KR0156541B1

KR0156541B1 - Peptide derivatives

Info

Publication number: KR0156541B1
Application number: KR1019890018033A
Authority: KR
Inventors: 알베르트 라이너; 피 크레닝 에릭; 더블유 제이 람베르트 스티븐; 플레스 자노스
Original assignee: 한스 루돌프 하우스, 안토니오 나톨리; 노바르티스 아게
Priority date: 1988-12-05
Filing date: 1989-12-04
Publication date: 1998-10-15
Also published as: SE508799C2; HUT53375A; NL194828C; CH678329A5; KR900009697A; DK612689A; PT92487B; WO1990006949A2; JP2726320B2; FI102540B; IE893866L; GB2225579B; FI102540B1; HU896359D0; ES2023533A6; JP3686503B2; NL194828B; LU87633A1; PT92487A; DE3991505B4

Abstract

내용 없음.No content.

Description

펩티드 유도체Peptide derivatives

본 발명은 폴리펩티드, 이의 제조방법, 이것을 함유한 약학적 제제, 및 예컨대 소마토스타틴 수용체의 양성 종양의 치료용 약제로서, 또는 생체내 진단용 이미징(imaging) 시약으로서 상기 펩티드를 사용하는 방법에 관한 것이다. 최근 수년동안, 하수체 종양, 중추신경계 종양, 유방암, 위-췌장 종양 및 이들의 전이부와 같은 각종 종양에 소마토스타틴 수용체가 자주 출현되고 있는 것으로 입증되어 왔다. 상기 종양중 일부는 종래의 진단방법에 의해 정확한 위치를 측정하기 곤란한 작거나 서서히 성장하는 종양이다.The present invention relates to a polypeptide, a method for preparing the same, a pharmaceutical preparation containing the same, and a method of using the peptide as a medicament for treating a benign tumor of, for example, a somatostatin receptor, or as an in vivo diagnostic imaging reagent. In recent years, somatostatin receptors have frequently been demonstrated in various tumors such as pituitary tumors, central nervous system tumors, breast cancers, gastric-pancreatic tumors and their metastases. Some of these tumors are small or slowly growing tumors that are difficult to determine the exact location by conventional diagnostic methods.

소마토스타틴 수용체의 시험관 내 가시화 방법은 [¹²⁵I-Tyr¹¹] 소마토스타틴-14(Tayler, J. E 등, Life Scince(1988) 43 : 421) 또는 [¹²⁵I]204-090으로도 명명되는 [¹²⁵I-Tyr³]SMS 201-995(Reubi, J. C. 등 Brain Res.(1987) 406 : 891; Reubi, J. C. 등, J. Clin, Endocr. Metab.(1987) 65: 1127; Reubi, J. C. 등, Cancer Res.(1987) 47:551; Reubi, J. C. 등, Cancer Res.(1987) 47:5758)와 같은 방사능-요오드화 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체를 사용하는 종양 조직의 방사선 자기법을 통해 수행되어 왔다.In vitro visualization of somatostatin receptors method ^[125 I-Tyr ^11] somatostatin -14 (Tayler, J. E, etc., Life Scince (1988) 43: 421) or ^[125 I] also to be named ^[125 I to 204-090 Tyr ³ ] SMS 201-995 (Reubi, JC et al. Brain Res. (1987) 406: 891; Reubi, JC et al., J. Clin, Endocr. Metab. (1987) 65: 1127; Reubi, JC et al., Cancer Res (1987) 47: 551; Reubi, JC et al., Cancer Res. (1987) 47: 5758), and has been performed via radiomagnetization of tumor tissues using radioactive-iodated somatostatin or somatostatin analogs.

본 발명에 의해 치료제로서 유용하고 생체내 진단 및 치료 용도를 위해 표지화될 수 있는 신규의 소마토스타틴 펩티드가 발견되었다.The present invention has found novel somatostatin peptides that are useful as therapeutic agents and can be labeled for in vivo diagnostic and therapeutic uses.

본 발명에 의하면, 검출 가능한 원소에 대한 하나 이상의 킬레이트기를 함유하는 소마토스타틴 펩티드가 제공되며, 이때 상기 킬레이트기는 상기 펩티드의 아미노기에 결합되고 상기 아미노기는 소마토스타틴 수용체에 대해서 유효한 결합 친화도를 갖지 않는다.According to the present invention there is provided a somatostatin peptide containing at least one chelating group for a detectable element, wherein the chelating group is bound to the amino group of the peptide and the amino group does not have an effective binding affinity for the somatostatin receptor.

상기 화합물들은 이하 본 발명의 리간드로서 언급했다. 본 발명의 화합물은 착화합물을 형성하기 위해 방사선 핵종, 방사선 불투과 원소 또는 상자성 이온과 같은 검출 가능한 원소와 반응할 수 있는 하나의 킬레이트기를 가지며, 예를 들면 종양 또는 전이부에 의해 표현 또는 과표현되는 소마토스타틴 수용체에 결합할 수 있다.The compounds are referred to below as ligands of the present invention. Compounds of the invention have one chelating group capable of reacting with detectable elements such as radionuclides, radiopaque elements or paramagnetic ions to form complexes, for example expressed or overexpressed by tumors or metastases Can bind to somatostatin receptors.

킬레이트기는 공유결합에 의해 펩티드의 아미노기에 결합된다.Chelating groups are bound to amino groups of the peptide by covalent bonds.

킬레이트기는 소마토스타틴 펩티드의 말단 N-아미노기에 결합되는 것이 바람직하다.The chelating group is preferably bound to the terminal N-amino group of the somatostatin peptide.

본 발명에 의하면, 킬레이트기는 소마토스타틴 펩티드의 아미노기에 직접, 또는 스페이서(spacer) 기둥의 수단에 의해 간접적으로 결합될 수 있다.According to the invention, the chelating group can be bound directly to the amino group of the somatostatin peptide or indirectly by means of a spacer column.

리간드중의 한 부류는, 킬레이트기가 소마토스타틴 펩티드의 아미노기에 직접 결합되어 있는 분류이다.One class of ligands is the class in which the chelating group is directly attached to the amino group of the somatostatin peptide.

리간드의 또다른 분류는, 킬레이트기가 연결기 또는 스페이서기에 의해 소마토스타틴 펩티드의 아미노기에 간접적으로 결합되어 있는 부류이다.Another class of ligands is the class in which the chelating group is indirectly bound to the amino group of the somatostatin peptide by a linking or spacer group.

킬레이트기는 아미드 결합에 의해 펩티드에 결합되는 것이 바람직하다.The chelating group is preferably bound to the peptide by an amide bond.

소마토스타틴 펩티드라는 용어에는 천연의 소마토스타틴(테트라데카펩티드) 및 이것의 유사체 또는 유도체가 포함된다.The term somatostatin peptide includes natural somatostatin (tetradecapeptide) and analogs or derivatives thereof.

본 명세서에서 사용된 유도체 또는 유사체란 용어는, 하나 이상의 아미노산 단위가 생략되고, 및/또는 하나 이상의 기타 아미노산 라디칼(들)에 의해 치환되고, 및/또는 하나 이상의 작용기가 하나 이상의 다른 작용기에 의해 치환되고, 및/또는 하나 이상의 기가 하나 또는 몇 개의 다른 동등한 입체구조를 가진 기로 치환된, 천연의 테트라데카펩티드 소마토스타틴으로부터 유도된 직쇄 또는 시클릭 폴리펩티드를 의미한다. 일반적으로, 상기 유도체 또는 유사체라는 용어에는 변형되지 않는 소마토스타틴 펩티드와 정상적으로 유사한 효과를 나타내는, 예를 들면 소마토스타틴 수용체와 결합하여 호르몬 분비를 감소시키는 생물학적 활성 펩티드의 모든 변형된 유도체가 포함된다.As used herein, the term derivative or analog refers to one or more amino acid units omitted, and / or substituted by one or more other amino acid radical (s), and / or one or more functional groups substituted by one or more other functional groups. And / or a straight or cyclic polypeptide derived from native tetradecapeptide somatostatin, wherein one or more groups are substituted with one or several other equivalent conformations. In general, the term derivatives or analogs includes all modified derivatives of biologically active peptides that exhibit a normally similar effect to unmodified somatostatin peptides, for example by binding to somatostatin receptors to reduce hormone secretion.

시클릭, 브리지 시클릭 및 직쇄의 소마토스타틴 유사체는 공지의 화합물이다. 이러한 화합물 및 이의 제조 방법은 예를 들면, 유럽 특허 명세서 EP-A-1295; 29,579; 215,171; 203,031; 214, 872; 298,732; 277,419호에 개시되어 있다.Cyclic, bridged cyclic and straight chain somatostatin analogs are known compounds. Such compounds and methods for their preparation are described, for example, in European Patent Specification EP-A-1295; 29,579; 215,171; 203,031; 214, 872; 298,732; 277,419.

바람직한 본 발명의 리간드는 하가의 소마토스타틴 유사체로부터 유도된 것들이다:Preferred ligands of the invention are those derived from the hypovalent somatostatin analogs:

A. 하기 식(I)의 유사체A. Analogs of Formula (I)

상기 식에서,Where

A는 C_1-12알킬, C_7-10페닐알킬 또는 식 RCO-로 표시되는 기이고, 이때A is C _1-12 alkyl, C _7-10 phenylalkyl or a group represented by the formula RCO-, wherein

i) R은 수소, C_1-11알킬, 페닐 또는 C_7-10페닐알킬이거나,i) R is hydrogen, C _1-11 alkyl, phenyl or C _7-10 phenylalkyl, or

ii) RCO-는ii) RCO-

a) F, Cl, Br, NO₂, NH₂, OH, C_1-3알킬 및/또는 C_1-3알콕시에 의해 임의로 고리-치환된 L-또는 D-페닐알라닌 잔기 :a) L- or D-phenylalanine residue optionally ring-substituted by F, Cl, Br, NO ₂ , NH ₂ , OH, C _1-3 alkyl and / or C _1-3 alkoxy:

b) 상기 a)에서 정의한 것 이외의 천연 또는 합성 α-아미노산 또는 상응하는 D-아미노산의 잔기; 또는b) residues of natural or synthetic α-amino acids or corresponding D-amino acids other than those defined in a) above; or

c) 각각의 아미노산 잔기가 동일하거나 상이하고 상기a) 및/또는 b)에서 정의된 것들로부터 선택되는 디펩티드 잔기이며,c) each amino acid residue is the same or different and is a dipeptide residue selected from those defined in a) and / or b) above,

상기 a) 및 b)의 아미노산 잔기의 α-아미노기 및 디펩티드 잔기 c)의 N-말단 아미노기는, 임의로 C_1-8알카노일에 의해 치환되거나 모노- 또는 디- C_1-12알킬화되고;A'는 수소, C_1-12알킬 또는 C_7-10페닐알킬이며,The α-amino group of the amino acid residues of a) and b) and the N-terminal amino group of the dipeptide residue c) are optionally substituted by C _1-8 alkanoyl or mono- or di-C _1-12 alkylated; A 'Is hydrogen, C _1-12 alkyl or C _7-10 phenylalkyl,

Y₁및 Y₂는 함께 직접 결합을 나타내거나, 또는 Y₁및 Y₂는 각각 수소 또는 하기 식(1) 내지 (5)의 라디칼이고;Y ₁ and Y ₂ together represent a direct bond, or Y ₁ and Y ₂ are each hydrogen or a radical of formulas (1) to (5) below;

식중,Food,

R_a는 메틸 또는 에틸이고, R_b는 수소, 메틸 또는 에틸이며, m은 1 내지 4의 정수이고, n은 1 내지 5의 정수이며, R_c는 (C_1-6) 알킬이고, R_d는 천연 또는 합성 α-아미노산의 α-탄소 원자에 결합된 치환체를 나타내며(수소 포함).R _a is methyl or ethyl, R _b is hydrogen, methyl or ethyl, m is an integer from 1 to 4, n is an integer from 1 to 5, R _c is (C _1-6 ) alkyl, R _d Denotes a substituent attached to the α-carbon atom of a natural or synthetic α-amino acid (including hydrogen).

