JPWO2020206189A5 - - Google Patents
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Description
本明細書で引用される特許出願及び刊行物を含むすべての参考文献は、各々の個々の刊行物または特許または特許出願が、すべての目的のためにその全体が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度まで、それらの全体がすべての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。本発明の多くの改変及び類型は、当業者に明らかになるように、その趣旨及び範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細書に記載の特定の実施形態は、例として提供されているにすぎず、本発明は、そのような特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲と共に、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ限定されるべきである。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．ＡＡＶタンパク質ではない異種タンパク質からの少なくとも４個かつ最大で１２個の連続アミノ酸のペプチド挿入物を含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）カプシドタンパク質であって、前記ペプチド挿入物は、図８のＡＡＶ９カプシドタンパク質のアミノ酸１３８；またはアミノ酸４５１～４６１のうちの１つに対応するアミノ酸残基の直後にあり、前記カプシドタンパク質がＡＡＶ粒子としてパッケージングされた場合、前記ペプチド挿入物は表面露出される、前記組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）カプシドタンパク質。
２．組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）カプシドタンパク質であって、前記カプシドタンパク質は、
（ｉ）神経組織ホーミングタンパク質またはドメイン（但し、ペプチド挿入物は、配列ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号２７）を含まない）；
（ｉｉ）軸糸または細胞質ダイニンホーミングドメイン；
（ｉｉｉ）骨ホーミングドメイン；
（ｉｖ）腎臓ホーミングドメイン；
（ｖ）筋肉ホーミングドメイン；
（ｖｉ）内皮細胞ホーミングドメイン；
（ｖｉｉ）インテグリン受容体結合ドメイン；
（ｖｉｉｉ）トランスフェリン受容体結合ドメイン（但し、ペプチド挿入物は、配列ＲＴＩＧＰＳＶ（配列番号１９）もＣＲＴＩＧＰＳＶＣ（配列番号２０）も含まない）；
（ｉｘ）腫瘍細胞標的化ドメイン；または
（ｘ）網膜細胞ホーミングタンパク質またはドメイン（但し、ペプチド挿入物は、配列ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１５）もＬＡＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１６）も含まない）
からなる群から選択される異種タンパク質またはドメインからの少なくとも４個かつ最大で１２個の連続アミノ酸のペプチド挿入物を含み、
前記カプシドタンパク質がＡＡＶ粒子としてパッケージングされた場合、前記ペプチド挿入物は表面露出される、前記組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）カプシドタンパク質。
３．前記カプシドタンパク質は、ＡＡＶ１型（ＡＡＶ１）、血清型２（ＡＡＶ２）、血清型３（ＡＡＶ３）、血清型４（ＡＡＶ４）、血清型５（ＡＡＶ５）、血清型６（ＡＡＶ６）、血清型７（ＡＡＶ７）、血清型８（ＡＡＶ８）、血清型ｒｈ８（ＡＡＶｒｈ８）、血清型９（ＡＡＶ９）、血清型９ｅ（ＡＡＶ９ｅ）、血清型ｒｈ１０（ＡＡＶｒｈ１０）、血清型ｒｈ２０（ＡＡＶｒｈ２０）、血清型ｈｕ．３７（ＡＶＶｈｕ．３７）、血清型ｒｈ３９（ＡＡＶｒｈ３９）、及び血清型ｒｈ７４（ＡＡＶｒｈ７４）から選択される少なくとも１つのＡＡＶ型からのものである、上記１または２に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
４．前記ペプチド挿入物は、図８に示される配列における
（ａ）ＡＡＶ１カプシドアミノ酸配列（配列番号１１０）の４５０～４５９；
（ｂ）ＡＡＶ２カプシドアミノ酸配列（配列番号１１１）の４４９～４５８；
（ｃ）ＡＡＶ３カプシドアミノ酸配列（配列番号１１２）の４４９～４５９；
（ｄ）ＡＡＶ４カプシドアミノ酸配列（配列番号１１３）の４４３～４５３；
（ｅ）ＡＡＶ５カプシドアミノ酸配列（配列番号１１４）の４４２～４４５；
（ｆ）ＡＡＶ６カプシドアミノ酸配列（配列番号１１５）の４５０～４５９；
（ｇ）ＡＡＶ７カプシドアミノ酸配列（配列番号１１６）の４５１～４６１；
（ｈ）ＡＡＶ８カプシドアミノ酸配列（配列番号１１７）の４５１～４６１；
（ｉ）ＡＡＶ９カプシドアミノ酸配列（配列番号１１８）の４５１～４６１；
（ｊ）ＡＡＶ９ｅカプシドアミノ酸配列（配列番号１１９）の４５２～４６１；
（ｋ）ＡＡＶｒｈ１０カプシドアミノ酸配列（配列番号１２０）の４５２～４６１；
（ｌ）ＡＡＶｒｈ２０カプシドアミノ酸配列（配列番号１２１）の４５２～４６１；
（ｍ）ＡＡＶｈｕ．３７カプシドアミノ酸配列（配列番号１２２）の４５２～４６１；
（ｎ）ＡＡＶｒｈ７４カプシドアミノ酸配列（配列番号１２３または配列番号１５４）の４５２～４６１；または
（ｏ）ＡＡＶｒｈ３９カプシドアミノ酸配列（配列番号１２４）の４５２～４６１
の中のアミノ酸残基のうちの１つの直後に存在する、上記１～３のいずれかに記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
５．前記ペプチド挿入物は、前記ＡＡＶ９カプシドのアミノ酸Ｉ４５１、Ｎ４５２、Ｇ４５３、Ｓ４５４、Ｇ４５５、Ｑ４５６、Ｎ４５７、Ｑ４５８、Ｑ４５９、Ｔ４６０、またはＬ４６１のうちの１つに対応するアミノ酸残基の後に存在する、上記４に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
６．前記異種タンパク質は、ホーミングドメイン、中和抗体エピトープ、または精製タグである、上記１、３～５のいずれかに記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
７．前記ホーミングドメインは、
（ｉ）神経組織ホーミングドメイン；
（ｉｉ）軸糸または細胞質ダイニンホーミングドメイン；
（ｉｉｉ）骨ホーミングドメイン；
（ｉｖ）腎臓ホーミングドメイン；
（ｖ）筋肉ホーミングドメイン；
（ｖｉ）内皮細胞ホーミングドメイン；
（ｖｉｉ）インテグリン受容体結合ドメイン；
（ｖｉｉｉ）トランスフェリン受容体結合ドメイン；
（ｉｘ）腫瘍細胞標的化ドメイン；または
（ｘ）網膜細胞ホーミングドメイン
である、上記６に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
８．前記ペプチド挿入物は、アミノ酸配列ＳＩＴＬＶＫＳＴＱＴＶ（配列番号２１）、ＴＩＬＳＲＳＴＱＴＧ（配列番号２２）、ＶＶＭＶＧＥＫＰＩＴＩＴＱＨＳＶＥＴＥＧ（配列番号２５）、ＲＳＳＥＥＤＫＳＴＱＴＴ（配列番号２６）、ＫＭＱＶＰＦＱ（配列番号１）、ＬＫＬＰＰＩＶ（配列番号５）、ＰＦＩＫＰＦＥ（配列番号６）、ＴＬＳＬＰＷＫ（配列番号７）、ＱＱＡＡＰＳＦ（配列番号３）、ＲＹＮＡＰＦＫ（配列番号４）、ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号２７）、またはＴＬＡＡＰＦＫ（配列番号２）のダイニンペプチドの少なくとも４個の連続アミノ酸を含み、もしくはそれからなり、またはその７個の連続アミノ酸である、上記７に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
９．前記トランスフェリン受容体結合ドメインからの前記ペプチド挿入物は、アミノ酸配列ＲＴＩＧＰＳＶ（配列番号１９）またはＣＲＴＩＧＰＳＶＣ（配列番号２０）の少なくとも４個の連続アミノ酸であり、またはその７個のアミノ酸である、上記７に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
１０．前記網膜細胞ホーミングドメインからの前記ペプチド挿入物は、アミノ酸配列ＴＬＡＡＰＦＫ（配列番号２）、ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１５）またはＬＡＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１６）の少なくとも４個の連続アミノ酸であり、またはその７個のアミノ酸である、上記７に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
１１．前記ＡＡＶカプシドタンパク質は、ＡＡＶ８カプシドタンパク質またはＡＡＶ９カプシドタンパク質である、上記１０に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
