KR0148755B1

KR0148755B1 - 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그의 염

Info

Publication number: KR0148755B1
Application number: KR1019940032366A
Authority: KR
Inventors: 윤혜숙; 장기철
Original assignee: 윤혜숙; 장기철
Priority date: 1994-12-01
Filing date: 1994-12-01
Publication date: 1998-08-17
Also published as: KR960022471A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 및 화학식 2의 테트라하이드로소이퀴놀린계 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법, 그리고 그의 용도에 관한 것으로서, 본 발명의 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물은 강심제 및 혈압강하제로서 사용될 수 있으며, 종래의 울혈성 심부전증 치료제인 디기탈리스제와 도파민 등의 문제점을 해결한 약물로 특히, 경구 투여에 유용한 약물이다.

화학식 1

화학식 2

Description

신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그의 염

본 발명은 신규의 테트라하이드로이소퀴놀린(Tetrahydroisoquinoline)계 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법, 그리고 그의 용도에 관한 것이다.

더욱 상세하게는 본 발명은 심근 수축력 증강작용 및 혈관 이완작용을 갖는 새로운 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염. 이들의 제조방법. 그리고 인간 및 동물에 있어서 강심제, 혈압강하제로 사용되는 용도에 관한 것이다.

현재 사용되고 있는 울혈성 심부전증 치료제에는 디가탈리스 강심 배당체와 도파민류가 있는데, 디기탈리스 강심 배당체는 안전역이 매우 좁고 부정맥을 야기시키는 문제점이 있어서 그 사용에 한계가 있고, 도파민이나 도부타민 등과 같은 교감신경 모방 약물들은 울혈성 심부전증에 치료제로서 효과가 있으나 교감신경계의 베타 수용체의 다운 레규레이션 (down regulation) 등의 문제가 있다.

이에 디기탈리스제 또는 도파민 등과는 전혀 다른 새로운 기전의 강심 및 혈관 이완작용이 있는 약물의 개발이 요청되고 있으며, 이러한 실정에서 천연자원은 새로운 약물개발자원으로서 매우 중요한 의의가 있다. 천연자원에서 분리된 물질중 파파베린과 히게나민 (Higenamine)이 강심 작용이 있는 것으로 알려져 있는데, 이들은 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물이다. 최근, 연구보고에 의하면 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물은 칼슘통로억제작용 (King, V.F., Garcia, M.l., Himmel, D, Reuden, J.P.. Lam, Y.T., Pan, J., Han, G., and Kaczorowski, G.L., J. biol. Chem. 263: 2238-2244, 1988: Triggle, D.J., Langs, D.A., and Janis, R.A., Med. Res. Rev. 9:123-180, 1989.;Lacroix, P., Linee, P., and Forest, M.C., J. Pharmacol. 192: 317-327, 1991), 강심작용 (Park, C.W., Chang, K.C., and Lin, J.k, Arch. Int. Pharmacodyn. 267: 279-288, 1984; Chang, K.c., Chong, W.S., and Lee, I.j., Can. J. Physiol. Pharmacol. 72: 327-334, 1994), 혈관이완작용 (Chang, K.C., Ko, H.J., Cho, S.D., Yoon, Y.J., and Kim, J.H., Eur. J. Pharmacol. 236: 51-60, 1993), 기관지 이완작용 (Iwasawa, Y., and Kiyomito, A. Jpn. J. Pharmacol. 17: 143-152, 1967) 등이 있는 것이 밝혀졌으며 협심증 및 기관지 천식에 응용되고 있다. 이들 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물은 비강심 배당체이고, 도파민과 같은 전형적 카테콜 구조가 아니라는 점에서 종래의 울혈성 심부전증 치료제의 단점을 해소할 수 있을 것으로 기대되었다.

그러나 파파베린의 경우, 약한 강심작용과 혈관이완작용이 있으나, 워낙 그 작용이 선택적 (Specific)이지 못하여 의약품으로 이용가치가 적다. 또한, 히게나민은 부자 (Aconiti tuber)로부터 분리된 물질로서 강심작용이 있으나 작용지속시간이 매우 짧은 단점이 있다 (Kim, N.S., Hong, C.Y., Pak, C.Y., Pak, C.W., and Lim, J.K., Kor. Cice. J. 16: 1-18, 1986).

