KR0149791B1 - Cosmetic composition for skin whitening - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 일반식의 신규 퓨라논 유도체를 함유하는 미백성용 조성물을 제공한다.This invention provides the composition for whitening containing the novel furanone derivative of the following general formula.

(상기 식중, R₁은 C_1-10알킬, C_1-10알케닐, C_1-10알키닐, C_1-10시클로알킬 또는 C_1-10시클로알케닐을 나타내고; R₂는 수소원자 또는 C_1-10알킬, C_1-10알케닐, C_1-10알키닐, C_1-10시클로알킬, 또는 C_1-10시클로알케닐을 나타내며; 단, R₂가 수소원자일 때 R₁은 C₁알킬이 아니다.)Wherein R ₁ represents C _1-10 alkyl, C _1-10 alkenyl, C _1-10 alkynyl, C _1-10 cycloalkyl or C _1-10 cycloalkenyl; R ₂ represents a hydrogen atom or C _1-10 alkyl, C _1-10 alkenyl, C _1-10 alkynyl, C _1-10 cycloalkyl, or C _1-10 cycloalkenyl, provided that when R ₂ is a hydrogen atom, R ₁ is Not C ₁ alkyl.)

상기와 같은 구조를 갖는 화합물을 포함하는 화장료는 기존의 4-히드록시-5-메틸-3[2H]-퓨라논을 함유하는 화장료의 우수한 미백활성을 그대로 유지하면서 이 화합물의 단점이 강한 향, 피부자극의 문제점을 갖지 않는 장점이 있다.Cosmetics containing a compound having the structure as described above is a strong fragrance of the compound while maintaining the excellent whitening activity of the conventional cosmetic containing 4-hydroxy-5-methyl-3 [2H] -furanone, There is an advantage that does not have the problem of skin irritation.

Description

미백용 화장료 조성물Cosmetic composition for whitening

제1도는 본 발명의 화합물 및 기타 화합물의 멜라닌 생성 억제작용을 보여주는 그래프.1 is a graph showing the action of inhibiting melanin production of the compounds of the present invention and other compounds.

본 발명은 화장료 조성물에 관한 것이고, 보다 상세하게는 생체에 안전하면서 피부세포에서 멜라닌 생성 억제 활성이 우수한 하기 일반식의 신규 퓨라논 유도체를 함유하는 미백용 화장료 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a cosmetic composition, and more particularly to a whitening cosmetic composition containing a novel furanone derivative of the following general formula excellent in the biological safety and excellent melanin production inhibitory activity in skin cells.

(상기 식중, R₁은 C_1-10알킬, C_1-10알케닐, C_1-10알키닐, C_1-10시클로알킬 또는 C_1-10시클로알케닐을 나타내고; R₂는 수소원자 또는 C_1-10알킬, C_1-10알케닐, C_1-10알키닐, C_1-10시클로알킬, 또는 C_1-10시클로알케닐을 나타내며; 단, R₂가 수소원자일 때 R₁은 C₂알킬이 아니다.)Wherein R ₁ represents C _1-10 alkyl, C _1-10 alkenyl, C _1-10 alkynyl, C _1-10 cycloalkyl or C _1-10 cycloalkenyl; R ₂ represents a hydrogen atom or C _1-10 alkyl, C _1-10 alkenyl, C _1-10 alkynyl, C _1-10 cycloalkyl, or C _1-10 cycloalkenyl, provided that when R ₂ is a hydrogen atom, R ₁ is Not C ₂ alkyl.)

기존의 피부 미백용 조성물들은 비타민 C와 그 유도체를 유효성분으로 사용하는 것이 대부분이었으나, 이들 물질들은 수용액 중에서 매우 불안정하고 쉽게 산화되어 그 효과의 지속이 어려울 뿐 아니라 피부에 대한 자극이 심하여 그 사용에 제한을 받아 왔다. 이들을 대신하여 코지산(kojic acid)이 피부 미백용 조성물의 새로운 유효성분으로 사용되고 있으나 이 물질 또한 그 안정성 및 안정성이 별로 높지 못할 뿐 아니라 그 미백 작용이 만족할 만큼 강력하지 못한 단점이 있었다. 그 외에 천연 생약추출물을 함유한 피부 미백용 조성물들도 개발되어 있지만 그 추출물들의 유효성분이 정확히 동정되어 있지 못한 경우가 대부분이다.Existing skin whitening compositions have mostly used vitamin C and its derivatives as active ingredients, but these substances are very unstable and easily oxidized in aqueous solution, which makes it difficult to sustain the effect and has severe skin irritation. It has been restricted. Kojic acid (kojic acid) is used in place of these as a new active ingredient of the skin whitening composition, but this material also has the disadvantage that the stability and stability is not very high, and the whitening action is not strong enough to be satisfied. In addition, skin whitening compositions containing natural herbal extracts have been developed, but most of the active ingredients of the extracts are not accurately identified.