１２．前記精製タグからの前記ペプチド挿入物は、アミノ酸配列ＹＰＹＤＶＰＤＹＡ（配列番号８６）の血球凝集素（ＨＡ）エピトープまたはアミノ酸配列ＤＹＫＤＤＤＤＫ（配列番号５２）のＦＬＡＧタグの少なくとも４個の連続アミノ酸であり、またはその７個の連続アミノ酸である、上記７に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
１３．前記神経組織ホーミングタンパク質または前記網膜細胞ホーミングタンパク質は、ヒト軸糸ダイニン（ＨＡＤ）重鎖尾部である、上記２または３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
１４．前記ペプチド挿入物は、前記ＨＡＤ重鎖尾部の二量化ドメインからの少なくとも４個かつ最大で１５個の連続アミノ酸を含む、上記１３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
１５．前記ペプチド挿入物は、（図７に示される）：
（ａ）（ＤＹＨ１＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９Ｐ２Ｄ７のａａ１～１５４２）（配列番号９７）；
（ｂ）（ＤＹＨ２＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９Ｐ２２５のａａ１～１７６４）（配列番号９８）；
（ｃ）（ＤＹＨ３＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ８ＴＤ５７のａａ１～１３９０）（配列番号９９）；
（ｄ）（ＤＹＨ５＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ８ＴＥ７３のａａ１～１９４１）（配列番号１００）；
（ｅ）（ＤＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９Ｃ０Ｇ６のａａ１～１４３３）（配列番号１０１）；
（ｆ）（ＤＹＨ７＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ８ＷＸＸ０のａａ１～１２８９）（配列番号１０２）；
（ｇ）（ＤＹＨ８＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９６ＪＢ１のａａ１～１８０７）（配列番号１０３）；
（ｈ）（ＤＹＨ９＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９ＮＹＣ９のａａ１～１８３１）（配列番号１０４）；
（ｉ）（ＤＹＨ１０＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ８ＩＶＦ４のａａ１～１７９３）（配列番号１０５）；
（ｊ）（ＤＹＨ１１＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９６ＤＴ５のａａ１～１８５４）（配列番号１０６）；
（ｋ）（ＤＹＨ１２＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ６ＺＲ０８のａａ１～１２１４）（配列番号１０７）；
（ｌ）（ＤＹＨ１４＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ０ＶＤＤ８のａａ１～２００）（配列番号１０８）；または
（ｍ）（ＤＹＨ１７＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９ＵＦＨ２のａａ１～１７９４）（配列番号１０９）
からなる群からの少なくとも４個かつ最大で１５個の連続アミノ酸を含む、上記１４に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
１６．前記ペプチド挿入物は、ダイニン重鎖配列（図７）のいずれか１つの残基１～２００からの少なくとも４個かつ最大で１５個の連続アミノ酸を含む、上記１５に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
１７．前記ペプチド挿入物は、図７の前記ダイニン重鎖配列のいずれか１つからの７個の連続アミノ酸を含む、上記１５に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
１８．前記ペプチド挿入物は、ダイニン重鎖配列（図７）のいずれか１つの残基１～２００からの７個の連続アミノ酸を含む、上記１６に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
１９．前記ペプチド挿入物は、ペプチド：
（ａ）ＫＭＱＶＰＦＱ（配列番号１）；
（ｂ）ＴＬＡＡＰＦＫ（配列番号２）；
（ｃ）ＱＱＡＡＰＳＦ（配列番号３）；
（ｄ）ＲＹＮＡＰＦＫ（配列番号４）；
（ｅ）ＬＫＬＰＰＩＶ（配列番号５）；
（ｆ）ＰＦＩＫＰＦＥ（配列番号６）；または
（ｇ）ＴＬＳＬＰＷＫ（配列番号７）
のうちの１つの少なくとも４個の連続アミノ酸を含む、上記２または３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
２０．前記ペプチド挿入物は、ペプチド：
（ａ）ＫＭＱＶＰＦＱ（配列番号１）；
（ｂ）ＴＬＡＡＰＦＫ（配列番号２）；
（ｃ）ＱＱＡＡＰＳＦ（配列番号３）；
（ｄ）ＲＹＮＡＰＦＫ（配列番号４）；
（ｅ）ＬＫＬＰＰＩＶ（配列番号５）；
（ｆ）ＰＦＩＫＰＦＥ（配列番号６）；または
（ｇ）ＴＬＳＬＰＷＫ（配列番号７）
のうちの１つからなる、上記２または３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
２１．前記ペプチド挿入物は、アミノ酸配列ＴＬＡＡＰＦＫ（配列番号２）である、上記２０に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
２２．前記神経組織ホーミングタンパク質は、マウス軸糸ダイニン（ＭＡＤ）重鎖尾部である、上記２または３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
２３．前記神経組織ホーミングドメインは、自然修復受容体に結合し、かつ赤血球生成性ではないＥＰＯ（エリスロポエチン）ドメイン、または前記ドメインのコンフォメーションアナログである、上記２または３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
２４．前記ペプチド挿入物は、ＱＥＱＬＥＲＡＬＮＳＳ（配列番号８）からの少なくとも４個かつ最大で１１個の連続アミノ酸である、上記２３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
２５．前記ペプチド挿入物は、アミノ酸配列ＱＥＱＬＥＲＡＬＮＳＳ（配列番号８）を有する、上記２４に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
２６．前記神経組織ホーミングタンパク質は、ＳＲＬ（セリン－アルギニン－リジン）モチーフを有する脳ホーミングドメインである、上記２または３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
２７．前記脳ホーミングドメインからの前記ペプチド挿入物は、アミノ酸配列ＬＳＳＲＬＤＡ（配列番号１０）またはＣＬＳＳＲＬＤＡＣ（配列番号１１）の少なくとも４個の連続アミノ酸を有し、またはアミノ酸配列ＬＳＳＲＬＤＡ（配列番号１０）またはＣＬＳＳＲＬＤＡＣ（配列番号１１）である、上記２６に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
２８．前記軸糸または細胞質ダイニンホーミングドメインは、ダイニン軽鎖ホーミングドメインである、上記２または３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
２９．前記ダイニン軽鎖ホーミングドメインからの前記ペプチド挿入物は、ＳＩＴＬＶＫＳＴＱＴＶ（配列番号２１）、ＴＩＬＳＲＳＴＱＴＧ（配列番号２２）、ＶＶＭＶＧＥＫＰＩＴＩＴＱＨＳＶＥＴＥＧ（配列番号２５）、またはＲＳＳＥＥＤＫＳＴＱＴＴ（配列番号２６）のうちの１つの少なくとも４個かつ最大で１２個の連続アミノ酸である、上記２８に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
３０．前記骨ホーミングタンパク質は、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）結合ドメインである、上記２または３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
３１．前記ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）結合ドメインからの前記ペプチド挿入物は、配列ＤＤＤＤＤＤＤＤ（配列番号９）の少なくとも６個のアミノ酸残基である、上記３０に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
３２．前記腎臓ホーミングドメインは、アミノ酸配列ＣＬＰＶＡＳＣ（配列番号１２）を含む、上記２または３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
