JPWO2022117045A5 - - Google Patents

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本発明は、Ｔ細胞アダプター治療剤の開発及び使用、特にＢＣＭＡ及びＣＤ３に結合する二重特異的抗体及びその使用に関する。 The present invention relates to the development and use of T cell adaptor therapeutics, in particular bispecific antibodies that bind BCMA and CD3 and uses thereof.

Ｂ細胞成熟抗原（Ｂ－ｃｅｌｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｇｅｎ、ＢＣＭＡ）は、腫瘍壊死因子受容体超ファミリーのメンバーであり、骨髄腫細胞表面に広く発現され、正常組織では形質細胞のみに発現されているが、ナイーブＢ細胞、ＣＤ３４＋造血幹細胞及び他の正常組織に発現されない。ＢＣＭＡ欠損マウスは、正常なＢ細胞の発達及び体液免疫反応を有し、多発性骨髄腫患者のサンプルでは、リガンドＡＰＲＩＬ（Ａ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｉｎｇ Ｌｉｇａｎｄ）がＢＣＭＡに結合した後、骨髄腫細胞の成長及び増殖を刺激しながら、腫瘍細胞のアポトーシスを阻害することができる。悪性形質細胞上の発現レベルは、正常な形質細胞の発現レベルよりも有意に高いため、ＢＣＭＡが、重要な免疫治療の標的になっている。 B-cell maturation antigen (BCMA) is a member of the tumor necrosis factor receptor superfamily, widely expressed on the surface of myeloma cells and only on plasma cells in normal tissues, but not on naive B cells, CD34+ hematopoietic stem cells, or other normal tissues. BCMA-deficient mice have normal B cell development and humoral immune responses, and in multiple myeloma patient samples, the ligand APRIL (A Proliferation Inducing Ligand) can inhibit tumor cell apoptosis while stimulating myeloma cell growth and proliferation after binding to BCMA. Its expression level on malignant plasma cells is significantly higher than that on normal plasma cells, making BCMA an important immunotherapy target.

血液悪性腫瘍において、多発性骨髄腫は、２番目に多い疾患であり、中高年に多く発症する。患者の骨髄における悪性増殖形質細胞の蓄積は、骨髄不全及び免疫機能障害につながる可能性があり、多くの場合、多発性溶骨性損害、高カルシウム血症、貧血、及び腎臓損害に伴う。近年、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤及び標的抗体等の新規な薬物は、患者の生存期を大幅に延長させるが、ほぼ全ての患者は、依然として再発する。開発されている新規な治療方法、例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞（ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ－ｃｅｌｌｓ）は、調製過程が複雑で、治療費用が高く、且つ再発率が比較的に高い。抗体－薬物コンジュゲート（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ＡＤＣ）は、コンジュゲートされている毒素の安全性のため、臨床用量が低用量に制限されている。従来より開発されたＢＣＭＡ二重特異的抗体は、臨床で非常に良い治療効果を示したが、用量の増加につれて、副作用も増加し、強いサイトカインストーム症候群を引き起こし、患者の生命を脅かす可能性がある。従って、当分野では、依然として、より安全で効果的な新しい薬を開発する必要がある。 Among hematological malignancies, multiple myeloma is the second most common disease, and is most prevalent in middle-aged and elderly people. Accumulation of malignant proliferative plasma cells in the bone marrow of patients can lead to bone marrow failure and immune dysfunction, and is often accompanied by multiple osteolytic damage, hypercalcemia, anemia, and kidney damage. In recent years, new drugs such as proteasome inhibitors, immunomodulators, and targeted antibodies have significantly extended the survival time of patients, but almost all patients still relapse. New therapeutic methods that have been developed, such as chimeric antigen receptor T-cells (CAR-T cells), have a complicated preparation process, high treatment costs, and a relatively high relapse rate. Antibody-drug conjugates (ADCs) are limited to low clinical doses due to the safety of the conjugated toxins. Previously developed BCMA bispecific antibodies have shown very good therapeutic effects in clinical trials, but as the dose increases, the side effects also increase, and they may cause severe cytokine storm syndrome, which may threaten the patient's life. Therefore, there is still a need in this field to develop new drugs that are safer and more effective.

Ｔ細胞二重特異的抗体（又はＴ細胞アダプターと称される）は、その一端により標的細胞表面抗原（抗原アーム）を認識し、他端によりＴ細胞ＣＤ３受容体（ＣＤ３アーム）に結合する人工的に構築された特殊な抗体分子である。これは、ＣＤ３ε鎖を標的とする抗体を利用してＴＣＲ／ペプチド／ＨＬＡと類似する形態でＴ細胞上のＣＤ３を凝集させることで、Ｔ細胞を活性化させ、腫瘍を殺傷する。ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異的分子は、骨髄腫細胞に発現されたＢＣＭＡ及びＴ細胞に存在するＣＤ３ε鎖（ＣＤ３ｅ）を標的とするＴ細胞二重特異的（ＴＣＢ）抗体である。ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異的分子の作用機序は、ＢＣＭＡ＋骨髄腫細胞及びＣＤ３＋Ｔ細胞に同時に結合し、Ｔ細胞の活性化及びＴ細胞介在細胞殺傷作用を引き起こすことを含む。 T cell bispecific antibodies (also called T cell adaptors) are special artificially constructed antibody molecules that recognize target cell surface antigens (antigen arms) at one end and bind to T cell CD3 receptors (CD3 arms) at the other end. They use antibodies targeting the CD3ε chain to aggregate CD3 on T cells in a form similar to TCR/peptide/HLA, thereby activating T cells and killing tumors. BCMA×CD3 bispecific molecules are T cell bispecific (TCB) antibodies that target BCMA expressed on myeloma cells and the CD3ε chain (CD3e) present on T cells. The mechanism of action of BCMA×CD3 bispecific molecules involves simultaneously binding to BCMA + myeloma cells and CD3+ T cells, causing T cell activation and T cell-mediated cell killing.

正常な免疫応答過程では、ＴＣＲは、低い親和力（約１～１００μＭ）で感染又は突然変異した細胞の外因性ペプチド－ヒト白血球抗原複合体（ＨＬＡ）に結合し、ＣＤ３により活性化シグナルを核内に伝達し、転写因子及びその下流タンパク質（サイトカイン、グランザイム、パーフォリン等）の発現を活性化させ、ＴＣＲ複合体が産生したシグナル強度は、Ｔ細胞の運命を決定する。シグナル伝達複合体のε、γ、δ及びζサブユニットは、お互いに会合してＣＤ３ε－γヘテロ二量体、ＣＤ３ε－δヘテロ二量体及びＣＤ３ζ－ζホモ二量体を形成する。初期に開発された多くのＣＤ３二重特異的な抗体は、ＯＫＴ３、Ｌ２Ｋ、ＵＣＨＴ１及びＴＲ６６などの少数のマウス由来抗体に基づくものであり、アフィニティーが比較的に高い。臨床研究では、ＣＤ３抗体の親和力が強すぎると、Ｔ細胞の過剰活性化につながり、多数のサイトカインを放出してサイトカインストーム症候群を形成すると共に、高い親和力が二次リンパ器官における二重特異的抗体の濃縮を招致し、腫瘍組織への曝露を減らす。抗体Ｆｃ部分のＦｃγ受容体への結合能力は、薬物の安全に影響を与えるもう１つの要因であり、Ｆｃγ受容体は、多種の正常な組織に発現されているため、二重特異的抗体は、Ｆｃにより細胞膜のＦｃγ受容体に結合した後、他端に結合したＣＤ３受容体がＦｃγ受容体の凝集により架橋されて活性化され、重篤なオフターゲット毒性をもたらし、例えば、初期に市販されたカツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）は、Ｆｃセグメントが肝臓Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞に発現のＦｃγ受容体に結合し、急速なサイトカイン放出を引き起こす。Ｆｃγ受容体への結合能力が弱いヒトＩｇＧ２サブタイプ又はＩｇＧ４サブタイプを使用すること、或は、さらにＣＨ２の対応部位にアミノ酸置換を行い、例えば、Ａｒｍｏｕｒらは、ＩｇＧ１及びＩｇＧ４の第２３３～２３６位
（ＥＵ配列番号）をＩｇＧ２の対応配列に置換することで、Ｆｃγ受容体への結合を減少し（Ａｒｍｏｕｒ ＫＬ，ｅｔ ａｌ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｌａｃｋｉｎｇ Ｆｃｇａｍｍａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９ Ａｕｇ；２９（８）：２６１３－２４）、Ｎｅｗｍａｎらは、ＩｇＧ４に突然変異Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ及びＬｅｕ２３５Ｇｌｕを導入することで、ＩｇＧ４構造を安定させるとともに、Ｆｃγ受容体への結合を減少し（Ｎｅｗｍａｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ，Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｃ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ ＩｇＧ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ ｈｕｍａｎ ＣＤ４ ｒｅｔａｉｎｓ ｉｔｓ ａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｍｏｄｕｌａｔｅ ＣＤ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｂｕｔ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｄｅｐｌｅｔｅ ＣＤ４（＋） Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅｓ．Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１ Ｆｅｂ；９８（２）：１６４－７４）、Ｉｄｕｓｏｇｉｅらは、Ａｓｐ２７０、Ｌｙｓ３２２、Ｐｒｏ３２９又はＰｒｏ３３１をそれぞれＡｌａに置換することで、ＩｇＧ１の補体Ｃ１ｑへの結合を減らすことができることを見出した（Ｉｄｕｓｏｇｉｅ ＥＥ，ｅｔ ａｌ，Ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｃ１ｑ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｏｎ ｒｉｔｕｘａｎ，ａ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｗｉｔｈ ａ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１ Ｆｃ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００ Ａｐｒ １５；１６４（８）：４１７８－８４）。 During normal immune response, TCR binds to exogenous peptide-human leukocyte antigen complex (HLA) of infected or mutated cells with low affinity (about 1-100 μM), transmits activation signals into the nucleus through CD3, and activates the expression of transcription factors and their downstream proteins (cytokines, granzymes, perforin, etc.), and the strength of the signal generated by the TCR complex determines the fate of the T cell. The ε, γ, δ, and ζ subunits of the signaling complex associate with each other to form CD3 ε-γ heterodimers, CD3 ε-δ heterodimers, and CD3 ζ-ζ homodimers. Many of the CD3 bispecific antibodies developed early on were based on a few mouse-derived antibodies such as OKT3, L2K, UCHT1, and TR66, and have relatively high affinity. In clinical studies, the strong affinity of CD3 antibodies leads to excessive activation of T cells, releasing a large number of cytokines to form cytokine storm syndrome, and the high affinity leads to the concentration of bispecific antibodies in secondary lymphoid organs, reducing the exposure to tumor tissue. The binding ability of the antibody Fc portion to Fcγ receptors is another factor that affects drug safety. Since Fcγ receptors are expressed in a variety of normal tissues, bispecific antibodies bind to Fcγ receptors on the cell membrane via Fc, and then the CD3 receptors bound to the other end are crosslinked and activated by the aggregation of Fcγ receptors, resulting in severe off-target toxicity. For example, the Fc segment of catumaxomab, which was first marketed, binds to Fcγ receptors expressed in liver Kupffer cells, causing rapid cytokine release. By using human IgG2 or IgG4 subtypes with weak binding ability to Fcγ receptors, or by further performing amino acid substitutions at the corresponding sites of CH2, for example, Armour et al. have reported that binding to Fcγ receptors is reduced by substituting positions 233 to 236 (EU sequence number) of IgG1 and IgG4 with the corresponding sequence of IgG2 (Armour KL, et al., Recombinant human IgG molecules latching Fcgamma receptor I binding and monocyte triggering activities, Eur J Immunol. 1999). Aug;29(8):2613-24), and Newman et al. reported that the introduction of the mutations Ser228Pro and Leu235Glu into IgG4 stabilized the IgG4 structure and reduced the binding to Fcγ receptors (Newman R, et al., Modification of the Fc region of a primatized IgG antibody to human CD4 retains its ability to modulate CD4 receptors but does not deplete CD4(+) T cells in chimpanzees. Clin Immunol. 2001). Feb;98(2):164-74), and Idusogie et al. found that the binding of IgG1 to complement C1q can be reduced by substituting Asp270, Lys322, Pro329, or Pro331 with Ala (Idusogie E E, et al, Mapping of the C1q binding site on rituxan, a chimeric antibody with a human IgG1 Fc. J Immunol. 2000 Apr 15;164(8):4178-84).

従来技術に存在する問題を解決するために、本開示は、ＢＣＭＡタンパク質と高親和力を有する新規なＢＣＭＡ抗体を提供する。さらに、本開示は、ＢＣＭＡ抗体及びＣＤ３抗体により形成される新規なＢＣＭＡ－ＣＤ３ κλ二重特異的抗体を提供する。ＢＣＭＡ－ＣＤ３κλ二重特異的抗体は、全長ＩｇＧ構成を採用し、電荷の導入及び親和力の最適化により、κλ二重特異的抗体をＢＣＭＡ＋腫瘍組織に優先的に位置させ、低濃度でも活性化Ｔ細胞を動員し、標的細胞を効果的に殺傷することができ、標的細胞が存在しない場合、Ｔ細胞が活性化されず、また、κλ二重特異的抗体は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡやＦｃγＲＩＩＩＡ等の受容体に結合せず、サイトカインストームを産生するリスクを低減することができる。免疫再構築マウスモデルにおいて、このような新規なＢＣＭＡ－ＣＤ３κλ二重特異的抗体は、腫瘍成長を効果的に阻害でき、治療効果が同種類の抗体に優れていると実証されている。 In order to solve the problems existing in the prior art, the present disclosure provides a novel BCMA antibody having high affinity with BCMA protein. Furthermore, the present disclosure provides a novel BCMA-CD3 κλ bispecific antibody formed by a BCMA antibody and a CD3 antibody. The BCMA-CD3 κλ bispecific antibody adopts a full-length IgG structure, and by introducing charges and optimizing affinity, the κλ bispecific antibody is preferentially located in BCMA + tumor tissue, and can mobilize activated T cells even at low concentrations and effectively kill target cells. In the absence of target cells, T cells are not activated, and the κλ bispecific antibody does not bind to receptors such as FcγRI, FcγRIIA, and FcγRIIIA, reducing the risk of producing a cytokine storm. In an immune reconstitution mouse model, such a novel BCMA-CD3 κλ bispecific antibody has been demonstrated to be able to effectively inhibit tumor growth and has a therapeutic effect superior to that of the same type of antibody.

一の態様において、本開示は、ＢＣＭＡに結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。 In one aspect, the present disclosure provides an antibody or antigen-binding portion thereof that binds to BCMA.

一の態様において、本開示は、二重特異的抗体又はその抗原結合部分を提供する。 In one aspect, the present disclosure provides a bispecific antibody or an antigen-binding portion thereof.

一の態様において、本開示は、前記二重特異的抗体又はその抗原結合部分をコードする、核酸を提供する。 In one aspect, the present disclosure provides a nucleic acid encoding the bispecific antibody or an antigen-binding portion thereof.

一の態様において、本開示は、前記核酸を含む、ベクターを提供する。 In one aspect, the present disclosure provides a vector comprising the nucleic acid.

一の態様において、本開示は、前記核酸又はベクターを含む、細胞を提供する。 In one aspect, the present disclosure provides a cell comprising the nucleic acid or vector.

前記抗体又はその抗原結合部分によれば、前記抗体又はその抗原結合部分は、ヒト化されたものである。 According to the antibody or antigen-binding portion thereof, the antibody or antigen-binding portion thereof is humanized.

一の態様において、本開示は、前記抗体又はその抗原結合部分、又は、そのコード核酸及び薬学的に許容される担体を含む、薬物組成物又はキットを提供する。 In one aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition or kit comprising the antibody or antigen-binding portion thereof, or a nucleic acid encoding the antibody and a pharma- ceutically acceptable carrier.

一の態様において、本開示は、治療部分に共有結合する前記抗体又はその抗原結合部分、二重特異的又は多重特異的分子を含む、抗体－薬物コンジュゲートを提供する。 In one aspect, the present disclosure provides an antibody-drug conjugate comprising the antibody or antigen-binding portion thereof, bispecific or multispecific molecule covalently linked to a therapeutic moiety.

一の態様において、本開示は、哺乳動物に治療有効量の前記抗体又はその抗原結合断片、核酸、ベクター、細胞、及び／又は、薬物組成物を投与するステップを含む、ＢＣＭＡ関連病症を治療する方法を提供する。 In one aspect, the present disclosure provides a method for treating a BCMA-associated disease, comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of the antibody or antigen-binding fragment thereof, nucleic acid, vector, cell, and/or drug composition.

一の態様において、本開示は、哺乳動物のＢＣＭＡ関連病症を治療するための薬物又はキットの調製における前記抗体又はその抗原結合断片、核酸、ベクター、細胞及び／又は薬物組成物の使用を提供する。 In one aspect, the disclosure provides for the use of the antibody or antigen-binding fragment thereof, nucleic acid, vector, cell and/or drug composition in the preparation of a medicament or kit for treating a BCMA-associated disease in a mammal.

本開示に係る抗体は、ＢＣＭＡタンパク質の検出、ＢＣＭＡ関連疾患の診断、治療又は予防を含む、複数種の応用に用いられる。 The antibodies disclosed herein are used in a variety of applications, including detection of BCMA protein and diagnosis, treatment, or prevention of BCMA-associated diseases.

ヒト、カニクイザルＢＣＭＡ－ｍＦｃ二価組換えタンパク質及びＢＣＭＡ－ｈＦｃｋｉｈ一価組換えタンパク質のＳＤＳ－ＰＡＧＥ結果を示す図である。FIG. 1 shows the results of SDS-PAGE of human and cynomolgus BCMA-mFc bivalent recombinant protein and BCMA-hFckih monovalent recombinant protein. フローサイトメトリーにより、ヒト及びカニクイザルのＢＣＭＡ安定トランスフェクト細胞を検出し、ヒトＢＣＭＡ安定トランスフェクト細胞（ＣＨＯ－ｈＢＣＭＡ－２Ｃ２）及びカニクイザルＢＣＭＡ安定トランスフェクト細胞（ＣＨＯ－ｃｙｎｏＢＣＭＡ－１Ａ２）は、いずれも高いレベルのＢＣＭＡを発現する図である。This figure shows that human and cynomolgus monkey BCMA stably transfected cells were detected by flow cytometry, and both human BCMA stably transfected cells (CHO-hBCMA-2C2) and cynomolgus monkey BCMA stably transfected cells (CHO-cynoBCMA-1A2) express high levels of BCMA. ＣＤ３εγ－Ｆｃ組換えタンパク質のＳＤＳ－ＰＡＧＥ結果を示す図である。FIG. 1 shows the results of SDS-PAGE of CD3εγ-Fc recombinant protein. ヒト化ＣＤ３抗体のＣＤ３εγ－Ｆｃ組換えタンパク質への結合を示す図である。FIG. 1 shows binding of humanized CD3 antibodies to CD3εγ-Fc recombinant protein. ヒト化ＣＤ３抗体のＪｕｒｋａｔ細胞への結合を示す図である。FIG. 1 shows binding of humanized CD3 antibodies to Jurkat cells. ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体のＢＣＭＡ安定トランスフェクト細胞への結合を示す図である。FIG. 1 shows binding of BCMA×CD3κλ bispecific antibodies to BCMA stably transfected cells. ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体のＢＣＭＡ＋腫瘍細胞への高親和力での結合を示す図である。FIG. 1 shows high affinity binding of BCMA×CD3κλ bispecific antibodies to BCMA + tumor cells. ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体のＪｕｒｋａｔ細胞への結合を示す図である。FIG. 1 shows binding of BCMA×CD3κλ bispecific antibodies to Jurkat cells. ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体のヒト末梢血Ｔ細胞への結合を示す図である。FIG. 1 shows binding of BCMAxCD3κλ bispecific antibodies to human peripheral blood T cells. ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体のＮＣＩ－Ｈ９２９細胞に対する殺傷及びＴ細胞に対する活性化を示し、図１０のＡは、ＮＣＩ－Ｈ９２９細胞に対する殺傷を示し、図１０のＢは、Ｔ細胞に対する活性化を示す図である。FIG. 10 shows the killing of NCI-H929 cells and the activation of T cells by BCMA×CD3κλ bispecific antibodies, with FIG. 10A showing the killing of NCI-H929 cells and FIG. 10B showing the activation of T cells. ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体のＲＰＭＩ－８２２６細胞に対する殺傷及びＴ細胞に対する活性化を示し、そのうち、図１１Ａは、ＲＰＭＩ－８２２６細胞に対する殺傷を示し、図１１Ｂは、Ｔ細胞に対する活性化を示す図である。FIG. 11 shows the killing of RPMI-8226 cells and the activation of T cells by BCMA×CD3κλ bispecific antibodies, in which FIG. 11A shows the killing of RPMI-8226 cells and FIG. 11B shows the activation of T cells. ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体のＴ細胞シグナル経路への活性化を示す図である。FIG. 1 shows activation of T cell signaling pathways by BCMA×CD3κλ bispecific antibodies. ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体の末梢血Ｔ細胞への活性化を示す図である。FIG. 1 shows activation of peripheral blood T cells by BCMA×CD3κλ bispecific antibodies. ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体の活性化型ＦｃγＲ受容体への結合を示す図である。FIG. 1 shows binding of BCMA×CD3κλ bispecific antibodies to activating FcγR receptors. ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体のＢＣＭＡの受容体ＡＰＲＩＬへの結合の遮断を示す図である。FIG. 1 shows blocking of BCMA×CD3κλ bispecific antibody binding to BCMA's receptor APRIL. ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体の免疫不全マウス皮下ＮＣＩ－Ｈ９２９移植腫瘍モデルの抑制作用を示す図である。FIG. 1 shows the inhibitory effect of BCMA×CD3κλ bispecific antibody on subcutaneous NCI-H929 tumor xenografts in immunodeficient mice.

Ｉ．定義
本開示では、特に断らない限り、本明細書で使用される科学的及び技術的用語は、当業者に一般的に理解される意味を有する。また、本明細書で使用されるタンパク質及び核酸化学、分子生物学、細胞及び組織培養、微生物学、免疫学に関連する用語及び実験室の操作手順は、対応する分野で広く使用される用語及び日常手順である。一方、本発明をよりよく理解するために、関連用語の定義及び説明を以下に提供する。 I. Definitions In this disclosure, unless otherwise specified, scientific and technical terms used herein have the meanings commonly understood by those skilled in the art. In addition, the terms and laboratory procedures related to protein and nucleic acid chemistry, molecular biology, cell and tissue culture, microbiology, immunology used herein are terms and routine procedures widely used in the corresponding fields. Meanwhile, in order to better understand the present invention, the definitions and explanations of related terms are provided below.

本明細書で使用される用語「ＢＣＭＡ」は、動物、好ましくはヒトに存在するＢＣＭＡ自体及びその任意の変異体、アイソフォーム及びパラログを集合的に指す概念を指すことができる。 As used herein, the term "BCMA" refers collectively to BCMA itself and any variants, isoforms, and paralogs thereof present in animals, preferably humans.

用語「ヒトＢＣＭＡ」は、ヒト由来のＢＣＭＡを指し、好ましくは、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＢ０５２７７２．１のアミノ酸配列を有しもよいが、これに限られない。 The term "human BCMA" refers to BCMA of human origin, preferably having, but not limited to, the amino acid sequence of Genbank Accession No. AB052772.1.

「抗ＢＣＭＡ抗体」及び「ＢＣＭＡに結合する抗体」という用語は、当該抗体を診断剤及び／又は治療剤としてＢＣＭＡを標的することに有用であるように、十分な親和力でＢＣＭＡに結合することができる抗体を指す。一の実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗体は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）により測定された無関係な非ＢＣＭＡタンパク質に対する抗ＢＣＭＡ抗体の結合度が、ＢＣＭＡに対する当該抗体の結合度の約１０％より低い。いくつかの実施形態において、ＢＣＭＡに結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は、≦０．００１ｎＭ
（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。いくつかの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗体は、異種からのＢＣＭＡ同士における保存的ＢＣＭＡエピトープに結合する。 The terms "anti-BCMA antibody" and "antibody that binds BCMA" refer to an antibody that can bind BCMA with sufficient affinity such that the antibody is useful in targeting BCMA as a diagnostic and/or therapeutic agent. In one embodiment, an anti-BCMA antibody has binding affinity to unrelated non-BCMA proteins that is less than about 10% of the binding affinity of the antibody to BCMA as measured, for example, by radioimmunoassay (RIA). In some embodiments, an antibody that binds BCMA has binding affinity of ≦1 μM, ≦100 nM, ≦10 nM, ≦1 nM, ≦0.1 nM, ≦0.01 nM, or ≦0.001 nM.
(eg, a dissociation constant (K d ) of 10 −8 M or less, eg, 10 −8 M to 10 −13 M, eg, 10 −9 M to 10 −13 M). In some embodiments, the anti-BCMA antibody binds to a conserved BCMA epitope among BCMAs from different species.

「ＣＤ３」とは、特に断らない限り、霊長動物（例えば、ヒト）、非ヒト霊長動物（例えば、カニクイザル）及びげっ歯動物（例えば、マウス及びラット）のような哺乳動物を含む、任意の脊椎動物に由来の任意の天然ＣＤ３を指す。この用語は、「全長」で未加工のＣＤ３、及び細胞内で処理された任意の形態のＣＤ３に由来するものをカバーする。この用語は、スプライス変異体又は対立変異体などのＣＤ３の自然発生変異体をさらにカバーする。一の実施形態において、ＣＤ３は、ヒトＣＤ３であり、特にヒトＣＤ３のεサブユニット（ＣＤ３ε）である。ヒトＣＤ３εのアミノ酸配列は、ＵｎｉＰｒｏｔ（ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ）登録番号Ｐ０７７６６（バージョン１４４）、又はＮＣＢＩ
（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）ＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿０００７２４．１に示される。カニクイザル［Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ］ＣＤ３εのアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ ｎｏ．ＢＡＢ７１８４９．１に示される。 "CD3" refers to any native CD3 from any vertebrate, including mammals such as primates (e.g., humans), non-human primates (e.g., cynomolgus monkeys), and rodents (e.g., mice and rats), unless otherwise specified. The term covers "full-length", unprocessed CD3, and any form of CD3 processed intracellularly. The term further covers naturally occurring variants of CD3, such as splice variants or allelic variants. In one embodiment, the CD3 is human CD3, and in particular the ε subunit of human CD3 (CD3ε). The amino acid sequence of human CD3ε can be found at UniProt (www.uniprot.org) accession number P07766 (version 144), or at NCBI.
(www.ncbi.nlm.nih.gov/) RefSeq NP_000724.1. The amino acid sequence of cynomolgus monkey [Macaca fascicularis] CD3ε is shown in NCBI GenBank no. BAB71849.1.

「細胞表面」という用語は、当分野におけるその通常の意味に従って使用され、そこで、タンパク質や他の分子への結合によりアクセス可能な細胞外部を含む。 The term "cell surface" is used according to its ordinary meaning in the art, and includes the exterior of the cell that is accessible for binding to proteins and other molecules.

本明細書で使用されている「約」又は「おおよそ」という用語は、特に断らない限り、所定値又は範囲の±１０％以内である。整数であると要求されている場合、当該用語は、所定値又は範囲の±１０％以内で最も近い整数に切り上げ又は切り捨てなるものである。 As used herein, the terms "about" or "approximately" mean within ±10% of a given value or range, unless otherwise specified. When required to be an integer, the term is rounded up or down to the nearest integer within ±10% of the given value or range.

抗体鎖ポリペプチド配列に関して、「実質的に同一」という用語は、参照ポリペプチド配列に対して、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上の配列同一性を示す抗体鎖として理解され得る。核酸配列に関して、前記用語は、参照核酸配列に対して少なくとも６０％超え、６５％超え、７０％超え、７５％超え、８０％超え、８５％超え、９０％超え、９５％超え、９６％超え、９７％超え、９８％超え、９９％超え、又はより高い配列同一性を示すヌクレオチド配列であると理解され得る。 With respect to antibody chain polypeptide sequences, the term "substantially identical" may be understood as antibody chains exhibiting 60% or more, 65% or more, 70% or more, 75% or more, 80% or more, 85% or more, 90% or more, 95% or more, 96% or more, 97% or more, 98% or more, 99% or more sequence identity to a reference polypeptide sequence. With respect to nucleic acid sequences, the term may be understood as nucleotide sequences exhibiting at least 60% or more, 65% or more, 70% or more, 75% or more, 80% or more, 85% or more, 90% or more, 95% or more, 96% or more, 97% or more, 98% or more, 99% or more sequence identity to a reference nucleic acid sequence.

配列の「相同性」又は「同一性」は、本分野で周知の意味を有し、開示された技術を使用して、２つの核酸又はポリペプチド分子又は領域間の配列同一性の百分率を計算することができる。ポリヌクレオチド又はポリペプチドの全長に沿って、又は当該分子の領域に沿って配列同一性を測定することができる。２つのポリヌクレオチド又はポリペプチド間の相同性を測定する方法は、複数あるが、「相同性」という用語は、当業者に周知である
（Ｃａｒｒｉｌｌｏ，Ｈ．＆Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，ＳＩＡＭ Ｊ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ ４８：１０７３（１９８８））。 Sequence "homology" or "identity" has a meaning well known in the art, and the disclosed techniques can be used to calculate the percentage of sequence identity between two nucleic acid or polypeptide molecules or regions. Sequence identity can be measured along the entire length of a polynucleotide or polypeptide, or along a region of the molecule. There are several ways to measure homology between two polynucleotides or polypeptides, but the term "homology" is well known to those of skill in the art (Carrillo, H. & Lipman, D., SIAM J Applied Math 48:1073 (1988)).

「置換型」変異体は、天然配列中の少なくとも１つのアミノ酸残基が除去され、その同じ位置に異なるアミノ酸が挿入された変異体である。前記置換は、分子内で１つのアミノ酸のみが置換されている単一の置換、又は同じ分子に２つ以上のアミノ酸が置換されている複数の置換であり得る。複数の置換は、連続する部位に存在する。同様に、１つのアミノ酸は、複数の残基に置換されてもよく、そのような変異体は、置換及び挿入の両方を含む。「挿入型」変異体は、１つ以上のアミノ酸が天然配列の特定の位置にあるアミノ酸に直接隣接して挿入された変異体である。アミノ酸に直接隣接することは、当該アミノ酸のα－カルボキシル又はα－アミノ官能基に結合することを意味する。「欠失型」変異体は、天然アミノ酸配列中の１つ以上のアミノ酸が除去された変異体である。通常、欠失型変異体は、分子の特定の領域に１つ又は２つのアミノ酸が欠失しているものである。 "Substitutional" variants are those in which at least one amino acid residue in a native sequence has been removed and a different amino acid inserted in its place. The substitutions may be single, where only one amino acid has been replaced in the molecule, or multiple, where two or more amino acids have been replaced in the same molecule. Multiple substitutions are at contiguous sites. Similarly, an amino acid may be replaced by multiple residues, and such variants include both substitutions and insertions. "Insertional" variants are those in which one or more amino acids have been inserted immediately adjacent to an amino acid at a particular position in a native sequence. Immediately adjacent to an amino acid means bonded to the α-carboxyl or α-amino functionality of that amino acid. "Deletional" variants are those in which one or more amino acids in a native amino acid sequence have been removed. Typically, deletional variants are those in which one or two amino acids are deleted in a particular region of the molecule.

抗体の可変ドメインに関して、「可変」という用語は、特定の標的に対する特定の抗体の特異的認識及び結合に使用される、抗体の間で配列が大きく異なる関連する分子の特定の部分を指す。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメイン全体に均等に分布していない。可変性は、すべての軽鎖及び重鎖の可変ドメイン内にある、相補性決定領域（ＣＤＲｓ、即ちＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は超可変領域と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメイン内でより高い程度に保存される部分は、フレームワーク
（ＦＲ）領域又はフレームワークシーケンスと呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の各可変ドメインは、それぞれ、３つのＣＤＲｓによって連結し、β－シート配置を主に取る４つのＦＲ領域を含み、ＣＤＲｓは、βシート構造に連結するループを形成し、前記ループは、ある場合にはβシート構造の一部を形成する。各鎖のＣＤＲｓは、通常、ＦＲ領域によって隣接して連結されており、他の鎖からのＣＤＲにより、抗体の標的結合部位（エピトープ又は決定基）の形成に寄与する。本明細書で使用される免疫グロブリンアミノ酸残基の番号付けは、特に断らない限り、Ｋａｂａｔらの免疫グロブリンアミノ酸残基番号付けシステムに従う。１つのＣＤＲは、関連するエピトープに特異的に結合する能力を有し得る。 With respect to the variable domains of antibodies, the term "variable" refers to the specific portions of the related molecule that differ greatly in sequence among antibodies and are used for the specific recognition and binding of a particular antibody to a particular target. However, the variability is not evenly distributed throughout the variable domains of antibodies. The variability is concentrated in three segments called the complementarity determining regions (CDRs, i.e., CDR1, CDR2, and CDR3) or hypervariable regions, present in all light and heavy chain variable domains. The more highly conserved portions of the variable domains are called framework (FR) regions or framework sequences. Each naturally occurring heavy and light chain variable domain, respectively, contains four FR regions that predominantly adopt a β-sheet configuration, connected by three CDRs, which form loops that connect and in some cases form part of the β-sheet structure. The CDRs of each chain are usually adjacently connected by FR regions and contribute to the formation of the target binding site (epitope or determinant) of the antibody with the CDRs from the other chain. As used herein, immunoglobulin amino acid residue numbering is according to the immunoglobulin amino acid residue numbering system of Kabat et al., unless otherwise specified. A CDR may have the ability to specifically bind to an associated epitope.

本明細書で使用される抗体の「抗体断片」又は「抗原結合断片」とは、全長未満であるが、抗原に結合する前記抗体の可変領域（例えば、１つ又は複数のＣＤＲ及び／又は１つ又は複数の抗体結合部位）の少なくとも一部を含むことで、結合特異性及び前記全長の抗体の特異的結合能力の少なくとも一部が保持されている全長抗体の任意の部分を指す。従って、抗原結合断片とは、抗体断片が由来する抗体と同一の抗原に結合する抗原結合部分を含む抗体断片を指す。抗体断片は、全長抗体の酵素触媒処理に産生された抗体誘導体、ならびに合成的に産生された誘導体、例えば、組換えに産生された誘導体を含む。抗体は、抗体断片を含む。抗体断片の実例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、ダイアボディ、Ｆｄ、及びＦｄ’断片、並びに修飾断片を含む他の断片が挙げられるが、これらに限定されない。前記断片は、例えば、ジスルフィド結合及び／又はペプチドリンカーによって連結された複数の鎖を含み得る。抗体断片は、通常、５０個以上のアミノ酸又は約５０個のアミノ酸を含み、典型的には２００個以上のアミノ酸又は約２００個のアミノ酸を含む。抗原結合断片は、抗体フレームワーク（例えば、対応する領域を置換することで）に挿入されるときに免疫特異的に（即ち、少なくとも１０７～１０８Ｍ－１のＫａ又は少なくとも約１０７～１０８Ｍ－１のＫａを示す）抗原に結合する抗体をもたらす任意の抗体断片を含む。「機能的断片」又は「抗ＢＣＭＡ抗体のアナログ」は、前記受容体がリガンドに結合する能力又はシグナル伝達を開始する能力を抑制する又は実質的に低下させる断片又はアナログである。本明細書で使用される機能的断片は、通常、「抗体断片」と同じ意味を有し、抗体に関して、前記受容体のリガンドに結合する能力又はシグナル伝達を開始する能力を抑制する又は実質的に低下させる断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２などを指し得る。「Ｆｖ」断片は、１つの重鎖の可変ドメイン及び１つの軽鎖の可変ドメインの非共有結合によって形成された二量体（ＶＨ－ＶＬ二量体）からなる。該立体配置では、インタクトな抗体の場合と同様に、各可変ドメインの３つのＣＤＲｓが相互作用し、ＶＨ－ＶＬ二量体の表面の標的結合部位を決定する。前記の６つのＣＤＲｓは、インタクトな抗体に標的結合特異性を与える。しかしながら、単一の可変ドメイン（又は標的に特異的な３つのＣＤＲｓのみを含むＦｖの半分）でも、標的を認識し、結合する機能を持つことができる。 As used herein, an "antibody fragment" or "antigen-binding fragment" of an antibody refers to any portion of a full-length antibody that is less than full-length but contains at least a portion of the variable regions of said antibody that bind to an antigen (e.g., one or more CDRs and/or one or more antibody binding sites), thereby retaining the binding specificity and at least a portion of the specific binding ability of said full-length antibody. Thus, an antigen-binding fragment refers to an antibody fragment that contains an antigen-binding portion that binds to the same antigen as the antibody from which the antibody fragment is derived. Antibody fragments include antibody derivatives produced by enzyme-catalyzed treatment of a full-length antibody, as well as synthetically produced derivatives, e.g., recombinantly produced derivatives. Antibodies include antibody fragments. Illustrative examples of antibody fragments include, but are not limited to, Fab, Fab', F(ab') 2 , single chain Fv (scFv), Fv, dsFv, diabody, Fd, and Fd' fragments, as well as other fragments, including modified fragments. The fragments may, for example, contain multiple chains linked by disulfide bonds and/or peptide linkers. An antibody fragment typically contains at least or about 50 amino acids, typically at least or about 200 amino acids. Antigen-binding fragments include any antibody fragment that, when inserted into an antibody framework (e.g., by substituting the corresponding region), results in an antibody that immunospecifically binds to the antigen (i.e., exhibits a Ka of at least or about 107-108 M-1 ) . A "functional fragment" or "anti-BCMA antibody analog" is a fragment or analog that inhibits or substantially reduces the ability of the receptor to bind to a ligand or initiate signaling. A functional fragment, as used herein, generally has the same meaning as an "antibody fragment" and, with respect to an antibody, may refer to a fragment, e.g., Fv, Fab, F(ab') 2 , etc., that inhibits or substantially reduces the ability of the receptor to bind to a ligand or initiate signaling. An "Fv" fragment consists of a dimer formed by the non-covalent association of one heavy-chain variable domain and one light-chain variable domain ( VH - VL dimer). In this configuration, the three CDRs of each variable domain interact, as in an intact antibody, to define a target binding site on the surface of the VH - VL dimer. The six CDRs confer target binding specificity to the intact antibody. However, a single variable domain (or half of an Fv containing only three CDRs specific for a target) can still function to recognize and bind to a target.

