JPWO2021195163A5

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Publication number: JPWO2021195163A5
Application number: JP2022557121A
Authority: JP
Publication date: 2023-08-02
Anticipated expiration: 2041-03-24

Claims

ヒドロゲル及び１５０μｇ～８００μｇのアキシチニブを含む持続放出性生分解性眼内インプラントであって、前記ヒドロゲルがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位を含むポリマーネットワークを含み、前記ヒドロゲル内にアキシチニブ粒子が分散され、前記インプラントが円筒形であり、その乾燥状態で０．１ｍｍ～０．５ｍｍの直径と１７ｍｍ未満の長さを有する、前記持続放出性生分解性眼内インプラント。 A sustained-release biodegradable intraocular implant comprising a hydrogel and 1 50 μg to 800 μg of axitinib , wherein the hydrogel comprises a polymer network comprising polyethylene glycol (PEG) units, wherein axitinib particles are dispersed within the hydrogel; Said sustained release biodegradable intraocular implant, wherein said implant is cylindrical and has a diameter of 0.1 mm to 0.5 mm and a length of less than 17 mm in its dry state.

前記インプラントが、４８０μｇ～７５０μｇ、または３２０μｇ～５００μｇ、または１６０μｇ～２５０μｇの量のアキシチニブを含む、請求項１に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。 2. The sustained release biodegradable intraocular implant of claim 1 , wherein said implant comprises axitinib in an amount of 4 80 μg to 7 50 μg, or 320 μg to 500 μg, or 1 60 μg to 2 50 μg.

前記インプラントが、２００μｇ、４００μｇ、または６００μｇの量のアキシチニブを含む、請求項２に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。3. The sustained release biodegradable intraocular implant of Claim 2, wherein said implant comprises axitinib in an amount of 200 [mu]g, 400 [mu]g, or 600 [mu]g.

前記インプラントが、その乾燥状態で０．２ｍｇ～１．５ｍｇの総重量を有する、請求項１～３のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。 The implant, in its dry state, has a weight of 0 . 2 mg to 1 . A sustained release biodegradable intraocular implant according to any of claims 1-3 , having a total weight of 5 mg.

前記インプラントが円筒形であり、その水和状態（３７℃、ｐＨ７．２のリン酸緩衝食塩水中で２４時間後）で１０ｍｍ以下の長さ及び０．８ｍｍ以下の直径を有する、請求項１～４のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。 The implant is cylindrical and, in its hydrated state (after 24 hours in phosphate-buffered saline at 37° C., pH 7.2) , has a length of 10 mm or less and a length of 0.5 mm or less. A sustained release biodegradable intraocular implant according to any preceding claim, having a diameter of 8 mm or less .

前記インプラントが円筒形であり、前記水和状態の前記直径対前記乾燥状態の前記直径の比が５未満である、及び／又は、前記乾燥状態の前記長さ対前記水和状態の前記長さの比が０．７より大きい、請求項１～５のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。 The implant is cylindrical and the ratio of the diameter in the hydrated state to the diameter in the dry state is less than 5 and/or the length in the dry state to the length in the hydrated state is greater than 0.7 .

前記インプラントが、ノンシンクシミュレート生理条件下で、ｐＨ７．２、３７℃のリン酸緩衝食塩水中で３０日の期間の間、アキシチニブの放出を１日当たり０．２５μｇ～２．５μｇの平均速度でもたらす、請求項１～６のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。 The implants release axitinib at 0.00 mg per day for a period of 30 days in phosphate-buffered saline at pH 7.2 and 37° C. under non-sink-simulating physiological conditions. 25 μg to 2 . A sustained release biodegradable intraocular implant according to any one of claims 1 to 6 , which provides an average rate of 5 µg.

前記インプラントが、硝子体内インプラントである、請求項１～７のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。The sustained release biodegradable intraocular implant according to any of claims 1-7, wherein said implant is an intravitreal implant.

前記インプラントが、アキシチニブの放出を、投与後少なくとも３か月、投与後少なくとも６か月、投与後少なくとも９か月、または投与後少なくとも１２か月の期間もたらす、請求項１～８のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。 10. The implant provides release of axitinib for a period of at least 3 months after administration, at least 6 months after administration, at least 9 months after administration, or at least 12 months after administration . 9. The sustained release biodegradable intraocular implant according to any one of 1-8 .

前記インプラントが、アキシチニブの放出を、投与後少なくとも６か月～９か月の期間もたらす、請求項９に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。10. The sustained release biodegradable intraocular implant of claim 9, wherein said implant provides release of axitinib for a period of at least 6-9 months after administration.

前記ヒドロゲルが、同じまたは異なる１０，０００～６０，０００ダルトンの数平均分子量を有するマルチアームＰＥＧ単位を含む、請求項１～１０のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。 Sustained-release biodegradable ophthalmic according to any one of claims 1 to 10 , wherein said hydrogel comprises the same or different multi-arm PEG units having a number average molecular weight of 10,000 to 60,000 Daltons. internal implant.