３３．前記腎臓ホーミングドメインペプチドからの前記ペプチド挿入物は、アミノ酸配列ＬＰＶＡＳ（配列番号１３）またはＣＬＰＶＡＳＣ（配列番号１２）である、上記３２に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
３４．前記筋肉ホーミングドメインからの前記ペプチド挿入物は、アミノ酸配列ＡＳＳＬＮＩＡ（配列番号１４）を含み、またはそれからなる、上記２または３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
３５．前記ペプチド挿入物は、アミノ酸配列ＱＡＶＲＴＳＬ（配列番号２３）またはＱＡＶＲＴＳＨ（配列番号２４）を含み、またはそれからなる、上記２または３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
３６．前記内皮細胞ホーミングドメインからの前記ペプチド挿入物は、アミノ酸配列ＳＩＧＹＰＬＰ（配列番号２８）を含み、またはそれからなる、上記２または３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
３７．前記インテグリン結合ドメインからの前記ペプチド挿入物は、アミノ酸配列ＣＤＣＲＧＤＣＦＣ（配列番号２９）を有する、上記２または３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
３８．前記トランスフェリン受容体結合ドメインは、トランスフェリンドメイン、もしくはそのコンフォメーションアナログ、または鉄模倣体である、上記２または３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
３９．前記トランスフェリンドメインからの前記ペプチド挿入物は、配列ＨＡＩＹＰＲＨ（配列番号１７）またはＴＨＲＰＰＭＷＳＰＶＷＰ（配列番号１８）からの少なくとも４個の連続アミノ酸であり、またはその７個の連続アミノ酸である、上記３８に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
４０．前記ペプチド挿入物は、アミノ酸配列ＨＡＩＹＰＲＨ（配列番号１７）またはＴＨＲＰＰＭＷＳＰＶＷＰ（配列番号１８）を含み、またはそれからなる、上記３９に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
４１．前記腫瘍細胞標的化ドメインからの前記ペプチド挿入物は、アミノ酸配列ＮＧＲＡＨＡ（配列番号３０）を含み、またはそれからなる、上記２または３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
４２．前記ペプチド挿入物は、ＴＬＡＡＰＦＫ（配列番号２）、ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号２７）、ＲＴＩＧＰＳＶ（配列番号１９）、ＣＲＴＩＧＰＳＶＣ（配列番号２０）、ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１５）、及びＬＡＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１６）のうちの１つからの少なくとも４個の連続アミノ酸であり、またはその７個の連続アミノ酸である、上記２または３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
４３．前記ペプチド挿入物は、アミノ酸残基（図８に示される）：
（ａ）ＡＡＶ１カプシドアミノ酸配列（配列番号１１０）の１３８；２６２～２７２；４５０～４５９；または５８５～５９３；
（ｂ）ＡＡＶ２カプシドアミノ酸配列（配列番号１１１）の１３８；２６２～２７２；４４９～４５８；または５８４～５９２；
（ｃ）ＡＡＶ３カプシドアミノ酸配列（配列番号１１２）の１３８；２６２～２７２；４４９～４５９；または５８５～５９３；
（ｄ）ＡＡＶ４カプシドアミノ酸配列（配列番号１１３）の１３７；２５６～２６２；４４３～４５３；または５８３～５９１；
（ｅ）ＡＡＶ５カプシドアミノ酸配列（配列番号１１４）の１３７；２５２～２６２；４４２～４４５；または５７４～５８２；
（ｆ）ＡＡＶ６カプシドアミノ酸配列（配列番号１１５）の１３８；２６２～２７２；４５０～４５９；５８５～５９３；
（ｇ）ＡＡＶ７カプシドアミノ酸配列（配列番号１１６）の１３８；２６３～２７３；４５１～４６１；５８６～５９４；
（ｈ）ＡＡＶ８カプシドアミノ酸配列（配列番号１１７）の１３８；２６３～２７４；４５２～４６１；５８７～５９５；
（ｉ）ＡＡＶ９カプシドアミノ酸配列（配列番号１１８）の１３８；２６２～２７３；４５２～４６１；５８５～５９３；
（ｊ）ＡＡＶ９ｅカプシドアミノ酸配列（配列番号１１９）の１３８；２６２～２７３；４５２～４６１；５８５～５９３；
（ｋ）ＡＡＶｒｈ１０カプシドアミノ酸配列（配列番号１２０）の１３８；２６３～２７４；４５２～４６１；５８７～５９５；
（ｌ）ＡＡＶｒｈ２０カプシドアミノ酸配列（配列番号１２１）の１３８；２６３～２７４；４５２～４６１；５８７～５９５；
（ｍ）ＡＡＶｈｕ３７カプシドアミノ酸配列（配列番号１２２）の１３８；２６３～２７４；４５２～４６１；５８７～５９５；
（ｎ）ＡＡＶｒｈ７４カプシドアミノ酸配列（配列番号１２３または配列番号１５４）の１３８；２６３～２７４；４５２～４６１；５８７～５９５；または
（ｏ）ＡＡＶｒｈ３９カプシドアミノ酸配列（配列番号１２４）の１３８；２６３～２７４；４５２～４６１；５８７～５９５
のうちの１つの直後に存在する、上記２または１３～４２のいずれかに記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
４４．前記ＡＡＶ９カプシドのアミノ酸残基５８８～５８９の間またはＡＡＶ９カプシドのアミノ酸１３８に対応するアミノ酸残基の直後（図８参照）に挿入されたアミノ酸配列ＴＬＡＡＰＦＫ（配列番号２）を含む、上記４３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
４５．前記ＡＡＶ９カプシドのＩ４５１～Ｌ４６１、Ｓ２６８またはＱ５８８のうちの１つの後（図８）に挿入されたアミノ酸配列ＴＬＡＡＰＦＫ（配列番号２）を含む、上記４３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
４６．前記ＡＡＶ９カプシドのアミノ酸残基５８８～５８９（図８参照）の間にアミノ酸配列ＱＥＱＬＥＲＡＬＮＳＳ（配列番号８）を含む、上記４３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
４７．前記ＡＡＶ９カプシドのＩ４５１～Ｌ４６１、またはＳ２６８から選択される１つ以上の位置（図８）で挿入されたアミノ酸配列ＱＥＱＬＥＲＡＬＮＳＳ（配列番号８）を含む、上記４３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
４８．前記ペプチド挿入物は、前記ＡＡＶ９カプシドタンパク質のアミノ酸残基２６２～２７３のうちの１つの直後にアミノ酸配列ＴＬＡＶＰＦＫ（配列番号２７）を含む、上記４３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
４９．前記ペプチド挿入物は、前記ＡＡＶ８カプシドタンパク質のアミノ酸残基２６９及び２７０の間にアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１５）を含む、上記４３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
５０．前記ペプチド挿入物は、アミノ酸配列ＬＡＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１６）を有する、上記４９に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
５１．前記ペプチド挿入物は、前記ＡＡＶ８カプシドタンパク質のアミノ酸残基５９０及び５９１の間にアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１５）を含む、上記４３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
５２．前記ペプチド挿入物は、アミノ酸配列ＬＡＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１６）を有する、上記５１に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
５３．前記ペプチド挿入物は、前記ＡＡＶ８カプシドタンパク質のアミノ酸残基４５３及び４５４のうちの１つの直後にアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１５）を含む、上記４３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
５４．前記ペプチド挿入物は、アミノ酸配列ＬＡＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１６）を含む、上記５３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