本明細書で使用される「二重特異的抗体」（Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＢｓＡｂ）という用語は、２つの異なる抗原決定基に特異的に結合することができる抗体及び／又は抗原結合分子を指し、通常、二重特異性抗体及び／又は抗原結合分子は、それぞれが異なる抗原決定基に対して特異性を有する、２つの抗原結合部位を含む。いくつかの実施形態において、前記二重特異性抗体及び／又は抗原結合分子は、２つの抗原決定基、特に２つの異なる細胞に発現される２つの抗原決定基に同時に結合することができる。 As used herein, the term "bispecific antibody" (BsAb) refers to an antibody and/or antigen-binding molecule that can specifically bind to two different antigenic determinants, and typically, a bispecific antibody and/or antigen-binding molecule comprises two antigen-binding sites, each having specificity for a different antigenic determinant. In some embodiments, the bispecific antibody and/or antigen-binding molecule can simultaneously bind to two antigenic determinants, particularly two antigenic determinants expressed on two different cells.

本明細書で使用される「モノクローナル抗体」とは、同一の抗体の集団を指し、モノクローナル抗体集団中の個々の抗体分子各々が、他の抗体分子と同一であることを意味する。この特性は、複数の異なる配列を持つ抗体を含む抗体のポリクローナル群の特性と逆である。モノクローナル抗体は、多くの周知の方法で調製することができる（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．５７，９１２－９１７、及び、Ｎｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ（２０００），５３，１１１－１１７）。例えば、モノクローナル抗体は、Ｂ細胞を不死化することで調製でき、例えば、骨髄腫細胞と融合してハイブリドーマ細胞株を産生することで、又はＥＢＶなどのウイルスによるＢ細胞の感染によって調製することができる。組換え技術は、抗体をコードするヌクレオチドの人工配列を保有するプラスミドで宿主細胞を形質転換することで、インビトロで宿主細胞のクローン集団から抗体を調製することもできる。 As used herein, "monoclonal antibody" refers to a population of identical antibodies, meaning that each individual antibody molecule in a monoclonal antibody population is identical to every other antibody molecule. This property is the opposite of that of a polyclonal population of antibodies, which contains antibodies with multiple distinct sequences. Monoclonal antibodies can be prepared in a number of well-known ways (Smith et al. (2004) J. Clin. Pathol. 57, 912-917, and Nelson et al., J Clin Pathol (2000), 53, 111-117). For example, monoclonal antibodies can be prepared by immortalizing B cells, e.g., by fusing with myeloma cells to produce hybridoma cell lines, or by infection of B cells with a virus such as EBV. Recombinant techniques can also be used to prepare antibodies from a clonal population of host cells in vitro by transforming the host cells with a plasmid carrying an artificial sequence of nucleotides that encodes the antibody.

本明細書で使用される「ハイブリドーマ」又は「ハイブリドーマ細胞」という用語は、抗体産生リンパ球と非抗体産生がん細胞との融合によって産生される（通常、骨髄腫又はリンパ腫細胞である）細胞又は細胞株を指す。当業者に知られているように、ハイブリドーマは、増殖し、かつ特定のモノクローナル抗体を産生し、継続的に供給することができる。ハイブリドーマを産生するための方法は、当分野で知られている。「ハイブリドーマ」又は「ハイブリドーマ細胞」という用語が言及される場合、ハイブリドーマのサブクローン及び子孫細胞も含む。 As used herein, the term "hybridoma" or "hybridoma cell" refers to a cell or cell line produced by the fusion of an antibody-producing lymphocyte with a non-antibody-producing cancer cell (usually a myeloma or lymphoma cell). As known to those skilled in the art, a hybridoma is capable of growing and producing a continuous supply of a specific monoclonal antibody. Methods for producing hybridomas are known in the art. When the term "hybridoma" or "hybridoma cell" is referred to, it also includes subclones and progeny cells of the hybridoma.

本明細書で使用される場合、全長抗体は、２つの全長重鎖（例えば、ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３又はＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３－ＣＨ４）及び２つの全長軽鎖（ＶＬ－ＣＬ）及びヒンジ領域を有する抗体であり、例えば、抗体を分泌するＢ細胞によって天然的に産生される抗体、合成的に産生される同じドメインを有する抗体である。 As used herein, a full-length antibody is an antibody having two full-length heavy chains (e.g., VH-CH1-CH2-CH3 or VH-CH1-CH2-CH3-CH4) and two full-length light chains (VL-CL) and a hinge region, such as an antibody naturally produced by an antibody-secreting B cell or an antibody having the same domains produced synthetically.

「キメラ抗体」という用語は、可変領域配列が１つの種に由来し、定常領域配列が別の種に由来する抗体、例えば、可変領域配列がマウス抗体に由来し、定常領域配列がヒト抗体に由来する抗体を指す。 The term "chimeric antibody" refers to an antibody whose variable region sequences are derived from one species and whose constant region sequences are derived from another species, e.g., whose variable region sequences are derived from a mouse antibody and whose constant region sequences are derived from a human antibody.

「ヒト化」抗体とは、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含む、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、又はそれらの断片（例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２又は抗体の他の抗原に結合するサブ配列）である、非ヒト（例えば、マウス）の抗体形態を指す。好ましくは、ヒト化抗体が、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であって、レシピエント抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）の残基が、所望の特異性、親和性及び能力を有するマウス、ラット又はウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲ残基で置換された、ヒト免疫グロブリンである。 "Humanized" antibodies refer to forms of non-human (e.g., murine) antibodies that are chimeric immunoglobulins, immunoglobulin chains, or fragments thereof (e.g., Fv, Fab, Fab', F(ab') 2 or other antigen-binding subsequences of antibodies) that contain minimal sequence derived from non-human immunoglobulin. Preferably, humanized antibodies are human immunoglobulins (recipient antibody) in which residues from the complementarity determining regions (CDRs) of the recipient antibody are replaced by CDR residues from a non-human species (donor antibody) such as mouse, rat or rabbit having the desired specificity, affinity, and capacity.

また、ヒト化において、ＶＨ及び／又はＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３領域内のアミノ酸残基を突然変異させることで、抗体の１つ以上の結合特性（例えば、親和性）を改善することも可能である。例えば、ＰＣＲに媒介される突然変異を行うことで突然変異を導入することができ、抗体結合又は他の機能的特性に対する影響は、本明細書に記載のインビトロ又はインビボ試験により評価することができる。通常、保存的突然変異が導入される。このような突然変異は、アミノ酸の置換、追加、又は欠失であってもよい。また、ＣＤＲ内の突然変異は、通常、１つ又は２つを超えない。従って、本開示に係るヒト化抗体は、ＣＤＲ内に１つ又は２つのアミノ酸突然変異を含む抗体をさらに含む。 Humanization can also improve one or more binding properties (e.g., affinity) of the antibody by mutating amino acid residues in the CDR1, CDR2, and/or CDR3 regions of the VH and/or VL. For example, mutations can be introduced by PCR-mediated mutagenesis, and the effect on antibody binding or other functional properties can be evaluated by in vitro or in vivo testing as described herein. Typically, conservative mutations are introduced. Such mutations may be amino acid substitutions, additions, or deletions. Also, mutations in the CDRs typically do not exceed one or two. Thus, the humanized antibodies of the present disclosure further include antibodies that contain one or two amino acid mutations in the CDRs.

本明細書で使用される「ＣＤＲ」という用語は、相補性決定領域（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ－ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎ）を指し、抗体分子の各重鎖及び軽鎖は、３つのＣＤＲを有することが知られている。ＣＤＲは、超可変領域とも呼ばれ、抗体の各重鎖及び軽鎖の可変領域に存在し、ＣＤＲの一次構造において変動性の極めて高い部位がある。本明細書では、重鎖のＣＤＲは、重鎖に由来するアミノ末端配列のアミノ末端のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３で示され、軽鎖のＣＤＲは、軽鎖に由来するアミノ末端配列のアミノ末端のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３で示される。これらの部位は、三次構造で互いに隣接しており、抗体に結合する抗原の特異性を決定する。 As used herein, the term "CDR" refers to a complementarity-determining region, and each heavy and light chain of an antibody molecule is known to have three CDRs. CDRs, also called hypervariable regions, are present in the variable region of each heavy and light chain of an antibody, and are sites of high variability in the primary structure of the CDRs. As used herein, the CDRs of the heavy chain are designated CDR1, CDR2, and CDR3 at the amino terminus of the amino terminal sequence derived from the heavy chain, and the CDRs of the light chain are designated CDR1, CDR2, and CDR3 at the amino terminus of the amino terminal sequence derived from the light chain. These sites are adjacent to each other in the tertiary structure and determine the specificity of antigen binding to the antibody.

本明細書で使用される「エピトープ」という用語は、抗体のパラトープが結合する、抗原上の任意の抗原決定基を指す。エピトープ決定基は、通常、アミノ酸又は糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面群を含み、通常、特定の三次元構造特徴及び特定の電荷特徴を有する。 As used herein, the term "epitope" refers to any antigenic determinant on an antigen to which the paratope of an antibody binds. Epitopic determinants usually contain chemically active surface groupings of molecules such as amino acids or sugar side chains and usually have specific three dimensional structural characteristics as well as specific charge characteristics.

本明細書で使用される抗体又はその抗原結合断片に関して、「特異的に結合する」又は「免疫特異的に結合する」という用語は、本明細書で交換可能に使用され、抗体又は抗原結合断片の、抗体と抗原の抗体結合サイトとの間の非共有相互作用によって同種抗原と１つ以上の非共有結合を形成する能力を指す。前記抗原は、単離された抗原であってもよく、腫瘍細胞に存在してもよい。通常、抗原に免疫特異的結合する（又は特異的に結合する）抗体は、約１×１０７Ｍ－１又は約１×１０８Ｍ－１又はそれ以上の親和定数Ｋａ（１×１０－７又は１×１０－８Ｍ又はそれ以下の解離定数（Ｋｄ））で前記抗原に結合する。親和定数は、抗体反応の標準的な動力学的方法、例えば、免疫測定、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）（Ｒｉｃｈ ａｎｄ Ｍｙｓｚｋａ（２０００）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １１：５４、Ｅｎｇｌｅｂｉｅｎｎｅ（１９９８）Ａｎａｌｙｓｔ．１２３：１５９９）、等温滴定熱量測定法（ＩＴＣ）又は本分野で周知の他の動力学的相互作用測定によって測定することができ、抗体の結合親和力を算出するための例示的なＳＰＲ及びＩＴＣ方法が記載されている米国特許第７，２２９，６１９号を参照）。結合速度のリアルタイム検出及びモニタリングのための装置及び方法は既知であり、市販から購入可能である（ＢｉａＣｏｒｅ ２０００，Ｂｉａｃｏｒｅ ＡＢ，Ｕｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ ａｎｄ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｍａｌｍｑｖｉｓｔ（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２７：３３５を参照）。 As used herein, with respect to an antibody or antigen-binding fragment thereof, the terms "specifically binds" or "immunospecifically binds" are used interchangeably herein and refer to the ability of an antibody or antigen-binding fragment to form one or more non-covalent bonds with a cognate antigen by non-covalent interactions between the antibody and the antibody-binding site of the antigen. The antigen may be an isolated antigen or may be present on a tumor cell. Typically, an antibody that immunospecifically binds (or specifically binds) to an antigen binds to the antigen with an affinity constant Ka of about 1x107 M -1 or about 1x108 M -1 or greater (with a dissociation constant (Kd) of 1x10-7 or 1x10-8 M or less). Affinity constants can be measured by standard kinetic methods of antibody reactions, such as immunoassays, surface plasmon resonance (SPR) (Rich and Myszka (2000) Curr. Opin. Biotechnol 11:54; Englebienne (1998) Analyst. 123:1599), isothermal titration calorimetry (ITC) or other kinetic interaction measurements well known in the art; see U.S. Pat. No. 7,229,619, which describes exemplary SPR and ITC methods for calculating antibody binding affinities. Equipment and methods for real-time detection and monitoring of binding kinetics are known and commercially available (BiaCore 2000, Biacore AB, Upsala, Sweden and GE Healthcare Life Sciences; see Malmqvist (2000) Biochem. Soc. Trans. 27:335).

本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」及び「核酸分子」という用語は、２つ以上の連結しているヌクレオチド又はヌクレオチド誘導体を含むオリゴマー又はポリマーを指し、通常、リン酸ジエステル結合で結合しているデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）及びリボ核酸（ＲＮＡ）を含む。本明細書で使用される「核酸分子」という用語は、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子を含むことを意図する。核酸分子は、一本鎖又は二本鎖であってもよく、且つｃＤＮＡであってもよい。 As used herein, the terms "polynucleotide" and "nucleic acid molecule" refer to an oligomer or polymer containing two or more linked nucleotides or nucleotide derivatives, including deoxyribonucleic acid (DNA) and ribonucleic acid (RNA), typically linked by phosphodiester bonds. As used herein, the term "nucleic acid molecule" is intended to include DNA molecules, RNA molecules. Nucleic acid molecules may be single-stranded or double-stranded, and may be cDNA.

本明細書で使用される単離された核酸分子は、核酸分子の天然の供給源に存在するその他の核酸分子から単離された核酸分子である。例えば、ｃＤＮＡ分子の「単離された」核酸分子は、組換え技術によって調製される場合、その他の細胞性物質又は培地を実質的に含まず、又は化学的に合成される場合、化学前駆体又はその他の化学成分を実質的に含まない。本明細書で提供される例示的な単離された核酸分子は、提供される抗体又は抗原結合断片をコードする単離された核酸分子を含む。 As used herein, an isolated nucleic acid molecule is a nucleic acid molecule that is isolated from other nucleic acid molecules that are present in the natural source of the nucleic acid molecule. For example, an "isolated" nucleic acid molecule of a cDNA molecule is substantially free of other cellular material or culture medium when prepared by recombinant techniques, or is substantially free of chemical precursors or other chemical components when chemically synthesized. Exemplary isolated nucleic acid molecules provided herein include isolated nucleic acid molecules that encode the provided antibodies or antigen-binding fragments.

本明細書で使用される核酸配列、領域、エレメント又はドメインに関して「作動可能に連結されている」とは、核酸領域が互いに機能的に関連していることを意味する。例えば、プロモーターは、核酸の転写を調整又は媒介できるように、ポリペプチドをコードする核酸に作動可能に連結され得る。 As used herein, "operably linked" with respect to a nucleic acid sequence, region, element, or domain means that the nucleic acid regions are functionally related to each other. For example, a promoter can be operably linked to a nucleic acid encoding a polypeptide such that it can regulate or mediate transcription of the nucleic acid.

本明細書に記載の配列表における前記配列の「保存的配列修飾」、即ち、ヌクレオチド配列にコードされるか又はアミノ酸配列を含む抗体と抗原との結合を排除しないヌクレオチド及びアミノ酸配列修飾も提供される。これらの保存的配列修飾は、保存的ヌクレオチド及びアミノ酸の置換、及び、ヌクレオチド及びアミノ酸の付加及び欠失を含む。例えば、本分野で周知の標準技術（例えば、部位特異的変異及びＰＣＲ媒介性変異誘発）により修飾を本明細書に記載の配列表に導入することができる。保存的配列修飾は、保存的アミノ酸置換を含み、アミノ酸残基は、類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換される。類似の側鎖を有するアミノ酸残基ファミリーは、本分野において定義されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン及びヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非帯電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、β分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を含む。従って、抗ＢＣＭＡ抗体における予測される非必須アミノ酸残基は、好ましくは、同じ側鎖ファミリーからの別のアミノ酸残基で置換される。抗原結合を排除しないヌクレオチド及びアミノ酸の保存的置換を同定する方法は、本分野において周知である（例えば、Ｂｒｕｍｍｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２：１１８０－１１８７（１９９３）；Ｋｏｂａｙａｓｈｉｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．１２（１０）：８７９－８８４（１９９９）；Ｂｕｒｋｓｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：４１２－４１７（１９９７）を参照）。 Also provided are "conservative sequence modifications" of the sequences in the sequence listings described herein, i.e., nucleotide and amino acid sequence modifications that do not eliminate binding of the antibody encoded by the nucleotide sequence or containing the amino acid sequence to the antigen. These conservative sequence modifications include conservative nucleotide and amino acid substitutions, and nucleotide and amino acid additions and deletions. For example, modifications can be introduced into the sequence listings described herein by standard techniques well known in the art (e.g., site-directed mutagenesis and PCR-mediated mutagenesis). Conservative sequence modifications include conservative amino acid substitutions, in which an amino acid residue is replaced with an amino acid residue having a similar side chain. Families of amino acid residues having similar side chains have been defined in the art. These families include amino acids with basic side chains (e.g., lysine, arginine, and histidine), acidic side chains (e.g., aspartic acid, glutamic acid), uncharged polar side chains (e.g., glycine, asparagine, glutamine, serine, threonine, tyrosine, cysteine, tryptophan), nonpolar side chains (e.g., alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, methionine), beta-branched side chains (e.g., threonine, valine, isoleucine) and aromatic side chains (e.g., tyrosine, phenylalanine, tryptophan, histidine). Thus, a predicted non-essential amino acid residue in an anti-BCMA antibody is preferably replaced with another amino acid residue from the same side chain family. Methods for identifying conservative substitutions of nucleotides and amino acids that do not eliminate antigen binding are well known in the art (see, e.g., Brummell et al, Biochem. 32:1180-1187 (1993); Kobayashi et al, Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); Burks et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:412-417 (1997)).

他の選択肢として、別の実施形態において、例えば、飽和変異誘発により、抗ＢＣＭＡ抗体をコードする配列の全部又は一部に沿ってランダムに突然変異を導入することができ、得られた修飾の抗ＢＣＭＡ抗体を、改善された結合活性についてスクリーニングすることができる。 Alternatively, in another embodiment, mutations can be introduced randomly along all or part of the sequence encoding the anti-BCMA antibody, e.g., by saturation mutagenesis, and the resulting modified anti-BCMA antibodies can be screened for improved binding activity.

本明細書で使用される「発現」は、ポリヌクレオチドの転写及び翻訳によってポリペプチドを生成するプロセスを指す。ポリペプチドの発現レベルは、例えば、宿主細胞から産生されたポリペプチドの量を決定する方法を含む、当分野で周知の任意の方法を使用して評価することができる。このような方法は、ＥＬＩＳＡによる細胞溶解物中のポリペプチドの定量、ゲル電気泳動の後クーマシーブルー染色、Ｌｏｗｒｙタンパク質アッセイ、及び、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイを含むことができるが、これらに限定されない。 As used herein, "expression" refers to the process of producing a polypeptide by transcription and translation of a polynucleotide. The expression level of a polypeptide can be assessed using any method known in the art, including, for example, methods for determining the amount of a polypeptide produced from a host cell. Such methods can include, but are not limited to, quantification of a polypeptide in a cell lysate by ELISA, gel electrophoresis followed by Coomassie blue staining, Lowry protein assay, and Bradford protein assay.

本明細書で使用される「宿主細胞」は、ベクターを受け取り、維持し、複製し、並びに増幅するために使用される細胞である。宿主細胞は、さらに、ベクターによってコードされるポリペプチドを発現するために使用することができる。宿主細胞が***すると、ベクターに含まれる核酸は、複製されて、核酸が増幅される。宿主細胞は、真核細胞であってもよく、原核細胞であってもよい。好適な宿主細胞として、ＣＨＯ細胞、様々なＣＯＳ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＨＥＫ細胞、例えば、ＨＥＫ２９３細胞を含むが、これらに限定されない。 As used herein, a "host cell" is a cell used to receive, maintain, replicate, and amplify a vector. The host cell can further be used to express a polypeptide encoded by the vector. When the host cell divides, the nucleic acid contained in the vector is replicated and the nucleic acid is amplified. The host cell can be a eukaryotic or prokaryotic cell. Suitable host cells include, but are not limited to, CHO cells, various COS cells, HeLa cells, HEK cells, e.g., HEK293 cells.

本明細書で使用される「ベクター」は、複製可能な核酸であり、ベクターを適切な宿主細胞に形質転換すると、当該ベクターから１つ又は複数の異種タンパク質を発現させることができる。ベクターは、通常、制限消化及び連結によって、ポリペプチド又はその断片をコードする核酸を導入できるベクターを含む。ベクターは、ポリペプチドをコードする核酸を含むベクターをさらに含む。ベクターは、核酸の増幅のために、又は核酸にコードされるポリペプチドの発現／提示のために、ポリペプチドをコードする核酸を宿主細胞に導入するために使用される。ベクターは、通常、エピソームのままであるが、遺伝子又はその一部がゲノムに組み込まれている染色体に設計してもよい。また、酵母人工染色体及び哺乳動物人工染色体などの人工染色体であるベクターも考えられる。このようのビヒクルの選択及び使用は、当業者に周知である。 As used herein, a "vector" is a replicable nucleic acid from which one or more heterologous proteins can be expressed when the vector is transformed into a suitable host cell. Vectors include vectors that can introduce a nucleic acid encoding a polypeptide or a fragment thereof, typically by restriction digestion and ligation. Vectors further include vectors that contain a nucleic acid encoding a polypeptide. Vectors are used to introduce a nucleic acid encoding a polypeptide into a host cell for amplification of the nucleic acid or for expression/presentation of the polypeptide encoded by the nucleic acid. Vectors typically remain episomal, but may also be engineered into chromosomes in which a gene or a portion thereof is integrated into the genome. Also contemplated are vectors that are artificial chromosomes, such as yeast artificial chromosomes and mammalian artificial chromosomes. The selection and use of such vehicles is well known to those of skill in the art.

本明細書で使用されるベクターは、「ウイルスベクター」又は「ウイルスのベクター」をさらに含む。ウイルスのベクターは、外因性遺伝子を（ビヒクル又はシャトル（ｓｈｕｔｔｌｅ）として）細胞に移すために、外因性遺伝子に作動可能に連結した、操作されたウイルスである。 As used herein, vector further includes "viral vector" or "viral vector." A viral vector is an engineered virus operably linked to an exogenous gene for transferring the exogenous gene into a cell (as a vehicle or shuttle).

本明細書で使用される「発現ベクター」は、ＤＮＡを発現することができるベクターを含み、上記ＤＮＡは、例えば、プロモーター領域の、ＤＮＡ断片の発現に影響を与える調節配列に作動可能に連結する。このような追加の断片は、プロモーター及びターミネーター配列を含むことがあり、任意選択で、１つ以上の複製起点、１つ以上の選択可能マーカー、エンハンサー、ポリアデニル化シグナル等を含むことができる。発現担体は、一般的に、プラスミド又はウイルスＤＮＡに由来するか、又は両方のエレメントを含有することができる。従って、発現担体は、組換えＤＮＡ又はＲＮＡ構築物、例えば、プラスミド、ファージ、組換えウイルス、又は他のベクターを指し、好適な宿主細胞に導入された場合、クローニングされたＤＮＡの発現をもたらす。好適な発現ベクターは、当業者に周知であり、真核細胞及び／又は原核細胞において複製可能な発現ベクター、及びエピソームのままである発現ベクター又は宿主細胞ゲノムに組み込まれる発現ベクターを含む。 As used herein, an "expression vector" includes a vector capable of expressing DNA, said DNA being operably linked to regulatory sequences, e.g., promoter regions, that affect expression of the DNA fragment. Such additional fragments may include promoter and terminator sequences, and may optionally include one or more origins of replication, one or more selectable markers, enhancers, polyadenylation signals, etc. Expression carriers can generally be derived from plasmid or viral DNA, or contain elements of both. Thus, an expression carrier refers to a recombinant DNA or RNA construct, e.g., a plasmid, phage, recombinant virus, or other vector, that, when introduced into a suitable host cell, results in expression of the cloned DNA. Suitable expression vectors are well known to those skilled in the art and include expression vectors that are replicable in eukaryotic and/or prokaryotic cells, and expression vectors that remain episomal or that integrate into the host cell genome.

本明細書で使用される疾患又は疾患の症状を有する個体を「治療する」とは、上記個体の症状が、部分的又は全体的に寛解するか、又は治療後そのまま変化しないことを意味する。従って、治療は、予防、治療及び／又は治癒を含む。予防は、潜在的な疾患の防止及び／又は症状の悪化若しくは疾患の進行の防止を指す。治療は、提供される任意の抗体若しくはその抗原結合断片、及び本明細書において提供される組成物の任意の薬学的用途をさらに含む。 As used herein, "treating" an individual with a disease or a symptom of a disease means that the individual's symptoms are partially or totally ameliorated or remain unchanged following treatment. Thus, treatment includes prevention, therapy, and/or cure. Prevention refers to the prevention of underlying disease and/or the prevention of worsening of symptoms or progression of disease. Treatment further includes any pharmaceutical use of any of the antibodies or antigen-binding fragments thereof provided and compositions provided herein.

本明細書で使用される「治療効果」は、個体の治療によって得られる効果を意味し、疾患若しくは疾患状態の症状の変化、通常、疾患若しくは疾患状態の改良若しくは改善、又は疾患若しくは疾患状態の治癒である。 As used herein, "therapeutic effect" refers to the effect obtained by treating an individual, which is a change in the symptoms of a disease or disease state, typically an improvement or amelioration of the disease or disease state, or a cure of the disease or disease state.

本明細書で使用される「治療有効量」又は「治療有効用量」は、対象への投与後に治療効果を達成するのに少なくとも十分な、薬剤、化合物、物質又は化合物を含有する組成物の量を指す。従って、それは、疾患又は病症の症状を防止、治癒、改善、抑制又は部分的に抑制するために必要な量である。 As used herein, a "therapeutically effective amount" or "therapeutically effective dose" refers to an amount of a drug, compound, substance, or composition containing a compound that is at least sufficient to achieve a therapeutic effect following administration to a subject. It is thus the amount necessary to prevent, cure, ameliorate, suppress or partially suppress the symptoms of a disease or condition.

本明細書で使用される「予防有効量」又は「予防有効用量」は、対象への投与時に、例えば、疾患又は症状の発生又は再発の防止又は遅延、疾患又は症状の発生又は再発の可能性の低減など、所望の予防効果を有する物質、化合物、材料又は化合物を含有する組成物の量を指す。完全の予防有効用量は、１回の用量を投与することで達成する必要はなく、一連の用量が投与されたときのみ達成されてもよい。従って、予防有効量は、１回又は複数回の投与で投与し得る。 As used herein, a "prophylactically effective amount" or "prophylactically effective dose" refers to an amount of a substance, compound, material, or composition containing a compound that, upon administration to a subject, has a desired prophylactic effect, e.g., preventing or delaying the onset or recurrence of a disease or condition, reducing the likelihood of the onset or recurrence of a disease or condition. A complete prophylactically effective dose need not be achieved by administering a single dose, but may only be achieved when a series of doses are administered. Thus, a prophylactically effective amount may be administered in one or more administrations.

本明細書で使用される「患者」という用語は、ヒトなどの哺乳動物を指す。 As used herein, the term "patient" refers to a mammal, such as a human.

ＩＩ．具体的な実施態様 II. Specific implementation examples

一の態様において、本開示は、（ａ）標的細胞表面のＢＣＭＡ抗原に結合する第１の抗原結合部分又はその抗原結合断片であって、第１の抗原結合部分は、第１の重鎖及び第１の軽鎖を含み、第１の抗原結合部分は、第１の抗原に結合する第１の結合ドメインを含み、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１３、１４、２６、２７、２８、３６、３７、４３、４４、５０、５５、５６、５７、６５、６６、７１、７２、７３、１４７、１８６又はその任意の変異体から選ばれる重鎖ＣＤＲ、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、１８、１９、２２、２３、３１、３２、３３、４０、４７、６０、６１、６２、７６、７７、７８、８３、８４、８７、８８、８９、９２、１４４又は任意の変異体から選ばれる軽鎖ＣＤＲを含む第１の抗原結合部分又はその抗原結合断片、及び、
（ｂ）Ｔ細胞表面のＣＤ３抗原に結合する第２の抗原結合部分又はその抗原結合断片であって、第２の抗原結合部分は、第２の重鎖と第２の軽鎖を含み、第２の抗原結合部分は、第２の抗原に結合する第２の結合ドメインを含む第２の抗原結合部分又はその抗原結合断片、を含む、二重特異的抗体又はその抗原結合部分を提供する。 In one aspect, the disclosure provides a method for the production of a BCMA antibody, comprising: (a) a first antigen-binding portion or antigen-binding fragment thereof that binds to a BCMA antigen on the surface of a target cell, the first antigen-binding portion comprising a first heavy chain and a first light chain, the first antigen-binding portion comprising a first binding domain that binds to the first antigen, the first binding domain comprising a heavy chain CDR selected from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, 13, 14, 26, 27, 28, 36, 37, 43, 44, 50, 55, 56, 57, 65, 66, 71, 72, 73, 147, 186, or any variant thereof, and/or a first light chain CDR selected from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, 14, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 , 28, 36, 37, 43, 44, 50, 55, 56, 57, 65, 66, 71, 72, 73, 147, 186 , or any variant thereof; A first antigen-binding portion or antigen-binding fragment thereof comprising a light chain CDR selected from NOs: 17, 18, 19, 22, 23, 31, 32, 33, 40, 47, 60, 61, 62, 76, 77, 78, 83, 84, 87, 88, 89, 92, 144, or any variant thereof; and
(b) a second antigen-binding portion or antigen-binding fragment thereof that binds to a CD3 antigen on the surface of a T cell, the second antigen-binding portion comprising a second heavy chain and a second light chain, the second antigen-binding portion or antigen-binding fragment thereof comprising a second binding domain that binds to a second antigen.

前記態様に係る抗体又はその抗原結合部分によれば、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、２６、５５、６５、７１又はその任意の変異体から選ばれる重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３、２７、３６、４３、５０、５６、６６、７２、１４７、１８６又はその任意の変異体から選ばれる重鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４、２８、３７、４４、５７、７３又はその任意の変異体から選ばれる重鎖ＣＤＲ３を含み、及び／又は、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、２２、３１、４７、６０、７６、８３、８７、９２、１４４又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、２３、３２、４０、６１、７７、８４、８８又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９、３３、６２、７８、８９又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖ＣＤＲ３を含む。 In the antibody or antigen-binding portion thereof according to the above aspect, the first binding domain comprises a heavy chain CDR1 selected from the amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 26, 55, 65, 71, or any variant thereof, a heavy chain CDR2 selected from the amino acid sequence SEQ ID NO: 13, 27, 36, 43, 50, 56, 66, 72, 147, 186 , or any variant thereof, a heavy chain CDR3 selected from the amino acid sequence SEQ ID NO: 14, 28, 37, 44, 57, 73, or any variant thereof, and/or a light chain CDR1 selected from the amino acid sequence SEQ ID NO: 17, 22, 31, 47, 60, 76, 83, 87, 92, 144, or any variant thereof, a light chain CDR2 selected from the amino acid sequence SEQ ID NO: 17, 22, 31, 47, 60, 76, 83, 87, 92, 144, or any variant thereof, a light chain CDR3 ... and a light chain CDR3 selected from the amino acid sequences SEQ ID NOs: 19, 33, 62, 78, 89, or any variant thereof.

前記いずれかの態様に係る抗体又はその抗原結合部分によれば、第１の結合ドメインの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１３、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１８６、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、２７、２８の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、３６、３７の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、４３、４４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、５０、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５、５６、５７の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５、６６、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１、７２、７３の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１、１４７、７３の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列から選ばれ、及び、第１の結合ドメインの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、１８、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２、２３、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１、３２、３３の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、４０、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７、１８、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０、６１、６２の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６、７７、７８の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３、８４、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７、８８、８９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２、２３、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４、７７、７８の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列から選ばれる。 In the antibody or antigen-binding portion thereof according to any of the above aspects, the heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of the first binding domain are selected from the group consisting of the first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 12, 13 , 14, the first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 12, 186, 14, the first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 26, 27, 28, the first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 12, 36, 37, the first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 12, 43, 4 ... and the light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of the first binding domain are selected from the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50, 50 the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 22, 23, 19; the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 31, 32, 33; the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 17, 40, 19; the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 47, 18, 19; the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 60, 61, 62; the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 76, 77, 78; the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 83, 84, 19; the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of SEQ ID NOs: 87, 88, 89, the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 92, 23, 19, the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 144, 77, 78.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１３、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、１８、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 13, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 17, 18, 19.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１３、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２、２３、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 13, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 22, 23, 19.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、２７、２８の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１、３２、３３の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 26, 27, 28, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 31, 32, 33.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、３６、３７の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、４０、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 36, 37, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 17, 40, 19.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、４３、４４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７、１８、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 43, 44, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 47, 18, 19.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、５０、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、４０、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 50, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 17, 40, 19.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５、５６、５７の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０、６１、６２の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 55, 56, 57, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 60, 61, 62.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１３、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、４０、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 13, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 17, 40, 19.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５、６６、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、４０、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 65, 66, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 17, 40, 19.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１、７２、７３の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６、７７、７８の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 71, 72, 73, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 76, 77, 78.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１３、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３、８４、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 13, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 83, 84, 19.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１３、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７、８８、８９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 13, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 87, 88, 89.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１３、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２、２３、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 13, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 92, 23, 19.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１、１４７、７３の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４、７７、７８の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。
いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１８６、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、４０、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。
いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１８６、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２、２３、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 71, 147, 73, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 144, 77, 78.
In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 186, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 17, 40, 19.
In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 186, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 22, 23, 19.

