyphenyl) acetyl] amino] -4-oxo-1 -Azetidinesulfonic acid sodium salt

Figure kpo00159
Figure kpo00159

(3S)-3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸아미노]-2-[[1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-일]카보닐옥시]-4-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염(3S) -3-[[(2-amino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetylamino] -2-[[1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo -7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridin-3-yl] carbonyloxy] -4-oxo-1-azetidinesulfonic acid sodium salt

Figure kpo00160
Figure kpo00160

(3S)-2-[[5-에틸-5,8-디하이드로-8-옥소-1,3-디옥솔로[4,5-g]7-퀴놀리닐]카보닐옥시]-4-옥소-3-[(페녹시아세틸)아미노]아제티딘설폰산 나트륨염(3S) -2-[[5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo [4,5-g] 7-quinolinyl] carbonyloxy] -4-oxo 3-[(phenoxyacetyl) amino] azetidinesulfonic acid sodium salt

Figure kpo00161
Figure kpo00161

[6R-[(6

Figure kpo00162
,7
Figure kpo00163
)]]-3-[[[7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]카보닐옥시]메틸]-7-[[(5-하이드록시-4-옥소-1(4H)-피리딘-2-일)카보닐아미노](2-아미노-4-티아졸릴)아세틸아미노]-8-옥소-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산[6R-[(6
Figure kpo00162
, 7
Figure kpo00163
)]]-3-[[[7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1- (2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4- Oxo-1,8-naphthyridin-3-yl] carbonyloxy] methyl] -7-[[(5-hydroxy-4-oxo-1 (4H) -pyridin-2-yl) carbonylamino] ( 2-amino-4-thiazolyl) acetylamino] -8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid

Figure kpo00164
Figure kpo00164

[6R-[(6

Figure kpo00165
,7
Figure kpo00166
)]]-3-[[[7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]메틸]-7-[[[[[(R)-4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐]카보닐]아미노](4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]-8-옥소-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산[6R-[(6
Figure kpo00165
, 7
Figure kpo00166
)]]-3-[[[7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3- Quinolinyl] carbonyloxy] methyl] -7-[[[[[((R) -4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl] carbonyl] amino] (4-hydroxyphenyl ) Acetyl] amino] -8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid

Figure kpo00167
Figure kpo00167

[6R-[(6

Figure kpo00168
,7
Figure kpo00169
)]]-3-[[[1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]메틸]-7-[[페녹시아세틸]아미노]-8-옥소-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산[6R-[(6
Figure kpo00168
, 7
Figure kpo00169
)]]-3-[[[1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinyl] carbonyloxy] Methyl] -7-[[phenoxyacetyl] amino] -8-oxo-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid

Figure kpo00170
Figure kpo00170

[5R, (5α, 6α)]-3[[[7-[3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀리닐]카보닐]옥시]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산[5R, (5α, 6α)]-3 [[[7- [3- (aminomethyl) -1-pyrrolidinyl] -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro -4-oxo-3-quinolinyl] carbonyl] oxy] methyl] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2- N-2-carboxylic acid

Figure kpo00171
Figure kpo00171

[5R,(5

Figure kpo00172
,6
Figure kpo00173
)]-3-[[[6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀리닐]카복실]옥시]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-4
Figure kpo00174
-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산[5R, (5
Figure kpo00172
, 6
Figure kpo00173
)]-3-[[[6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -3-quinolinyl] carboxyl] oxy] methyl] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4
Figure kpo00174
-Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid

Figure kpo00175
Figure kpo00175

[5R, (5

Figure kpo00176
.6
Figure kpo00177
)]-3-[[[[8-에틸-5,8-디하이드로-5-옥소-2-(1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미디닐]카보닐]옥시]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산[5R, (5
Figure kpo00176
.6
Figure kpo00177
)]-3-[[[[8-ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2- (1-piperazinyl) pyrido [2,3-d] pyrimidinyl] carbonyl] oxy ] Methyl] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid

Figure kpo00178
Figure kpo00178

[5R,(5

Figure kpo00179
,6
Figure kpo00180
)]-3-[[[1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-3-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-2-카복실산[5R, (5
Figure kpo00179
, 6
Figure kpo00180
)]-3-[[[1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (1-piperazinyl) -4-oxo-3-3-quinolinyl] carbonyloxy ] Methyl] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-2-carboxylic acid

Figure kpo00181
Figure kpo00181

[6R-[6

Figure kpo00182
,7
Figure kpo00183
]]-7-[[카복시(4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]-3-[[[1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산[6R- [6
Figure kpo00182
, 7
Figure kpo00183
]]-7-[[carboxy (4-hydroxyphenyl) acetyl] amino] -3-[[[1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (1-piperazinyl ) -4-oxo-3-quinolinyl] carbonyloxy] methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid

Figure kpo00184
Figure kpo00184

기타 바람직한 퀴놀로닐 락탐 에스테르는 하기의 구조식으로 예시된다.Other preferred quinolonyl lactam esters are illustrated by the following structural formula.

Figure kpo00185
Figure kpo00185

Figure kpo00186
Figure kpo00186

Figure kpo00187
Figure kpo00187

Figure kpo00188
Figure kpo00188

Figure kpo00189
Figure kpo00189

Figure kpo00190
Figure kpo00190

Figure kpo00191
Figure kpo00191

Figure kpo00192
Figure kpo00192

Figure kpo00193
Figure kpo00193

Figure kpo00194
Figure kpo00194

Figure kpo00195
Figure kpo00195

Figure kpo00196
Figure kpo00196

Figure kpo00197
Figure kpo00197

Figure kpo00198
Figure kpo00198

Figure kpo00199
Figure kpo00199

Figure kpo00200
Figure kpo00200

Figure kpo00201
Figure kpo00201

Figure kpo00202
Figure kpo00202

Figure kpo00203
Figure kpo00203

Figure kpo00204
Figure kpo00204

Figure kpo00205
Figure kpo00205

Figure kpo00206
Figure kpo00206

Figure kpo00207
Figure kpo00207

Figure kpo00208
Figure kpo00208

Figure kpo00209
Figure kpo00209

Figure kpo00210
Figure kpo00210

Figure kpo00211
Figure kpo00211

Figure kpo00212
Figure kpo00212

Figure kpo00213
Figure kpo00213

Figure kpo00214
Figure kpo00214

Figure kpo00215
Figure kpo00215

Figure kpo00216
Figure kpo00216

Figure kpo00217
Figure kpo00217

Figure kpo00218
Figure kpo00218

Figure kpo00219
Figure kpo00219

Figure kpo00220
Figure kpo00220

Figure kpo00221
Figure kpo00221

Figure kpo00222
Figure kpo00222

[제조방법][Manufacturing method]

본 발명의 퀴놀로닐 락탐 에스테르는 당해 분야에 공지된 여러 합성기술을 이용하여 제조할 수 있다. 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 제조는 일반적으로 락탐-함유 잔기, 퀴놀론 잔기의 제조방법, 락탐-함유 및 퀴놀론 잔기의 결합방법 또는 방법 세트를 포함한다. 광범위한 종류의 락탐-함유 잔기 및 퀴놀론 잔기의 제조방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 락탐-함유 잔기, 및 관련 화합물의 제조방법은 본 명세서에서 모두 참조로 인용된 (이들 문헌내에서 인용된 제품 포함), 하기 참조 문헌에 기술되어 있다[문헌: Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology (E.H. Flynn, ed, 1972) Chapters 2, 3, 4, 5, 6, 7, 15 and Appendix I; Recent Advances in the Chemistry of

Figure kpo00223
-Lactam Antibiotics(A.G. Brown and S. M. Roberts, ed., 1985); Topics in Antibiotic Chemistry, Vol. 3, (Part B) and Vol. 4, (P. Sommes, ed., 1980); Recent Advances in the Chemistry of
Figure kpo00224
-lactam Antibiotics(J. Elks, ed., 1976); Structure-Activity Relation-Ships Among the Semisynthetic Antibiotics(D. Perlman, ed, 1977); Chapts. 1, 2, 3, 4; Antibiotics, Chemotherapeutics and Antibacterial Agents for Disease Control(M. Grayson, ed, 1982); Chemistry and Biology of
Figure kpo00225
-Lactem Antibiotics, Vols 1-3(K. B. Morin and M. Gorman, eds, 1982); 4 Medicinal Research Reviews 1-24(1984); 8 Medicinal Research Review 393-440(1988); 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180-202(1985); 40 J. Antibiotics 182-189(1987); 유럽 특허 공보 제266,060호; 42 J. Antibiotics 993(1989); 미합중국 특허 제4,742,053호; 35 Chem. Pharm. Bull, 1903-1909(1987); 32 J. Med. Chem., 601-604(1989); U.S. Patent 4,791,106; 일본국 특허 공보 제62/158291호; 31 J. Med. Chem. 1987-1993(1988); 30 J. Med. Chem., 514-522(1987); 28 Tet. Let. 285-288(1987); 28 Tet. Let. 289-292(1987); 52 J. Org. Chem., 4007-4013(1987); 40 J. Antibiotics, 370-384(1987); 40 J. Antibiotics, 1636-1639(1987); 37 J. Antibiotics, 685-688(1984); 23 Heterocycles, 2255-2270; 27 Heterocycles, 49-55; 33 Chem. Pharm. Bull. 4371-4381(1985); 28 Tet. Let, 5103-5106(1987); 53 J. Org. Chem., 4154-415(1988); 39 J. Antibiotics, 1351-1355(1986); 59 Pure and Appl. Chem., 467-474(1987); 1987 J.C.S. Chem. Comm.; 44 Tetrahedron, 3231-3240(1988); 28 Tet. Let., 2883-2886, (1987); 40 J. Antibiotics, 1563-1571(1987); 33 Chem. Pharm. Bull., 4382-4394(1985); 37 J. Antibiotics, 57-62(1984); U.S. Patent 4,631,150; 34 Chem. Pharm. Bull., 999-1014(1986); 52 J. Org. Chem., 4401-4403(1987); 39 Tetrahedron. 2505-2513(1983); 38 J. Antibiotics, 1382-1400 (1985); 유럽 특허공보 제053,815호, 40 J. Antibiotics, 1563-1571(1987); 40 J. Antibiotics, 1716-1732 (2987); 47 J. Org. Chem. 5160-5167(1981); 미합중국 특허 제4,777,252호 및 제4,762,922호; 유럽 특허공보 제287,734호 및 미합중국 특허 제4,762,827호; 유럽 특허공보 제282,895호 및 제282,365호; 미합중국 특허 제4,777,673호].Quinolonyl lactam esters of the present invention can be prepared using various synthetic techniques known in the art. The preparation of the quinoloneyl lactam ester generally includes a lactam-containing moiety, a method for preparing the quinolone moiety, a method or a set of methods for combining the lactam-containing and quinolone moieties. Methods for preparing a wide variety of lactam-containing moieties and quinolone moieties are well known in the art. For example, methods for preparing lactam-containing moieties, and related compounds, are described in the following references, all of which are incorporated herein by reference (including products cited therein): Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology (EH Flynn, ed, 1972) Chapters 2, 3, 4, 5, 6, 7, 15 and Appendix I; Recent Advances in the Chemistry of
Figure kpo00223
-Lactam Antibiotics (AG Brown and SM Roberts, ed., 1985); Topics in Antibiotic Chemistry, Vol. 3, (Part B) and Vol. 4, (P. Sommes, ed., 1980); Recent Advances in the Chemistry of
Figure kpo00224
-lactam Antibiotics (J. Elks, ed., 1976); Structure-Activity Relation-Ships Among the Semisynthetic Antibiotics (D. Perlman, ed, 1977); Chapts. 1, 2, 3, 4; Antibiotics, Chemotherapeutics and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, ed, 1982); Chemistry and Biology of
Figure kpo00225
-Lactem Antibiotics, Vols 1-3 (KB Morin and M. Gorman, eds, 1982); 4 Medicinal Research Reviews 1-24 (1984); 8 Medicinal Research Review 393-440 (1988); 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180-202 (1985); 40 J. Antibiotics 182-189 (1987); European Patent Publication No. 266,060; 42 J. Antibiotics 993 (1989); US Patent No. 4,742,053; 35 Chem. Pharm. Bull, 1903-1909 (1987); 32 J. Med. Chem., 601-604 (1989); US Patent 4,791,106; Japanese Patent Publication No. 62/158291; 31 J. Med. Chem. 1987-1993 (1988); 30 J. Med. Chem., 514-522 (1987); 28 Tet. Let. 285-288 (1987); 28 Tet. Let. 289-292 (1987); 52 J. Org. Chem., 4007-4013 (1987); 40 J. Antibiotics, 370-384 (1987); 40 J. Antibiotics, 1636-1639 (1987); 37 J. Antibiotics, 685-688 (1984); 23 Heterocycles, 2255-2270; 27 Heterocycles, 49-55; 33 Chem. Pharm. Bull. 4371-4381 (1985); 28 Tet. Let, 5103-5106 (1987); 53 J. Org. Chem., 4154-415 (1988); 39 J. Antibiotics, 1351-1355 (1986); 59 Pure and Appl. Chem., 467-474 (1987); 1987 JCS Chem. Comm .; 44 Tetrahedron, 3231-3240 (1988); 28 Tet. Let., 2883-2886, (1987); 40 J. Antibiotics, 1563-1571 (1987); 33 Chem. Pharm. Bull., 4382-4394 (1985); 37 J. Antibiotics, 57-62 (1984); US Patent 4,631,150; 34 Chem. Pharm. Bull., 999-1014 (1986); 52 J. Org. Chem., 4401-4403 (1987); 39 Tetrahedron. 2505-2513 (1983); 38 J. Antibiotics, 1382-1400 (1985); European Patent Publication 053,815, 40 J. Antibiotics, 1563-1571 (1987); 40 J. Antibiotics, 1716-1732 (2987); 47 J. Org. Chem. 5160-5167 (1981); U.S. Patents 4,777,252 and 4,762,922; European Patent Publication No. 287,734 and US Patent No. 4,762,827; European Patent Publications 282,895 and 282,365; United States Patent No. 4,777,673.