５５．前記カプシドは、ＡＡＶ９であり、前記ペプチド挿入物は、ＡＡＶ９のアミノ酸残基４５４～４５５の間（図８）に存在する、上記２または１３～４３のいずれかに記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
５６．前記ペプチド挿入物は、前記ＡＡＶ９カプシドのＩ４５１～Ｌ４６１、Ｓ２６８またはＱ５８８のうちの１つに対応する酸残基の直後（図８）に存在する、上記２または１３～４３のいずれかに記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
５７．前記ペプチド挿入物は、ＡＡＶ９カプシドタンパク質のアミノ酸４５１～４６１のうちの１つの直後に存在する、上記４３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
５８．前記ペプチド挿入物は、ＡＡＶカプシド第８可変領域（ＶＲ－ＶＩＩＩ）において存在する、上記２または１３～４３のいずれかに記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
５９．前記カプシドタンパク質は、前記ＡＡＶ２カプシドタンパク質ではない、先行上記のいずれかに記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
６０．組換えＡＡＶカプシドタンパク質であって、野生型または非修飾カプシドタンパク質に対する１つ以上のアミノ酸置換であって、前記ｒＡＡＶカプシドタンパク質は、Ａ２６９Ｓアミノ酸置換を有するＡＡＶ８カプシドタンパク質であり、またはＳ２６３Ｇ／Ｓ２６９Ｒ／Ａ２７３Ｔ置換、またはＷ５０３ＲもしくはＱ４７４Ａ置換を有するＡＡＶ９カプシドタンパク質である、前記１つ以上のアミノ酸置換、または別のＡＡＶ型カプシドのカプシドタンパク質における対応する置換を含む、前記組換えＡＡＶカプシドタンパク質。
６１．ＡＡＶ８カプシドタンパク質についての４９８－ＮＮＮ／ＡＡＡ－５００もしくはＡＡＶ９カプシドタンパク質についての４９６－ＮＮＮ／ＡＡＡ－４９８、または別のＡＡＶ型カプシドのカプシドタンパク質における対応する置換をさらに含む、実施形態６０に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。
６２．先行上記のいずれかに記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質をコードする、またはそれと少なくとも８０％の同一性を共有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
６３．先行上記のいずれかに記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質をコードする、上記６２に記載の核酸。
６４．前記ヌクレオチド配列によってコードされる前記カプシドタンパク質を含むＡＡＶベクターを生成するために上記６２または６３に記載の核酸を発現することが可能なパッケージング細胞。
６５．上記１～６１のいずれかに記載のカプシドタンパク質を含むｒＡＡＶベクター。
６６．導入遺伝子をさらに含む、上記６５に記載のｒＡＡＶベクター。
６７．上記６５または６６に記載のｒＡＡＶベクター及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
６８．導入遺伝子を細胞に送達する方法であって、前記方法は、前記細胞を上記６５または６６に記載のｒＡＡＶベクターと接触させることを含む、前記方法；または導入遺伝子を細胞に送達する際に使用するための上記６５または６６に記載のｒＡＡＶベクターであって、前記細胞は、前記ベクターと接触される、前記ｒＡＡＶベクター。
６９．導入遺伝子を、それを必要とする対象の標的組織に送達する方法であって、前記方法は、上記６５または６６に記載のｒＡＡＶベクターを前記対象に投与することを含み、前記ペプチド挿入物は、ホーミングペプチドである、前記方法；または導入遺伝子を、それを必要とする対象の標的組織に送達する際に使用するための上記６５または６６に記載のｒＡＡＶベクターであって、前記ベクターは、前記対象に投与される、前記ｒＡＡＶベクター。
７０．前記ｒＡＡＶベクターは、全身的に、静脈内に、髄腔内に、鼻腔内に、腹腔内に、硝子体内に、腰椎穿刺を介してまたは大槽を介して投与される、上記６９に記載の方法、または使用のためのｒＡＡＶベクター。
７１．前記標的組織は、
（ｉ）神経組織であり、前記ベクターは、前記神経組織ホーミングドメインからの前記ペプチド挿入物を含み、
（ｉｉ）骨であり、前記ベクターは、前記骨ホーミングドメインからのペプチド挿入物を含み、
（ｉｉｉ）腎臓であり、前記ベクターは、前記腎臓ホーミングドメインからのペプチド挿入物を含み、
（ｉｖ）筋肉であり、前記ベクターは、前記筋肉ホーミングドメインからのペプチド挿入物を含み、
（ｖ）内皮細胞であり、前記ベクターは、前記内皮細胞ホーミングドメインからのペプチド挿入物を含み、
（ｖｉ）インテグリン受容体であり、前記ベクターは、前記インテグリン受容体結合ドメインからのペプチド挿入物を含み、
（ｖｉｉ）腫瘍細胞上のトランスフェリン受容体であり、前記ベクターは、前記トランスフェリン受容体結合ドメインからのペプチド挿入物を含み、
（ｖｉｉｉ）腫瘍細胞であり、前記ベクターは、前記腫瘍細胞標的化ドメインからのペプチド挿入物を含み、または
（ｉｘ）網膜細胞であり、前記ベクターは、前記網膜細胞ホーミングドメインからのペプチド挿入物
を含む、上記７０に記載の方法、または使用のためのｒＡＡＶベクター。
７２．前記標的組織は、網膜細胞であり、前記ペプチド挿入物は、アミノ酸配列ＴＬＡＡＰＦＫ（配列番号２）、ＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１５）またはＬＡＬＧＥＴＴＲＰ（配列番号１６）を含む、上記７１に記載の方法、または使用のためのｒＡＡＶベクター。
７３．前記標的組織は、網膜細胞であり、前記ペプチド挿入物は、アミノ酸配列ＴＬＡＡＰＦＫ（配列番号２）を含む、上記７２に記載の方法、または使用のためのｒＡＡＶベクター。
All references, including patent applications and publications, cited in this specification are specifically intended that each individual publication or patent or patent application is incorporated by reference in its entirety for all purposes. and to the same extent as individually indicated, they are hereby incorporated by reference in their entireties for all purposes. Many modifications and variations of this invention can be made without departing from its spirit and scope, as will be apparent to those skilled in the art. The specific embodiments described herein are provided by way of example only, and the invention resides within the scope of the appended claims, along with the full scope of equivalents to which such claims are entitled. should be limited only by the term
Various embodiments of the invention are presented below.
1. A recombinant adeno-associated virus (rAAV) capsid protein comprising a peptide insert of at least 4 and up to 12 contiguous amino acids from a heterologous protein that is not an AAV protein, said peptide insert being the AAV9 capsid of FIG. immediately following an amino acid residue corresponding to one of amino acids 138; or amino acids 451-461 of the protein, said peptide insert being surface exposed when said capsid protein is packaged as an AAV particle, said Recombinant adeno-associated virus (rAAV) capsid protein.