이에 본 발명자는 히게나민의 구조를 변화시켜 우수한 약리효과를 나타내는 물질을 얻고자 노력한 결과, 1번 탄소 위치에 나프틸메틸기가 치환된 화합물인 1-α-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 1-β-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 합성하고 이들이 뛰어난 강심 작용 및 혈압강하 작용을 가질 뿐만 아니라 작용시간이 매우 길다는 것을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 심근수축력 증강 및 혈관 이완작용을 가지는 신규한 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 강심제, 혈압강하제로서 사용하는 용도를 제공하는데 있다.

상기 목적에 따른 본 발명의 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물은 화학식 1의 1-α-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 화학식2의 1-β-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린에 관한 것으로서, 이들의 토토머 이성체, 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 프로드러그 (prodrug)를 포함한다.

여기에서, 1-α-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 1-β-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염은 약제학적으로 사용되는 통상의 염을 의미하며, 염의 제조에 사용되는 각종 산으로는 염산, 브롬산, 황산, 메탈술폰산, 프로피온산, 숙신산, 클루타르산, 시트로산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 글루탐산, 글루콘산, 글루쿠론산, 갈락투론산, 아스코르브산, 카본산, 인산, 질산, 아세트산, L-아스파르트산, 락트산, 바닐릭산 및 하이드로 아이오딕산 등이 있다.

본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 일반적으로 이러한 프로드러그란 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 작용성 유도체들로서, 생체에 들어가서 약효를 나타내기 위하여 쉽게 변화될 수 있어야 한다. 적당한 프로드러그 유도체들의 선택 및 제법에 대한 통상적 과정은 기존의 문헌에 기술되어 있다. (Design of Produrg, ed. H. Bundgaard, 1985).

본 발명에 해당되는 화합물이 최소한 하나의 비대칭 중심을 갖고 있다면, 에난티오머가 존재할 수 있고, 또한 두 개 이상의 비대칭 중심을 갖고 있다면, 다이아스테레오 이성체가 존재할 수 있다. 이러한 이성체와 그들의 혼합체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.

또한, 본 발명은 또한 1-α-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 1-β-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조방법을 제공한다.

상기의 본 발명의 화합물은 하기와 같은 단계로 제조될 수 있다.

1-나프틸아세트산 또는 2-나프틸아세트산을 각각 3,4-디메톡시 페닐에틸아민과 축합시켜 N-(3,4-디메톡시 페닐에틸)-α-나프틸 아세트아미드 또는 N-(3,4-디메톡시페닐에틸)-β나프틸아세틸아미드를 합성하는 단계 (제1단계);

상기 제 1단계에서 얻은 화합물을 각각 포스포러스 펜타크로라이드와 클로로포름용액에서 반응시켜 1-α-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염 또는 1-β-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염을 얻는 단계 (제2단계);

상기 제2단계에서 얻은 화합물을 환원시켜 각각의 테트라하이드로이소퀴놀린을 얻는 단계 (제3단계);

상기 제3단계에서 얻은 화합물에 아세트산과 할라이드 산 (halide acid)을 가하여 탈메틸화하여 1-α-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 할라이드 산염 또는 1-β-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 할라이드 산염을 얻는 단계 (제4단계); 및

상기 제4단계에서 얻은 화합물을 중화하여 할라이드 산염이 제거된 프리 베이스 (free base)인 본 발명의 화합물 1-α-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 1-β-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻는 단계 (제5단계).

상기와 같은 제조방법으로 제조된 본 발명의 화합물에 전술한 바와 같은 각종 산을 가하여 염 형태에 화합물을 얻을 수 있다.

상기 제3단계에서 사용될 수 잇는 환원제로는 수소화 붕소나트륨 (NaBH₄)의 에탄올 현탁액이 있으며, 상기 제4단계에서 사용될 수 있는 할라이드 산에는 HCl, HBr 또는 HI가 있다.

본 발명의 화합물은 강심작용 및 혈관 이완작용을 가지며 따라서 강심제 및 혈압강하제로 유용하며, 특히 작용지속시간이 길고 경구투여가 가능하다는 우수한 효과가 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 정맥, 비경구 또는 직장 투여가 가능하고, 주사제, 캡슐, 당의정, 좌약, 과립, 용액, 현탁액, 유제, 좌제 등의 투여 형태가 가능하다.