前記ヒドロゲルが架橋されたＰＥＧ単位を含み、前記ＰＥＧ単位間の前記架橋が、以下の式
（式中、ｍは０～１０の整数である）によって表される基を含む、請求項１１に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。 The hydrogel comprises crosslinked PEG units, wherein the crosslinks between the PEG units are represented by the following formula:
12. The sustained release biodegradable intraocular implant according to claim 11 , comprising a group represented by where m is an integer from 0 to 10.

ｍが６である、請求項１２に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。13. The sustained release biodegradable intraocular implant of claim 12, wherein m is 6.

前記ＰＥＧ単位が４アーム及び／または８アームＰＥＧ単位を含む、請求項１１～１３のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。 A sustained release biodegradable intraocular implant according to any of claims 11 to 13 , wherein said PEG units comprise 4-arm and/or 8-arm PEG units .

前記アキシチニブ粒子が、レーザー回折による定量において３０μｍ未満のｄ９０粒子サイズを有する、請求項１～１４のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。 15. The sustained release biodegradable intraocular implant of any of claims 1-14, wherein said axitinib particles have a d90 particle size of less than 30 μm as determined by laser diffraction.

前記インプラントが、抗微生物防腐剤を含まないか、または実質的に含まない、請求項１～１５のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。 16. The sustained release biodegradable intraocular implant of any of claims 1-15, wherein said implant is free or substantially free of antimicrobial preservatives.

前記インプラントが、その乾燥状態で１ｍｍ^３当たり５００μｇ～８００μｇのアキシチニブを含む、請求項１～１６のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。 17. The sustained release biodegradable intraocular implant according to any of claims 1-16, wherein said implant comprises 500-800 μg of axitinib per mm ³ of its dry state.

前記インプラントが、その乾燥状態で６０重量％～７５重量％のアキシチニブ及び２１重量％～３１重量％のＰＥＧ単位を含むか、または４５重量％～５５重量％のアキシチニブ及び３７重量％～４７重量％のＰＥＧ単位（乾燥組成物）を含む、請求項１～１７のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。 The implant contains 60 % to 75% by weight of axitinib and 21% to 31 % by weight of PEG units in its dry state, or 45 % to 55% by weight of axitinib. and 37 % to 47 % by weight of PEG units (dry composition).

前記インプラントが、硝子体内インプラントであり、４８０μｇ～７５０μｇのアキシチニブを含み、円筒形であり、その乾燥状態で１０ｍｍ以下の長さ及び０．３ｍｍ～０．４ｍｍの直径を有し、その水和状態（３７℃、ｐＨ７．２のリン酸緩衝食塩水中で２４時間後）で６ｍｍ～１０．５ｍｍの長さ及び０．６ｍｍ～０．８ｍｍの直径を有し、前記ヒドロゲルが、架橋された４ａ２０ｋ及び８ａ２０ｋＰＥＧ単位を含み、前記ＰＥＧ単位間の前記架橋が、以下の式
（式中、ｍは６である）によって表される基を含む、請求項１に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。 Said implant is an intravitreal implant , contains 480 μg to 750 μg of axitinib , is cylindrical, has a length of less than 10 mm in its dry state and a thickness of 0.5 mm. 3mm -0 . It has a diameter of 4 mm, a length of 6 mm to 10.5 mm and a length of 0.4 mm in its hydrated state (after 24 hours in phosphate-buffered saline at 37° C., pH 7.2). 6mm -0 . Having a diameter of 8 mm, the hydrogel comprises crosslinked 4a20k and 8a20k PEG units, wherein the crosslinks between the PEG units are represented by the following formula:
2. The sustained release biodegradable intraocular implant of claim 1, comprising a group represented by where m is 6.

前記インプラントが、硝子体内インプラントであり、１６０μｇ～２５０μｇのアキシチニブを含み、円筒形であり、その乾燥状態で１７ｍｍ未満の長さ及び０．２ｍｍ～０．３ｍｍの直径を有し、その水和状態（３７℃、ｐＨ７．２のリン酸緩衝食塩水中で２４時間後）で６．５ｍｍ～８ｍｍの長さ及び０．７ｍｍ～０．８ｍｍの直径を有し、前記ヒドロゲルが、架橋された４ａ２０ｋ及び８ａ２０ｋＰＥＧ単位を含み、前記ＰＥＧ単位間の前記架橋が、以下の式
（式中、ｍは６である）によって表される基を含む、請求項１に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。 Said implant is an intravitreal implant , contains 160 μg to 250 μg of axitinib , is cylindrical, has a length of less than 17 mm in its dry state and a thickness of 0.5 mm. 2 mm to 0 . 3 mm in diameter and in its hydrated state (after 24 hours in phosphate-buffered saline at 37° C., pH 7.2) 6.5 mm 5 mm to 8 mm length and 0.5 mm to 8 mm. 7mm -0 . Having a diameter of 8 mm, the hydrogel comprises crosslinked 4a20k and 8a20k PEG units, wherein the crosslinks between the PEG units are represented by the following formula:
2. The sustained release biodegradable intraocular implant of claim 1, comprising a group represented by where m is 6.