2. A recombinant adeno-associated virus (rAAV) capsid protein, said capsid protein comprising:
(i) a neural tissue homing protein or domain, provided that the peptide insert does not contain the sequence TLAVPFK (SEQ ID NO:27);
(ii) an axoneme or cytoplasmic dynein homing domain;
(iii) a bone homing domain;
(iv) a kidney homing domain;
(v) a muscle homing domain;
(vi) an endothelial cell homing domain;
(vii) an integrin receptor binding domain;
(viii) a transferrin receptor binding domain, provided that the peptide insert does not contain the sequences RTIGPSV (SEQ ID NO: 19) or CRTIGPSVC (SEQ ID NO: 20);
(ix) a tumor cell targeting domain; or
(x) a retinal cell homing protein or domain (provided that the peptide insert does not contain the sequences LGETTRP (SEQ ID NO: 15) or LALGETTRP (SEQ ID NO: 16))
a peptide insert of at least 4 and up to 12 contiguous amino acids from a heterologous protein or domain selected from the group consisting of
The recombinant adeno-associated virus (rAAV) capsid protein, wherein the peptide insert is surface exposed when the capsid protein is packaged as an AAV particle.
3. The capsid proteins include AAV type 1 (AAV1), serotype 2 (AAV2), serotype 3 (AAV3), serotype 4 (AAV4), serotype 5 (AAV5), serotype 6 (AAV6), serotype 7 ( AAV7), serotype 8 (AAV8), serotype rh8 (AAVrh8), serotype 9 (AAV9), serotype 9e (AAV9e), serotype rh10 (AAVrh10), serotype rh20 (AAVrh20), serotype hu. 3. The rAAV capsid protein of 1 or 2 above, which is from at least one AAV type selected from serotype rh39 (AAVrh39), and serotype rh74 (AAVrh74).
4. The peptide insert is in the sequence shown in FIG.
(a) 450-459 of the AAV1 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 110);
(b) 449-458 of the AAV2 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 111);
(c) 449-459 of the AAV3 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 112);
(d) 443-453 of the AAV4 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 113);
(e) 442-445 of the AAV5 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 114);
(f) 450-459 of the AAV6 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 115);
(g) 451-461 of the AAV7 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 116);
(h) 451-461 of the AAV8 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 117);
(i) 451-461 of the AAV9 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 118);
(j) 452-461 of the AAV9e capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 119);
(k) 452-461 of the AAVrh10 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 120);
(l) 452-461 of the AAVrh20 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 121);
(m) AAVhu. 452-461 of the 37 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 122);
(n) 452-461 of the AAVrh74 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 123 or SEQ ID NO: 154); or
(o) 452-461 of the AAVrh39 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 124)
4. The rAAV capsid protein of any one of 1 to 3 above, immediately following one of the amino acid residues in .
5. wherein said peptide insert is after amino acid residues corresponding to one of amino acids I451, N452, G453, S454, G455, Q456, N457, Q458, Q459, T460, or L461 of said AAV9 capsid. 4. The rAAV capsid protein of 4.
6. The rAAV capsid protein of any of 1, 3-5 above, wherein said heterologous protein is a homing domain, a neutralizing antibody epitope, or a purification tag.
7. The homing domain is
(i) a neural tissue homing domain;
(ii) an axoneme or cytoplasmic dynein homing domain;
(iii) a bone homing domain;
(iv) a kidney homing domain;
(v) a muscle homing domain;
(vi) an endothelial cell homing domain;
(vii) an integrin receptor binding domain;
(viii) a transferrin receptor binding domain;
(ix) a tumor cell targeting domain; or
(x) retinal cell homing domain
6. The rAAV capsid protein of 6 above, which is
8. The peptide insert comprises the amino acid sequences SITLVKSTQTV (SEQ ID NO: 21), TILSRSTQTG (SEQ ID NO: 22), VVMVGEKPITITQHSVETEG (SEQ ID NO: 25), RSSEEDKSTQTT (SEQ ID NO: 26), KMQVPFQ (SEQ ID NO: 1), LKLPPIV (SEQ ID NO: 5), at least four of the following dynein peptides: PFIKPFE (SEQ ID NO: 6), TLSLPWK (SEQ ID NO: 7), QQAAPSF (SEQ ID NO: 3), RYNAPFK (SEQ ID NO: 4), TLAVPFK (SEQ ID NO: 27), or TLAAPFK (SEQ ID NO: 2) 8. The rAAV capsid protein of claim 7, which comprises or consists of contiguous amino acids or is 7 contiguous amino acids thereof.
9. 7 above, wherein said peptide insert from said transferrin receptor binding domain is at least 4 contiguous amino acids of the amino acid sequence RTIGPSV (SEQ ID NO: 19) or CRTIGPSVC (SEQ ID NO: 20), or 7 amino acids thereof. rAAV capsid protein as described in .
10. Said peptide insert from said retinal cell homing domain is at least 4 contiguous amino acids of the amino acid sequence TLAAPFK (SEQ ID NO: 2), LGETTRP (SEQ ID NO: 15) or LALGETTRP (SEQ ID NO: 16); 8. The rAAV capsid protein of 7 above, which is an amino acid.
11. 11. The rAAV capsid protein of claim 10, wherein said AAV capsid protein is AAV8 capsid protein or AAV9 capsid protein.
12. said peptide insert from said purification tag is a hemagglutinin (HA) epitope of amino acid sequence YPYDVPDYA (SEQ ID NO:86) or at least 4 contiguous amino acids of a FLAG tag of amino acid sequence DYKDDDDK (SEQ ID NO:52), or 7. The rAAV capsid protein of 7 above, which is 7 contiguous amino acids thereof.
13. 4. The rAAV capsid protein of 2 or 3 above, wherein said neural tissue homing protein or said retinal cell homing protein is a human axoneme dynein (HAD) heavy chain tail.
14. 14. The rAAV capsid protein of claim 13, wherein said peptide insert comprises at least 4 and up to 15 contiguous amino acids from the dimerization domain of said HAD heavy chain tail.
15. The peptide insert (shown in Figure 7):
(a) (aa1-1542 of DYH1_HUMAN UniProtKB-Q9P2D7) (SEQ ID NO: 97);
(b) (aa1-1764 of DYH2_HUMAN UniProtKB-Q9P225) (SEQ ID NO:98);
(c) (aa1-1390 of DYH3_HUMAN UniProtKB-Q8TD57) (SEQ ID NO: 99);
(d) (aa1-1941 of DYH5_HUMAN UniProtKB-Q8TE73) (SEQ ID NO: 100);
(e) (aa1-1433 of DYH6_HUMAN UniProtKB-Q9C0G6) (SEQ ID NO: 101);
(f) (aa1-1289 of DYH7_HUMAN UniProtKB-Q8WXX0) (SEQ ID NO: 102);
(g) (aa1-1807 of DYH8_HUMAN UniProtKB-Q96JB1) (SEQ ID NO: 103);
(h) (aa1-1831 of DYH9_HUMAN UniProtKB-Q9NYC9) (SEQ ID NO: 104);
(i) (aa1-1793 of DYH10_HUMAN UniProtKB-Q8IVF4) (SEQ ID NO: 105);
(j) (aa1-1854 of DYH11_HUMAN UniProtKB-Q96DT5) (SEQ ID NO: 106);
(k) (aa1-1214 of DYH12_HUMAN UniProtKB-Q6ZR08) (SEQ ID NO: 107);
(l) (aa1-200 of DYH14_HUMAN UniProtKB-Q0VDD8) (SEQ ID NO: 108); or
(m) (aa1-1794 of DYH17_HUMAN UniProtKB-Q9UFH2) (SEQ ID NO: 109)
15. The rAAV capsid protein of claim 14, comprising at least 4 and at most 15 contiguous amino acids from the group consisting of:
16. 16. The rAAV capsid protein of 15 above, wherein said peptide insert comprises at least 4 and up to 15 contiguous amino acids from residues 1-200 of any one of the dynein heavy chain sequence (Figure 7).
