JPWO2020198281A5 - - Google Patents

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JPWO2020198281A5 JP2021558518A JP2021558518A JPWO2020198281A5 JP WO2020198281 A5 JPWO2020198281 A5 JP WO2020198281A5 JP 2021558518 A JP2021558518 A JP 2021558518A JP 2021558518 A JP2021558518 A JP 2021558518A JP WO2020198281 A5 JPWO2020198281 A5 JP WO2020198281A5
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Description

本明細書及び実施形態で使用する場合、1つ以上の要素のリストに関して、表現「少なくとも1つ」は、要素のリスト中の任意の1つ以上の要素から選択される少なくとも1つの要素を意味するが、必ずしも要素のリスト内に具体的に列挙されたありとあらゆる要素の少なくとも1つを含まず、かつ要素のリスト中の要素の任意の組み合わせを排除しないことを意味すると理解すべきである。この定義は、場合によっては、表現「少なくとも1つ」が指す要素のリスト内に具体的に特定された要素以外に、具体的に特定された要素に関連するか関連しないかにかかわらず、要素が存在し得ることをも許容する。従って、非限定例として、「A及びBの少なくとも1つ」(又は、同等に「A又はBの少なくとも1つ」、又は、同等に「A及び／又はBの少なくとも1つ」)は、ある実施形態では、場合によっては複数のAを含めて少なくとも1つのAを指し、Bは存在せず(場合によってはB以外の要素を含めて)；別の実施形態では、場合によっては複数のBを含めて少なくとも1つのBを指し、Aは存在せず(場合によってはA以外の要素を含めて)；さらに別の実施形態では、場合によっては複数のAを含めて少なくとも1つのA、及び場合によっては複数のBを含めて少なくとも1つのAを指す(場合によって他の要素を含めて)等が可能である。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕前立腺癌患者が上昇性前立腺特異抗原(PSA)レベルを有する場合に、ポロ様キナーゼ1(PLK1)阻害薬による前記患者の治療を推奨することを含む方法。
〔２〕前記患者をPLK1阻害薬で治療することをさらに含む、前記〔1〕に記載の方法。
〔３〕前記上昇性PSAレベルが、少なくとも1週間離れた2つの上昇性PSA値であり、1つは少なくとも0.1ng/mLの上昇を示し、1つは低下を示さない確認値である、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔４〕前記患者が抗アンドロゲン又はアンドロゲン拮抗薬で治療されているときに上昇性PSAレベルを有する、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔５〕前記患者がプレドニゾンでも治療された、前記〔3〕に記載の方法。
〔６〕前記PLK1阻害薬治療が、PSAレベルを、PLK1阻害薬治療の開始時のPSAレベル超25%未満に維持する、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔７〕前記抗アンドロゲン又はアンドロゲン拮抗薬が、アビラテロン、TOK-001、ARN 509、エンザルタミド、アパルチビド、ダロルタミド、又はその任意の組み合わせである、前記〔4〕に記載の方法。
〔８〕前記PLK1阻害薬が、ジヒドロプテリジノン、ピリドピリミジン、アミノピリミジン、置換チアゾリジノン、プテリジン誘導体、ジヒドロイミダゾ[1,5-f]プテリジン、メタ置換チアゾリジノン、ベンジルスチリルスルホン類似体、スチルベン誘導体、又はその任意の組み合わせである、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔９〕前記PLK1阻害薬が、オンバンセルチブ、BI2536、ボラセルチブ(BI 6727)、GSK461364、HMN-176、HMN-214、AZD1775、CYC140、リゴサチブ(ON-01910)、MLN0905、TKM-080301、TAK-960又はRo3280である、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔１０〕前記PLK1阻害薬がオンバンセルチブである、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔１１〕前記オンバンセルチブが、12mg/m 2 以下の薬用量で前記患者に投与される、前記〔10〕に記載の方法。
〔１２〕前記オンバンセルチブが、24mg/m 2 以下の薬用量で前記患者に投与される、前記〔10〕に記載の方法。
〔１３〕前記オンバンセルチブが、24mg/m 2 超の薬用量で前記患者に投与される、前記〔10〕に記載の方法。
〔１４〕前記PLK1阻害薬が、前記患者に毎日投与される、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔１５〕前記PLK1阻害薬が、PLK1阻害薬が投与されない投与周期の間が9日以下である複数の投与周期で前記患者に投与される、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔１６〕前記PLK1阻害薬が投与されない投与周期の間が5日以下である、前記〔14〕bに記載の方法。