이에 본 발명자들은 안전하고도 미백작용이 강력한 물질을 개발하고자 노력하여 왔고, 그 결과로서 솔잎으로부터 4-히드록시-5-메틸-3[2H]-퓨라논(HMF)을 분리하여 피부 미백제로 이미 특허 출원한 바(특허출원 제93-28308호, 특허출원 94-8411호). 그러나 HMF도 미백 효과가 뛰어나다는 장점은 지니고 있었으나 물질자체가 불안정하고 세포에 대한 독성이 크며, 물질의 향기가 강해 화장료에 유효한 효능을 보이는 농도로 사용시 제품의 품질 저하를 일으키며, 유효한 효과를 나타내는 물질의 농도에서 장기간 사용시 피부에 부작용이 나타날 수도 있다고 하는 단점이 지적되었다.The present inventors have tried to develop a safe and strong whitening material, as a result of separating the 4-hydroxy-5-methyl-3 [2H] -furanone (HMF) from pine needles as a skin whitening agent Patent application (Patent Application No. 93-28308, Patent Application 94-8411). However, HMF also had the advantage of excellent whitening effect, but the substance itself is unstable, high toxicity to cells, strong fragrance of the substance, effective concentration in cosmetics, when used in a product that causes a deterioration of the quality of the product and shows an effective effect It was pointed out that the long-term use at the concentration of may cause side effects on the skin.

이에 본 발명자들은 4-히드록시-5-메틸-3[2H]-퓨라논(HMF)의 미백 효과의 감소없이 상기한 문제점들을 개선한 미백 화장료 조성물을 제공하고자 하는 목적으로 광범위한 연구를 행하였고, 그 결과로서 본 발명을 완성하기에 이르렀다.Accordingly, the present inventors have conducted extensive research for the purpose of providing a whitening cosmetic composition which solves the above problems without reducing the whitening effect of 4-hydroxy-5-methyl-3 [2H] -furanone (HMF), As a result, the present invention has been completed.

즉, 본 발명의 목적은 종래의 미백 효과를 그대로 유지하면서 강한 향과 피부 자극을 갖지 않는 새로운 미백 화장료 조성물을 제공하는 것이다.That is, it is an object of the present invention to provide a new whitening cosmetic composition that does not have strong aroma and skin irritation while maintaining the conventional whitening effect.

본 발명은 상기한 목적을 달성하기 위하여, 하기 일반식의 신규 퓨라논 유도체를 미백 성분으로 함유하는 미백용 화장료 조성물을 제공한다.The present invention provides a cosmetic composition for whitening containing a novel furanone derivative of the following general formula as a whitening component in order to achieve the above object.

(상기 식중, R₁은 C_1-10알킬, C_1-10알케닐, C_1-10알키닐, C_1-10시클로알킬 또는 C_1-10시클로알케닐을 나타내고; R₂는 수소원자 또는 C_1-10알킬, C_1-10알케닐, C_1-10알키닐, C_1-10시클로알킬, 또는 C_1-10시클로알케닐을 나타내며; 단, R₂가 수소원자일 때 R₁은 C₂알킬이 아니다.)Wherein R ₁ represents C _1-10 alkyl, C _1-10 alkenyl, C _1-10 alkynyl, C _1-10 cycloalkyl or C _1-10 cycloalkenyl; R ₂ represents a hydrogen atom or C _1-10 alkyl, C _1-10 alkenyl, C _1-10 alkynyl, C _1-10 cycloalkyl, or C _1-10 cycloalkenyl, provided that when R ₂ is a hydrogen atom, R ₁ is Not C ₂ alkyl.)

본 발명의 다른 목적 및 적용은 하기 발명의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백하게 드러날 것이다.Other objects and applications of the present invention will become apparent to those skilled in the art from the following detailed description.

본 발명자들은 HMF의 미백활성을 그대로 유지하면서 강한 향과 피부 자극을 나타내지 않은 새로운 퓨라논 유도체를 제공하기 위하여, HMF의 퓨라논 골격을 기본 구조로 한 HMF 유도체들 합성한 후 그 물질들 각각에 대한 피부 미백 효과, 물질의 안정성, 피부에 대한 안전성 등을 검증한 결과 HMF의 퓨라논 구조의 2번 탄소 및/또는 5번 탄소에 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 또는 시클로알케닐기를 부가시키면, 부가되는 작용기의 탄소수가 10개 이내인 범위에서는 측쇄의 크기가 증가함에 따라 물질이 미백 효과의 감소 없이 안정성, 피부 안전성 및 화장료로서의 사용성이 증가한다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.The present inventors synthesized HMF derivatives based on the furanone skeleton of HMF to provide a novel furanone derivative that did not exhibit strong aroma and skin irritation while maintaining the whitening activity of HMF. As a result of verifying skin whitening effect, material stability, and skin safety, an alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, or cycloalkenyl group is added to carbon number 2 and / or carbon number 5 of the furanone structure of HMF. Subsequently, in the range of 10 or less carbon atoms in the functional groups to be added, as the size of the side chain increases, it has been found that the substance increases stability, skin safety and usability as a cosmetic without decreasing the whitening effect, and thus, the present invention has been completed.