약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 활성성분으로 하여 유기나 무기, 고체, 반고체 또는 액제 부형제와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 사용할 수 있고, 필요하다면, 보조물질, 안정제, 습윤 또는 유화제, 완충액, 그밖에 동상적으로 쓰이는 부가제들이 이들 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.

본 발명에서는 실험을 통하여 본 발명의 화합물이 경구로 투여하였을 경우에도 상당시간 혈중농도가 유지됨을 밝혔으며, 이에 따라 본 발명의 화합물의 투여용량은 주사제의 경우는 0.01-5 mg/kg, 경구투여제의 경우는 2-200 mg/kg 이다.

본 발명의 화합물에 대한 경구투여시 및 복강내투여시의 독성 실험을 수행하였다. 본 발명의 화합물에 대한 경구 독성시험에 의한 50 % 치사량 (LD₅₀)은 적어도 1000 mg/kg 이상인 것으로 나타났다. 또한 복강내 독성시험 결과 화학식 1의 1-α-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 경우 LD₅₀값은 290.0 mg/kg, 95% 신뢰한계는 235.1-359.9 mg/kg 이었으며, 화학식 2의 1-β-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 경우 LD₅₀값은 438.6 mg/kg, 95% 신뢰한계는 350.9-548.2 mg/kg 이었다.

이하에서 본 발명의 화합물의 제조방법을 실시예에 의하여 상세히 설명하고자 하며, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

1-α-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조

1-나프틸아세트산을 3,4-디메톡시페닐에틸아민과 축합반응시켜 N-(3,4-디메톡시페닐에틸)-α-나프틸아세트아미드(I)를 합성하였다. 합성한 아미드 I 3.5 g을 포스포러스 펜타크로라이드 2.7 g과 클로로포름 용액에서 반응시켜 각각 1-α-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염 (Ⅲ, 3.3 g)을 얻고, Ⅲ 화합물 3 g을 수소화붕소나트륨 (NaBH₄)의 에탄올 현탁액으로 환원시켜 1-α-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염삼염 (Ⅴ, 2.6 g)을 얻었다. 테트라하이드로이소퀴놀린 Ⅴ 2.5 g을 4ml의 아세트산과 3 ml의 47 % 브롬산(HBr) 혼합용액과 환류시켜 탈메틸화하여 1-α-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 브롬산염 (1.9 g)의 형태로 얻고, 이를 중화시켜 표제화합물을 제조하였다. 이들의 융점 및 NMR 분석치는 다음과 같다.

융점 : 242-244 ℃ (브롬산염)

NMR δ(DMSO) 2.66-3.93(6H, m), 4.67(1H, t, J=6.8Hz), 6.37(1H, s), 6.60(1H, s), 7.36-8.30(7H, m), 8.71(1H, s), 8.87(1H, s), 9.02(1H, s)

[실시예 2]

2-β-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조

2-나프틸아세트산을 3,4-디메톡시페닐에틸아민과 축합반응시켜 N-(3,4-디메톡시페닐에틸)-β-나프틸아세트아미드(Ⅱ)를 합성하였다. 합성한 아미드 Ⅱ 3.5 g을 포스포러스 펜타크로라이드 2.7 g과 클로로포름 용액에서 반응시켜 각각 1-β-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염 (Ⅳ, 3.1 g)을 얻고, Ⅳ 화합물 3 g을 수소화붕소나트륨 (NaBH₄)의 에탄올 현탁액으로 환원시켜 1-β-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 연삼염 (Ⅵ, 2.7 g)을 얻었다. 테트라하이드로이소퀴놀린 Ⅵ 2.5 g을 4ml의 아세트산과 3 ml의 47 % 브롬산(HBr) 혼합용액과 환류시켜 탈메틸화하여 1-β-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 브롬산염 (2.0 g)의 형태로 얻고, 이를 중화시켜 표제화합물을 제조하였다. 이들의 융점 및 NMR 분석치는 다음과 같다.

융점 : 224-227 ℃ (브롬산염)

NMR δ(DMSO) 2.84-3.62(6H, m), 4.73(1H, t, J=6.9Hz), 6.58(2H, s), 7.45- 7.98(7H, m), 8.77(1H, s), 9.03(1H, s)

본 발명은 화합물의 약리효과를 알아보기 위하여 다음과 같이 실험하였다.

