JPWO2020165861A5 - - Google Patents
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Description
実施形態３９．処置することが、被験者における完全奏功（ＣＲ）又は部分奏功（ＰＲ）をもたらす、実施形態３４～３８のいずれか１つに記載の方法。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．被験者においてＢ細胞悪性腫瘍を処置する方法であって、
前記被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与し、それによって前記Ｂ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、
ａ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記被験者が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記被験者が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、方法。
２．前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されている、上記１に記載の方法。
３．前記被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、又はこれらの組み合わせにおいて１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されている、上記２に記載の方法。
４．前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されている、上記１に記載の方法。
５．前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記被験者が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されている、上記１に記載の方法。
６．前記被験者が、ＢＣＬ２において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されている、上記５に記載の方法。
７．前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記被験者が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、上記１に記載の方法。
８．被験者においてＢ細胞悪性腫瘍を処置する方法であって、
前記被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与し、それによって前記Ｂ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、
ａ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記被験者が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記被験者が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、方法。
９．前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されている、上記８に記載の方法。
１０．前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されている、上記８に記載の方法。
１１．前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記被験者が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されている、上記８に記載の方法。
１２．前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記被験者が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、上記８に記載の方法。
１３．前記被験者が、ＲＯＳ１において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、上記１２に記載の方法。
１４．前記治療有効量のイブルチニブと前記抗ＰＤ－１抗体との組み合わせが、５６０ｍｇの前記イブルチニブと３ｍｇ／ｋｇの前記抗ＰＤ－１抗体とを含む、上記１～１３のいずれかに記載の方法。
１５．前記抗ＰＤ－１抗体が静脈内投与され、前記イブルチニブが経口投与される、上記１～１４のいずれかに記載の方法。
１６．前記抗ＰＤ－１抗体が１４日間周期で投与され、前記イブルチニブが１日１回投与される、上記１５に記載の方法。
１７．前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、上記１～１６のいずれかに記載の方法。
１８．前記処置することが、前記被験者における完全奏功（ＣＲ）又は部分奏功（ＰＲ）をもたらす、上記１～１７のいずれかに記載の方法。
１９．前記被験者が、
ａ）ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、又はＲＴ（ＣＬＬ／ＳＬＬからの形質転換のみ）に罹患しており、
ｂ）１回以上の治療歴（ＦＬについては２回以上の治療歴）があるが、以前に４回以下の処置ラインを受けたことがあり、
ｃ）２以下のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有しており、
ｄ）測定可能な疾患に罹患しており、かつ
ｅ）以前にイブルチニブ療法も抗ＰＤ－１療法も受けたことがない、上記１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．Ｂ細胞悪性腫瘍に罹患している被験者におけるイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせに対する応答性の可能性を予測する方法であって、
ａ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記方法が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記方法が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、
前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する応答性を示す、方法。
２１．前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する応答性を示す、上記２０に記載の方法。
２２．ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する応答性を示す、上記２１に記載の方法。
２３．前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する応答性を示す、上記２０に記載の方法。
２４．前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記方法が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する応答性を示す、上記２０に記載の方法。
２５．前記方法が、ＢＣＬ２における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する応答性を示す、上記２４に記載の方法。
２６．前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記方法が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する応答性を示す、上記２０に記載の方法。
２７．Ｂ細胞悪性腫瘍に罹患している被験者におけるイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせに対する非応答性の可能性を予測する方法であって、
ａ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記方法が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記方法が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、
前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する非応答性を示す、方法。
２８．前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する非応答性を示す、上記２７に記載の方法。
２９．前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２，ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する非応答性を示す、上記２７に記載の方法。
３０．前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記方法が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する非応答性を示す、上記２７に記載の方法。
３１．前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記方法が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する非応答性を示す、上記２７に記載の方法。
３２．前記方法が、ＲＯＳ１における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、前記１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する非応答性を示す、上記３１に記載の方法。
３３．前記被験者が、
ａ）ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、又はＲＴ（ＣＬＬ／ＳＬＬからの形質転換のみ）に罹患しており、
ｂ）１回以上の治療歴（ＦＬについては２回以上の治療歴）があるが、以前に４回以下の処置ラインを受けたことがあり、
ｃ）２以下のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有しており、
ｄ）測定可能な疾患に罹患しており、かつ
ｅ）以前にイブルチニブ療法も抗ＰＤ－１療法も受けたことがない、上記２０～３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを前記被験者に投与し、それによって、前記被験者が、前記組み合わせに対する応答性を示す遺伝子における前記１つ以上の突然変異及び／又は前記組み合わせに対する非応答性を示す遺伝子における１つ以上の突然変異の欠失を有する場合、前記Ｂ細胞悪性腫瘍を処置することを更に含む、上記２０～３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．前記治療有効量のイブルチニブと前記抗ＰＤ－１抗体との前記組み合わせが、５６０ｍｇの前記イブルチニブと３ｍｇ／ｋｇの前記抗ＰＤ－１抗体とを含む、上記３４に記載の方法。
３６．前記抗ＰＤ－１抗体が静脈内投与され、前記イブルチニブが経口投与される、上記３４又は３５に記載の方法。
３７．前記抗ＰＤ－１抗体が１４日間周期で投与され、前記イブルチニブが１日１回投与される、上記３６に記載の方法。
３８．前記抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、上記３４～３７のいずれかに記載の方法。
３９．前記処置することが、前記被験者における完全奏功（ＣＲ）又は部分奏功（ＰＲ）をもたらす、上記３４～３８のいずれかに記載の方法。
Embodiment 39. The method of any one of embodiments 34-38, wherein treating results in a complete response (CR) or partial response (PR) in the subject.