여기서 측쇄의 크기가 증가할수록 물질의 안정성, 피부 안전성이 증가되지만 측쇄의 크기가 너무 증가하면 즉, 부가되는 작용기에서 탄소수가 11개 이상이면 미백효과가 상당히 감소하여 미백용 조성물로서의 가치가 떨어지므로 부가되는 측쇄의 탄소수는 10개 이하인 것이 좋다.Here, as the size of the side chain increases, the stability and skin safety of the material increases, but when the size of the side chain increases too much, that is, when the number of carbon atoms is 11 or more in the functional groups to be added, the whitening effect decreases considerably and thus the added value of the whitening composition decreases. It is good that carbon number of the side chain used becomes 10 or less.

본 발명의 화장료의 유효성분인 상기 화합물을 제조하는 것은 예를 들면 공지의 방법(EP 053210 Al)에 따라 HMF로부터 합성할 수 있다. 상기 화합물의 2 및/또는 5 위치에 치환되는 작용기는 탄소수 2-10의 것으로서, 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형의 것이어도 무방하다.The preparation of the compound as an active ingredient of the cosmetic of the present invention can be synthesized, for example, from HMF according to a known method (EP 053210 Al). The functional group substituted at the 2 and / or 5 position of the compound may be 2-10 carbon atoms, and may be linear, branched, or cyclic.

본 발명의 미백 화장료 조성물은 상기한 퓨라논 유도체를 미백 작용을 달성하기에 유효한 양, 예를 들면 조성물 총중량의 0.01 내지 50중량%의 양으로 함유할 수 있으며, 각종의 비제한적인 제형, 예를 들면 크림, 로션, 화장수, 마사지 크림, 또는 엣센스의 제형을 가질 수 있다.The whitening cosmetic composition of the present invention may contain the above-described furanone derivative in an amount effective to achieve a whitening action, for example, in an amount of 0.01 to 50% by weight of the total weight of the composition, and various non-limiting formulations, for example For example creams, lotions, lotions, massage creams, or essences.

본 발명의 조성물은 또한 그의 제형에 따라 다른 통상의 성분을 포함할 수 있으며, 이들 통상의 성분의 종류 및 함량은 당업자에게 주지되어 있다. 본 발명의 조성물은 그의 미백 작용을 위해, 상기한 퓨라논 유도체 이외에 다른 기존의 미백 성분들을 더 함유할 수도 있으며, 이들 기존의 미백 성분들의 종류 및 함량은 당업자에게 주지되어 있다.The compositions of the present invention may also include other conventional ingredients depending on their formulations, and the types and amounts of these conventional ingredients are well known to those skilled in the art. The composition of the present invention may further contain other existing whitening components in addition to the above-described furanone derivatives for the whitening action thereof, and the types and contents of these existing whitening components are well known to those skilled in the art.

이하 각종 예에 의해 본 발명은 보다 상세히 설명하지만, 본 발명이 이들 예에만 국한된 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to various examples, but the present invention is not limited to these examples.

[참고예 1]Reference Example 1

본 발명에 따른 5-에틸-4-히드록시-3[2H]-퓨라논(EHF)을 공지의 방법 (EP 532120ㅁ)에 따라 합성하였다.5-Ethyl-4-hydroxy-3 [2H] -furanone (EHF) according to the present invention was synthesized according to the known method (EP 532120 W).

즉, 37.2g의 에틸 5-에틸-3,4-디히드록시-2-퓨로레아트와 48g의 수산화나트륨을 물 225㎖에 녹인 후 40시간 상온에 방치하였다. 이 용액에 진한 염산을 가하여 pH 5로 조정한 후 메틸 t-부틸 에테르로 추출하여 EHF 13.5g을 수득하였다.That is, 37.2 g of ethyl 5-ethyl-3,4-dihydroxy-2-puroreart and 48 g of sodium hydroxide were dissolved in 225 ml of water, and then allowed to stand at room temperature for 40 hours. Concentrated hydrochloric acid was added to the solution to adjust the pH to 5 and extracted with methyl t-butyl ether to give 13.5 g of EHF.

[참고예 2]Reference Example 2

참고예 1과 동일하게 실시하되, 치환기의 종류를 변경시켜 하기 표 1에 나타낸 5-프로필-4-히드록시-2[2H]-퓨라논(HPF)을 제조하였다.In the same manner as in Reference Example 1, but changed the type of the substituent to prepare 5-propyl-4-hydroxy-2 [2H] -furanone (HPF) shown in Table 1 below.