R_e는 (C_1-15) 알킬이고, R_a'및 R_b'는 각각 수소, 메틸 또는 에틸이며, R₈및 R₉는 각각 수소, 할로겐, (C_1-13) 알킬 또는 (C_1-3) 알콕시이고, p는 0 또는 1이며, q는 0 또는 1이고, r은 0, 1 또는 2이며;R _e is (C _1-15 ) alkyl, R _{a '} and R _b' are each hydrogen, methyl or ethyl, and R ₈ and R ₉ are each hydrogen, halogen, (C _1-13 ) alkyl or (C _{1 -3} ) alkoxy, p is 0 or 1, q is 0 or 1, r is 0, 1 or 2;

B는 할로겐, NO₂, NH₂, OH, C_1-3알킬 및/또는 C_1-3알콕시에 의해 임의로 고리-치환된-Phe-(펜타플루오로알라닌 포함), 또는 β-나프탈-Ala 이고,B is-Phe- (including pentafluoroalanine), or β-naphthal-Ala, optionally ring-substituted by halogen, NO ₂ , NH ₂ , OH, C _1-3 alkyl and / or C _1-3 alkoxy ego,

C는 할로겐, NO₂, NH₂, OH, C_1-3알킬 및/또는 C_1-3알콕시에 의해 임의로 벤젠-고리-치환되고, 임의로 α-N-메틸화된-(L)-Trp- 또는 (D)-Trp-이며,C is optionally benzene-ring-substituted by halogen, NO ₂ , NH ₂ , OH, C _1-3 alkyl and / or C _1-3 alkoxy, and optionally α-N-methylated- (L) -Trp- or (D) -Trp-,

D는 Lys, 측쇄가 β-위치에 O 또는 S를 함유하는 Lys, 임의로 α-N-메틸화된 γF-Lys, 또는 δF-Lys, 또는 4-아미노시클로헥실 Ala 또는 4-아미노시클로헥실 Gly 잔기이고,D is Lys, Lys whose side chain contains O or S at β-position, optionally α-N-methylated γF-Lys, or δF-Lys, or 4-aminocyclohexyl Ala or 4-aminocyclohexyl Gly residue ,

E는 Thr, Ser, Val, Phe, Ile 또는 아미노이소부티르산 또는 아미노부티르산 잔기이며,E is Thr, Ser, Val, Phe, Ile or aminoisobutyric acid or aminobutyric acid residues,

G는 식 -COOR₇, -CH₂OR₁₀,

또는

로, 표시되는 기로서, 이때 R₇은 수소 또는 C_1-3알킬이고, R₁₀은 생화학적으로 허용되고, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르의 잔기 또는 수소이며,G is the formula -COOR ₇ , -CH ₂ OR ₁₀ ,

or

Wherein, R ₇ is hydrogen or C _1-3 alkyl, R ₁₀ is a biochemically acceptable, physiologically hydrolyzable moiety or hydrogen,

R₁₁은 수소, C_1-3알킬, 페닐 또는 C_7-10페닐알킬이고, R₁₂은 수소, C_1-3알킬 또는 -CH(R₁₃)-X₁이며, R₁₃은 CH₂OH, -(CH₂)₂-OH, -(CH₂)₃-OH, 또는 -CH(CH₃)OH 이거나, 또는 천연 또는 합성 α-아미노산의 α-탄소원자의 결합된 치환체(수소포함)을 나타내고, X₁은 식 -COOR₇, -CH₂OR₁₀또는

로 표시되는 기로서, 이때 R₇및 R₁₀은 상기 정의한 바와 같으며, R₁₄는 수소 또는 C_1-3알킬이고,R ₁₁ is hydrogen, C _1-3 alkyl, phenyl or C _7-10 phenylalkyl, R ₁₂ is hydrogen, C _1-3 alkyl or —CH (R ₁₃ ) -X ₁ , R ₁₃ is CH ₂ OH, — (CH ₂ ) ₂ —OH, — (CH ₂ ) ₃ —OH, or —CH (CH ₃ ) OH, or a combined substituent (including hydrogen) of an α-carbon atom of a natural or synthetic α-amino acid, X ₁ is of the formula -COOR ₇ , -CH ₂ OR ₁₀ or

Wherein R ₇ and R ₁₀ are as defined above, R ₁₄ is hydrogen or C _1-3 alkyl,

R₁₅는 수소, C_1-3알킬, 페닐 또는 C_7-10페닐알킬이며,R ₁₅ is hydrogen, C _1-3 alkyl, phenyl or C _7-10 phenylalkyl,

R₁₆은 수소 또는 히드록시이고,R ₁₆ is hydrogen or hydroxy,

단, R₁₂가 -CH(R₁₃)-X₁일 때, R₁₁은 수소 또는 메틸임을 조건으로 하며, 또한, 잔기 B, D 및 E는 L- 배열을 갖고, 2- 및 7- 위치에서의 잔기 및 Y₁4) 및 Y₂4)의 잔기는 각각 (L)- 또는 (D)- 배열을 갖는다.Provided that when R ₁₂ is -CH (R ₁₃ ) -X ₁ , R ₁₁ is hydrogen or methyl, and residues B, D and E have an L- configuration and are located in 2- and 7-positions; And the residues of Y ₁ 4) and Y ₂ 4) each have a (L)-or (D)-configuration.

식 (I)에서 A는 A'는 그 화합물이 킬레이트제와 결합할 수 있는 말단 -NH-기를 함유할 수 있도록 선택되는 것이 바람직하다.In formula (I), A is preferably selected so that A 'may contain a terminal -NH- group capable of bonding the compound with a chelating agent.

식 (I)의 화합물에서, 하기 정의를 각각 갖는 화합물 또는 하기 정의를 조합 또는 부분조합한 정의를 갖는 화합물이 바람직하다.In the compound of the formula (I), a compound having a definition in which the following definitions are combined or partially combined or partially combined is preferable.

1. A는 C_7-10페닐알킬, 특히 페네틸 또는 식 RCO로 표시되는 기이다. A는 식 RCO로 표시되는 기인 것이 바람직하다.1. A is C _7-10 phenylalkyl, in particular phenethyl or a group represented by the formula RCO. It is preferable that A is group represented by a formula RCO.

1.1 R은 C_1-11알킬 또는 C_7-10페닐알킬, 특히 C_7-10페닐알킬, 더욱 구체적으로 페네틸이거나, RCO가 상기 a), b) 또는 c)의 의미를 갖는 것이 바람직하다.1.1 R is C _1-11 alkyl or C _7-10 phenylalkyl, in particular C _7-10 phenylalkyl, more particularly phenethyl, or it is preferred that RCO has the meaning a), b) or c) above.

1.2 RCO가 a), b) 또는 c)의 의미를 가질 때, 아미노산 잔기 a) 및 b)의 α-아미노기 및 디펩티드 잔기 c) N-말단 아미노기는 알킬화되지 않거나 모노- C_1-12알킬화, 특히, 모노-C_1-18알킬화, 더욱 구체적으로 모노-메틸화되는 것이 바람직하다. N-말단은 알킬화되지 않는 것이 가장 바람직하다.1.2 When the RCO has the meaning a), b) or c), the α-amino and dipeptide residues c) N-terminal amino groups of amino acid residues a) and b) are unalkylated or mono-C _1-12 alkylated, In particular, it is preferred to mono-C _1-18 alkylation, more specifically mono-methylated. Most preferably, the N-terminus is not alkylated.

1.3 RCO가 a)의 정의를 가질 때, 이것은 a'), 즉 임의로 모노-N-C_1-12알킬화된 L-또는 D-페닐알라닌 또는 -티로신 잔기인 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 a')는 L-또는 D-페닐알라닌 잔기이다.1.3 When RCO has the definition of a), it is preferred that it is a '), ie, optionally mono-NC _1-12 alkylated L- or D-phenylalanine or -tyrosine residues. More preferred a ') is an L- or D-phenylalanine residue.

1.4 RCO가 b) 또는 c)의 정의를 가질 때, 정의된 잔기는 친지성인 것이 바람직하다. 이때 바람직한 잔기 b)는 b'). 즉, 탄화수소 측쇄, 예를 들면 3, 바람직하게는 4 또는 그 이상 내지 7이하의 C-원자를 가진 알킬, 나프틸-메틸 또는 헤테로아릴, 예컨대, 3-(2-또는 1-나프틸)-알라닌, 피리딜-메틸 또는 트립토판 잔기를 가진 α-아미노산 잔기이며, 상기 잔기는 L-또는 D-배열을 갖고, 바람직한 잔기 c)는 각각의 아미노산 잔기가 동일하거나 상이하고, 상기 a') 및 b')에서 정의된 것들로부터 선택되는 것이 디펩티드 잔기이다.1.4 When the RCO has the definition of b) or c), the residues defined are preferably lipophilic. Preferred residues b) are then b '). That is, hydrocarbon side chains, for example alkyl, naphthyl-methyl or heteroaryl having 3, preferably 4 or more and no more than 7 C-atoms, such as 3- (2- or 1-naphthyl)- Α-amino acid residues having alanine, pyridyl-methyl or tryptophan residues, said residues having an L- or D-configuration, preferred residues c) being identical or different in each amino acid residue, wherein a ') and b Selected from those defined in ') are dipeptide residues.

잔기 c)의 예로는 3-(2-나프틸)-알라닌 잔기를 들 수있다.Examples of residues c) include 3- (2-naphthyl) -alanine residues.

1.5 RCO는 상기 a), 특히 a')의 의미를 갖는 것이 가장 바람직하다.Most preferably, 1.5 RCO has the meaning a), in particular a ').

2 B는 B'이고, B'는 Phe 또는 Tyr이다.2 B is B 'and B' is Phe or Tyr.

3 C는 C'이고, C'는 (D)Trp이다.3 C is C 'and C' is (D) Trp.

4 D는 D'이고, D'는 Lys, MeLys 또는 Lys(ε-Me), 특히 Lys이다.4 D is D 'and D' is Lys, MeLys or Lys (ε-Me), in particular Lys.

5 E는 E'이고, E'는 Val 또는 Thr, 특히 Thr이다.5 E is E 'and E' is Val or Thr, in particular Thr.

6 G는 G'이고, G'는 식

특히

(식중 R₁₁=H 또는 CH₃임)로 표시되는 기이다. 후자의 경우 -CH(R₁₃)-X₁은 L-배열인 것이 바람직하다.6 G is G 'and G' is

Especially

(Wherein R ₁₁ = H or CH ₃ ). In the latter case, -CH (R ₁₃ ) -X ₁ is preferably L-array.

6.1 R₁₁은 수소인 것이 바람직하다.6.1 R ₁₁ is preferably hydrogen.

6.2 천연 아미노산의 α-탄소원자에 결합된 치환체로서(즉, H₂N-CH(R₁₃)-COOH), R₁₃은 -CH₂OH, -CH(CH₃)-OH, 이소부틸 또는 부틸이거나, R₁₃는 -(CH₂)₂-OH 또는 -(CH₂)₃-OH 인 것이 바람직하다. 특히 -CH₂OH 또는 -CH(CH₃)OH인 것이 바람직하다.6.2 Substituents bound to the α-carbon atom of a natural amino acid (ie, H ₂ N—CH (R ₁₃ ) -COOH), R ₁₃ is —CH ₂ OH, —CH (CH ₃ ) —OH, isobutyl or butyl Or R ₁₃ is-(CH ₂ ) ₂ -OH or-(CH ₂ ) ₃ -OH. It is especially -CH ₂ OH or -CH (CH ₃₎ OH are preferred.

6.3 X₁은 식

로 표시되는 기 또는 식 -CH₂-OR₁₀으로 표시되는 기인 것이 바람직하고, 특히 -CH₂-OR₁₀인 것이 바람직하며, R₁₀은 수소 또는 하기 7의 정의를 갖는 것이 바람직하다. R₁₀은 수소인 것이 가장 바람직하다.6.3 X ₁ is the expression

Group is preferably represented by the formula -CH ₂ -OR ₁₀ group or is, particularly preferably a -CH ₂ -OR ₁₀ represented by, R ₁₀ preferably has the definition of the hydrogen or to 7. Most preferably R ₁₀ is hydrogen.

하기 각각의 화합물들은 식(I)의 화합물을 예시한 것이다 :Each of the following compounds illustrates a compound of formula (I):

(옥트레오티드로도 공지됨)(Also known as octreotide)

B. 하기식(II)의 유사체B. Analogs of Formula (II)

[Vale 등, Metabolism, 27, Supp. 1. 139, (1978) 참조]Vale et al., Metabolism, 27, Supp. 1. 139, (1978)]

(EP-A-200, 188호 참조)(See EP-A-200, 188)

상기의 구체적인 화합물과 관련된 상기 문헌들의 기술내용은 전부 본 명세서에 참고 인용했다.The contents of the above documents relating to the above specific compounds are all incorporated herein by reference.