[시험 1]

흰쥐적출 심방근에 대한 심근 수축력 증강작용 및 심박동수촉진 작용 방법 :

스프래그 다우리 래트 (Sprague Dawley rat; 250-300 g)를 암·수 구분 없이 마취시킨 후 심장을 재빨리 절개하여 크랩스 용액에 옮겼다. 95% 산소와 5% 탄산가스가 공급되는 수술용기에 심장을 옮긴 후 좌심방과 우심방을 조심스럽게 구별하여 잘라내었으며 잘라낸 심방을 각각의 오르간 베쓰 (Organ bath)에 1 g의 기본장력을 주고 현수하였다. 한쪽 끝은 지지대에 고정시키고 다른 한쪽은 장력 변화장치에 연결하여 연속적인 심장운동을 기록하였다. 이 때 관류액의 온도는 37 ℃를 유지하였고, 좌심방의 경우는 전기자극 (역치전압 1.5배 큰 전압)을 가하였고 화학식 1 및 화학식 2의 화합물을 누적적으로 첨가하여 용량-반응 곡석을 구하였고 50% 효과를 나타내는 값을 구하여 pEC₅₀값으로 표시하였다.

결과:

화학식 1 및 화학식 2의 화합물 모두 0.1-10 μM 범위에서 흰쥐 적출 심장에 강한 심근 수축력 증강작용을 나타내었다. 그러나, 심박동수 촉진작용은 심근 수축력 증강작용에 비하여 현저하지는 않았다. 즉, 심근 수축력 증강작용은 10μM투여 후 약 4-5배 증가하는 반면 심박동수 촉진작용은 약 2배 증가하였다.

[시험 2]

혈관 이완작용에 대한 효과

방법;

심장적출시 사용한 흰쥐의 흉부 대동맥을 떼어내어 크랩스 용액 (Kreb's solution)이 담긴 페트리 디쉬에 옮긴 후 심장조직의 경우와 같이 조심스럽게 혈관 주위의 기름이나 연조직을 제거한 후 내피세포를 철사로 제거하였다. 이 혈관을 2.5-3 mm 크기로 고리 (ring)형태로 하여 상하 고정 삼각고리에 넣고 상부는 장력 변환장치에 하부는 고정대에 고정시키고 약물에 의한 반응을 연속 기록하였다. 이 혈관은 페닐에프린 (Phenylephrine)(0.3 μM)과 KCl (64.4 mM)로 각각 수축시키고 합성약물의 이완효과를 살폈다.

결과;

표 3에서와 같이 혈관 이완작용에 있어서도 용량-의존적으로 뚜렷한 반응을 보였는데 KCl에 의한 수축 반응보다는 페닐에프린 (Phenylephrine)에 의한 수축에 강한 이완작용을 나타내었다.

[시험 3]

마취 토끼에 대한 혈압 및 심박동수에 대한 효과

방법;

뉴질랜드산 흰토끼 (약 3 Kg) 수컷을 펜토바비탈 소디움 (35 mg/kg i.p)으로 마취시킨 후 수출을 시행하여 우측 경동맥에 가테타를 삽입시키고 혈압을 모니터하였으며, 좌측 대뇌정맥에 삽관하여 약물을 주입하였다. 약물의 작용기전을 밝히기 위하여 프로프라노롤이나 펜톨아민을 각각 0.3 mg/kg 전 처리하여 혈압 및 심박동수에 미치는 본 발명의 화합물의 영향을 검토하였다. 통계처리 실험결과는 평균값 ± 표준편차로서 표시하였고, 결과의 분석은 변동의 일방분석 (one-way analysis of variance)로서 하였고, P0.05인 경우 통계적으로 유의한 것으로 판정하였다.

결과;

다음 표 4,5에서와 같이 본 발명의 화합물은 모두 용량 의존적으로 심박동수를 증가시켰으며 혈압은 하강시켰다. 이러한 작용은 용량이 높을수록 더욱 현저히 나타났으며 특히, 심박동수에 대한 작용은 30분 이상 지나도 원래의 박동수로 돌아오지 않았다.

[시험 4]

유효량 결정 시험

히게나민과 이의 나프틸 유도체인 본 발명의 화합물의 생체 내에서의 약역학적 행동 (Pharmacokinetic behavior)을 연구하기 위하여 랫트에 히게나민, 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물 각 30mg/kg 을 경구 투여한 후 시간마다 혈액을 채취하고 GC/MS로 분석하였으며, 윈논린 소프트웨어 (WinNonlin software)를 사용하여 약역학 계수 (Pharmacokinetic parameters)를 구하였다 (표 6).