[참고예 3]Reference Example 3

37.2g의 에틸 5-메틸-3,4-디히드록시-2-퓨로네아트와 48g의 수산화나트륨을 물 225㎖에 녹인 후 40시간 상온에 방치하였다. 이 용액을 200g의 물로 희석한 후 상온에서 교반하면서 22.8g의 메틸 브로마이드 기체를 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 이후 2시간동안 더 교반 한 후, 진한 염산을 가하여 pH 5로 조정한 후 메틸 t-부틸 에테르로 추출하여 2,5-디메틸-4-히드록시-3[2H]-퓨라논(DMHF) 19g을 수득하였다.37.2 g of ethyl 5-methyl-3,4-dihydroxy-2-puroneart and 48 g of sodium hydroxide were dissolved in 225 ml of water, and then allowed to stand at room temperature for 40 hours. After diluting this solution with 200 g of water, 22.8 g of methyl bromide gas was added over 1 hour while stirring at room temperature. After further stirring for 2 hours, adjusted to pH 5 by adding concentrated hydrochloric acid, extracted with methyl t-butyl ether, and 19 g of 2,5-dimethyl-4-hydroxy-3 [2H] -furanone (DMHF) was added. Obtained.

[참고예 4-10]Reference Example 4-10

참고예 3과 동일한 방법에 따라, 치환기를 변경시켜서 하기 표 1에 나타난 2,5-디알킬-4-히드록시-3[2H] 퓨라논 화합물들을 제조하였다.According to the same method as in Reference Example 3, the substituent was changed to prepare 2,5-dialkyl-4-hydroxy-3 [2H] furanone compounds shown in Table 1 below.

[실시예 1]Example 1

하기 처방에 따라 화장료 조성물을 제조하였다. 각 성분의 단위는 중량부이다.A cosmetic composition was prepared according to the following prescription. The unit of each component is parts by weight.

[실시예 2-10 및 비교예 1-2][Example 2-10 and Comparative Example 1-2]

상기 실시예 1과 동일한 처방을 이용하되, 미백성분으로서 EHF 대신에 각각 참고예 2-10의 화합물, 비교예로서 HMF 또는 코지산을 함유하는 화장료를 제조하였다.Using the same prescription as in Example 1, a cosmetic containing a compound of Reference Example 2-10 instead of EHF as a whitening component, HMF or kojic acid as a comparative example was prepared, respectively.

[실험예 1. 물질의 안정성 및 향의 강도의 평가]Experimental Example 1. Evaluation of Stability of Material and Strength of Scent

상기의 합성된 2,5-디메틸-4-히드록시-3[2H]-퓨라논(DMHF), 4-히드록시-2(또는5)-에틸-5 (또는2)-메틸-3[2H]-퓨라논(HEMF), 5-에틸-4-히드록시-3[2H]-퓨라논(EHF), 4-히드록시-5-프로필-3[2H]-퓨라논(HPF) 등의 본 발명 화합물, 및 공지의 4-히드록시-5-메틸-3[2H]-퓨라논(HMF)의 안정성을 확인하기 위하여, 빛 조건과 37℃ 조건에서 실험을 행하였다.Synthesized 2,5-dimethyl-4-hydroxy-3 [2H] -furanone (DMHF), 4-hydroxy-2 (or5) -ethyl-5 (or2) -methyl-3 [2H ] -Furanone (HEMF), 5-ethyl-4-hydroxy-3 [2H] -furanone (EHF), 4-hydroxy-5-propyl-3 [2H] -furanone (HPF) In order to confirm the stability of the compound of the present invention and known 4-hydroxy-5-methyl-3 [2H] -furanone (HMF), experiments were conducted under light conditions and 37 ° C conditions.

상기 물질들을 에탄올에 각각 0.1%로 함유시켜 태양광선이 비치는 창가와 37℃ 배양기에서 각각 보관하면서 경시에 따른 이들 물질들의 함량변화를 용출용매는 5% 아세토니트릴 수용액, 유속(flow rate)1ml/min, 검출은 UV 288nm에서 HPLC를 실시하여 측정하였다.The content of these substances in 0.1% of ethanol, respectively, stored in the window of sunlight and incubator at 37 ℃, respectively, the elution solvent is 5% aqueous solution of acetonitrile, flow rate (1 ml / min) , Detection was carried out by HPLC at UV 288nm.