〔１７〕前記PLK1阻害薬が、1～10日の毎日投与と5～16日の非投与の複数の周期で投与される、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔１８〕前記PLK1阻害薬が、3～7日の毎日投与と10～16日の非投与の複数の周期で投与される、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔１９〕前記PLK1阻害薬が、4～6日の毎日投与と10～16日の非投与の複数の周期で投与される、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔２０〕前記PLK1阻害薬が、3～7日の毎日投与と3～10日の非投与の複数の周期で投与される、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔２１〕前記PLK1阻害薬が、4～6日の毎日投与と4～9日の非投与の複数の周期で投与される、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔２２〕前記PLK1阻害薬が、2～5日の毎日投与と5～9日の非投与の複数の周期で投与される、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔２３〕前記PLK1阻害薬が、2～3日の毎日投与と5～7日の非投与の複数の周期で投与される、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔２４〕前記患者が、アビラテロンをも毎日投与される、前記〔10〕～〔26〕のいずれか1項に記載の方法。
〔２５〕前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)又は去勢感受性前立腺癌(CSPC)である、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔２６〕前記CRPC又はCSPCが転移性である、前記〔25〕に記載の方法。
〔２７〕前記CRPC又はCSPCが非転移性である、前記〔25〕に記載の方法。
〔２８〕循環腫瘍細胞(CTC)を評価してアンドロゲン受容体変異体を同定することをさらに含む、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔２９〕セルフリー核酸又はタンパク質を評価してアンドロゲン受容体変異体を同定することをさらに含む、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔３０〕組織生検で腫瘍細胞を評価してアンドロゲン受容体変異体を同定することをさらに含む、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔３１〕前記前立腺癌が、持続的副腎アンドロゲン産生、腫瘍内テストステロン産生の上方制御、アンドロゲン受容体の生物学的特性の変化、又はステロイド産生並行経路を介したアンドロゲン受容体シグナル伝達の再活性化を特徴とするCRPCである、前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔３２〕前記CRPCが、変性アンドロゲン受容体を特徴とする、前記〔31〕に記載の方法。
〔３３〕前記変性アンドロゲン受容体が、活性化にリガンドを必要としない、前記〔32〕に記載の方法。
〔３４〕前記変性アンドロゲン受容体が、AR-V7又はAR T878A である、前記〔33〕に記載の方法。
〔３５〕前記CRPCが、野生型アンドロゲン受容体の増幅を特徴とする、前記〔31〕に記載の方法。
〔３６〕下記
前立腺癌患者から異なる時に得られた少なくとも2つのサンプルの前立腺特異抗原(PSA)レベルを測定すること；及び
前記サンプルの前記PSAレベルが経時的に上昇する場合はPLK1阻害薬による前記患者の治療を推奨すること、又は
前記サンプルの前記PSAレベルが経時的に上昇しない場合はPLK1阻害薬による前記患者の治療を推奨しないこと
を含む方法。
〔３７〕さらに下記
前記サンプルの前記PSAレベルが経時的に上昇する場合に前記患者をPLK1阻害薬で治療すること
を含む、前記〔36〕に記載の方法。
〔３８〕PSAレベルの上昇が、少なくとも1週間離れた2つの上昇性PSA値によって同定され、1つは少なくとも0.1ng/mLを示し、1つは低下を示さない確認値である、前記〔36〕又は〔37〕に記載の方法。
〔３９〕前記患者が、抗アンドロゲン薬又はアンドロゲン拮抗薬及びプレドニゾンで治療されている、前記〔36〕又は〔37〕に記載の方法。
〔４０〕抗アンドロゲン薬又はアンドロゲン拮抗薬が、アビラテロン、TOK-001、ARN 509、エンザルタミド、アパルチビド、ダロルタミド、又はその任意の組み合わせである、前記〔39〕に記載の方法。
〔４１〕前記PLK1阻害薬が、ジヒドロプテリジノン、ピリドピリミジン、アミノピリミジン、置換チアゾリジノン、プテリジン誘導体、ジヒドロイミダゾ[1,5-f]プテリジン、メタ置換チアゾリジノン、ベンジルスチリルスルホン類似体、スチルベン誘導体、又はその任意の組み合わせである、前記〔36〕又は〔37〕に記載の方法。
〔４２〕前記PLK1阻害薬が、オンバンセルチブ、BI2536、ボラセルチブ(BI 6727)、GSK461364、HMN-176、HMN-214、AZD1775、CYC140、リゴサチブ(ON-01910)、MLN0905、TKM-080301、TAK-960又はRo3280である、前記〔36〕又は〔37〕に記載の方法。
〔４３〕前記PLK1阻害薬がオンバンセルチブである、前記〔36〕又は〔37〕に記載の方法。
〔４４〕前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)又は去勢感受性前立腺癌(CSPC)である、前記〔36〕又は〔37〕に記載の方法。
〔４５〕前記CRPC又はCSPCが転移性である、前記〔44〕に記載の方法。
〔４６〕前記CRPC又はCSPCが非転移性である、前記〔44〕に記載の方法。
〔４７〕活性化にリガンドを必要としない変性アンドロゲン受容体を有する前立腺癌を有する患者にPLK1阻害薬の治療を推奨することを含む方法。