또한, 예를 들어, 본 발명의 방법에 유용한 퀴놀론의 제조방법은 본 명세서에서 모두 참조로 인용된(이들 참조 문헌내에서 기재된 제품 포함), 하기 참조 문헌에 기술되어 있다[문헌: 21 Progress in Drug Research, 9-104(1977); 31 J. Med. Chem., 503-506(1988); 32 J. Med. Chem., 1313-1318(1989); 1987 Liebigs Ann. Chem., 871-879(1987); 14 Drugs Exptl. Clin. Res., 379-393(1988); 31 J. Med. Chem., 983-991(1988); 32 J. Med. Chem., 537-542(1989); 78 J. Pharm. Sci., 585-588(1989); 26 J. Het. Chem., (1989); 24 J. Het. Chem., 181-185(1987); 미합중국 특허 제4,599,334호, 35 Chem. Pharm. Bull., 2281-2285(187); 29 J. Med. Chem., 2363-2369(1986); 31 J. Med. Chem., 991-1001(1988); 25 J. Het. Chem., 479-485 (1988); 유럽 특허공보 제266,576호, 및 제251,308호, 36 Chem. Pharm. Bull., 1223-1228(1988); 유럽 특허공보 제227,088호 및 제227,039호 및 제228,661호, 31 J. Med. Chem., 1586-1590(1988); 31 J. Med. Chem., 1598-1611 (1988); and 23 J. Med. Chem., 1358-1363 (1980)].Also, for example, methods of preparing quinolone useful in the methods of the present invention are described in the following references, all of which are incorporated herein by reference (including the products described in these references): 21 Progress in Drug Research, 9-104 (1977); 31 J. Med. Chem., 503-506 (1988); 32 J. Med. Chem., 1313-1318 (1989); 1987 Liebigs Ann. Chem., 871-879 (1987); 14 Drugs Exptl. Clin. Res., 379-393 (1988); 31 J. Med. Chem., 983-991 (1988); 32 J. Med. Chem., 537-542 (1989); 78 J. Pharm. Sci., 585-588 (1989); 26 J. Het. Chem., (1989); 24 J. Het. Chem., 181-185 (1987); U.S. Patent No. 4,599,334, 35 Chem. Pharm. Bull., 2281-2285 (187); 29 J. Med. Chem., 2363-2369 (1986); 31 J. Med. Chem., 991-1001 (1988); 25 J. Het. Chem., 479-485 (1988); European Patent Publications 266,576, and 251,308, 36 Chem. Pharm. Bull., 1223-1228 (1988); European Patent Publications 227,088 and 227,039 and 228,661, 31 J. Med. Chem., 1586-1590 (1988); 31 J. Med. Chem., 1598-1611 (1988); and 23 J. Med. Chem., 1358-1363 (1980)].

본 발명의 퀴놀로닐 락탐 에스테르는 하기 일반 반응식에 의해서 제조할 수 있다:Quinolonyl lactam esters of the invention can be prepared by the following general scheme:

Figure kpo00226
Figure kpo00226

상기식에서, X는 반응성 이탈그룹(예: 할로, 설포네이트 에스테르, 기타 활성화 하이드록실 작용기)이고; Lact는 일반적으로 적합하게 보호된 락탐-함유 잔기(예: 페넴, 카바페넴, 옥사세펨 또는 카바세펨)이며; Quin은 적절하게 보호된 퀴놀론 잔기이다.Wherein X is a reactive leaving group (eg halo, sulfonate ester, other activating hydroxyl functional group); Lact is generally a suitably protected lactam-containing moiety (eg, penem, carbapenem, oxacefem or carbacefem); Quin is an appropriately protected quinolone moiety.

이 반응은 퀴놀론 카복실산 또는 이의 염에 의해서 락탐으로부터 반응성 X 치환체의 친핵성 치환으로 고려할 수 있고, 락탐 및 퀴놀론의 에스테르-커플링된 결합체를 형성한다.This reaction can be considered to be a nucleophilic substitution of a reactive X substituent from lactam with a quinolone carboxylic acid or salt thereof, forming an ester-coupled bond of lactam and quinolone.

Lact 및 Quin에 대해서, 구조물중에 함유된 특정 작용 그룹(예: 카복실, 하이드록실 및 아미노)은 X 로 발생하는 바람직하지 않은 경쟁 부반응을 방지하기 위해서 차단을 필요로 할 수 있다. 예를 들어, 카복실 치환체에 대한 적합한 보호 그룹에는 에스테르가 포함되고, 하이드록실 치환체에 대한 보호 그룹에는 에테르, 에스테르 및 카보네이트가 포함되며, 아미노 치환체에 대한 보호 그룹에는 카바메이트 및 아미드가 포함된다. 이러한 보호그룹을 사용하면, 항미생물적으로-활성인 생성물을 수득하기 위하여 에스테르-커플링된 결합체를 분해시키지 않는, 적합한 탈보호 화학이 요구될 수 있다.For Lact and Quin, certain functional groups contained in the structure (eg carboxyl, hydroxyl and amino) may require blocking to prevent undesirable competitive side reactions occurring with X. For example, suitable protecting groups for carboxyl substituents include esters, protecting groups for hydroxyl substituents include ethers, esters, and carbonates, and protecting groups for amino substituents include carbamates and amides. Using such protecting groups, suitable deprotection chemistries may be required that do not degrade the ester-coupled conjugates in order to obtain antimicrobially-active products.

락탐-함유 잔기가 모노사이클릭 베타-락탐일 경우, 하기의 반응순서로 개략되는 대체 커플링 방법이 사용될 수 있다.If the lactam-containing moiety is a monocyclic beta-lactam, an alternative coupling method can be used which is outlined in the following reaction sequence.

Figure kpo00227
Figure kpo00227

상기식에서, X는 락탐에 결합된 헤테로원자(예: O, S, 할로) 치환체이다.Wherein X is a heteroatom (eg O, S, halo) substituent bonded to the lactam.

이 반응순서는 락탐 및 퀴놀론 사이의 아미드 형성, X를 치환시키는 재배열 및 가수분해에 의한 에스테르의 유리 과정을 포함한다. 락탐-함유 구조는 초기에 모노- 또는 비사이클릭일 수 있다. 에스테르-커플링된 생성물은 모노사이클릭일 것이다.This reaction sequence involves amide formation between lactam and quinolone, rearrangement to displace X, and free process of the ester by hydrolysis. The lactam-containing structure may initially be mono- or acyclic. The ester-coupled product will be monocyclic.

[조성물][Composition]

본 발명의 조성물은 (a) 안전 유효량의 퀴놀로닐 락탐 에스테르, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한다. 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 안전 유효량은 사람 또는 하등동물의 치료될 감염 부위에서 과도한 부작용(예: 독성, 과민성, 또는 알레르기성 반응) 없이 미생물 성장을 억제하는데 유효하고, 본 발명의 방법으로 사용할 경우에 합리적인 이익/위험비의 균형을 유지하기에 효과적인 양이다. 특정의 안전 유효량은 확실히 치료되는 특정 증상, 환자의 신체적 상태, 치료기간, 병용요법의 특성(있을 경우), 사용되는 특정 용량 형태, 사용되는 담체, 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 용해도, 및 조성물에 있어서 바람직한 복용요법과 같은 인자에 ㄸ라서 변화할 것이다.The composition of the present invention contains (a) a safe effective amount of quinolonyl lactam ester, and (b) a pharmaceutically acceptable carrier. A safe effective amount of quinolonyl lactam ester is effective to inhibit microbial growth without excessive side effects (eg toxic, irritable, or allergic reactions) at the site of infection of a human or lower animal, and when used in the methods of the invention This is an effective amount to balance a reasonable profit / risk ratio. Certain safe and effective amounts can be determined by the specific condition being treated, the physical condition of the patient, the duration of treatment, the nature of the combination therapy (if any), the particular dosage form used, the carrier used, the solubility of the quinoloneyl lactam ester, and the composition. It will vary depending on factors such as the preferred dosage regimen.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 단위용량형으로 제공된다. 본 명세서에서 사용된 단위용량형은 1회 용량으로, 우수한 의학적 수행에 따라서, 사람 또는 하등동물 환자에 투여 하기에 적합한 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 양을 함유하는 본 발명의 조성물이다. 이들 조성물은 바람직하게는 퀴놀로닐 락탐 에스테르 약 30 내지 약 20,000mg, 더 바람직하게는 약 50 내지 약 7000mg, 가장 바람직하게는 약 500 내지 약 1500mg을 함유한다.The composition of the present invention is preferably provided in unit dosage form. As used herein, a unit dosage form is a composition of the present invention containing a single dose, an amount of quinolonyl lactam ester suitable for administration to a human or lower animal patient, depending on good medical practice. These compositions preferably contain about 30 to about 20,000 mg, more preferably about 50 to about 7000 mg, most preferably about 500 to about 1500 mg of the quinoloneyl lactam ester.

본 발명의 조성물은 경구, 직장, 국부 또는 비경구 투여에 적합한 각종 형태로 존재할 수 있다. 특정의 목적하는 투여 경로에 따라서, 본 분야에 공지된 각종의 약제학적으로 허용되는 담체가 사용될 수 있다. 여기에는 고형 또는 액상 충전제, 희석제, 현탁제, 계면활성제, 및 봉입 물질이 포함된다. 임의의 약제학적으로 활성인 물질이 포함될 수 있고, 이는 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 항미생물 활성을 실질적으로 방해하지 않는다. 퀴놀로닐 락탐 에스테르와 함께 사용되는 담체의 양은 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 단위 용량당 투여용 물질의 실질적인 양을 제공하기에 충분하다. 본 발명의 방법에 유용한 용량 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 모두 본 명세서에서 참고로 인용된 하기 참조문헌에 기술되어 있다[문헌: 7 Modern Pharmaceutics, Chapter 9 and 10 (Banker Rhodes, editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); and Ansel, Instroduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d Edition (1976)].The compositions of the present invention may be present in various forms suitable for oral, rectal, topical or parenteral administration. Depending on the particular desired route of administration, various pharmaceutically acceptable carriers known in the art can be used. This includes solid or liquid fillers, diluents, suspending agents, surfactants, and encapsulating materials. Any pharmaceutically active substance can be included, which does not substantially interfere with the antimicrobial activity of the quinolonyl lactam ester. The amount of carrier used with the quinolonyl lactam ester is sufficient to provide a substantial amount of the substance for administration per unit dose of the quinolonyl lactam ester. Techniques and compositions for preparing dosage forms useful in the methods of the invention are described in the following references, which are incorporated herein by reference: 7 Modern Pharmaceutics, Chapter 9 and 10 (Banker Rhodes, editors, 1979) ; Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); and Ansel, Instroduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d Edition (1976).

특히, 전신 투여용의 약제학적으로 허용되는 담체에는 당, 전분, 셀룰로오즈 및 이의 유도체, 맥아, 젤라틴, 탈크, 황산칼슘, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 인산염 완충용액, 유화제, 등장성 생리식염수, 및 발열질-비함유 물이 포함된다.In particular, pharmaceutically acceptable carriers for systemic administration include sugars, starches, cellulose and derivatives thereof, malt, gelatin, talc, calcium sulfate, vegetable oils, synthetic oils, polyols, alginic acid, phosphate buffers, emulsifiers, isotonic physiology. Saline, and pyrogen-free water.

비경구 투여용의 바람직한 담체에는 프로필렌 글리콜, 에틸 올리에이트, 피롤리돈, 에탄올 및 호마유가 포함된다. 바람직하게는, 비경구 투여용의 조성물중의 약제학적으로 허용되는 담체는 총 조성물 약 90중량% 이상을 포함한다.Preferred carriers for parenteral administration include propylene glycol, ethyl oleate, pyrrolidone, ethanol and horse oil. Preferably, the pharmaceutically acceptable carrier in the composition for parenteral administration comprises at least about 90% by weight of the total composition.

정제, 캡슐제, 입제 및 벌크 산제와 같은 고체 형태를 포함하는, 각종 경구 용량 형태가 사용될 수 있다. 이들 경구 형태는 안전 유효량, 일반적으로 약 5% 이상, 바람직하게는 약 25 내지 약 50%의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 함유한다. 정제는 압착, 정제 연마, 장용-제피, 당-제피, 필름-제피 또는 수회-압착될 수 있고, 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동-유도제, 및 용융제를 함유한다. 액상 경구 용량 형태에는 수용액, 유화액, 현탁액, 비-비등 입제로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액 및 비등 입제로부터 재구성된 비등 제제가 포함되고, 적합한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융제, 착색제 및 향미제를 함유한다. 경구 투여에 바람직한 담체에는 젤라틴, 프로필렌 글리콜, 면실유 및 호마유가 포함된다.Various oral dosage forms can be used, including solid forms such as tablets, capsules, granules and bulk powders. These oral forms contain a safe effective amount, generally at least about 5%, preferably from about 25% to about 50%, of quinolonyl lactam ester. Tablets may be compressed, tablet polished, enteric-derived, sugar-derived, film-derived or several times-compressed and contain suitable binders, lubricants, diluents, disintegrants, colorants, flavors, flow-inducing agents, and melters do. Liquid oral dosage forms include aqueous solutions, emulsions, suspensions, solutions reconstituted from non-boiling granules and / or suspensions and reconstituted boiling preparations from boiling granules, and include suitable solvents, preservatives, emulsifiers, suspensions, diluents, sweeteners, melts Agent, a coloring agent and a flavoring agent. Preferred carriers for oral administration include gelatin, propylene glycol, cottonseed oil and horsetail oil.

