KR0125135B1 - 레지오넬라특이성 항생물질 - Google Patents

레지오넬라특이성 항생물질

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KR0125135B1 KR1019940023583A KR19940023583A KR0125135B1 KR 0125135 B1 KR0125135 B1 KR 0125135B1 KR 1019940023583 A KR1019940023583 A KR 1019940023583A KR 19940023583 A KR19940023583 A KR 19940023583A KR 0125135 B1 KR0125135 B1 KR 0125135B1
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Abstract

1. 청구범위에 기재되어 있는 발명이 속하는 기술분야
항레지오넬라 항생물질
2. 발명이 해결하려고 하는 기술적 과제
레지오넬라균에만 선택적으로 작용할 수 있는 항생물질의 개발
3. 기술적 과제의 해결방법의 요지
하기 구조식의 항레지오넬라 항생물질:
4. 발명의 중요한 용도
의약

Description

레지오넬라특이성 항생물질
제1도는 AL072의 자외선 흡수 스펙트럼,
제2도는 AL072의 적외선 흡수 스펙트럼,
제3도는 FAB/MS에 의하여 측정된 AL072의 질량분석,
제4도는 AL072의 양성자 핵자기공명 스펙트럼(400MHz),
제5도는 AL072의 탄소 핵자기공명 스펙트럼(100MHz)이다.
본 발명은 미생물 스트렙토마이세스 종 에이엘91(Streptomyces sp. AL91 KCCM 10055)에 의하여 생산되는 하기 구조식의 항레지오넬라 항생무질 AL072에 관한 것이다:
레지오넬라 감염증의 원인균인 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila)는 레지오넬라 속에 속하는 세균으로 레지오넬라질병(Legionella's disease) 혹은 폰티악열병(Pontiac fever)을 일으키며 1976년 미국 필라델피아에서 처음 분리, 보고된 이후 미국을 비롯한 전 세계의 자연계와 환자로부터 이의 분리가 많이 보고 되어져 왔으며, 현재는 10종 이상이 밝혀져 있다. 이 균은 폐렴 원인균의 하나로 현재 폐렴발생 원인중 약 5%가 이로 인한 것으로 판단되어 지고 있으며 주로 냉각탑수, 음료수용 수도배관, 배수관 등에서 서식하며 미세한 물방울 입자와 함께 공기중을 떠다니다가 호흡기로 감염이 된다. 또한 우리 나라에서도 지난 1984년 7월 서울 고려병원 중환자실의 의료진과 입원환자에게서 집단발생한 원인불명의 폐렴증세가 레지오넬라균에 의한 것으로 밝혀져 사회적으로 큰 물의를 일으킨 일이 있다.
1985년 국립보건원에서 냉각탑수 내의 레지오넬라균 분포를 조사한 결과, 서울시내 냉각탑수의 90% 이상이 이 균에 오염된 것으로 밝혀졌으며, 분리된 레지오넬라균의 93%가 레지오넬라 뉴모필라로 동정된 바 있다. 또한 1988년 6월 9월까지 서울, 부산, 대전 등 전국 주요도시에서 행해진 냉각탑수 조사 결과 약 60%가 레지오넬라균에 오염되어 있었으며 분리균 중 83%가 레지오넬라 뉴모필라 혈청군 1(serogroup 1)로 밝혀졌다.
현재 레지오넬라균종에 항균역가를 나타내는 항생물질은 에리스로마이신(Erythromycine), 리팜핀(Rifampin)등 마크로라이드(Macrolide)계나 퀴놀론(Quinolone)계의 항생제가 알려져 있으며 이들이 역시 실제 감염증 치료에 사용되고 있다. 그러나, 이 항생제들은 일반 미생물에도 동시에 작용하는 광범위 항생제로 장기간 사용시 항생제 과다사용으로 인한 내성균의 발생 및 인체내 공존세균의 균형파괴 등의 부착용을 나타낼 수 있다. 또한 레지오넬라균의 오염원인 냉각탑수의 소독도 화학약품에 의존하고 있어 환경오염 및 냉각장치의 부식 등의 심각한 문제점을 가지고 있다.