특히 바람직한 리간드는 하기식의 화합물로부터 유도된다.Particularly preferred ligands are derived from compounds of the formula

적합한 킬레이트기는 검출 가능한 원소와 착화합물을 형성할 수 있는 생리학적으로 허용되는 킬레이트기이다. 킬레이트기는 실질적으로 친수성을 갖는 것이 바람직하다. 킬레이트기의 예로서는 이미노디카르복실기, 폴리아미노폴리카르복실기, 예를 들면 비-시클릭 리간드로부터 유도된 기, 예컨대 에틸렌 디아민테트라아세트산(EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 에틸렌 글리콜-O,O'-비스(2-아미노에틸)-N,N,N'N'-테트라아세트산(EGTA), N,N'-비스(히드록시벤질) 에틸렌디아민-N,N'-디아세트산(HBED) 및 트리에틸렌트트라아민 헥사아세트산(TTHA), 치환된 EDTA 또는 -DTAPA로부터 유도된 기, 예컨대 p-이소티오시아네이토벤질 -EDTA 또는 -DTPA, 모노시클릭리간드로부터 유도된 기, 예컨대 1,4,7,10-테트라-아자시클로도데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(DOTA) 및 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(TETA), EP 304,780 A1호 및 WO 89/01476-A호에 개시된 바와 같은 시클람을 비롯한 N-치환 또는 C-치환 매크로시클릭 아민으로부터 유도된 기, 하기 식(IV) 또는 (V)의 기 :Suitable chelating groups are physiologically acceptable chelating groups capable of forming complexes with detectable elements. Preferably, the chelating group has substantially hydrophilicity. Examples of chelating groups include iminodicarboxyl groups, polyaminopolycarboxyl groups such as groups derived from non-cyclic ligands such as ethylene diaminetetraacetic acid (EDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), ethylene glycol-O, O'-bis (2-aminoethyl) -N, N, N'N'-tetraacetic acid (EGTA), N, N'-bis (hydroxybenzyl) ethylenediamine-N, N'-diacetic acid (HBED) And groups derived from triethylenetriamine hexaacetic acid (TTHA), substituted EDTA or -DTAPA, such as p-isothiocyanatobenzyl -EDTA or -DTPA, groups derived from monocyclic ligands such as 1, 4,7,10-tetra-azacyclododecane-N, N ', N' ', N' ''-tetraacetic acid (DOTA) and 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N, N N-substituted or C-substituted macrocyclic amines including cyclams as disclosed in ', N' ', N' ''-tetraacetic acid (TETA), EP 304,780 A1 and WO 89 / 01476-A. From the group of the group, the induction expression (IV) or (V):

(상기 식에서, R₁, R₂및 R₃는 각각 C_1-6알킬, C_6-8아릴 또는 C_7-9아릴알킬이고, 각각 OH, C_1-4알콕시, COOH 또는 SO₃H에 의해 임의로 치환되며, n'는 1 또는 2이고, I는 2 내지 6의 정수이며, TT는 아미드 결합에 의해 서로 연결되는 α 또는 β아미노산임).(Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are each C _1-6 alkyl, C _6-8 aryl or C _7-9 arylalkyl, each by OH, C _1-4 alkoxy, COOH or SO ₃ H). Optionally substituted, n 'is 1 or 2, I is an integer from 2 to 6, and TT is an α or β amino acid linked to each other by an amide bond.

비스-아미노티올 유도체로부터 유도된 기, 예컨대 하기 식(VI)의 화합물 :Groups derived from bis-aminothiol derivatives, such as compounds of the formula (VI)

(상기 식에서, R₂₀, R₂₁, R₂₂및 R₂₃은 각각 수소 또는 C_1-4알킬이고, X는 펩티드의 N-아미노기와 반응할 수 있는 기이며, m'는 2 또는 3임),(Wherein R ₂₀ , R ₂₁ , R ₂₂ and R ₂₃ are each hydrogen or C _1-4 alkyl, X is a group capable of reacting with the N-amino group of the peptide, m ′ is 2 or 3),

디티아세미카르바존 유도체로부터 유도된 기, 예컨대 하기 식(VII)의 화합물 :Groups derived from dithiasemicarbazone derivatives, such as compounds of formula (VII)

(상기 식에서, X₂는 상기 정의한 바와 같음),(Wherein X ₂ is as defined above),

프로필렌 아민 옥심 유도체로부터 유도된 기, 예컨대 하기 식(VIII)의 화합물 :Groups derived from propylene amine oxime derivatives, such as compounds of the formula (VIII)

(상기 식에서, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈및 R₂₉는 각각 수소 또는 C_1-4알킬이며, X₂및 m'는 상기 정의한 바와 같음),(Wherein R ₂₄ , R ₂₅ , R ₂₆ , R ₂₇ , R ₂₈ and R ₂₉ are each hydrogen or C _1-4 alkyl and X ₂ and m ′ are as defined above),

디아미드 디머캡티드로부터 유도된 기, 예컨대 하기 식(IX)의 화합물:Groups derived from diamide dimercaptides, such as compounds of formula (IX):

(상기 식에서, X₃는 펩티드의 N-아미노기와 반응할 수 있는 기를 함유하고 임의로 치환된 2가의 라디칼, 예컨대 기 X₂를 함유하는 페닐렌 또는 C_1-4알킬렌이며, Y₅는 수소 또는 CO₂R₃₀이고, R₃₀은 C_1-4알킬임), 또는 포르피린으로부터 유도된 기, 예컨대 N-벤질-5,10,15,20-테트라키스-(4-카르복시페닐) 포르핀 또는 상기 정의한 바와 같은 기 X₂를 가진 TPP를 들 수 있다.Wherein X ₃ is phenylene or C _1-4 alkylene containing a group capable of reacting with the N-amino group of the peptide and optionally substituted divalent radical such as group X ₂ , and Y ₅ is hydrogen or CO ₂ R ₃₀ and R ₃₀ is C _1-4 alkyl), or a group derived from porphyrin such as N-benzyl-5,10,15,20-tetrakis- (4-carboxyphenyl) porphine or above TPP with the group X ₂ as defined.

아릴은 페닐인 것이 바람직하다. 아릴알킬은 벤질인 것이 바람직하다.Aryl is preferably phenyl. Arylalkyl is preferably benzyl.

X₂의 예로는 -(X₄)_n''X₅의 라디칼을 들 수 있으며, 이때 X₄는 C_1-6알킬렌, 또는 산소원자 또는 -NH에 의해 탄소원자에 임의로 결합된 C_1-6알킬렌이며, n''은 0 또는 1이고, X₅는 -NCS, 카르복시기 또는 이의 작용성 유도체, 예컨대 산 할라이드, 무수물 또는 히드라지드이다. X₂는 수소원자의 치환에 있어서, -[CH₂]_m'- 또는 =CH-CH= 의 탄소원자중 하나에 결합된다.Examples of X ₂ include a radical of — (X ₄ ) _{n ''} X ₅ , wherein X ₄ is C _1-6 alkylene, or C _1- optionally bonded to a carbon atom by an oxygen atom or -NH. ₆ alkylene, n '' is 0 or 1 and X ₅ is -NCS, a carboxyl group or a functional derivative thereof, such as an acid halide, anhydride or hydrazide. X ₂ is bonded to one of the carbon atoms of-[CH ₂ ] _{m '} -or = CH-CH = in the substitution of a hydrogen atom.

킬레이트기는 소마토스타틴 펩티드의 N-아미노기에 직접 또는 간접적으로 결합될 수 있다. 이것이 간접적으로 결함될 때, 스페이서기 또는 연결기를 통해, 예를 들면 하기 식(α₁)으로 표시되는 기를 통해 연결되는 것이 바람직하다 :Chelating groups can be linked directly or indirectly to the N-amino groups of the somatostatin peptide. When this is indirectly defective, it is preferred to be connected via a spacer group or a linking group, for example via a group represented by the following formula (α ₁ ):

Z-R₃₅-CO- (α₁)ZR ₃₅ -CO- (α ₁ )

상기 식에서,Where

R₃₅는 C_1-11알킬렌, C_2-11 알킬렌 또는 -CH(R')이고, R'는 천연 또는 합성 α-아미노산에 α위치에서 결합된 잔기, 예를 들면 수소, C_1-11, 알킬, 벤질, 임의로 치환된 벤질, 나프틸- 메틸, 피리딜- 메틸이며,R ₃₅ is C _1-11 alkylene, C _2-1 1 alkylene or —CH (R ′) and R ′ is a residue bonded at the α position to a natural or synthetic α-amino acid, for example hydrogen, C _{1 -11} , alkyl, benzyl, optionally substituted benzyl, naphthyl-methyl, pyridyl-methyl,

Z는 킬레이트기와 공유 결합할 수 있는 작용성 부분이다.Z is a functional moiety capable of covalently bonding chelating groups.

Z의 예로는 킬레이트기와 함께 에테르, 에스테르 또는 아미드결합을 형성할 수 있는 기를 들 수있으며, Z는 아미노인 것이 바람직하다.Examples of Z include groups capable of forming ether, ester or amide bonds with chelating groups, where Z is amino.

킬레이트기는, 카르복시, SO₃H 및/또는 아미노기를 포함 할 경우, 유리된 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있다.Chelating groups, when including carboxy, SO ₃ H and / or amino groups, may be present in free or salt form.

바람직한 킬레이트기는 플리아미노-폴리카르복실기로부터 유도된 기, 즉 EDTA, DTAA, DOTA, TETA 또는 치환된 EDTA 또는 DTPA로부터 유도된 기이다. DTAPA로부터 유도된 킬레이트기가 가장 바람직하다.Preferred chelating groups are groups derived from polyamino-polycarboxyl groups, ie groups derived from EDTA, DTAA, DOTA, TETA or substituted EDTA or DTPA. Most preferred are chelating groups derived from DTAPA.

본 발명의 리간드에 있어서, 다가의 킬레이트기의 경우에, 이것은 단일의 소마토스타틴 펩티드 분자에 결합되거나, 또는 하나 이상의 소마토스타틴 펩티드 분자, 예를 들면 2개의 소마토스타틴 펩티드 분자에 결합될 수있다.In the ligand of the invention, in the case of a multivalent chelating group, it can be bound to a single somatostatin peptide molecule or to one or more somatostatin peptide molecules, for example two somatostatin peptide molecules.

본 발명의 리간드는 예컨데 유리된 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 염의 예로는 유기산, 중합체산 또는 무기산과의 산부가염, 예를 들면 염산염 및 아세트산염, 및 킬레이트기에 존재하는 카르복실산 또는 설폰산기에 의해 얻을 수 있는 염 형태, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속염 또는 치환 도는 미치환 암모늄염을 들 수 있다.The ligands of the present invention may exist, for example, in free or salt form. Examples of salts include acid addition salts with organic, polymeric or inorganic acids, for example hydrochloride and acetate salts, and salt forms obtainable by carboxylic or sulfonic acid groups present in chelating groups, for example alkalis such as sodium or potassium. The metal salt or substitution degree is an unsubstituted ammonium salt.

또한 본 발명은 본 발명의 리간드의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 리간드는 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수있다.The invention also relates to a process for the preparation of the ligands of the invention. Ligands of the invention can be prepared by methods analogous to known methods.

본 발명의 리간드는 예를 들면 다음과 같이 제조될 수 있다.The ligand of the present invention can be prepared, for example, as follows.

a) 킬레이트기를 함유하는 소마토스타틴 펩티드에 존재하는 하나 이상의 보호기를 제거하는 방법, 또는a) removing one or more protecting groups present in the somatostatin peptide containing a chelating group, or

b) 아미드 결합에 의해 2개의 펩티드 단편을 함께 결함시킨 후, 경우에 따라 상기 a) 단계를 실시하는 방법으로서, 이때 두 펩티드 단편은 각각 보호 또는 비보호된 형태의 하나 이상의 아미노산 또는 아미노 알콜을 함유하고, 단편중 하나는 킬레이트기를 함유하며, 상기 아미드 결합은 목적하는 아미노산 서열을 얻을 수 있는 방식으로 이루어지는 방법, 또는b) a method in which the two peptide fragments are defective together by means of amide linkages, optionally followed by step a), wherein the two peptide fragments each contain one or more amino acids or amino alcohols in protected or unprotected form and One of the fragments contains a chelating group and the amide linkage is made in such a way that the desired amino acid sequence can be obtained, or

c) 킬레이트기가 펩티드의 목적하는 N-아미노기상에 고정될 수 있는 방식으로 보호 또는 비보호된 형태의 목적하는 소마토스타틴 펩티드와 킬레이트기를 함께 결합시킨 후, 경우에 따라 상기 단계 a)를 실시하는 방법, 또는c) combining the desired somatostatin peptide with the chelating group together in a protected or unprotected form in such a way that the chelating group can be immobilized on the desired N-amino group of the peptide, and then optionally performing step a) above, or

d) 킬레이트기를 함유하는 보호 또는 비보호된 펩티드의 작용기를 제거하거나, 그 작용기를 또다른 작용기로 전환시키셔 킬레이트기를 함유하는 또 다른 보호 또는 비호된 펩티드를 수득하고, 후자의 경우에는 상기 단계 a)를 실시하는 방법, 또는d) removing the functional group of the protected or unprotected peptide containing the chelating group or converting the functional group to another functional group to obtain another protected or unprotected peptide containing the chelating group, in the latter case step a) How to implement, or

c) Cys 라디칼의 머캡토기가 유리된 형태로 존재하므로써 2개의 Cys 라디칼이 S-S-가교에 의해결합되는 유사체를 생성하도록 킬레이트기에 의해 변형된 소마토스타틴 펩티드를 산화시키는방법,c) a method of oxidizing a somatostatin peptide modified by a chelating group such that the mercapto group of Cys radicals is in a free form, resulting in an analog in which two Cys radicals are bound by S-S-crosslinking,

이어서 유리된 형태 또는 염 형태로 얻어진 리간드를 회수한다.The ligand obtained is then recovered in free or salt form.