물질의 안정도는 20일후 잔존 물질의 양을 처음의 양으로 나눈 값을 백분율로 환산하여 표시하였으며, 결과는 표 2에 나타내었다. 표 2에서 보듯이 HMF보다 2번 탄소와 5번 탄소에 알킬기가 도입된 경우가 안정하였고, 5번 탄소에만 도입된 경우보다는 2번과 5번 탄소 양쪽에 알킬기가 도입된 경우가 훨씬 안정성이 증가함을 보여주었다.The stability of the material was expressed after converting the amount of remaining material by the first amount after 20 days in terms of percentage, and the results are shown in Table 2. As shown in Table 2, it was more stable when the alkyl group was introduced to carbon 2 and carbon 5 than HMF, and the stability was much higher when the alkyl group was introduced to both carbon 2 and 5 than only carbon 5 was introduced. Showed.

한편, 상기 시료의 향의 강도를 관능적으로 검사했을 때, HMF는 강하게 느껴지는 향을 발산하였으나 본 발명의 화합물 들은 치환기의 길이가 증가함에 따라 향이 급격히 감소하였다.On the other hand, when the intensity of the fragrance of the sample was sensory, the HMF emanates a strong feeling, but the compounds of the present invention the fragrance sharply decreased as the length of the substituent increases.

[실험예 2. 세포독성 시험]Experimental Example 2. Cytotoxicity Test

인간 섬유아세포(Human fibroblasts)를 2% FBS(Fetal Bovine Serum) 함유 EMEM 배지에서 배양하면서 안전성평가 실험에 사용하였다. 96 well plate에 10 Cells/well이 되도록 심고 배지 0.2ml를 첨가하여 하룻동안 배양하였다. 이어 본 발명의 물질(즉, EHF, HPF, DMHF, HEMF) 또는 HMF를 농도별로 처리하고 하루 더 배양한 후 살아 있는 MTT(3-{4,5-디메틸티아졸-2-일}-2,5-디페닐 테트라졸리움 브로마이드) 분석을 실시하여 세포의 생존율(cell viability)을 평가하였다. 즉, 각 웰당 MTT의 용액(5㎎/ml배지) 0.1ml를 가하고 3시간 배양하였다. 이어서 배지를 제거하고 이소프로필 알코올 0.5ml를 가하여 생성된 포르마잔(formazan)을 녹인 후 570nm에서의 흡광도를 ELISA reader로 판독하였다.Human fibroblasts were cultured in EMEM medium containing 2% FBS (Fetal Bovine Serum) and used for safety evaluation experiments. 10 to 96 well plates Cells / well were planted and 0.2 ml of medium was added and incubated for one day. Subsequently, the material of the present invention (ie, EHF, HPF, DMHF, HEMF) or HMF was treated by concentration and incubated for one more day, followed by living MTT (3- {4,5-dimethylthiazol-2-yl} -2, 5-diphenyl tetrazolium bromide) assay was performed to assess cell viability. That is, 0.1 ml of a solution of MTT (5 mg / ml medium) was added to each well and incubated for 3 hours. Subsequently, the medium was removed, 0.5 ml of isopropyl alcohol was added to dissolve formazan, and the absorbance at 570 nm was read by an ELISA reader.

그 결과 제1도 및 하기 표 3에서와 같이 세포의 반수 치사 농도(LD)가 HMF 300ppm, EHF가 850ppm, HPF가 1270ppm, DMHF가 8000ppm, HEMF가 9500ppm 등으로 본 발명의 물질이 HMF보다 안전하였고 측쇄의 잔기가 증가함에 따라 세포 독성이 감소하였다. 또한 2, 5번 탄소위치에 모두 알킬기가 부가되었을 때 세포독성은 급격히 감소하였다.As a result, as shown in FIG. 1 and Table 3, the half-lethal concentration (LD) of the cells was HMF 300ppm, EHF 850ppm, HPF 1270ppm, DMHF 8000ppm, HEMF 9500ppm, and the like. As the residues in the side chains increased, cytotoxicity decreased. In addition, when the alkyl group was added to both carbon positions 2 and 5, the cytotoxicity was drastically reduced.

상기 결과로부터, 본 발명의 화합물(참고예의 화합물들)이 종래 화합물인 HMF보다 세포독성이 훨씬 낮음을 알 수 있다.From the above results, it can be seen that the compound of the present invention (compounds of the reference example) is much lower in cytotoxicity than the conventional compound HMF.