본 발명의 조성물은 또한, 환자에게 국소 투여, 즉, 환자의 표피 또는 상피 조직상에 조성물을 직접 놓거나 분무시켜 투여할 수 있다. 이러한 조성물에는, 예를 들어, 로션, 크림, 액제, 겔 및 고체가 포함된다. 이들 국소 조성물은 바람직하게는 안전 유효량, 일반적으로 약 0.1% 이상, 및 바람직하게는 약 1% 내지 약 5%의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 함유한다. 국소 투여에 적합한 담체는 바람직하게는 피부상에 지속적인 박막으로 남아 있다가, 수중에서 발한 작용 또는 침지에 의해서 제거된다. 일반적으로, 담체는 본래 유기 물질이고, 이에 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 분산 또는 용해시킬 수 있다. 담체는 약제학적으로 허용되는 완화제, 유화제, 증점제 및 용매를 포함할 수 있다.The compositions of the present invention may also be administered topically to a patient, ie by placing or spraying the composition directly on the epidermal or epithelial tissue of the patient. Such compositions include, for example, lotions, creams, solutions, gels and solids. These topical compositions preferably contain a safe effective amount, generally at least about 0.1%, and preferably from about 1% to about 5% of quinoloneyl lactam ester. Carriers suitable for topical administration preferably remain a thin film on the skin which is then removed by sweating or dipping in water. In general, the carrier is inherently organic, and can disperse or dissolve the quinoloneyl lactam ester thereto. Carriers may include pharmaceutically acceptable emollients, emulsifiers, thickeners and solvents.

[투여방법][How to administer]

본 발명은 또한 안전 유효량의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 사람 또는 기타 동물체에 투여하여, 사람 또는 기타 동물체에서의 감염성 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 명세서 중에서 감염성 질환이란 미생물 감염으로 특징지워지는 질환을 나타낸다. 본 발명의 바람직한 방법은 세균 감염을 치료하는 방법이다. 상기와 같은 감염성 질환의 예를 들면 중추신경계 감염, 외이감염, 중이염(예: 급성 중이염), 두개혈액동(cranial sinuses)의 감염, 눈 감염, 구강의 감염(예: 치아, 고무질 및 점막의 감염), 상부 기도 감염, 하부 기도 감염, 성뇨기의 감염, 위장 감염, 산부인과 감염, 패혈증, 뼈 및 관절 감염, 피부 및 피부 조직 감염, 세균성 심내막염, 화상, 외과수술의 항세균 예방, 및 면역억제 환자(예: 암 화학요법 치료중인 환자, 또는 장기 이식 환자)에서의 항세균 예방이 있다.The invention also provides a method of treating or preventing an infectious disease in a human or other animal by administering a safe effective amount of quinoloneyl lactam ester to a human or other animal. Infectious disease herein refers to a disease characterized by microbial infection. Preferred methods of the invention are methods for treating bacterial infections. Examples of such infectious diseases include central nervous system infection, otitis media, otitis media (e.g. acute otitis media), infections of cranial sinuses, eye infections, oral infections (e.g., infections of teeth, gums and mucous membranes). ), Upper respiratory tract infection, lower respiratory tract infection, urinary tract infection, gastrointestinal infection, gynecological infection, sepsis, bone and joint infection, skin and skin tissue infection, bacterial endocarditis, burns, antibacterial prevention of surgical procedures, and immunosuppressive patients Antibacterial prophylaxis in patients undergoing cancer chemotherapy or organ transplant patients.

본 발명의 퀴놀로닐 락탐 에스테르 및 조성물은 국소적으로 또는 전신적으로 투여할 수 있다. 전신적 투여는 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 체내조직에 도입시키는 것으로, 예를 들면 포막내, 경막외, 근육내, 경피, 정맥내, 복막내, 피하내, 설하, 직장내 및 경구 투여방법이 있다. 투여할 항미생물제의 특수 투여량 뿐만 아니라, 치료 기간은 서로 의존적이다. 투여량 및 치료방법은 또한 사용하는 특정 퀴놀로닐 락탐 에스테르, 사용하는 퀴놀로닐 락탐 에스테르에 대한 감염 유기체의 내성 유형, 감염 부위에서 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 최소 억제 농도에 도달하게 되는 능력, (경우에 따라) 기타 감염의 성질 및 정도, 개체의 개인적 특성(예: 체중), 치료 방법과의 순응성, 및 치료시 부작용의 존재 및 중증도와 같은 인자에 따른다.Quinolonyl lactam esters and compositions of the present invention may be administered topically or systemically. Systemic administration involves the introduction of quinolonyl lactam ester into body tissues, for example intravesical, epidural, intramuscular, transdermal, intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, sublingual, rectal and oral. In addition to the specific dosage of the antimicrobial to be administered, the duration of treatment is mutually dependent. Dosages and methods of treatment also include the specific quinoloneyl lactam ester used, the type of resistance of the infecting organism to the quinoloneyl lactam ester used, the ability to reach the minimum inhibitory concentration of the quinolonyl lactam ester at the site of infection, ( In some cases, it depends on factors such as the nature and severity of the infection, the individual characteristics of the individual (eg body weight), compliance with the method of treatment, and the presence and severity of side effects in the treatment.

전형적으로, 성인(체중이 대략 70kg)의 경우, 1일 약 75mg 내지 약 30,000mg, 더욱 바람직하게는 약 100mg 내지 약 20,000mg, 더욱 바람직하게는 약 500mg 내지 약 3500mg의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 투여한다. 치료기간은 바람직하게는 약 1일 내지 약 56일, 더욱 바람직하게는 약 7일 내지 약 28일 정도이다. 예방법(예: 면역 억제 환자에서의 기회적 감염의 예방)은 양호한 의학적 실시에 따라서 6개월 또는 그 이상일 수 있다.Typically, for adults (approximately 70 kg body weight), about 75 mg to about 30,000 mg, more preferably about 100 mg to about 20,000 mg, more preferably about 500 mg to about 3500 mg of quinoloneyl lactam ester per day do. The treatment period is preferably about 1 day to about 56 days, more preferably about 7 days to about 28 days. Prophylaxis (eg, prevention of opportunistic infections in immunosuppressed patients) can be 6 months or longer, depending on good medical practice.

바람직한 비경구 투여방법은 근육내 주사법이다. 당해 분야에 공지되어 있고 실시되는 바와 같이, 모든 비경구 투여용 제형은 멸균되어야만 한다. 포유류, 특히 사람의 경우(체중이 대략 70kg), 허용되는 개별적 투여량은 약 100mg 내지 약 7000mg, 바람직하게는 약 500mg 내지 약 1500mg이다.Preferred parenteral administration is intramuscular injection. As is known and practiced in the art, all parenteral formulations must be sterile. For mammals, especially humans (approximately 70 kg in weight), the acceptable individual dosage is about 100 mg to about 7000 mg, preferably about 500 mg to about 1500 mg.

바람직한 전신성 투여방법은 경구투여법이다. 개별적 투여량은 약 100mg 내지 약 2500mg, 바람직하게는 약 250mg 내지 약 1000mg이다.Preferred systemic administration is oral administration. Individual dosages are about 100 mg to about 2500 mg, preferably about 250 mg to about 1000 mg.

국소적으로 투여하여 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 전신적으로 공급하거나, 국소 감염을 치료할 수 있다. 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 국소투여량은 피부 민감성, 치료할 조직의 종류 및 위치, 투여할 조성물 및 담체(경우에 따라), 투여할 특정 퀴놀로닐 락탐 에스테르, 뿐만 아니라 치료할 특정 질환 및 전신성(국소적인 것과 구별되는) 효과가 기대되는 정도와 같은 인자에 따른다.Topical administration may provide a systemic supply of quinolonyl lactam ester or treatment of a local infection. Topical dosages of quinoloneyl lactam esters can be determined by skin sensitivity, type and location of tissue to be treated, composition and carrier to be administered (if any), specific quinolonyl lactam ester to be administered, as well as the specific disease and systemic to be treated (local Depending on factors such as the degree to which the effect is expected.

하기 비-제한 실시예는 본 발명의 화합물, 조성물, 제조방법, 및 용도를 설명한다.The following non-limiting examples illustrate the compounds, compositions, methods of preparation, and uses of the invention.

[실시예 1]Example 1

본 발명에 따르는 [5R(5

Figure kpo00228
,6
Figure kpo00229
]]-3-[[7-[(3-아미노-1-피롤리디닐)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(1,8-나프티리디닐)]카보닐옥시]메틸]-6-(1(R)-하이드록시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산을 하기 반응도식에 따라서 제조한다.According to the invention [5R (5
Figure kpo00228
, 6
Figure kpo00229
]]-3-[[7-[(3-amino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -1,4-dihydro-4-oxo -3- (1,8-naphthyridinyl)] carbonyloxy] methyl] -6- (1 (R) -hydroxyethyl) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid is prepared according to the following scheme.

Figure kpo00230
Figure kpo00230

[5R[5

Figure kpo00231
,6
Figure kpo00232
]]-3-하이드록시메틸]-6-(1(R)-t-부틸디메틸실록시에틸)-7-옥소-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산, 알릴 에스테르[본 명세서에서 참고문헌으로 인용되며, 1986년 12월 23일자로 바티스티니 등(Battistini et al.)에게 허여되는 미합중국 특허 제4,631,150호에 따라서 제조] 대략 0.28mmol(0.112g)을 THF(테트라하이드로푸란) 대략 10ml 중에 용해시킨다. 질소 블랭킷하에, 대략 22℃(72℉)에서, 디에틸아조디카복실레이트 대략 0.32mmol, 6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-7-[3-[3-(1-프로페닐)옥시카보닐]아미노]-1-피롤리디닐]-3-(1,8-나프티리딘)-카복실산 0.32mmol 및 PPh3(트리페닐포스핀) 0.32mmol을 교반하면서 순서대로 가한다. 대략 15분후, 인산염 완충액(0.5M, pH 7.0) 10ml를 가하고, THF를 신속하게 증발시켜, 수성 잔사를 디클로로메탄으로 추출한다. 진공하에서 건조시키고 용매를 제거하여 조 생성물(I)을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피로 추가 정제한다.[5R [5
Figure kpo00231
, 6
Figure kpo00232
]]-3-hydroxymethyl] -6- (1 (R) -t-butyldimethylsiloxyethyl) -7-oxo-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2- Carboxylic Acid, Allyl Ester (incorporated herein by reference and issued in accordance with US Pat. No. 4,631,150, issued December 23, 1986 to Battisini et al.) Approximately 0.28 mmol (0.112 g) Dissolve in approximately 10 ml of THF (tetrahydrofuran). Approximately 0.32 mmol of diethylazodicarboxylate, 6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -1,4-dihydro-4-, at approximately 22 ° C. (72 ° F.) under a nitrogen blanket. Oxo-7- [3- [3- (1-propenyl) oxycarbonyl] amino] -1-pyrrolidinyl] -3- (1,8-naphthyridine)-carboxylic acid 0.32 mmol and PPh 3 (triphenyl Phosphine) 0.32 mmol is added in order with stirring. After approximately 15 minutes, 10 ml of phosphate buffer (0.5M, pH 7.0) are added, THF is rapidly evaporated and the aqueous residue is extracted with dichloromethane. Drying in vacuo and the solvent removed to afford crude product (I), which is further purified by flash chromatography.

생성물(I) 약 0.15g(0.18mmol)을 THF 20ml에 용해시킨다. 빙초산 40㎕ 및 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 60mg을 가하고 반응물을 주위온도에서 약 24시간 동안 정치시킨다. THF를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨다. 중탄산염 수용액으로 추출하고 용매를 제거하여, 생성물(II)를 수득한다.About 0.15 g (0.18 mmol) of product (I) are dissolved in 20 ml of THF. 40 μl glacial acetic acid and 60 mg of tetrabutyl ammonium fluoride are added and the reaction is left to stand at ambient temperature for about 24 hours. THF is evaporated and the residue is dissolved in dichloromethane. Extract with aqueous bicarbonate solution and remove solvent to afford product (II).

생성물(II) 약 60mg(0.08mmol)을 주위온도에서 THF 15ml 중에 용해시키고, PPh35mg, 나트륨 에틸헥사노에이트 44mg 및 Pd(PPh3)45mg을 교반하면서 가한다. 수분내에 침전물이 형성되면 이를 여과로 수거한다. 고체 최종 생성물(III)을 반복 연마하여 분석적 순도로 정제한다.About 60 mg (0.08 mmol) of product (II) are dissolved in 15 ml of THF at ambient temperature, 5 mg PPh 3 , 44 mg sodium ethylhexanoate and 5 mg Pd (PPh 3 ) 4 are added with stirring. If a precipitate forms in a few minutes, it is collected by filtration. Solid final product (III) is repeatedly polished and purified to analytical purity.

유사하게, 본 실시예의 방법에 따라서, 거의 유사한 결과로 다음 퀴놀로닐락탐 에스테르를 제조한다.Similarly, according to the method of this example, the following quinolonylactam esters are prepared with almost similar results.

퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라서 제조]을 사용하여 하기의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다.Quinolone 7- (3-aminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid. See JP Sanchez, et al. , According to J. Med. Chem., 1988, 31, 983), to prepare the following quinolonyl lactam esters.

Figure kpo00233
Figure kpo00233

퀴놀론 6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산[문헌(참조: M.P. Wentland, et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1103)에 따라서 제조]을 사용하여 하기의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:Quinolone 6-fluoro-1,4-dihydro-1-methylamino-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinoline carboxylic acid [MP Wentland, et al. , According to J. Med. Chem. 1984, 27, 1103) to prepare the following quinolonyl lactam esters:

Figure kpo00234
Figure kpo00234

나프티리디논 7-(2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(1,1-디메틸에틸)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산[문헌(참조: A. Weber, et al., 유럽 특허원 제266576호에 따라서 제조]을 사용하여 하기의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:Naphthyridinone 7- (2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -1- (1,1-dimethylethyl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4- The following quinolonyl lactam esters are prepared using oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid (see A. Weber, et al., Prepared according to EP 266576):

Figure kpo00235
Figure kpo00235

퀴놀론 6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: T. Iridura, Aust. Pat. Specif Au 537813)에 따라서 제조]을 사용하여 하기의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:Quinolone 6,8-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid (Produced according to T. Iridura, Aust. Pat. Specif Au 537813) to prepare the following quinolonyl lactam esters:

Figure kpo00236
Figure kpo00236

퀴놀론 9-플루오로-4,7-디하이드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2H-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산[문헌(참조: I. Hagakawa et al., Chem. Pharm Bull. 1984, 32, 4907)에 따라서 제조]을 사용하여 하기의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:Quinolone 9-fluoro-4,7-dihydro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) -7-oxo-2H-pyrido [1,2,3-dec] -1 The following quinolonyl lactam esters are prepared using, 4-benzoxazine-6-carboxylic acid (prepared according to I. Hagakawa et al., Chem. Pharm Bull. 1984, 32, 4907). :

Figure kpo00237
Figure kpo00237

퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라서 제조] 및 B -락탐 [5R-[4

Figure kpo00238
,5
Figure kpo00239
,6
Figure kpo00240
]]-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-(하이드록시메틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르[문헌(참조: B.G. Christensen et al., 유럽 특허원 제185315 A1호, 1986)에 따라서 제조]를 사용하여 하기의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:Quinolone 7- (3-aminopyrrolidinyl) -8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid [JP Sanchez, et. al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)] and B-lactam [5R- [4
Figure kpo00238
, 5
Figure kpo00239
, 6
Figure kpo00240
]]-6-[(R) -1- (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -2- (hydroxymethyl) -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept- The following quinolonyl lactam esters are prepared using 2-ene-2-carboxylic acid allyl ester (produced according to BG Christensen et al., EP 185315 A1, 1986):

Figure kpo00241
Figure kpo00241

퀴놀론 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: K. Grohe et al., 독일연방공화국 공개특허공보 제3142854호)에 따라 제조됨] 및 B-락탐 [5R-[4

Figure kpo00242
,5
Figure kpo00243
,6
Figure kpo00244
]]-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-(하이드록시메틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르[문헌(참조: B.G. Christensen et al., 유럽 특허원 제185315 A1호(1986)에 따라 제조됨]를 사용하여 하기의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:Quinolone 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid [K. Grohe et al., Germany Prepared according to Republic of Patent Application Publication No. 3314854) and B-lactam [5R- [4
Figure kpo00242
, 5
Figure kpo00243
, 6
Figure kpo00244
]]-6-[(R) -1- (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -2- (hydroxymethyl) -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept- The following quinolonyl lactam esters are prepared using 2-ene-2-carboxylic acid allyl ester (produced according to BG Christensen et al., European Patent Application No. 185315 A1 (1986)):

Figure kpo00245
Figure kpo00245

[실시예 2]Example 2

실시예 1의 일반적 방법에 따라, 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨]을 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:According to the general method of Example 1, quinolone 7- (3-aminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid [see Prepared according to JP Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983), to prepare the following quinolonyl lactam esters:

Figure kpo00246
Figure kpo00246

유사하게, 실제로 유사한 결과를 제공하는 본 실시예의 일반적 방법에 따라, B-락탐 [5R-[4

Figure kpo00247
,5
Figure kpo00248
,6
Figure kpo00249
]]-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-(하이드록시메틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르[문헌(참조: B.G. Christensen et al., 유럽 특허원 제185315 A1호 1986)에 따라 제조됨]를 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:Similarly, B-lactam [5R- [4, according to the general method of this example which actually gives similar results.
Figure kpo00247
, 5
Figure kpo00248
, 6
Figure kpo00249
]]-6-[(R) -1- (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -2- (hydroxymethyl) -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept- Using the 2-ene-2-carboxylic acid allyl ester (produced according to BG Christensen et al., EP 185315 A1 1986), the following quinolonyl lactam esters are prepared:

Figure kpo00250
Figure kpo00250

[실시예 3]Example 3

화학식 1의 일반적 방법에 따라, 나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산[문헌(참조: J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨]을 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:According to the general method of formula (1), naphthyridinone 7- (3-aminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine- Using 3-carboxylic acid (produced according to JP Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983), the following quinolonyl lactam esters are prepared:

Figure kpo00251
Figure kpo00251

유사하게, 실제로 유사한 결과를 제공하는 본 실시예의 일반적인 방법에 따라, B-락탐 [5R-[4

Figure kpo00252
,5
Figure kpo00253
,6
Figure kpo00254
]]-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-(하이드록시메틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르[문헌(참조: B.G. Christensen et al., 유럽 특허원 제185315 A1호(1986)에 따라 제조됨]를 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:Similarly, B-lactam [5R- [4, according to the general method of this example which actually gives similar results.
Figure kpo00252
, 5
Figure kpo00253
, 6
Figure kpo00254
]]-6-[(R) -1- (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -2- (hydroxymethyl) -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept- Using the 2-ene-2-carboxylic acid allyl ester (produced according to BG Christensen et al., EP 185315 A1 (1986)), the following quinolonyl lactam esters are prepared:

Figure kpo00255
Figure kpo00255

[실시예 4]Example 4

[5R-[5

Figure kpo00256
,6
Figure kpo00257
]]-3-[[[1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산[5R- [5
Figure kpo00256
, 6
Figure kpo00257
]]-3-[[[1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinolinyl] carbonyloxy] methyl ] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid

Figure kpo00258
Figure kpo00258

물 175ml 중의 사이프로플록사신(I) 약 5.0g의 혼합물에 약 0℃에서 1N NaOH를 가함으로 pH를 약 12로 조절한다. 이 용액에 아세톤 약 44ml을 가한 다음 아세톤 33ml 중의 알릴 클로로포르메이트 약 2.7g을 적가한다. 1N NaOH를 더 첨가하여 혼합물의 pH를 10 내지 12로 유지시키면서 반응물을 빙수 중에서 약 1시간 동안 교반시킨다. 그다음, 반응물을 약 125ml로 농축시키고 에테르로 2회 추출시킨다. 수성 층을 빙욕중에서 냉각시키고, 10% HCl로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 3회 추출시킨다. 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 (II)를 수득한다. 약 0℃에서 CH2Cl2중의 (II) 약 6g의 용액에 메탄올 5ml 중의 NaOH 약 0.73g의 용액을 적가한다. 혼합물을 주위온도에서 1시간 동안 교반시키고, 농축 건조시킨다. 잔사를 에테르중에서 연마시킨 다음, 나트륨염(III)을 여과로 수집한다.The pH is adjusted to about 12 by adding 1N NaOH at about 0 ° C. to a mixture of about 5.0 g of cyprofloxacin (I) in 175 ml water. About 44 ml of acetone is added to this solution, and then about 2.7 g of allyl chloroformate in 33 ml of acetone is added dropwise. The reaction is stirred in iced water for about 1 hour while further adding 1N NaOH to maintain the pH of the mixture at 10-12. The reaction is then concentrated to about 125 ml and extracted twice with ether. The aqueous layer is cooled in an ice bath, acidified with 10% HCl and extracted three times with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried over Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate is concentrated to dryness to afford (II). To about 6 g of (II) in CH 2 Cl 2 at about 0 ° C. is added dropwise a solution of about 0.73 g of NaOH in 5 ml of methanol. The mixture is stirred at ambient temperature for 1 hour and concentrated to dryness. The residue is triturated in ether and then sodium salt (III) is collected by filtration.

독립적으로, 약 -40℃에서 CH2Cl230ml 중의 [5R-[5

Figure kpo00259
,6
Figure kpo00260
]]-3-하이드록시메틸-6-(1-(R)-t-부틸디메틸실록시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르 약 5.0g 및 트리에틸아민 1.7ml의 용액에 메실클로라이드 약 1.1ml을 가한다. 반응물을 약 10분간 교반시킨 다음, 10% 수성 NaHCO3및 물로 세척한다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 여액을 농축 건조시켜 (IV)를 수득한다. 약 0℃에서 DMF 30ml 중의 메실레이트 (IV) 약 4.3g의 용액에 (III) 약 3.9g을 가하고 반응물을 약 4시간 동안 차갑게 및 주위온도에서 약 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 진공하에서 농축 건조시켜 잔사를 CH2Cl4중에 용해시키고 물로 세척한다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하며 여액을 농축 건조시킨다. 잔사를 섬광 크로마트그래피(실리카 겔)하여 정제시켜(V)를 수득한다. 실온에서 THF 30ml 중의 (V) 약 2.6g과 빙초산 2ml의 혼합물에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 약 3.5g을 가한다. 혼합물을 약 30시간 동안 교반시킨 다음, 농축 건조시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제시켜 (VI)를 수득한다. 약 19℃에서 CH2Cl2약 36ml 중의 (VI) 약 1.3g, 물 0.19ml 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 0.027g의 혼합물에 트리부틸틴하이드라이드 약 1.1ml을 가한다. 혼합물을 약 10분간 신속하게 교반시키고 침전물을 여과하여 수집한다. 고체를 아세톤중에서 연마하고 여과로 수집하여 표제 화합물 (VII)을 수득한다. 유사하게, 실제로 유사한 결과를 제공하는 본 실시예의 일반적 방법에 따라, 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산[문헌(참조: J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨]을 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:Independently, [5R- [5 in 30 ml of CH 2 Cl 2 at about −40 ° C.
Figure kpo00259
, 6
Figure kpo00260
]]-3-hydroxymethyl-6- (1- (R) -t-butyldimethylsiloxyethyl) -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene- To a solution of about 5.0 g of 2-carboxylic allyl ester and 1.7 ml of triethylamine is added about 1.1 ml of mesylchloride. The reaction is stirred for about 10 minutes and then washed with 10% aqueous NaHCO 3 and water. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate is concentrated to dryness to afford (IV). To about 4.3 g of solution of about 4.3 g of mesylate (IV) in 30 ml of DMF at about 0 ° C., add about 3.9 g of (III) and stir the reaction for about 4 hours at cool and ambient temperature for about 1 hour. The reaction is concentrated to dryness in vacuo to dissolve the residue in CH 2 Cl 4 and wash with water. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate is concentrated to dryness. The residue is purified by flash chromatography (silica gel) to give (V). To a mixture of about 2.6 g of (V) and 2 ml of glacial acetic acid in 30 ml of THF at room temperature is added about 3.5 g of tetra-n-butylammonium fluoride trihydrate. The mixture is stirred for about 30 hours, then concentrated to dryness and the residue is purified by flash chromatography (silica gel) to afford (VI). About 1.1 ml of tributyltinhydride is added to a mixture of about 1.3 g of (VI), 0.19 ml of water and 0.027 g of bis (triphenylphosphine) palladium chloride at about 19 ° C. in about 36 ml of CH 2 Cl 2 . The mixture is stirred rapidly for about 10 minutes and the precipitate is collected by filtration. The solid is triturated in acetone and collected by filtration to afford the title compound (VII). Similarly, according to the general method of this example which actually gives similar results, quinolone 7- (3-aminopyrrolidinyl) -8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro- Using the 4-oxo-3-quinoline carboxylic acid (prepared according to JP Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983), the following quinolonyl lactam esters are prepared. do:

Figure kpo00261
Figure kpo00261

퀴놀론 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산[문헌(참조: H. Koga, et al., J. Med. Chem., 1980, 23, 1358)에 따라 제조됨]을 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:Quinolone 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -3-quinoline carboxylic acid (see H. Koga, et al., J. Prepared according to Med. Chem., 1980, 23, 1358), to prepare the following quinolonyl lactam esters:

Figure kpo00262
Figure kpo00262

퀴놀론 6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: D.T.W. Chu et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1558)에 따라 제조됨]을 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:Quinolone 6-fluoro-1- (4-fluorophenyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid [see: Prepared according to DTW Chu et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1558), to prepare the following quinolonyl lactam esters:

Figure kpo00263
Figure kpo00263

퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨] 및 B-락탐 [5R-[4

Figure kpo00264
,5
Figure kpo00265
,6
Figure kpo00266
]]-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-(하이드록시메틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르[문헌(참조: B.G. Christensen et al., 유럽 특허원 제185315 A1호, (1986)에 따라 제조됨]을 사용하여 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:Quinolone 7- (3-aminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid. See JP Sanchez, et al. , J. Med. Chem., 1988, 31, 983)] and B-lactam [5R- [4
Figure kpo00264
, 5
Figure kpo00265
, 6
Figure kpo00266
]]-6-[(R) -1- (t-butyldimethylsilyloxy) ethyl] -2- (hydroxymethyl) -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept- The following quinolonyl lactam esters are prepared using 2-ene-2-carboxylic acid allyl ester (produced according to BG Christensen et al., EP 185315 A1, (1986)):

Figure kpo00267
Figure kpo00267

[실시예 5]Example 5

본 발명에 따른 생성물(III)을, 하기 일반적 반응도식에 의해 제조한다.Product (III) according to the present invention is prepared by the following general scheme.