17. 16. The rAAV capsid protein of claim 15, wherein said peptide insert comprises 7 contiguous amino acids from any one of said dynein heavy chain sequences of FIG.
18. 17. The rAAV capsid protein of 16 above, wherein said peptide insert comprises 7 contiguous amino acids from residues 1-200 of any one of the dynein heavy chain sequence (Figure 7).
19. Said peptide insert comprises a peptide:
(a) KMQVPFQ (SEQ ID NO: 1);
(b) TLAAPFK (SEQ ID NO: 2);
(c) QQAAPSF (SEQ ID NO: 3);
(d) RYNAPFK (SEQ ID NO: 4);
(e) LKLPPIV (SEQ ID NO: 5);
(f) PFIKPFE (SEQ ID NO: 6); or
(g) TLSLPWK (SEQ ID NO: 7)
4. The rAAV capsid protein of 2 or 3 above, comprising at least 4 contiguous amino acids of one of:
20. Said peptide insert comprises a peptide:
(a) KMQVPFQ (SEQ ID NO: 1);
(b) TLAAPFK (SEQ ID NO: 2);
(c) QQAAPSF (SEQ ID NO: 3);
(d) RYNAPFK (SEQ ID NO: 4);
(e) LKLPPIV (SEQ ID NO: 5);
(f) PFIKPFE (SEQ ID NO: 6); or
(g) TLSLPWK (SEQ ID NO: 7)
4. The rAAV capsid protein of 2 or 3 above, consisting of one of:
21. 21. The rAAV capsid protein of claim 20, wherein said peptide insert is the amino acid sequence TLAAPFK (SEQ ID NO: 2).
22. 4. The rAAV capsid protein of 2 or 3 above, wherein said neural tissue homing protein is mouse axoneme dynein (MAD) heavy chain tail.
23. 4. The rAAV capsid protein of 2 or 3 above, wherein said neural tissue homing domain is an EPO (erythropoietin) domain that binds to an innate repair receptor and is not erythropoietic, or a conformational analogue of said domain.
24. 24. The rAAV capsid protein of claim 23, wherein said peptide insert is at least 4 and at most 11 contiguous amino acids from QEQLERALNSS (SEQ ID NO: 8).
25. 25. The rAAV capsid protein of claim 24, wherein said peptide insert has the amino acid sequence QEQLERALNSS (SEQ ID NO: 8).
26. 4. The rAAV capsid protein of 2 or 3 above, wherein said neural tissue homing protein is a brain homing domain with an SRL (serine-arginine-lysine) motif.
27. Said peptide insert from said brain-homing domain has at least four contiguous amino acids of the amino acid sequence LSSRLDA (SEQ ID NO: 10) or CLSSRLDAC (SEQ ID NO: 11), or 27. The rAAV capsid protein according to 26 above, which is SEQ ID NO: 11).
28. 4. The rAAV capsid protein of 2 or 3 above, wherein said axoneme or cytoplasmic dynein homing domain is a dynein light chain homing domain.
29. said peptide inserts from said dynein light chain homing domain are at least four of one of SITLVKSTQTV (SEQ ID NO:21), TILSRSTQTG (SEQ ID NO:22), VVMVGEKPITITQHSVETEG (SEQ ID NO:25), or RSSEEDKSTQTT (SEQ ID NO:26) 29. The rAAV capsid protein of claim 28, which is a maximum of 12 contiguous amino acids.
30. 4. The rAAV capsid protein of 2 or 3 above, wherein said bone homing protein is a hydroxyapatite (HA) binding domain.
31. 31. The rAAV capsid protein of clause 30, wherein said peptide insert from said hydroxyapatite (HA) binding domain is at least 6 amino acid residues of the sequence DDDDDDDD (SEQ ID NO: 9).
32. 4. The rAAV capsid protein of 2 or 3 above, wherein said kidney homing domain comprises the amino acid sequence CLPVASC (SEQ ID NO: 12).
33. 33. The rAAV capsid protein of 32, wherein said peptide insert from said kidney homing domain peptide is the amino acid sequence LPVAS (SEQ ID NO: 13) or CLPVASC (SEQ ID NO: 12).
34. 4. The rAAV capsid protein of 2 or 3 above, wherein said peptide insert from said muscle homing domain comprises or consists of the amino acid sequence ASSLNIA (SEQ ID NO: 14).
35. 4. The rAAV capsid protein of 2 or 3 above, wherein said peptide insert comprises or consists of the amino acid sequence QAVRTSL (SEQ ID NO:23) or QAVRTSH (SEQ ID NO:24).
36. 4. The rAAV capsid protein of 2 or 3 above, wherein said peptide insert from said endothelial cell homing domain comprises or consists of the amino acid sequence SIGYPLP (SEQ ID NO: 28).
37. 4. The rAAV capsid protein of 2 or 3 above, wherein said peptide insert from said integrin binding domain has the amino acid sequence CDCRGDCFC (SEQ ID NO: 29).
38. 4. The rAAV capsid protein of 2 or 3 above, wherein said transferrin receptor binding domain is a transferrin domain, or a conformational analogue or iron mimetic thereof.
39. 39. 39 above, wherein said peptide insert from said transferrin domain is at least 4 contiguous amino acids from the sequence HAIYPRH (SEQ ID NO: 17) or THRPPMWSPVWP (SEQ ID NO: 18), or 7 contiguous amino acids thereof. rAAV capsid protein.
40. 40. The rAAV capsid protein of 39 above, wherein said peptide insert comprises or consists of the amino acid sequence HAIYPRH (SEQ ID NO: 17) or THRPPMWSPVWP (SEQ ID NO: 18).
41. 4. The rAAV capsid protein of 2 or 3 above, wherein said peptide insert from said tumor cell targeting domain comprises or consists of the amino acid sequence NGRAHA (SEQ ID NO: 30).
42. The peptide insert is selected from TLAAPFK (SEQ ID NO: 2), TLAVPFK (SEQ ID NO: 27), RTIGPSV (SEQ ID NO: 19), CRTIGPSVC (SEQ ID NO: 20), LGETTRP (SEQ ID NO: 15), and LALGETTRP (SEQ ID NO: 16) or 7 contiguous amino acids thereof.