血管新生型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療する使用のための、請求項１～２０のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。A sustained release biodegradable intraocular implant according to any preceding claim for use in treating neovascular age-related macular degeneration (AMD).

少なくとも３か月、または少なくとも６か月、または少なくとも９か月、または少なくとも１２か月の治療期間中に血管新生型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療する使用のための、請求項２１に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。 21. For use in treating neovascular age-related macular degeneration (AMD) during a treatment period of at least 3 months, or at least 6 months, or at least 9 months, or at least 12 months, A sustained release biodegradable intraocular implant according to .

前記治療期間が６か月～９か月である、請求項２２に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。 23. The sustained release biodegradable intraocular implant of claim 22 , wherein said treatment period is 6 to 9 months.

前記インプラントが、硝子体内インプラントであり、前記治療期間中に１回、片眼当たりに投与される用量がアキシチニブの１５０μｇ～１８００μｇであり、同時発生的に投与される１つ、もしくはそれ以上のインプラントに含まれる、請求項２３に記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。 wherein the implant is an intravitreal implant , wherein the dose administered per eye is 150 μg to 1800 μg of axitinib once during the treatment period, and one or more administered concurrently; 24. The sustained release biodegradable intraocular implant of claim 23 , included in the above implants.

前記インプラントを用いた前記治療と同時発生的に、または、前記インプラントを用いた前記治療と組み合わせて、抗ＶＥＧＦ剤が患者に投与される、請求項２１～２４のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。25. The sustained release of any of claims 21-24, wherein an anti-VEGF agent is administered to the patient concurrently with said treatment with said implant or in combination with said treatment with said implant. Biodegradable intraocular implant.

前記治療が、血管新生を含む網膜疾患のため中心領域網膜厚が上昇している患者において、光干渉断層法による測定における前記中心領域網膜厚の低減、本質的な維持、または臨床的に有意な増加の防止に有効である、請求項２１～２５のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラント。 The treatment reduces, essentially maintains, or is clinically significant in patients with increased central retinal thickness due to retinal disease, including neovascularization, as measured by optical coherence tomography. 26. A sustained release biodegradable intraocular implant according to any one of claims 21 to 25 which is effective in preventing proliferation.

請求項１～２０のいずれかに記載の持続放出性生分解性眼内インプラントを製造する方法であって、求電子基含有マルチアームＰＥＧ前駆体を、アキシチニブ粒子の存在下の緩衝溶液中で、求核基含有マルチアームＰＥＧ前駆体または別の求核基含有架橋剤と混合及び反応させ、混合物をゲル化させてヒドロゲルを形成し、該ヒドロゲルを乾燥することによって、ヒドロゲルを形成するステップを含む、前記製造方法。 21. A method of making a sustained-release biodegradable intraocular implant according to any of claims 1-20, wherein an electrophilic group-containing multi-arm PEG precursor is prepared in a buffer solution in the presence of axitinib particles by : forming a hydrogel by mixing and reacting with a nucleophilic group-containing multi-arm PEG precursor or another nucleophilic group-containing crosslinker, gelling the mixture to form a hydrogel , and drying the hydrogel; The manufacturing method, comprising :

前記ヒドロゲルの完全なゲル化の前に、前記混合物をチューブ内にキャストしてヒドロゲルストランドを形成することを含み、さらに、前記ヒドロゲルストランドを、前記ヒドロゲルを乾燥する前または後に、長手方向に延伸すること（湿式延伸または乾式延伸）を含む、請求項２７に記載の方法。 Casting the mixture into a tube to form hydrogel strands prior to complete gelation of the hydrogel, and stretching the hydrogel strands longitudinally before or after drying the hydrogel. 28. The method of claim 27 , comprising (wet stretching or dry stretching) .

請求項１～２０のいずれかに記載の１つ以上の持続放出性生分解性眼内インプラントと、１つ以上の注射用針とを含むキット。 A kit comprising one or more sustained release biodegradable intraocular implants according to any of claims 1-20 and one or more injection needles .

各インプラントが、２２～３０のゲージサイズを有する針の中に装填されている、請求項２９に記載のキット。 30. The kit of claim 29 , wherein each implant is loaded into a needle having a gauge size of 22-30.

各針の内腔が、室温で固体であり、かつ体温で軟質または液体である材料によって閉塞されている、請求項２９または３０に記載のキット。 31. A kit according to claim 29 or 30 , wherein the lumen of each needle is occluded by a material that is solid at room temperature and soft or liquid at body temperature.

注射デバイスをさらに含み、各針が、前記注射デバイスに予め接続されているまたは予め接続されていない、請求項２９～３１のいずれかに記載のキット。 A kit according to any of claims 29-31 , further comprising an injection device, each needle being pre-connected or not pre-connected to said injection device.