[실험예 3. 급성 경구 독성시험]Experimental Example 3. Acute Oral Toxicity Test

본 발명의 경구 독성 시험은 20-25g의 4주령된 ICR마우스 10마리씩 나누고 본 발명의 시료와 공지의 HMF를 농도별로 생리식염수에 녹여 각각 1회 경구투여하고, 2주간 체중변화 및 임상증상등을 관찰하고 반수치사량을 구하였다. 마우스의 반수치사량(LD)은 HMF가 5.0g/kg, EHF가 1.0g/kg, HPF가 1.4g/㎏, DMHF가 5.0g/kg, HEMF가 6.0g/kg, 참고예 8의 화합물 6.5g/kg, 그리고 참고예 10의 화합물은 9.0g/kg으로 마우스 급성 경구 독성 역시 공지의 MHF에 비해 낮았고 측쇄의 크기가 증가함에 따라 급성 경구 독성이 감소함을 알 수 있다.In the oral toxicity test of the present invention, 20-25 g four-week-old ICR mice were divided into 10 rats, and the sample of the present invention and the known HMF were dissolved in physiological saline by concentration, and administered once orally, respectively, for 2 weeks in weight change and clinical symptoms. Observations were made to determine the half dose. The HLD of mice was 5.0 g / kg, 1.0 g / kg of EHF, 1.4 g / kg of HPF, 5.0 g / kg of DMHF, 6.0 g / kg of HEMF, and 6.5 g of Compound of Reference Example 8. / kg, and the compound of Reference Example 10 was 9.0g / kg mouse acute oral toxicity was also lower than the known MHF, it can be seen that acute oral toxicity decreases as the side chain size increases.

[실험예 4. 알러지 유발 시험]Experimental Example 4. Allergen Test

본 발명의 화합물의 알러지 유발시험은 190-220g의 6주령된 랫트를 이용하여 실시하였다. 먼저 시료를 농도별로 생리 식염수에 녹여 FCA(Freund complete adjuvant)와 섞어 피하주사하여 알러지를 유도한 후 7일 후 10% 소디움 라우릴 설페이트를 폐쇄첩포한 후 주사후 8일과 21일에 생리 식염수에 녹인 시료를 폐쇄 첩포하여 알러지를 유발시켜 알러지 유발정도를 눈으로 관찰하였다. 음성 대조군으로 에탄올을 사용하였고 양성대조군으로 DNCB(2,4-디니트로 클로로벤젠)을 사용하였다. 알러지 유발정도는 그 양성률에 따라 Kligman' grade로 등급을 표시하였다. 결과를 표 4에 나타내었다. 표 4에서와 같이 본 발명의 물질들이 HMF에 비해 피부 알러지 유발 정도가 낮았으며 피부 알러지 역시 측쇄의 크기가 증가함에 따라 감소함을 보여주었다. 표 4에서와 같이 퓨라논의 기본 구조에 알킬기가 첨가됨에 따라 알러지 유발정도가 감소되었는데 그 경향은 알킬기의 탄소수가 증가함에 따라 알러지 유발 정도가 크게 감소하였고, 특히 퓨라논의 2번 탄소와 5번 탄소에 모두 알킬기가 부가된 것이 가장 양호한 결과를 나타내었다.Allergy-induced testing of the compounds of the present invention was carried out using 190-220 g of 6-week old rats. First, the samples were dissolved in physiological saline by concentration, mixed with FCA (Freund complete adjuvant) and subcutaneously injected to induce allergies. After 7 days, 10% sodium lauryl sulphate was closed, and then dissolved in physiological saline 8 and 21 days after injection. The sample was closed and the allergy was induced, and the allergy incidence was visually observed. Ethanol was used as a negative control and DNCB (2,4-dinitro chlorobenzene) was used as a positive control. Allergens were graded as Kligman's grade according to their positive rate. The results are shown in Table 4. As shown in Table 4, the substances of the present invention showed a lower degree of skin allergy than HMF, and skin allergy also decreased as the size of the side chain increased. As shown in Table 4, the degree of allergens decreased as the alkyl group was added to the basic structure of the furanone, and the tendency was significantly reduced as the number of carbon atoms in the alkyl group increased. The addition of alkyl groups to all of the carbons gave the best results.

[실험예 5. 피부 안전성 평가]Experimental Example 5. Skin Safety Evaluation

실시예 1-10 및 비교예 1-2에서 제조된 피부용 조성물들의 장기간 사용에 따른 피부 안정성을 평가하기 위해서 20-30대 건강한 남녀 40명을 대상으로 20일간 폐쇄첩포시험을 실시하였다. 시험대상자의 양팔의 상박부를 70% 이소프로필 알콜 수용액으로 세척하고, 이 부위에 여러 피부용 조성물을 공지의 방법에 따라 폐쇄첩포하였다. 이때 첩포량은 단위면적당(㎠) 25마이크로리터씩으로 하였고 24시간이 경과한 후 시험 부위의 피부를 관찰하고 다음날 처음과 같은 방법으로 같은 부위에 동일 물질을 폐쇄첩포를 10회 반복하여 그 결과를 판정하였다. 그 결과는 표 5와 같다.In order to evaluate the skin stability according to long-term use of the compositions for skin prepared in Examples 1-10 and Comparative Examples 1-2, 40 healthy men and women in their 20s-30s was subjected to a closed patch test for 20 days. The upper arms of both arms of the test subject were washed with 70% aqueous isopropyl alcohol solution, and various skin compositions were closed-patched on the site according to a known method. At this time, the amount of patch was 25 microliters per unit area (cm2). After 24 hours, the skin of the test site was observed, and the result was determined by repeating the closed patch 10 times with the same substance on the same site as the first method the next day. It was. The results are shown in Table 5.