前記いずれかの態様に係る抗体又はその抗原結合部分によれば、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、２４、３４、４１、４８、５３、６３、６９、７９、１４５、１５０、１５４、１５８、１６２、１６６、１７０、１８７又はその任意の変異体から選ばれる第１の重鎖可変領域、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５、２０、２９、３８、４５、５１、５８、６７、７４、８１、８５、９０、１４２、１４８、１５２、１５６、１６０、１６４、１６８、１８８又はその任意の変異体から選ばれる第１の軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８７又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８８又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In the antibody or antigen-binding portion thereof according to any of the above aspects, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region selected from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10, 24, 34, 41, 48, 53, 63, 69, 79, 145, 150 , 154, 158, 162, 166, 170, 187 , or any variant thereof, and/or a first light chain variable region selected from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15, 20, 29, 38 , 45, 51, 58, 67, 74, 81, 85, 90, 142, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 188 , or any variant thereof.
In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 187, or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 188, or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 10 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 15 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO:10 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO:20 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO:24 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO:29 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 34 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 38 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 41 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 45 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 48 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 51 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 53 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 58 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO:10 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO:38 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 63 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 67 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 69 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 74 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 79 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 81 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 10 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 85 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO:10 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO:90 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 145 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 142 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５０又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 150 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 148 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５２又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 154 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 152 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５６又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 158 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 156 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６２又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６０又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 162 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 160 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６６又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６４又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 166 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 164 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７０又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 170 or any variant thereof, and a first light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 168 or any variant thereof.

前記いずれかの態様に係る抗体又はその抗原結合部分によれば、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４、１１５、１１６、１１９、１２２、１２５、１２８、１３１、１３４、１３５又はその任意の変異体から選ばれる重鎖ＣＤＲ、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５、９６、９７、１０２、１０３、１０８、１１１又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖ＣＤＲを含む。 In the antibody or antigen-binding portion thereof according to any of the above embodiments, the second binding domain comprises a heavy chain CDR selected from the amino acid sequences SEQ ID NO: 114, 115, 116, 119, 122, 125, 128, 131, 134, 135, or any variant thereof, and/or a light chain CDR selected from the amino acid sequences SEQ ID NO: 95, 96, 97, 102, 103, 108, 111, or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４、１１９、１３４又はその任意の変異体から選ばれる第２の重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５、１３５又はその任意の変異体から選ばれる第２の重鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６、１２２、１２５、１２８、１３１又はその任意の変異体から選ばれる第２の重鎖ＣＤＲ３、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５、１０２又はその任意の変異体から選ばれる第２の軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６、１０３、１１１又はその任意の変異体から選ばれる第２の軽鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１、１０８又はその任意の変異体から選ばれる第２の軽鎖ＣＤＲ３を含む。 In some embodiments, the second binding domain comprises a second heavy chain CDR1 selected from the amino acid sequences SEQ ID NO: 114, 119, 134 or any variant thereof, a second heavy chain CDR2 selected from the amino acid sequences SEQ ID NO: 115, 135 or any variant thereof, a second heavy chain CDR3 selected from the amino acid sequences SEQ ID NO: 116, 122, 125, 128, 131 or any variant thereof, and/or a second light chain CDR1 selected from the amino acid sequences SEQ ID NO: 95, 102 or any variant thereof, a second light chain CDR2 selected from the amino acid sequences SEQ ID NO: 96, 103, 111 or any variant thereof, and a second light chain CDR3 selected from the amino acid sequences SEQ ID NO: 91, 108 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第２の結合ドメインの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４、１１５、１１６の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９、１１５、１１６の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９、１１５、１２２の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９、１１５、１２５の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９、１１５、１２８の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９、１１５、１３１の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４、１３５、１１６の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列から選ばれ、及び、第２の結合ドメインの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５、９６、９７の第２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２、１０３、９７の第２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５、９６、１０８の第２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５、１１１、１０８の第２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列から選ばれる。 In some embodiments, the heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of the second binding domain are selected from the group consisting of the second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 114, 115, 116, the second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 119, 115, 116, the second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 119, 115, 122, the second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 119, 115, 125, the second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 119, 115, 128 ... The second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of SEQ ID NOs: 119, 115, 131, and the second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 134, 135, 116, and the light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of the second binding domain are selected from the second light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 95, 96, 97, the second light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 102, 103, 97, the second light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 95, 96, 108, and the second light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 95, 111, 108.

いくつかの実施形態において、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４、１１５、１１６の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５、９６、９７の第２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。 In some embodiments, the second binding domain comprises a second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 114, 115, 116, and a second light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 95, 96, 97.

いくつかの実施形態において、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４、１１５、１１６の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２、１０３、９７の第２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。 In some embodiments, the second binding domain comprises a second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 114, 115, 116, and a second light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 102, 103, 97.

いくつかの実施形態において、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４、１１５、１１６の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５、９６、１０８の第２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。 In some embodiments, the second binding domain comprises a second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 114, 115, 116, and a second light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 95, 96, 108.

いくつかの実施形態において、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４、１１５、１１６の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５、１１１、１０８の第２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。 In some embodiments, the second binding domain comprises a second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 114, 115, 116, and a second light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of amino acid sequence SEQ ID NO: 95, 111, 108.

いくつかの実施形態において、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２、１１７、１２０、１２３、１２６、１２９、１３２、１３６、１３８、１４０又はその任意の変異体から選ばれる第２の重鎖可変領域、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３、９８、１００、１０４、１０６、１０９又はその任意の変異体から選ばれる第２の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the second binding domain comprises a second heavy chain variable region selected from the amino acid sequences SEQ ID NOs: 112, 117, 120, 123, 126, 129, 132, 136, 138, 140, or any variant thereof, and/or a second light chain variable region selected from the amino acid sequences SEQ ID NOs: 93, 98, 100, 104, 106, 109, or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the second binding domain comprises a second heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 136 or any variant thereof, and a second light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 93 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the second binding domain comprises a second heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof, and a second light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 93 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the second binding domain comprises a second heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof, and a second light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 98 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the second binding domain comprises a second heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof, and a second light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 100 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the second binding domain comprises a second heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 112 or any variant thereof, and a second light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the second binding domain comprises a second heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 136 or any variant thereof, and a second light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the second binding domain comprises a second heavy chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof, and a second light chain variable region having the amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof.

前記いずれかの態様に係る抗体又はその抗原結合部分によれば、第１の抗原結合部分の第１の軽鎖は、κ型軽鎖であり，第２の抗原結合部分の第２の軽鎖は、λ型軽鎖である。 In the antibody or antigen-binding portion thereof according to any of the above aspects, the first light chain of the first antigen-binding portion is a κ light chain, and the second light chain of the second antigen-binding portion is a λ light chain.

いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分の第２の軽鎖可変領域は、Ｇｌｎ４０Ｇｌｕ突然変異（ＶλＣＤ３：Ｇｌｎ４０Ｇｌｕ）を有し、第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域は、Ｇｌｎ３９Ｌｙｓ突然変異（ＶＨＣＤ３：Ｇｌｎ３９Ｌｙｓ）を有する。 In some embodiments, the second light chain variable region of the second antigen binding portion has a Gln 40 Glu mutation (Vλ CD3 : Gln 40 Glu) and the second heavy chain variable region of the second antigen binding portion has a Gln 39 Lys mutation (VH CD3 : Gln 39 Lys).

いくつかの実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の軽鎖可変領域は、Ｇｌｎ４２Ｌｙｓ突然変異（ＶκＢＣＭＡ：Ｇｌｎ４２Ｌｙｓ）を有する。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域は、Ｇｌｎ３９Ｇｌｕ突然変異（ＶＨＢＣＭＡ：Ｇｌｎ３９Ｇｌｕ）を有する。 In some embodiments, the first light chain variable region of the first antigen binding portion has a Gln 42 Lys mutation (Vκ BCMA : Gln 42 Lys). In some embodiments, the first heavy chain variable region of the first antigen binding portion has a Gln 39 Glu mutation (VH BCMA : Gln 39 Glu).

いくつかの実施形態において、二重特異的抗体の第１の抗原結合部分及び第２の抗原結合部分のＦｃ部分は、ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ構造を採用する。いくつかの好ましい実施形態において、Ｆｃ部分は、ヒトＩｇＧ４ ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ構造を採用する。 In some embodiments, the Fc portions of the first and second antigen-binding portions of the bispecific antibody adopt a knob-into-hole structure. In some preferred embodiments, the Fc portions adopt a human IgG4 knob-into-hole structure.

いくつかの実施形態において、第１の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７４、１７８又はその任意の変異体から選ばれる重鎖を含み、第１の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２、１７６又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖を含む。 In some embodiments, the first heavy chain comprises a heavy chain selected from SEQ ID NO: 174, 178, or any variant thereof, and the first light chain comprises a light chain selected from SEQ ID NO: 172, 176, or any variant thereof.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７４又はその任意の変異体から選ばれる重鎖を含み、第１の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖を含む。 In some preferred embodiments, the first heavy chain comprises a heavy chain selected from SEQ ID NO: 174 or any variant thereof, and the first light chain comprises a light chain selected from SEQ ID NO: 172 or any variant thereof.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７４又はその任意の変異体から選ばれる重鎖を含み、第１の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６又はその任意の変異体の軽鎖を含む。 In some preferred embodiments, the first heavy chain comprises a heavy chain selected from SEQ ID NO: 174 or any variant thereof, and the first light chain comprises a light chain of SEQ ID NO: 176 or any variant thereof.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８又はその任意の変異体から選ばれる重鎖を含み、第１の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖を含む。 In some preferred embodiments, the first heavy chain comprises a heavy chain selected from SEQ ID NO: 178 or any variant thereof, and the first light chain comprises a light chain selected from SEQ ID NO: 172 or any variant thereof.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８又はその任意の変異体から選ばれる重鎖を含み、第１の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖を含む。 In some preferred embodiments, the first heavy chain comprises a heavy chain selected from SEQ ID NO: 178 or any variant thereof, and the first light chain comprises a light chain selected from SEQ ID NO: 176 or any variant thereof.

いくつかの実施形態において、第２の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２又はその任意の変異体の重鎖を含み、第２の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８０又はその任意の変異体の軽鎖を含む。
いくつかの好ましい実施形態において、二重特異的抗体の第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８７又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８８又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含む。 In some embodiments, the second heavy chain comprises the heavy chain of SEQ ID NO: 182 or any variant thereof, and the second light chain comprises the light chain of SEQ ID NO: 180 or any variant thereof.
In some preferred embodiments, the first binding domain of the bispecific antibody comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 187, or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 188, or any variant thereof, and the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 138, or any variant thereof, and a second light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 106, or any variant thereof.

いくつかの好ましい実施形態において、二重特異的抗体の第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含む。 In some preferred embodiments, the first binding domain of the bispecific antibody comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 145 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 142 or any variant thereof, and the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof, and a second light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof.

いくつかの好ましい実施形態において、二重特異的抗体の第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５０又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含む。 In some preferred embodiments, the first binding domain of the bispecific antibody comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 150 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 148 or any variant thereof, and the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof, and a second light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof.

いくつかの好ましい実施形態において、二重特異的抗体の第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５２又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含む。 In some preferred embodiments, the first binding domain of the bispecific antibody comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 154 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 152 or any variant thereof, and the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof, and a second light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof.

いくつかの好ましい実施形態において、二重特異的抗体の第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５６又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域。 In some preferred embodiments, the first binding domain of the bispecific antibody comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 158 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 156 or any variant thereof, and the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof, and a second light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof.

いくつかの好ましい実施形態において、二重特異の抗体の第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６２又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６０又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域。 In some preferred embodiments, the first binding domain of the bispecific antibody comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 162 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 160 or any variant thereof, and the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof, and a second light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof.

いくつかの好ましい実施形態において、二重特異の抗体の第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６６又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６４又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域。 In some preferred embodiments, the first binding domain of the bispecific antibody comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 166 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 164 or any variant thereof, and the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof, and a second light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof.

いくつかの好ましい実施形態において、二重特異の抗体の第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７０又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含み、 In some preferred embodiments, the first binding domain of the bispecific antibody comprises a first heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 170 or any variant thereof, and a first light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 168 or any variant thereof, and the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof, and a second light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof;

１つの具体的な実施形態において、第１の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７４を含み、二重特異的抗体の第１の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２を含み、第２の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２を含み、第２の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８０を含む。 In one specific embodiment, the first heavy chain comprises SEQ ID NO: 174, the first light chain of the bispecific antibody comprises SEQ ID NO: 172, the second heavy chain comprises SEQ ID NO: 182, and the second light chain comprises SEQ ID NO: 180.

１つの具体的な実施形態において、第１の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７４を含み、二重特異的抗体の第１の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６を含み、第２の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２を含み、第２の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８０を含む。 In one specific embodiment, the first heavy chain comprises SEQ ID NO: 174, the first light chain of the bispecific antibody comprises SEQ ID NO: 176, the second heavy chain comprises SEQ ID NO: 182, and the second light chain comprises SEQ ID NO: 180.

１つの具体的な実施形態において、第１の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８を含み、二重特異的抗体の第１の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２を含み、第２の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２を含み、第２の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８０を含む。 In one specific embodiment, the first heavy chain comprises SEQ ID NO: 178, the first light chain of the bispecific antibody comprises SEQ ID NO: 172, the second heavy chain comprises SEQ ID NO: 182, and the second light chain comprises SEQ ID NO: 180.

１つの具体的な実施形態において、第１の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８を含み、二重特異的抗体の第１の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６を含み、第２の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２を含み、第２の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８０を含む。 In one specific embodiment, the first heavy chain comprises SEQ ID NO: 178, the first light chain of the bispecific antibody comprises SEQ ID NO: 176, the second heavy chain comprises SEQ ID NO: 182, and the second light chain comprises SEQ ID NO: 180.

一の態様において、本開示は、前記第１の抗原結合部分を含む、ＢＣＭＡに結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。 In one aspect, the present disclosure provides an antibody or antigen-binding portion thereof that binds to BCMA, comprising the first antigen-binding portion.

いくつかの実施形態において、ＢＣＭＡに結合する抗体又はその抗原結合部分は、前記いずれかの態様に係る抗体又はその抗原結合部分と少なくとも６０％超え、６５％超え、７０％超え、７５％超え、８０％超え、８５％超え、９０％超え、９５％超え、９６％超え、９７％超え、９８％超え、９９％超え、又は、より高い配列同一性を有する。 In some embodiments, an antibody or antigen-binding portion thereof that binds to BCMA has at least greater than 60%, greater than 65%, greater than 70%, greater than 75%, greater than 80%, greater than 85%, greater than 90%, greater than 95%, greater than 96%, greater than 97%, greater than 98%, greater than 99%, or more than 70% sequence identity to an antibody or antigen-binding portion thereof of any of the above aspects.

一の態様において、本開示は、前記いずれかの態様に係る抗体又はその抗原結合部分をコードする核酸、又は、これと少なくとも６０％超え、６５％超え、７０％超え、７５％超え、８０％超え、８５％超え、９０％超え、９５％超え、９６％超え、９７％超え、９８％超え、９９％超え、又は、より高い配列同一性を有する核酸分子を提供する。 In one aspect, the disclosure provides a nucleic acid encoding an antibody or antigen-binding portion thereof according to any of the preceding aspects, or a nucleic acid molecule having at least greater than 60%, greater than 65%, greater than 70%, greater than 75%, greater than 80%, greater than 85%, greater than 90%, greater than 95%, greater than 96%, greater than 97%, greater than 98%, greater than 99% or higher sequence identity thereto.

いくつかの実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、２５、３５、４２、４９、５４、６４、７０、８０、１４６、１５１、１５５、１５９、１６３、１６７、１７１、１８９又はその任意の変異体から選ばれ、及び／又は、第１の抗原結合部分の第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６、２１、３０、３９、４６、５２、５９、６８、７５、８２、８６、９１、１４３、１４９、１５３、１５７、１６１、１６５、１６９、１９０又はその任意の変異体から選ばれる。
いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８９であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９０である。 In some embodiments, the encoding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen binding moiety is selected from the nucleotide sequence SEQ ID NO: 11, 25, 35, 42, 49, 54, 64, 70, 80, 146, 151, 155 , 159, 163, 167, 171, 189, or any variant thereof, and/or the encoding nucleic acid of the first light chain variable region of the first antigen binding moiety is selected from the nucleotide sequence SEQ ID NO: 16, 21, 30, 39, 46, 52, 59, 68, 75, 82, 86, 91, 143, 149, 153, 157, 161, 165, 169, 190 , or any variant thereof.
In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:189, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:190.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:11, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:16.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:11, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:21.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:25, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:30.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:35, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:39.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:42, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:46.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:49, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:52.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:54, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:59.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:11, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:39.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:64, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:68.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:70, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:75.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:80, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:82.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:11, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:86.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:11, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:91.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 146, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 143.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４９である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 151, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 149.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５３である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 155, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 153.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 159, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 157.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 163, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 161.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６７であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６５である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 167, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 165.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７１であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６９である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 171, and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 169.

いくつかの実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７５、１７９又はその任意の変異体から選ばれ、及び、及び／又は、第１の抗原結合部分の第１の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３、１７７又はその任意の変異体から選ばれる。 In some embodiments, the coding nucleic acid of the first heavy chain of the first antigen-binding portion is selected from the nucleotide sequence SEQ ID NO: 175, 179, or any variant thereof, and/or the coding nucleic acid of the first light chain of the first antigen-binding portion is selected from the nucleotide sequence SEQ ID NO: 173, 177, or any variant thereof.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７５であり、第１の抗原結合部分の第１の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 175, and the coding nucleic acid for the first light chain of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 173.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７５であり、第１の抗原結合部分の第１の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７７である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 175, and the coding nucleic acid for the first light chain of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 177.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９であり、第１の抗原結合部分の第１の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 179, and the coding nucleic acid for the first light chain of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 173.

いくつかの好ましい実施形態において、第１の抗原結合部分の第１の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９であり、第１の抗原結合部分の第１の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７７である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 179, and the coding nucleic acid for the first light chain of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 177.

いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３、１１８、１２１、１２４、１２７、１３０、１３３、１３７、１３９、１４１又はその任意の変異体から選ばれ、及び／又は、第２の抗原結合部分の第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４、９９、１０１、１０５、１０７、１１０又はその任意の変異体から選ばれる。 In some embodiments, the coding nucleic acid for the second heavy chain variable region of the second antigen binding portion is selected from the nucleotide sequence SEQ ID NO: 113, 118, 121, 124, 127, 130, 133, 137, 139, 141, or any variant thereof, and/or the coding nucleic acid for the second light chain variable region of the second antigen binding portion is selected from the nucleotide sequence SEQ ID NO: 94, 99, 101, 105, 107, 110, or any variant thereof.

いくつかの好ましい実施形態において、第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７であり、及び、第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 137, and the coding nucleic acid for the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 94.

いくつかの好ましい実施形態において、第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び、第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 139, and the coding nucleic acid for the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 94.

いくつかの好ましい実施形態において、第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び、第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:139, and the coding nucleic acid for the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:99.

いくつかの好ましい実施形態において、第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び、第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 139, and the coding nucleic acid for the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 101.

いくつかの好ましい実施形態において、第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３であり、及び、第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:113, and the coding nucleic acid for the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:107.

いくつかの好ましい実施形態において、第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７であり、及び、第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 137, and the coding nucleic acid for the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 107.

いくつかの好ましい実施形態において、第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び、第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 139, and the coding nucleic acid for the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 107.

いくつかの実施形態において、第２の抗原結合部分の第２の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８３又はその任意の変異体であり、及び／又は、第２の抗原結合部分の第２の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８１又はその任意の変異体である。 In some embodiments, the coding nucleic acid for the second heavy chain of the second antigen-binding portion is the nucleotide sequence SEQ ID NO: 183 or any variant thereof, and/or the coding nucleic acid for the second light chain of the second antigen-binding portion is the nucleotide sequence SEQ ID NO: 181 or any variant thereof.

いくつかの好ましい実施形態において、二重特異的抗体の第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８９であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９０であり、第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び、第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７である。
いくつかの好ましい実施形態において、二重特異的抗体の第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３であり、第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び、第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion of the bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO:189 and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:190, and the coding nucleic acid for the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:139 and the coding nucleic acid for the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:107.
In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion of the bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO:146 and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:143, the coding nucleic acid for the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:139 and the coding nucleic acid for the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:107.

いくつかの好ましい実施形態において、二重特異的抗体の第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４９であり、第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び、第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion of the bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO:151, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:149, and the coding nucleic acid of the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:139, and the coding nucleic acid of the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:107.

いくつかの好ましい実施形態において、二重特異的抗体の第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５３であり、第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び、第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion of the bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 155, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 153, and the coding nucleic acid of the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 139, and the coding nucleic acid of the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 107.

いくつかの好ましい実施形態において、二重特異的抗体の第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７であり、第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び、第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion of the bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO:159 and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:157, and the coding nucleic acid of the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:139 and the coding nucleic acid of the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:107.

いくつかの好ましい実施形態において、二重特異的抗体の第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１であり、第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び、第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion of the bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 163, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 161, and the coding nucleic acid of the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 139, and the coding nucleic acid of the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 107.

いくつかの好ましい実施形態において、二重特異的抗体の第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６７であり、及び第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６５であり、第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び、第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion of the bispecific antibody is the nucleotide sequence SEQ ID NO: 167, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region is the nucleotide sequence SEQ ID NO: 165, and the coding nucleic acid of the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion is the nucleotide sequence SEQ ID NO: 139, and the coding nucleic acid of the second light chain variable region is the nucleotide sequence SEQ ID NO: 107.

いくつかの好ましい実施形態において、二重特異的抗体の第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７１であり、及び、第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６９であり、第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び、第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion of the bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO:171, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:169, and the coding nucleic acid of the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:139, and the coding nucleic acid of the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO:107.

いくつかの好ましい実施形態において、第２の抗原結合部分の第２の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８３であり、及び、第２の抗原結合部分の第２の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８１である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the second heavy chain of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 183, and the coding nucleic acid for the second light chain of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 181.

いくつかの好ましい実施形態において、二重特異的抗体の第１の抗原結合部分の第１の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７５であり、及び、第１の抗原結合部分の第１の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３であり、第２の抗原結合部分の第２の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１８３であり、及び、第２の抗原結合部分の第２の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８１である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain of the first antigen-binding portion of the bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 175, and the coding nucleic acid for the first light chain of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 173, and the coding nucleic acid for the second heavy chain of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:
ID NO:183, and the coding nucleic acid for the second light chain of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:181.

いくつかの好ましい実施形態において、二重特異的抗体の第１の抗原結合部分の第１の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７５であり、及び、第１の抗原結合部分の第１の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７７であり、第２の抗原結合部分の第２の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１８３であり、及び、第２の抗原結合部分の第２の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８１である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain of the first antigen-binding portion of the bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 175, and the coding nucleic acid for the first light chain of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 177, and the coding nucleic acid for the second heavy chain of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:
ID NO:183, and the coding nucleic acid for the second light chain of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:181.

いくつかの好ましい実施形態において、二重特異的抗体の第１の抗原結合部分の第１の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９であり、及び、第１の抗原結合部分の第１の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３であり、第２の抗原結合部分の第２の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１８３であり、及び、第２の抗原結合部分の第２の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８１である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain of the first antigen-binding portion of the bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 179, and the coding nucleic acid for the first light chain of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 173, and the coding nucleic acid for the second heavy chain of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:
ID NO:183, and the coding nucleic acid for the second light chain of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:181.

いくつかの好ましい実施形態において、二重特異的抗体の第１の抗原結合部分の第１の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９であり、及び、第１の抗原結合部分の第１の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７７であり、第２の抗原結合部分の第２の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：１８３であり、及び、第２の抗原結合部分の第２の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８１である。 In some preferred embodiments, the coding nucleic acid for the first heavy chain of the first antigen-binding portion of the bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 179, and the coding nucleic acid for the first light chain of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 177, and the coding nucleic acid for the second heavy chain of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:
ID NO:183, and the coding nucleic acid for the second light chain of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO:181.

一の態様において、本開示は、前記第１の抗原結合部分を含む、ＢＣＭＡに結合する抗体又はその抗原結合部分を提供する。 In one aspect, the present disclosure provides an antibody or antigen-binding portion thereof that binds to BCMA, comprising the first antigen-binding portion.

一の態様において、本開示は、前記核酸を含む、ベクターを提供する。 In one aspect, the present disclosure provides a vector comprising the nucleic acid.

一の態様において、本開示は、前記核酸又はベクターを含む、細胞を提供する。 In one aspect, the present disclosure provides a cell comprising the nucleic acid or vector.

一の態様において、本開示は、前記二重特異的抗体又はその抗原結合部分、核酸、ベクター及び／又は細胞を含む、組成物を提供する。 In one aspect, the present disclosure provides a composition comprising the bispecific antibody or antigen-binding portion thereof, a nucleic acid, a vector, and/or a cell.

一の態様において、本開示は、治療部分に共有結合する前記二重特異的抗体又はその抗原結合部分を含む、抗体－薬物コンジュゲートを提供する。 In one aspect, the present disclosure provides an antibody-drug conjugate comprising the bispecific antibody or an antigen-binding portion thereof covalently linked to a therapeutic moiety.

好ましくは、治療部分は、細胞毒性部分、化学療法剤、細胞因子、免疫抑制剤、免疫刺激剤、分解ペプチド又は放射性同位体から選ばれる。 Preferably, the therapeutic moiety is selected from a cytotoxic moiety, a chemotherapeutic agent, a cellular factor, an immunosuppressant, an immunostimulant, a degradative peptide, or a radioisotope.

本開示に係る抗体は、ＢＣＭＡが不利に発現又は表現された様々疾患の治療又は診断ツールとして有用である。 The antibodies disclosed herein are useful as therapeutic or diagnostic tools for various diseases in which BCMA is adversely expressed or manifested.

ＢＣＭＡに関連する疾患の一の実施形態において、疾患のある組織又は器官の細胞におけるＢＣＭＡの発現は、健康な組織又は器官における状態に比べて増加する。増加とは、１０％以上、特に２０％以上、５０％以上、１００％以上、２００％以上、５００％以上、１０００％以上、１００００％以上又はそれより多く増加することを意味する。一の実施形態において、発現は、疾患のある組織だけに発見され、対応する健康な組織における発現が抑制される。本開示によれば、ＢＣＭＡに関連する疾患は、例えば、Ｂ細胞障害、例えば形質細胞障害及び／又は自己免疫疾患などのＢ細胞疾患を含む。 In one embodiment of a BCMA-associated disease, expression of BCMA in cells of a diseased tissue or organ is increased compared to the state in a healthy tissue or organ. By increased, it is meant increased by 10% or more, particularly 20% or more, 50% or more, 100% or more, 200% or more, 500% or more, 1000% or more, 10000% or more or more. In one embodiment, expression is found only in the diseased tissue and is suppressed in the corresponding healthy tissue. According to the present disclosure, a BCMA-associated disease includes, for example, a B cell disorder, such as a B cell disorder, e.g., a plasma cell disorder and/or an autoimmune disease.

いくつかの実施形態において、疾患は、がんである。いくつかの実施形態において、がんは、ＢＣＭＡ関連がんであり、多発性骨髄腫、悪性形質細胞腫、ホジキンリンパ腫、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、カーレル病及び骨髄性白血病、形質細胞白血病、形質細胞腫、Ｂ細胞前リンパ球白血病、有毛細胞白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ球性リンパ腫、骨髄性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、小細胞リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（脚型）、高齢性ＥＢＶ陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症関連びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との間の中間の特徴を持つ未分類のＢ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との間の中間の特徴を持つ未分類のＢ細胞リンパ腫、及び、他のＢ細胞関連リンパ腫から選ばれるＢ細胞関連がんである。 In some embodiments, the disease is cancer. In some embodiments, the cancer is a BCMA-associated cancer, including multiple myeloma, malignant plasmacytoma, Hodgkin lymphoma, nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma, Kahler's disease and myeloid leukemia, plasma cell leukemia, plasmacytoma, B-cell prolymphocytic leukemia, hairy cell leukemia, B-cell non-Hodgkin lymphoma (NHL), acute myeloid leukemia (AML), chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute lymphocytic leukemia (ALL), chronic myeloid leukemia (CML), ), follicular lymphoma, Burkitt lymphoma, marginal zone lymphoma, mantle cell lymphoma, large cell lymphoma, precursor B-lymphocytic lymphoma, myeloid leukemia, Waldenstrom's macroglobulinemia, diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, marginal zone lymphoma, mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma, small cell lymphocytic lymphoma, mantle cell lymphoma, Burkitt lymphoma, primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma lymphoma, Waldenstrom's macroglobulinemia, nodal marginal zone B-cell lymphoma, splenic marginal zone lymphoma, intravascular large B-cell lymphoma, primary effusion lymphoma, lymphomatoid granulomatosis, T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma, primary central nervous system lymphoma, primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma (leg type), elderly EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma, inflammation-associated diffuse large B-cell lymphoma, intravascular large B-cell lymphoma The B cell-related cancer is selected from the group consisting of diffuse large B cell lymphoma, ALK-positive large B cell lymphoma, plasmablastic lymphoma, large B cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman disease, unclassified B cell lymphoma with characteristics intermediate between diffuse large B cell lymphoma and Burkitt lymphoma, unclassified B cell lymphoma with characteristics intermediate between diffuse large B cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma, and other B cell-related lymphomas.

形質細胞障碍において、１つの形質細胞クローンが制御不能に複製される。その結果、当該クローンは、Ｍ－タンパク質と呼ばれる単一の（モノクローナル）抗体を大量に産生する。いくつかの場合、例えば、単クローン性免疫グロブリン血症に罹る場合、生成された抗体は、不完全で、軽鎖または重鎖のみで構成される。これらの異常な形質細胞とそれらより産生された抗体は、通常１つのタイプに限定される。好ましくは、形質細胞障害は、多発性骨髄腫、形質細胞腫、形質細胞白血病、マクログロブリン血症、アミロイドーシス、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、骨孤在性形質細胞腫、髓外形質細胞腫、骨硬化性骨髄腫、重鎖病、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、及び、くすぶり型多発性骨髄腫から選ばれる。 In plasma cell disorders, a single plasma cell clone replicates uncontrollably. As a result, the clone produces large amounts of a single (monoclonal) antibody called the M-protein. In some cases, for example in cases of monoclonal gammopathy, the antibodies produced are incomplete and composed of only light or heavy chains. These abnormal plasma cells and the antibodies they produce are usually limited to one type. Preferably, the plasma cell disorder is selected from multiple myeloma, plasmacytoma, plasma cell leukemia, macroglobulinemia, amyloidosis, Waldenström's macroglobulinemia, solitary plasmacytoma of bone, extramedullary plasmacytoma, osteosclerotic myeloma, heavy chain disease, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and smoldering multiple myeloma.

いくつかの実施形態において、疾患は、例えば全身性エリテマトーデス又は関節リウマチなどの自己免疫性病症である、 In some embodiments, the disease is an autoimmune disease, such as systemic lupus erythematosus or rheumatoid arthritis,

いくつかの実施形態において、当該治療剤は、活化性Ｔ細胞抗原に特異的に結合する抗体を含む。 In some embodiments, the therapeutic agent comprises an antibody that specifically binds to an activating T cell antigen.

一の実施形態において、当該治療剤は、ＣＤ３、特にＣＤ３εに特異的に結合する抗体を含む。 In one embodiment, the therapeutic agent comprises an antibody that specifically binds to CD3, particularly CD3ε.

本開示に係る二重特異性抗体を用いて疾患及び症状を治療する方法は、哺乳動物に治療有効量の前記のいずれかの態様に係る抗体又はその抗原結合断片、又は核酸分子、又はベクター、又は細胞、又は薬物組成物を投与するステップを含む。 A method of treating diseases and conditions using a bispecific antibody according to the present disclosure includes administering to a mammal a therapeutically effective amount of an antibody or antigen-binding fragment thereof, or a nucleic acid molecule, or a vector, or a cell, or a pharmaceutical composition according to any of the above aspects.

いくつかの実施形態において、本開示において、患者に４０μｇ／ｍｌ以上の血清レベルになるようにＢＣＭＡに結合できる抗体を投与することを含む、がん疾患を治療又は予防する方法提供する。異なる実施形態において、５０μｇ／ｍｌ以上、１５０μｇ／ｍｌ以上、３００μｇ／ｍｌ以上、４００μｇ／ｍｌ以上又は５００μｇ／ｍｌ以上の血清レベルになるように抗体を投与する。異なる実施形態において、８００μｇ／ｍｌ以下、７００μｇ／ｍｌ以下、６００μｇ／ｍｌ以下、５５０μｇ／ｍｌ以下、又は、５００μｇ／ｍｌ以下の血清レベルになるように抗体を投与する。一の実施形態において、提供される血清レベルは、４０μｇ／ｍｌ～７００μｇ／ｍｌであり、好ましくは４０μｇ／ｍｌ～６００μｇ／ｍｌであり、好ましくは５０μｇ／ｍｌ～５００μｇ／ｍｌであり、例えば、１５０μｇ／ｍｌ～５００μｇ／ｍｌ、又は、３００μｇ／ｍｌ～５００μｇ／ｍｌである。本明細書で使用される「血清レベル」という用語は、検討される物質の血清における濃度を意味する。一の実施形態において、７日以上又は１４日以上の血清レベルを提供する。一の実施形態において、方法は、３００ｍｇ／ｍ２以上、例えば、６００ｍｇ／ｍ２以上、かつ、好ましくは１５００ｍｇ／ｍ２以下、１２００ｍｇ／ｍ２以下、又は、１０００ｍｇ／ｍ２以下の抗体用量を投与することを含む。 In some embodiments, the disclosure provides a method of treating or preventing a cancer disease comprising administering to a patient an antibody capable of binding to BCMA to provide a serum level of 40 μg/ml or more. In different embodiments, the antibody is administered to provide a serum level of 50 μg/ml or more, 150 μg/ml or more, 300 μg/ml or more, 400 μg/ml or more, or 500 μg/ml or more. In different embodiments, the antibody is administered to provide a serum level of 800 μg/ml or less, 700 μg/ml or less, 600 μg/ml or less, 550 μg/ml or less, or 500 μg/ml or less. In one embodiment, the serum level provided is between 40 μg/ml and 700 μg/ml, preferably between 40 μg/ml and 600 μg/ml, preferably between 50 μg/ml and 500 μg/ml, for example between 150 μg/ml and 500 μg/ml, or between 300 μg/ml and 500 μg/ml. The term "serum level" as used herein refers to the concentration of the substance under consideration in the serum. In one embodiment, serum levels for 7 days or more or 14 days or more are provided. In one embodiment, the method comprises administering an antibody dose of 300 mg/ m2 or more, e.g., 600 mg/ m2 or more, and preferably 1500 mg/ m2 or less, 1200 mg/ m2 or less, or 1000 mg/ m2 or less.

いくつかの実施形態において、本開示は、患者に３００ｍｇ／ｍ２以上、例えば、６００ｍｇ／ｍ２以上、かつ、好ましくは１５００ｍｇ／ｍ２以下、１２００ｍｇ／ｍ２以下、又は、１０００ｍｇ／ｍ２以下の用量でＢＣＭＡに結合できる抗体を投与することを含む、がん疾患を治療又は予防する方法を提供する。 In some embodiments, the disclosure provides a method of treating or preventing a cancer disease comprising administering to a patient an antibody capable of binding to BCMA at a dose of 300 mg/ m2 or more, e.g., 600 mg/ m2 or more, and preferably 1500 mg/ m2 or less, 1200 mg/ m2 or less, or 1000 mg/m2 or less .

いくつかの実施形態において、本開示は、患者にＢＣＭＡに結合できる抗体を投与することを含む、がん疾患を治療又は予防する方法であって、患者の５０％以上、好ましくは６０％以上、７０％以上、８０％以上又は９０％以上のがん細胞は、ＢＣＭＡ陽性であり、及び／又は、患者の４０％以上、好ましくは５０％以上又は６０％以上のがん細胞は、ＢＣＭＡの表面発現陽性である、がん疾患を治療又は予防する方法を提供する。この点で、本開示は、ａ．５０％以上、好ましくは、６０％以上、７０％以上、８０％以上又は９０％以上のＢＣＭＡ陽性を示すがん細胞、及び／又は、４０％以上、好ましくは、５０％以上又は６０％以上のＢＣＭＡの表面発現陽性であるがん細胞に罹る患者を同定すること、及び、ｂ．患者にＢＣＭＡに結合できる抗体を投与することを含む、がん疾患を治療又は予防する方法をさらに提供する。一の実施形態において、患者の９５％以上又は９８％以上のがん細胞は、ＢＣＭＡ陽性である。一の実施形態において、患者の７０％以上、８０％以上又は９０％以上のがん細胞は、ＢＣＭＡの表面発現陽性である。 In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating or preventing a cancer disease comprising administering to a patient an antibody capable of binding to BCMA, wherein 50% or more, preferably 60% or more, 70% or more, 80% or more, or 90% or more of the patient's cancer cells are BCMA positive and/or 40% or more, preferably 50% or more, or 60% or more of the patient's cancer cells are BCMA positive on the surface. In this regard, the present disclosure further provides a method of treating or preventing a cancer disease comprising: a. identifying a patient suffering from 50% or more, preferably 60% or more, 70% or more, 80% or more, or 90% or more of BCMA positive cancer cells and/or 40% or more, preferably 50% or more, or 60% or more of BCMA positive cancer cells; and b. administering to the patient an antibody capable of binding to BCMA. In one embodiment, 95% or more, or 98% or more of the patient's cancer cells are BCMA positive. In one embodiment, 70% or more, 80% or more, or 90% or more of the cancer cells in a patient are positive for surface expression of BCMA.