〔４８〕前記患者を前記PLK1阻害薬で治療することをさらに含む、前記〔47〕に記載の方法。
〔４９〕前記変性アンドロゲン受容体が、AR-V7又はAR T878A アンドロゲン受容体である、前記〔47〕又は〔48〕に記載の方法。
〔５０〕前記患者が、上昇性PSAレベルをも有する、前記〔47〕又は〔48〕に記載の方法。
〔５１〕前記患者が、抗アンドロゲン薬又はアンドロゲン拮抗薬で治療されている、前記〔47〕又は〔48〕に記載の方法。
〔５２〕前記患者が、プレドニゾンでも治療されている、前記〔51〕に記載の方法。
〔５３〕前記抗アンドロゲン薬又はアンドロゲン拮抗薬が、アビラテロン、TOK-001、ARN 509、エンザルタミド、アパルチビド、ダロルタミド、又はその任意の組み合わせである、前記〔51〕に記載の方法。
〔５４〕前記PLK1阻害薬が、オンバンセルチブ、BI2536、ボラセルチブ(BI 6727)、GSK461364、HMN-176、HMN-214、AZD1775、CYC140、リゴサチブ(ON-01910)、MLN0905、TKM-080301、TAK-960又はRo3280である、前記〔47〕又は〔48〕に記載の方法。
〔５５〕前記PLK1阻害薬がオンバンセルチブである、前記〔47〕又は〔48〕に記載の方法。
〔５６〕アンドロゲン拮抗薬で治療されており、かつ上昇性PSAレベルを有する前立腺癌患者にPLK1阻害薬による治療を推奨することを含む方法。
〔５７〕前記PLK1阻害薬とアビラテロンの組み合わせによる治療が推奨される、前記〔56〕に記載の方法。
〔５８〕前記アンドロゲン拮抗薬による治療が中止され、前記患者は、前記PLK1阻害薬とアビラテロンによる治療を開始する、前記〔56〕に記載の方法。
〔５９〕前記アンドロゲン拮抗薬が、エンザルタミド、アパルチビド、又はダロルタミドである、前記〔56〕～〔58〕のいずれか1項に記載の方法。
〔６０〕前記PLK1阻害薬が、オンバンセルチブ、BI2536、ボラセルチブ(BI 6727)、GSK461364、HMN-176、HMN-214、AZD1775、CYC140、リゴサチブ(ON-01910)、MLN0905、TKM-080301、TAK-960又はRo3280である、前記〔56〕～〔58〕のいずれか1項に記載の方法。
〔６１〕前記PLK1阻害薬がオンバンセルチブである、前記〔56〕～〔58〕のいずれか1項に記載の方法。
〔６２〕前記前立腺癌が、持続的副腎アンドロゲン産生、腫瘍内テストステロン産生の上方制御、アンドロゲン受容体の生物学的特性の変化、又はステロイド産生並行経路を介したアンドロゲン受容体シグナル伝達の再活性化を特徴とするCRPCである、前記〔56〕～〔58〕のいずれか1項に記載の方法。
〔６３〕前記CRPCが、変性アンドロゲン受容体を特徴とする、前記〔62〕に記載の方法。
〔６４〕前記変性アンドロゲン受容体が、活性化にリガンドを必要としない、前記〔63〕に記載の方法。
〔６５〕前記変性アンドロゲン受容体が、AR-V7又はAR T878A である、前記〔64〕に記載の方法。 As used herein and in embodiments, with respect to a list of one or more elements, the phrase "at least one" means at least one element selected from any one or more elements in the list of elements. but should be understood to mean not necessarily including at least one of every and every element specifically recited in the list of elements and not excluding any combination of elements in the list of elements. This definition, as the case may be, includes elements other than those specifically identified in the list of elements to which the phrase "at least one" refers, whether or not they relate to the specifically identified elements. also allow the existence of Thus, as a non-limiting example, "at least one of A and B" (or equivalently "at least one of A or B" or equivalently "at least one of A and/or B") is an embodiment refers to at least one A, optionally including A, and B is absent (optionally including elements other than B); in another embodiment, optionally multiple B and A is absent (optionally including elements other than A); in yet another embodiment, at least one A, optionally including A, and In some cases, it is possible to include multiple Bs and indicate at least one A (including other elements in some cases).