43. The peptide insert consists of amino acid residues (shown in FIG. 8):
(a) 138; 262-272; 450-459; or 585-593 of the AAV1 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 110);
(b) 138; 262-272; 449-458; or 584-592 of the AAV2 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 111);
(c) 138; 262-272; 449-459; or 585-593 of the AAV3 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 112);
(d) 137; 256-262; 443-453; or 583-591 of the AAV4 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 113);
(e) 137; 252-262; 442-445; or 574-582 of the AAV5 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 114);
(f) 138; 262-272; 450-459; 585-593 of the AAV6 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 115);
(g) 138; 263-273; 451-461; 586-594 of the AAV7 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 116);
(h) 138; 263-274; 452-461; 587-595 of the AAV8 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 117);
(i) 138; 262-273; 452-461; 585-593 of the AAV9 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 118);
(j) 138; 262-273; 452-461; 585-593 of the AAV9e capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 119);
(k) 138; 263-274; 452-461; 587-595 of the AAVrh10 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 120);
(l) 138; 263-274; 452-461; 587-595 of the AAVrh20 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 121);
(m) 138; 263-274; 452-461; 587-595 of the AAVhu37 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 122);
(n) 138; 263-274; 452-461; 587-595 of the AAVrh74 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 123 or SEQ ID NO: 154);
(o) 138; 263-274; 452-461; 587-595 of the AAVrh39 capsid amino acid sequence (SEQ ID NO: 124)
43. The rAAV capsid protein of any of 2 or 13-42 above, immediately following one of the.
44. 44. 43 above, comprising the amino acid sequence TLAAPFK (SEQ ID NO:2) inserted between amino acid residues 588-589 of said AAV9 capsid or immediately after the amino acid residue corresponding to amino acid 138 of the AAV9 capsid (see FIG. 8) rAAV capsid protein.
45. 44. The rAAV capsid protein of 43 above, comprising the amino acid sequence TLAAPFK (SEQ ID NO: 2) inserted after one of I451-L461, S268 or Q588 of said AAV9 capsid (Figure 8).
46. 44. The rAAV capsid protein of 43 above, comprising the amino acid sequence QEQLERALNSS (SEQ ID NO: 8) between amino acid residues 588-589 of said AAV9 capsid (see Figure 8).
47. 44. The rAAV capsid protein of 43 above, comprising the amino acid sequence QEQLERALNSS (SEQ ID NO: 8) inserted at one or more positions selected from I451-L461, or S268 of said AAV9 capsid (Figure 8).
48. 44. The rAAV capsid protein of 43 above, wherein said peptide insert comprises the amino acid sequence TLAVPFK (SEQ ID NO: 27) immediately after one of amino acid residues 262-273 of said AAV9 capsid protein.
49. 44. The rAAV capsid protein of 43 above, wherein said peptide insert comprises the amino acid sequence LGETTRP (SEQ ID NO: 15) between amino acid residues 269 and 270 of said AAV8 capsid protein.
50. 49. The rAAV capsid protein of 49 above, wherein said peptide insert has the amino acid sequence LALGETTRP (SEQ ID NO: 16).
51. 44. The rAAV capsid protein of 43 above, wherein said peptide insert comprises the amino acid sequence LGETTRP (SEQ ID NO: 15) between amino acid residues 590 and 591 of said AAV8 capsid protein.
52. 52. The rAAV capsid protein of 51 above, wherein said peptide insert has the amino acid sequence LALGETTRP (SEQ ID NO: 16).
53. 44. The rAAV capsid protein of 43 above, wherein said peptide insert comprises the amino acid sequence LGETTRP (SEQ ID NO: 15) immediately after one of amino acid residues 453 and 454 of said AAV8 capsid protein.
54. 54. The rAAV capsid protein of 53 above, wherein said peptide insert comprises the amino acid sequence LALGETTRP (SEQ ID NO: 16).
55. The rAAV capsid protein of any of 2 or 13-43 above, wherein said capsid is AAV9 and said peptide insert is between amino acid residues 454-455 of AAV9 (Figure 8).
56. 44. Any of 2 or 13-43 above, wherein said peptide insert is immediately following an acid residue (Figure 8) corresponding to one of I451-L461, S268 or Q588 of said AAV9 capsid. rAAV capsid protein.
57. 44. The rAAV capsid protein of 43 above, wherein said peptide insert immediately follows one of amino acids 451-461 of the AAV9 capsid protein.
58. 44. The rAAV capsid protein of any of 2 or 13-43 above, wherein said peptide insert is in the AAV capsid eighth variable region (VR-VIII).
59. The rAAV capsid protein of any of the preceding above, wherein said capsid protein is not said AAV2 capsid protein.
60. A recombinant AAV capsid protein having one or more amino acid substitutions relative to the wild-type or unmodified capsid protein, said rAAV capsid protein being an AAV8 capsid protein with an A269S amino acid substitution, or S263G/S269R/A273T said recombinant AAV capsid protein comprising said one or more amino acid substitutions, or a corresponding substitution in the capsid protein of another AAV-type capsid, which is an AAV9 capsid protein with a substitution, or a W503R or Q474A substitution.
61. 61. The rAAV of embodiment 60, further comprising 498-NNN/AAA-500 for the AAV8 capsid protein or 496-NNN/AAA-498 for the AAV9 capsid protein, or the corresponding substitutions in the capsid protein of another AAV-type capsid. capsid protein.
62. A nucleic acid comprising a nucleotide sequence encoding an amino acid sequence that encodes, or shares at least 80% identity with, the rAAV capsid protein of any of the preceding above.
63. 63. A nucleic acid according to 62 above, which encodes a rAAV capsid protein according to any of the preceding above.
64. A packaging cell capable of expressing a nucleic acid according to 62 or 63 above to produce an AAV vector comprising said capsid protein encoded by said nucleotide sequence.
65. A rAAV vector comprising a capsid protein according to any one of 1-61 above.
66. 66. The rAAV vector of 65 above, further comprising a transgene.
67. A pharmaceutical composition comprising the rAAV vector of 65 or 66 above and a pharmaceutically acceptable carrier.
68. A method of delivering a transgene to a cell, said method comprising contacting said cell with the rAAV vector of 65 or 66 above; 67. The rAAV vector of 65 or 66 above for A, wherein said cell is contacted with said vector.
69. A method of delivering a transgene to a target tissue of a subject in need thereof, said method comprising administering to said subject the rAAV vector of 65 or 66 above, wherein said peptide insert comprises 67. The method of 65 or 66 above for use in delivering a transgene to a target tissue of a subject in need thereof, wherein the vector is a homing peptide; The rAAV vector, which is administered to
70. 69. 69 above, wherein said rAAV vector is administered systemically, intravenously, intrathecally, intranasally, intraperitoneally, intravitreally, via lumbar puncture or via cisterna magna. rAAV vector for method or use.
71. The target tissue is
(i) neural tissue, said vector comprising said peptide insert from said neural tissue homing domain;
(ii) bone, said vector comprising a peptide insert from said bone homing domain;
(iii) kidney, said vector comprising a peptide insert from said kidney homing domain;
(iv) muscle, said vector comprising a peptide insert from said muscle homing domain;
(v) an endothelial cell, said vector comprising a peptide insert from said endothelial cell homing domain;
(vi) an integrin receptor, said vector comprising a peptide insert from said integrin receptor binding domain;
(vii) a transferrin receptor on a tumor cell, said vector comprising a peptide insert from said transferrin receptor binding domain;
(viii) a tumor cell, said vector comprising a peptide insert from said tumor cell targeting domain, or
(ix) a retinal cell, said vector comprising a peptide insert from said retinal cell homing domain;
70. The method of 70 above, or the rAAV vector for use, comprising:
72. 72. The method or use of 71 above, wherein said target tissue is a retinal cell and said peptide insert comprises the amino acid sequence TLAAPFK (SEQ ID NO: 2), LGETTRP (SEQ ID NO: 15) or LALGETTRP (SEQ ID NO: 16). rAAV vectors for
73. 73. The method, or rAAV vector for use, of 72 above, wherein said target tissue is a retinal cell and said peptide insert comprises the amino acid sequence TLAAPFK (SEQ ID NO: 2).