흡수반감기 K₀₁반감기 (hlaf-life)는 각각 22.27, 53.01, 6.65분이었으며, 2구획 모델 (two copartment model)의 배설반감기 β 반감기는 각각 33.09, 163.72, 16.15분 이었다. 히게나민의 최고 혈중농도 (1301.06 ng/ml)가 나타나는 시간은 26.50분이었으며, 화학식 1의 화합물은 18.69분에서 494.73 ng/ml의 최고 혈중농도가 나타났다. 화학식 2의 화합물은 10.33분에서 476.70 ng/ml의 최고 혈중농도가 나타났다. 화학식 1의 화합물의 혈중 소실반감기 β 반감기는 163.72분으로서 히게나민이나 화학식 2의 화합물에 비하여 혈중에서의 소실이 서서히 이루어지는 것으로 사료된다.

위의 결과로서 히게나민과 이의 나프틸 유도체인 화학식 1 및 화학식 2의 화합물은 경구로 투여하였을 경우에도 상당시간 혈중농도가 유지됨이 밟혀졌다. 따라서 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물의 투여용량은 주사제의 경우 0.01-5mg/kg, 경구투여제의 경우 2-200 mg/kg 이다.

[시험 5]

독성 시험

특정 무균 (SPF; Specific Pathogen Free) 6-7주령 수컷 ICR 마우스를 일정한 조건 (온도, 습도 등)에서 1주간 순화 사육한 후 실험에 사용하였다.

디트리흐 로케 (Dietrich Lorke)의 급성 독성 방법 (acute toxicity method)을 이용하여 예비실험의 경우 각 군에 3마리씩을 배정하였고 시험물질 (화학식 1 및 화학식 2의 화합물)은 10 ml/kg을 조제하여 사용하였다. 본 실험은 예비실험에서 구한 LD₀와 LD₁₀₀시이를 5단계의 용량으로 설정하고 한 군을 10마리로 하여 시험물질 투여 후 14일 간의 치사율을 관찰하여 리치필드 (Litchfield)와 윈콕슨 (Wincoxon) 방법에 따른 PHARM/PCS 소프트웨어로 LD₅₀을 결정하였고 관찰기간중 0,5, 10, 14일째의 체중변화를 측정하였다.

1)경구투여시

예비실험결과 마우스들은 10, 100, 1000 mg/kg 의 모든 용량에 관찰기간인 14일간 뚜렷한 행동변화가 관찰되지 않았으며 계속 생존하였다. 예비 실험의 최고 용량인 1000 mg/kg을 각 10마리에 투여한 본 실험의 경우 또한 각 10마리의 실험동물 모두 관찰기간인 14일간 뚜렷한 행동변화가 관찰되지 않았고, 계속 생존하였으며, 지속적인 성장을 보였다. 따라서 화학식 1 및 화학식 2의 화합물에 대한 경구 독성 시험에 의한 LD₅₀은 적어도 1000 mg/kg 이상인 것으로 나타났으며 14일 후 해부학적 소견으로도 뚜렷한 이상을 관찰할 수 없었다.

2)복강내 투여시

예비실험으로 10, 100, 1000 mg/kg의 용량에서 각군 3마리씩 실험하였다. 화학식 1 및 화학식 2의 화합물 모두 10 과 100 mg/kg에서는 관찰기간인 14일간 뚜렷한 행동변화가 관찰되지 않았으며 계속 생존하였으나, 1000 mg/kg 투여군에서는 투여후 24시간이내에 모두 사망하였다. 그러나 육안 관찰에 의한 해부학적 소견상에는 주요장기에의 뚜렷한 변화는 관찰되지 않았다. 예비실험 결과에 의한 로케방법 (Lorke method)의 제2차 실험에 대해 선택된 투여량 (does chosen for the second test)에 근거하여 화학식 1 및 화학식 2의 화합물 각각에 대한 적정한 다섯단계의 중간 용량을 선택하여 각 군을 각각 10마리로 하여 본 실험을 수행하였다. 각 용량 1회 투여후 14일간 관찰한 결과를 표 7에 정리하였다. 화학식 1의 화합물의 경구 LD₅₀값은 290.9 mg/kg, 95% 신뢰한계는 235.1-359.9 mg/kg 이었으며, 화학식 2의 화합물의 경우 LD₅₀값은 438.6 mg/kg, 95% 신뢰한계는 350.0-548.2 mg/kg 이었다. 관찰기간동안 마우스들은 5일 이내에 체중의 감소를 보였으나 그 이후에는 회복되는 경향을 나타내었다.