표 5의 결과에서 보듯이 실시예 1-10에서 제조된 피부용 조성물은 비교예 1-2의 조성물에 비해 피부 안전성이 매우 우수함을 알수 있다. 피부에 대한 안전성 평가에서도 앞의 실시예처럼 측쇄의 치환기가 커지면서 안전성이 증가하였고 퓨라논 골격의 5번 탄소에 1개 치환된 것보다는 2번 탄소와 5번 탄소에 알킬기가 치환된 것이 더 안전하게 나타났다.As shown in the results of Table 5, it can be seen that the skin composition prepared in Examples 1-10 is very excellent in skin safety compared to the composition of Comparative Example 1-2. In the safety evaluation of the skin, as in the previous example, the safety of the side chain was increased as the substituents were increased, and it was safer to substitute the alkyl group on the carbon 2 and the carbon 5 than the one on the 5 carbon of the furanone skeleton. .

[실험예 6. 세포 흑화 억제 효과 평가]Experimental Example 6. Evaluation of Cell Blackening Inhibitory Effect

생쥐의 흑색종 세포를 10% 태내 송아지 혈청(fetal bovine serum: FBS)을 함유한 이글 최소 필수 배지(Eagle's minimal essential medium)에서 배양하면서 실험에 사용하였다. 상기 배지 30ml를 함유한 75T 플라스크에 세포를 1.0×10 cells/flask되게 심고, 상기 발명의 시료(EHF, HPF, DMHF, HEMF), 4-히드록시-5-메틸-3[2H]-퓨라논(HMF), 코지산(kojic acid), 또는 참고예 8 또는 10의 화합물을 100ug/ml가 되도록 첨가한 후 5% CO, 37℃에서 2일간 배양하였다. 배양 후 트립신을 처리하고 원심분리하여 세포를 수집하였다. 수집된 세포는 1 노르말 수산화나트륨 수용액으로 추출한 후 증류수로 1ml로 맞춘 후 475nm에서 흡광도를 측정함으로써 세포에서의 흑화 억제능을 평가하였다. 이때 물질을 첨가하지 않은 시험군을 대조군으로 하였다. 결과를 제1도에 나타내었다. 제1도에서 보는 것과 같이 본 발명 물질의 흑화 억제율은 코지산에 비해 뚜렷한 효과를 보이고 있으며, 공지의 HMF와 유사한 흑화 억제율을 나타내었다. 또한 R과 R가 각각 탄소수 12 및 11의 알킬인 참고예 10의 화합물은 미백작용이 현저히 감소되었다.Malignant melanoma cells were used in the experiment while incubating in Eagle's minimal essential medium containing 10% fetal bovine serum (FBS). Cells were 1.0 × 10 in a 75T flask containing 30 ml of the medium. Planted cells / flask, sample of the invention (EHF, HPF, DMHF, HEMF), 4-hydroxy-5-methyl-3 [2H] -furanone (HMF), kojic acid, or Reference Example 8 or 10 of the compound was added to 100ug / ml and then incubated for 2 days at 37%, 5% CO. After incubation, trypsin was treated and centrifuged to collect cells. The collected cells were extracted with 1 normal aqueous sodium hydroxide solution, adjusted to 1 ml with distilled water, and the absorbance at 475 nm was measured to evaluate the inhibition of blackening in the cells. At this time, the test group without addition of the substance was used as a control group. The results are shown in FIG. As shown in FIG. 1, the blackening inhibition rate of the material of the present invention showed a distinct effect compared to kojic acid, and showed a similar blackening inhibition rate to known HMF. In addition, the compound of Reference Example 10 wherein R and R are alkyl having 12 and 11 carbon atoms, respectively, significantly reduced the whitening effect.