Another aspect of the present invention may be as follows.
[1] A method comprising recommending treatment of a patient with prostate cancer with a polo-like kinase 1 (PLK1) inhibitor if the patient has elevated prostate-specific antigen (PSA) levels.
[2] The method of [1] above, further comprising treating the patient with a PLK1 inhibitor.
[3] said rising PSA level is two rising PSA values separated by at least one week, one showing an increase of at least 0.1 ng/mL and one confirming value showing no decline, said The method according to [1] or [2].
[4] The method of [1] or [2] above, wherein the patient has an elevated PSA level while being treated with an antiandrogen or androgen antagonist.
[5] The method of [3] above, wherein the patient is also treated with prednisone.
[6] The method of [1] or [2] above, wherein the PLK1 inhibitor treatment maintains the PSA level at less than 25% above the PSA level at the start of the PLK1 inhibitor treatment.
[7] The method of [4] above, wherein the antiandrogen or androgen antagonist is abiraterone, TOK-001, ARN 509, enzalutamide, apartibid, darolutamide, or any combination thereof.
[8] the PLK1 inhibitor is dihydropteridinone, pyridopyrimidine, aminopyrimidine, substituted thiazolidinone, pteridine derivative, dihydroimidazo[1,5-f]pteridine, meta-substituted thiazolidinone, benzylstyrylsulfone analogue, stilbene derivative , or any combination thereof, the method according to the above [1] or [2].
[9] the PLK1 inhibitor is Onvansertib, BI2536, Vorasertib (BI 6727), GSK461364, HMN-176, HMN-214, AZD1775, CYC140, Rigosertib (ON-01910), MLN0905, TKM-080301, TAK-960 or The method according to the above [1] or [2], which is Ro3280.
[10] The method of [1] or [2] above, wherein the PLK1 inhibitor is onvansertib.
[11] The method of [10] above, wherein the onvansertib is administered to the patient at a dosage of 12 mg/m 2 or less.
[12] The method of [10] above, wherein the onvansertib is administered to the patient at a dosage of 24 mg/m 2 or less.
[13] The method of [10] above, wherein the onvansertib is administered to the patient at a dosage of more than 24 mg/m 2 .
[14] The method of [1] or [2] above, wherein the PLK1 inhibitor is administered to the patient daily.
[15] The method of [1] or [2] above, wherein the PLK1 inhibitor is administered to the patient in multiple dosing cycles with 9 days or less between dosing cycles in which the PLK1 inhibitor is not administered.
[16] The method of [14]b above, wherein the administration cycle in which the PLK1 inhibitor is not administered is 5 days or less.
[17] The method of [1] or [2] above, wherein the PLK1 inhibitor is administered in multiple cycles of daily administration for 1 to 10 days and non-administration for 5 to 16 days.
[18] The method of [1] or [2] above, wherein the PLK1 inhibitor is administered in multiple cycles of daily administration for 3 to 7 days and non-administration for 10 to 16 days.
[19] The method of [1] or [2] above, wherein the PLK1 inhibitor is administered in multiple cycles of daily administration for 4 to 6 days and non-administration for 10 to 16 days.
[20] The method of [1] or [2] above, wherein the PLK1 inhibitor is administered in multiple cycles of daily administration for 3 to 7 days and non-administration for 3 to 10 days.
[21] The method of [1] or [2] above, wherein the PLK1 inhibitor is administered in multiple cycles of daily administration for 4 to 6 days and non-administration for 4 to 9 days.
[22] The method of [1] or [2] above, wherein the PLK1 inhibitor is administered in multiple cycles of daily administration for 2 to 5 days and non-administration for 5 to 9 days.
[23] The method of [1] or [2] above, wherein the PLK1 inhibitor is administered in multiple cycles of daily administration for 2 to 3 days and non-administration for 5 to 7 days.
[24] The method of any one of [10] to [26] above, wherein the patient is also administered abiraterone daily.
[25] The method of [1] or [2] above, wherein the prostate cancer is castration-resistant prostate cancer (CRPC) or castration-sensitive prostate cancer (CSPC).
[26] The method of [25] above, wherein the CRPC or CSPC is metastatic.
[27] The method of [25] above, wherein the CRPC or CSPC is non-metastatic.
[28] The method of [1] or [2] above, further comprising evaluating circulating tumor cells (CTCs) to identify androgen receptor mutants.