상기 반응은 하기 실시예에 기술된 바와 같이 공지된 방법. 특히, 상기 a) 및 c)에 따라 실시될 수 있다. 킬레이트기가 아미드 결합에 의해 결합될 때, 이것은 아미드 형성을 위해 사용되는 방법과 유사한 방법에 따라 실시될 수 있다. 필요에 따라 이러한 반응에서 목적하는 킬레이트기 또는 펩티드에 사용하기에 적합한 보호기는 반응에 참여하지 않는 적용기로서 사용될 수 있다. 보호기라는 용어에는 작용기를 가진 중합체 수지가 추가로 포함될 수 있다.The reaction is known as described in the Examples below. In particular, it can be carried out according to a) and c) above. When the chelating group is bound by an amide bond, this can be done according to a method analogous to the method used for amide formation. If necessary, a protecting group suitable for use in the desired chelating group or peptide in this reaction can be used as an applicator that does not participate in the reaction. The term protecting group may further include a polymer resin having a functional group.

출발물질로 사용되고, 하나 이상의 측쇄 아미노기를 포함하는 펩티드 또는 펩티드 단편의 말단 N-아미노기에 킬레이트기를 부착시키고자 하는 경우, 이러한 측쇄 아미노기는 펩티드 화학에서 사용되는 바와 같은 보호기로 용이하게 보호될 수 있다.If used as a starting material and want to attach a chelating group to the terminal N-amino group of a peptide or peptide fragment comprising one or more side chain amino groups, such side chain amino groups can be easily protected with protecting groups as used in peptide chemistry.

출발물질로서 사용된 펩티드 또는 펩티드 단편의 측쇄 아미노기에 킬레이트기를 결합시키고자 할 때, 그리고 그 펩티드가 유리된 말단 N-아미노기를 포함하고 있을 때, 그 아미노기는 보호기로 보호되는 것이 바람직하다.When the chelating group is bound to the side chain amino group of a peptide or peptide fragment used as a starting material, and when the peptide contains a free terminal N-amino group, the amino group is preferably protected with a protecting group.

단계 b)에 사용되는 킬레이트기를 함유하는 펩티드 단편은 보호 또는 비보호 된 형태의 하나 이상의 아미노산 또는 아미노 알콜을 포함하는 펩티드 단편을 킬레이트기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 단계 c)와 유사하게 수행할 수있다.Peptide fragments containing chelating groups used in step b) can be prepared by reacting peptide fragments comprising one or more amino acids or amino alcohols in protected or unprotected form with chelating groups. This reaction can be carried out similarly to step c).

식(IV) 또는 (V)의 킬레이트기는 하기 식(IV') 또는 (V')의 킬레이트 시약과 펩티드의 N-아미노기를 반응시킴으로써 펩티드에 결합될 수 있다. 이 반응은 EP 247, 866 A1 호에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.The chelating group of formula (IV) or (V) can be bound to the peptide by reacting the chelating reagent of formula (IV ') or (V') with the N-amino group of the peptide. This reaction can be carried out as described in EP 247, 866 A1.

상기 식에서, x는 아미드 결합을 형성할 수 있는 활성 기이다.Wherein x is an active group capable of forming an amide bond.

단계 c)에 사용된 킬레이트기는 공지된 절차와 유사하게 제조될 수 있다. 사용되는 화합물은 소마토스타틴 펩티드상에 목적하는 킬레이트기를 도입시킬 수 있는 화합물, 예를 들면 전술한 바와 같은 폴리아미노 폴리카르복실산, 이것은 염 또는 무수물이다.Chelating groups used in step c) can be prepared analogously to known procedures. The compound used is a compound capable of introducing the desired chelating group on the somatostatin peptide, for example polyamino polycarboxylic acids as described above, which are salts or anhydrides.

상기 방법에 있어서, 출발물질로서 사용된 아미노산, 펩티드 단편 또는 펩티드에서 킬레이트기가 연결기 또는 스페이서 기, 예컨대 전술한 바와 같은 식(α₁)의 라디칼을 통해 펩티드에 결합되는 경우, 이러한 아미노산, 펩티드 단편 또는 펩티드는, 통상의 방식에 따라 연결기 또는 스페이서 기가 없는 상응하는 아미노산 또는 펩티드를 상응하는 연결기 또는 스페이서를 생성하는 화합물, 예를 들면 연결기 또는 스페이서 기를 포함하는 산 또는 반응성 산 유도체(예컨대 식 Z-R₁₅-COOH로 표시되는 산 또는 활성 에스테르와 같은 이것의 반응성 산 유도체)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 활성 에스테르기 또는 카르복시 활성 기의 예로서 4-니트로페닐, 펜타클로로페닐, 펜타플루오로페닐, 숙신이미딜 또는 1-히드록시-벤조트리아졸릴 등을 들 수 있다.In the above method, when the chelating group in the amino acid, peptide fragment or peptide used as starting material is bound to the peptide via a linking group or a spacer group such as the radical of formula (α ₁ ) as described above, such amino acid, peptide fragment or Peptides are acid or reactive acid derivatives (e.g., formula ZR ₁₅ -COOH) comprising a compound which produces a corresponding linking group or spacer with a corresponding amino acid or peptide without a linking group or spacer group in a conventional manner. Acid or a reactive acid derivative thereof such as an active ester). Examples of the active ester group or the carboxy active group include 4-nitrophenyl, pentachlorophenyl, pentafluorophenyl, succinimidyl, 1-hydroxy-benzotriazolyl and the like.

대안으로서, 킬레이트 시약을 연결기 또는 스페이서 기를 생성하는 화합물과 먼저 반응시켜서 연결기 또는 스페이서 기를 함유하도록 한 후에, 통상의 방식에 따라 펩티드, 펩티드 단편 또는 아미노산과 반응시킨다.As an alternative, the chelating reagent is first reacted with a compound that produces a linking or spacer group to contain the linking or spacer group, followed by reaction with the peptide, peptide fragment or amino acid in conventional manner.

본 발명의 리간드는 크로마토그래피 등과 같은 통상의 방식에 따라 정제될 수 있다.The ligands of the present invention can be purified according to conventional methods such as chromatography and the like.

바람직한 본 발명의 리간드는 킬레이트기가 없는 펩티드를 5중량% 이하로 함유한다.Preferred ligands of the invention contain up to 5% by weight of a peptide without chelating groups.

유리된 형태 또는 약학적 허용 염 형태의 본 발명의 리간드는 유용한 화합물이다. 또 다른 구체예에 있어서, 본 발명의 리간드는 검출 가능한 원소와 함께 착화합물을 형성할 수 있다.Ligands of the present invention in free or pharmaceutically acceptable salt form are useful compounds. In another embodiment, the ligands of the invention can form complexes with detectable elements.

따라서, 본 발명은 또한 검출 가능한 원소와 착화합물을 형성한 유리된 형태 또는 염 형태의 전술한 바와 같은 본 발명의 리간드(이하,본 발명의 킬레이트로서 언급함), 이의 제조 방법 및 이를 생체내 진단 및 치료 용도로 사용하는 방법에 관한 것이다.Accordingly, the present invention also relates to the ligands of the present invention, hereinafter referred to as chelates of the present invention, in the free form or in the salt form of complexes with detectable elements, methods for their preparation, and their in vivo diagnostics and A method of use for therapeutic purposes.

검출 가능한 원소는 생체내 진단 또는 치료 기법에 의해, 검출 가능한 속성을 나타내는 임의의 원소, 바람직하게는 금속 이온, 예를 들면 NMR 방출 특성을 갖는 금속 이온 또는 검출 가능한 방사선을 방출하는 금속 이온을 의미한다.Detectable element means any element exhibiting a detectable property, preferably a metal ion, for example a metal ion having NMR emission properties or a metal ion emitting detectable radiation, by in vivo diagnostic or therapeutic techniques. .

적합한 검출 가능한 금속 이온의 에로는 CAT 스캐닝(Computer axial tomography scnning)에 사용되는 것과 같은 중금속 원소 또는 희토류 이온, 상자성 이온(예; Gd³⁺, Fe³⁺, Mn²⁺및 Cr²⁺), 형광 금속 이온(예; Eu³⁺) 및 방사선 핵종(예; γ-방출 방사선 핵종, β-방출 방사선 핵종, α-방출 방사선 핵종, 양전자-방출 방사선 핵종, 예컨대⁶⁸Ga)을 들 수 있다.Suitable detectable metal ions include heavy metal elements or rare earth ions, paramagnetic ions (e.g. Gd ³⁺ , Fe ³⁺ , Mn ²⁺ and Cr ²⁺ ), fluorescence such as those used in computer scanning axial tomography scnning Metal ions (eg Eu ³⁺ ) and radionuclides (eg γ-emitting radionuclides, β-emitting radionuclides, α-emitting radionuclides, positron-emitting radionuclides such as ⁶⁸ Ga).

적합한 γ-방출 방사선 핵종으로는, 진단 기법에 유용한 방사선 핵종을 들 수 있다. γ-방출 방사선 핵종은 유리하게는 1시간 내지 40일, 바람직하게는 5시간 내지 4일, 더욱 바람직하게는 12시간 내지 3일의 반감기를 갖는다. 그 예로는, 갈륨, 인듐, 테크네튬, 이테르븀, 레늄 및 탈륨으로부터 유도된 방사선 핵종, 예컨대⁶⁷Ga,¹¹¹In,^99mTc,¹⁶⁹Yb 및¹⁸⁶Re를 들 수 있다. 바람직한 γ-방사선 핵종은 본 발명의 리간드 또는 사용된 소마토스타틴 펩티드의 대사에 좌우되어 선택된다. 본 발명의 리간드는 종양상에서 소마토스타틴 펩티드의 반감기보다 더 긴 반감기를 갖는 γ-방사선 핵종과 킬레이트화 되는 것이 더욱 바람직하다.Suitable γ-emitting radionuclides include radionuclides useful for diagnostic techniques. γ-emitting radionuclides advantageously have a half-life of from 1 hour to 40 days, preferably from 5 hours to 4 days, more preferably from 12 hours to 3 days. Examples include radionuclides derived from gallium, indium, technetium, ytterbium, rhenium and thallium, such as ⁶⁷ Ga, ¹¹¹ In, ^99m Tc, ¹⁶⁹ Yb and ¹⁸⁶ Re. Preferred γ-radionuclides are selected depending on the metabolism of the ligand of the invention or the somatostatin peptide used. More preferably, the ligand of the present invention chelates with a γ-radionuclide having a longer half-life on the tumor than the half-life of the somatostatin peptide.

또한 이미징에 사용될 수 있는 적합한 방사선 핵종은 전술한 바와 같은 양전자 방출성 방사선 핵종이다.Suitable radionuclides that can also be used for imaging are positron emitting radionuclides as described above.

적합한 β-방출 방사선 핵종의 예로는, 치료 용도에 유용한 방사선 핵종, 예를 들면,⁹⁰Y,⁶⁷Cu,¹⁸⁶Re,¹⁸⁸Re,¹⁶⁹Er,¹²¹Sn,¹²⁷Te,¹⁴³Pr,¹⁹⁸Am,¹⁰⁹Pd,¹⁶⁵Dy,³²P 및¹⁴²Pr 등을 들 수 있다. β-방출 방사선 핵종은 유리하게는 2.3시간 내지 14.3일, 바람직하게는 2.3시간 내지 100시간의 반감기를 갖는다. β-방출 방사선 핵종은 종양상의 소마토스타틴 펩티드의 반감기보다 더 긴 반감기를 갖도록 선택되는 것이 바람직하다.Examples of suitable β-emitting radionuclides are radionuclides useful for therapeutic use, such as ⁹⁰ Y, ⁶⁷ Cu, ¹⁸⁶ Re, ¹⁸⁸ Re, ¹⁶⁹ Er, ¹²¹ Sn, ¹²⁷ Te, ¹⁴³ Pr, ¹⁹⁸ Am, ¹⁰⁹ Pd , ¹⁶⁵ Dy, ³² P, and ¹⁴² Pr. β-emitting radionuclides advantageously have a half-life of 2.3 hours to 14.3 days, preferably 2.3 hours to 100 hours. The β-emitting radionuclide is preferably selected to have a longer half life than the half life of the somatostatin peptide on the tumor.