Figure kpo00268
Figure kpo00268

사이프로플록사신 약 1.26g 및 NaHCO31.59g을 물 약 25ml 중에 현탁시키고 약 1시간 동안 교반시킨다. 테트라하이드로푸란 약 10ml 중의 2-(트리메틸실릴)에틸클로로포르메이트[문헌(참조: 38 Zhur obschei Khim. 1179 (1968)]에 따라 제조됨] 약 0.72g을 교반 수용액에 적가한다. 약 1시간 후, 혼합물을 클로로포름 150ml에 붓고 냉 0.1M HCl 150ml로 산성화한다. 수성 상을 클로로포름으로 다시 추출하고 합한 클로로포름 층을 찬 0.1M HCl, 물, 및 포화 수성 염화나트륨으로 계속해서 세척시킨다. 클로로포름 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시킨다. 잔사를 에테르로 연마하여 여과후 생성물(I)을 수득한다.About 1.26 g of cyprofloxacin and 1.59 g of NaHCO 3 are suspended in about 25 ml of water and stirred for about 1 hour. About 0.72 g of 2- (trimethylsilyl) ethylchloroformate (prepared according to 38 Zhur obschei Khim. 1179 (1968)) in about 10 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to a stirred aqueous solution. the mixture was poured into 150ml of chloroform and acidified with cold 0.1M HCl 150ml. then washed continuously with chloroform layer was extracted again with chloroform and the combined aqueous phase with cold 0.1M HCl, water, and saturated aqueous sodium chloride. the chloroform solution of Na 2 Dry over SO 4 , filter and concentrate The residue is triturated with ether to give the product (I) after filtration.

생성물(I) 약 0.16g, 생성물(II)(상기에서와 같이 제조됨) 0.20g, 및 NaHCO30.040g의 혼합물을 불활성 대기하에서 디메틸포름아미드 약 1ml 중에서 합한다. 이 혼합물을 약 70℃에서 8시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시킨다. 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 약 0.50g을 부가한 후 실온에서 약 16시간 동안 교반한다. 그다음, 혼합물을 탈이온수로 DowexR 50x4(Na 사이클) 컬럼을 통하여 용출시킨다. 적당한 분획을 진공하에서 부분 농축시킨 다음, 동결건조시켜 최종 생성물(III)을 수득한다.A mixture of about 0.16 g of product (I), 0.20 g of product (II) (prepared as above), and 0.040 g of NaHCO 3 are combined in about 1 ml of dimethylformamide under an inert atmosphere. The mixture is heated at about 70 ° C. for 8 hours and then cooled to room temperature. About 0.50 g of tetra-n-butylammonium fluoride trihydrate is added and then stirred at room temperature for about 16 hours. The mixture is then eluted with deionized water through a DowexR 50x4 (Na cycle) column. The appropriate fractions are partially concentrated in vacuo and then lyophilized to give the final product (III).

유사하게, 실제로 유사한 결과를 제공하는 본 실시예의 일반적 방법에 따라, 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨]을 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:Similarly, according to the general method of this example which actually gives similar results, quinolone 7- (3-aminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4 The following quinolonyl lactam esters are prepared using oxo-3-quinolinecarboxylic acid (prepared according to JP Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983). :

Figure kpo00269
Figure kpo00269

퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨]을 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:Quinolone 7- (3-aminopyrrolidinyl) -8-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid [JP Sanchez, et. al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983) to prepare the following quinolonyl lactam esters:

Figure kpo00270
Figure kpo00270

퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨]을 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:Quinolone 7- (3-aminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (JP Sanchez, et al., J Prepared according to Med. Chem., 1988, 31, 983), to prepare the following quinolonyl lactam esters:

Figure kpo00271
Figure kpo00271

나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오르-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산[문헌(참조: J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨]을 사용하여, 하기 퀴놀로놀 락탐 에스테르를 제조한다:Naphthyridinone 7- (3-aminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid [see: JP Prepared according to Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983), to prepare the following quinoloneol lactam esters:

Figure kpo00272
Figure kpo00272

실제로 유사한 결과를 제공하는 본 실시예 및 실시예 1 내지 4의 일반적 방법으로 하기 다른 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다.The following other quinolonyl lactam esters are prepared by the general method of this example and Examples 1 to 4 which give in fact similar results.

Figure kpo00273
Figure kpo00273

Figure kpo00274
Figure kpo00274

Figure kpo00275
Figure kpo00275

Figure kpo00276
Figure kpo00276

Figure kpo00277
Figure kpo00277

Figure kpo00278
Figure kpo00278

Figure kpo00279
Figure kpo00279

Figure kpo00280
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Figure kpo00281
Figure kpo00281

Figure kpo00282
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Figure kpo00283
Figure kpo00283

Figure kpo00284
Figure kpo00284

Figure kpo00285
Figure kpo00285

Figure kpo00286
Figure kpo00286

[실시예 6]Example 6

하기의 일반적인 반응순서에 의해, 본 발명에 따른, [3S-(2b,3b)]-2-[[1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]-3-[(페녹시아세틸)아미노]-4-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염을 제조한다.[3S- (2b, 3b)]-2-[[1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- in accordance with the present invention according to the following general reaction sequence (1-piperazinyl) -3-quinolinyl] carbonyloxy] -3-[(phenoxyacetyl) amino] -4-oxo-1-azetidinesulfonic acid sodium salt is prepared.

Figure kpo00287
Figure kpo00287

1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-[4-[2-프로페닐옥시)카보닐]-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카복실산 나트륨염 약 20g 및 디옥산 100ml 중의 트리에틸아민 6.4ml 및 아세톤 20ml의 무수 용액을 0℃(32℉)로 냉각시킨다. 이 교반된 용액에 에틸클로로 포르메이트 4.4ml를 2℃(36℉) 온도를 유지하면서 적가한다. 이 용액을 0℃(32℉)에서 45분 동안 교반한다. 6-아미노페니실란산 칼륨염(I) 7.8g, 트리에틸아민 4.2ml 및 물 9.6ml의 냉각 용액을 상기의 혼합된 무수 용액에 한번에 모두 가한 다음 TLC(박층 크로마토그래피)에 대해 반응이 완결된 때까지 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 세척한 다음 1N HCl을 사용하여 수성층을 pH 2로 산성화시킨다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고 모아진 유기 추출물을 물로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고 진공중 농축하여 생성물(II)을 수득한다.1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4- [2-propenyloxy) carbonyl] -1-piperazinyl] -3-quinolinecarboxylic acid sodium salt Anhydrous solutions of 6.4 ml of triethylamine and 20 ml of acetone in 20 g and 100 ml of dioxane are cooled to 0 ° C. (32 ° F.). 4.4 ml of ethylchloro formate are added dropwise to this stirred solution while maintaining a temperature of 2 ° C. (36 ° F.). The solution is stirred at 0 ° C. (32 ° F.) for 45 minutes. A cooling solution of 7.8 g of 6-aminophenicylate potassium salt (I), 4.2 ml of triethylamine and 9.6 ml of water was added to the mixed anhydrous solution all at once and then the reaction was completed for thin layer chromatography (TLC). Stir at room temperature until. The reaction mixture is washed with dichloromethane and then the aqueous layer is acidified to pH 2 with 1N HCl. The aqueous layer is extracted with dichloromethane and the combined organic extracts are washed with water, then dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to afford product (II).

생성물(II) 약 13.0g을 실온에서, 아세트산(200ml) 중의 아세트산 수은(II)(12.8g)의 교반된 용액에 가한다. 아세톤을 수득한 겔과 혼합하고 불용성 물질을 여과한 다음 아세톤 및 에테르로 세척하여 생성물(III)을 수득한다. 에테르 중의 과량의 디아조메탄을 디메틸 설폭사이드(45ml)중의 염생성물(III) 11.9g의 교반된 현탁액에 가한다. 2시간 후 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 여과한 다음 물로 세척한다. 유기상을 건조시키고(황산나트륨) 농축시켜 크로마토그래피에 의해 분리되는 목적하는 생성물(V)을 함유하는 생성물의 혼합물을 수득한다. 이러한 디메틸 설폭사이드(80ml) 중의 티올(IV)(4.4g) 및 아세트산 수은(II)(1.08g)을 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 여과한 다음 물로 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 생성물(V)을 수득한다.About 13.0 g of product (II) is added to a stirred solution of mercury acetate (II) (12.8 g) in acetic acid (200 ml) at room temperature. Acetone is mixed with the obtained gel and the insoluble material is filtered and washed with acetone and ether to give the product (III). Excess diazomethane in ether is added to 11.9 g of a stirred product of salt (III) in dimethyl sulfoxide (45 ml). After 2 hours the mixture is diluted with dichloromethane, filtered and washed with water. The organic phase is dried (sodium sulfate) and concentrated to give a mixture of products containing the desired product (V) separated by chromatography. Thiol (IV) (4.4 g) and mercury acetate (II) (1.08 g) in this dimethyl sulfoxide (80 ml) are stirred for 18 hours. The mixture is diluted with dichloromethane, filtered and washed with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to afford product (V).

생성물(V) 약 2.95g을 아세톤(35ml) 중에 용해시키고, p-톨루엔 설폰산 일수화물 약 0.95g을 가한다. 혼합물을 18℃(64℉)에서 20분 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 생성물(VI)을 수득하고, 연마시킨다. 디클로로메탄(20ml) 중의 생성물(VI) 2.3g의 용액에 페녹시아세틸클로라이드 0.52ml를 빙욕 냉각하면서 가한다. 이 혼합물을 교반하고 디클로로메탄(4ml) 중의 피리딘 0.55ml 용액을 30분 동안 가한다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 묽은 HCl, 물, 포화 중탄산나트륨, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 증발시켜 생성물(VII)을 수득한다.About 2.95 g of product (V) is dissolved in acetone (35 ml) and about 0.95 g of p-toluene sulfonic acid monohydrate is added. The mixture is stirred at 18 ° C. (64 ° F.) for 20 minutes. The solvent is evaporated to yield product (VI) and to polish. To a solution of 2.3 g of product (VI) in dichloromethane (20 ml) was added 0.52 ml of phenoxyacetyl chloride with ice bath cooling. The mixture is stirred and a 0.55 ml solution of pyridine in dichloromethane (4 ml) is added for 30 minutes. After stirring for an additional 30 minutes, the mixture is concentrated and the residue is dissolved in dichloromethane, washed with dilute HCl, water, saturated sodium bicarbonate, and brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give the product (VII). To obtain.

생성물(VII)(약 0.91g)을 아세트산 0.26ml과 함께 아세톤 15ml 중에 용해시키고 0℃(32℉)로 냉각시킨다. 물 10ml에 용해시킨, 과망간산칼륨 약 0.25g을 약 2℃(36℉) 온도를 유지하면서 가한다. 첨가반응이 완결되면, 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한다. 여액을 물로 희석하고 층을 분리시킨다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 건조한 다음 증발시켜 생성물(VIII)을 수득한다.Product VII (about 0.91 g) is dissolved in 15 ml of acetone with 0.26 ml of acetic acid and cooled to 0 ° C. (32 ° F.). About 0.25 g of potassium permanganate, dissolved in 10 ml of water, is added while maintaining a temperature of about 2 ° C. (36 ° F.). Once the addition reaction is complete, the mixture is warmed to room temperature and stirred for 3 hours. The solid is filtered off and washed with dichloromethane. Dilute the filtrate with water and separate the layers. The organic layer is washed with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated to afford product (VIII).

DMF 4ml 중의 생성물(VIII) 약 0.46g의 무수용액을 제조하고, DMFㆍSO3착물 약 0.95g을 가한다. 이것을 2시간 동안 또는 TLC로 나타난 바로써 반응이 완결된 때까지 교반한다. 다음 혼합물을 교반하면서 디클로로메탄 20ml 및 0.5N 인산수소칼륨 용액 20ml로 희석시킨다. 1N NaOH를 사용하여 pH를 6으로 조절하고 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 0.25g을 가한다. 층을 분리시키고 유기층을 물로 세척한 다음, 건조시키고 농축시켜 생성물(IX)을 수득한다.An anhydrous solution of about 0.46 g of product (VIII) in 4 ml of DMF was prepared and about 0.95 g of DMF.SO 3 complex was added. This is stirred for 2 hours or until the reaction is complete as indicated by TLC. The mixture is then diluted with 20 ml of dichloromethane and 20 ml of 0.5 N potassium hydrogen phosphate solution with stirring. The pH is adjusted to 6 with 1N NaOH and 0.25 g of tetrabutylammonium hydrogen sulfate are added. The layers are separated and the organic layer is washed with water, then dried and concentrated to yield product IX.