[29] The method of [1] or [2] above, further comprising evaluating the cell-free nucleic acid or protein to identify the androgen receptor mutant.
[30] The method of [1] or [2] above, further comprising evaluating tumor cells by tissue biopsy to identify androgen receptor mutants.
[31] the prostate cancer is characterized by persistent adrenal androgen production, upregulation of intratumoral testosterone production, altered androgen receptor biological properties, or reactivation of androgen receptor signaling via parallel steroidogenic pathways; The method according to [1] or [2] above, which is CRPC characterized by
[32] The method of [31] above, wherein the CRPC is characterized by a denatured androgen receptor.
[33] The method of [32] above, wherein the modified androgen receptor does not require a ligand for activation.
[34] The method of [33] above, wherein the modified androgen receptor is AR-V7 or ART878A .
[35] The method of [31] above, wherein the CRPC is characterized by amplification of a wild-type androgen receptor.
[36] below
measuring prostate specific antigen (PSA) levels in at least two samples obtained at different times from patients with prostate cancer; and
recommending treatment of said patient with a PLK1 inhibitor if said PSA level in said sample increases over time, or
not recommend treatment of said patient with a PLK1 inhibitor if said PSA level in said sample does not increase over time
method including.
[37] Furthermore, the following
treating said patient with a PLK1 inhibitor if said PSA level in said sample increases over time
The method according to [36] above, comprising
[38] Elevated PSA levels identified by two rising PSA values at least one week apart, one showing at least 0.1 ng/mL and one confirming value showing no decline, said [36 ] or [37].
[39] The method of [36] or [37] above, wherein the patient is being treated with an antiandrogen drug or androgen antagonist and prednisone.
[40] The method of [39] above, wherein the antiandrogen drug or androgen antagonist is abiraterone, TOK-001, ARN 509, enzalutamide, apartibid, darolutamide, or any combination thereof.
[41] the PLK1 inhibitor is dihydropteridinone, pyridopyrimidine, aminopyrimidine, substituted thiazolidinone, pteridine derivative, dihydroimidazo[1,5-f]pteridine, meta-substituted thiazolidinone, benzylstyrylsulfone analogue, stilbene derivative , or any combination thereof, the method according to [36] or [37].
[42] the PLK1 inhibitor is onvansertib, BI2536, vorasertib (BI 6727), GSK461364, HMN-176, HMN-214, AZD1775, CYC140, rigosertib (ON-01910), MLN0905, TKM-080301, TAK-960, or The method according to the above [36] or [37], which is Ro3280.
[43] The method of [36] or [37] above, wherein the PLK1 inhibitor is onvansertib.
[44] The method of [36] or [37] above, wherein the prostate cancer is castration-resistant prostate cancer (CRPC) or castration-sensitive prostate cancer (CSPC).
[45] The method of [44] above, wherein the CRPC or CSPC is metastatic.
[46] The method of [44] above, wherein the CRPC or CSPC is non-metastatic.
[47] a method comprising recommending treatment with a PLK1 inhibitor to a patient with prostate cancer having an altered androgen receptor that does not require a ligand for activation;
[48] The method of [47], further comprising treating the patient with the PLK1 inhibitor.
[49] The method of [47] or [48] above, wherein the modified androgen receptor is AR-V7 or ART878A androgen receptor.
[50] The method of [47] or [48] above, wherein the patient also has an elevated PSA level.
[51] The method of [47] or [48] above, wherein the patient is being treated with an antiandrogen drug or an androgen antagonist.
[52] The method of [51] above, wherein the patient is also treated with prednisone.
[53] The method of [51] above, wherein the antiandrogen drug or androgen antagonist is abiraterone, TOK-001, ARN 509, enzalutamide, apartibid, darolutamide, or any combination thereof.
[54] the PLK1 inhibitor is onvansertib, BI2536, vorasertib (BI 6727), GSK461364, HMN-176, HMN-214, AZD1775, CYC140, rigosertib (ON-01910), MLN0905, TKM-080301, TAK-960, or The method according to the above [47] or [48], which is Ro3280.
[55] The method of [47] or [48] above, wherein the PLK1 inhibitor is onvansertib.
[56] a method comprising recommending treatment with a PLK1 inhibitor to a patient with prostate cancer who has been treated with an androgen antagonist and who has elevated PSA levels;
[57] The method of [56] above, wherein treatment with a combination of the PLK1 inhibitor and abiraterone is recommended.
[58] The method of [56] above, wherein treatment with the androgen antagonist is discontinued, and the patient starts treatment with the PLK1 inhibitor and abiraterone.