本発明のいずれかの態様に係る方法の一の実施形態において、がん疾患の治療結果は、病状の安定化を実現することである。一の実施形態において、病状の安定化は、２ヶ月以上、３ヶ月以上、又は、６ヶ月以上に達っする。 In one embodiment of the method according to any aspect of the present invention, the outcome of treating a cancer disease is to achieve stabilization of the disease. In one embodiment, the stabilization of the disease lasts for 2 months or more, 3 months or more, or 6 months or more.

いくつかの実施形態において、本開示は、患者にＢＣＭＡに結合できる抗体を投与することを含む、がん患者の病状を安定化させる方法を提供する。一の実施形態において、病状の安定化は、２ヶ月以上、３ヶ月以上又は６ヶ月以上に達する。 In some embodiments, the present disclosure provides a method of stabilizing a disease condition in a cancer patient, comprising administering to the patient an antibody capable of binding to BCMA. In one embodiment, the stabilization of the disease condition lasts for 2 months or more, 3 months or more, or 6 months or more.

本明細書に記載のいずれかの態様に係る方法の一つの実施形態において、単一な用量又は複数の用量で抗体を投与する In one embodiment of the method according to any aspect described herein, the antibody is administered in a single dose or multiple doses.

いくつかの実施形態において、本開示は、患者にＢＣＭＡに結合できる抗体を複数の用量で投与することを含む、がん疾患を治療又は予防する方法を提供する。 In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating or preventing a cancer disease comprising administering to a patient multiple doses of an antibody capable of binding to BCMA.

本開示によれば、複数の用量で抗体を投与する場合、好ましくは、３回以上の用量、４回以上の用量、５回以上の用量、６回以上の用量、７回以上の用量、８回以上の用量、９回以上の用量、又は、１０回以上の用量、かつ好ましくは３０回以下の用量、２５回以下の用量、２０回以下の用量、１５回以下の用量、又は、１０回以下の用量で抗体を投与する。好ましくは、７日以上、１０日以上、１４日以上、又は、２０日以上の時間間隔で前記抗体の用量を投与する。好ましくは、７～３０日、１０～２０日、且つ好ましくは約１４日の時間間隔で抗体の用量を投与する。 According to the present disclosure, when the antibody is administered in multiple doses, preferably, the antibody is administered in 3 or more doses, 4 or more doses, 5 or more doses, 6 or more doses, 7 or more doses, 8 or more doses, 9 or more doses, or 10 or more doses, and preferably 30 or less doses, 25 or less doses, 20 or less doses, 15 or less doses, or 10 or less doses. Preferably, the antibody doses are administered at intervals of 7 or more days, 10 or more days, 14 or more days, or 20 or more days. Preferably, the antibody doses are administered at intervals of 7 to 30 days, 10 to 20 days, and preferably about 14 days.

一の実施形態において、４０μｇ／ｍｌ以上の血清レベルになるように抗体を投与する。異なる実施形態において、５０μｇ／ｍｌ以上、１５０μｇ／ｍｌ以上、３００μｇ／ｍｌ以上、４００μｇ／ｍｌ以上、又は、５００μｇ／ｍｌ以上の血清レベルになるように抗体を投与する。異なる実施形態において、８００μｇ／ｍｌ以下、７００μｇ／ｍｌ以下、６００μｇ／ｍｌ以下、５５０μｇ／ｍｌ以下、又は、５００μｇ／ｍｌ以下の血清レベルになるように抗体を投与する。一の実施形態において、提供される血清レベルは、４０μｇ／ｍｌ～７００μｇ／ｍｌ、好ましくは４０μｇ／ｍｌ～６００μｇ／ｍｌ、好ましくは５０μｇ／ｍｌ～５００μｇ／ｍｌ、例えば、１５０μｇ／ｍｌ～５００μｇ／ｍｌ、又は、３００μｇ／ｍｌ～５００μｇ／ｍｌである。一の実施形態において、７日以上、又は、１４日以上の血清レベルで提供する。一の実施形態において、方法は、３００ｍｇ／ｍ２以上、例えば、６００ｍｇ／ｍ２以上であり、かつ、好ましくは、１５００ｍｇ／ｍ２以下、１２００ｍｇ／ｍ２以下、又は、１０００ｍｇ／ｍ２以下の抗体の用量で投与することを含む。 In one embodiment, the antibody is administered to provide a serum level of 40 μg/ml or more. In different embodiments, the antibody is administered to provide a serum level of 50 μg/ml or more, 150 μg/ml or more, 300 μg/ml or more, 400 μg/ml or more, or 500 μg/ml or more. In different embodiments, the antibody is administered to provide a serum level of 800 μg/ml or less, 700 μg/ml or less, 600 μg/ml or less, 550 μg/ml or less, or 500 μg/ml or less. In one embodiment, the serum level provided is between 40 μg/ml and 700 μg/ml, preferably between 40 μg/ml and 600 μg/ml, preferably between 50 μg/ml and 500 μg/ml, for example between 150 μg/ml and 500 μg/ml, or between 300 μg/ml and 500 μg/ml. In one embodiment, serum levels are provided for 7 days or more, or for 14 days or more. In one embodiment, the method comprises administering a dose of antibody of 300 mg/ m2 or more, e.g., 600 mg/ m2 or more, and preferably 1500 mg/ m2 or less, 1200 mg/ m2 or less, or 1000 mg/ m2 or less.

哺乳動物のＢＣＭＡ関連病症を治療するための薬物の調製における、前記のいずれかの態様に係る抗体又はその抗原結合断片、又は核酸分子、又はベクター、又は細胞、又は薬物組成物の使用を提供する。 The present invention provides a use of an antibody or antigen-binding fragment thereof, or a nucleic acid molecule, or a vector, or a cell, or a pharmaceutical composition according to any of the above aspects in the preparation of a medicament for treating a BCMA-associated disease in a mammal.

前記いずれかの態様によれば、任意に、抗体は、他の薬物にコンジュゲートし、例えば、標識つき又は細胞毒性を有するコンジュゲートである。 According to any of the above aspects, optionally the antibody is conjugated to another drug, e.g., a labeled or cytotoxic conjugate.

一の態様において、本開示は、例えば、本開示に係る抗体、その断片、ホモログ、その誘導体等、例えば、標識つき又は細胞毒性を有するコンジュゲート、及び、抗体取扱説明書、特定の種類の細胞を殺すコンジュゲートなどを含むキットをさらに含む。当該取扱説明書は、抗体、コンジュゲートなどのインビトロ、インビボ又はエクスビボでの使用ガイドを含んでもよい。抗体は、液体又は固体形態であってもよく、通常、凍結乾燥されている。当該キットは、さらに緩衝液、再構成溶液などの他の適当な試薬及び予定使用に応じて必要な他の成分を含んでもよい。所定の量でパッケージ化された試薬とそれらの治療使用又は診断アッセイ使用などの使用に用いる取扱説明書との組み合わせも考えられる。抗体が標識されている場合、例えば、酵素で標識されている場合、当該キットは、基質及び酵素に必要な補因子（例えば、検出可能な発色団又はフルオロフォアを提供する基質前駆体）を含んでもよい。さらに、安定剤、緩衝液（例えば、ブロッキング緩衝液又は溶解緩衝液）などの他の添加剤も含まれ得る。様々な試薬の相対量を変化させ、試薬溶液の濃縮物を提供することができ、これにより、ユーザーの柔軟性、スペースの節約、試薬の節約などを提供する。これらの試薬は、乾燥粉末の形で提供することもでき、通常、凍結乾燥されたものとして提供され、賦形剤を含むため、溶解すると適切な濃度の試薬の溶液を提供することができる。 In one aspect, the present disclosure further includes a kit including, for example, an antibody, fragment, homolog, derivative, etc., of the present disclosure, such as a labeled or cytotoxic conjugate, and an antibody instruction manual, a conjugate that kills a particular type of cell, etc. The instruction manual may include a guide to the in vitro, in vivo, or ex vivo use of the antibody, conjugate, etc. The antibody may be in liquid or solid form, typically lyophilized. The kit may further include other suitable reagents, such as buffers, reconstitution solutions, and other components as required depending on the intended use. A combination of packaged reagents in predetermined amounts and instructions for their use, such as therapeutic or diagnostic assay use, is also contemplated. If the antibody is labeled, for example with an enzyme, the kit may include a substrate and a cofactor required for the enzyme (e.g., a substrate precursor that provides a detectable chromophore or fluorophore). In addition, other additives, such as stabilizers, buffers (e.g., blocking buffer or lysis buffer), etc., may also be included. The relative amounts of the various reagents can be varied to provide a concentrate of the reagent solution, thereby providing user flexibility, space savings, reagent savings, etc. These reagents may be provided in the form of a dry powder, usually lyophilized, and contain excipients that, when dissolved, provide a solution of the appropriate concentration of the reagent.

前記いずれかの態様に係る抗体又はその機能的断片、又は核酸分子、又はベクター、又は細胞、又は薬物組成物、又はキットの、ＢＣＭＡの結合を抑制するための試薬の調製における使用を提供する。 The present invention provides a use of an antibody or a functional fragment thereof, or a nucleic acid molecule, or a vector, or a cell, or a pharmaceutical composition, or a kit according to any of the above aspects in the preparation of a reagent for inhibiting BCMA binding.

また、本開示に係る抗体は、免疫測定、精製方法及び免疫グロブリン又はその断片を用いた他の方法に用いられてもよい。このような使用は、当業者が周知である。 The antibodies disclosed herein may also be used in immunoassays, purification methods, and other methods using immunoglobulins or fragments thereof. Such uses are well known to those of skill in the art.

対応的に、本開示は、本開示に係る抗ＢＣＭＡ抗体又はその断片を含む組成物をさらに提供し、前記抗体は、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と都合よく組み合わせることができ、これは、本分野の公知手段である。 Correspondingly, the present disclosure further provides a composition comprising an anti-BCMA antibody or fragment thereof according to the present disclosure, which can be conveniently combined with a pharma- ceutically acceptable carrier, diluent or excipient, as known in the art.

本開示に使用される「薬物組成物」という用語は、さまざまな調製物の製剤を指す。治療有効量の多価抗体を含む製剤は、無菌液体溶液、液体懸濁液、又は、凍結乾燥形態であり、任意に安定剤又は賦形剤を含んでもよい。 The term "drug composition" as used in this disclosure refers to a formulation of various preparations. The formulation containing a therapeutically effective amount of a multivalent antibody may be in a sterile liquid solution, liquid suspension, or lyophilized form, and may optionally contain stabilizers or excipients.

本開示に係る抗体は、単独で投与される組成物として使用してもよく、他の活性剤と併用してもよい。 The antibodies disclosed herein may be used as compositions administered alone or in combination with other active agents.

いくつかの実施形態において、本開示に係るヒト化抗体は、治療部分（即ち、薬物）にコンジュゲートしている。治療部分は、例えば、細胞毒素、化学療法剤、サイトカイン、免疫抑制剤、免疫刺激剤、分解ペプチド又は放射性同位体であってもよい。このようなコンジュゲートは、本明細書に「抗体－薬物コンジュゲート」又は「ＡＤＣ」とも呼ばれる。 In some embodiments, the humanized antibodies of the present disclosure are conjugated to a therapeutic moiety (i.e., a drug). The therapeutic moiety may be, for example, a cytotoxin, a chemotherapeutic agent, a cytokine, an immunosuppressant, an immunostimulant, a degradative peptide, or a radioisotope. Such conjugates are also referred to herein as "antibody-drug conjugates" or "ADCs."

いくつかの実施形態において、抗体は、細胞毒性部分にコンジュゲートしている。細胞毒性部分は、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン（Ｃｅｐｈａｅｌｉｎｅ）、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラセンジオン、マイタンシン又はその類似体若しくは誘導体などのチューブリン阻害剤、モノメチルアウリスタチンＥ若しくはＦ又はその類似体若しくは誘導体などの有糸***阻害剤、ドラスタチン１０若しくは１５又はその類似体、イリノテカン又はその類似体、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ Ｄ）、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン（Ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）、カリケアミシン又はその類似体若しくは誘導体、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、デカルバジン、ヒドロキシ尿素、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン又はクラドリビンなどの代謝拮抗剤、例えば、メクロレタミン、チオプリン（ｔｈｉｏｐｕｒｉｎｅ）、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、プロカルバジン、マイトマイシンＣなどのアルキル化剤、シスプラチン又はカルボプラチン等の白金系誘導体、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＳＡ、ラケルマイシン（ＣＣ－１０６５）又はその類似体若しくは誘導体、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミスラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリマイシン（ｐｒｉｍｙｃｉｎ）、アントラマイシン（ＡＭＣ）などの抗生物質、ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］－ベンゾジアゼピン（ＰＤＢ）、ジフテリア毒素及びジフテリアＡ鎖及びその活性断片及びハイブリッド分子などの関連分子、リシンＡ又は脱グリコシル化リシンＡ鎖毒素、コレラ毒素などのリシン、ＳＬＴ Ｉ、ＳＬＴ ＩＩ、ＳＬＴ ＩＩＶなどのシガ様毒素、ＬＴ毒素、Ｃ３毒素、シガ毒素、百日咳毒素、破傷風毒素、ボウマン・バーク大豆プロテアーゼ阻害剤、シュードモナス外毒素、アロリン、サポリン（Ｓａｐｏｒｉｎ）、モデシン（ｍｏｄｅｃｃｉｎ）、ゲラニン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、α－サルシン、シナアブラギリ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉ）タンパク質、ジアンチンタンパク質、ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ及びＰＡＰ－Ｓなどのアメリカヤマゴボウ（Ｐｈｙｔｏｌａｃｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａ）タンパク質、ツルレイシ
（ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ）阻害剤、クルシン、クロチン（ｃｒｏｔｉｎ）、サポナリアコン（ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、ゲロニン、マイトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レストリクトシン、フェノマイシン及びエノマイシン毒素、リボヌクレアーゼ（ＲＮａｓｅ）、ＤＮａｓｅ Ｉ、ブドウ球菌エンドトキシンＡ、ヨウシュヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ジフテリア毒素、シュードモナスエンドトキシンから選ばれるものであってもよい。 In some embodiments, the antibody is conjugated to a cytotoxic moiety, which may be selected from the group consisting of taxol, cytochalasin B, gramicidin D, ethidium bromide, emetine (cephaeline), mitomycin, etoposide, teniposide, vincristine, vinblastine, colchicine, doxorubicin, daunorubicin, dihydroxyanthracenedione, tubulin inhibitors such as maytansine or an analogue or derivative thereof, mitotic inhibitors such as monomethyl auristatin E or F or an analogue or derivative thereof, dolastatin 10 or 15 or an analogue thereof, irinotecan or an analogue thereof, mitoxantrone, mithramycin, actinomycin D, D), 1-dehydrotestosterone, glucocorticoids, procaine, tetracaine, lidocaine, propranolol, puromycin, calicheamicin or an analogue or derivative thereof, methotrexate, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, cytarabine, fludarabine, 5-fluorouracil, decarbazine, hydroxyurea, asparaginase, antimetabolites such as gemcitabine or cladribine, for example, mechlorethamine, thiopurine, chlorambucil, melphalan, carmustine (BSNU), lomustine (CCNU), cyclophosphamide, busulfan, dibromomannitol, streptozotocin, dacarbazine (DTIC ), alkylating agents such as procarbazine, mitomycin C, platinum derivatives such as cisplatin or carboplatin, duocarmycin A, duocarmycin SA, rachelmycin (CC-1065) or analogs or derivatives thereof, antibiotics such as actinomycin, bleomycin, daunorubicin, doxorubicin, idarubicin, mithramycin, mitomycin, mitoxantrone, primycin, anthramycin (AMC), pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepines (PDB), diphtheria toxin and related molecules such as diphtheria A chain and active fragments and hybrid molecules thereof, ricin such as ricin A or deglycosylated ricin A chain toxins, cholera toxin, SLT Shiga-like toxins such as SLT I, SLT II, SLT IIV, LT toxin, C3 toxin, Shiga toxin, Pertussis toxin, Tetanus toxin, Bowman-Birk soybean protease inhibitor, Pseudomonas exotoxin, Allorin, Saporin, Modeccin, Geranin, Abrin A chain, Modeccin A chain, α-Sarcin, Aleurites fordii proteins, Dianthin proteins, Phytolacca americana proteins such as PAPI, PAPII and PAP-S, Momordica charantia inhibitors, Curcin, Crotin, Saponaria contaminants, officinalis inhibitor, gelonin, mitogellin, restrictocin, phenomycin and enomycin toxins, ribonuclease (RNase), DNase I, Staphylococcus aureus endotoxin A, pokeweed antiviral protein, diphtheria toxin, Pseudomonas endotoxin.

いくつかの実施形態において、抗体は、アウリスタチン又はそのペプチド類似体、誘導体又はプロドラッグにコンジュゲートする。アウリスタチンは、微小管のダイナミクス、ＧＴＰ加水分解並びに核***及び細胞***に影響し、抗がん活性及び抗真菌活性を有することが示された。例えば，アウリスタチンＥは、ｐ－アセチル安息香酸又はベンゾイル吉草酸と反応し、それぞれＡＥＢ、ＡＥＶＢを生成することができる。他の典型的なアウリスタチン誘導体として、ＡＦＰ、ＭＭＡＦ（モノメチルアウリスタチンＦ）及びＭＭＡＥ
（モノメチルアウリスタチンＥ）を含む。好適なアウリスタチン、アウリスタチンの類似体、誘導体及びプロドラッグ、並びにアウリスタチンとＡｂとのコンジュゲートに好適なリンカーは、例えば、米国特許第５，６３５，４８３号、第５，７８０，５８８号、第６，２１４，３４５号及び国際特許出願公開ＷＯ０２０８８１７２、ＷＯ２００４０１０９５７、ＷＯ２００５０８１７１１、ＷＯ２００５０８４３９０、ＷＯ２００６１３２６７０、ＷＯ０３０２６５７７、ＷＯ２００７００８６０、ＷＯ２０７０１１９６８及びＷＯ２０５０８２０２３に記載されている。 In some embodiments, the antibody is conjugated to an auristatin or a peptide analog, derivative, or prodrug thereof. Auristatins affect microtubule dynamics, GTP hydrolysis, and nuclear and cell division, and have been shown to have anticancer and antifungal activity. For example, auristatin E can react with p-acetylbenzoic acid or benzoylvaleric acid to generate AEB and AEVB, respectively. Other exemplary auristatin derivatives include AFP, MMAF (monomethyl auristatin F), and MMAE.
(monomethylauristatin E). Suitable auristatins, analogs, derivatives and prodrugs of auristatins, as well as linkers suitable for conjugating auristatins with Abs, are described, for example, in U.S. Pat. Nos. 5,635,483, 5,780,588, 6,214,345 and International Patent Publications WO02088172, WO2004010957, WO2005081711, WO2005084390, WO2006132670, WO03026577, WO200700860, WO207011968 and WO205082023.

いくつかの実施形態において、抗体は、ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］－ベンゾジアゼピン（ＰＤＢ）、そのペプチド類似体、誘導体又はプロドラッグにコンジュゲートする。適切なＰＤＢ、ＰＤＢ誘導体及び関連技術は、例えば、Ｈａｒｔｌｅｙ Ｊ．Ａ．ｅｔ
ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１０、７０（１７）：６８４９－６８５８、Ａｎｔｏｎｏｗ Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｊ ２００８、１４（３）：１５４－１６９、Ｈｏｗａｒｄ Ｐ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２００９；１９：６４６３－６４６６、及び、Ｓａｇｎｏｕｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２０００；１０（１８）：２０８３－２０８６に記載されている。 In some embodiments, the antibody is conjugated to pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepine (PDB), a peptide analog, derivative, or prodrug thereof. Suitable PDBs, PDB derivatives, and related technology are described, for example, in Hartley J. A. et al.
al., Cancer Res 2010, 70(17):6849-6858, Antoniou D. et al., Cancer J 2008, 14(3):154-169, Howard P. W. et al., Bioorg Med Chem Lett 2009; 19:6463-6466, and Sagnou et al., Bioorg Med Chem Lett 2000; 10(18):2083-2086.

いくつかの実施形態において、抗体は、アントラサイクリン系抗生素、メルタンシン、カリケアミシン、デュオカルマイシン、ラケルマイシン（ＣＣ－１０６５）、ドラスタチン１０、ドラスタチン１５、イリノテカン、モノメチルアウリスタチンＥ、モノメチルアウリスタチンＦ、ＰＤＢ、又は、これらのいずれの類似体、誘導体又はプロドラッグから選ばれる細胞毒性部分にコンジュゲートする。 In some embodiments, the antibody is conjugated to a cytotoxic moiety selected from an anthracycline antibiotic, mertansine, calicheamicin, duocarmycin, rachelmycin (CC-1065), dolastatin 10, dolastatin 15, irinotecan, monomethyl auristatin E, monomethyl auristatin F, PDB, or an analog, derivative, or prodrug of any of these.

いくつかの実施形態において、抗体は、アントラサイクリン系抗生素又はその類似体、誘導体或はプロドラッグにコンジュゲートする。いくつかの実施形態において、抗体は、メルタンシン又はその類似体、誘導体或はプロドラッグにコンジュゲートする。いくつかの実施形態において、抗体は、カリケアミシン又はその類似体、誘導体或はプロドラッグにコンジュゲートする。いくつかの実施形態において、抗体は、デュオカルマイシン又はその類似体、誘導体或はプロドラッグにコンジュゲートする。いくつかの実施形態において、抗体は、ラケルマイシン（ＣＣ－１０６５）又はその類似体、誘導体或はプロドラッグにコンジュゲートする。いくつかの実施形態において、抗体は、ドラスタチン１０又はその類似体、誘導体或はプロドラッグにコンジュゲートする。いくつかの実施形態において、抗体は、ドラスタチン１５又はその類似体、誘導体或はプロドラッグにコンジュゲートする。いくつかの実施形態において、抗体は、モノメチルアウリスタチンＥ又はその類似体、誘導体或はプロドラッグにコンジュゲートする。いくつかの実施形態において、抗体は、モノメチルアウリスタチンＦ又はその類似体、誘導体或はプロドラッグにコンジュゲートする。いくつかの実施形態において、抗体は、ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］－ベンゾジアゼピン又はその類似体、誘導体或はプロドラッグにコンジュゲートする。いくつかの実施形態において、抗体は、イリノテカン又はその類似体、誘導体或はプロドラッグにコンジュゲートする。 In some embodiments, the antibody is conjugated to an anthracycline antibiotic or an analog, derivative, or prodrug thereof. In some embodiments, the antibody is conjugated to mertansine or an analog, derivative, or prodrug thereof. In some embodiments, the antibody is conjugated to calicheamicin or an analog, derivative, or prodrug thereof. In some embodiments, the antibody is conjugated to duocarmycin or an analog, derivative, or prodrug thereof. In some embodiments, the antibody is conjugated to rachelmycin (CC-1065) or an analog, derivative, or prodrug thereof. In some embodiments, the antibody is conjugated to dolastatin 10 or an analog, derivative, or prodrug thereof. In some embodiments, the antibody is conjugated to dolastatin 15 or an analog, derivative, or prodrug thereof. In some embodiments, the antibody is conjugated to monomethyl auristatin E or an analog, derivative, or prodrug thereof. In some embodiments, the antibody is conjugated to monomethylauristatin F or an analog, derivative, or prodrug thereof. In some embodiments, the antibody is conjugated to pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepine or an analog, derivative, or prodrug thereof. In some embodiments, the antibody is conjugated to irinotecan or an analog, derivative, or prodrug thereof.

いくつかの実施形態において、抗体は、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２３、ＩＬ－２４、ＩＬ－２７、ＩＬ－２８ａ、ＩＬ－２８ｂ、ＩＬ－２９、ＫＧＦ、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＤ４０Ｌ、Ｆｌｔ３リガンド、幹細胞因子、アンセスチム（ａｎｃｅｓｔｉｍ）及びＴＮＦａ）にコンジュゲートする。 In some embodiments, the antibody is conjugated to a cytokine (e.g., IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-23, IL-24, IL-27, IL-28a, IL-28b, IL-29, KGF, IFNα, IFNβ, IFNγ, GM-CSF, CD40L, Flt3 ligand, stem cell factor, ancestim, and TNFa).

いくつかの実施態様では、抗体を、放射性同位体又は放射性同位体を含有するキレートにコンジュゲートする。例えば、抗体を、キレートリンカー（例えばＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、又はチウキセタン）にコンジュゲートさせることができる。該抗体は、さらに、又は、代替的に、１つ以上の放射標識されたアミノ酸又は他の放射標識された分子を含むか又はこれにコンジュゲートさせ得る。放射性同位体の非限定的な例としては、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１８６Ｒｅ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ及び２２７Ｔｈを含む。治療の目的のために、β又はα粒子放射線を放出する放射性同位体、例えば、１３１Ｉ、９０Ｙ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、６７Ｃｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ及び２１２Ｐｂを使用してもよい。 In some embodiments, the antibody is conjugated to a radioisotope or a chelate containing a radioisotope. For example, the antibody can be conjugated to a chelating linker (e.g., DOTA, DTPA, or tiuxetan). The antibody can also, or alternatively, include or be conjugated to one or more radiolabeled amino acids or other radiolabeled molecules. Non-limiting examples of radioisotopes include 3H , 14C , 15N , 35S , 90Y , 99Tc , 125I , 131I , 186Re , 213Bi , 225Ac , and 227Th . For therapeutic purposes, radioisotopes that emit beta or alpha particle radiation may be used, for example 131 I, 90 Y, 211 At, 212 Bi, 67 Cu, 186 Re, 188 Re and 212 Pb.

分子を抗体にコンジュゲートする技術は、本分野でよく知られているものである。通常、核酸分子は、それぞれＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル又はマレイミド官能基を介して、抗体におけるリシン又はシステインに共有的に連結している。操作システインを用いるか、又は、非天然アミノ酸を組み込んだコンジュゲーション方法は、コンジュゲートの同一性を改善され得ることが報告されている。当業者は、特に、アシル供与体グルタミン含有タグ（例えば、Ｇｉｎ含有ペプチドタグまたはＱタグ）またはポリペプチド操作
（例えば、アミノ酸の欠失、挿入、置換またはポリペプチドの変異によるもの）によって反応性にした内在性グルタミンで操作したＦｃ含有ポリペプチドが考えられよう。次いで、トランスグルタミナーゼがアミン供与剤（例えば、反応性アミンを含むか、これと結合した小分子）と共有結合により架橋し、アミン供与剤がアシル供与体グルタミン含有タグまたは接触可能な／露出した／反応性の内在性グルタミンを介してＦｃ含有ポリペプチドと部位特異的にコンジュゲートした操作Ｆｃ含有ポリペプチドコンジュゲートの安定で均一な集団を形成し得る（ＷＯ２０１２０５９８８２）。 Techniques for conjugating molecules to antibodies are well known in the art. Usually, nucleic acid molecules are covalently linked to lysines or cysteines in the antibody via N-hydroxysuccinimide esters or maleimide functional groups, respectively. It has been reported that conjugation methods using engineered cysteines or incorporating unnatural amino acids can improve the identity of the conjugates. The skilled artisan will particularly appreciate engineered Fc-containing polypeptides with endogenous glutamines made reactive by acyl donor glutamine-containing tags (e.g., Gin-containing peptide tags or Q-tags) or polypeptide engineering (e.g., by amino acid deletion, insertion, substitution, or mutation of the polypeptide). Transglutaminase can then covalently cross-link amine donating agents (e.g., small molecules that contain or are coupled to reactive amines) to form a stable and homogenous population of engineered Fc-containing polypeptide conjugates in which the amine donating agents are site-specifically conjugated to Fc-containing polypeptides via acyl donor glutamine-containing tags or accessible/exposed/reactive endogenous glutamines (WO2012059882).

前記実施形態に係る治療薬は、改善された移転、送達、耐性などを提供するために製剤に組み込まれる適切な薬学的に許容される担体、賦形剤及び他の試薬とともに投与されることが理解される。医薬品化学者らに知られている薬局方には、多数の適切な製剤が記載されており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１５版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９７５））、特にそのうちのＢｌａｕｇ、Ｓｅｙｍｏｕｒの第８７章が挙げられる。これらの製剤として、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゲル、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン又はアニオン）含有担体（例如、ＬｉｐｏｆｅｃｔｉｎＴＭ）、ＤＮＡコンジュゲート、無水スラリー、水中油型及び油中水型エマルジョン、エマルジョンポリエチレングリコール（さまざまな分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、及びポリエチレングリコールを含む半固体混合物が挙げられる。前記混合物は、いずれも製剤における有効成分が製剤に不活化されず、生理学的適合性があり、投与経路に耐えるという条件で、本発明に係る治療又は治療方法に適用される。 It will be understood that the therapeutic agents of the embodiments are administered with suitable pharma- ceutically acceptable carriers, excipients and other agents that are incorporated into the formulation to provide improved transfer, delivery, tolerance, etc. Numerous suitable formulations are described in pharmacopoeias known to medicinal chemists, such as Remington's Pharmaceutical Sciences (15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1975)), particularly Chapter 87 of Blaug, Seymour, therein. These formulations include, for example, powders, pastes, ointments, gels, waxes, oils, lipids, lipid (cationic or anionic)-containing carriers (e.g., Lipofectin ™ ), DNA conjugates, anhydrous slurries, oil-in-water and water-in-oil emulsions, emulsion polyethylene glycols (polyethylene glycols of various molecular weights), semi-solid gels, and semi-solid mixtures containing polyethylene glycol. Any of the above mixtures may be used in the treatment or method of treatment according to the invention, provided that the active ingredients in the preparation are not inactivated by the preparation, are physiologically compatible, and are tolerable to the route of administration.

一の実施形態において、抗体は、治療薬として使用することができる。このような薬剤は、通常、被験者の異常なＢＣＭＡの発現、活性、及び／又はシグナル伝達に関連する疾患又は病状を治療、寛解、及び／又は予防するために使用される。治療レジメンは、標準的な方法で、被験者、例えば、異常なＢＣＭＡ発現、活性、及び／又はシグナル伝達に関連する疾患又は障害、例えば、ＢＣＭＡ関連障害（又は、リスクがあるが、若しくは発症している）に罹るヒト患者を特定することで実施することができる。抗体製剤、好ましくは標的抗原に対して高い特異性及び高い親和性を有する抗体製剤を被験者に投与し、かつ、一般に、標的への結合によって効果を生じる。投与された抗体は、標的（例えば、ＢＣＭＡ）の発現、活性、及び／又はシグナル伝達機能を解消するか、阻害するか、又は妨害する可能性がある。投与された抗体は、標的（例えば、ＢＣＭＡ）と自然的にそれに結合する内因性リガンドとの結合を解消するか、阻害するか、又は妨害する可能性がある。例えば、抗体は、標的に結合し、ＢＣＭＡの発現、活性、及び／又はシグナル伝達を調節、阻害、抑制、低下、拮抗、中和、及び／又はその他の方式で妨害する。いくつかの実施形態において、異常なＢＣＭＡ発現に関連する疾患又は障害を治療するために、重鎖及び軽鎖ＣＤＲを有する抗体を被験者に投与することができる。 In one embodiment, the antibody can be used as a therapeutic agent. Such agents are typically used to treat, ameliorate, and/or prevent a disease or condition associated with aberrant BCMA expression, activity, and/or signaling in a subject. The treatment regimen can be performed by standard methods by identifying a subject, e.g., a human patient suffering from (or at risk of or suffering from) a disease or disorder associated with aberrant BCMA expression, activity, and/or signaling, e.g., a BCMA-associated disorder. An antibody formulation, preferably an antibody formulation with high specificity and high affinity for a target antigen, is administered to the subject and generally produces an effect by binding to the target. The administered antibody may eliminate, inhibit, or interfere with the expression, activity, and/or signaling function of the target (e.g., BCMA). The administered antibody may eliminate, inhibit, or interfere with the binding of the target (e.g., BCMA) to an endogenous ligand that naturally binds to it. For example, the antibody binds to a target and modulates, inhibits, suppresses, reduces, antagonizes, neutralizes, and/or otherwise interferes with BCMA expression, activity, and/or signaling. In some embodiments, an antibody having heavy and light chain CDRs can be administered to a subject to treat a disease or disorder associated with aberrant BCMA expression.

別の実施形態において、ＢＣＭＡに対する抗体は、当分野で知られているＢＣＭＡのローカリゼーション及び／又は定量化に関連する方法に用いられる（例えば、適切な生体試料におけるＢＣＭＡ及び／又はＢＣＭＡのレベルの決定、診断方法、タンパク質イメージングなどに用いられる）。特定の実施形態において、ＢＣＭＡ又はその誘導体、断片、類似体又は同族体に特異的な、抗体に由来する抗原結合ドメインを含む抗体は、薬学的に活性な化合物（以下、「治療薬」と呼ばれる）として使用される。 In another embodiment, the antibodies against BCMA are used in methods related to localization and/or quantification of BCMA known in the art (e.g., for determining BCMA and/or levels of BCMA in an appropriate biological sample, diagnostic methods, protein imaging, etc.). In a particular embodiment, an antibody comprising an antigen-binding domain derived from an antibody specific for BCMA or a derivative, fragment, analog or homolog thereof is used as a pharma- ceutical active compound (hereinafter referred to as a "therapeutic agent").

別の実施形態において、免疫アフィニティー、クロマトグラフィー又は免疫沈降などの標準的な技術により、ＢＣＭＡに特異的な抗体を使用し、ＢＣＭＡポリペプチドを単離し得る。ＢＣＭＡタンパク質に対する抗体（又はその断片）は、生体試料におけるタンパク質を検出することに用いられる。いくつかの実施形態において、例えば、特定の治療レジメンの有効性を決定するために、臨床試験手順の一部として生体試料におけるＢＣＭＡを検出する。抗体を検出可能な物質にコンジュゲートする（即ち、物理的に結合する）ことは、検出に有利である。検出可能な物質として、さまざまな酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料、生物発光材料、放射性材料が挙げられる。適切な酵素の例として、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ又はアセチルコリンエステラーゼを含み、適切な補欠分子族複合体の例として、ストレプトアビジン／ビオチン及びアビジン／ビオチンを含み、適切な蛍光物質の例として、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミノフルオレセイン、塩化ダンシルアミド、又は、フィコエリトリンを含み、発光材料の例として、ルミノールを含み、生物発光材料の例として、ルシフェラーゼ、フルオレセイン及びイクオリンを含み、適切な放射性材料の例として、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、又は３Ｈを含む。 In another embodiment, antibodies specific for BCMA may be used to isolate BCMA polypeptides by standard techniques such as immunoaffinity, chromatography, or immunoprecipitation. Antibodies (or fragments thereof) against BCMA proteins are used to detect the protein in biological samples. In some embodiments, BCMA is detected in biological samples as part of a clinical trial procedure, for example to determine the effectiveness of a particular therapeutic regimen. Conjugating (i.e., physically linking) the antibody to a detectable substance is advantageous for detection. Detectable substances include various enzymes, prosthetic groups, fluorescent materials, luminescent materials, bioluminescent materials, and radioactive materials. Examples of suitable enzymes include horseradish peroxidase, alkaline phosphatase, β-galactosidase or acetylcholinesterase; examples of suitable prosthetic group complexes include streptavidin/biotin and avidin/biotin; examples of suitable fluorescent materials include umbelliferone, fluorescein, fluorescein isothiocyanate, rhodamine, dichlorotriazinylaminofluorescein, dansylamide chloride or phycoerythrin; an example of a luminescent material includes luminol; examples of bioluminescent materials include luciferase, fluorescein and aequorin; and examples of suitable radioactive materials include 125 I, 131 I, 35 S or 3 H.