[실험예 7. 피부 미백 효과 시험]Experimental Example 7. Skin Whitening Effect Test

건강한 남녀 40명의 시험 대상자의 양팔 하박부에 2×2 입방센티미터의 부위를 설정하고 이 부위에만 자외선이 조사되도록 알루미늄 호일을 팔에 씌우고 10센티미터 거리에서 일본도시바(주)제 FL20S BLB램프 및 FL20S E-30램프 2개를 동시에 0.8×10 erg/㎤/회로 1일 1회씩 매일 3회 연속하여 자외선을 조사하였다. 자외선 조사 후 그 조사 부위에 실시예들의 조성물들을 하루 3회씩 3주간 도포한 후 조성물을 도포하지 않은 부위와의 색소 침착도 차이를 육안으로 평가하였다. 그 결과는 표 6과 같다. 피부 안전성 평가에서 특정 시험 조성물에 대해 뚜렷한 흥반 이상의 반응을 보인 시험 대상자는 그 조성물의 시험에서 제외하였다.Set a 2 × 2 cubic centimeter on the lower arms of the arms of 40 healthy men and women, and place an aluminum foil on the arm so that ultraviolet rays are irradiated only on the arm. 0.8 x 10 lamps simultaneously erg / cm 3 / circuit was irradiated with UV light three times a day once daily. After UV irradiation, the compositions of the examples were applied to the irradiation site three times a day for three weeks, and then the difference in the degree of pigmentation with the site where the composition was not applied was visually evaluated. The results are shown in Table 6. Test subjects who exhibited a markedly higher or greater response to a particular test composition in the skin safety assessment were excluded from testing the composition.

상기 결과에서 보듯이 본 발명의 실시예 1-9에서 제조된 피부용 조성물들은 HMF가 첨가된 비교예 1의 조성물과 미백 효과에 있어서 거의 유사하였고 코지산이 함유된 비교예 2의 조성물에 비해서는 매우 우수함을 알 수 있었다.As shown in the above results, the skin compositions prepared in Examples 1-9 of the present invention were almost similar to the composition of Comparative Example 1 to which HMF was added, and were much better than those of Comparative Example 2 containing kojic acid. And it was found.

따라서 본 발명은 4-히드록시-5-메틸-3[2H]-퓨라논(HMF)의 2번 탄소와 5번 탄소를 변형시켜 만든 HMF 유도체를 제공하며, 이러한 유도체들은 피부색소 침착을 효과적으로 억제 하면서 피부 미백용 조성물에서의 물질의 안정성 및 피부에 대한 안전성이 우수하고 냄새의 감소로 인하여 미백용 조성물에의 사용성이 HMF에 비해 획기적인 개선을 나타낸다.Accordingly, the present invention provides HMF derivatives made by modifying carbon 2 and carbon 5 of 4-hydroxy-5-methyl-3 [2H] -furanone (HMF), and these derivatives effectively inhibit skin pigmentation. While the stability of the substance in the skin whitening composition and the safety on the skin and the odor is reduced, the use in the whitening composition shows a significant improvement compared to HMF.

하기에 추가적으로 본 발명의 화합물을 함유하는 각종 화장료 제형의 예를 나타내었다.In the following, examples of various cosmetic formulations containing a compound of the present invention are shown.

Claims (3)

하기 일반식으로 나타내지는 2,5-디알킬 또는 5-알킬-4-히드록시-3[2H]-퓨라논 유도체를 미백성분으로 함유함을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.A whitening cosmetic composition comprising 2,5-dialkyl or 5-alkyl-4-hydroxy-3 [2H] -furanone derivative represented by the following general formula as a whitening component. (상기 식중, R₁은 C_1-10알킬, C_1-10알케닐, C_1-10알키닐, C_1-10시클로알킬 또는 C_1-10시클로알케닐을 나타내고; R₂는 수소원자 또는 C_1-10알킬, C_1-10알케닐, C_1-10알키닐, C_1-10시클로알킬, 또는 C_1-10시클로알케닐을 나타내며; 단, R₂가 수소원자일 때 R₁은 C₁알킬이 아니다.)Wherein R ₁ represents C _1-10 alkyl, C _1-10 alkenyl, C _1-10 alkynyl, C _1-10 cycloalkyl or C _1-10 cycloalkenyl; R ₂ represents a hydrogen atom or C _1-10 alkyl, C _1-10 alkenyl, C _1-10 alkynyl, C _1-10 cycloalkyl, or C _1-10 cycloalkenyl, provided that when R ₂ is a hydrogen atom, R ₁ is Not C ₁ alkyl.) 제1항에 있어서, 식중, R₁은 C_1-10알킬, C_1-10알케닐, C_1-10알키닐, C_1-10시클로알킬 또는 C_1-10시클로알케닐을 나타내고; R₂는 C_1-10알킬, C_1-10알케닐, C_1-10알키닐, C_1-10시클로알킬, 또는 C_1-10시클로알케닐을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.The compound of claim 1, wherein R ₁ represents C _1-10 alkyl, C _1-10 alkenyl, C _1-10 alkynyl, C _1-10 cycloalkyl or C _1-10 cycloalkenyl; R ₂ is a whitening cosmetic composition characterized by C _1-10 alkyl, C _1-10 alkenyl, C _1-10 alkynyl, C _1-10 cycloalkyl, or C _1-10 cycloalkenyl. 제1항에 있어서, 크림, 로션, 화장수, 마사지 크림, 또는 엣센스의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 미백 화장료 조성물.The whitening cosmetic composition of claim 1 having a formulation of a cream, lotion, lotion, massage cream, or essence.