따라서 본 발명자들은 레지오넬라균종에만 선택적으로 작용하여 다른 세균의 내성증대와 같은 부작용을 최소화할 수 있는 신규 항레지오넬라 항생물질을 개발하기 위해 토양미생물을 탐색할 결과 이러한 요건을 만족시키는 항레지오넬라 항생물질을 생산하는 방선균을 분리할 수 있었고 그 방선균 배양액으로부터 레지오넬라에만 특이적으로 작용하는 항생물질을 순수분리하여 AL072라 명명하였다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
[실시예 1]
토양미생물의 분리는 건조된 토양샘플 1.0g을 10ml의 멸균 증류수에 현탁, 희석하여 방선균 분리용 배지에 0.1ml씩 분주, 도말한 평판배지를 28℃에서 14∼21일 동안 배양함으로써 수행되었다. 방선균 분리용 배지는 항진균제 사이클로헥시미드(Cycloheximide, 50μg/ml)와 항균제 닐리딕식산(Nalidixic acid, 200μg/ml)을 포함하는 휴믹산-바이타민 한천배지(Humicacid-Vitamine agar)를 사용하였으며 121℃에서 15분간 멸균한 후 별도로 여과살균한 항진균제와 항균제를 첨가하였다. 휴믹산-바이타민 한천배지의 조성은 표 1과 같다.
표 1. 휴믹산-바이타민 한천배지 조성
이러한 방법으로 얻어진 토양방선균 집락을 순수 분리하여 검정균으로 사용된 대장균(Escherichia coli ATCC 25922), 고초균(Bacillus subtilis ATCC 6633), 스테필로코커스 오레우스(Staphylococcus aureus ATCC 6538P), 스테필로코커스 오레우스 ATCC 1269, 스테필로코커스 오레우스 ATCC 1198, 마이크로코커스 루테우스(Micrococcus luteus ATCC 9341), 세라티아 종(Serratia sp.), 마이코박테리움 플라이(Mycobacterium phlei IFO 3158) 및 칸디나 알비칸스(Candida albicans)등에는 항생역가를 보이지 않으면서 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila ATCC 33152)에 대해서만 강한 항균력을 보이는 항생물질을 생산하는 방선균을 분리하는 것이 본 발명의 미생물인 스트렙토마이세스 종 AL91 KCCM 10055이다.
이 미생물의 생육은 전반적으로 양호하였으며 기균사는 주로 황색, 갈색이었으며 배면색은 주로 갈색이었다. 이 미생물의 전자현미경 관찰 결과 포자사슬은 나선형이었으며 포자 표면은 매끄러웠고 포자 사슬은 분절된 형태를 나타내었다. 이 미생물은 배지내의 수크로스, 디-만니톨, 디-프럭토스는 이용하지만 기타의 당류는 거의 이용하지 못하는 것으로 나타났으며 젤라틴 액화력은 음성, 전분 분해력은 양성으로 나타났다.
이러한 분리주의 형태학적, 배양학적 특성 및 생리학적 특성을 종합하여 기존의 방선균과 비교하여 본 결과 스트렙토마이세스속의 새로운 종으로 판단되어 이 분리주를 스트렙토마이세스 종 AL91로 명명하고 부다페스트조약하에 한국미생물보존센터에 1994년 6월 2일자로 기탁하였으며 그 수탁번호는 KCCM 1055이다.
스트렙토마이에스 종 AL91 KCCM 10055의 배양학적 특성은 표 2와 같다.
표 2. 스트렙토마이세스 종 AL91 KCCM 10055의 배양학적 특성
스트렙토마이세스 종 AL91 KCCM 10055의 탄소원 이용특성은 표 3와 같다.
표 3. 스트렙토마이세스 종 AL91 KCCM 10055의 탄소원 이용특성
스트렙토마이세스 종 AL91 KCCM 10055의 여러가지 항생물질에 대한 내성시험 결과는 표 4와 같다.
표 4. 스트렙토마이세스 종 AL91 KCCM 10055의 항생물질 감수성
[실시예 2]
본 발명의 미생물을 배양하여 생상된 항레지오넬라 항생물질을 분리, 정제하였으며, 이 물질의 항레지오넬라 항생효과를 측정하였다. 표 5의 한천배지에 접종하여 3일간 배양한 스트렙토마이세스 종 AL91 KCCM 10055균을 표 6의 액체배지 200ml에 접종하여 28℃에서 3일간 호기적(Aerobic)으로 종배향하였다. 종배양된 배양액을 표 7의 액체배지 6ℓ에 접종하여 28℃에서 5일간 호기적(Aerobic)으로 배양하였고 이렇게 얻어진 미생물 배양액으로부터 항레지오넬라 항생물질을 분리, 정제하였다.