別の実施形態において、本開示に係る抗体は、試料におけるＢＣＭＡ又はそのタンパク質断片の存在を検出するための試薬として使用することができる。いくつかの実施形態において、抗体は、検出可能な標識を含む。抗体は、ポリクローナル抗体、又は、より好ましくはモノクローナル抗体である。インタクトな抗体又はその断片（例えば、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ又はＦ（ａｂ’）２）を使用する。抗体に関する「標識」という用語は、検出可能な物質を抗体にコンジュゲートする（即ち、物理的に結合する）ことで当該抗体を直接に標識し、及び、直接に標識された別の試薬との反応によって当該抗体を間接に標識することを含む。間接に標識する例として、蛍光で標識された二次抗体による一次抗体の検出、及び、蛍光で標識されたストレプトアビジンによる検出を可能にするためのビオチンによる抗体の末端標識が挙げられる。「生体試料」という用語は、被験者から単離された組織、細胞、及び生体流体、並びに被験者の体内に存在する組織、細胞、及び流体を含むことを意図している。従って、「生体試料」という用語は、血清、血漿、又はリンパ液を含む、血液及び血液中の画分又は成分を含む。言い換えれば、前記実施形態に係る検出方法は、インビトロ及びインビボで、生体試料における分析物であるｍＲＮＡ、タンパク質、又はゲノムＤＮＡの検出に用いられる。例えば、分析物であるｍＲＮＡのインビトロ検出技術は、ノーザンハイブリダイゼーション及びインサイチュハイブリダイゼーションを含む。分析物であるタンパク質のインビトロ検出技術として、酵素結合免疫吸着試験（ＥＬＩＳＡ）、ウエスタンブロッティング、免疫沈降、及び免疫蛍光を含む。分析物であるゲノムＤＮＡのインビトロ検出技術は、サザンハイブリダイゼーションを含む。イムノアッセイの実施手順は、例えば、「ＥＬＩＳＡ： Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ：
Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」，第４２卷，Ｊ．Ｒ．Ｃｒｏｗｔｈｅｒ（編集）Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｔｏｔｏｗａ， Ｎ．Ｊ．，１９９５、「Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ」， Ｅ．Ｄｉａｍａｎｄｉｓ＆Ｔ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｕｓ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆ．， １９９６、及び、「Ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ Ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ」，Ｐ．Ｔｉｊｓｓｅｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５に記載されている。また、検体としてのタンパク質のインビボ検出技術は、標識された抗検体タンパク質抗体を被験者に導入することを含む。例えば、抗体を放射性標識で標識し、そして、被験者インビボの当該放射性標識の存在及び位置を、標準的な画像技術によって検出する。 In another embodiment, the antibody of the present disclosure can be used as a reagent to detect the presence of BCMA or a protein fragment thereof in a sample. In some embodiments, the antibody comprises a detectable label. The antibody is a polyclonal antibody or, more preferably, a monoclonal antibody. An intact antibody or a fragment thereof (e.g., Fab, scFv, or F(ab') 2 ) is used. The term "labeling" with respect to an antibody includes direct labeling of the antibody by conjugating (i.e., physically linking) a detectable substance to the antibody, and indirect labeling of the antibody by reaction with another directly labeled reagent. Examples of indirect labeling include detection of a primary antibody with a fluorescently labeled secondary antibody and end-labeling of an antibody with biotin to allow detection with fluorescently labeled streptavidin. The term "biological sample" is intended to include tissues, cells, and biological fluids isolated from a subject, as well as tissues, cells, and fluids present within the subject's body. Thus, the term "biological sample" includes blood and fractions or components of blood, including serum, plasma, or lymph. In other words, the detection method according to the embodiment is used for detecting analytes mRNA, protein, or genomic DNA in biological samples in vitro and in vivo. For example, in vitro detection techniques for mRNA analyte include Northern hybridization and in situ hybridization. In vitro detection techniques for protein analyte include enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), Western blotting, immunoprecipitation, and immunofluorescence. In vitro detection techniques for genomic DNA analyte include Southern hybridization. Procedures for performing immunoassays are described, for example, in "ELISA: Theory and Practice:
"Methods in Molecular Biology", Vol. 42, J. R. Crowther (Ed.), Human Press, Totowa, N.J., 1995; "Immunoassay", E. Diamandis & T. Christopoulos, Academic Press, Inc., San Diego, Calif., 1996; and "Practice and Theory of Enzyme Immunoassays", P. Tijssen, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1985. In vivo techniques for detection of an analyte protein also include introducing into a subject a labeled anti-analyte protein antibody. For example, the antibody is labeled with a radioactive label and the presence and location of the radioactive label in the subject in vivo is detected by standard imaging techniques.

本明細書に記載の抗体及びその誘導体、断片、アナログ及び同族体は、投与に適した医薬組成物に組み込むことができる。そのような組成物の調製に関わる原理、考慮事項、及び、組成成分を選択するためのガイドラインは、当分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ １９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏら編集）Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： １９９５；Ｄｒｕｇ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ，Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ， Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ， Ａｎｄ Ｔｒｅｎｄｓ， Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｌａｎｇｈｏｒｎｅ， Ｐａ．， １９９４；及びＰｅｐｔｉｄｅ Ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第４卷），１９９１，Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照する。 The antibodies and derivatives, fragments, analogs and congeners thereof described herein can be incorporated into pharmaceutical compositions suitable for administration. The principles, considerations and guidelines for the preparation of such compositions and the selection of compositional components are well known in the art and are described, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences: The Science and Practice of Pharmacy 19th Edition (eds. Alfonso R. Gennaro et al.), Mack Pub. Co., Easton, Pa. : 1995; Drug Absorption Enhancement: Concepts, Possibilities, Limitations, and Trends, Harwood Academic Publishers, Langhorne, Pa., 1994; and Peptide and Protein Drug Delivery (Advances In Parenteral Sciences, Vol. 4), 1991, M. Dekker, New York.

このような組成物は、通常、抗体及び薬学的に許容される担体を含む。抗体の断片を用いる場合、好ましくは、標的タンパク質の結合ドメインに特異的に結合する最小限の抑制断片である。例えば、抗体の可変領域配列に基づいて、標的タンパク質配列に結合する能力を保持するペプチド分子を設計することができる。このようなペプチドは、化学合成及び／又は組換えＤＮＡ技術により産生することができる（例えば、Ｍａｒａｓｃｏ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：７８８９－７８９３
（１９９３）を参照）。 Such compositions typically include an antibody and a pharma- ceutically acceptable carrier. When a fragment of an antibody is used, it is preferably a minimal inhibitory fragment that specifically binds to the binding domain of the target protein. For example, based on the variable region sequence of an antibody, a peptide molecule can be designed that retains the ability to bind to the target protein sequence. Such peptides can be produced by chemical synthesis and/or recombinant DNA technology (see, for example, Marasco et al., J. Immunol. 1999, 143:1311-1323).
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:7889-7893
(see, for example, (1993)).

本明細書に使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬品投与に許容される任意及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含むことを意図している。適切な薬学的に許容される担体は、最新版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されており、これは、当分野の標準の参考書誌であり、参照により本明細書に組み込まれる。このような担体又は希釈剤の好ましい例として、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、及び５％ヒト血清アルブミンを含むが、これらに限定されない。リポソーム及び固定化油などの非水性ベクターも使用することができる。このような媒体及び試薬を薬学的に活性な物質に使用することは、当分野で周知されているものである。抗体と相容しない通常の培地又は試薬以外、組成物におけるその使用が想定されている。 As used herein, the term "pharmaceutical acceptable carrier" is intended to include any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents, and the like, that are acceptable for pharmaceutical administration. Suitable pharmaceutical acceptable carriers are described in the latest edition of Remington's Pharmaceutical Sciences, which is a standard reference text in the field and is incorporated herein by reference. Preferred examples of such carriers or diluents include, but are not limited to, water, saline, Ringer's solution, dextrose solution, and 5% human serum albumin. Non-aqueous vectors such as liposomes and fixed oils can also be used. The use of such vehicles and agents for pharmaceutical active substances is well known in the art. Other than conventional media or agents that are incompatible with the antibody, their use in the compositions is contemplated.

前記実施形態の薬物組成物を、それらの意図された投与経路に適合するように調製される。投与経路の例として、例えば、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（即ち、局所）、経粘膜、及び直腸投与を含む。非経口、皮内又は皮下投与用溶液又は懸濁液として、注射用無菌希釈剤、例えば、水、塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール系、グリセロール、プロピレングリコール又は他の合成溶媒、抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム、キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、緩衝液、例えば、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩、及び浸透圧調節剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロースを含む。ｐＨは、酸又は塩基、例えば、塩酸や水酸化ナトリウムで調整できる。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、ガラス又はプラスチック製の複数回投与用バイアルに包装することができる。 The drug compositions of the embodiments are prepared to suit their intended route of administration. Examples of routes of administration include, for example, parenteral, e.g., intravenous, intradermal, subcutaneous, oral (e.g., inhalation), transdermal (i.e., topical), transmucosal, and rectal administration. Solutions or suspensions for parenteral, intradermal, or subcutaneous administration include a sterile injectable diluent, e.g., water, saline, fixed oils, polyethylene glycols, glycerol, propylene glycol, or other synthetic solvents, an antibacterial agent, e.g., benzyl alcohol or methyl p-hydroxybenzoate, an antioxidant, e.g., ascorbic acid or sodium bisulfite, a chelating agent, e.g., ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), a buffer, e.g., acetate, citrate, or phosphate, and an osmolality adjuster, e.g., sodium chloride or dextrose. The pH can be adjusted with an acid or base, e.g., hydrochloric acid or sodium hydroxide. Parenteral formulations can be packaged in ampoules, disposable syringes, or multiple dose vials made of glass or plastic.

注射使用に適する薬物組成物として、無菌水性溶液（ここで、水溶性である）又は分散体、及び無菌の注射液又は分散体を即時調製するための無菌粉末を含む。静脈内投与に適する薬学的に許容される担体として、生理食塩水、無菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）又は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。すべての場合において、組成物は、無菌でなければならず、注射しやすい流動性を有しなければならない。また、調製及び保管の条件で安定している必要があり、細菌や真菌などの微生物の汚染作用を防止できる必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）を含む溶媒又は分散媒体、及び、それらの適切な混合物であってもよい。コーティング、例えば、レシチンを利用し、分散体の場合に所望の粒子サイズを維持し、また、界面活性剤を利用し、適切な流動性を維持することができる。微生物作用の防止は、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどの様々な抗菌剤及び抗真菌剤により達成することができる。多くの場合、糖、ポリオール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の延長は、例えば、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチンなどの吸収を遅らせる試薬を組成物に含むことで達成できる。 Pharmaceutical compositions suitable for injectable use include sterile aqueous solutions (where water soluble) or dispersions, and sterile powders for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersions. Pharmaceutically acceptable carriers suitable for intravenous administration include saline, sterile water, Cremophor EL ™ (BASF, Parsippany, N.J.) or phosphate buffered saline (PBS). In all cases, the composition must be sterile and fluid for easy injection. It must also be stable under the conditions of preparation and storage and must be capable of preventing the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier may be, for example, a solvent or dispersion medium containing water, ethanol, polyol (for example, glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycol, and the like), and suitable mixtures thereof. Coatings, such as lecithin, may be used to maintain the desired particle size in the case of dispersions, and surfactants may be used to maintain the proper fluidity. Prevention of microbial action can be achieved by various antibacterial and antifungal agents, such as paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, phenol, ascorbic acid, thimerosal, etc. In many cases, it is preferable to include isotonic agents in the composition, such as sugars, polyols (e.g., mannitol, sorbitol), sodium chloride, etc. Prolonged absorption of injectable compositions can be achieved by including in the composition an agent which delays absorption, such as aluminum monostearate, gelatin, etc.

必要に応じて、抗体を必要な量で上記に挙げられた成分の１種又は組み合わせ（必要に応じて）の適切な溶媒に組み込むことで無菌注射液を調製し、そしてフィルターして消毒する。通常、抗体を、塩基性分散媒体及び上記に挙げられたものからの他の必要成分を含む無菌担体に組み込むことで分散体を調製する。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末について、調製方法として、前記成分の無菌濾過溶液からの、活性成分及び任意の追加の所望の成分を含む、粉末の真空乾燥及び凍結乾燥を得る。 If necessary, sterile injectable solutions are prepared by incorporating the antibody in the required amount in an appropriate solvent of one or a combination of ingredients listed above (if necessary), and then filtered and sterilized. Usually, dispersions are prepared by incorporating the antibody in a sterile carrier containing a basic dispersion medium and other required ingredients from those listed above. For sterile powders for preparing sterile injectable solutions, preparation methods include vacuum drying and freeze-drying of powders containing the active ingredient and any additional desired ingredients from a sterile-filtered solution of the ingredients.

吸入投与について、推進薬、例えば、二酸化炭素等のガスを適切に供給する加圧容器又は分配器又は噴霧器より、エアロゾル噴霧形式で化合物を送達する。 For administration by inhalation, the compound is delivered in the form of an aerosol spray from a pressurized container or dispenser or nebulizer that is appropriately supplied with a propellant, e.g., a gas such as carbon dioxide.

また、経粘膜的又は経皮的手段により全身投与をすることであってもよい。経粘膜又は経皮投与について、製剤にバリアを透過することに適する浸透剤を使用する。このような浸透剤は、当分野で周知されており、例えば、経粘膜投与用洗剤、胆汁酸塩、フシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、点鼻薬又は坐剤を使用することで達成できる。経皮投与について、１つ又は複数の抗体を、当技術分野で周知されているペースト、軟膏、ゲル、又はクリームに調製することができる。 Systemic administration may also be by transmucosal or transdermal means. For transmucosal or transdermal administration, a penetrant appropriate for permeating the barrier is used in the formulation. Such penetrants are well known in the art and include, for example, transmucosal detergents, bile salts, and fusidic acid derivatives. Transmucosal administration can be accomplished using nasal drops or suppositories. For transdermal administration, the antibody or antibodies can be formulated into pastes, ointments, gels, or creams as are well known in the art.

化合物は、さらに、（例えば、カカオバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤ベースを有する）坐剤又は保持型浣腸剤の形態で調製し直腸送達することができる。 The compounds can also be prepared and delivered rectally in the form of suppositories or retention enemas (e.g., with conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides).

一の実施形態において、前記抗体は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含む徐放性／制御放出製剤など、身体に急速に***されないことを防ぐ担体を用いて調製することができる。生分解する可能な、生体適合性を有するポリマーとして、例えば、エチレン‐酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸を使用することができる。このような製剤を調製するための方法は、当業者にとって自明である。 In one embodiment, the antibodies can be prepared with carriers that will protect them from rapid elimination from the body, such as sustained/controlled release formulations, including implants and microencapsulated delivery systems. Biodegradable, biocompatible polymers can be used, such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters, and polylactic acid. Methods for preparing such formulations will be apparent to those skilled in the art.

投与の容易性及び用量の均一性のために、単位剤形で非経口組成物を調製ことは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、治療される被験者の単回用量に適する物理的に分離されている単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体と組み合わせて所望の治療効果を生じるように計算された特定量の１種又は複数種の前記抗体を含む。前記実施形態の単位剤形の仕様は、抗体の固有の特性及び達成しようとする具体的な治療効果、並びに個体を治療するためのこのような抗体の調製技術に固有の制限に決定され、かつそれに直接的に依存される。 For ease of administration and uniformity of dosage, it is particularly advantageous to prepare parenteral compositions in unit dosage forms. As used herein, unit dosage form refers to physically discrete units suitable for single administration to the subject to be treated, each unit containing a specific quantity of one or more of the antibodies calculated to produce the desired therapeutic effect in combination with the required pharmaceutical carrier. The specifications for the unit dosage forms of the above embodiments are determined by and directly depend on the unique characteristics of the antibodies and the particular therapeutic effect to be achieved, as well as the limitations inherent in the technology of preparation of such antibodies for treating individuals.

前記薬物組成物は、投与取扱説明書とともに容器、パック、又はディスペンサーに入れてもよい。 The drug composition may be included in a container, pack, or dispenser together with instructions for administration.

本明細書に係る製剤は、治療しようとする具体的な状態に応じて１種を超える前記抗体、好ましくは相補的活性を有するが互いに悪影響を及ぼさない抗体をさらに含でもよい。また、又は、これ以外、組成物は、組成物の機能を増強する試薬、例えば、細胞毒素、サイトカイン、化学療法剤、又は成長抑制剤を含んでもよい。このような分子は、意図された目的に有効量で適切に組み合わせて存在し得る。例えば、キットに組み合わせて存在してもよく、使用時に組み合わせて存在してもよい。 The formulations described herein may further comprise more than one of the above antibodies depending on the particular condition to be treated, preferably antibodies with complementary activities but that do not adversely affect each other. Additionally, or alternatively, the compositions may comprise reagents that enhance the function of the composition, such as cytotoxins, cytokines, chemotherapeutic agents, or growth inhibitors. Such molecules may be present in suitable combinations in amounts effective for the intended purpose, e.g., in a kit or at the time of use.

一の実施形態において、１種又は複数種の前記抗体は、併用療法で、即ち、他の試薬、例えば、治療薬（病理的状態又は障害を治療するための、例えば、様々な形態のがん、自己免疫障害及び炎症性疾患）と併用する。本明細書で使用される「併用」という用語は、実質的に同時に、同時に、又は順に試薬を投与することを指す。順に投与すると、好ましくは、第２化合物の投与を開始する時、２つの化合物における第１化合物が依然として治療部位で有効濃度で検出することができる。ある場合、「併用」は、キットに本開示に係る抗体及び他の治療薬を同時に含んでもよい。 In one embodiment, one or more of the antibodies are used in combination therapy, i.e., in combination with other agents, e.g., therapeutic agents, to treat a pathological condition or disorder, e.g., various forms of cancer, autoimmune disorders, and inflammatory diseases. As used herein, the term "combination" refers to the administration of agents substantially simultaneously, simultaneously, or sequentially. When administered sequentially, preferably, the first compound of the two compounds can still be detected at effective concentrations at the treatment site when administration of the second compound begins. In some cases, "combination" may include the antibody of the present disclosure and another therapeutic agent simultaneously in a kit.

例えば、併用治療は、本開示に係る１種又は複数種の抗体と１種又は複数種の追加の治療剤（例えば、１種又は複数種のサイトカイン及び成長因子阻害剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、代謝阻害剤、酵素阻害剤及び／又は細胞毒素又は細胞増殖阻害剤、以下でより詳しく説明する。）との同時調製及び／又は同時投与を含む。このような併用療法は、投与された治療剤を低い投与用量で利用することができるため、様々な単一療法に関連する可能な毒性又は合併症を回避することができる。 For example, combination therapy includes the co-preparation and/or co-administration of one or more antibodies of the present disclosure with one or more additional therapeutic agents (e.g., one or more cytokine and growth factor inhibitors, immunosuppressants, anti-inflammatory agents, metabolic inhibitors, enzyme inhibitors, and/or cytotoxins or cell proliferation inhibitors, as described in more detail below). Such combination therapy may utilize lower dosages of the administered therapeutic agents, thereby avoiding possible toxicities or complications associated with various monotherapies.

一つの実施形態において、抗ＢＣＭＡ抗体の投与及び治療剤の投与は、当該被験者のＢ細胞の数を低減することができる。 In one embodiment, administration of an anti-BCMA antibody and administration of a therapeutic agent can reduce the number of B cells in the subject.

一つの実施形態において、当該治療レジメンは、対応する抗ＢＣＭＡ抗体を投与しない治療レジメンに比べて、当該被験者の当該Ｔ細胞活性化治療剤の投与に関するサイトカイン放出を効果的に低下させることができる。 In one embodiment, the therapeutic regimen can effectively reduce cytokine release in response to administration of the T cell activating therapeutic agent in the subject, compared to a therapeutic regimen in which the corresponding anti-BCMA antibody is not administered.

明確かつ簡潔に説明するために、技術特徴を同じ又は別個の実施形態の一部として本明細書に記載されているが、本発明の範囲は、説明されるすべて又はいくつかの特徴の組み合わせてなる実施形態を含んでもよいと理解される。 For clarity and conciseness, technical features are described herein as part of the same or separate embodiments, but it is understood that the scope of the invention may include embodiments that combine all or some of the described features.

実施例 Example

実施例１ 抗原発現及び安定トランスフェクト細胞の構築
それぞれヒトＢＣＭＡ（Ｓｉｎｏ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、ＨＧ１０６２０－Ｍ）、アカゲザルＢＣＭＡ（Ｓｉｎｏ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、ＣＧ９０１０３－Ｇ、カニクイザルＸＰ＿００５５９１３４３．１細胞外領域配列と同じである）を鋳型とし、ヒトＢＣＭＡ（Ｍｅｔ１－Ａｓｎ５３）又はアカゲザルＢＣＭＡ（Ｍｅｔ１－Ａｓｎ５２）を増幅し、Ｃ末端をマウスＩｇＧ２ａ Ｆｃに融合させ、ＨＥＫ２９３Ｅ細胞にトランスフェクトし、発現させることでヒト又はカニクイザルＢＣＭＡ－ｍＦｃ二価組換えタンパク質（アミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１－２に示す。）が得られ、又は、ヒトＩｇＧ Ｆｃ
（ｋｎｏｂ）に融合させ、ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ技術により、ヒトＩｇＧ Ｆｃ
（ｈｏｌｅ）とともにＨＥＫ２９３Ｅ細胞にコトランスフェクトしてヒト又はカニクイザルＢＣＭＡ－ｈＦｃ ｋｉｈ一価組換えタンパク質（アミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．３－５に示す）が得られた。図１は、ヒト、カニクイザルＢＣＭＡ－ｍＦｃ二価組換えタンパク質及びＢＣＭＡ－ｈＦｃ ｋｉｈ一価組換えタンパク質のＳＤＳ－ＰＡＧＥ結果を示した。 Example 1 Antigen Expression and Construction of Stably Transfected Cells Human BCMA (Sino biological, HG10620-M) or rhesus BCMA (Sino biological, CG90103-G, the same as the cynomolgus XP_005591343.1 extracellular domain sequence) was used as a template to amplify human BCMA (Met1-Asn53) or rhesus BCMA (Met1-Asn52), fuse the C-terminus to mouse IgG2a Fc, transfect HEK293E cells, and express to obtain human or cynomolgus BCMA-mFc bivalent recombinant protein (amino acid sequence shown in SEQ ID NO. 1-2).
(knob) and human IgG Fc was synthesized by knob-into-hole technology.
(hole) into HEK293E cells to obtain human or cynomolgus BCMA-hFc kih monovalent recombinant proteins (amino acid sequences shown in SEQ ID NO. 3-5). Figure 1 shows the SDS-PAGE results of human, cynomolgus BCMA-mFc bivalent recombinant proteins and BCMA-hFc kih monovalent recombinant proteins.

ヒト及びカニクイザルのＢＣＭＡ全長配列を含むＬｅｎｔｉベクター及びパッケージプラスミド（Ｇｅｎｅｃｏｅｐｉａ）をＨＥＫ２９３Ｔ細胞にコトランスフェクトし、トランスフェクションしてから４８時間後、偽ウイルスを含む培養上清を収集し、１０μＬを取り、１×１０６ＣＨＯ細胞に感染させ、異なる濃度のピューロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）を加え、抗性スクリーニングを行い、最終的にヒト又はカニクイザルＢＣＭＡを高発現した安定トランスフェクト細胞ＣＨＯ－ｈＢＣＭＡ（クローン２Ｃ２）及びＣＨＯ－ｃｙｎｏＢＣＭＡ（クローン１Ａ２）を単離した。図２は、フローサイトメトリーによるヒト及びサルのＢＣＭＡ安定トランスフェクト細胞の検出を示し、ヒトＢＣＭＡ安定トランスフェクト細胞（ＣＨＯ－ｈＢＣＭＡ－２Ｃ２）及びカニクイザルＢＣＭＡ安定トランスフェクト細胞（ＣＨＯ－ｃｙｎｏＢＣＭＡ－１Ａ２）は、いずれも高レベルのＢＣＭＡを発現した。 The Lenti vector containing the full-length sequence of human and cynomolgus monkey BCMA and the package plasmid (Genecoepia) were co-transfected into HEK293T cells, and 48 hours after transfection, the culture supernatant containing the pseudovirus was collected, 10 μL was taken, and 1×10 6 CHO cells were infected with the culture supernatant. Different concentrations of puromycin were added, and an antibody screening was performed. Finally, stable transfected cells CHO-hBCMA (clone 2C2) and CHO-cynoBCMA (clone 1A2) that highly expressed human or cynomolgus monkey BCMA were isolated. FIG. 2 shows the detection of human and monkey BCMA stable transfected cells by flow cytometry, and both human BCMA stable transfected cells (CHO-hBCMA-2C2) and cynomolgus monkey BCMA stable transfected cells (CHO-cynoBCMA-1A2) expressed high levels of BCMA.

ヒト又はカニクイザルＣＤ３εγヘテロ二量体の構築：ヒトＣＤ３γ（ＵｎｉＰｒｏｔ
Ｐ０９６９３，Ｇｌｎ２３－Ａｓｎ１１６）及びＣＤ３ε（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０７７６６，Ｇｌｎ２３－Ａｓｐ１２６）細胞外領域ヌクレオチド配列を合成し、Ｃ末端をそれぞれヒトＩｇＧ Ｆｃ ｈｏｌｅ又はＦｃ ｋｎｏｂに融合させ、発現されて形成されたヒトＣＤ３εγ－Ｆｃヘテロ二量体（ヒトＣＤ３γ ＩｇＧ Ｆｃ（ｈｏｌｅ）のアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．６に示し、ヒトＣＤ３εＩｇＧ Ｆｃ（ｋｎｏｂ）のアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７に示した。同様にカニクイザルＣＤ３γ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ９５ＬＩ７，Ｇｌｎ２３－Ａｓｎ１１０）、及び、ＣＤ３ε（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ９５ＬＩ５，Ｇｌｎ２２－Ａｓｐ１１７）を合成し、Ｃ末端をカニクイザルＩｇＧ Ｆｃ ｈｏｌｅ又はＦｃ ｋｎｏｂに融合させ、発現されて形成されたカニクイザルＣＤ３εγ－Ｆｃヘテロ二量体（カニクイザルＣＤ３γ ＩｇＧ Ｆｃ（ｈｏｌｅ）のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８に示し、カニクイザルＣＤ３γ ＩｇＧ Ｆｃ（ｋｎｏｂ）のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９に示した。ＣＤ３γ－Ｆｃ及びＣＤ３ε－Ｆｃを発現する組換えプラスミドをＰＥＩ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃２４７６５－２）３ｍｇ／Ｍｌと混合し、ＨＥＫ２９３Ｅ細胞（培地ＯＰＭ－２９３ ＣＤ０３ ＤＰＭ）にコトランスフェクトし、３７℃、１２０ｒｐｍ、５％ＣＯ２で７日培養した後、培地上清液を集め、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａアフィニティークロマトグラフィーにより精製し、ヒト又はカニクイザルＣＤ３εγ－Ｆｃ組換えタンパク質が得られ、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ純度は、９５％より高かった（図３）。 Construction of human or cynomolgus monkey CD3εγ heterodimers: Human CD3γ (UniProt
The nucleotide sequences of the extracellular domains of CD3ε (UniProt P09693, Gln23-Asn116) and CD3ε (UniProt P07766, Gln23-Asp126) were synthesized, and the C-terminus was fused to a human IgG Fc hole or Fc knob, respectively, and expressed to form human CD3εγ-Fc heterodimers (the amino acid sequence of human CD3γ IgG Fc (hole) is shown in SEQ ID NO. 6, and the amino acid sequence of human CD3ε IgG Fc (knob) is shown in SEQ ID NO. 7). Similarly, cynomolgus monkey CD3γ (UniProt Q95LI7, Gln23-Asn110) and CD3ε (UniProt Q95LI5, Gln22-Asp117) was synthesized, and the C-terminus was fused to cynomolgus IgG Fc hole or Fc knob, and expressed to form cynomolgus CD3εγ-Fc heterodimers (the amino acid sequence of cynomolgus CD3γ IgG Fc (hole) is shown in SEQ ID NO. 8, and the amino acid sequence of cynomolgus CD3γ IgG Fc (knob) is shown in SEQ ID NO. 9. The recombinant plasmids expressing CD3γ-Fc and CD3ε-Fc were mixed with 3 mg/mL PEI (Polysciences, #24765-2) and co-transfected into HEK293E cells (medium OPM-293 CD03 DPM), and incubated at 37° C., 120 rpm, 5% CO After 7 days of culture at 4°C for 1 h , the culture supernatant was collected and purified by Protein A affinity chromatography to obtain human or cynomolgus CD3εγ-Fc recombinant protein, with an SDS-PAGE purity of more than 95% (FIG. 3).

実施例２、動物免疫及びＢＣＭＡ抗体の調製
ＢＣＭＡ－ｍＦｃ組換えタンパク質又はＣＨＯ－ＢＣＭＡ安定トランスフェクト細胞を免疫原とし、それぞれ免疫アジュバント（Ｔｉｔｅｒｍａｘ，Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）と等体積で混合し、６週齢Ｂａｌｂ／ｃメスマウス（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ）を取り、フットパッド免疫又は皮下免疫を行った。初回免疫した後、同用量で２週間ごとに追加免疫を行い、ヒト抗原免疫及びサル抗原免疫を交互に行った。４回免疫した後、マウス血清におけるＢＣＭＡ抗体価は１：１００００を超えることが検出された。３日間の抗原で尾静脈よりブースター免疫を行った後、マウスの脾臓及び末梢リンパ節の一部を採取し、全ＲＮＡを抽出し、ＩｇＧ特異的プライマーにより逆転写を行い、抗体ｃＤＮＡが得られ、その軽鎖及び重鎖の可変領域断片をそれぞれ増幅し、ファージＦａｂライブラリーを構築し、形質転換されたコロニーの数（ライブラリー容量）は、約１．２×１０１０であった。 Example 2: Animal immunization and preparation of BCMA antibody BCMA-mFc recombinant protein or CHO-BCMA stable transfected cells were used as immunogens, which were mixed with an equal volume of immune adjuvant (Titermax, Sigma-Aldrich), and 6-week-old Balb/c female mice (Beijing Vital River) were subjected to footpad immunization or subcutaneous immunization. After the first immunization, booster immunization was performed every 2 weeks at the same dose, and human antigen immunization and monkey antigen immunization were alternated. After four immunizations, the BCMA antibody titer in the mouse serum was detected to be more than 1:10,000. After three days of booster immunization with the antigen via the tail vein, parts of the mouse spleen and peripheral lymph nodes were collected, total RNA was extracted, and reverse transcription was performed using an IgG-specific primer to obtain antibody cDNA. The variable region fragments of the light chain and heavy chain were each amplified to construct a phage Fab library. The number of transformed colonies (library capacity) was approximately 1.2 × 10

１、ファージ抗体ライブラリーのスクリーニング
古典的なパニング法を採用し、ＢＣＭＡ免疫ライブラリーファージ１ｍＬを２％ＢＳＡ／ＰＢＳ溶液３．５ｍＬに混合した後、ヒト又はカニクイザルのＢＣＭＡ組換えタンパク質を被覆するＭａｘｉｓｏｒｐ Ｉｍｍｕｎｏｔｕｂｅ（Ｎｕｎｃ）を添加し、１時間結合した後、ＰＢＳ－ツイーン（０．５％ｖ／ｖ）及びＰＢＳで複数回洗浄した後、非特異的又は低い親和力で結合されているファージを除去し、トリエチルアミン１００ｍＭで高親和力で結合されているファージを溶出し、中和した後、ＴＧ１細胞に感染させた。２回スクリーニングした後、単クローンを選択し、Ｕ型９６ウェルプレートに接種し、１ｍＭ
ＩＰＴＧを添加して発現を誘導し、Ｆａｂを含む誘導上清を取り、ＥＬＩＳＡ 検出によるスクリーニングを行い、一次スクリーニングして２６５個の陽性クローンが得られた。 1. Screening of phage antibody library Classical panning method was adopted, 1mL of BCMA immune library phage was mixed with 3.5mL of 2% BSA/PBS solution, then Maxisorp Immunotube (Nunc) coated with human or cynomolgus BCMA recombinant protein was added, and after binding for 1 hour, the phage bound non-specifically or with low affinity was removed after washing multiple times with PBS-Tween (0.5% v/v) and PBS, and the phage bound with high affinity was eluted with 100mM triethylamine, neutralized, and then infected with TG1 cells. After screening twice, a single clone was selected and inoculated into a U-shaped 96-well plate, and 1mM BSA/PBS solution was added to the plate.
IPTG was added to induce expression, and the induced supernatant containing Fab was collected and screened by ELISA detection. 265 positive clones were obtained by primary screening.

発現を再誘導した後、１０μｇ／ｍｌのビオチン化標識ヒトＢＣＭＡ組換えタンパク質をＳＡプローブに固定し、結合時間２００ｓ、解離時間３００ｓという条件で、Ｆａｂとの親和力を検出した（Ｏｃｔｅｔ、Ｆｏｒｔｅｂｉｏ）。それから親和力の高い５９個のクローンを選択し、ヒト及びカニクイザルＢＣＭＡ－ＣＨＯ安定トランスフェクト細胞で細胞膜表面受容体への結合を検出したところ、そのうちの５２個のクローンは、ヒト及びカニクイザルＢＣＭＡ－ＣＨＯ安定トランスフェクト細胞を交差認識できた。 After re-induction of expression, 10 μg/ml of biotinylated human BCMA recombinant protein was immobilized on the SA probe, and the affinity with Fab was detected under the conditions of binding time of 200 s and dissociation time of 300 s (Octet, Fortebio). 59 clones with high affinity were then selected, and binding to cell membrane surface receptors was detected in human and cynomolgus monkey BCMA-CHO stably transfected cells. Of these, 52 clones were able to cross-recognize human and cynomolgus monkey BCMA-CHO stably transfected cells.

２、Ｂｉａｃｏｒｅによる抗体の親和力測定
高親和性抗体クローンの一部を選択し、プラスミドを抽出し、ＴＧ１細胞に形質転換し、０．１ｍＭ ＩＰＴＧで３０℃で一晩発現を誘導し、細菌のペリプラズム腔から組換え発現したＦａｂを抽出し、Ｎｉ－ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーにより精製してＦａｂ抗体が得られた。Ｂｉａｃｏｒｅアフィニティー測定は、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａチップ（ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により、捕捉されたヒトＢＣＭＡ－ｈＦｃ組換えタンパク質（０．５μｇ／ｍＬ）を２００ＲＵに設定し、ベースラインが安定化させた後、勾配希釈抗体Ｆａｂ（１０μｇ／ｍＬから２倍に希釈し、７個の勾配を希釈した）を３０μＬ／ｍｉｎの流速でチップを流し、結合時間は、３５０秒間であり、解離時間は、６００秒間であった。Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアでＬａｎｇｍｕｉｒ １：１ ｋｉｎｅｔｉｃｓモデルを用い、フィッティングして動的定数が得られた。親和力の測定結果を表１に示した。
 2. Antibody affinity measurement by Biacore A part of the high affinity antibody clones was selected, the plasmid was extracted, transformed into TG1 cells, and expression was induced with 0.1 mM IPTG at 30°C overnight. The recombinantly expressed Fab was extracted from the periplasmic space of the bacteria and purified by Ni-NTA affinity chromatography to obtain the Fab antibody. For the Biacore affinity measurement, the captured human BCMA-hFc recombinant protein (0.5 μg/mL) was set to 200 RU by Protein A chip (GE healthcare), and after the baseline was stabilized, the gradient diluted antibody Fab (diluted 2-fold from 10 μg/mL, diluted 7 gradients) was run through the chip at a flow rate of 30 μL/min, the binding time was 350 seconds, and the dissociation time was 600 seconds. The kinetic constants were obtained by fitting using the Langmuir 1:1 kinetics model in the Biacore T200 evaluation software. The affinity measurement results are shown in Table 1.