적합한 β-방출 방사선 핵종은 치료학적 처치에 사용되는 방사선 핵종, 에를 들면²¹¹At,²¹²Bi이다.Suitable β-emitting radionuclides are radionuclides used in therapeutic treatments, for example ²¹¹ At, ²¹² Bi.

본 발명의 킬레이트는 본 발명의 리간드와 상응하는 검출 가능한 원소-산출 화합물, 즉 금속염, 바람직하게는 수용성 염과 반응시킴으로써 제조될 수있다. 반응은 공지된 방법, 예를 들면 문선[Perrin, Organic Ligand, Chemical Data Series 22. NY Pergamon Press(1982); Krejcarit 및 Tucker, Biophys, Biochem. Res. Com. 77:581(1977) 및 Wanger 및 Welch, J. Nucl. Med. 20: 428(1979)]에 기술된 방법과 유사하게 수행될 수 있다.Chelates of the invention can be prepared by reacting a ligand of the invention with a corresponding detectable element-producing compound, ie a metal salt, preferably a water soluble salt. The reaction can be carried out in a known manner, for example, in Munsen [Perrin, Organic Ligand, Chemical Data Series 22. NY Pergamon Press (1982); Krejcarit and Tucker, Biophys, Biochem. Res. Com. 77: 581 (1977) and Wanger and Welch, J. Nucl. Med. 20: 428 (1979).

리간드의 착화합물 형성은 본 발명의 리간드가 생리학적으로 안정한 pH에서 수행된다.Complexation of the ligand is carried out at a pH at which the ligand of the invention is physiologically stable.

대안으로서, 검출 가능한 원소가 중간 킬레이트제, 예를 들면 본 발명의 리간드의 생리학적 pH에서 그 원소의 가용성을 부여하지만 본 발명의 킬레이트보다는 열역학적으로 덜 안정한 킬레이트 착화합물을 형성하는 켈레이트제와는 착화합물로서 용액에 제공될 수도 있다. 이러한 중간 킬레이트제의 예로는 4,5-디히드록시-1,3-벤젠디설폰산(Tiron)을 들 수 있다. 이와 같은 방법에서, 검출 가능한 원소는 리간드를 교환한다.Alternatively, the detectable element is a complex with an intermediate chelating agent, for example a chelating agent which gives the solubility of the element at the physiological pH of the ligand of the invention but forms a chelating complex that is thermodynamically less stable than the chelate of the invention. It may also be provided in the solution as. Examples of such intermediate chelating agents include 4,5-dihydroxy-1,3-benzenedisulfonic acid (Tiron). In such a method, the detectable elements exchange ligands.

또한 본 발명의 킬레이트는 검출 가능한 원소와 착화합물을 형성하는 킬레이트제와 보호 또는 비보호된 형태의 소마토스타틴 펩티드를 함게 결합시키고, 필요에 따라 존재하는 하나 이상의 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다. 동일한 반응을, 검출 불가능한 금속 이온과 킬레이트제의 착화합물을 형성한 후, 형성된 펩티드 착하합물에서 금속 이온을 소정의 검출 가능한 원소로 치환시킴으로써 실시할 수도 있다.Chelates of the present invention can also be prepared by combining the chelating agent, which forms a complex with a detectable element, and the somatostatin peptide in protected or unprotected form, and removing one or more protecting groups present as needed. The same reaction may be carried out by forming a complex compound of an undetectable metal ion with a chelating agent, and then replacing the metal ion with a predetermined detectable element in the formed peptide complex.

본 발명의 킬레이트는 또한 검출 가능한 원소와 착화합물을 형성한 킬레이트제를 하나 이상의 보호 또는 비보호된 형태의 아미노산을 포함하는 소마토스타틴 펩티드 분절과 함께 결합시킨 후 최종 펩티드 서열을 얻을때까지 단계적으로 펩티드 합성을 계속하고, 필요에 따라 존재하는 하나 이상의 보호기를 제거함으로써 제조될 수있다. 검출 가능한 원소대신에, 킬레이트제와 검출 불가능한 금속과의 착화합물을 형성시키고, 이어서 그 금속을 형성딘 소마토스타틴 펩티드 착화합물에서 검출 가능한 원소로 치환시킬 수 있다.The chelate of the present invention also binds the chelating agent complexed with the detectable element together with the somatostatin peptide segment comprising one or more protected or unprotected forms of amino acids and then continues the peptide synthesis step by step until a final peptide sequence is obtained. And, if necessary, by removing one or more protecting groups present. Instead of a detectable element, a complex of a chelating agent and an undetectable metal can be formed, and then the metal can be substituted with a detectable element in the formed somatostatin peptide complex.

킬레이트기가 연결기 또는 스페이서 기, 즉 상기한 바와 같은 식(α₁)의 라디칼을 통해 소마토스타틴 펩티드에 결합하는 경우, 소마토스타틴 펩티드 또는 펩티드 단편 또는 킬레이트제가 상기 연결기 또는 스페이서 기를 함유할 수있다.When the chelating group binds to the somatostatin peptide via a linking group or spacer group, ie a radical of the formula (α ₁ ) as described above, the somatostatin peptide or peptide fragment or chelating agent may contain said linking group or spacer group.

전술한 반응은 공지된 방법과 유사한 방법에 의해 실시할 수 있다. 존재하는 킬레이트기에 따라서, 표지화 효율은 100%에 도달할 수 있으므로 정제는 필요하지 않다. 테크네튬-99m과 같은 방사선 핵종은 환원조건하에서 착화합물을 형성할 수 있는 산화된 형태, 즉 Tc-99m 퍼테크네테이트의 형태로 사용될 수 있다.The above-mentioned reaction can be carried out by a method similar to the known method. Depending on the chelating group present, the labeling efficiency can reach 100% so no purification is necessary. Radiation nuclides such as technetium-99m can be used in the form of oxidized forms, ie Tc-99m pertechnetate, which can form complexes under reducing conditions.

전술한 반응은 미량의 금속 오염도 방지하는 조건하에서 실시하는 것이 편리하다. 바람직하게는, 증류된 탈이온수, 초고순도의 시약, 킬레이트 등급의 방사능 등을 사용하여 미량 금 속의 효과를 감소시킨다.It is convenient to carry out the above-mentioned reaction under conditions which also prevent trace metal contamination. Preferably, distilled deionized water, ultrapure reagents, chelate grade radioactivity, etc. are used to reduce the effects of trace metals.

본 발명의 킬레이트는 유리된 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있다.Chelates of the present invention may exist in free or salt form.

이러한 염의 예로는 유기산, 다가산 또는 무기산과의 산부가염(예를 들면 염산염 및 아세트산염) 및 킬레이트 형성에 참여하지 않는 분자에 존재하는 카르복실산 기로부터 얻을 수 있는 염 형태(예를 들면 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속염 또는 치환 또는 미치환 암모늄 염)을 들 수 있다.Examples of such salts are salt forms (e.g. sodium or salts) obtainable from acid addition salts (eg hydrochloride and acetate) with organic acids, polyacids or inorganic acids and carboxylic acid groups present in molecules that do not participate in chelate formation. Alkali metal salts such as potassium or substituted or unsubstituted ammonium salts).

본 발명의 킬레이트 및 이것의 약학적으로 허용되는 염은 약학적 활성을 나타내므로, 상자성, γ-방출 금속 이온 또는 양전자-방출 방사선 핵종과 착화합물을 형성할 때 소마토스타틴 수용체 양성 종양 또는 전이부의 가시화와 같은 이미징 시약으로서, 또는 표준 테스트에 의해 확인되는 바와 같이 α-또는 β-방사선 핵종과 착화합물을 형성할 때는 소마토스타틴 수용체 양성 종양 및 전이부의 생체내 치료용 방사능 약제로서 유용한다.The chelates and pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention exhibit pharmaceutical activity, such as visualization of somatostatin receptor positive tumors or metastases when forming complexes with paramagnetic, γ-emitting metal ions or positron-emitting radionuclides. It is useful as an imaging agent, or as a radiopharmaceutical for in vivo treatment of somatostatin receptor positive tumors and metastases when forming complexes with α- or β-radionuclides as confirmed by standard tests.

특히, 본 발명의 킬레이트는 생체내 표준 결합 분석에서 알 수 있는 바와 같이 종양 및 전이부에 의해 표현 또는 과표현된 소마토스타틴 수용체에 대한 친화성을 갖는다.In particular, the chelates of the present invention have affinity for somatostatin receptors expressed or overexpressed by tumors and metastases, as seen in standard in vivo binding assays.

사람의 위장관으로부터 유래한 소마토스타틴 수용체 양성 종양을 환자로부터 적출한 즉시 얼음에 넣어 최대 30분 이내에 -80℃에서 동결시킨다. 또 다른 방사선 사진을 위해, 상기 동결된 물질을 항냉기(Leits 1720) 상에서 10㎛의 단편으로 절단한 후 사전에 세정한 현미경 슬라이드상에 놓아 적어도 3일동안 -20℃에서 저장하여 슬라이드에 대한 조직의 접착성을 향상시킨다. 단편을 실온에서 10분동안 CaCl₂(2mM) 및 KCl(5mM)을 함유한 트리스-HCl 완충액중에서 예비-항온 처리한 후 더 이상의 염을 첨가하지 않고 동일한 완충액중에서 2분동안 2회 세정한다. 그 단편을 소의 혈청 알부민(10g/ℓ), 바시트라신(40mg/ℓ) 및 MgCl₂(5mM)을 함유한 트리스-HCl 완충액(170mM, pH 7.4) 중에서 실온하에 2시간동안 본 발명의 킬레이트로 항온 처리하여 내인성 프로테아제를 억제한다. 대응하는 비-표지화, 비-변형된 1μM의 소마토스타틴 펩티드를 첨가하여 비-특이성 결합을 측정한다. 0.25g/ℓ BSA를 함유한 저온의 배양 완충액에서 5분동안 항온 처리된 단편을 2회 세정한다. 증류수에 잠깐 침지시켜 과량의 염을 제거한 후, 단편을 빠르게 건조시켜 [3H]-LKB 필름에 부착시킨다. X-선 카세트에 약 1주일간 노출시킨 후에, 본 발명의 킬레이트(예컨대, 방사선 핵종 킬레이트)는 약 10^-10내지 10^-3M의 농도로 첨가될 때 주위의 건강한 조직을 표지화하는 일 없이 종양 조직을 우수하게 표지화시키는 결과를 제공하였다.Somatostatin receptor positive tumors derived from the human gastrointestinal tract are immediately taken out of the patient and put on ice and frozen at -80 ° C within up to 30 minutes. For another radiograph, the frozen material was cut into 10 μm fragments on an anti-chiller (Leits 1720) and placed on a pre-cleaned microscope slide and stored at −20 ° C. for at least 3 days to allow tissue to slide. Improves the adhesion. The fragments were pre-incubated in Tris-HCl buffer containing CaCl ₂ (2 mM) and KCl (5 mM) for 10 minutes at room temperature and then washed twice in the same buffer for 2 minutes without further salt addition. The fragment was subjected to chelate of the present invention for 2 hours at room temperature in Tris-HCl buffer (170 mM, pH 7.4) containing bovine serum albumin (10 g / l), bacitracin (40 mg / l) and MgCl ₂ (5 mM). Incubation inhibits endogenous protease. Corresponding non-labeled, non-modified 1 μM of somatostatin peptide is added to determine non-specific binding. Fragments incubated for 5 minutes in cold culture buffer containing 0.25 g / l BSA are washed twice. After briefly immersing in distilled water to remove excess salt, the fragments are dried quickly and adhered to the [3H] -LKB film. After about one week of exposure to an X-ray cassette, chelates (e.g., radionuclide chelates) of the present invention are added to tumor tissue without labeling surrounding healthy tissue when added at a concentration of about 10 ^-10 to 10 ^-3 M. Gave good labeling results.

소마토스타틴 수용체에 대한 본 발명의 킬레이트의 친화도는 생체내 테스트에 의해서도 확인 할 수 있다.The affinity of the chelates of the invention for the somatostatin receptor can also be confirmed by in vivo testing.

이식 가능한 외분비 췌장 소마토스타틴 수용체 양성 종양을 가진 래트에 본 발명의 킬레이트를 정맥내 주사로 처치한다. 주사부위는 음경 정맥이다. 투여 직후에, 래트를 감마-카메라의 시준기상에 놓고, 방사능의 분포를 다양한 시각 간격하에 모니터한다.Rats with implantable exocrine pancreatic somatostatin receptor positive tumors are treated with an intravenous injection of a chelate of the invention. The injection site is the penis vein. Immediately after administration, rats are placed on the gamma-camera collimator and the distribution of radioactivity is monitored at various visual intervals.