표 5. 항레지오넬라 항생물질 생산균 배양용 한천배지 조성
표 6. 항레지오넬라 항생물질 생산균 종배양용 액체배지 조성
표 7. 항레지오넬라 항생물질 생산균 생산용 액체배지 조성
배양이 완료되면 배양액 6ℓ와 동일량의 아이소프로필알콜(Isopropyl Alcohol)을 혼합하여 교반하고 하룻밤이 경과 후 원심분리하여 상등액을 취하였다. 상등액은 규조토로 여과한 후 감압 농축기를 사용하여 아이소프로필알콜을 회수하고 잔류액을 에틸아세테이트(Ethylacetate)로 3회 추출하였다. 추출한 에틸아세테이트를 감압농축기로 회수하고 남은 잔류물을 50% 아이소프로필알콜로 녹여낸 후 감압농축하여 아이소프로필알콜만 회수하고 나머지 수용액을 오디에스(ODS, Octadecyl Silica Gel)수지가 충진된 컬럼(Column)에 통과시켜 통과액은 버렸다. 오디에스수지에 부착된 항레지오넬라 항생물질은 70% 에틸알콜(Ethyl Alcohol)로 용출한 다음 감압농축하여 건조시킨 후 80% 아이소프로필알콜에 녹여 분취고속액체크로마토그래피(Preparative HPLC)로 항레지오넬라 항생물질 AL072는 분취하였다. 분취고속액체크로마토그래피의 운전조건은 표 8과 같다. 분취된 항레지오넬라 항생물질 AL072은 감압농축하여 건조시키고 50% 아이소프로필알콜로 녹여낸 후 다시 감압농축하여 아이소프로필알콜만 회수하고 클로로포름(Chloroform)으로 3회 추출하였다. 추출한 클로로포름을 감압농축기로 회수하고 남은 잔류물은 80% 아이소프로필알콜로 녹여낸 후 고속액체크로마토그래피를 재실시하여 항레지오넬라 항생물질 AL072을 최종 분취하였다. 재실시한 고속액체크로마토그래피 운전조건은 표 8과 동일하였다.
표 8. 항레지오넬라 항생물질 분리를 위한 분취고속액체크로마토그래피 운전조건
상기의 방법으로 얻어진 항레지오넬라 항생물질 AL072의 항레지오넬라 항생효과는 표 9과 같이 나타났다. 표 9에서 볼 수 있는 바와 본 발명의 미생물에 의하여 생상된 항레지오넬라 항생물질은 레지오넬라균에는 강한 항생활성을 나타내지만 기타의 미생물에는 항생활성을 크게 나타내지 못하는 항레지오넬라 특이성 항생효과를 보였다.
표 9. 항레지오넬라 항생물질 AL072의 항생효과
[참고예 1]
실시예 1의 정제과정을 통하여 수득된 무색 내지 옅은 노란색 점성용액 상태의 AL072를 머크(Merck)사 제품 No.5642 HPTLC 실리카젤판과 클로로포름과 메틸알콜(혼합비 19:1)의 혼합용매를 사용하여 박층크로마토그래피한 결과 AL072는 단일 물질임을 확인하였다.
(1) 박층크로마토그래피(TLC)상의 특성
박층크로마토그래피용 실리카젤판은 머크(Merck)사 제품 No. 5642 HPTLC판을 사용하였으며, 전개용매로는 클로로포름과 메틸알콜(혼합비 19:1)의 혼합용매를 사용하였다. AL072 시료를 실리카젤판에 점적하여 상온의 밀폐된 용기에서 전개시켰다. 전개후 5% 몰리브덴산 암모늄(Ammonium Molybdate)과 0.1% 황산세릭 암모늄(Ceric Ammonium Sulfate)이 함유된 10% 황산 수용액을 실리카젤판에 분무한 다음 100℃에서 10분간 가열하여 발색시켰다. 이 조건에서 AL072의 Rf치는 0.58이었다.
(2) 용해성
AL072는 메틸알콜, 에틸알콜, 아이소프로필알콜 등의 알콜류와 에틸아세테이트, 클로로포름 등의 유기용매에는 잘 녹지만 물에는 거의 녹지 않는다.
(3) 안정성
pH 2와 pH 12 사이의 수용액 상태에서도 매우 안정하며 95℃에서 1시간 가열한 후에도 역가의 손실이 없었다.
(4) 자외선 흡수 스펙트럼
AL072를 메틸알콜에 용해하여 적외선 흡수 스펙트럼을 조사한 결과 242nm에서 최대 흡광도를 나타내었다. 자외선 흡수스펙트럼은 제1도에서 보는 바와 같다.
(5) 적외선 흡수 스펙트럼
측정계기: Bruker FT-IR
방법: 포타슘브로마이드(KBr) 펠렛
참조: 제2도