생성물(IX)을 디클로로메탄 약 10ml, 물 30 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 클로라이드 5mg에 흡수시킨다. 이 혼합물을 약 21℃(70ㆍ) 온도를 유지하면서 트리부틸 주석 하이드라이드 약 150㎕로 처리한다. 약 5분 동안 신속하게 교반한 후, 보호기가 제거된 생성물을 여과에 의해 분리시킨다. 이것을 물 및 메탄올에 용해하고, 여과한 다음, 물로 세척한다. 여액을 농축시켜 연마에 의해 정제되는 최종 생성물(X)을 수득한다.Product (IX) is taken up in about 10 ml of dichloromethane, water 30 and 5 mg of bis (triphenylphosphine) palladium chloride. The mixture is treated with about 150 μl of tributyl tin hydride while maintaining a temperature of about 21 ° C. (70 ·). After rapid stirring for about 5 minutes, the product from which the protecting group has been removed is separated by filtration. It is dissolved in water and methanol, filtered and washed with water. The filtrate is concentrated to give the final product (X) which is purified by polishing.

[실시예 7]Example 7

본 발명에 따른, 비경구 투여용 항미생물 조성물은, 하기 성분을 함유한다:The antimicrobial composition for parenteral administration according to the present invention contains the following components:

Figure kpo00288
Figure kpo00288

Figure kpo00289
Figure kpo00289

을 (담체 중량%로) 함유하는 시트르산 나트륨 완충액Sodium citrate buffer containing (by weight carrier)

1: 실시예 1에 따라 제조한, 퀴놀로닐 락탐 에스테르 1 : Quinolonyl lactam ester prepared according to Example 1

상기 성분을 포함하여, 현탁액을 형성시킨다. 현탁액 약 2.0ml를 하부 호흡기 감염[스트렙토콕커스 뉴모니아에(streptococcus pneumoniae)로 인함)으로 고생하는 환자에게 근육내 주사로 전신 투여한다. 약 14일 동안, 매일 2회 투여를 반복한다. 4일후, 질환의 증후가 가라앉으며, 이러한 현상은 병원체가 실질적으로 소멸되었음을 나타낸다.The above ingredients are included to form a suspension. Approximately 2.0 ml of the suspension is administered systemically by intramuscular injection to patients suffering from lower respiratory infections (due to streptococcus pneumoniae). For about 14 days, dosing is repeated twice daily. After 4 days, the symptoms of the disease subside, indicating that the pathogen has virtually disappeared.

[실시예 8]Example 8

본 발명에 따른, 경구 투여용 장피복 항미생물성 조성물은, 하기의 코어(core) 정제를 함유한다:The enteric-coated antimicrobial composition for oral administration according to the present invention contains the following core tablets:

Figure kpo00290
Figure kpo00290

1: 실시예 1에 따라 제조한, 퀴놀로닐 락탐 에스테르 1 : Quinolonyl lactam ester prepared according to Example 1

성분을 벌크(bulk) 혼합물에 혼합한다. 본 기술 분야에서 공지된 정제화 방법을 사용하여 압축 정제를 제형한다. 정제를 이소프로판올/아세톤중의 메타크릴레이트산/메타크릴레이트 에스테르 중합체의 현탁액으로 피복한다. 이.콜라이로 비뇨기가 감염된 환자에게 14일 동안, 8시간마다, 정제 2개를 경구 투여한다. 질환의 징후가 가라앉고, 이러한 현상은 병원체가 실질적으로 소멸되었음을 나타낸다.The ingredients are mixed into the bulk mixture. Compressed tablets are formulated using tableting methods known in the art. The tablets are coated with a suspension of methacrylic acid / methacrylate ester polymer in isopropanol / acetone. Patients infected with urinary tract with E. coli are orally administered two tablets every 8 hours for 14 days. The signs of the disease subside and this phenomenon indicates that the pathogen has virtually disappeared.

Claims (24)