ＢＣＭＡ抗体可変領域配列を以下に示した。
 The BCMA antibody variable region sequences are shown below.

３Ｇ１１
３Ｇ１１重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１１に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２、１３、１４に示した。

核酸配列
 3G11
The amino acid sequence of 3G11 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 10, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 11, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 12, 13 and 14, respectively.

Nucleic acid sequence

３Ｇ１１軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１５に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１６に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１７、１８、１９に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of 3G11 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 15, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 16, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 17, 18 and 19, respectively.

Nucleic acid sequence

６Ｇ５
６Ｇ５重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１１に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２、１３、１４に示した。

核酸配列
 6G5
The amino acid sequence of 6G5 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 10, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 11, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 12, 13 and 14, respectively.

Nucleic acid sequence

６Ｇ５軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．２０に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．２１に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．２２、２３、１９に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of 6G5 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 20, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 21, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 22, 23 and 19, respectively.

Nucleic acid sequence

１５Ｇ９
１５Ｇ９重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．２４に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．２５に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．２６、２７、２８に示した。

核酸配列
 15G9
The amino acid sequence of 15G9 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 24, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 25, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 26, 27 and 28, respectively.

Nucleic acid sequence

１５Ｇ９軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．２９に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．３０に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．３１、３２、３３に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of the 15G9 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 29, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 30, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 31, 32 and 33, respectively.

Nucleic acid sequence

１５Ｈ１０
１５Ｈ１０重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．３４に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．３５に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２、３６、３７に示した。

核酸配列
 15H10
The amino acid sequence of 15H10 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 34, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 35, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 12, 36 and 37, respectively.

Nucleic acid sequence

１５Ｈ１０軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．３８に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．３９に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１７、４０、１９に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of the 15H10 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 38, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 39, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 17, 40 and 19, respectively.

Nucleic acid sequence

１６Ｂ９
１６Ｂ９重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．４１に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．４２に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２、４３、４４に示した。

核酸配列
 16B9
The amino acid sequence of 16B9 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 41, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 42, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 12, 43 and 44, respectively.

Nucleic acid sequence

１６Ｂ９軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．４５に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．４６に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．４７、１８、１９に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of 16B9 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 45, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 46, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 47, 18 and 19, respectively.

Nucleic acid sequence

２３Ｆ８
２３Ｆ８重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．４８に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．４９に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２、５０、１４に示した。

核酸配列
 23F8
The amino acid sequence of 23F8 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 48, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 49, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 12, 50 and 14, respectively.

Nucleic acid sequence

２３Ｆ８軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．５１に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．５２に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１７、４０、１９に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of 23F8 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 51, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 52, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 17, 40 and 19, respectively.

Nucleic acid sequence

２３Ｇ９
２３Ｇ９重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．５３に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．５４に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．５５、５６、５７に示した。

核酸配列
 23G9
The amino acid sequence of 23G9 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 53, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 54, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 55, 56 and 57, respectively.

Nucleic acid sequence

２３Ｇ９軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．５８に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．５９に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．６０、６１、６２に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of the 23G9 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 58, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 59, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 60, 61 and 62, respectively.

Nucleic acid sequence

２９Ａ１１
２９Ａ１１重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１１に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２、１３、１４に示した。

核酸配列
 29A11
The amino acid sequence of 29A11 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 10, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 11, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 12, 13 and 14, respectively.

Nucleic acid sequence

２９Ａ１１軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．３８に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．３９に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１７、４０、１９に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of 29A11 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 38, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 39, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 17, 40 and 19, respectively.

Nucleic acid sequence

３４Ｇ２
３４Ｇ２重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．６３に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．６４に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．６５、６６、１４に示した。

核酸配列
 34G2
The amino acid sequence of 34G2 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 63, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 64, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 65, 66 and 14, respectively.

Nucleic acid sequence

３４Ｇ２軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．６７に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．６８に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１７、４０、１９に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of the 34G2 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 67, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 68, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 17, 40 and 19, respectively.

Nucleic acid sequence

３８Ｅ２
３８Ｅ２重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．６９に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７０に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７１、７２、７３に示した。

核酸配列
 38E2
The amino acid sequence of 38E2 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 69, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 70, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 71, 72 and 73, respectively.

Nucleic acid sequence

３８Ｅ２軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７４に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７５に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７６、７７、７８に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of 38E2 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 74, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 75, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 76, 77 and 78, respectively.

Nucleic acid sequence

３８Ｄ９
３８Ｄ９重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７９に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８０に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２、１３、１４に示した。

核酸配列
 38D9
The amino acid sequence of 38D9 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 79, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 80, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 12, 13 and 14, respectively.

Nucleic acid sequence

３８Ｄ９軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８１に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８２に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８３、８４、１９に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of 38D9 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 81, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 82, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 83, 84 and 19, respectively.

Nucleic acid sequence

３８Ｆ９
３８Ｆ９重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１１に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２、１３、１４に示した。

核酸配列
 38F9
The amino acid sequence of 38F9 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 10, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 11, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 12, 13 and 14, respectively.

Nucleic acid sequence

３８Ｆ９軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８５に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８６に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８７、８８、８９に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of 38F9 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 85, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 86, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 87, 88 and 89, respectively.

Nucleic acid sequence

４０Ｃ６
４０Ｃ６重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１１に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２、１３、１４に示した。

核酸配列
 40C6
The amino acid sequence of 40C6 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 10, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 11, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 12, 13 and 14, respectively.

Nucleic acid sequence

４０Ｃ６軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９０に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９１に示し、そのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９２、２３、１９に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of 40C6 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 90, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 91, and its LCDR1, LCDR2 and LCDR3 are shown in SEQ ID NO. 92, 23 and 19, respectively.

Nucleic acid sequence

実施例３、ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異的抗体の構築
１、ＣＤ３ヒト化抗体
マウス由来ハイブリドーマＣＤ３抗体（ＥＭＢＯ Ｊ．１９８５．４（２）： ３３７－３４４； Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８６，１３７（４）： １０９７－１００； Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９１，１７４： ３１９－３２６； Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１，１４７（９）： ３０４７－５２）を利用してヒト及びカニクイザルのＣＤ３受容体を認識し、その配列は、以下の通りであった。 Example 3: Construction of BCMA x CD3 bispecific antibody 1. CD3 humanized antibody A mouse-derived hybridoma CD3 antibody (EMBO J. 1985.4(2): 337-344; J. Immunol. 1986,137(4): 1097-100; J. Exp. Med. 1991,174: 319-326; J. Immunol. 1991,147(9): 3047-52) was used to recognize the CD3 receptor of human and cynomolgus monkey, and its sequence was as follows:

抗ＣＤ３マウスモノクローン抗体の軽鎖アミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１８４に示した。
 The amino acid sequence of the light chain of the anti-CD3 mouse monoclonal antibody is shown in SEQ ID NO. 184.

抗ＣＤ３マウスモノクローン抗体の重鎖アミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１８５に示した。
 The heavy chain amino acid sequence of the anti-CD3 mouse monoclonal antibody is shown in SEQ ID NO. 185.

抗ＣＤ３マウスモノクローン抗体をヒト化し、同一性の最も高いヒト生殖系列遺伝子ＩＭＧＴ＿ｈＶＬ７－４３を選択し、軽鎖ＣＤＲ移植を行い、ＦＭ４としてヒトＩＧＬＪ３＊０２を用い、ヒトＩＭＧＴ＿ｈＶＨ３－７３を選択し、重鎖ＣＤＲ移植を行い、ＦＭ４としてヒトＩＧＨＪ４＊０１を用いた。設計して異なる重鎖変異体及び軽鎖変異体が得られた。 An anti-CD3 mouse monoclonal antibody was humanized, the most identical human germline gene IMGT_hVL7-43 was selected, light chain CDR grafting was performed, and human IGLJ3*02 was used as FM4, and human IMGT_hVH3-73 was selected, heavy chain CDR grafting was performed, and human IGHJ4*01 was used as FM4. Different heavy and light chain mutants were designed and obtained.

ＣＤ３ヒト化抗体軽鎖可変領域の配列は、以下の通りであった。
 The sequence of the CD3 humanized antibody light chain variable region was as follows:

ｈＶＬ１のアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９３に示し、そのコード核酸をＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ．９４に示し、そのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９５、９６、９７に示した。
 The amino acid sequence of hVL1 is shown in SEQ ID NO. 93, and its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO.
The LCDR1, LCDR2 and LCDR3 are shown in SEQ ID NO. 95, 96 and 97, respectively.

ｈＶＬ２のアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９８に示し、そのコード核酸をＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ．９９に示し、そのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９５、９６、９７に示した。
 The amino acid sequence of hVL2 is shown in SEQ ID NO. 98, and its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO.
The LCDR1, LCDR2 and LCDR3 are shown in SEQ ID NO. 95, 96 and 97, respectively.

ｈＶＬ３のアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１００に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０１に示し、そのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０２、１０３、９７に示した。
 The amino acid sequence of hVL3 is shown in SEQ ID NO. 100, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 101, and its LCDR1, LCDR2 and LCDR3 are shown in SEQ ID NO. 102, 103 and 97, respectively.

ｈＶＬ４のアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０４に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０５に示し、そのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０２、１０３、９７に示した。
 The amino acid sequence of hVL4 is shown in SEQ ID NO. 104, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 105, and its LCDR1, LCDR2 and LCDR3 are shown in SEQ ID NO. 102, 103 and 97, respectively.

ｈＶＬ５のアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０６に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０７に示し、そのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９５、９６、１０８に示した。
 The amino acid sequence of hVL5 is shown in SEQ ID NO. 106, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 107, and its LCDR1, LCDR2 and LCDR3 are shown in SEQ ID NO. 95, 96 and 108, respectively.

ｈＶＬ６のアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０９に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１１０に示し、そのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９５、１１１、１０８に示した。
 The amino acid sequence of hVL6 is shown in SEQ ID NO. 109, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 110, and its LCDR1, LCDR2 and LCDR3 are shown in SEQ ID NO. 95, 111 and 108, respectively.

ＣＤ３ヒト化抗体重鎖可変領域の配列は、以下の通りであった。
 The sequence of the CD3 humanized antibody heavy chain variable region was as follows:

ｈＶＨ１のアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１１２に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１１３に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１１４、１１５、１１６に示した。
 The amino acid sequence of hVH1 is shown in SEQ ID NO. 112, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 113, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 114, 115 and 116, respectively.

ｈＶＨ２のアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１１７に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１１８に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１１９、１１５、１１６に示した。
 The amino acid sequence of hVH2 is shown in SEQ ID NO. 117, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 118, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 119, 115 and 116, respectively.

ｈＶＨ３のアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２０に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２１に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１１９、１１５、１２２に示した。
 The amino acid sequence of hVH3 is shown in SEQ ID NO. 120, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 121, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 119, 115 and 122, respectively.

ｈＶＨ４のアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２３に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２４に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１１９、１１５、１２５に示した。
 The amino acid sequence of hVH4 is shown in SEQ ID NO. 123, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 124, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 119, 115 and 125, respectively.

ｈＶＨ５のアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２６に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２７に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１１９、１１５、１２８に示した。
 The amino acid sequence of hVH5 is shown in SEQ ID NO. 126, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 127, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 119, 115 and 128, respectively.

ｈＶＨ６のアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２９に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１３０に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１１９、１１５、１３１に示した。
 The amino acid sequence of hVH6 is shown in SEQ ID NO. 129, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 130, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 119, 115 and 131, respectively.

ｈＶＨ７のアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１３２に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１３３に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１３４、１３５、１１６に示した。
 The amino acid sequence of hVH7 is shown in SEQ ID NO. 132, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 133, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 134, 135 and 116, respectively.

ｈＶＨ８のアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１３６に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１３７に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１１４、１１５、１１６に示した。
 The amino acid sequence of hVH8 is shown in SEQ ID NO. 136, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 137, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 114, 115 and 116, respectively.

ｈＶＨ９のアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１３８に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１３９に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１１４、１１５、１１６に示した。
 The amino acid sequence of hVH9 is shown in SEQ ID NO. 138, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 139, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 114, 115 and 116, respectively.

ｈＶＨ１０のアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１４０に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１４１に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１１４、１１５、１１６に示した。
 The amino acid sequence of hVH10 is shown in SEQ ID NO. 140, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 141, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 114, 115 and 116, respectively.

軽、重鎖ヒト化変異体をそれぞれ全配列合成した後、抗体λ軽鎖定常領域又はヒトＩｇＧ４重鎖定常領域ＣＨ１－ＣＨ３を含有する真核発現ベクターにクローニングし、ＨＥＫ２９３Ｅ細胞にコトランスフェクトし、３７℃で１２０ｒｐｍ、５％ＣＯ２で５～６日培養した後、培地上清液を収集し、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａクロマトグラフィーカラムにより精製した。 The entire sequences of the light and heavy chain humanized mutants were synthesized, and then cloned into eukaryotic expression vectors containing the antibody λ light chain constant region or the human IgG4 heavy chain constant region CH1-CH3, and co-transfected into HEK293E cells. After culturing at 37°C, 120 rpm, and 5% CO2 for 5 to 6 days, the culture supernatant was collected and purified using a Protein A chromatography column.

２、ＥＬＩＳＡによる親和力の測定
ヒトＣＤ３εγタンパク質を４℃で一晩コーティングした。２％スキムミルクでブロックした後、各ウェルに異なる希釈倍数のＣＤ３抗体を添加し、１時間インキュベートし、二次抗体としてＨＰＲ標識ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃを添加し、ＴＭＢ溶液で発色させた後、濃硫酸で反応を終了させ、４５０ｎｍの吸光度を読み取った（結果を図４に示した）。 2. Measurement of affinity by ELISA Human CD3εγ protein was coated overnight at 4° C. After blocking with 2% skim milk, CD3 antibody was added to each well at different dilutions and incubated for 1 hour, and then HPR-labeled goat anti-human IgG Fc was added as a secondary antibody, and the color was developed with TMB solution. The reaction was then terminated with concentrated sulfuric acid, and the absorbance at 450 nm was read (the results are shown in FIG. 4).

図４は、ヒトＣＤ３εγタンパク質に結合する抗ＣＤ３ヒト化抗体の組み合わせ（ａＣＤ３－ｈＶＨ８／ＶＬ１、ａＣＤ３－ｈＶＨ９／ＶＬ１、ａＣＤ３－ｈＶＨ９／ＶＬ２、ａＣＤ３－ｈＶＨ９／ＶＬ３、ａＣＤ３－ｈＶＨ１／ＶＬ５、ａＣＤ３－ｈＶＨ８／ＶＬ５、ａＣＤ３－ｈＶＨ９／ＶＬ５を含む）、ＣＤ３ヒト化抗体は、高親和力でＣＤ３εγ組換えタンパク質に結合した。 Figure 4 shows combinations of anti-CD3 humanized antibodies that bind to human CD3εγ protein (including aCD3-hVH8/VL1, aCD3-hVH9/VL1, aCD3-hVH9/VL2, aCD3-hVH9/VL3, aCD3-hVH1/VL5, aCD3-hVH8/VL5, and aCD3-hVH9/VL5). The CD3 humanized antibodies bound to the CD3εγ recombinant protein with high affinity.

３、Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞に対する親和力の測定
対数増殖期にあるＪｕｒｋａｔ細胞を取り、３％ＢＳＡで３０分間ブロックし、５×１０４細胞／ウェルをＵ型９６ウェルプレートに添加し、遠心分離して上清を捨て、各ウェルに勾配希釈された抗体（抗体濃度を３０μｇ／ｍＬから３倍に希釈し、５個の勾配で希釈した）５０μＬを添加し、４℃で１時間インキュベートした。一次抗体で洗浄した後、二次抗体として１：３００で希釈されたＡｌｅｘａ Ｆｌｕｒｏ６４７標識ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ，１０９－６０６－１７０）を添加し、４℃で４５分間インキュベートし、洗浄した後、各ウェルに対してＰＢＳ５０μＬにて再懸濁してＦＡＣＳ（ｉＱｕｅ，Ｉｎｔｅｌｌｉｃｙｔ）検出を行った（結果を図５に示した）。 3. Measurement of affinity for Jurkat T cells Jurkat cells in the logarithmic growth phase were taken and blocked with 3% BSA for 30 minutes, and 5 x 104 cells/well were added to a U-shaped 96-well plate, centrifuged to discard the supernatant, and 50 μL of gradient diluted antibody (antibody concentration was diluted 3-fold from 30 μg/mL, and diluted with 5 gradients) was added to each well and incubated at 4 ° C. for 1 hour. After washing with the primary antibody, Alexa Fluor 647-labeled goat anti-human IgG Fc (Jackson ImmunoResearch, 109-606-170) diluted 1:300 was added as the secondary antibody, incubated at 4 ° C. for 45 minutes, washed, and then resuspended in 50 μL of PBS for each well and subjected to FACS (iQue, Intellicyt) detection (results shown in Figure 5).

図５は、Ｊｕｒｋａｔ細胞に結合する抗ＣＤ３ヒト化抗体の組み合わせを示し、そのうち、ＣＤ３ヒト化抗体ｈＶＨ９／ＶＬ５（ａＣＤ３－ｈＶＨ９／ＶＬ５）は、中親和力でＪｕｒｋａｔ細胞に結合した。 Figure 5 shows the combinations of anti-CD3 humanized antibodies that bind to Jurkat cells, among which the CD3 humanized antibody hVH9/VL5 (aCD3-hVH9/VL5) bound to Jurkat cells with intermediate affinity.

４、ＢＣＭＡ抗体とＣＤ３抗体との組み合わせのスクリーニング
親和力の高いＢＣＭＡクローンの一部を選択し、相同性の最も高いヒト生殖系列遺伝子とそれぞれＣＤＲ移植を行い、ＢＣＭＡヒト化抗体であるｈ３８Ｅ２、ｈ２３Ｆ８、ｈ４０Ｃ６、ｈ３８Ｄ９、ｈ２９Ａ１１、ｈ１５Ｈ１０及びｈ３４Ｇ２（表５）が得られた。Ｓｃｈａｅｆｅｒ Ｗら（ＰＮＡＳ、２０１１）を参照し、ヒト化ＢＣＭＡ抗体とＣＤ３抗体ａＣＤ３－ｈＶＨ９／ＶＬ５（軽鎖可変領域アミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０６に示し、重鎖可変領域アミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１３８に示した）との組み合わせをスクリーニングし、ヒト化ＢＣＭＡ抗体の軽鎖可変領域をκ軽鎖定常領域を含む真核発現ベクターにクローリングし、重鎖可変領域を突然変異を含むヒトＩｇＧ４定常領域真核発現ベクターにクローリングし、ヒト化ＣＤ３抗体の軽鎖可変領域をλ軽鎖定常領域、重鎖ヒンジ領域及び定常領域ＣＨ２、ＣＨ３を含む真核発現ベクターにクローリングし、ＣＤ３抗体の重鎖可変領域をヒトＣＨ１定常領域を含む真核発現ベクターにクローリングし、軽鎖、重鎖遺伝子をコードする４種類のプラスミドを１：１：１：１比率で混合し、ＨＥＫ２９３Ｅ細胞にトランスフェクトし、５～６日発現した後、培養上清を收取し、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａにより一段階精製した後、ＳＥＣ－ＨＰＬＣは、モノマー含有量＞５５％を示し、これを相対活性評価に使用した。前記方法に従い、ＢＣＭＡ－５０（ＵＳ２０１２１３６７８２４７に従い合成した）からＣＤ３ヒト化抗体とＢＣＭＡ５０－ＣＤ３二重特異的抗体を構築して、参照とし、又は文献を参照しＢＣＭＡ５０×ＣＤ３（ＢｉＴＥ）を発現した。
 4. Screening of combinations of BCMA antibodies and CD3 antibodies Some of the high affinity BCMA clones were selected and CDR-grafted with the most homologous human germline genes to obtain the BCMA humanized antibodies h38E2, h23F8, h40C6, h38D9, h29A11, h15H10, and h34G2 (Table 5). With reference to Schaefer W et al. (PNAS, 2011), a combination of a humanized BCMA antibody and a CD3 antibody aCD3-hVH9/VL5 (the amino acid sequence of the light chain variable region is shown in SEQ ID NO. 106 and the amino acid sequence of the heavy chain variable region is shown in SEQ ID NO. 107) was obtained. The light chain variable region of humanized BCMA antibody was cloned into a eukaryotic expression vector containing a κ light chain constant region, the heavy chain variable region was cloned into a eukaryotic expression vector containing a human IgG4 constant region containing a mutation, the light chain variable region of humanized CD3 antibody was cloned into a eukaryotic expression vector containing a λ light chain constant region, a heavy chain hinge region and constant regions CH2 and CH3, and the heavy chain variable region of CD3 antibody was cloned into a eukaryotic expression vector containing a human CH1 constant region. The four plasmids encoding the light chain and heavy chain genes were mixed in a 1:1:1:1 ratio and transfected into HEK293E cells. After expression for 5-6 days, the culture supernatant was collected and purified in one step by Protein A. SEC-HPLC showed that the monomer content was >55%, which was used for relative activity evaluation. According to the above method, CD3 humanized antibody and BCMA50-CD3 bispecific antibody were constructed from BCMA-50 (synthesized according to US201213678247) as a reference, or expressed BCMA50xCD3 (BiTE) as a reference.

ｈ３８Ｅ２
ｈ３８Ｅ２軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１４２に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１４３に示し、そのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１４４、７７、７８に示した。

核酸配列
 h38E2
The amino acid sequence of the h38E2 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 142, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 143, and its LCDR1, LCDR2 and LCDR3 are shown in SEQ ID NO. 144, 77 and 78, respectively.

Nucleic acid sequence

ｈ３８Ｅ２重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１４５に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１４６に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７１、１４７、７３に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of h38E2 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 145, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 146, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 71, 147 and 73, respectively.

Nucleic acid sequence

ｈ２３Ｆ８
ｈ２３Ｆ８軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１４８に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１４９に示し、そのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１７、４０、１９に示した。

核酸配列
 h23F8
The amino acid sequence of h23F8 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 148, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 149, and its LCDR1, LCDR2 and LCDR3 are shown in SEQ ID NO. 17, 40 and 19, respectively.

Nucleic acid sequence

ｈ２３Ｆ８重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１５０に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１５１に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２、５０、１４に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of h23F8 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 150, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 151, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 12, 50 and 14, respectively.

Nucleic acid sequence

ｈ４０Ｃ６
ｈ４０Ｃ６軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１５２に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１５３に示し、そのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９２、２３、１９に示した。

核酸配列
 h40C6
The amino acid sequence of h40C6 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 152, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 153, and its LCDR1, LCDR2 and LCDR3 are shown in SEQ ID NO. 92, 23 and 19, respectively.

Nucleic acid sequence

ｈ４０Ｃ６重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１５４に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１５５に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２、１３、１４に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of h40C6 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 154, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 155, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 12, 13 and 14, respectively.

Nucleic acid sequence

ｈ３８Ｄ９
ｈ３８Ｄ９軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１５６に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１５７に示し、そのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８３、８４、１９に示した。

核酸配列
 h38D9
The amino acid sequence of the h38D9 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 156, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 157, and its LCDR1, LCDR2 and LCDR3 are shown in SEQ ID NO. 83, 84 and 19, respectively.

Nucleic acid sequence

ｈ３８Ｄ９重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１５８に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１５９に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２、１３、１４に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of h38D9 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 158, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 159, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 12, 13 and 14, respectively.

Nucleic acid sequence

ｈ２９Ａ１１
ｈ２９Ａ１１軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１６０に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１６１に示し、そのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１７、４０、１９に示した。

核酸配列
 h29A11
The amino acid sequence of h29A11 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 160, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 161, and its LCDR1, LCDR2 and LCDR3 are shown in SEQ ID NO. 17, 40 and 19, respectively.

Nucleic acid sequence

ｈ２９Ａ１１重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１６２に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１６３に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２、１３、１４に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of h29A11 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 162, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 163, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 12, 13 and 14, respectively.

Nucleic acid sequence

ｈ１５Ｈ１０
ｈ１５Ｈ１０軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１６４に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１６５に示し、そのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１７、４０、１９に示した。

核酸配列
 h15H10
The amino acid sequence of h15H10 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 164, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 165, and its LCDR1, LCDR2 and LCDR3 are shown in SEQ ID NO. 17, 40 and 19, respectively.

Nucleic acid sequence

ｈ１５Ｈ１０重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１６６に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１６７に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１２、３６、３７に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of h15H10 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 166, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 167, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 12, 36 and 37, respectively.

Nucleic acid sequence

ｈ３４Ｇ２
ｈ３４Ｇ２軽鎖ＶＫのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１６８に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１６９に示し、そのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１７、４０、１９に示した。

核酸配列
 h34G2
The amino acid sequence of the h34G2 light chain VK is shown in SEQ ID NO. 168, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 169, and its LCDR1, LCDR2 and LCDR3 are shown in SEQ ID NO. 17, 40 and 19, respectively.

Nucleic acid sequence

ｈ３４Ｇ２重鎖ＶＨのアミノ酸配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１７０に示し、そのコード核酸をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１７１に示し、そのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３をそれぞれＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．６５、６６、１４に示した。

核酸配列
 The amino acid sequence of h34G2 heavy chain VH is shown in SEQ ID NO. 170, its encoding nucleic acid is shown in SEQ ID NO. 171, and its HCDR1, HCDR2 and HCDR3 are shown in SEQ ID NO. 65, 66 and 14, respectively.

Nucleic acid sequence

５、Ｔ細胞依存細胞毒試験（ＴＤＣＣ）
単離された新鮮なＰＢＭＣ及び対数増殖期にあるＲＰＭＩ－８２２６細胞（エフェクター細胞／標的細胞＝１０：１）を混合し、各ウェルに勾配希釈抗体（初期濃度４０μｇ／ｍＬ、１０倍希釈、７個の勾配）５０μＬを添加し、５％ＣＯ２、３７℃で２４時間培養した。培養終了後、１０００ｒｍｐで３分間遠心分離し、上清を取ってＬＤＨ放出を検出し、上清５０μＬを黒イミュノプレートに移し、ＬＤＨ検出基質５０μＬ／ウェルを添加し、１０分間後反応を終了させ、検出し（Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴ）、下記の数学式で殺傷率を計算し、上清を捨てた後、ウェル内の残留細胞を４％ウシ血清で２回洗浄した後、ヒトＩｇＧ １００μｇ／ｍＬを添加し、１０分間ブロックし、Ｔ細胞活性化の早期標識ＣＤ６９及び後期標識ＣＤ２５を添加して抗体（ＣＤ２５－ＰＥ、ＣＤ４－ＡＰＣ、ＣＤ６９－ＦＩＴＣ及びＣＤ８－ＡＰＣ）を検出し、氷上で２０分間インキュベートした。インキュベーター終了後，各ウェルに４％ウシ血清２００μＬを添加し、３回洗浄し、上清を捨て、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）溶液（１：２００希釈）６０μＬ／ウェルを添加し、氷上で５分間インキュベートし、フローサイトメトリー（ＢＤ ＦＡＣＳ
ｃｅｌｅｓｔａ）で検出した。殺傷率の数学式は、以下の通りであった。
 5. T cell dependent cytotoxicity test (TDCC)
Freshly isolated PBMCs and logarithmically growing RPMI-8226 cells (effector cells/target cells = 10:1) were mixed, and 50 μL of gradient diluted antibody (initial concentration 40 μg/mL, 10-fold dilution, 7 gradients) was added to each well, followed by incubation at 37°C with 5% CO for 24 hours. After the incubation, the cells were centrifuged at 1000 rpm for 3 minutes, and the supernatant was taken to detect LDH release. 50 μL of the supernatant was transferred to a black immunoplate, and 50 μL/well of LDH detection substrate was added. After 10 minutes, the reaction was terminated and detected (Biotek Synergy HT). The killing rate was calculated using the following mathematical formula. After discarding the supernatant, the remaining cells in the wells were washed twice with 4% bovine serum, and then 100 μg/mL of human IgG was added and blocked for 10 minutes. CD69, an early marker of T cell activation, and CD25, a late marker of T cell activation, were added to detect antibodies (CD25-PE, CD4-APC, CD69-FITC, and CD8-APC), and incubated on ice for 20 minutes. After the incubation, 200 μL of 4% bovine serum was added to each well, washed three times, the supernatant was discarded, 60 μL/well of propidium iodide (PI) solution (1:200 dilution) was added, incubated on ice for 5 minutes, and analyzed by flow cytometry (BD FACS).
The mathematical formula for the kill rate was:

二重特異的抗体の組み合わせの殺傷活性を、表６に示した。
 The killing activity of the bispecific antibody combinations is shown in Table 6.

６、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλヒト化二重特異的抗体の構築
ヒト化配列を最適化するために、殺傷效率の高いクローン２９Ａ１１及びそれに配列の相同性を有するクローン６Ｇ５を選択し、その重鎖可変領域は、マウスＩＧＨＶ９－３に由来し、その軽鎖可変領域は、マウスＩＧＫＶ３－１２に由来し、軽鎖及び重鎖のＣＤＲをそれぞれヒト生殖系列遺伝子ＩＧＨＶ７－４－１＊０２、及びＩＧＶＫ＿７＿３に移植し、設計されたヒト化ＢＣＭＡ抗体配列が得られた。同時に、ＢＣＭＡ抗原アーム及びλ軽鎖含有ヒト化ＣＤ３抗体アームに電荷変異体（ＶκＢＣＭＡ：Ｇｌｎ４２Ｌｙｓ；ＶＨＢＣＭＡ：Ｇｌｎ３９Ｇｌｕ；ＶλＣＤ３：Ｇｌｎ４０Ｇｌｕ；ＶＨＣＤ３：Ｇｌｎ３９Ｌｙｓ）を導入し、天然ＩｇＧ構成を有する新規なＢＣＭＡ－ＣＤ３κλヒト化二重特異的抗体を構築した（表７）。ヘテロ二量体対合を達成するために、二重特異的抗体のＦｃ部分は、ヒトＩｇＧ４ ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ構造を採用し（Ａｔｗｅｌｌら、１９９７）、突然変異Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ、Ｌｅｕ２３５Ｇｌｕ及びＰｒｏ３２９Ａｌａにより、ヒンジ領域の安定性を維持し、Ｆｃγ受容体やＣ１ｑとの相互作用を低減した。 6. Construction of BCMA x CD3κλ humanized bispecific antibody To optimize the humanized sequence, clone 29A11 with high killing efficiency and clone 6G5 having sequence homology thereto were selected, whose heavy chain variable region was derived from mouse IGHV9-3 and whose light chain variable region was derived from mouse IGKV3-12. The light chain and heavy chain CDRs were grafted into human germline genes IGHV7-4-1*02 and IGVK_7_3, respectively, to obtain the designed humanized BCMA antibody sequence. At the same time, charge mutants (Vκ BCMA : Gln 42 Lys; VH BCMA : Gln 39 Glu; Vλ CD3 : Gln 40 Glu; VH CD3 : Gln 39 Lys) were introduced into the BCMA antigen arm and the λ light chain-containing humanized CD3 antibody arm to construct a novel BCMA-CD3 κλ humanized bispecific antibody with native IgG structure (Table 7). To achieve heterodimeric pairing, the Fc portion of the bispecific antibody adopted a human IgG4 knob-into-hole structure (Atwell et al., 1997), with the mutations Ser 228 Pro, Leu 235 Glu, and Pro 329 Ala to maintain stability of the hinge region and reduce interactions with Fcγ receptors and C1q.

対応する抗体断片をコードするプラスミドをκ軽鎖：λ軽鎖：重鎖１：重鎖２＝２：２：１：１の比率で混合し、ＰＥＩ ３ｍｇ／ｍＬと混合した後、ＣＨＯ－Ｓ細胞にコトランスフェクトし、ＣＤ ＣＨＯ ＡＧＴ培地（Ｇｉｂｃｏ＃１２４９０－００１）５００ｍＬに３７℃、５％ＣＯ２、１５０ｒｐｍで培養し、それぞれ一過的にトランスフェクトしてから、２日目、４日目及び６日目に４％ＣＨＯ Ｆｅｅｄ Ｃ＋フィード（Ｇｉｂｃｏ ＃Ａ２５０３１－０５）を添加した。細胞活率が８５％程度に低下した時、発酵液を収穫し、ろ過した後、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａアフィニティークロマトグラフィーにより予備精製し、ＳＥＣ－ＨＰＬＣ単量体の含有量は、９２％超えと示し、Ｃａｐｔｏ Ｓ ＩｍｐＡｃｔイオン交換クロマトグラフィー後、５０－３００ｍＭ ＮａＣｌ／リン酸塩によりｐＨ６．０で勾配溶出し、溶出ピークを合わせ、モノマー含有量をさらに９８～９９％以上に向上した（表８）。

 Plasmids encoding the corresponding antibody fragments were mixed in a ratio of κ light chain: λ light chain: heavy chain 1: heavy chain 2 = 2:2:1:1, mixed with 3 mg/mL PEI, and then co-transfected into CHO-S cells, cultured in 500 mL of CD CHO AGT medium (Gibco #12490-001) at 37°C, 5% CO 2 , and 150 rpm, and supplemented with 4% CHO Feed C+ feed (Gibco #A25031-05) on the 2nd, 4th, and 6th days after transient transfection, respectively. When the cell activity decreased to about 85%, the fermentation liquid was harvested and filtered, and then pre-purified by Protein A affinity chromatography. The SEC-HPLC monomer content was shown to be more than 92%. After Capto S ImpAct ion exchange chromatography, gradient elution was performed with 50-300 mM NaCl/phosphate at pH 6.0, and the elution peaks were combined, and the monomer content was further improved to more than 98-99% (Table 8).

実施例４、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体の結合活性
それぞれＢＣＭＡ組換えタンパク質、過剰発現安定トランスフェクト細胞、又は、ＢＣＭＡ＋腫瘍細胞への結合を検出することにより、二重特異的抗体ＢＣＭＡ抗原アームの親和力を確定し、ＣＤ３組換え抗原、Ｊｕｒｋａｔ細胞又は単離された新鮮な末梢血Ｔ細胞への結合を検出することにより、二重特異的抗体ＣＤ３アームの親和力を確定した。 Example 4. Binding Activity of BCMAxCD3κλ Bispecific Antibodies The affinity of the bispecific antibody BCMA antigen arm was determined by detecting binding to BCMA recombinant protein, overexpressing stably transfected cells, or BCMA + tumor cells, respectively, and the affinity of the bispecific antibody CD3 arm was determined by detecting binding to CD3 recombinant antigen, Jurkat cells, or freshly isolated peripheral blood T cells.

１、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体の抗原への親和力測定
アミノ基により、ヒト又はカニクイザルのＢＣＭＡ又はＣＤ３εγ組換え抗原１０μｇ／ｍＬをＣＭ５チップ（ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にカップリングし、抗原結合量を約２００ＲＵに制御した。ベースラインが安定化した後、勾配希釈抗体（１０μｇ／ｍＬから２倍に希釈し、７個の勾配に希釈した）を３０μＬ／ｍｉｎの流速でチップを流し、結合時間は、３５０秒間であり、解離時間は、６００秒間であった。Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアで１：１結合モデルでフィッティングして親和力定数を得た。親和力の測定結果を表９に示した。
 1. Measurement of the affinity of BCMA x CD3 κ λ bispecific antibodies to antigens BCMA or CD3 ε γ recombinant antigens of human or cynomolgus monkeys at 10 μg / mL were coupled to a CM5 chip (GE healthcare) via amino groups, and the antigen binding amount was controlled to about 200 RU. After the baseline was stabilized, gradient-diluted antibodies (diluted 2-fold from 10 μg / mL and diluted to 7 gradients) were run through the chip at a flow rate of 30 μL / min, the binding time was 350 seconds, and the dissociation time was 600 seconds. The affinity constant was obtained by fitting with a 1: 1 binding model using Biacore T200 evaluation software. The affinity measurement results are shown in Table 9.