[59] The method of any one of [56] to [58] above, wherein the androgen antagonist is enzalutamide, apartibide, or darolutamide.
[60] the PLK1 inhibitor is onvansertib, BI2536, vorasertib (BI 6727), GSK461364, HMN-176, HMN-214, AZD1775, CYC140, rigosertib (ON-01910), MLN0905, TKM-080301, TAK-960, or The method according to any one of [56] to [58] above, which is Ro3280.
[61] The method of any one of [56] to [58] above, wherein the PLK1 inhibitor is onvansertib.
[62] said prostate cancer exhibits persistent adrenal androgen production, upregulation of intratumoral testosterone production, altered androgen receptor biology, or reactivation of androgen receptor signaling via parallel steroidogenic pathways; The method according to any one of [56] to [58] above, which is CRPC characterized by
[63] The method of [62] above, wherein the CRPC is characterized by a denatured androgen receptor.
[64] The method of [63] above, wherein the denatured androgen receptor does not require a ligand for activation.
[65] The method of [64] above, wherein the modified androgen receptor is AR-V7 or ART878A .

Claims (15)

前立腺癌患者を治療する方法において使用するためのポロ様キナーゼ1(PLK1)阻害薬であって、前記方法が、(i)前立腺癌患者が上昇性前立腺特異抗原(PSA)レベルを有する場合に、前記PLK1阻害薬による前記患者の治療を推奨すること、及び(ii)前記患者を前記PLK1阻害薬で治療することを含む、ポロ様キナーゼ1(PLK1)阻害薬。 A polo-like kinase 1 (PLK1) inhibitor for use in a method of treating a patient with prostate cancer, said method comprising: (i) the patient with prostate cancer having elevated prostate-specific antigen (PSA) levels; recommending treatment of said patient with said PLK1 inhibitor ; and (ii) treating said patient with said PLK1 inhibitor . 前記上昇性PSAレベルが、少なくとも1週間離れた2つの上昇性PSA値であり、1つは少なくとも0.1ng/mLの上昇を示し、1つは低下を示さない確認値である、請求項1に記載のPLK1阻害薬。 2. The method of claim 1, wherein said rising PSA level is two rising PSA values separated by at least one week, one showing an increase of at least 0.1 ng/mL and one confirming value showing no decline. A PLK1 inhibitor as described . 前記患者が、抗アンドロゲン又はアンドロゲン拮抗薬で治療されているときに上昇性PSAレベルを有しており、好ましくは前記抗アンドロゲン又はアンドロゲン拮抗薬が、アビラテロン、TOK-001、ARN 509、エンザルタミド、アパルチビド、ダロルタミド、又はそれらのいずれかの組み合わせであり、また、任意に、前記患者がプレドニゾンでも治療されているときに上昇性PSAレベルを有していてもよい、請求項1に記載のPLK1阻害薬。 said patient has elevated PSA levels when being treated with an antiandrogen or androgen antagonist, preferably said antiandrogen or androgen antagonist is abiraterone, TOK-001, ARN 509, enzalutamide, apartibide , darolutamide, or any combination thereof, and optionally the patient may have elevated PSA levels when also being treated with prednisone . . 前記PLK1阻害薬治療が、PSAレベルを、PLK1阻害薬治療の開始時のPSAレベルを超えて25%未満に維持する、請求項1に記載のPLK1阻害薬。 2. The PLK1 inhibitor of claim 1, wherein said PLK1 inhibitor treatment maintains PSA levels at less than 25% above PSA levels at the start of PLK1 inhibitor treatment. 前記PLK1阻害薬が、ジヒドロプテリジノン、ピリドピリミジン、アミノピリミジン、置換チアゾリジノン、プテリジン誘導体、ジヒドロイミダゾ[1,5-f]プテリジン、メタ置換チアゾリジノン、ベンジルスチリルスルホン類似体、スチルベン誘導体、又はそれらのいずれかの組み合わせであり、任意に、前記PLK1阻害薬が、オンバンセルチブ、BI2536、ボラセルチブ(BI 6727)、GSK461364、HMN-176、HMN-214、AZD1775、CYC140、リゴサチブ(ON-01910)、MLN0905、TKM-080301、TAK-960又はRo3280であってもよく、好ましくは前記PLK1阻害薬がオンバンセルチブである、請求項1に記載のPLK1阻害薬。 