하기 화학식의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 생체 가수 분해성 에스테르, 및 이의 수화물.Compounds of the formula: pharmaceutically acceptable salts and biohydrolysable esters thereof, and hydrates thereof.
Figure kpo00291
Figure kpo00291
 상기식에서, (A) R1은 수소, 할로겐, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환, R10a-O-, R10aCH=N-, (R10)(R11))N-, R12-C(=CHR15)-C(=0)NH-, R12-C(=NO-R14)-C(=O)NH-, 또는 R13-(CH2)m-C(=O)NH-이고, 여기서 헤테로알킬은 탄소원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지며 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (1) m은 0 내지 9의 정수이며, (2) R10및 R11은 독립적으로 R10a(여기서, R10a는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환 치환체이다)이거나, R10및 R11은 함께 이들이 결합된 질소를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (3) R12는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이고, 여기서 헤테로알킬은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 헤테로알케닐은 탄소 원자와 함께 O,S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지며 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (4) R13은 R12, -Z1또는 -CH(Z2)(R12)이며, (5) R14는 R12, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R17)(R18)COOH, -C(=O)O-R12또는 -C(=0)NH-R12이고, 여기서 R17및 R18은 독립적으로 R12이거나 함께는 이에 결합된 탄소 원자를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하며, 여기서 아릴알킬은 아릴 그룹으로 치환된 C1-C8알킬이고 헤테로아릴알킬은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자로 치환된 아릴로 치환된 C1-C8알킬이며, 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (6) R15는 R14, 할로겐, -Z1또는 -CH(Z2)(R12)이고, (7) Z1은 -C(=O)OR16, -C(=O)R16, -N(R19) R16, -S(O)pR24, 또는 -OR24이고, Z2는 Z1, -OH, -SH 또는 -SO3H이며 (a) p는 0 내지 2의 정수이고, (b) R19는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환, -SO3H, 또는 -C(=O)R20이거나, R13이 -CH(Z2)(R12)이고 Z2가 -N(R19)R16인 경우, R19는 R16에 결합되어 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 헤테로알킬은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 헤테로알케닐은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지며, (c) R20은 R12, NH(R12), N(R12)(R21), O(R21), 또는 S(R21)이고, 여기서 R21은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이거나, R20이 N(R12)(R21)인 경우, R21은 R12에 결합되어 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (8) R16은 R24또는 수소(여기서 R24는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 아릴알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알케닐, 헤테로아릴알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이다)이거나, Z1이 N(R19)R16이고 R16이 R24인 경우, R16및 R19는 함께 R19가 결합된 질소 원자를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있고, 여기서 아릴알킬은 아릴 그룹으로 치환된 C1-C8알킬이고 헤테로알킬은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 헤테로아릴알킬은 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 치환된 아릴 그룹으로 치환된 C1-C8알킬이고 헤테로알케닐은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (B) R2는 수소, 할로겐, 알콕시 또는 R22C(=O)NH-이고, 여기서, R22는 수소 또는 C1-C8알킬이고, (C) s는 0 내지 2의 정수이고, (D) (1) A1은 N 또는 C(R40)이고, 여기서 R40은 수소, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, C1-C8알킬 또는 N(R10)(R11)이고, (2) A2는 N 또는 C(R6)이고, 여기서 R6는 수소 또는 할로겐이며, (3) A3는 N 또는 C(R41)이고, 여기서 R41은 수소이고, (4) R8은 수소, C1-C8알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환, 알콕시, 하이드록시, C2-C8알케닐, 아릴알킬, 또는 N(R10)(R11)이고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 아릴알킬은 아릴 치환체로 치환된 C1-C8알킬이고, (5) R7은 수소, 할로겐, C1-C8알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이고, (6) R9는 수소, 할로겐, 니트로 또는 N(R10)(R11)이며, (E) 단, (1) A1이 C(R40)인 경우, R1및 R40이 함께 N 및 A1을 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (2) A2가 C(R6)인 경우, R6및 R7이 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서 n은 1 내지 4의 정수이다)을 형성할 수 있고, (3) A3가 C(R41)인 경우, R8및 R41이 함께 N 및 R41에 결합된 인접 탄소를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있다.Wherein (A) R 1 is hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 3 -C 8 heteroalkyl, C 3 -C 9 monocyclic or C 7 -C 17 Polycyclic carbocyclic ring, monocyclic having 3 to 9 carbon atoms or polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, R 10a -O-, R 10a CH = N-, (R 10 ) (R 11 ) )) N-, R 12 -C (= CHR 15 ) -C (= 0) NH-, R 12 -C (= NO-R 14 ) -C (= O) NH-, or R 13- (CH 2 ) m -C (= 0) NH- wherein heteroalkyl has one or two heteroatoms selected from O, S and N together with carbon atoms and the heterocyclic ring is one or more hetero selected from O, S and N Having an atom, (1) m is an integer from 0 to 9, and (2) R 10 and R 11 are independently R 10a , wherein R 10a is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 eggs Kenyl, C3-C9 monocyclic or C7-C17 polycyclic carbocyclic ring, Is a mono- or polycyclic heterocyclic ring substituent having 7 to 17 of carbon number of from 3 to 9), or, R 10 and R 11 are, including the nitrogen to which they bond with a cyclic mono having 3 to 9 or To form a polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, wherein the heterocyclic ring has at least one heteroatom selected from O, S and N, and (3) R 12 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl , C 2 -C 8 alkenyl, C3-C8 heteroalkyl, C3-C8 heteroalkenyl, C3-C9 monocyclic or C7-C17 polycyclic carbocyclic ring, or C1-C8 3 to 9 monocyclic or polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, wherein the heteroalkyl has a heteroalaryl having 1 or 2 heteroatoms selected from O, S and N together with carbon atoms Carbonyl having 1 or 2 hetero atoms selected from O, S and N with the carbon atoms having one or more heteroatoms selected from the heterocyclic ring is O, S and N, (4) R 13 is R 12, - Z 1 or -CH (Z 2 ) (R 12 ), (5) R 14 is R 12 , arylalkyl, heteroarylalkyl, -C (R 17 ) (R 18 ) COOH, -C (= 0) OR 12 or —C (= 0) NH—R 12 wherein R 17 and R 18 are independently R 12 or monocyclic having 3 to 9 carbon atoms or having 7 to 17 carbon atoms, including carbon atoms bonded thereto; To form a polycyclic carbocyclic ring or a monocyclic ring having 3 to 9 carbon atoms or a polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, wherein arylalkyl is C 1 -C 8 alkyl substituted with an aryl group and hetero aryl-alkyl is a C 1 -C 8 alkyl substituted with a substituted aryl group at least one hetero atom selected from O, S and N, the heterocycle O ring, having one or more heteroatoms selected from S and N, (6) R 15 is R 14, halogen, -Z 1, or -CH (Z 2) (R 12 ), (7) Z 1 is - C (= 0) OR 16 , -C (= 0) R 16 , -N (R 19 ) R 16 , -S (O) pR 24 , or -OR 24 , Z 2 is Z 1 , -OH,- SH or —SO 3 H and (a) p is an integer from 0 to 2, (b) R 19 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, heteroalkyl having 3 to 8 carbons, Heteroalkenyl having 3 to 8 carbon atoms, monocyclic having 3 to 9 carbon atoms or polycyclic carbocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, monocyclic having 3 to 9 carbon atoms or polycyclic heterocyclic carbon having 7 to 17 carbon atoms When a click ring, -SO 3 H, or -C (= 0) R 20, or R 13 is -CH (Z 2 ) (R 12 ) and Z 2 is -N (R 19 ) R 16 , then R 19 is Bonded to R 16 to form a monocyclic or polycyclic heterocyclic ring having 3 to 9 carbon atoms, wherein the heterocycle The cyclic ring has at least one heteroatom selected from O, S and N and the heteroalkyl has one or two heteroatoms selected from O, S and N with a carbon atom and the heteroalkenyl together with O, S and Having one or two heteroatoms selected from N, (c) R 20 is R 12 , NH (R 12 ), N (R 12 ) (R 21 ), O (R 21 ), or S (R 21 ) Wherein R 21 is C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, monocyclic having 3 to 9 carbon atoms or polycyclic carbocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, or mono having 3 to 9 carbon atoms When cyclic or a polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, or R 20 is N (R 12 ) (R 21 ), R 21 is bonded to R 12 to be a monocyclic or carbon number having 3 to 9 carbon atoms; 7 to 17 polycyclic heterocyclic ring, wherein the heterocyclic ring is at least one selected from O, S and N Have a hetero atom, (8) R 16 is hydrogen or R 24 (wherein R 24 is C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, aryl-alkyl, heteroalkyl, a carbon number of 3 to 8 carbon atoms from 3 to 8 Heteroalkenyl, heteroarylalkyl, monocyclic having 3 to 9 carbon atoms or polycyclic carbocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, or monocyclic having 3 to 9 carbon atoms or polycyclic hetero having 7 to 17 carbon atoms Cyclic ring), or when Z 1 is N (R 19 ) R 16 and R 16 is R 24 , R 16 and R 19 together include a mono-carbon having 3 to 9 carbon atoms including the nitrogen atom to which R 19 is bonded; Can form a click or a polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, where arylalkyl is C 1 -C 8 alkyl substituted with an aryl group and heteroalkyl is selected from O, S and N together with a carbon atom Heteroarylalkyl having 1 or 2 heteroatoms is O, S and C 1 -C 8 alkyl substituted with an aryl group substituted with 1 or 2 heteroatoms selected from N and heteroalkenyl together with a carbon atom has 1 or 2 heteroatoms selected from O, S and N and the heterocyclic ring is Having at least one heteroatom selected from O, S and N, (B) R 2 is hydrogen, halogen, alkoxy or R 22 C (═O) NH—, where R 22 is hydrogen or C 1 -C 8 Alkyl, (C) s is an integer from 0 to 2, (D) (1) A 1 is N or C (R 40 ), where R 40 is hydrogen, hydroxy, alkoxy, nitro, cyano, halogen , C 1 -C 8 alkyl or N (R 10 ) (R 11 ), (2) A 2 is N or C (R 6 ), where R 6 is hydrogen or halogen, (3) A 3 is N Or C (R 41 ), where R 41 is hydrogen, (4) R 8 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, monocyclic having 3 to 9 carbon atoms or polycyclic carbocyclic having 7 to 17 carbon atoms Ring, 3 carbon atoms Monocyclic or polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, alkoxy, hydroxy, C 2 -C 8 alkenyl, arylalkyl, or N (R 10 ) (R 11 ), wherein hetero The cyclic ring has at least one heteroatom selected from O, S and N and arylalkyl is C 1 -C 8 alkyl substituted with an aryl substituent, (5) R 7 is hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, C6-C9 monocyclic or C7-17 polycyclic carbocyclic ring, C3-C9 monocyclic or C7-17 polycyclic heterocyclic ring, (6) R 9 is hydrogen, halogen, nitro or N (R 10 ) (R 11 ) provided that (1) when A 1 is C (R 40 ), then R 1 and R 40 together represent N and A 1 ; To form a monocyclic ring having 3 to 9 carbon atoms or a polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, wherein Rosayi click ring O, having one or more heteroatoms selected from S and N, (2) A 2 is C (R 6) of the case, R 6 and R 7 is -O- (CH 2) n -O- with Where n is an integer from 1 to 4, and (3) when A 3 is C (R 41 ), R 8 and R 41 together include adjacent carbons bonded to N and R 41 It is possible to form a monocyclic ring having 3 to 9 carbon atoms or a polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms. 제1항에 있어서, R13이 C1-C8알킬 또는 C2-C8알케닐인 화합물.The compound of claim 1, wherein R 13 is C 1 -C 8 alkyl or C 2 -C 8 alkenyl. 제1항에 있어서, R2가 수소 또는 알콕시인 화합물.The compound of claim 1, wherein R 2 is hydrogen or alkoxy. 제1항에 있어서, A1이 C(R40)이고, A2가 C(R6)이며, A3이 C(R41)이거나; A1이 질소이고, A2가 C(R6)이며, A3가 C(R41)인 화합물.The compound of claim 1, wherein A 1 is C (R 40 ), A 2 is C (R 6 ), and A 3 is C (R 41 ); A 1 is nitrogen, A 2 is C (R 6 ), and A 3 is C (R 41 ). 제1항에 있어서, A1이 C(R40)이고, A2가 C(R6)이며, A3이 C(R41)인 화합물.The compound of claim 1, wherein A 1 is C (R 40 ), A 2 is C (R 6 ), and A 3 is C (R 41 ). 제5항에 있어서, 6-플루오로퀴놀론 잔기, 8-할로-6-플루오로퀴놀론 잔기, 피리도벤족사진 잔기, 피리도벤티아진 잔기, 이소티아졸로퀴놀린디온, 또는 이속사졸로퀴놀린디온 잔기를 함유하는 화합물.The residue according to claim 5, wherein the 6-fluoroquinolone residue, the 8-halo-6-fluoroquinolone residue, the pyridobenzoxazine residue, the pyridobenthiazine residue, the isothiazoloquinolinedione, or isoxazoloquinolinedione residue Compound containing. 제5항에 있어서, R8이 C1-C8알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 알킬아미노인 화합물.The compound of claim 5, wherein R 8 is C 1 -C 8 alkyl, aryl, cycloalkyl or alkylamino. 제7항에 있어서, R8이 에틸, 2-플루오로에틸, 2-하이드록시에틸, 3급-부틸, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 메틸아미노 또는 사이클로프로필인 화합물.8. Compounds according to claim 7, wherein R 8 is ethyl, 2-fluoroethyl, 2-hydroxyethyl, tert-butyl, 4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, methylamino or cyclopropyl . 제7항에 있어서, R40이 수소 또는 할로인 화합물.8. Compounds according to claim 7, wherein R 40 is hydrogen or halo. 제9항에 있어서, R40이 염소 또는 불소인 화합물.The compound of claim 9, wherein R 40 is chlorine or fluorine. 제9항에 있어서, R7이 질소를 함유하는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환인 화합물. 10. The compound of claim 9, wherein R 7 is a C3 to C9 monocyclic or C7 to 17 polycyclic heterocyclic ring containing nitrogen. 제11항에 있어서, R7이 피페라진, 3-메틸피페라진, 3-아미노피롤리딘, 3-아미노메틸피롤리딘, N,N-디메틸아미노메틸피롤리딘, N-메틸아미노메틸피롤리딘, N-에틸아미노메틸피롤리딘, 피리딘, N-메틸피페라진, 또는 3,5-디메틸피페라진인 화합물.12. The compound of claim 11, wherein R 7 is piperazine, 3-methylpiperazine, 3-aminopyrrolidine, 3-aminomethylpyrrolidine, N, N-dimethylaminomethylpyrrolidine, N-methylaminomethylpyr. A compound which is Ralidine, N-ethylaminomethylpyrrolidine, pyridine, N-methylpiperazine, or 3,5-dimethylpiperazine. 제12항에 있어서, R8이 사이클로프로필이고, R2가 불소인 화합물.13. The compound of claim 12, wherein R 8 is cyclopropyl and R 2 is fluorine. 제13항에 있어서, R7이 피페라진인 화합물.The compound of claim 13, wherein R 7 is piperazine. 하기 화학식의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 생체 가수분해성 에스테르, 및 이의 수화물.Compounds of the formula: pharmaceutically acceptable salts and biohydrolysable esters thereof, and hydrates thereof.
Figure kpo00292
Figure kpo00292
 상기식에서, (A) R1은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, R12-C(=NO-R14)-C(=O)NH-, 또는 R13-(CH2)m-C(=O)NH-이고, (1) m은 0 내지 3의 정수이며, (2) R10및 R11은 독립적으로 R10a(여기서, R10a는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환 치환체이다)이거나, R10및 R11은 함께 이들이 결합된 질소를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (3) R12는 C1-C8알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (4) R13은 R12, -Z1또는 -CH(Z2)(R12)이며, (5) R14는 R12또는 -C(R17)(R18)COOH이고, (6) R15는 R14또는 할로겐이고, (7) Z1은 -C(=O)OR16, -C(=O)R16, -N(R19)R16, -S(O)pR24, 또는 -OR24이고, Z2는 Z1, -OH, -SH 또는 -SO3H이며, (a) p는 0이고, (b) R19는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환, -SO3H, 또는 -C(=O)R20이거나, R13이 -CH(Z2)(R12)이고 Z2가 -N(R19)R16인 경우, R19는 R16에 결합되어 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하고, 여기서 헤테로알킬은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 헤테로알케닐은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지며, (c) R20은 R12, NH(R12) 또는 N(R12)(R21)이고, 여기서 R21은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이거나, R20이 N(R12)(R21)인 경우, R21은 R12에 결합되어 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (8) R16은 수소, C1-C8알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (B) R2는 수소 또는 알콕시이고, (C) (1) A1은 N 또는 C(R40)이고, 여기서 R40은 수소 또는 할로겐이고, (2) A2는 C(R6)이고, 여기서 R6는 수소 또는 할로겐이며, (3) A3는 C(R41)이고, 여기서 R41은 수소이고, (4) R8은 C1-C8알킬 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환이고, (5) R7은 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이고, (6) R9는 수소이며, (D) 단, (1) A1이 C(R40)인 경우, R8및 R40이 함께 N 및 A1을 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (2) A2가 C(R6)인 경우, R6및 R7이 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서 n은 1 내지 4의 정수이다)을 형성할 수 있고, (3) A3가 C(R41)인 경우, R8및 R41이 함께 N 및 R41에 결합된 인접 탄소를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다.Wherein (A) R 1 is C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, R 12 -C (= NO-R 14 ) -C (= 0) NH-, or R 13- (CH 2 ) m -C (= 0) NH-, (1) m is an integer from 0 to 3, and (2) R 10 and R 11 are independently R 10a , wherein R 10a is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, 3 to 9 monocyclic or 7 to 17 polycyclic carbocyclic ring, or 3 to 9 monocyclic or 7 to 17 carbon Or a click heterocyclic ring substituent), or R 10 and R 11 together form a monocyclic or polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, including the nitrogen to which they are attached, wherein having one or more heteroatoms selected from the heterocyclic ring is O, S and N, (3) R 12 is C 1 -C 8 alkyl, polycyclic having a carbon number of 3 to 9 carbon atoms, monocyclic or 7 to 17 carbonyl An cyclic ring, or a monocyclic ring having 3 to 9 carbon atoms or a polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, wherein the heterocyclic ring has one or more heteroatoms selected from O, S, and N, and (4 ) R 13 is R 12 , -Z 1 or -CH (Z 2 ) (R 12 ), (5) R 14 is R 12 or -C (R 17 ) (R 18 ) COOH, (6) R 15 Is R 14 or halogen, (7) Z 1 is -C (= 0) OR 16 , -C (= 0) R 16 , -N (R 19 ) R 16 , -S (O) pR 24 , or- OR 24 , Z 2 is Z 1 , -OH, -SH or -SO 3 H, (a) p is 0, (b) R 19 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 Alkenyl, heteroalkyl having 3 to 8 carbon atoms, heteroalkenyl having 3 to 8 carbon atoms, monocyclic having 3 to 9 carbon atoms or polycyclic carbocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, monocyclic having 3 to 9 carbon atoms Or a polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, -SO 3 H, or -C (= 0) R 20, or R 13 is -CH (Z 2 ) ( R 12 ) and Z 2 is —N (R 19 ) R 16 , R 19 is bonded to R 16 to form a monocyclic or polycyclic heterocyclic ring having 3 to 9 carbon atoms and Wherein heteroalkyl has 1 or 2 heteroatoms selected from O, S and N with carbon atoms and heteroalkenyl has 1 or 2 heteroatoms selected from O, S and N with carbon atoms, (c ) R 20 is R 12 , NH (R 12 ) or N (R 12 ) (R 21 ), wherein R 21 is C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, monocyclo having 3 to 9 carbon atoms A C7-C17 polycyclic carbocyclic ring or a C3-C9 monocyclic or C7-17 polycyclic heterocyclic ring, or R 20 is N (R 12 ) (R 21 ) of the case, R 21 is H. R 12 is bonded to the polycyclic having 3 to 9 carbon atoms, monocyclic or 7 to 17 for Forming a rosayi click ring, wherein the heterocyclic ring is O, having one or more heteroatoms selected from S and N, (8) R 16 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, monocyclic having 3 to 9 Or a C7-C17 polycyclic carbocyclic ring, or a C3-C9 monocyclic or a C7-17 polycyclic heterocyclic ring, wherein the heterocyclic ring is selected from O, S and N Having one or more heteroatoms, (B) R 2 is hydrogen or alkoxy, (C) (1) A 1 is N or C (R 40 ), where R 40 is hydrogen or halogen, (2) A 2 is C (R 6 ), where R 6 is hydrogen or halogen, (3) A 3 is C (R 41 ), where R 41 is hydrogen, and (4) R 8 is C 1 -C 8 alkyl Or C3-C9 monocyclic or C7-C17 polycyclic carbocyclic ring, (5) R 7 is C3 R 6 is hydrogen, (D) provided that (1) A 1 is C (R 40 ), R is monocyclic or polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms. 8 and R 40 together may form N and A 1 to form a monocyclic or polycyclic heterocyclic ring having 3 to 9 carbon atoms, wherein the heterocyclic ring is O, S and N (2) when A 2 is C (R 6 ), R 6 and R 7 together represent —O— (CH 2 ) n —O—, where n is 1 to 4; Integers), and (3) when A 3 is C (R 41 ), R 8 and R 41 together have a monocyclic carbon having 3 to 9 carbon atoms, including adjacent carbons bonded to N and R 41 Or a polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, wherein the heterocyclic ring has one or more heteroatoms selected from O, S, and N. (1) 안전 유효량의 제1항에 따른 화합물; 및 (2) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사람 또는 기타 동물 대상체에서의 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.