Claims (51)
（ｉ）神経組織ホーミングドメイン；
（ｉｉ）軸糸または細胞質ダイニンホーミングドメイン；
（ｉｉｉ）骨ホーミングドメイン；
（ｉｖ）腎臓ホーミングドメイン；
（ｖ）筋肉ホーミングドメイン；
（ｖｉ）内皮細胞ホーミングドメイン；
（ｖｉｉ）インテグリン受容体結合ドメイン；
（ｖｉｉｉ）トランスフェリン受容体結合ドメイン；
（ｉｘ）腫瘍細胞標的化ドメイン；または
（ｘ）網膜細胞ホーミングドメイン
である、請求項３に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。 The homing domain is
(i) a neural tissue homing domain;
(ii) an axoneme or cytoplasmic dynein homing domain;
(iii) a bone homing domain;
(iv) a kidney homing domain;
(v) a muscle homing domain;
(vi) an endothelial cell homing domain;
(vii) an integrin receptor binding domain;
(viii) a transferrin receptor binding domain;
4. The rAAV capsid protein of claim 3 , which is (ix) a tumor cell targeting domain; or (x) a retinal cell homing domain.
（ａ）（ＤＹＨ１＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９Ｐ２Ｄ７のａａ１～１５４２）（配列番号９７）；
（ｂ）（ＤＹＨ２＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９Ｐ２２５のａａ１～１７６４）（配列番号９８）；
（ｃ）（ＤＹＨ３＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ８ＴＤ５７のａａ１～１３９０）（配列番号９９）；
（ｄ）（ＤＹＨ５＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ８ＴＥ７３のａａ１～１９４１）（配列番号１００）；
（ｅ）（ＤＹＨ６＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９Ｃ０Ｇ６のａａ１～１４３３）（配列番号１０１）；
（ｆ）（ＤＹＨ７＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ８ＷＸＸ０のａａ１～１２８９）（配列番号１０２）；
（ｇ）（ＤＹＨ８＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９６ＪＢ１のａａ１～１８０７）（配列番号１０３）；
（ｈ）（ＤＹＨ９＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９ＮＹＣ９のａａ１～１８３１）（配列番号１０４）；
（ｉ）（ＤＹＨ１０＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ８ＩＶＦ４のａａ１～１７９３）（配列番号１０５）；
（ｊ）（ＤＹＨ１１＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９６ＤＴ５のａａ１～１８５４）（配列番号１０６）；
（ｋ）（ＤＹＨ１２＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ６ＺＲ０８のａａ１～１２１４）（配列番号１０７）；
（ｌ）（ＤＹＨ１４＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ０ＶＤＤ８のａａ１～２００）（配列番号１０８）；または
（ｍ）（ＤＹＨ１７＿ＨＵＭＡＮ ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９ＵＦＨ２のａａ１～１７９４）（配列番号１０９）
からなる群からの少なくとも４個かつ最大で１２個の連続アミノ酸を含む、請求項９に記載のｒＡＡＶカプシドタンパク質。 The peptide insert (shown in Figure 7):
(a) (aa1-1542 of DYH1_HUMAN UniProtKB-Q9P2D7) (SEQ ID NO: 97);
(b) (aa1-1764 of DYH2_HUMAN UniProtKB-Q9P225) (SEQ ID NO:98);
(c) (aa1-1390 of DYH3_HUMAN UniProtKB-Q8TD57) (SEQ ID NO: 99);
(d) (aa1-1941 of DYH5_HUMAN UniProtKB-Q8TE73) (SEQ ID NO: 100);
(e) (aa1-1433 of DYH6_HUMAN UniProtKB-Q9C0G6) (SEQ ID NO: 101);
(f) (aa1-1289 of DYH7_HUMAN UniProtKB-Q8WXX0) (SEQ ID NO: 102);
(g) (aa1-1807 of DYH8_HUMAN UniProtKB-Q96JB1) (SEQ ID NO: 103);
(h) (aa1-1831 of DYH9_HUMAN UniProtKB-Q9NYC9) (SEQ ID NO: 104);
(i) (aa1-1793 of DYH10_HUMAN UniProtKB-Q8IVF4) (SEQ ID NO: 105);
(j) (aa1-1854 of DYH11_HUMAN UniProtKB-Q96DT5) (SEQ ID NO: 106);
(k) (aa1-1214 of DYH12_HUMAN UniProtKB-Q6ZR08) (SEQ ID NO: 107);
(l) (aa 1-200 of DYH14_HUMAN UniProtKB-Q0VDD8) (SEQ ID NO: 108); or (m) (aa 1-1794 of DYH17_HUMAN UniProtKB-Q9UFH2) (SEQ ID NO: 109)
10. The rAAV capsid protein of claim 9 , comprising at least 4 and at most 12 contiguous amino acids from the group consisting of:
（ｉ）神経組織であり、前記ベクターは、前記神経組織ホーミングドメインからの前記ペプチド挿入物を含み、
（ｉｉ）骨であり、前記ベクターは、前記骨ホーミングドメインからのペプチド挿入物を含み、
（ｉｉｉ）腎臓であり、前記ベクターは、前記腎臓ホーミングドメインからのペプチド挿入物を含み、
（ｉｖ）筋肉であり、前記ベクターは、前記筋肉ホーミングドメインからのペプチド挿入物を含み、
（ｖ）内皮細胞であり、前記ベクターは、前記内皮細胞ホーミングドメインからのペプチド挿入物を含み、
（ｖｉ）インテグリン受容体であり、前記ベクターは、前記インテグリン受容体結合ドメインからのペプチド挿入物を含み、
（ｖｉｉ）腫瘍細胞上のトランスフェリン受容体であり、前記ベクターは、前記トランスフェリン受容体結合ドメインからのペプチド挿入物を含み、
（ｖｉｉｉ）腫瘍細胞であり、前記ベクターは、前記腫瘍細胞標的化ドメインからのペプチド挿入物を含み、または
（ｉｘ）網膜細胞であり、前記ベクターは、前記網膜細胞ホーミングドメインからのペプチド挿入物
を含む、請求項４８に記載の薬学的組成物。 The target tissue is
(i) neural tissue, said vector comprising said peptide insert from said neural tissue homing domain;
(ii) bone, said vector comprising a peptide insert from said bone homing domain;
(iii) kidney, said vector comprising a peptide insert from said kidney homing domain;
(iv) muscle, said vector comprising a peptide insert from said muscle homing domain;
(v) an endothelial cell, said vector comprising a peptide insert from said endothelial cell homing domain;
(vi) an integrin receptor, said vector comprising a peptide insert from said integrin receptor binding domain;
(vii) a transferrin receptor on a tumor cell, said vector comprising a peptide insert from said transferrin receptor binding domain;
(viii) a tumor cell, wherein said vector comprises a peptide insert from said tumor cell targeting domain, or (ix) a retinal cell, wherein said vector comprises a peptide insert from said retinal cell homing domain. 49. The pharmaceutical composition of claim 48 , comprising
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