２、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体のＢＣＭＡ安定トランスフェクト細胞への結合
対数増殖期にある実施例１に調製されたＣＨＯ－ヒトＢＣＭＡ安定トランスフェクト細胞及びＣＨＯ－カニクイザルＢＣＭＡ安定トランスフェクト細胞を取り、４％ウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３０６２６．０６）で細胞を５×１０５個の細胞／ｍｌに調整し、細胞懸濁液１００μｌ／ウェルをＵ型９６ウェルプレートに添加し、３００ｇで５分間遠心分離し、上清を捨て、各ウェルに勾配希釈抗体（初期濃度１８００ｎＭ、３倍希釈、１０個の勾配）１００μＬを加え、４℃で６０分間インキュベートした。二次抗体としてＡｌｅｘａ Ｆｌｕｒｏ６４７標識ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（１：３００希釈）５０μＬ／ウェルを添加し、氷上で２０分間インキュベートし、１回洗浄した後ＰＩ溶液（１：３００）５０μＬ／ウェルを添加し、５分間インキュベートし、フローサイトメトリーにより検出した。図６及び表１０に示されるように、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体は、高親和力でヒト、カニクイザルのＢＣＭＡ安定トランスフェクト細胞に結合した。
 2. Binding of BCMA×CD3κλ Bispecific Antibody to BCMA Stable Transfected Cells CHO-human BCMA stable transfected cells and CHO-cynomolgus monkey BCMA stable transfected cells in the logarithmic growth phase prepared in Example 1 were taken, and the cells were adjusted to 5× 105 cells/ml with 4% bovine serum (Hyclone, SH30626.06), and 100 μl/well of the cell suspension was added to a U-shaped 96-well plate and centrifuged at 300 g for 5 minutes, the supernatant was discarded, and 100 μL of gradient diluted antibody (initial concentration 1800 nM, 3-fold dilution, 10 gradient) was added to each well and incubated at 4° C. for 60 minutes. Alexa Fluor 647-labeled goat anti-human IgG Fc (1:300 dilution) was added as a secondary antibody at 50 μL/well, incubated on ice for 20 min, washed once, then added PI solution (1:300) at 50 μL/well, incubated for 5 min, and detected by flow cytometry. As shown in FIG. 6 and Table 10, the BCMA×CD3κλ bispecific antibody bound to human and cynomolgus BCMA stably transfected cells with high affinity.

３、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体のＢＣＭＡ＋腫瘍細胞への結合
対数増殖期にあるＮＣＩ－Ｈ９２９及びＲＰＭＩ－８２２６細胞を取り、マウスＩｇＧ
（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１１５－００５－０３）２００μｇ／ｍＬを加え、氷浴で３０分間ブロックし、４％ウシ血清で細胞を５×１０５個の細胞／ｍＬを調整し、１００μＬ／ウェルをＵ型９６ウェルプレートに添加し、３００ｇで５分間遠心分離し、上清を捨て、各ウェルに勾配希釈抗体（初期濃度１８００ｎＭ、３倍希釈、１０個の勾配）１００μＬを添加し、４℃で６０分間インキュベートした。洗浄して一次抗体を除去し、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｒｏ６４７標識ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（１：３００希釈）５０μＬ／ウェルを添加し、氷上で２０分間インキュベートし、１回洗浄した後、ＰＩ ５０μＬ／ウェルを添加し、５分間インキュベートし、フローサイトメトリーにより検出した。検出結果を図７及び表１１に示し、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体は、高親和力でＢＣＭＡ＋腫瘍細胞ＮＣＩ－Ｈ９２９及びＲＰＭＩ－８２２６に結合した。
 3. Binding of BCMA x CD3κλ bispecific antibodies to BCMA + tumor cells. NCI-H929 and RPMI-8226 cells in the logarithmic growth phase were cultured with mouse IgG.
(Jackson Immuno Research, 115-005-03) 200 μg/mL was added and blocked in ice bath for 30 minutes, cells were adjusted to 5×10 5 cells/mL with 4% bovine serum, 100 μL/well was added to U-shaped 96-well plate, centrifuged at 300 g for 5 minutes, supernatant was discarded, 100 μL of gradient diluted antibody (initial concentration 1800 nM, 3-fold dilution, 10 gradient) was added to each well, and incubated for 60 minutes at 4° C. After washing to remove the primary antibody, 50 μL/well of Alexa Fluro647-labeled goat anti-human IgG Fc (1:300 dilution) was added, incubated on ice for 20 minutes, washed once, and then 50 μL/well of PI was added, incubated for 5 minutes, and detected by flow cytometry. The detection results are shown in FIG. 7 and Table 11, and show that the BCMA×CD3κλ bispecific antibody bound with high affinity to the BCMA + tumor cells NCI-H929 and RPMI-8226.

４、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体のＪｕｒｋａｔ細胞への結合
対数増殖期にあるＪｕｒｋａｔ細胞を取り、マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１１５－００５－０３）２００μｇ／ｍＬを加え、氷浴で３０分間ブロックした。４％ウシ血清で細胞を５×１０５個の細胞／ｍＬに調整し、Ｕ型９６ウェルプレートに１００μＬ／ウェルを添加し、３００ｇで遠心分離し、上清を捨て、勾配希釈抗体（初期濃度１８００ｎＭ、３倍希釈、１０個の勾配）１００μＬを各ウェルに添加し、４℃で６０分間インキュベートした。二次抗体としてＡｌｅｘａ Ｆｌｕｒｏ６４７標識ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（１：３００希釈）５０μＬ／ウェルを添加し、氷上で２０分間インキュベートし、１回洗浄した後、ＰＩ ５０μＬ／ウェルを添加し、５分間インキュベートし、フローサイトメトリー（ＢＤ Ｃ６）により検出した。検出結果を図８及び表１２に示し、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体は、中親和力でヒト白血病Ｔ細胞株Ｊｕｒｋａｔ細胞に結合した。
 4. Binding of BCMAxCD3κλ bispecific antibodies to Jurkat cells Jurkat cells in logarithmic growth phase were taken, and 200 μg/mL of mouse IgG (Jackson Immuno Research, 115-005-03) was added and blocked in an ice bath for 30 minutes. The cells were adjusted to 5×10 5 cells/mL with 4% bovine serum, and 100 μL/well was added to a U-shaped 96-well plate, centrifuged at 300 g, the supernatant was discarded, and 100 μL of gradient-diluted antibody (initial concentration 1800 nM, 3-fold dilution, 10 gradient) was added to each well and incubated at 4° C. for 60 minutes. Alexa Fluor 647-labeled goat anti-human IgG Fc (1:300 dilution) was added as a secondary antibody at 50 μL/well, incubated on ice for 20 minutes, washed once, added PI at 50 μL/well, incubated for 5 minutes, and detected by flow cytometry (BD C6). The detection results are shown in FIG. 8 and Table 12, and the BCMA×CD3κλ bispecific antibody bound to the human leukemia T cell line Jurkat cells with intermediate affinity.

５、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体の末梢血Ｔ細胞への結合
新鮮なヒト又はカニクイザルの末梢血を取り、Ｆｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕ（ＧＥ、１７－１４４０－０３）でＰＢＭＣを単離した。ＰＢＭＣに対して、４％ウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３０６２６．０６）で細胞を５×１０５個の細胞／ｍＬに調整し、Ｕ型９６ウェルプレートに１００μＬ／ウェルを添加し、遠心分離し、上清を捨て、勾配希釈抗体（初期濃度１８００ｎＭ、３倍希釈、１０個の勾配）１００μＬ／ウェルを添加し、４℃で６０分間インキュベートした。二次抗体としてＡｌｅｘａ Ｆｌｕｒｏ６４７標識ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（１：３００希釈）５０μＬ／ウェルを添加し、氷浴で２０分間ブロックし、１回洗浄した後ＰＩ ５０μＬ／ウェルを添加し、５分間インキュベートし、フローサイトメトリー（ＢＤ Ｃ６）により検出した。ＵＳ２０２０００２４３５６を参照し、対照抗体ＲＥＧＮ５４５８を合成し、調製した。 5. Binding of BCMA x CD3 κλ bispecific antibodies to peripheral blood T cells Fresh human or cynomolgus monkey peripheral blood was collected, and PBMCs were isolated using Ficoll-Paque Plus (GE, 17-1440-03). For PBMCs, cells were adjusted to 5 x 10 5 cells/mL with 4% bovine serum (Hyclone, SH30626.06), and 100 μL/well was added to a U-shaped 96-well plate, centrifuged, the supernatant was discarded, and 100 μL/well of gradient-diluted antibody (initial concentration 1800 nM, 3-fold dilution, 10 gradient) was added, and incubated at 4°C for 60 minutes. Alexa Fluor 647-labeled goat anti-human IgG Fc (1:300 dilution) was added as a secondary antibody at 50 μL/well, blocked in an ice bath for 20 minutes, washed once, then added PI at 50 μL/well, incubated for 5 minutes, and detected by flow cytometry (BD C6). Control antibody REGN5458 was synthesized and prepared with reference to US20200024356.

検出結果を図９及び表１３に示し、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体は、ヒト末梢血ＣＤ４＋Ｔ及びＣＤ８＋Ｔ細胞を認識し、ヒトＴ細胞への親和力は、約６０～９７ｎＭであり、いずれもＢＣＭＡ抗原アームのＢＣＭＡ受容体への結合力より弱く、二重特異的抗体の腫瘍細胞への優先的募集に有利であった。
 The detection results are shown in FIG. 9 and Table 13. The BCMA×CD3κλ bispecific antibody recognized human peripheral blood CD4+ T and CD8+ T cells, and its affinity to human T cells was about 60-97 nM, both of which were weaker than the binding affinity of the BCMA antigen arm to the BCMA receptor, which was favorable for the preferential recruitment of the bispecific antibody to tumor cells.

実施例５、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体を介したＴＤＣＣ
新鮮な単離されたＰＢＭＣを取り、それぞれ対数増殖期にある標的細胞ＮＣＩ－Ｈ９２９及びＲＰＭＩ－８２２６細胞を混合し、エフェクター細胞／標的細胞＝８：１、勾配希釈抗体（抗体濃度を６６．７ｎＭから１０倍に希釈し、７個の勾配に希釈した）５０μＬ／ウェルを添加し、５％ＣＯ２、３７℃で２４時間培養した。培養終了後、上清５０μＬを新しい黒イミュノプレートに移し、ＬＤＨ検出基質５０μＬ／ウェルを添加し、１０分間後反応を終了させ、ＬＤＨの放出を検出した。ウェル内の残量細胞を４％ウシ血清で２回洗浄した後、ヒトＩｇＧ１００μｇ／ｍＬを添加し、１０分間インキュベートし、Ｔ細胞活性化検出用抗体（ＣＤ２５－ＰＥ、ＣＤ４－ＡＰＣ、ＣＤ６９－ＦＩＴＣ及びＣＤ８－ＡＰＣ）をさらに添加し、氷上で２０分間インキュベートした。洗浄し、上清を捨て、ＰＩ ６０μＬ／ウェルを添加し、氷の上に置いて５分間インキュベートし、フローサイトメトリーにより検出した。図１０Ａ、１０Ｂは、それぞれＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体のＮＣＩ－Ｈ９２９細胞に対する殺傷及びＴ細胞に対する活性化を示した。図１１Ａ、１１Ｂは、それぞれＢＣＭＡ×ＣＤ３ κλ二重特異的抗体のＲＰＭＩ－８２２６細胞に対する殺傷及びＴ細胞に対する活性化を示した。異なるＢＣＭＡ発現レベルの腫瘍細胞ＮＣＩ－Ｈ９２９及びＲＰＭＩ－８２２６に対して、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体は、いずれもＴ細胞による効果的な殺傷を媒介することができ、殺傷活性において対照抗体に相当した。 Example 5. BCMAxCD3κλ Bispecific Antibody-Mediated TDCC
Freshly isolated PBMCs were taken and mixed with target cells NCI-H929 and RPMI-8226 cells in the logarithmic growth phase, and effector cells/target cells = 8:1, gradient diluted antibodies (antibody concentration was diluted 10-fold from 66.7 nM, diluted in 7 gradients) were added at 50 μL/well, and the mixture was incubated at 5% CO 2 and 37°C for 24 hours. After the incubation, 50 μL of the supernatant was transferred to a new black immunoplate, and 50 μL/well of LDH detection substrate was added, and the reaction was terminated after 10 minutes to detect the release of LDH. The remaining cells in the wells were washed twice with 4% bovine serum, and then human IgG 100 μg/mL was added, incubated for 10 minutes, and antibodies for detecting T cell activation (CD25-PE, CD4-APC, CD69-FITC, and CD8-APC) were further added, and incubated on ice for 20 minutes. After washing, the supernatant was discarded, 60 μL/well of PI was added, incubated on ice for 5 minutes, and detected by flow cytometry. Figures 10A and 10B show the killing of NCI-H929 cells and activation of T cells by the BCMA×CD3 κλ bispecific antibody, respectively. Figures 11A and 11B show the killing of RPMI-8226 cells and activation of T cells by the BCMA×CD3 κλ bispecific antibody, respectively. Both BCMA×CD3 κλ bispecific antibodies were able to mediate effective killing by T cells against tumor cells NCI-H929 and RPMI-8226 with different BCMA expression levels, and were comparable to the control antibody in killing activity.

実施例６、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体によるＴ細胞活化経路への活性化
ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ４．３０［ｌｕｃ２Ｐ／ＮＦＡＴ－ＲＥ／Ｈｙｇｒｏ］（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ８４８１）をＪｕｒｋａｔ細胞にトランスフェクトし、ハイグロマイシンＢ ２００μｇ／ｍｌを添加し、スクリーニングし、Ｊｕｒｋａｔ－ＮＦＡＴ ｌｕｃ安定トランスフェクトレポーター細胞を得た。対数増殖期にあるＪｕｒｋａｔ－ＮＦＡＴ－ｌｕｃレポーター細胞及び標的細胞ＲＰＭＩ－８２２６を取り、遠心分離し、上清を捨て、２×１０６個の細胞／ｍｌになるように再懸濁した。標的細胞５０μｌ／ウェルを９６ウェルプレートに接種し、３００ｇで５分間遠心分離し、上清を捨て、Ｊｕｒｋａｔ－ＮＦＡＴ－ｌｕｃレポーター細胞５０μｌ／ウェルを９６ウェルプレートに接種し、各ウェルに勾配希釈されたＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体又は対照抗体ＫＬＨ×ＣＤ３（初期濃度２０μｇ／ｍｌ、１０倍希釈、１０個の勾配）５０μＬを添加し、５％ＣＯ２、３７℃で６時間培養した。培養が終了した後、ＯＮＥ－Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ取扱説明書に従い、各ウェルに検出用試薬１００μＬを添加し、室温で３分間放置し、マイクロプレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴ）で検出した。検出結果を図１２に示し、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体は、ＲＰＭＩ－８２２６腫瘍細胞を標的細胞とする場合、Ｔ細胞のＮＦＡＴシグナル経路を活性化させることができ、標的細胞がない場合、ＮＦＡＴシグナル経路を活性化させなかった。 Example 6: Activation of T cell activation pathway by BCMA x CD3 κλ bispecific antibody The luciferase reporter plasmid pGL4.30 [luc2P/NFAT-RE/Hygro] (Promega, E8481) was transfected into Jurkat cells, 200 μg/ml of hygromycin B was added, and screening was performed to obtain Jurkat-NFAT luc stable transfected reporter cells. Jurkat-NFAT-luc reporter cells and target cells RPMI-8226 in the logarithmic growth phase were taken, centrifuged, the supernatant was discarded, and resuspended to 2 x 10 6 cells/ml. 50 μl/well of target cells were seeded in a 96-well plate, centrifuged at 300 g for 5 minutes, the supernatant was discarded, and 50 μl/well of Jurkat-NFAT-luc reporter cells were seeded in a 96-well plate, and 50 μL of gradient-diluted BCMA×CD3κλ bispecific antibody or control antibody KLH×CD3 (initial concentration 20 μg/ml, 10-fold dilution, 10 gradients) was added to each well, and the plate was cultured for 6 hours at 5% CO 2 and 37° C. After the culture was completed, 100 μL of detection reagent was added to each well according to the ONE-Glo Luciferase Assay System instruction manual, and the plate was left at room temperature for 3 minutes, and detected with a microplate reader (Biotek Synergy HT). The detection results are shown in FIG. 12 , and the BCMA×CD3κλ bispecific antibody could activate the NFAT signal pathway of T cells when RPMI-8226 tumor cells were used as target cells, but did not activate the NFAT signal pathway in the absence of target cells.

実施例７、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体によるＰＢＭＣへの非特異的活性化
新鮮な単離されたＰＢＭＣを取り、各ウェルに勾配希釈抗体（抗体濃度を６６．７ｎＭから１０倍に希釈し、７個の勾配に希釈した）５０μＬを添加し、５％ＣＯ２ ３７℃で２４時間培養した。培養を終了した後、上清５０μＬを新しい黒イミュノプレートに移し、ＬＤＨ検出基質５０μＬ／ウェルを添加し、１０分間後反応を終了させ、ＬＤＨの放出を検出し、ウェル内の残量細胞を４％ウシ血清で２回洗浄した後、ヒトＩｇＧ １００μｇ／ｍＬを添加し、１０分間インキュベートし、Ｔ細胞活性化検出用抗体（ＣＤ２５－ＰＥ、ＣＤ４－ＡＰＣ、ＣＤ６９－ＦＩＴＣ及びＣＤ８－ＡＰＣ）をさらに添加し、氷上で２０分間インキュベートした。洗浄し、上清を捨て、ＰＩ ６０μＬ／ウェルを添加し、氷上に置いて５分間インキュベートし、フローサイトメトリーにより検出した。検出結果を図１３に示し、標的細胞が存在しない条件で、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体は、末梢血Ｔ細胞に対して活性化作用を有せず、陰性対照ＫＬＨ×ＣＤ３に相当した。 Example 7: Non-specific activation of PBMCs by BCMA x CD3 κλ bispecific antibodies Freshly isolated PBMCs were taken, and 50 μL of gradient-diluted antibodies (antibody concentration was diluted 10-fold from 66.7 nM, diluted in 7 gradients) was added to each well, and the mixture was incubated for 24 hours at 5% CO 2 and 37°C. After the incubation was terminated, 50 μL of the supernatant was transferred to a new black immunoplate, and 50 μL/well of LDH detection substrate was added, and the reaction was terminated after 10 minutes to detect the release of LDH. The remaining cells in the wells were washed twice with 4% bovine serum, and then 100 μg/mL of human IgG was added, incubated for 10 minutes, and antibodies for detecting T cell activation (CD25-PE, CD4-APC, CD69-FITC, and CD8-APC) were further added, and incubated on ice for 20 minutes. After washing, the supernatant was discarded, 60 μL/well of PI was added, incubated on ice for 5 minutes, and detected by flow cytometry. The detection results are shown in Figure 13, and in the absence of target cells, the BCMAxCD3κλ bispecific antibody had no activating effect on peripheral blood T cells and was equivalent to the negative control KLHxCD3.

実施例８、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体のＦｃ受容体への結合
アミノ基により、Ｈｉｓ－Ｔａｇ抗体５０μｇ／ｍｌをＣＭ５チップにカップリングし、それぞれＨｉｓタグ付きＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡＨ１３１及びＦｃγＲＩＩＩＡＶ１５８組換えタンパク質を、捕捉時間４０秒間、流速１０μＬ／ｍｉｎで捕捉し、ベースラインが安定化した後、勾配希釈抗体（初期濃度３７．５μｇ／ｍＬから、２倍に希釈した）を３０μＬ／ｍｉｎの流速でチップを流し、結合時間は、１２０秒間であり、解離時間は、２００秒間であり、Ｂｉａｃｏｒｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェアでフィッティングし、親和力定数を得た。検出結果を図１４に示し、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体は、活性化受容体ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡＨ１３１及びＦｃγＲＩＩＩＡＶ１５８に結合せず、野生型ＩｇＧ４及び対照抗体は、それぞれＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡＨ１３１又はＦｃγＲＩＩＩＡＶ１５８に結合した。 Example 8: Binding of BCMAxCD3κλ Bispecific Antibody to Fc Receptors 50 μg/ml of His-Tag antibody was coupled to a CM5 chip via the amino group, and each of His-tagged FcγRI, FcγRIIA H131 and FcγRIIIA V158 recombinant proteins was captured at a capture time of 40 seconds and a flow rate of 10 μL/min. After the baseline was stabilized, gradient diluted antibodies (diluted 2-fold from an initial concentration of 37.5 μg/mL) were run through the chip at a flow rate of 30 μL/min. The association time was 120 seconds, and the dissociation time was 200 seconds. The affinity constants were obtained by fitting with Biacore evaluation software. The detection results are shown in FIG. 14, which shows that the BCMA×CD3κλ bispecific antibody did not bind to the activating receptors FcγRI, FcγRIIA H131 and FcγRIIIA V158 , whereas the wild-type IgG4 and control antibody bound to FcγRI, FcγRIIA H131 or FcγRIIIA V158 , respectively.

実施例９、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体によるＢＣＭＡ受容体のリガンドへの結合の遮断
ｐＨ９．６の炭酸緩衝液でヒトＢＣＭＡ組換え抗原１μｇ／ｍＬを調製し、ｍａｘｉｓｏｒｐ９６ウェルプレートに加え、４℃で一晩コーティングした。５％スキムミルク／ＰＢＳで室温で１時間ブロックした後、各ウェルに抗体（３０μｇ／ｍＬから４倍に希釈し、合計１０個の勾配に希釈した）５０μＬを添加し、室温で３０分間インキュベートした。濃度２４０ｎｇ／ｍＬのビオチン標識ヒトＡＰＲＩＬ組換えタンパク質（Ｎｏｖｏｐｒｏｔｅｉｎ、ＣＵ８９）５０μＬを添加し、引き続き３０分間インキュベートした。それぞれ０．０５％ＰＢＳＴ（ＰＢＳ＋０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０）及びＰＢＳでそれぞれ３回洗浄した後、各ウェルにＳＡ－ＨＲＰ（１：８０００希釈）１００μＬを添加し、室温で４５分間インキュベートした。さらに０．０５％ＰＢＳＴ及びＰＢＳでそれぞれ３回洗浄した後、各ウェルにＴＭＢ発色液１００μＬを添加し、１０分間後、各ウェルに濃硫酸５０μＬを添加し、反応を終了させ、マイクロプレートリーダーでＯＤ４５０ｎｍを読み取り、Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアで３パラメータフィッティング曲線を作成した。検出結果を図１５に示し、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体は、ＢＣＭＡの受容体ＡＰＲＩＬへの結合を効果的に遮断した。 Example 9 Blockade of BCMA Receptor Binding to Ligands by BCMAxCD3Kappaλ Bispecific Antibody Human BCMA recombinant antigen was prepared at 1 μg/mL in carbonate buffer at pH 9.6, added to maxisorp 96-well plates, and coated overnight at 4°C. After blocking with 5% skim milk/PBS for 1 hour at room temperature, 50 μL of antibody (diluted 4-fold from 30 μg/mL, total of 10 gradient dilutions) was added to each well and incubated at room temperature for 30 minutes. 50 μL of biotin-labeled human APRIL recombinant protein (Novoprotein, CU89) at a concentration of 240 ng/mL was added, followed by incubation for 30 minutes. After washing three times with 0.05% PBST (PBS + 0.05% Tween-20) and PBS, respectively, 100 μL of SA-HRP (diluted 1:8000) was added to each well and incubated at room temperature for 45 minutes. After further washing three times with 0.05% PBST and PBS, 100 μL of TMB color development solution was added to each well, and after 10 minutes, 50 μL of concentrated sulfuric acid was added to each well to terminate the reaction, and the OD450 nm was read using a microplate reader, and a three-parameter fitting curve was created using Graphpad software. The detection results are shown in Figure 15, and the BCMA x CD3κλ bispecific antibody effectively blocked the binding of BCMA to its receptor APRIL.

実施例１０、免疫再構築マウス皮下ＮＣＩ－Ｈ９２９移植腫瘍モデル
６～８週齢メスＢ－ＮＧＤマウス（Ｂｉｏｃｙｔｏｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を選択し、皮下に２×１０６個のＮＣＩ－Ｈ９２９細胞（Ｍａｔｒｉｇｅｌと１：１で混合した）を接種し、腫瘍が６０ｍｍ３に達すると、無作為に群分けし、それぞれ投与群３．０ｍｇ／ｋｇ、投与群０．６ｍｇ／ｋｇ、投与群０．１２ｍｇ／ｋｇ及び陰性対照群ＫＬＨ×ＣＤ３ ３ｍｇ／ｋｇとした。マウス１匹あたりＰＢＭＣ細胞１×１０７個を尾静脈に注射し、３日後、１回目のマウス投与を始め、投与間隔は、５日１回であり、合計２回投与した。２日ごとにマウスの腫瘍体積及びマウスの体重をモニターし、実験終了後、マウスを頸椎脱臼により屠殺し、腫瘍を秤量し、記録した。結果を図１６に示し、ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ二重特異的抗体は、インビボでの薬効が用量依存性を示し、低用量、中用量及び高用量での腫瘍抑制率がそれぞれ５５％、９５％、１０８％（ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ００５）、及び４６％、９４％、１０８％（ＢＣＭＡ×ＣＤ３κλ００６）であり、治療効果において対照抗体に比べてはるかに優れていた。腫瘍担持マウスは、上記用量に対して良好な容認性を示し、体重減少などの悪影響を示なかった。 Example 10: Immunoreconstituted Mouse Subcutaneous NCI-H929 Transplanted Tumor Model 6-8 week old female B-NGD mice (Biocytogen Pharmaceuticals Co., Ltd.) were selected and subcutaneously inoculated with 2x106 NCI-H929 cells (mixed with Matrigel at 1:1). When the tumor reached 60mm3 , the mice were randomly divided into groups, with 3.0mg/kg administration group, 0.6mg/kg administration group, 0.12mg/kg administration group, and 3mg/kg negative control group KLHxCD3. 1x107 PBMC cells per mouse were injected into the tail vein, and the first administration of mice was started 3 days later, with an administration interval of once every 5 days, for a total of 2 administrations. The tumor volume and body weight of the mice were monitored every two days, and after the experiment, the mice were sacrificed by cervical dislocation, and the tumors were weighed and recorded. The results are shown in Figure 16, and the BCMA x CD3 κλ bispecific antibody showed dose-dependent efficacy in vivo, with tumor inhibition rates of 55%, 95%, and 108% (BCMA x CD3 κλ005) and 46%, 94%, and 108% (BCMA x CD3 κλ006) at low, medium, and high doses, respectively, far superior to the control antibody in terms of therapeutic effect. The tumor-bearing mice tolerated the doses well and did not show any adverse effects such as weight loss.

Claims (10)