(6) 질량분석
측정계기: JEOL SX-102A
용매: 글리세롤
질량(m/z): 648
참조: 제3도
(7) 핵자기공명 스펙트럼
측정계기: Bruker ARX400
용매: CDCl3
가) 양성자 핵자기공명 스펙트럼
1H-NMR(400MHz)의 ppm 단위의 화학적 이동, ( )는 양성자 갯수와 다중도를 표시-(s): 단일선, (d): 이중선, (t): 삼중선, (m): 다중선
참조: 제4도
나) 탄소 핵자기공명 스펙트럼
13C-NMR(100MHz)의 ppm 단위의 화학적 이동, ( )는 양성자 갯수와 다중도를 표시 (s) : 단일선, (d): 이중선, (t): 삼중선, (q): 다중선
참조 :제5도
(8) AL072의 전체적 구조
탄소 핵자기공명 스펙트럼으로부터 이 물질이 41개의 탄소를 함유하고 있음을 알았다. 174.9ppm과 181.0ppm 두 단일선은 카르보닐 탄소가 2개 있음을 보여 주었고, 128.5, 128.7, 130.6, 221.52, 130.7ppm의 첨두들은 이중결합이 두군데 있음을 보여 주었다. 수소 핵자기공명 스펙트럼에서 1.29ppm의 큰 다중선과 탄소 핵자기공명 스펙트럼의 20ppm과 30ppm 사이의 첨두들로 미루어 보아 긴 메틸렌사슬이 있음도 알 수 있었다. 수소-탄소 헤테로코지(H, C-HETCOR) 실험으로부터 5.35ppm의 수소첨두들과 128.5, 128.7, 130.6, 130.7ppm의 탄소첨두들이 서로 연관이 있음이 밝혀졌다. 또한 63.90ppm-3.62와 3.72ppm, 65.59ppm-4.16ppm 그리고 70.96ppm-3.96ppm 식으로 탄소와 수소가 서로 연관이 있음도 밝혀졌다. 호모코지(homo COSY) 실험으로부터 63.90ppm인 CH2와 70.96ppm인 CH, 그리고 65.59ppm인 CH2와 70.96ppm인 CH는 서로 인접해 있으나 그두 CH2는 인접하지 않았음을 알았다. 그러나 탄소 첨두가 63.90, 65.59, 70.96에 해당하는 수소 첨두들인 3.62, 3.72, 4.16, 3.96ppm 첨두들은 호하하(HOHAHA) 실험에서 서로가 연관이 있음을 나타냈기 때문에 CH2-CH-CH2의 부분 구조가 밝혀졌고, 또한 탄소첨두들의 값으로부터 탄소 모두가 다 산소원자와 연결되어 있음을 알았다. HMBC 실험을 통하여 위의 CH2-CH-CH2의 양끝 메틸렌 그룹은 카르보닐 카본과 각각 연결되어 있음이 밝혀졌다. 탄소 핵자기공명 스펙트럼에 보여진 41개 첨두들 중 17개의 첨두들은 리놀 레익산 (Linoleic acid)의 탄소핵자기 공명 스펙트럼에서 얻어진 첨두들과 아주 정확하게 일치하였고, 2D-INADEQUATE 실험에서도 리올레익산의 존재가 부분적으로 확인되었다. 41개의 탄소 첨두들 중 CH2-CH-CH2를 구성하는 3개의 첨두와 리놀레익산을 구성하는 18개의 첨두를 뺀 나머지 20개의 탄소첨두들 중 10개의 첨두들이 20ppm과 30ppm 사이에 위치하고 있기 때문에 두 카르보닐카본중 리놀레익산에 속한 카본을 뺀 다른 카르보닐카본에는 마찬가지로 긴 메틸렌사슬이 연결되어 있음을 알았다. DEPT 실험으로부터 4개의 CH3그룹과 3개의 CH 그룹이 존재함을 알았는데 리놀레익산에 포함된 1개의 CH3와 CH2-CH-CH2에 포함된 1개의 CH를 제외한 3개의 CH3와 2개의 CH는 또 다른 메틸렌사슬과 연관이 있음을 알았고, 그 결과로 그 사슬은 18개의 탄소의 주사슬에 2개의 CH3그룹이 가지로 달려있음이 밝혀졌다. 따라서 이 물질의 최종 구조는 2개의 지방산이 글리세롤의 1과 3위치에 에스테르결합을 이룬 다이아실글리세롤(diacylglycerol)이고, 두 지방산중 하나는 리놀레익산이며, 다른 지방산은 18개의 탄소주사슬에 2개의 메틸기가 가지 붙은 다이메틸옥타데카노익산(dimethyloctadecanoic acid)으로 판명되었다.

Claims (1)

  1. 하기 구조식의 항레지오넬라 항생물질:
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