방사능의 생체 분포는 이와 같이 처치된 래트의 치사여부와 기관 방사능의 측정을 통해 결정될 수 있다.Biodistribution of radioactivity can be determined by measuring the lethality and organ radioactivity of the rats treated in this way.

본 발명의 킬레이트, 예를 들면 방사선 핵종 킬레이트(예컨대 γ-방출 킬레이트)를 0.1 내지 2mCi의 방사선 핵종으로 표지화된 리간드 1내지 5㎍/kg의 용량으로 투여하면 분비가 일어나는 기관과 함께 종양 부위가 검출 가능하게 된다.When a chelate of the present invention, for example, a radionuclide chelate (such as a γ-emitting chelate) is administered at a dose of 1 to 5 μg / kg of ligand labeled with a radionuclide of 0.1 to 2 mCi, the tumor site is detected along with the organ where secretion occurs. It becomes possible.

따라서, 본 발명은 또한 하기의 1 및 2를 제공한다.Accordingly, the present invention also provides the following 1 and 2.

1. a) 피검체에게 본 발명의 킬레이트를 투여하는 단계, 및1. a) administering a chelate of the invention to a subject, and

b) 상기 킬레이트에 의해 표적화된 수용체의 위치 측정을 기록하는 단계를 포함하여, 소마토스타틴 수용체 양성 종양 또는 전이부를 생체내 검출하는 방법.b) recording in vivo a somatostatin receptor positive tumor or metastasis site comprising recording a location measurement of the receptor targeted by said chelate.

본 발명의 생체내 검출 방버에 유용한 본 발명의 킬레이트는 전술한 바와 같은 γ-방출 방사선, 핵종, 양전자-방출 방사선 핵종 또는 상자상 금속 이온과 착화합물을 형성한 킬레이트이다. 방법(1)에서 이미징 시약으로서 유용한 본 발명의 킬레이트는 예를 들면 주사가능한 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 1회 주사제형으로 비경구적으로, 바람직하게는 정맥내로 투여된다. 적합한 투여용량은, 에를 들면, 사용되는 본 발명의 리간드 및 사용되는 검출가능한 원소(예: 방사선 핵종)의 유형에 따라 달라질 것이다. 주사되는 적합한 투여용량은 당 분야에 공지된 광주사 방법에 의해 결상 가능한 범위이다. 방사능 표지화된 본 발명의 킬레이트를 사용하는 경우, 0.1 내지 50mCi, 바람직하게는 0.1 내지 30mCi, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 20mCi의 방사능을 가진 투여량으로 투여되는 것이 유리할 수 있다. 제시된 투여용량 범위는 사용되는 γ-방출 방사선 핵종에 따라, 0.1 내지 50mCi, 바람직하게는 0.1 내지 30mCi, 예를 들면 3 내지 15mCi의 γ-방출 방사선 핵종으로 표지화된 본 발명의 리간드 1 내지 200㎍이다. 예를 들면, In으로 표지화되는 경우 낮은 범위의 방사능을 사용하는 것이 바람직한 반면, Tc로 표지화되는 경우 높은 범위의 방사능을 사용하는 것이 바람직하다.Chelates of the present invention useful for the in vivo detection barriers of the present invention are chelates that form complexes with γ-emitting radiation, nuclides, positron-emitting radiation nuclides or paramagnetic metal ions as described above. Chelates of the invention useful as imaging reagents in method (1) are administered parenterally, preferably intravenously, for example in injectable solutions or suspensions, preferably in single injections. Suitable dosages will vary depending, for example, on the ligand of the invention used and the type of detectable element (eg radionuclide) used. Suitable dosages to be injected are those ranges which can be imaged by optical scanning methods known in the art. When using a radiolabeled chelate of the present invention, it may be advantageous to administer at a dose having a radioactivity of 0.1 to 50 mCi, preferably 0.1 to 30 mCi, more preferably 0.1 to 20 mCi. The dosage ranges given are 1 to 200 μg of the ligand of the invention, labeled with a γ-emitting radionuclide of 0.1 to 50 mCi, preferably 0.1 to 30 mCi, for example 3 to 15 mCi, depending on the γ-emitting radionuclide used. . For example, it is preferable to use a low range of radioactivity when labeled with In, while it is preferred to use a high range radioactivity when labeled with Tc.

종양발생 부위에서 킬레이트로 농축시킨 후에, 상응하는 이미징 기법, 예를 들면 핵의약 이미징 기구, 예를 들면 스캐너, γ-카메라, 회전 γ-카메라(각각 컴퓨터 지원되는 것이 바람직함); PET(Positron emission tomography) : MRI 장치 또는 CAT 주사 장치 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 킬레이트, 즉, 대부분의 γ-방출 킬레이트는 대체로 신장을 통해 분비되며, 간에는 유효하게 축적되지 않는다.After concentration with chelates at the tumor site, the corresponding imaging techniques, such as nuclear medicament imaging instruments such as scanners, γ-cameras, rotation γ-cameras (preferably computer-assisted respectively); PET (Positron emission tomography): MRI device or CAT scanning device can be used. Chelates of the present invention, ie most γ-releasing chelates, are generally secreted through the kidneys, and are not effectively accumulated in the liver.

2. 피검체의 소마토스타틴 수용체 양성 종양 및 전이부의 생체내 지료 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 킬레이트를 그와 같은 치료를 요하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.2. A method of in vivo treatment of a somatostatin receptor positive tumor and metastasis of a subject, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a chelate of the invention to a subject in need of such treatment.

본 발명의 생체내 치료 방법에 사용되는 본 발명의 킬레이트기는 상기 정의한 바와 같은 α- 또는 β-방사선 핵종과 착화儺물을 형성한 킬레이트기이다.The chelating group of the present invention used in the in vivo treatment method of the present invention is a chelating group which forms a complex with an α- or β-radionuclide as defined above.

본 발명의 치료 방법을 실시하는데 있어서 사용되는 투여용량은 물론 치료하고자 하는 특징의 증상(예: 종양의 용적), 사용되는 특정한 본 발명의 킬레이트(예: 종양에서 그 킬레이트이놀 반감기) 및 소정의 치료에 따라 다르다. 일반적으로, 투여 용량은 각 기관에의 방사능 분포 및 관측되는 표적 흡수율을 기준으로하여 측정된다. 예를 들면, 본 발명의 킬레이트는 0.1 내지 3mCi/kg체중(예를 들면 1내지 3mCi), 바람직하게는 1내지 1.5mCi/kg 체중의 방사능을 지닌 1일 투여용량으로 투여될 수있다. 지정된 1일 투여용량 범위는 0.1 내지 3mCi/kg 체중(바람직하게는 0.1 내지 1.5mCi/kg 체중)의 α- 또는 β-방출 방사선 핵종으로 표지화된 1 내지 20㎍의 본 발명의 리간드이며, 이는 1일 4회 이하루 분할 투여되는 것이 편리하다.Dosages used in practicing the methods of treatment of the invention, as well as the symptoms of the feature to be treated (eg the tumor volume), the particular chelate of the invention used (eg its chelateinol half-life in the tumor) and the desired treatment Depends on In general, the dose administered is determined based on the distribution of radioactivity to each organ and the target absorption rate observed. For example, the chelates of the present invention can be administered in a daily dosage with a radioactivity of 0.1 to 3 mCi / kg body weight (eg 1 to 3 mCi), preferably 1 to 1.5 mCi / kg body weight. The daily dosage range specified is 1-20 μg of the ligand of the invention labeled with an α- or β-emitting radionuclide of 0.1 to 3 mCi / kg body weight (preferably 0.1 to 1.5 mCi / kg body weight), which is 1 It is convenient to administer divided doses no more than four times a day.

본 발명의 α- 또는 β-방출 킬레이트는 임의의 편리한 경로에 의해, 특히 비경구적으로, 예를 들면 주사가능한 용액 또는 현탁액 형태로 투여될 수 있다. 또한 상기 킬레이트는 주입, 예를들면 30내지 60분간의 주입에 의해 투여되는 것이 유리할 수 있다. 종양 부위에 따라, 상기 킬레이트는 카테테르 등에 의해 종양부위에 가능한한 가까이 투여될 수도 있다. 선택되는 투여방식은 사용되는 본 발명의 킬레이트의 해리 속도 또는 분비 속도에 좌우될 수 있다.The α- or β-release chelates of the invention may be administered by any convenient route, in particular parenterally, for example in the form of injectable solutions or suspensions. It may also be advantageous that the chelate is administered by infusion, for example 30 to 60 minutes of infusion. Depending on the tumor site, the chelate may be administered as close to the tumor site as possible by catheter or the like. The mode of administration chosen may depend on the rate of dissociation or secretion of the chelate of the invention used.

본 발명의 킬레이트는 유리된 형태 또는 약학적으로 허용되는 형태로 투여될 수 있다. 상기 염은 통상의 방식에 따라 제조되며 유리된 화합물과 동등한 활성도를 나타낸다.Chelates of the present invention may be administered in free or pharmaceutically acceptable form. The salts are prepared according to conventional manner and exhibit the same activity as the free compound.

본 발명의 방법에 유용한 본 발명의 킬레이트는 환자에게 투여하기 직전에 제조되는 것이 바람직하다. 즉 소정의 검출 가능한 금속이온, 특히 소정의 α-, β- 또는 γ-방사선 핵종으로 방사능 표지화하는 단계는 투여 직전에 실시되는 것이 바람직하다.Chelates of the invention useful in the methods of the invention are preferably prepared just prior to administration to a patient. That is, the step of radiolabeling with certain detectable metal ions, in particular with α-, β- or γ-radionuclides, is preferably carried out immediately prior to administration.

본 발명의 킬레이트는 하수체종, 위-췌장, 중추 신경계, 유방, 전립선, 난소 또는 결장종양, 소세포 폐암, 부신경종, 신경아세포종, 호코롬성 세포종, 수갑상선 종양, 골수종 등 및 이들의 전이부와 같은 종양의 치료 또는 이미징에 적합하다.Chelates of the present invention include the pituitary gland, the gastro-pancreas, the central nervous system, the breast, the prostate, the ovarian or colon tumor, the small cell lung cancer, the adrenal gland, the neuroblastoma, the hokolomocytoma, the parathyroid tumor, myeloma and the like and their metastases. It is suitable for the treatment or imaging of such tumors.

본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 본 발명의 γ-방출 킬레이트는 신장 기능의 평가를 위한 이미징 시약으로 사용될 수 있다.In another embodiment of the present invention, the γ-releasing chelate of the present invention can be used as an imaging reagent for the evaluation of renal function.

5마리 마우스의 그룹을 사용하였다.각 마우스의 꼬리 정맬을 통해 1mCi의 본 발명의 킬레이트를 함유한 0.1㎖ 주사액을 정맥내 주사한다. 이어서, 마우스들을 분비되는 뇨의 수집을 위해 대사용 우리에 놓는다. 10 또는 120분에 다시 주사한 후,요도를 결찰하고 마우스를 클로로포름으로 마취시킨다. 통상의 이미징 기법을 사용하여 요산생 계(uropoietic system)의 이미징을 수행한다. 이러한 테스트에서, 본 발명의 γ-방출 킬레이트는 0.1 내지 30mCi의 용량으로 투여했을 때 직장 분비의 이미징을 향상시킨다.A group of five mice was used. Each mouse was injected intravenously with a 0.1 ml injection containing 1 mCi of the chelate of the present invention through the tail polish. Mice are then placed in a large pool for the collection of secreted urine. After injection again at 10 or 120 minutes, the urethra is ligation and the mice are anesthetized with chloroform. Imaging of the uropoietic system is performed using conventional imaging techniques. In this test, the γ-releasing chelate of the present invention improves the imaging of rectal secretions when administered at doses of 0.1 to 30 mCi.

따라서,본 발명은 환자에게 유효량의 γ-방출 킬레이트를 투여하고 신장 기능을 기록하는 단계를 포함하여, 환자의 신장 기능을 생체내 평가하는 방법을 제공한다. 또 다른 특징에 의하면, 본 발명은 다음과 같은 조성물을 제공한다.Accordingly, the present invention provides a method for evaluating a patient's kidney function in vivo, comprising administering to the patient an effective amount of γ-release chelate and recording renal function. According to another feature, the present invention provides a composition as follows.

i) 유리된 형태 또는 약학적으로 허용되는 염형태의 본 발명의 리간드 및 하나 이상의 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.i) A pharmaceutical composition comprising a ligand of the invention in free or pharmaceutically acceptable salt form and one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents.

ii) 유리된 형태 또는 약학적으로 허용되는 염형태의 본 발명에 이놀한 킬레이트 및 하나 이상의 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.ii) A pharmaceutical composition comprising a chelate enolated herein and one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents in free or pharmaceutically acceptable salt form.