상기 실험은 화학식 1 및 화학식 2의 화합물이 흰쥐 적출 심장에 대한 강심작용과 심박동수 촉진 적용이 있음을 보여주고 있으며, 특히 혈관 이완작용이 있음도 확인되었다. 따라서, 이들 약물은 울혈성 심부전증 치료에 아주 가치 있을 것으로 판단되며, 생체외뿐만 아니라 생체내 시험에서도 혈압을 하강시키고, 심박동수를 증가시키는 작용이 있음이 확인되었다.

또한, 본 발명의 화합물은 1번 탄소에 친유성기를 도입함으로써 기존의 친수성기를 함유하고 있던 약물들 보다 작용 지속시간을 길게 하고 보다 쉽게 세포내로 투과를 용이하게 하며, 상기 시험에서 보이는 바와 같이 기존의 제제보다 작용지속 시간이 길고, 안전역이 매우 큰 특징을 가졌다. 이러한 특징은 기존에 강심배당체나 도파민과 같은 제제의 단점을 일시에 해소할 수 있는 거승로 생각되는데 그 이유는 첫째 이들 약물은 비 강심배당체 계열이라는 점, 둘째 도파민과 같은 전형적 카테콜 구조가 아니라는 점으로서 항후 심부전증 치료에 매우 유용한 것이다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물은 강심제 및 혈압강하제로서 사용될 수 있으며, 종래의 울혈성 심부전증 치료제인 디기틸리스제와 도파민 등의 문제점을 해결한 약물로서 특히, 경구 투여에 유용한 약물이다.

Claims

하기 화학식 2의 구조식을 갖는 1-β-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 약제학적으로 허용되는 그의 염.

화학식 2
1-나프틸아세트산을 3,4-디메톡시 페닐에틸아민과 축합시켜 N-(3,4-디메톡시 페닐에틸)-α-나프틸 아세트아미드를 합성하는 단계 (제1단계); 상기 제1단계에서 얻은 화합물을 포스포러스 펜타크로라이드와 클로로포름 용액에서 반응시켜 1-α-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염을 얻는 단계 (제2단계); 상기 제2단계에서 얻은 화합물을 환원시켜 각각의 테트라하이드로이소퀴놀린을 얻는 단계 (제3단계); 상기 제3단계에서 얻은 화합물에 아세트산과 할라이드 산 (halide acid)을 가하여 탈메틸화하여 1-α-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 할라이드 산염 얻는 단계 (제4단계); 및 상기 제4단계에서 얻은 화합물을 중화하여 할라이드 산염이 제거된 프리 베이스 (free base)인 본 발명의 화합물 1-α-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻는 단계 (제5단계) 로 이루어지는 1-α-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조방법
2-나프틸아세트산을 각각 3,4-디메톡시 페닐에틸아민과 축합시켜 N-(3,4-디메톡시페닐에틸)-β나프틸아세틸아미드를 합성하는 단계 (제1단계); 상기 제1단계에서 얻은 화합물 포스포럿 펜타크로라이드와 클로로포름 용액을 반응시켜 1-β-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염을 얻는 단계 (제2단계); 상기 제2단계에서 얻은 화합물을 환원시켜 테트라하이드로이소퀴놀린을 얻는 단계 (제3단계); 상기 제3단계에서 얻은 화합물에 아세트산과 할라이드 산을 가하여 탈메틸화하여 1-β-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 할라이드 산염 얻는 단계 (제4단계); 및 상기 제4단계에서 얻은 화합물을 중화하여 할라이드 산염이 제거된 프리 베이스인 본 발명의 화합물 1-β-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻는 단계 (제5단계)로 이루어지는 1-β-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조방법
테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물인 1-α-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 1-β-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 중 하나 또는 2이상을 활성성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 강심제.
테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물인 1-α-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 1-β-나프틸메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 중 하나 또는 2이상을 활성성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 혈압강하제.