(1) a compound according to claim 1 in a safe effective amount; And (2) a pharmaceutically acceptable carrier. A composition for treating or preventing an infectious disease in a human or other animal subject. (1) 안전 유효량의 제5항에 따른 화합물; 및 (2) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사람 또는 기타 동물 대상체에서의 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.(1) a compound according to claim 5 in a safe effective amount; And (2) a pharmaceutically acceptable carrier. A composition for treating or preventing an infectious disease in a human or other animal subject. (1) 안전 유효량의 제12항에 따른 화합물; 및 (2) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사람 또는 기타 동물 대상체에서의 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.(1) a compound according to claim 12 in a safe effective amount; And (2) a pharmaceutically acceptable carrier. A composition for treating or preventing an infectious disease in a human or other animal subject. (1) 안전 유효량의 제14항에 따른 화합물; 및 (2) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사람 또는 기타 동물 대상체에서의 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.(1) a compound according to claim 14 in a safe effective amount; And (2) a pharmaceutically acceptable carrier. A composition for treating or preventing an infectious disease in a human or other animal subject. (1) 안전 유효량의 제15항에 따른 화합물; 및 (2) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사람 또는 기타 동물 대상체에서의 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.(1) a compound according to claim 15 in a safe effective amount; And (2) a pharmaceutically acceptable carrier. A composition for treating or preventing an infectious disease in a human or other animal subject. 하기 화학식의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 생체 가수 분해성 에스테르, 및 이의 수화물.Compounds of the formula: pharmaceutically acceptable salts and biohydrolysable esters thereof, and hydrates thereof.
Figure kpo00293
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 상기식에서, (A) R1은 수소, 할로겐, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 8의 헤테로 알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환, R10a-O-, R10aCH=N-, (R10)(R11)N-, R12-C(=CHR15)-C(=O)NH-, R12-C(=NO-R14)-C(=O)NH-, 또는 R13-(CH2)m-C(=O)NH-이고, 여기서 헤테로알킬을 탄소원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지며 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (1) m은 0 내지 9의 정수이며, (2) R10및 R11은 독립적으로 R10a(여기서, R10a는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환 치환체이다)이거나, R10및 R11은 함께 이들이 결합된 질소를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (3) R12는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이고, 여기서 헤테로알킬은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 헤테로알케닐은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지며 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (4) R13은 R12, -Z1또는 -CH(Z2)(R12)이며, (5) R14는 R12, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R17)(R18)COOH, -C(=O)O-R12또는 -C(=O)NH-R12이고, 여기서 R17및 R18은 독립적으로 R12이거나 함께는 이에 결합된 탄소 원자를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하며, 여기서 아릴알킬은 아릴 그룹으로 치환된 C1-C8알킬이고 헤테로아릴알킬은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자로 치환된 아릴로 치환된 C1-C8알킬이며, 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (6) R15는 R14, 할로겐, -Z1또는 -CH(Z2)(R12)이고, (7) Z1은 -C(=O)OR16, -C(=O)R16, -N(R19)R16, -S(O)pR24, 또는 -OR24이고, Z2는 Z1, -OH, -SH 또는 -SO3H이며, (a) p는 0 내지 2의 정수이고, (b) R19는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환, -SO3H, 또는 -C(=O)R20이거나, R13이 -CH(Z2)(R12)이고 Z2가 -N(R19)R16인 경우, R19는 R16에 결합되어 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 헤테로알킬은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 헤테로알케닐은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지며, (c) R20은 R12, NH(R12), N(R12)(R21), O(R21), 또는 S(R21)이고, 여기서 R21은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이거나, R20이 N(R12)(R21)인 경우, R21은 R12에 결합되어 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (8) R16은 R24또는 수소(여기서 R24는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 아릴알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알케닐, 헤테로아릴알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이다)이거나, Z1이 N(R19)R16이고 R16이 R24인 경우, R16및 R19는 함께 R19가 결합된 질소 원자를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 아릴알킬은 아릴 그룹으로 치환된 C1-C8알킬이고 헤테로알킬은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 헤테로알케닐은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 헤테로아릴알킬은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자로 치환된 아릴 그룹으로 치환된 C1-C8알킬이고; (B) R2는 수소, 할로겐, 알콕시 또는 R22C(=O)NH-이고, 여기서, R22는 수소 또는 C1-C8알킬이고, (C) R28은 수소 또는 COOH이고, (D) s는 0 내지 2의 정수이고, (E) R31은 존재하지 않거나 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (F) Y는 O 또는 Z4-R34-O이고, (1) Z4는 -O-, -S(O)t-(여기서, t는 0 내지 2의 정수이다), 또는 -NR10a-이고, (2) R34는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (G) (1) A1은 N 또는 C(R40)이고, 여기서 R40은 수소, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, C1-C8알킬 또는 N(R10)(R11)이고, (2) A2는 N 또는 C(R6)이고, 여기서 R6는 수소 또는 할로겐이며, (3) A3는 N 또는 C(R41)이고, 여기서 R41은 수소이고, (4) R8은 수소, C1-C8알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환, 알콕시, 하이드록시, C2-C8알케닐, 아릴알킬, 또는 N(R10)(R11)이고, 여기서 아릴알킬은 아릴 그룹으로 치환된 C1-C8알킬이고 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (5) R7은 수소, 할로겐, C1-C8알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (6) R9는 수소, 할로겐, 니트로 또는 N(R10)(R11)이며, (H) 단, (1) A1이 C(R40)인 경우, R8및 R40이 함께 N 및 A1을 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (2) A2가 C(R6)인 경우, R6및 R7이 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서 n은 1 내지 4의 정수이다)을 형성할 수 있고, (3) A3가 C(R41)인 경우, R8및 R41이 함께 N 및 R41에 결합된 인접 탄소를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다.Wherein (A) R 1 is hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, heteroalkyl having 3 to 8 carbon atoms, monocyclic having 3 to 9 carbon atoms or having 7 to 17 carbon atoms Polycyclic carbocyclic ring, monocyclic having 3 to 9 carbon atoms or polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, R 10a -O-, R 10a CH = N-, (R 10 ) (R 11 ) ) N-, R 12 -C (= CHR 15 ) -C (= O) NH-, R 12 -C (= NO-R 14 ) -C (= O) NH-, or R 13- (CH 2 ) m- C (═O) NH—, wherein heteroalkyl has one or two heteroatoms selected from O, S and N together with carbon atoms and the heterocyclic ring is one or more heteroatoms selected from O, S and N Wherein (1) m is an integer from 0 to 9, and (2) R 10 and R 11 are independently R 10a , wherein R 10a is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl , C3-C9 monocyclic or C7-C17 polycyclic carbocyclic ring, Is a mono- or polycyclic heterocyclic ring substituent having 7 to 17 of carbon number of from 3 to 9), or, R 10 and R 11 are, including the nitrogen to which they bond with a cyclic mono having 3 to 9 or To form a polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, wherein the heterocyclic ring has at least one heteroatom selected from O, S and N, and (3) R 12 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl , C 2 -C 8 alkenyl, C3-C8 heteroalkyl, C3-C8 heteroalkenyl, C3-C9 monocyclic or C7-C17 polycyclic carbocyclic ring, or C1-C8 3 to 9 monocyclic or polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, wherein the heteroalkyl has a heteroalaryl having 1 or 2 heteroatoms selected from O, S and N together with carbon atoms Carbonyl having 1 or 2 hetero atoms selected from O, S and N with the carbon atoms having one or more heteroatoms selected from the heterocyclic ring is O, S and N, (4) R 13 is R 12, - Z 1 or -CH (Z 2 ) (R 12 ), (5) R 14 is R 12 , arylalkyl, heteroarylalkyl, -C (R 17 ) (R 18 ) COOH, -C (= 0) OR 12 or —C (═O) NH—R 12 wherein R 17 and R 18 are independently R 12 or monocyclic having 3 to 9 carbon atoms or having 7 to 17 carbon atoms, including carbon atoms bonded thereto; To form a polycyclic carbocyclic ring or a monocyclic ring having 3 to 9 carbon atoms or a polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, wherein arylalkyl is C 1 -C 8 alkyl substituted with an aryl group and hetero Arylalkyl is C 1 -C 8 alkyl substituted with aryl substituted with one or more heteroatoms selected from O, S and N, heterocycle The cyclic ring has one or more heteroatoms selected from O, S and N, (6) R 15 is R 14 , halogen, -Z 1 or -CH (Z 2 ) (R 12 ), and (7) Z 1 is -C (= 0) OR 16 , -C (= 0) R 16 , -N (R 19 ) R 16 , -S (O) pR 24 , or -OR 24 , Z 2 is Z 1 , -OH, -SH or -SO 3 H, (a) p is an integer from 0 to 2, (b) R 19 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, hetero having 3 to 8 carbons Alkyl, heteroalkenyl having 3 to 8 carbon atoms, monocyclic having 3 to 9 carbon atoms or polycyclic carbocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, monocyclic having 3 to 9 carbon atoms or polycyclic having 7 to 17 carbon atoms When heterocyclic ring, —SO 3 H, or —C (═O) R 20, or R 13 is —CH (Z 2 ) (R 12 ) and Z 2 is —N (R 19 ) R 16 19 is coupled to R 16 to form a polycyclic heterocyclic ring having 3 to 9 carbon atoms, monocyclic or 7 to 17, wherein the heterocyclic The cyclic ring has at least one heteroatom selected from O, S and N and the heteroalkyl has one or two heteroatoms selected from O, S and N with a carbon atom and the heteroalkenyl together with O, S and Having 1 or 2 heteroatoms selected from N, (c) R 20 is R 12 , NH (R 12 ), N (R 12 ) (R 21 ), O (R 21 ), or S (R 21 ) , Wherein R 21 is C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, monocyclic having 3 to 9 carbon atoms or polycyclic carbocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, or monocyclic having 3 to 9 carbon atoms When it is a click or a polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, or R 20 is N (R 12 ) (R 21 ), R 21 is bonded to R 12 to be a monocyclic or carbon atom having 3 to 9 carbon atoms; To 17 polycyclic heterocyclic ring, wherein the heterocyclic ring is at least one selected from O, S and N (8) R 16 is R 24 or hydrogen, wherein R 24 is C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, arylalkyl, heteroalkyl of 3 to 8 carbon atoms, 3 to 8 carbon atoms Heteroalkenyl, heteroarylalkyl, monocyclic having 3 to 9 carbon atoms or polycyclic carbocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, or monocyclic having 3 to 9 carbon atoms or polycyclic hetero having 7 to 17 carbon atoms Cyclic ring), or when Z 1 is N (R 19 ) R 16 and R 16 is R 24 , R 16 and R 19 together include a mono-carbon having 3 to 9 carbon atoms including the nitrogen atom to which R 19 is bonded; a click or carbon atoms may form a 7 polycyclic of 1-17 heterocyclic ring, aryl, where having at least one hetero atom selected from a heterocyclic ring of O, S and N-alkyl is substituted by aryl group, C 1 - C 8 alkyl and heteroalkyl together with carbon atoms are O, S and One or two heteroatoms selected from N and heteroalkenyl together with carbon atoms one or two heteroatoms selected from O, S and N and heteroarylalkyl is one or more heteroatoms selected from O, S and N C 1 -C 8 alkyl substituted with a substituted aryl group; (B) R 2 is hydrogen, halogen, alkoxy or R 22 C (═O) NH—, where R 22 is hydrogen or C 1 -C 8 alkyl, (C) R 28 is hydrogen or COOH, ( D) s is an integer from 0 to 2, (E) R 31 is absent or C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, monocyclic having 3 to 9 carbons or poly having 7 to 17 carbons A cyclic carbocyclic ring, or a monocyclic ring having 3 to 9 carbon atoms or a polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, wherein the heterocyclic ring has one or more heteroatoms selected from O, S, and N; , (F) Y is O or Z 4 -R 34 -O, (1) Z 4 is -O-, -S (O) t-, where t is an integer from 0 to 2, or -NR 10a- , (2) R 34 is C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, heteroalkyl having 3 to 8 carbon atoms, heteroalkenyl having 3 to 8 carbon atoms, monocyclic having 3 to 9 carbon atoms Or polycyclic cars having 7 to 17 carbon atoms A bicyclic ring, or a monocyclic ring having 3 to 9 carbon atoms or a polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, wherein the heterocyclic ring has one or more heteroatoms selected from O, S, and N, and (G (1) A 1 is N or C (R 40 ), where R 40 is hydrogen, hydroxy, alkoxy, nitro, cyano, halogen, C 1 -C 8 alkyl or N (R 10 ) (R 11 ) And (2) A 2 is N or C (R 6 ), where R 6 is hydrogen or halogen, (3) A 3 is N or C (R 41 ), where R 41 is hydrogen, (4 ) R 8 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, monocyclic carbon atoms of 3 to 9 or polycyclic carbocyclic ring of 7 to 17 carbon atoms, monocyclic carbon atoms of 3 to 9 or polycarbons of 7 to 17 carbon atoms cyclic hetero cyclic ring, alkoxy, hydroxy, C 2 -C 8 alkenyl, arylalkyl, or N (R 10) (R 11 ) , wherein aryl is an aryl group Among the C 1 -C 8 alkyl substituted by hetero ring, click O, have one or more heteroatoms selected from S and N, (5) R 7 is hydrogen, halogen, C 1 -C 8 alkyl, C 3 -C 9 Monocyclic or polycyclic carbocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms, or monocyclic or polycyclic heterocyclic ring having 7 to 17 carbon atoms having 3 to 9 carbon atoms, wherein the heterocyclic ring is O, S And at least one heteroatom selected from N, (6) R 9 is hydrogen, halogen, nitro or N (R 10 ) (R 11 ), where (1) A 1 is C (R 40) ), R 8 and R 40 may together form N and A 1 to form a monocyclic or polycyclic heterocyclic ring having 3 to 9 carbon atoms, wherein the heterocyclic ring is O, if having one or more heteroatoms selected from S and N, (2) a 2 is a C (R 6), R 6 And R 7 can together form —O— (CH 2 ) n —O—, where n is an integer from 1 to 4, and (3) when A 3 is C (R 41 ), then R 8 and R 41 together with the adjacent carbons bonded to N and R 41 may form a monocyclic or polycyclic heterocyclic ring having 3 to 9 carbon atoms, wherein the heterocyclic ring is O, It has one or more heteroatoms selected from S and N. (1) 안전 유효량의 제21항에 따른 화합물; 및 (2) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사람 또는 기타 동물 대상체에서의 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.(1) a compound according to claim 21 in a safe effective amount; And (2) a pharmaceutically acceptable carrier. A composition for treating or preventing an infectious disease in a human or other animal subject. 제22항에 있어서, 비경구투여용으로 적합한, 사람 또는 기타 동물 대상체에서의 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.The composition of claim 22 for treating or preventing an infectious disease in a human or other animal subject, suitable for parenteral administration. 제22항에 있어서, 경구투여용으로 적합한, 사람 또는 기타 동물 대상체에서의 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.The composition of claim 22 for treating or preventing an infectious disease in a human or other animal subject suitable for oral administration.
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