상기 조성물들은 통상의 방식에 의해 제조될 수 있다.The compositions can be prepared by conventional methods.

본 발명에 의한 조성물은 본 발명의 리간드와 금속 이온과의 혼합 및 형성되는 킬레이트의 투여에 대한 지시를 첨부한 별도의 패키지 형태로 존재할 수 있다. 또한 트윈-팩 형태, 즉 별도의 단위 투여 제형으로 된 리간드 및 검출 가능한 금속 이온을 함유하며, 이들을 혼합하고 킬레이트를 투여하기 위한 지시서를 첨부한 단일의 패키지 형태로 존재할 수 있다. 희석제 또는 담체는 단위 투여 제형으로 존재할 수 있다.The composition according to the present invention may be in the form of a separate package attached with instructions for the administration of the chelates that are mixed and formed with the ligands of the present invention and metal ions. It can also be present in twin-pack form, ie, in a single package containing ligands and detectable metal ions in separate unit dosage forms, with instructions for mixing and administering chelates. Diluents or carriers may be present in unit dosage form.

후술하는 실시예에서, 모든 온도는 ℃로 나타냈고, [α]²⁰ _D값은 보정하지 않은 것이다. 또한 하기의 약어를 사용하였다.In the examples described below, all temperatures are expressed in degrees Celsius and the [α] ²⁰ _D values are not corrected. In addition, the following abbreviations were used.

Boc : t-부톡시카르보닐Boc: t-butoxycarbonyl

TFA : 트리플루오로아세트산TFA: trifluoroacetic acid

DTPA : 디에틸렌트리아민-펜타아세트산DTPA: diethylenetriamine-pentaacetic acid

[실시예 1]Example 1

유리 염기 형태의

1.1g(1mM)을 5ℓ의 디옥산/H₂O 1/1(v/v)에 용해시키고 NaHCO₃5g과 반응시켰다. 520mg의 DTPA 이무수물을 교반하면서 서서히 첨가했다.반응 혼합물을 이후 30분동안 교반시키고 동결-건조시켰다. 잔류물을 250㎖의 물에 용해시키고 진한 염산으로 pH를 2.5까지 조정했다. 침전된 생성물을 여과하고 세척한 후 오산화인상에서 건조시켰다. 실리카-켈 칼럼상에서 크로마토그라피로 정제한 후, 하기 생성물을 수득했다.

230mg 및 대응하는 이합체

500mg TFA를 3㎖를

200mg과 혼합했다. 실온에서 5분후 혼합물을 디이소프로필 에테르로 침전시키고, 여과한 후 건조시켰다.잔류물을 Duolite 상에서 탈염화하고 동결건조하여 150mg의 표제 화합물을 수득했다.Free base form

1.1 g (1 mM) was dissolved in 5 L of dioxane / H ₂ O 1/1 (v / v) and reacted with 5 g of NaHCO ₃ . 520 mg of DTPA dianhydride was added slowly with stirring. The reaction mixture was then stirred for 30 minutes and freeze-dried. The residue was dissolved in 250 mL of water and the pH was adjusted to 2.5 with concentrated hydrochloric acid. The precipitated product was filtered off, washed and dried over phosphorus pentoxide. After purification by chromatography on a silica-kel column, the following products were obtained.

230mg and corresponding dimer

3ml 500mg TFA

Mixed with 200 mg. After 5 minutes at room temperature the mixture was precipitated with diisopropyl ether, filtered and dried. The residue was desalted on Duolite and lyophilized to afford 150 mg of the title compound.

[α]²⁰ _D=-26.6° (c=1.95% AcOH)[α] ²⁰ _D = -26.6 ° (c = 1.95% AcOH)

출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다 :Starting materials can be prepared as follows:

a)

30㎖의 DMF에 용해된 2.25g 의 디-t-부틸-피로카르보네이트를 실온에서 100㎖의 DMF 중에 용해된 10g의

용액에 서서히 적가했다. 실온에서 2시간 방치한 후, 용매를 진공하에서 배액시키고, 200㎖의 디이소프로필 에테르를 잔류물에 첨가했다. 형성된 석출물을 여과하고 디이소프로필에테르로 세척한 후 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(용출제 : CH₂Cl₂/MeOH 9/1)에 의해 정제한 후 백색 비결정질 분말로서 유리시켰다.a)

2.25 g of di-t-butyl-pyrocarbonate dissolved in 30 ml of DMF was dissolved in 10 g of 100 ml of DMF at room temperature.

It was slowly added dropwise to the solution. After standing at room temperature for 2 hours, the solvent was drained under vacuum and 200 ml of diisopropyl ether was added to the residue. The precipitate formed was filtered off, washed with diisopropyl ether and dried. The crude product was purified by chromatography on silica gel (eluant: CH ₂ Cl ₂ / MeOH 9/1) and then liberated as a white amorphous powder.

[α]²⁰ _D=-29.8° (c=DMF 중에서 1.28)[α] ²⁰ _D = -29.8 ° (1.28 in c = DMF)

[실시예 2]Example 2

실시예 1에서 수득한 중간 생성물

을 함유한 분류물을 대응하는 단량체 형태에 대해 전술한 바와 같이 처리하고, Boc 보호기를 제거하여 표제 화합물을 수득했다.Intermediate product obtained in Example 1

The fraction containing was treated as described above for the corresponding monomeric form and the Boc protecting group was removed to afford the title compound.

[α]²⁰ _D=-24.5° (c=0.55 95% AcOH)[α] ²⁰ _D = -24.5 ° (c = 0.55 95% AcOH)

[실시예 3]Example 3

a. 0.56g의

, 0.5mmole 의 Fmoc-ε-아미노카프로인산 및 115mg의히드록시벤조트리아졸을 10㎖의 DMF에 용해시킨 후 -30℃로 냉각시켰다.이 용액에 5㎖의 DMF(-10℃로 냉각됨)에 용해된 115mg의 디시클로헥실 카르보디이미드 용액을 첨가했다.a. 0.56 g

0.5 mmol of Fmoc-ε-aminocaprophosphate and 115 mg of hydroxybenzotriazole were dissolved in 10 mL of DMF and then cooled to -30 ° C. 5 mL of DMF (cooled to -10 ° C) in this solution 115 mg of dicyclohexyl carbodiimide solution dissolved in was added.

실온으로 혼합물을 가온시키면서 24시간동안 반응시킨후, 형성된 디시클로헥실우레아를 여과하고, 여과액을 물로 그 부피의 10배까지 희석시켰다. 침전된 반응 생성물을 여과하고, 세척한 후 오산화인으로 건조시켰다. 미정제 생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.After reacting for 24 hours while warming the mixture to room temperature, the formed dicyclohexylurea was filtered and the filtrate was diluted to 10 times its volume with water. The precipitated reaction product was filtered off, washed and dried over phosphorus pentoxide. The crude product was used for the next step without further purification.

b. Fmoc-분열b. Fmoc-crack

상기 a)의 커플링 반응으로부터 얻은 0.5g의 미정제 생성물을 실온에서 10분동안 ㎖의 DMF/피페리딘 4/1/(v/v)(맑은 용액)으로 처리한 후, 100㎖의 디이소프로필 에테르와 혼합하였다. 침전된 반응 생성물을 여과하고 세척한 후 건조시켰다. 미정제 생성물을 더 이상 정제없이 다음 단계에 사용하였다.0.5 g of the crude product obtained from the coupling reaction of a) was treated with ml of DMF / piperidine 4/1 / (v / v) (clear solution) for 10 minutes at room temperature, followed by 100 ml of di Mixed with isopropyl ether. The precipitated reaction product was filtered off, washed and dried. The crude product was used for next step without further purification.

c. BOC 분해c. BOC decomposition

상기(1.b)에서 수득한 300mg의 미정제 생성물을 5분동안 실온에서 5㎖의 100% TFA(완전히 용해됨)으로 처리한 후, 50㎖의 디이소프로필 에테르와 혼합하였다. 2㎖의 HCl/디에틸에테르를 첨가한 후, 형성된 침전을 여과 및 세척한 후 고진공에서 건조시켰다. 최종 생성물을 실리카겔상에 크로마토그래피(CHCl₃/MeOH/H₂O/AcOH 7/3/0.5/0.5)에 의해 정제한 후 Duolite 상에서 탈염 처리하였다(기울기 용출 : H₂O/AcOH/ 95/5.....H₂O/디옥산/AcOH 45/50/5). 표제 화합물을 아세트산염으로서 수득하였다.(백색 동결건조체).The 300 mg of crude product obtained in (1.b) above was treated with 5 ml of 100% TFA (completely dissolved) at room temperature for 5 minutes and then mixed with 50 ml of diisopropyl ether. After addition of 2 ml of HCl / diethyl ether, the precipitate formed was filtered and washed and dried in high vacuum. The final product was purified by chromatography on silica gel (CHCl ₃ / MeOH / H ₂ O / AcOH 7/3 / 0.5 / 0.5) and then desalted on Duolite (slope elution: H ₂ O / AcOH / 95/5 ..... H ₂ O / dioxane / AcOH 45/50/5). The title compound was obtained as an acetate (white lyophilisate).

[α]²⁰ _D=-32° (c=0.5 95% AcOH)[α] ²⁰ _D = -32 ° (c = 0.5 95% AcOH)

수득한 화합물을 실시예 1 및 2의 절차에 따라 DTPA와의 반응에 사용하였다.The obtained compound was used for reaction with DTPA according to the procedure of Examples 1 and 2.

[실시예 4]Example 4

상기 실시예 1 및 3에 기술된 바와 같이 하기 리간드를 제조했다.The following ligands were prepared as described in Examples 1 and 3 above.

[α]²⁰ _D=-14.8° (c=0.5 95% AcOH)[a] ²⁰ _D = -14.8 ° (c = 0.5 95% AcOH)

[실시예 5]Example 5

1mg의

을 5㎖의 0.01M 아세트산에 용해시켰다. 수득한 용액을 0.22μ Millex-GV 필터에 통과시키고 0.1㎖ 분량을 취하여 -20℃로 보관하였다.¹¹¹InCl₃(Amersham, 1mCi/100㎕을 동일한 부피의 0.5M 아세트산 나트륨으로 사전에 희석한 후 InCl₃용액화 리간드를 혼합하고 실온에서 균일화하여 표지화를 수행했다.1mg

Was dissolved in 5 ml of 0.01 M acetic acid. The resulting solution was passed through a 0.22μ Millex-GV filter and 0.1 mL portion was taken and stored at -20 ° C. Labeling was performed by diluting ¹¹¹ InCl ₃ (Amersham, 1 mCi / 100 μl) with an equal volume of 0.5 M sodium acetate before mixing the InCl ₃ solution ligand and homogenizing at room temperature.

이어서, HEPES 완충액(pH 7.4)를 첨가하여 10^-6M 용액을 제조했다.Subsequently, HEPES buffer (pH 7.4) was added to prepare a ^10-6 M solution.

[실시예 6]Example 6

⁹⁰Sr-⁹⁰Y를 방사선 핵종 발생기로부터⁹⁰Y를 얻었다. 상기 발생기의 구조, 용출 및 아세트산염 착화합물로서의 [⁹⁰Y] EDTA 의 전환을 문헌 [M, 키놀 및 D.J, 하나토위치 등, J. NuCl. Med, 28, 1465-1470 (1987)]에 기술된 방법에 따라 실시했다. 5㎖의 0.01M 아세트산에 용해된 1mg의

실온으로 가온시킨 후 50㎖의 무균 0.5M 아세트산염에 용해된 1.0mCi의⁹⁰Y를 첨가했다. ⁹⁰ Sr- ⁹⁰ Y were obtained from the ⁹⁰ Y radionuclide generator. The structure of the generator, elution and conversion of [ ⁹⁰ Y] EDTA as an acetate complex are described in M, Kinol and DJ, Hanatochi et al., J. NuCl. Med, 28, 1465-1470 (1987). 1 mg dissolved in 5 ml 0.01 M acetic acid

After warming to room temperature, 1.0 mCi ⁹⁰ Y dissolved in 50 ml of sterile 0.5 M acetate was added.

혼합물을 30분 내지 1시간동은 교란없이 방치시켜 킬레이트 형성을 극대화시켰다.The mixture was left undisturbed for 30 minutes to 1 hour to maximize chelate formation.