The PLK1 inhibitor is dihydropteridinone, pyridopyrimidine, aminopyrimidine, substituted thiazolidinone, pteridine derivative, dihydroimidazo[1,5-f]pteridine, meta-substituted thiazolidinone, benzylstyrylsulfone analog, stilbene derivative, or any combination thereof , optionally wherein said PLK1 inhibitor is Omvansertib, BI2536, Vorasertib (BI 6727), GSK461364, HMN-176, HMN-214, AZD1775, CYC140, Rigosertib (ON-01910) , MLN0905, TKM-080301, TAK-960 or Ro3280, preferably said PLK1 inhibitor is Onvansertib . 前記PLK1阻害薬が、オンバンセルチブであり、前記オンバンセルチブが、12mg/m2以下の薬用量、又は24mg/m 2 以下の薬用量、又は24mg/m 2 超の薬用量で前記患者に投与される、請求項５に記載のPLK1阻害薬。 the PLK1 inhibitor is omvansertib, and the omvansertib is administered to the patient at a dosage of 12 mg/m 2 or less , or a dosage of 24 mg/m 2 or less, or a dosage of greater than 24 mg/m 2 ; PLK1 inhibitor according to claim 5 . 前記PLK1阻害薬が、PLK1阻害薬が投与されない投与周期の間が9日以下である複数の投与周期で前記患者に投与され、好ましくはPLK1阻害薬が投与されない投与周期の間が5日以下である、請求項1に記載のPLK1阻害薬。 wherein said PLK1 inhibitor is administered to said patient in a plurality of dosing cycles with no more than 9 days between dosing cycles in which no PLK1 inhibitor is administered, preferably no more than 5 days between dosing cycles in which no PLK1 inhibitor is administered; The PLK1 inhibitor of claim 1 , wherein the PLK1 inhibitor is 前記PLK1阻害薬が、前記患者に毎日投与され、
好ましくは、前記PLK1阻害薬が、
1～10日の毎日投与と5～16日の非投与の複数の周期で投与され、又は
3～7日の毎日投与と10～16日の非投与の複数の周期で投与され、又は
4～6日の毎日投与と10～16日の非投与の複数の周期で投与され、又は
3～7日の毎日投与と3～10日の非投与の複数の周期で投与され、又は
4～6日の毎日投与と4～9日の非投与の複数の周期で投与され、又は
2～5日の毎日投与と5～9日の非投与の複数の周期で投与され、又は
2～3日の毎日投与と5～7日の非投与の複数の周期で投与される、
請求項1に記載のPLK1阻害薬。 the PLK1 inhibitor is administered daily to the patient ,
Preferably, the PLK1 inhibitor is
administered in multiple cycles of daily dosing for 1-10 days and no dosing for 5-16 days, or
administered in multiple cycles of daily administration for 3-7 days and no administration for 10-16 days, or
administered in multiple cycles of daily administration for 4-6 days and no administration for 10-16 days, or
administered in multiple cycles of daily administration for 3 to 7 days and no administration for 3 to 10 days, or
administered in multiple cycles of daily administration for 4-6 days and no administration for 4-9 days, or
administered in multiple cycles of daily dosing for 2-5 days and no dosing for 5-9 days, or
administered in multiple cycles of daily dosing for 2-3 days and no dosing for 5-7 days,
PLK1 inhibitor according to claim 1. 前記PLK1阻害薬が、オンバンセルチブであり、前記患者が、アビラテロンをも毎日投与される、請求項5～8のいずれか1項に記載のPLK1阻害薬。 PLK1 inhibitor according to any one of claims 5-8, wherein said PLK1 inhibitor is omvansertib and said patient is also administered abiraterone daily. 前記前立腺癌が、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)又は去勢感受性前立腺癌(CSPC)であり、任意に、(a) 前記CRPC又はCSPCが転移性であってもよく、又は(b)前記CRPC又はCSPCが非転移性であってもよい、請求項1に記載のPLK1阻害薬。 said prostate cancer is castration-resistant prostate cancer (CRPC) or castration-sensitive prostate cancer (CSPC) , optionally (a) said CRPC or CSPC may be metastatic, or (b) said CRPC or the PLK1 inhibitor of claim 1 , wherein the CSPC may be non-metastatic . 前記方法が、循環腫瘍細胞(CTC)、セルフリー核酸又はタンパク質、又は組織生検中の腫瘍細胞、を評価してアンドロゲン受容体変異体を同定すること、をさらに含む、請求項1に記載のPLK1阻害薬。 2. The method of claim 1, wherein the method further comprises evaluating circulating tumor cells (CTCs) , cell-free nucleic acids or proteins, or tumor cells in tissue biopsies to identify androgen receptor variants. PLK1 inhibitor . 