（ａ）標的細胞表面のＢＣＭＡ抗原に結合する第１の抗原結合部分又はその抗原結合断片であって、前記第１の抗原結合部分は、第１の重鎖及び第１の軽鎖を含み、前記第１の抗原結合部分は、第１の抗原に結合する第１の結合ドメインを含み、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１３、１４、２６、２７、２８、３６、３７、４３、４４、５０、５５、５６、５７、６５、６６、７１、７２、７３、１４７、１８６又はその任意の変異体から選ばれる重鎖ＣＤＲ、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、１８、１９、２２、２３、３１、３２、３３、４０、４７、６０、６１、６２、７６、７７、７８、８３、８４、８７、８８、８９、９２、１４４又は任意の変異体から選ばれる軽鎖ＣＤＲを含む、第１の抗原結合部分又はその抗原結合断片、及び、
（ｂ）Ｔ細胞表面のＣＤ３抗原に結合する第２の抗原結合部分又はその抗原結合断片であって、前記第２の抗原結合部分は、第２の重鎖及び第２の軽鎖を含み、前記第２の抗原結合部分は、第２の抗原に結合する第２の結合ドメインを含む、第２の抗原結合部分又はその抗原結合断片、
を含み、好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、２６、５５、６５、７１又はその任意の変異体から選ばれる重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８６、１３、２７、３６、４３、５０、５６、６６、７２、１４７又はその任意の変異体から選ばれる重鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４、２８、３７、４４、５７、７３又はその任意の変異体から選ばれる重鎖ＣＤＲ３を含み、及び／又は、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、２２、３１、４７、６０、７６、８３、８７、９２、１４４又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０、１８、２３、３２、６１、７７、８４、８８又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９、３３、６２、７８、８９又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖ＣＤＲ３を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１８６、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１３、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、２７、２８の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、３６、３７の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、４３、４４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、５０、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５、５６、５７の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５、６６、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１、７２、７３の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１、１４７、７３の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列から選ばれ、及び、前記第１の結合ドメインの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、４０、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、１８、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２、２３、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１、３２、３３の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７、１８、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０、６１、６２の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６、７７、７８の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３、８４、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７、８８、８９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列，アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２、２３、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４、７７、７８の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列から選ばれ、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１８６、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、４０、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１３、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、４０、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１３、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、１８、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１３、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２、２３、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６、２７、２８の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１、３２、３３の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、３６、３７の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、４０、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、４３、４４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７、１８、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、５０、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、４０、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５、５６、５７の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０、６１、６２の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５、６６、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、４０、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１、７２、７３の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６、７７、７８の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１３、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３、８４、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１３、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７、８８、８９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１３、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２、２３、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１、１４７、７３の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４、７７、７８の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２、１８６、１４の第１の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２、２３、１９の第１の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８７、１６２、１０、２４、３４、４１、４８、５３、６３、６９、７９、１４５、１５０、１５４、１５８、１６６、１７０又はその任意の変異体から選ばれる第１の重鎖可変領域を含み、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８８、１６０、１５、２０、２９、３８、４５、５１、５８、６７、７４、８１、８５、９０、１４２、１４８、１５２、１５６、１６４、１６８又はその任意の変異体から選ばれる第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８７又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８８又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６２又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６０又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５０又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５２又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５６又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６６又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６４又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７０又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４、１１５、１１６、１１９、１２２、１２５、１２８、１３１、１３４、１３５又はその任意の変異体から選ばれる重鎖ＣＤＲ、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５、９６、９７、１０２、１０３、１０８、１１１又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖ＣＤＲを含み、
好ましくは、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４、１１９、１３４又はその任意の変異体から選ばれる第２の重鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５、１３５又はその任意の変異体から選ばれる第２の重鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６、１２２、１２５、１２８、１３１又はその任意の変異体から選ばれる第２の重鎖ＣＤＲ３、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５、１０２又はその任意の変異体から選ばれる第２の軽鎖ＣＤＲ１、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６、１０３、１１１又はその任意の変異体から選ばれる第２の軽鎖ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８、９１又はその任意の変異体から選ばれる第２の軽鎖ＣＤＲ３を含み、
好ましくは、前記第２の結合ドメインの重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４、１１５、１１６の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９、１１５、１１６の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９、１１５、１２２の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９、１１５、１２５の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９、１１５、１２８の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９、１１５、１３１の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４、１３５、１１６の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列から選ばれ、及び、前記第２の結合ドメインの軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５、９６、１０８の第２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５、９６、９７の第２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２、１０３、９７の第２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５、１１１、１０８の第２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列から選ばれ、
より好ましくは、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４、１１５、１１６の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５、９６、１０８の第２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
より好ましくは、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４、１１５、１１６の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５、９６、９７の第２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
より好ましくは、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４、１１５、１１６の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２、１０３、９７の第２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
より好ましくは、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４、１１５、１１６の第２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５、１１１、１０８の第２の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、
好ましくは、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２、１１７、１２０、１２３、１２６、１２９、１３２、１３６、１３８、１４０又はその任意の変異体から選ばれる第２の重鎖可変領域を含み、及び／又は、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３、９８、１００、１０４、１０６、１０９又はその任意の変異体から選ばれる第２の軽鎖可変領域を含み、
より好ましくは、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含み、
より好ましくは、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含み、
より好ましくは、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含み、
より好ましくは、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含み、
より好ましくは、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含み、
より好ましくは、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含み、
より好ましくは、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記第１の抗原結合部分の前記第１の軽鎖は、κ型軽鎖であり、前記第２の抗原結合部分の前記第２の軽鎖は、λ型軽鎖であり、
好ましくは、前記第２の抗原結合部分の第２の軽鎖可変領域は、Ｇｌｎ４０Ｇｌｕ突然変異（ＶλＣＤ３：Ｇｌｎ４０Ｇｌｕ）を有し、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域は、Ｇｌｎ３９Ｌｙｓ突然変異（ＶＨＣＤ３：Ｇｌｎ３９Ｌｙｓ）を有し、
前記第１の抗原結合部分の第１の軽鎖可変領域は、Ｇｌｎ４２Ｌｙｓ突然変異（ＶκＢＣＭＡ：Ｇｌｎ４２Ｌｙｓ）を有し、より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域は、Ｇｌｎ３９Ｇｌｕ突然変異（ＶＨＢＣＭＡ：Ｇｌｎ３９Ｇｌｕ）を有し、
好ましくは、前記二重特異的抗体の第１の抗原結合部分及び第２の抗原結合部分のＦｃ部分は、ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ構造を採用し、好ましくは、ヒトＩｇＧ４ ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ構造を採用し、
好ましくは、前記第１の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８、１７４又はその任意の変異体から選ばれる重鎖を含み、前記第１の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２、１７６又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖を含み、
好ましくは、前記第１の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８又はその任意の変異体から選ばれる重鎖を含み、前記第１の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖を含み、
好ましくは、前記第１の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７４又はその任意の変異体から選ばれる重鎖を含み、前記第１の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖を含み、
好ましくは、前記第１の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７４又はその任意の変異体から選ばれる重鎖を含み、前記第１の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖を含み、
好ましくは、前記第１の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８又はその任意の変異体から選ばれる重鎖を含み、前記第１の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６又はその任意の変異体から選ばれる軽鎖を含み、
好ましくは、前記第２の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２又はその任意の変異体の重鎖を含み、前記第２の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８０又はその任意の変異体の軽鎖を含み、
好ましくは、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８７又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８８又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６２又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６０又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域を含み、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５０又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５２又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５８又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５６又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６６又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６４又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７０又はその任意の変異体の第１の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６８又はその任意の変異体の第１の軽鎖可変領域を含み、前記第２の結合ドメインは、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８又はその任意の変異体の第２の重鎖可変領域、及び、アミノ酸配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６又はその任意の変異体の第２の軽鎖可変領域を含み、
より好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８又はその任意の変異体の重鎖を含み、第１の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２又はその任意の変異体の軽鎖を含み、前記第２の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２又はその任意の変異体の重鎖を含み、前記第２の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８０又はその任意の変異体の軽鎖を含み、
より好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７４又はその任意の変異体の重鎖を含み、第１の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２又はその任意の変異体の軽鎖を含み、前記第２の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２又はその任意の変異体の重鎖を含み、前記第２の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８０又はその任意の変異体の軽鎖を含み、
より好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７４又はその任意の変異体の重鎖を含み、第１の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６又はその任意の変異体の軽鎖を含み、前記第２の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２又はその任意の変異体の重鎖を含み、前記第２の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８０又はその任意の変異体の軽鎖を含み、
より好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８又はその任意の変異体の重鎖を含み、第１の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７６又はその任意の変異体の軽鎖を含み、前記第２の重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８２又はその任意の変異体の重鎖を含み、前記第２の軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８０又はその任意の変異体の軽鎖を含む、
二重特異的抗体又はその抗原結合部分。 (a) a first antigen-binding portion or antigen-binding fragment thereof that binds to a BCMA antigen on the surface of a target cell, the first antigen-binding portion comprising a first heavy chain and a first light chain, the first antigen-binding portion comprising a first binding domain that binds to a first antigen, the first binding domain comprising a heavy chain CDR selected from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, 13, 14, 26, 27, 28, 36, 37, 43, 44, 50, 55, 56, 57, 65, 66, 71 , 72, 73, 147, 186 , or any variant thereof, and/or an amino acid sequence selected from SEQ ID NO: A first antigen-binding portion or antigen-binding fragment thereof comprising a light chain CDR selected from NOs: 17, 18, 19, 22, 23, 31, 32, 33, 40, 47, 60, 61, 62, 76, 77, 78, 83, 84, 87, 88, 89, 92, 144, or any variant thereof; and
(b) a second antigen-binding portion or antigen-binding fragment thereof that binds to a CD3 antigen on the surface of a T cell, the second antigen-binding portion comprising a second heavy chain and a second light chain, the second antigen-binding portion comprising a second binding domain that binds to a second antigen;
and/or wherein the first binding domain comprises a heavy chain CDR1 selected from the amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 26, 55, 65, 71 or any variant thereof, a heavy chain CDR2 selected from the amino acid sequence SEQ ID NO: 186, 13, 27, 36, 43, 50, 56, 66, 72, 147 or any variant thereof, a heavy chain CDR3 selected from the amino acid sequence SEQ ID NO: 14, 28, 37, 44, 57, 73 or any variant thereof, and/or wherein the first binding domain comprises a light chain CDR1 selected from the amino acid sequence SEQ ID NO: 17, 22, 31, 47, 60, 76, 83, 87, 92, 144 or any variant thereof, an amino acid sequence SEQ ID NO: 40, a light chain CDR2 selected from the amino acid sequences SEQ ID NO: 18, 23, 32, 61, 77, 84, 88, or any variant thereof; and a light chain CDR3 selected from the amino acid sequences SEQ ID NO: 19, 33, 62, 78, 89, or any variant thereof;
Preferably, the heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of the first binding domain are selected from the group consisting of the first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 12, 186, 14, the first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 12, 13, 14, the first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 26, 27, 28, the first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 12, 36, 37, the first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 12, 43, 44, the first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 12, 50, 14, the first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 12, 51, 52, 53, 54, the first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 12, 52, 54, the first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 12, 53, 55, the first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 12, 54 ... and the light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of the first binding domain are selected from the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 17, 40, 19, the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 17, 18, 19, the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 17, 18, 19, the first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 17, 18, 19, the first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 17, 18, 19, the first light ... the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 22, 23, 19; the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 31, 32, 33; the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 47, 18, 19; the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 60, 61, 62; the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 76, 77, 78; the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 83, 84, 19; the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 87, 88, 89; the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of SEQ ID NOs: 92, 23, 19, the first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 144, 77, 78;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 186, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 17, 40, 19;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 13, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 17, 40, 19;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 13, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 17, 18, 19;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 13, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 22, 23, 19;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 26, 27, 28, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 31, 32, 33;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 36, 37, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 17, 40, 19;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 43, 44, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 47, 18, 19;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 50, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 17, 40, 19;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 55, 56, 57, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 60, 61, 62;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 65, 66, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 17, 40, 19;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 71, 72, 73, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 76, 77, 78;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 13, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 83, 84, 19;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 13, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 87, 88, 89;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 13, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 92, 23, 19;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 71, 147, 73, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 144, 77, 78;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 12, 186, 14, and a first light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 22, 23, 19;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region selected from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 187, 162, 10, 24, 34, 41, 48, 53, 63, 69, 79, 145, 150, 154, 158, 166, 170 or any variant thereof, and/or a first light chain variable region selected from the amino acid sequence of SEQ ID NO: 188, 160, 15, 20, 29, 38, 45, 51, 58, 67, 74, 81, 85, 90, 142, 148, 152, 156, 164, 168 or any variant thereof,
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 187 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 188 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 162 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 160 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 10 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 15 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 10 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 20 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 24 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 29 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 34 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 38 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 41 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 45 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 48 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 51 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 53 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 58 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 10 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 38 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 63 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 67 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 69 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 74 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 79 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 81 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 10 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 85 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 10 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 90 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 145 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 142 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 150 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 148 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 154 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 152 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 158 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 156 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 166 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 164 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 170 or any variant thereof, and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 168 or any variant thereof;
Preferably, the second binding domain comprises a heavy chain CDR selected from the amino acid sequences SEQ ID NO: 114, 115, 116, 119, 122, 125, 128, 131, 134, 135 or any variant thereof, and/or a light chain CDR selected from the amino acid sequences SEQ ID NO: 95, 96, 97, 102, 103, 108, 111 or any variant thereof,
Preferably, the second binding domain comprises a second heavy chain CDR1 selected from the amino acid sequences SEQ ID NO: 114, 119, 134 or any variant thereof, a second heavy chain CDR2 selected from the amino acid sequences SEQ ID NO: 115, 135 or any variant thereof, a second heavy chain CDR3 selected from the amino acid sequences SEQ ID NO: 116, 122, 125, 128, 131 or any variant thereof, and/or a second light chain CDR1 selected from the amino acid sequences SEQ ID NO: 95, 102 or any variant thereof, a second light chain CDR2 selected from the amino acid sequences SEQ ID NO: 96, 103, 111 or any variant thereof, a second light chain CDR3 selected from the amino acid sequences SEQ ID NO: 108, 91 or any variant thereof,
Preferably, the heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of the second binding domain are selected from the group consisting of the second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 114, 115, 116, the second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 119, 115, 116, the second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 119, 115, 122, the second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 119, 115, 125, the second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 119, 115, 128, the second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 119, 115, 129, the second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 119, 115, 130, the second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 119, 115, 132, the second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 119, 115, 134, the second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 119, 115, 136, the second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 119, 115, 138, the second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NO: 119, 115, 139, the second and the light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the second binding domain is selected from the second light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 95, 96, 108, the second light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 95, 96, 97, the second light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 102, 103, 97, the second light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of amino acid sequences SEQ ID NOs: 95, 111, 108,
More preferably, the second binding domain comprises a second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 114, 115, 116, and a second light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 95, 96, 108,
More preferably, said second binding domain comprises second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of the amino acid sequences SEQ ID NO: 114, 115, 116, and second light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequences of the amino acid sequences SEQ ID NO: 95, 96, 97;
More preferably, said second binding domain comprises a second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 114, 115, 116, and a second light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 102, 103, 97,
More preferably, the second binding domain comprises a second heavy chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 114, 115, 116, and a second light chain CDR1, CDR2 and CDR3 sequence of the amino acid sequence SEQ ID NO: 95, 111, 108,
Preferably, the second binding domain comprises a second heavy chain variable region selected from the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 112, 117, 120, 123, 126, 129, 132, 136, 138, 140 or any variant thereof, and/or a second light chain variable region selected from the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 93, 98, 100, 104, 106, 109 or any variant thereof,
More preferably, the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof, and a second light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof;
More preferably, the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 136 or any variant thereof, and a second light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 93 or any variant thereof;
More preferably, the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof, and a second light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 93 or any variant thereof;
More preferably, the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof, and a second light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 98 or any variant thereof;
More preferably, the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof, and a second light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 100 or any variant thereof;
More preferably, the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 112 or any variant thereof, and a second light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof;
More preferably, the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 136 or any variant thereof, and a second light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof;
Preferably, the first light chain of the first antigen-binding moiety is a κ-type light chain and the second light chain of the second antigen-binding moiety is a λ-type light chain;
Preferably, the second light chain variable region of said second antigen-binding moiety has a Gln 40 Glu mutation (Vλ CD3 : Gln 40 Glu) and the second heavy chain variable region of said second antigen-binding moiety has a Gln 39 Lys mutation (VH CD3 : Gln 39 Lys);
the first light chain variable region of said first antigen binding moiety has a Gln 42 Lys mutation (Vκ BCMA : Gln 42 Lys), more preferably the first heavy chain variable region of said first antigen binding moiety has a Gln 39 Glu mutation (VH BCMA : Gln 39 Glu);
Preferably, the Fc portions of the first and second antigen-binding portions of the bispecific antibody adopt a knob-into-hole structure, preferably a human IgG4 knob-into-hole structure;
Preferably, the first heavy chain comprises a heavy chain selected from SEQ ID NO: 178, 174 or any variant thereof, and the first light chain comprises a light chain selected from SEQ ID NO: 172, 176 or any variant thereof;
Preferably, the first heavy chain comprises a heavy chain selected from SEQ ID NO: 178 or any variant thereof, and the first light chain comprises a light chain selected from SEQ ID NO: 172 or any variant thereof;
Preferably, the first heavy chain comprises a heavy chain selected from SEQ ID NO: 174 or any variant thereof, and the first light chain comprises a light chain selected from SEQ ID NO: 172 or any variant thereof;
Preferably, the first heavy chain comprises a heavy chain selected from SEQ ID NO: 174 or any variant thereof, and the first light chain comprises a light chain selected from SEQ ID NO: 176 or any variant thereof;
Preferably, the first heavy chain comprises a heavy chain selected from SEQ ID NO: 178 or any variant thereof, and the first light chain comprises a light chain selected from SEQ ID NO: 176 or any variant thereof;
Preferably, the second heavy chain comprises the heavy chain of SEQ ID NO: 182 or any variant thereof, and the second light chain comprises the light chain of SEQ ID NO: 180 or any variant thereof;
Preferably, the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof, and a second light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain of the bispecific antibody comprises a first heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 187 or any variant thereof and a first light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 188 or any variant thereof, and the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof and a second light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof,
Preferably, the first binding domain of the bispecific antibody comprises a first heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 162 or any variant thereof, and a first light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 160 or any variant thereof, and the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof, and a second light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof,
Preferably, the first binding domain of the bispecific antibody comprises a first heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 145 or any variant thereof and a first light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 142 or any variant thereof, and the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof and a second light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof,
Preferably, the first binding domain of the bispecific antibody comprises a first heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 150 or any variant thereof and a first light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 148 or any variant thereof, and the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof and a second light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof,
Preferably, the first binding domain of the bispecific antibody comprises a first heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 154 or any variant thereof, and a first light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 152 or any variant thereof, and the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof, and a second light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof;
Preferably, the first binding domain of the bispecific antibody comprises a first heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 158 or any variant thereof and a first light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 156 or any variant thereof, and the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof and a second light chain variable region of amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof,
Preferably, the first binding domain of the bispecific antibody comprises a first heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 166 or any variant thereof and a first light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 164 or any variant thereof, and the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof and a second light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof,
Preferably, the first binding domain of the bispecific antibody comprises a first heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 170 or any variant thereof, and a first light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 168 or any variant thereof, and the second binding domain comprises a second heavy chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 138 or any variant thereof, and a second light chain variable region of the amino acid sequence SEQ ID NO: 106 or any variant thereof,
More preferably, the first heavy chain of the bispecific antibody comprises the heavy chain of SEQ ID NO: 178 or any variant thereof, the first light chain comprises the light chain of SEQ ID NO: 172 or any variant thereof, the second heavy chain comprises the heavy chain of SEQ ID NO: 182 or any variant thereof, and the second light chain comprises the light chain of SEQ ID NO: 180 or any variant thereof;
More preferably, the first heavy chain of the bispecific antibody comprises the heavy chain of SEQ ID NO: 174 or any variant thereof, the first light chain comprises the light chain of SEQ ID NO: 172 or any variant thereof, the second heavy chain comprises the heavy chain of SEQ ID NO: 182 or any variant thereof, and the second light chain comprises the light chain of SEQ ID NO: 180 or any variant thereof;
More preferably, the first heavy chain of the bispecific antibody comprises the heavy chain of SEQ ID NO: 174 or any variant thereof, the first light chain comprises the light chain of SEQ ID NO: 176 or any variant thereof, the second heavy chain comprises the heavy chain of SEQ ID NO: 182 or any variant thereof, and the second light chain comprises the light chain of SEQ ID NO: 180 or any variant thereof;
More preferably, the first heavy chain of the bispecific antibody comprises the heavy chain of SEQ ID NO: 178 or any variant thereof, the first light chain comprises the light chain of SEQ ID NO: 176 or any variant thereof, the second heavy chain comprises the heavy chain of SEQ ID NO: 182 or any variant thereof, and the second light chain comprises the light chain of SEQ ID NO: 180 or any variant thereof.
Bispecific antibodies or antigen-binding portions thereof. 請求項１に記載の第１の抗原結合部分を含む、ＢＣＭＡに結合する抗体又はその抗原結合部分。 An antibody or antigen-binding portion thereof that binds to BCMA, comprising the first antigen-binding portion of claim 1. 請求項１に記載の二重特異的抗体又はその抗原結合部分、又は、請求項２に記載のＢＣＭＡに結合する抗体又はその抗原結合部分をコードする核酸であって、
好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８９、１６３、１１、２５、３５、４２、４９、５４、６４、７０、８０、１４６、１５１、１５５、１５９、１６７、１７１又はその任意の変異体から選ばれ、及び／又は、前記第１の抗原結合部分の第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９０、１６１、１６、２１、３０、３９、４６、５２、５９、６８、７５、８２、８６、９１、１４３、１４９、１５３、１５７、１６５、１６９又はその任意の変異体から選ばれ、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８９であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９０であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４９であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５３であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６７であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６５であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７１であり、及び、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６９であり、
好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９、１７５又はその任意の変異体から選ばれ、及び／又は、前記第１の抗原結合部分の第１の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３、１７７又はその任意の変異体から選ばれ、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９であり、及び、前記第１の抗原結合部分の第１の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７５であり、及び、前記第１の抗原結合部分の第１の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７５であり、及び、前記第１の抗原結合部分の第１の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７７であり、
より好ましくは、前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９であり、及び、前記第１の抗原結合部分の第１の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７７であり、
好ましくは、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９、１１３、１１８、１２１、１２４、１２７、１３０、１３３、１３７、１４１又はその任意の変異体から選ばれ、及び／又は、前記第２の抗原結合部分の第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７、９４、９９、１０１、１０５、１１０又はその任意の変異体から選ばれ、
より好ましくは、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び、前記第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７であり、
より好ましくは、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７であり、及び、前記第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４であり、
より好ましくは、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び、前記第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４であり、
より好ましくは、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び、前記第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９であり、
より好ましくは、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び、前記第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１であり、
より好ましくは、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３であり、及び、前記第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７であり、
より好ましくは、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７であり、及び、前記第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７であり、
好ましくは、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８３又はその任意の変異体であり、及び／又は、前記第２の抗原結合部分の第２の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８１又はその任意の変異体であり、
より好ましくは、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８３であり、及び、前記第２の抗原結合部分の第２の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８１であり、
より好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８９であり、及び前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９０であり、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び前記第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７であり、
より好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３であり、及び前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６１であり、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び前記第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７であり、
より好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６であり、及び前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３であり、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び前記第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７であり、
より好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１であり、及び前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４９であり、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、前記第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７であり、
より好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５５であり、及び前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５３であり、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、前記第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７であり、
より好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５９であり、前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５７であり、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、前記第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７であり、
より好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６７であり、及び前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６５であり、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び前記第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７であり、
より好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７１であり、及び前記第１の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６９であり、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９であり、及び前記第２の軽鎖可変領域のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７であり、
より好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９であり、及び前記第１の抗原結合部分の第１の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３であり、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８３であり、及び前記第２の抗原結合部分の第２の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８１であり、
より好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７５であり、及び前記第１の抗原結合部分の第１の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７３であり、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８３であり、及び前記第２の抗原結合部分の第２の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８１であり、
より好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７５であり、及び前記第１の抗原結合部分の第１の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７７であり、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８３であり、及び前記第２の抗原結合部分の第２の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８１であり、
より好ましくは、前記二重特異的抗体の前記第１の抗原結合部分の第１の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７９であり、及び前記第１の抗原結合部分の第１の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７７であり、前記第２の抗原結合部分の第２の重鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８３であり、及び前記第２の抗原結合部分の第２の軽鎖のコード核酸は、ヌクレオチド配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８１である、核酸。 10. A nucleic acid encoding the bispecific antibody or antigen-binding portion thereof of claim 1, or the antibody or antigen-binding portion thereof that binds to BCMA of claim 2,
Preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding moiety is selected from the nucleotide sequence SEQ ID NO: 189, 163, 11, 25, 35, 42, 49, 54, 64, 70, 80, 146, 151, 155, 159, 167, 171 or any variant thereof, and/or the coding nucleic acid of the first light chain variable region of the first antigen-binding moiety is selected from the nucleotide sequence SEQ ID NO: 190, 161, 16, 21, 30, 39, 46, 52, 59, 68, 75, 82, 86, 91, 143, 149, 153, 157, 165, 169 or any variant thereof,
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 189, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 190;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 163, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 161;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 11, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 16;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 11, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 21;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 25, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 30;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 35, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 39;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 42, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 46;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 49, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 52;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 54, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 59;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 11, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 39;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 64, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 68;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 70, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 75;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 80, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 82;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 11, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 86;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 11, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 91;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 146, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 143;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 151, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 149;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 155, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 153;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 159, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 157;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 167, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 165;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain variable region of the first antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 171, and the coding nucleic acid of the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 169;
Preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain of the first antigen-binding moiety is selected from the nucleotide sequence SEQ ID NO: 179, 175 or any variant thereof, and/or the coding nucleic acid of the first light chain of the first antigen-binding moiety is selected from the nucleotide sequence SEQ ID NO: 173, 177 or any variant thereof;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain of said first antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 179, and the coding nucleic acid of the first light chain of said first antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 173;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain of said first antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 175, and the coding nucleic acid of the first light chain of said first antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 173;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain of said first antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 175, and the coding nucleic acid of the first light chain of said first antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 177;
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain of said first antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 179, and the coding nucleic acid of the first light chain of said first antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 177;
Preferably, the coding nucleic acid of the second heavy chain variable region of the second antigen-binding moiety is selected from the nucleotide sequences SEQ ID NO: 139, 113, 118, 121, 124, 127, 130, 133, 137, 141 or any variant thereof, and/or the coding nucleic acid of the second light chain variable region of the second antigen-binding moiety is selected from the nucleotide sequences SEQ ID NO: 107, 94, 99, 101, 105, 110 or any variant thereof,
More preferably, the coding nucleic acid of the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 139, and the coding nucleic acid of the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 107;
More preferably, the coding nucleic acid of the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 137, and the coding nucleic acid of the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 94;
More preferably, the coding nucleic acid of the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 139, and the coding nucleic acid of the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 94;
More preferably, the coding nucleic acid of the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 139, and the coding nucleic acid of the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 99;
More preferably, the coding nucleic acid of the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 139, and the coding nucleic acid of the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 101;
More preferably, the coding nucleic acid of the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 113, and the coding nucleic acid of the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 107;
More preferably, the coding nucleic acid of the second heavy chain variable region of the second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 137, and the coding nucleic acid of the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 107;
Preferably, the coding nucleic acid of the second heavy chain of said second antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 183 or any variant thereof, and/or the coding nucleic acid of the second light chain of said second antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 181 or any variant thereof;
More preferably, the coding nucleic acid of the second heavy chain of said second antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 183, and the coding nucleic acid of the second light chain of said second antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 181;
More preferably, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of said first antigen-binding portion of said bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 189 and the coding nucleic acid for said first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 190, the coding nucleic acid for the second heavy chain variable region of said second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 139 and the coding nucleic acid for said second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 107;
More preferably, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of said first antigen-binding portion of said bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 163, and the coding nucleic acid for said first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 161, the coding nucleic acid for the second heavy chain variable region of said second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 139, and the coding nucleic acid for said second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 107,
More preferably, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of said first antigen-binding portion of said bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 146 and the coding nucleic acid for said first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 143, the coding nucleic acid for the second heavy chain variable region of said second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 139 and the coding nucleic acid for said second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 107;
More preferably, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of said first antigen-binding portion of said bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 151 and the coding nucleic acid for said first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 149, the coding nucleic acid for the second heavy chain variable region of said second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 139 and the coding nucleic acid for said second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 107;
More preferably, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of said first antigen-binding portion of said bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 155 and the coding nucleic acid for the first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 153, the coding nucleic acid for the second heavy chain variable region of said second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 139 and the coding nucleic acid for the second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 107;
More preferably, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of said first antigen-binding portion of said bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 159, the coding nucleic acid for said first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 157, the coding nucleic acid for the second heavy chain variable region of said second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 139 and the coding nucleic acid for said second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 107;
More preferably, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of said first antigen-binding portion of said bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 167 and the coding nucleic acid for said first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 165, the coding nucleic acid for the second heavy chain variable region of said second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 139 and the coding nucleic acid for said second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 107;
More preferably, the coding nucleic acid for the first heavy chain variable region of said first antigen-binding portion of said bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 171, and the coding nucleic acid for said first light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 169, the coding nucleic acid for the second heavy chain variable region of said second antigen-binding portion has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 139, and the coding nucleic acid for said second light chain variable region has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 107,
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain of said first antigen-binding moiety of said bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 179, and the coding nucleic acid of the first light chain of said first antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 173, the coding nucleic acid of the second heavy chain of said second antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 183, and the coding nucleic acid of the second light chain of said second antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 181,
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain of said first antigen-binding moiety of said bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 175, and the coding nucleic acid of the first light chain of said first antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 173, the coding nucleic acid of the second heavy chain of said second antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 183, and the coding nucleic acid of the second light chain of said second antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 181,
More preferably, the coding nucleic acid of the first heavy chain of said first antigen-binding moiety of said bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 175, and the coding nucleic acid of the first light chain of said first antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 177, the coding nucleic acid of the second heavy chain of said second antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 183, and the coding nucleic acid of the second light chain of said second antigen-binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 181,
More preferably, the coding nucleic acid for a first heavy chain of said first antigen binding moiety of said bispecific antibody has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 179, and the coding nucleic acid for a first light chain of said first antigen binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 177, the coding nucleic acid for a second heavy chain of said second antigen binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 183, and the coding nucleic acid for a second light chain of said second antigen binding moiety has the nucleotide sequence SEQ ID NO: 181. 請求項３に記載の核酸を含む、ベクター。 A vector comprising the nucleic acid according to claim 3. 請求項３に記載の核酸又は請求項４に記載のベクターを含む、細胞。 A cell comprising the nucleic acid of claim 3 or the vector of claim 4. 請求項１に記載の二重特異的抗体又はその抗原結合部分、又は請求項２に記載のＢＣＭＡに結合する抗体又はその抗原結合部分、又は請求項３に記載の核酸、又は請求項４に記載のベクター、又は請求項５に記載の細胞を含む、組成物。 A composition comprising the bispecific antibody or antigen-binding portion thereof of claim 1, or the antibody or antigen-binding portion thereof that binds to BCMA of claim 2, or the nucleic acid of claim 3, or the vector of claim 4, or the cell of claim 5. 治療部分に共有結合する請求項１に記載の二重特異的抗体又はその抗原結合部分、又は、請求項２に記載のＢＣＭＡに結合する抗体又はその抗原結合部分を含む、抗体－薬物コンジュゲートであって、
好ましくは、前記治療部分は、細胞毒性部分、化学療法剤、細胞因子、免疫抑制剤、免疫刺激剤、分解ペプチド又は放射性同位体から選ばれ、
好ましくは、前記細胞毒性部分は、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン（Ｃｅｐｈａｅｌｉｎｅ）、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラセンジオン、マイタンシン又はその類似体若しくは誘導体などのチューブリン阻害剤、モノメチルアウリスタチンＥ若しくはＦ又はその類似体若しくは誘導体などの有糸***阻害剤、ドラスタチン１０若しくは１５又はその類似体、イリノテカン又はその類似体、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ Ｄ）、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン（Ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）、カリケアミシン又はその類似体若しくは誘導体、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、デカルバジン、ヒドロキシ尿素、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン又はクラドリビンなどの代謝拮抗剤、例えば、メクロレタミン、チオプリン（ｔｈｉｏｐｕｒｉｎｅ）、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、プロカルバジン、マイトマイシンＣなどのアルキル化剤、シスプラチン又はカルボプラチン等の白金系誘導体、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＳＡ、ラケルマイシン（ＣＣ－１０６５）又はその類似体若しくは誘導体、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミスラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリマイシン（ｐｒｉｍｙｃｉｎ）、アントラマイシン（ＡＭＣ）などの抗生物質、ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］－ベンゾジアゼピン（ＰＤＢ）、ジフテリア毒素及びジフテリアＡ鎖及びその活性断片及びハイブリッド分子などの関連分子、リシンＡ又は脱グリコシル化リシンＡ鎖毒素、コレラ毒素などのリシン、ＳＬＴ Ｉ、ＳＬＴ ＩＩ、ＳＬＴ ＩＩＶなどのシガ様毒素、ＬＴ毒素、Ｃ３毒素、シガ毒素、百日咳毒素、破傷風毒素、ボウマン・バーク大豆プロテアーゼ阻害剤、シュードモナス外毒素、アロリン、サポリン（Ｓａｐｏｒｉｎ）、モデシン（ｍｏｄｅｃｃｉｎ）、ゲラニン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、α－サルシン、シナアブラギリ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉ）タンパク質、ジアンチンタンパク質、ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ及びＰＡＰ－Ｓなどのアメリカヤマゴボウ（Ｐｈｙｔｏｌａｃｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａ）タンパク質、ツルレイシ（ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ）阻害剤、クルシン、クロチン（ｃｒｏｔｉｎ）、サポナリアコン（ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）阻害剤、ゲロニン、マイトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レストリクトシン、フェノマイシン及びエノマイシン毒素、リボヌクレアーゼ（ＲＮａｓｅ）、ＤＮａｓｅ Ｉ、ブドウ球菌エンドトキシンＡ、ヨウシュヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ジフテリア毒素、シュードモナスエンドトキシンから選ばれ、
好ましくは、前記サイトカインは、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、ＩＬ－２３、ＩＬ－２４、ＩＬ－２７、ＩＬ－２８ａ、ＩＬ－２８ｂ、ＩＬ－２９、ＫＧＦ、ＩＦＮａ、ＩＦＮ３、ＩＦＮｙ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＤ４０Ｌ、Ｆｌｔ３リガンド、幹細胞因子、アンセスチム及びＴＮＦａから選ばれ、
好ましくは、前記放射性同位体は、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、６７Ｃｕ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ及び２２７Ｔｈから選ばれる、抗体－薬物コンジュゲート。 10. An antibody-drug conjugate comprising the bispecific antibody or antigen-binding portion thereof of claim 1 or the antibody or antigen-binding portion thereof that binds to BCMA of claim 2 covalently linked to a therapeutic moiety,
Preferably, the therapeutic moiety is selected from a cytotoxic moiety, a chemotherapeutic agent, a cellular factor, an immunosuppressant, an immunostimulant, a degradative peptide or a radioisotope;
Preferably, the cytotoxic moiety is selected from the group consisting of taxol, cytochalasin B, gramicidin D, ethidium bromide, emetine (cephaeline), mitomycin, etoposide, teniposide, vincristine, vinblastine, colchicine, doxorubicin, daunorubicin, dihydroxyanthracenedione, tubulin inhibitors such as maytansine or an analogue or derivative thereof, mitotic inhibitors such as monomethyl auristatin E or F or an analogue or derivative thereof, dolastatin 10 or 15 or an analogue thereof, irinotecan or an analogue thereof, mitoxantrone, mithramycin, actinomycin D D), 1-dehydrotestosterone, glucocorticoids, procaine, tetracaine, lidocaine, propranolol, puromycin, calicheamicin or an analogue or derivative thereof, methotrexate, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, cytarabine, fludarabine, 5-fluorouracil, decarbazine, hydroxyurea, asparaginase, antimetabolites such as gemcitabine or cladribine, for example, mechlorethamine, thiopurine, chlorambucil, melphalan, carmustine (BSNU), lomustine (CCNU), cyclophosphamide, busulfan, dibromomannitol, streptozotocin, dacarbazine (DTIC ), alkylating agents such as procarbazine, mitomycin C, platinum derivatives such as cisplatin or carboplatin, duocarmycin A, duocarmycin SA, rachelmycin (CC-1065) or analogs or derivatives thereof, antibiotics such as actinomycin, bleomycin, daunorubicin, doxorubicin, idarubicin, mithramycin, mitomycin, mitoxantrone, primycin, anthramycin (AMC), pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepines (PDB), diphtheria toxin and related molecules such as diphtheria A chain and active fragments and hybrid molecules thereof, ricin such as ricin A or deglycosylated ricin A chain toxins, cholera toxin, SLT Shiga-like toxins such as SLT I, SLT II, SLT IIV, LT toxin, C3 toxin, Shiga toxin, Pertussis toxin, Tetanus toxin, Bowman-Birk soybean protease inhibitor, Pseudomonas exotoxin, Allorin, Saporin, Modeccin, Geranin, Abrin A chain, Modeccin A chain, α-Sarcin, Aleurites fordii proteins, Dianthin proteins, Phytolacca americana proteins such as PAPI, PAPII and PAP-S, Momordica charantia inhibitors, Curcin, Crotin, Saponaria contaminants, officinalis inhibitors, gelonin, mitogellin, restrictocin, phenomycin and enomycin toxins, ribonuclease (RNase), DNase I, Staphylococcus aureus endotoxin A, pokeweed antiviral protein, diphtheria toxin, Pseudomonas endotoxin;
Preferably, said cytokine is selected from IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-23, IL-24, IL-27, IL-28a, IL-28b, IL-29, KGF, IFNa, IFN3, IFNy, GM-CSF, CD40L, Flt3 ligand, stem cell factor, ancestim and TNFa;
Preferably, said radioisotope is selected from 3H , 14C , 15N , 35S, 67Cu , 90Y , 99Tc , 125I , 131I , 186Re , 188Re , 211At , 212Bi , 212Pb , 213Bi , 225Ac and 227Th . 請求項１に記載の特異的抗体又はその抗原結合部分、又は請求項２に記載のＢＣＭＡに結合する抗体又はその抗原結合部分、又は請求項３に記載の核酸分子、又は請求項４に記載のベクター、又は請求項５に記載の細胞、又は請求項６に記載の組成物、又は請求項７に記載の抗体－薬物コンジュゲートを含む、キット。 A kit comprising a specific antibody or an antigen-binding portion thereof according to claim 1, an antibody or an antigen-binding portion thereof that binds to BCMA according to claim 2, a nucleic acid molecule according to claim 3, a vector according to claim 4, a cell according to claim 5, a composition according to claim 6, or an antibody-drug conjugate according to claim 7. ＢＣＭＡ関連疾患の診断、治療又は予防に使用されるための、請求項１に記載の特異的抗体又はその抗原結合部分、請求項２に記載のＢＣＭＡに結合する抗体又はその抗原結合部分、請求項３に記載の核酸分子、請求項４に記載のベクター、請求項５に記載の細胞、請求項６に記載の組成物、及び／又は、請求項７の抗体－薬物コンジュゲートであって、
好ましくは、ＢＣＭＡ関連疾患は、Ｂ細胞疾患を含み、
好ましくは、前記疾患は、がんであり、より好ましくは、前記がんは、多発性骨髄腫、悪性形質細胞腫、ホジキンリンパ腫、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、カーレル病及び骨髄性白血病、形質細胞白血病、形質細胞腫、Ｂ細胞前リンパ球白血病、有毛細胞白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ球性リンパ腫、骨髄性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、小細胞リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（脚型）、高齢性ＥＢＶ陽性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症関連びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との間の中間の特徴を持つ未分類のＢ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との間の中間の特徴を持つ未分類のＢ細胞リンパ腫、及び、他のＢ細胞関連リンパ腫から選ばれるＢ細胞関連がんであり、より好ましくは、Ｂ細胞疾患は、Ｂ細胞障碍であり、好ましくは、形質細胞障碍は、多発性骨髄腫、形質細胞腫、形質細胞白血病、マクログロブリン血症、アミロイドーシス、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、骨孤在性形質細胞腫、髓外形質細胞腫、骨硬化性骨髄腫、重鎖病、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、及び、くすぶり型多発性骨髄腫から選ばれ、
前記疾患は、例えば、全身性エリテマトーデス又は関節リウマチなどの自己免疫性病症である、請求項１に記載の特異的抗体又はその抗原結合部分、請求項２に記載のＢＣＭＡに結合する抗体又はその抗原結合部分、請求項３に記載の核酸分子、請求項４に記載のベクター、請求項５に記載の細胞、請求項６に記載の組成物、及び／又は、請求項７の抗体－薬物コンジュゲート。 A specific antibody or antigen-binding portion thereof according to claim 1, an antibody or antigen-binding portion thereof that binds to BCMA according to claim 2, a nucleic acid molecule according to claim 3, a vector according to claim 4, a cell according to claim 5, a composition according to claim 6, and/or an antibody-drug conjugate according to claim 7 for use in the diagnosis, treatment or prevention of a BCMA-associated disease,
Preferably, the BCMA associated disease comprises a B cell disease,
Preferably, the disease is cancer, more preferably, the cancer is multiple myeloma, malignant plasmacytoma, Hodgkin's lymphoma, nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma, Kahler's disease and myeloid leukemia, plasma cell leukemia, plasmacytoma, B-cell prolymphocytic leukemia, hairy cell leukemia, B-cell non-Hodgkin's lymphoma (NHL), acute myeloid leukemia (AML), chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute lymphocytic leukemia (ALL), chronic myeloid leukemia (CML), follicular lymphoma, Burkitt's lymphoma, marginal zone lymphoma, mantle cell lymphoma, large ... Lymphoma, precursor B-cell lymphoma, myeloid leukemia, Waldenstrom's macroglobulinemia, diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, marginal zone lymphoma, mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma, small cell lymphocytic lymphoma, mantle cell lymphoma, Burkitt's lymphoma, primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma, Waldenstrom's macroglobulinemia, nodal marginal zone B-cell lymphoma, splenic marginal zone lymphoma, intravascular large B-cell lymphoma, primary effusion lymphoma, lymphomatoid granulomatosis, T-cell lymphoma Large B-cell lymphoma with abundant cytocytes/histiocytosis, Primary central nervous system lymphoma, Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma (leg type), Elderly EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma, Inflammation-associated diffuse large B-cell lymphoma, Intravascular large B-cell lymphoma, ALK-positive large B-cell lymphoma, Plasmablastic lymphoma, Large B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman disease, Unclassified B-cell lymphoma with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma, Diffuse large B-cell lymphoma more preferably, the B cell disorder is a B cell disorder, and preferably, the plasma cell disorder is selected from multiple myeloma, plasmacytoma, plasma cell leukemia, macroglobulinemia, amyloidosis, Waldenström's macroglobulinemia, solitary plasmacytoma of bone, extramedullary plasmacytoma, osteosclerosing myeloma, heavy chain disease, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and smoldering multiple myeloma;
The disease is, for example, an autoimmune disease such as systemic lupus erythematosus or rheumatoid arthritis, using the specific antibody or antigen-binding portion thereof of claim 1, the antibody or antigen-binding portion thereof that binds to BCMA of claim 2, the nucleic acid molecule of claim 3, the vector of claim 4, the cell of claim 5, the composition of claim 6, and/or the antibody-drug conjugate of claim 7. 前記第１の結合ドメインは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７８または１７４に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３からなる重鎖可変領域、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２または１７６に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３からなる軽鎖可変領域を含み、
好ましくは、重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７４に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３からなる重鎖可変領域を含み、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７２に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、
好ましくは、重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７４に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３からなる重鎖可変領域を含み、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７６に示される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、
好ましくは、重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７８に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３からなる重鎖可変領域を含み、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７２に示される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、
好ましくは、重鎖はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７８に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３からなる重鎖可変領域を含み、軽鎖はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ： １７６に示される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の二重特異的抗体又はその抗原結合部分。 The first binding domain comprises a heavy chain variable region consisting of CDR1, CDR2, and CDR3 as set forth in SEQ ID NO: 178 or 174, and a light chain variable region consisting of CDR1, CDR2, and CDR3 as set forth in SEQ ID NO: 172 or 176;
Preferably, the heavy chain comprises a heavy chain variable region consisting of CDR1, CDR2 and CDR3 as set forth in SEQ ID NO: 174, and the light chain comprises CDR1, CDR2 and CDR3 as set forth in SEQ ID NO: 172;
Preferably, the heavy chain comprises a heavy chain variable region consisting of CDR1, CDR2 and CDR3 as set forth in SEQ ID NO: 174, and the light chain comprises a light chain CDR1, CDR2 and CDR3 as set forth in SEQ ID NO: 176;
Preferably, the heavy chain comprises a heavy chain variable region consisting of CDR1, CDR2 and CDR3 as set forth in SEQ ID NO: 178, and the light chain comprises a light chain CDR1, CDR2 and CDR3 as set forth in SEQ ID NO: 172;
2. The bispecific antibody or antigen-binding portion thereof of claim 1, wherein the heavy chain comprises a heavy chain variable region consisting of CDR1, CDR2 and CDR3 as set forth in SEQ ID NO: 178, and the light chain comprises a light chain CDR1, CDR2 and CDR3 as set forth in SEQ ID NO: 176.
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