본 발명의 리간드의 한 부류는 하나 이상의 아미노산 단위가 아미드 결합에 의해 아미노기에 결합된 킬레이트기를 함유하는 유리된 형태 또는 염 형태의 소마토스타틴 펩티드, 예컨대, 소마토스타틴 유사체이다.One class of ligands of the invention are somatostatin peptides, such as somatostatin analogs, in free or salt form, where one or more amino acid units contain chelating groups bound to amino groups by amide bonds.

본 발명의 킬레이트의 한 부류는 유리된 형태 또는 염 형태의 검출 가능한 원소, 예를 들면 금속이온과 착화합물을 형성한 상기 리간드이다.One class of chelates of the present invention are those ligands that form complexes with detectable elements in free or salt form, such as metal ions.

Claims

검출 가능한 원소에 대한 하나 이상의 킬레이트기를 함유하는 유리된 형태 또는 염 형태, 또는 상자성 이온, 형광성 금속이온, γ-방출 방사선 핵종, β-방출 방사선 핵종, α-방출 방사선 핵종, 양전자-방출 방사선 핵종 및 오거(Auger)-전자-방출 방사선 핵종으로 이루어진 군중에서 선택된 검출 가능한 원소와의 착화합물의 형태인 소마토스타틴 펩티드로서, 상기 킬레이트기는 상기 펩티드의 말단 아미노기에 직접 또는 간접적으로 상기 펩티드의 말단 아미노기에 대한 아미드 결합을 통해 결합되고, 상기 아미노기는 소마토스타틴 수용체에 대해 유효한 결합 친화도를 갖지 않으며, 상기 소마토스타틴 펩티드는 하기식(I)의 화합물로부터 유도되는 소마토스타틴 펩티드 :Free or salt forms containing one or more chelating groups for the detectable element, or paramagnetic ions, fluorescent metal ions, γ-emitting radionuclides, β-emitting radionuclides, α-emitting radionuclides, positron-emitting radionuclides and A somatostatin peptide in the form of a complex with a detectable element selected from the group consisting of Auger-electron-emitting radionuclides, wherein the chelating group is bound directly or indirectly to the terminal amino group of the peptide with an amide bond to the terminal amino group of the peptide. Wherein the amino group does not have an effective binding affinity for the somatostatin receptor, and the somatostatin peptide is derived from a compound of formula (I):

상기 식에서, A는 RCO-로 표시되는 기로서, RCO-는 a) F, Cl, Br, NO₂, NH₂, OH, C_1-3알킬 및/또는 C_1-3알콕시에 의해 임의로 고리-치환된 L-또는 D-페닐알라닌 잔기; b) 상기 a)에서 정의한 것 이외의 천연 또는 합성 α-아미노산 또는 상응하는 D-아미노산의 잔기; 또는 c) 각각의 아미노산 잔기가 동일하거나 상이하고 상기 a) 및 또는 b)에서 정의한 잔기로부터 선택되는 디펩티드 잔기이고, A'는 수소이며, Y₁및 Y₂는 함께 직접결합을 나타내거나, Y₁및 Y₂는 각각 수소이고;B는 할로겐, NO₂, NH₂, OH, C_1-3알킬 및/또는 C_1-3알콕시에 의해 임의로 고리-치환된-Phe-(펜타플루오로알라닌 포함), 또는 β-나프틸-Ala이며, C는 (L)-Trp- 또는 (D)-Trp-이고, D는 Lys, β-위치에 O 또는 S를 함유한 측쇄를 가진 Lys, 또는 4-아미노시클로헥실 Ala 또는 4-아미노시클로헥실Gly 잔기이며, E는 Thr, Ser, Val, Phe, Ile 또는 아미노이소부티릴 또는 아미노부티르산 잔기이고,

Wherein A is a group represented by RCO-, wherein RCO- is a) optionally substituted by F, Cl, Br, NO ₂ , NH ₂ , OH, C _1-3 alkyl and / or C _1-3 alkoxy Substituted L- or D-phenylalanine residues; b) residues of natural or synthetic α-amino acids or corresponding D-amino acids other than those defined in a) above; Or c) a dipeptide residue wherein each amino acid residue is the same or different and is selected from the residues as defined in a) and or b) above, A 'is hydrogen, and Y ₁ and Y ₂ together represent a direct bond or Y ₁ and Y ₂ are each hydrogen; B is-Phe- (including pentafluoroalanine optionally substituted with halogen, NO ₂ , NH ₂ , OH, C _1-3 alkyl and / or C _1-3 alkoxy) ), Or β-naphthyl-Ala, C is (L) -Trp- or (D) -Trp-, D is Lys, Lys with a side chain containing O or S at the β-position, or 4- Aminocyclohexyl Ala or 4-aminocyclohexylGly residues, E is Thr, Ser, Val, Phe, Ile or aminoisobutyryl or aminobutyric acid residues,

G는 식

로 표시되는 기이고, 이때, R₁₁은 수소, C_1-3알킬, 페닐 또는 C_7-10 페닐알킬이고, R₁₂는 수소, C_1-3알킬 또는 식 -CH(R₁₃)-X₁의 기이며, R₁₃은 CH₂OH, -(CH₂)₂-OH, -(CH₂)₃-OH, 또는 -CH(CH₃)OH 이거나, 천연 또는 합성 α-아미노산의 α-탄소원자의 결합된 치환체(수소포함)를 나타내고,G is an expression

Wherein R ₁₁ is hydrogen, C _1-3 alkyl, phenyl or C _7-1 0 phenylalkyl, R ₁₂ is hydrogen, C _1-3 alkyl or the formula -CH (R ₁₃ ) -X _Is a group of ₁ and R ₁₃ is CH ₂ OH, — (CH ₂ ) ₂ —OH, — (CH ₂ ) ₃ —OH, or —CH (CH ₃ ) OH, or an α-carbon source of natural or synthetic α-amino acids Represents a substituted substituent (including hydrogen) of the

X₁은 식 -CH₂OR₁₀또는

로 표시되는 기이며,X ₁ is of the formula -CH ₂ OR ₁₀ or

Which is represented by

이때, R₁₀은 수소 또는 생리학적으로 허용되고 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르의 잔기이고, R₁₄는 수소 또는 C_1-3알킬이고, R₁₅는 수소, C_1-3알킬, 페닐 또는 C_7-10페닐알킬이며, R₁₆은 수소 또는 히드록시이되, 단, R₁₂가 -CH(R₁₃)-X₁일 때, R₁₁은 수소 또는 메틸임을 조건으로 하며, 상기 잔기 잔기 B, D 및 E는 L- 배열을 갖고, 2- 및 7- 위치에서의 잔기는 각각 (L)- 또는 (D)- 배열을 갖는다.Wherein R ₁₀ is hydrogen or a residue of a physiologically acceptable and physiologically hydrolysable ester, R ₁₄ is hydrogen or C _1-3 alkyl, R ₁₅ is hydrogen, C _1-3 alkyl, phenyl or C _{7 -10} phenylalkyl wherein R ₁₆ is hydrogen or hydroxy provided that when R ₁₂ is -CH (R ₁₃ ) -X ₁ , R ₁₁ is hydrogen or methyl, the residue residues B, D and E has an L- configuration and the residues at the 2- and 7- positions each have a (L)-or (D)-configuration.

제 1항에 있어서, 상기 소마토스타틴 펩티드가 옥트레오티드로 공지된 하기 식의 화합물로부터 유도되는 소마토스타틴 펩티드 :The somatostatin peptide according to claim 1, wherein the somatostatin peptide is derived from a compound of the following formula known as octreotide:

제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 킬레이트기가 유리된 형태 또는 염 형태의, 에틸렌 디아민테트라아세트산(EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 에틸렌 글리콜-O,O'-비스(2-아미노에틸)-N,N,N'N'-테트라아세트산(EGTA), N,N'-비스(히드록시벤질)에틸렌디아민-N,N'-디아세트산(HBED) 트리에틸렌트트라아민헥사아세트산(TTHA), 치환된 EDTA 또는 -DTAPA 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(DOTA) 및 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(TETA), 고분자 시클릭 아민으로부터 유도되는 기, 하기식 (IV) 또는 (V)의 기,비스아미노티올 유도체, 디티아세미카르바존 유도체, 프로필렌아민옥심 유도체, 디아미드 디메르 캅티드 또는 포르피린으로부터 유도되는 기로부터 선택되는 소마토스타틴 펩티드 :The ethylene diaminetetraacetic acid (EDTA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), ethylene glycol-O, O'-bis (2) according to claim 1 or 2, in the form of free or salt form of the chelating group. -Aminoethyl) -N, N, N'N'-tetraacetic acid (EGTA), N, N'-bis (hydroxybenzyl) ethylenediamine-N, N'-diacetic acid (HBED) triethylenetraaminehexa Acetic acid (TTHA), substituted EDTA or -DTAPA 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N, N ', N' ', N' ''-tetraacetic acid (DOTA) and 1,4,8 , 11-tetraazacyclotetradecane-N, N ', N' ', N' ''-tetraacetic acid (TETA), a group derived from a polymer cyclic amine, a group of formula (IV) or (V), Somatostatin peptides selected from groups derived from bisaminothiol derivatives, dithiasemicarbazone derivatives, propyleneamine oxime derivatives, diamide dimer captides or porphyrins:

상기 식에서, R₁, R₂및 R₃는 각각 C_1-6알킬, C_6-8아릴 또는 C_7-9아릴알킬이고, 이들은 각각 OH, C_1-4알콕시, COOH 또는 SO₃H에 의해 임의로 치환되며, n'는 1 또는 2이고, i는 2 내지 6의 정수이며, TT는 아미드 결합에 의해 서로 연결되는 α 또는 β아미노산이다.Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are each C _1-6 alkyl, C _6-8 aryl or C _7-9 arylalkyl, each of which is represented by OH, C _1-4 alkoxy, COOH or SO ₃ H Optionally substituted, n 'is 1 or 2, i is an integer from 2 to 6, and TT is an α or β amino acid linked to each other by an amide bond.

제 1항에 있어서,상기 펩티드의 말단 아미노기에 직접 결합된 DTPA기를 가지며, 상기 소마토스타틴 펩티드 부분은 유리된 형태, 염형태 또는 γ-방출 또는 β-방출 방사선 핵종과의 척화합물 형태의The method of claim 1, wherein the peptide has a DTPA group directly bonded to the terminal amino group of the peptide, wherein the somatostatin peptide portion is in free form, in salt form, or in the form of a chuck compound with a γ-emitting or β-emitting radionuclide.

로 이루어진 군중에서 선택되는 소마토스타틴 펩티드.Somatostatin peptide selected from the crowd consisting of.

제 1항에 있어서, 상기 킬레이트기가 하기 식(α₁)의 스페이서기를 통해 상기 펩티드에 결합되는 소마토스타틴 펩티드:Z-R₃₅-CO- (α₁)The somatostatin peptide according to claim 1, wherein the chelating group is bonded to the peptide via a spacer group of the formula (α ₁ ): ZR ₃₅ -CO- (α ₁ )

상기 식에서, R₃₅는 C_1-11알킬렌, C_2-11알케닐렌 또는 -CH(R')이고, R'는 천연 또는 합성 α-아미노산에 α위치에서 결합되는 잔기이며, Z는 아미노이다.Wherein R ₃₅ is C _1-11 alkylene, C _2-11 alkenylene or —CH (R ′), R ′ is a residue bonded at the α position to a natural or synthetic α-amino acid, and Z is amino .

제 1항 또는 제 4항에서 정의한 유리된 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 소마토스타틴 펩티드와 약학적 담체 또는 희석제를 포함하며, 소마토스타틴 수용체 양성 종양 또는 전이부의 이미징(imaging) 시약 또는 소마토스타틴 수용체 양성 종양 또는 전이부의 치료를 위한 방사선 치료제로서 유용한 약학 조성물.A somatostatin peptide in a free form or a pharmaceutically acceptable salt form as defined in claim 1 or 4, and a pharmaceutical carrier or diluent, comprising a somatostatin receptor positive tumor or imaging reagent or somatostatin receptor positive tumor of the metastasis. Or a pharmaceutical composition useful as a radiation therapy for the treatment of metastases.

제 1항에 있어서, α-방출, β-방출 또는 γ방출 방사선 핵종과의 착화합물 형태인 소마토스타틴 펩티드.The somatostatin peptide according to claim 1, which is in the form of a complex with an α-emitting, β-emitting or γ-emitting radionuclide.

제 1항에서 정의한 유리된 형태 또는 염 형태의 소마토스타틴 펩티드의 단위 용량과 검출가능한 원소의 단위 용량, 및 이들을 혼합하여 이미징 시약 또는 치료제로서 사용하기 위한 지시내용을 함유하는 패키지(package).A package containing a unit dose of a somatostatin peptide in free or salt form as defined in claim 1, with a unit dose of a detectable element, and instructions for mixing them as an imaging reagent or therapeutic agent.