Various embodiments of the invention are presented below.
1. A method of treating a B-cell malignancy in a subject, comprising:
administering to said subject a therapeutically effective amount of a combination of ibrutinib and an anti-PD-1 antibody, thereby treating said B-cell malignancy;
a) said B-cell malignancy is DLBCL and said subject has one or more mutations in a gene selected from KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, or a combination thereof, said 1 one or more mutations are listed in Table 4 or Table 6;
b) said B-cell malignancy is GCB-DLBCL, said subject has one or more mutations in a gene selected from RNF213, NBPF1, or a combination thereof, and said one or more mutations are listed in Table 16,
c) said B-cell malignancy is FL and said subject has one or more mutations in a gene selected from BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, or combinations thereof; and the one or more mutations are listed in Table 8 or Table 10, or
d) said B-cell malignancy is RT and said subject has one or more mutations in a gene selected from IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, or combinations thereof, and said one or more are listed in Table 12 or Table 14.
2. said B-cell malignancy is DLBCL, said subject has one or more mutations in a gene selected from KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, or a combination thereof, and said one or more 2. The method of claim 1, wherein the mutation of is listed in Table 4 or Table 6.
3. 3. The method of Claim 2, wherein said subject has one or more mutations in KLHL14, RNF213, or a combination thereof, and said one or more mutations are listed in Table 4 or Table 6.
4. The B-cell malignancy is GCB-DLBCL, the subject has one or more mutations in a gene selected from RNF213, NBPF1, or a combination thereof, and the one or more mutations are in Table 16. 1. The method of claim 1, recited in .
5. the B-cell malignancy is FL and the subject has one or more mutations in a gene selected from BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, or a combination thereof; 2. The method of claim 1, wherein said one or more mutations are listed in Table 8 or Table 10.
6. 6. The method of 5 above, wherein said subject has one or more mutations in BCL2, and said one or more mutations are listed in Table 8 or Table 10.
7. said B-cell malignancy is RT, said subject has one or more mutations in a gene selected from IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, or combinations thereof, and said one or more mutations 2. The method of claim 1, wherein the mutation is listed in Table 12 or Table 14.
8. A method of treating a B-cell malignancy in a subject, comprising:
administering to said subject a therapeutically effective amount of a combination of ibrutinib and an anti-PD-1 antibody, thereby treating said B-cell malignancy;
a) said B-cell malignancy is DLBCL and said subject has one or more mutations in a gene selected from TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, or combinations thereof; not, and the one or more mutations are listed in Table 4 or Table 6;
b) said B-cell malignancy is GCB-DLBCL and said subject has one or more mutations in a gene selected from KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, or combinations thereof not, and the one or more mutations are listed in Table 16;
c) said B-cell malignancy is FL and said subject does not have one or more mutations in genes selected from CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, or combinations thereof , the one or more mutations are listed in Table 8 or Table 10, or
d) said B-cell malignancy is RT, said subject does not have one or more mutations in a gene selected from ROS1, IGLL5, PASK, or a combination thereof, and said one or more A method wherein the mutation is listed in Table 12 or Table 14.
9. the B-cell malignancy is DLBCL, and the subject has one or more mutations in a gene selected from TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, or a combination thereof 9, wherein the one or more mutations are listed in Table 4 or Table 6.