前記患者が、アンドロゲン拮抗薬で治療されているときに上昇性PSAレベルを有し、前記方法が、患者をPLK1阻害薬とアビラテロンにより治療すること、及び前記アンドロゲン拮抗薬による治療が中止されることを含み、任意に、中止する前記アンドロゲン拮抗薬が、エンザルタミド、アパルチビド、又はダロルタミドであってもよい、請求項1に記載のPLK1阻害薬。said patient has an elevated PSA level while being treated with an androgen antagonist, said method comprising treating the patient with a PLK1 inhibitor and abiraterone, and discontinuing treatment with said androgen antagonist. and optionally, the androgen antagonist to be discontinued may be enzalutamide, apartibid, or darolutamide. 前記前立腺癌が、持続的副腎アンドロゲン産生、腫瘍内テストステロン産生の上方制御、アンドロゲン受容体の生物学的特性の変化、又はステロイド産生並行経路を介したアンドロゲン受容体シグナル伝達の再活性化を特徴とするCRPCであり、
任意に、
(a)前記CRPCが、変性アンドロゲン受容体を特徴としていてもよく、好ましくは前記変性アンドロゲン受容体が、活性化にリガンドを必要とせず、より好ましくは前記変性アンドロゲン受容体が、AR-V7又はAR T878A であり、又は
(b)前記CRPCが、野生型アンドロゲン受容体の増幅を特徴としていてもよい、
請求項1に記載のPLK1阻害薬。 wherein said prostate cancer is characterized by persistent adrenal androgen production, upregulation of intratumoral testosterone production, altered androgen receptor biology, or reactivation of androgen receptor signaling through parallel steroidogenic pathways. is a CRPC that
optionally,
(a) said CRPC may be characterized by a modified androgen receptor, preferably said modified androgen receptor does not require a ligand for activation, more preferably said modified androgen receptor is AR-V7 or AR T878A , or
(b) the CRPC may be characterized by amplification of the wild-type androgen receptor;
PLK1 inhibitor according to claim 1. 患者の前立腺を治療する方法において使用するためのポロ様キナーゼ1(PLK1)阻害薬であって、
前記方法が、(i)活性化にリガンドを必要としない変性アンドロゲン受容体を有する前立腺癌を有する患者にPLK1阻害薬の治療を推奨すること、ここで好ましくは前記変性アンドロゲン受容体が、AR-V7又はAR T878A アンドロゲン受容体であり、及び(ii)前記患者をPLK1阻害薬で治療すること、を含み、
好ましくは前記PLK1阻害薬が、オンバンセルチブ、BI2536、ボラセルチブ(BI 6727)、GSK461364、HMN-176、HMN-214、AZD1775、CYC140、リゴサチブ(ON-01910)、MLN0905、TKM-080301、TAK-960又はRo3280であり、より好ましくは前記PLK1阻害薬がオンバンセルチブである、ポロ様キナーゼ1(PLK1)阻害薬。 A polo-like kinase 1 (PLK1) inhibitor for use in a method of treating a prostate in a patient, comprising:
wherein the method (i) recommends treatment with a PLK1 inhibitor to a patient with prostate cancer having an altered androgen receptor that does not require a ligand for activation , wherein preferably the altered androgen receptor is AR- V7 or ART878A androgen receptor, and (ii) treating said patient with a PLK1 inhibitor,
Preferably said PLK1 inhibitor is Onvansertib, BI2536, Vorasertib (BI 6727), GSK461364, HMN-176, HMN-214, AZD1775, CYC140, Rigosertib (ON-01910), MLN0905, TKM-080301, TAK-960 or Ro3280 and more preferably said Polo-like kinase 1 (PLK1) inhibitor, wherein said PLK1 inhibitor is Onvansertib. (a)前記患者が、上昇性PSAレベルをまた有しており、又は(b)前記患者が、抗アンドロゲン薬又はアンドロゲン拮抗薬で治療されており、好ましくは前記抗アンドロゲン薬又はアンドロゲン拮抗薬が、アビラテロン、TOK-001、ARN 509、エンザルタミド、アパルチビド、ダロルタミド、又はそれらのいずれかの組み合わせであり、任意に、前記患者がプレドニゾンによりまた治療されていてもよい、請求項14に記載のPLK1阻害薬。 (a) said patient also has an elevated PSA level , or (b) said patient is being treated with an anti-androgen or androgen antagonist, preferably said anti-androgen or androgen antagonist , abiraterone, TOK-001, ARN 509, enzalutamide, apartibid, darolutamide, or any combination thereof, and optionally the patient may also be treated with prednisone. medicine .
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