10. said B-cell malignancy is GCB-DLBCL and said subject does not have one or more mutations in a gene selected from KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, or a combination thereof 9. The method of 8 above, wherein said one or more mutations are listed in Table 16.
11. said B-cell malignancy is FL, said subject does not have one or more mutations in a gene selected from CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, or combinations thereof, and said 9. The method of 8 above, wherein the one or more mutations are listed in Table 8 or Table 10.
12. said B-cell malignancy is RT and said subject does not have one or more mutations in a gene selected from ROS1, IGLL5, PASK, or a combination thereof, and said one or more mutations 9. The method of claim 8, wherein is listed in Table 12 or Table 14.
13. 13. The method of 12 above, wherein said subject does not have one or more mutations in ROS1 and said one or more mutations are listed in Table 12 or Table 14.
14. 14. The method of any of claims 1-13, wherein said therapeutically effective amount of ibrutinib and said anti-PD-1 antibody combination comprises 560 mg of said ibrutinib and 3 mg/kg of said anti-PD-1 antibody.
15. 15. The method of any of 1-14, wherein said anti-PD-1 antibody is administered intravenously and said ibrutinib is administered orally.
16. 16. The method of Claim 15, wherein said anti-PD-1 antibody is administered in 14-day cycles and said ibrutinib is administered once daily.
17. 17. The method of any one of 1-16 above, wherein said anti-PD-1 antibody is nivolumab.
18. 18. The method of any of claims 1-17, wherein said treating results in a complete response (CR) or partial response (PR) in said subject.
19. the subject is
a) suffering from DLBCL, FL, or RT (transformation from CLL/SLL only),
b) ≥1 prior therapy (≥2 prior therapy for FL) but ≤4 prior lines of treatment;
c) has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 2 or less;
d) have a measurable disease, and
e) The method of any one of 1-18 above, who has not received prior ibrutinib therapy or anti-PD-1 therapy.
20. A method of predicting likely responsiveness to a combination of ibrutinib and an anti-PD-1 antibody in a subject with a B-cell malignancy, comprising:
a) said B-cell malignancy is DLBCL and said method comprises a sample from said subject for one or more mutations in a gene selected from KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, or combinations thereof wherein the one or more mutations are listed in Table 4 or Table 6;
b) said B-cell malignancy is GCB-DLBCL and said method comprises analyzing a sample from said subject for one or more mutations in a gene selected from RNF213, NBPF1, or a combination thereof , said one or more mutations are listed in Table 16;
c) said B-cell malignancy is FL and said method is for one or more mutations in a gene selected from BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, or combinations thereof wherein said one or more mutations are listed in Table 8 or Table 10, or
d) said B-cell malignancy is RT and said method analyzes a sample from said subject for one or more mutations in genes selected from IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, or combinations thereof wherein the one or more mutations are listed in Table 12 or Table 14;
A method, wherein one or more mutations in said gene exhibit responsiveness to said combination.
21. said B-cell malignancy is DLBCL and said method analyzes a sample from said subject for one or more mutations in a gene selected from KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, or combinations thereof 21. The method of claim 20, wherein said one or more mutations are listed in Table 4 or Table 6, and wherein said one or more mutations in said gene are responsive to said combination.
22. analyzing a sample from said subject for one or more mutations in a gene selected from KLHL14, RNF213, or a combination thereof, wherein said one or more mutations are listed in Table 4 or Table 6. 22. The method of claim 21, wherein one or more mutations in said gene are responsive to said combination.
23. said B-cell malignancy is GCB-DLBCL, said method comprises analyzing a sample from said subject for one or more mutations in a gene selected from RNF213, NBPF1, or a combination thereof; 21. The method of Claim 20, wherein one or more mutations are listed in Table 16, and wherein one or more mutations in said gene are responsive to said combination.
24. wherein said B-cell malignancy is FL and said method comprises: 20 above, wherein said one or more mutations are listed in Table 8 or Table 10, and wherein said one or more mutations in said gene are responsive to said combination. described method.
25. The method comprises analyzing a sample from the subject for one or more mutations in BCL2, wherein the one or more mutations are listed in Table 8 or Table 10; 25. The method of claim 24, wherein the mutation of is indicative of responsiveness to said combination.
26. said B-cell malignancy is RT and said method analyzes a sample from said subject for one or more mutations in genes selected from IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, or combinations thereof 21. The method of claim 20, wherein said one or more mutations are listed in Table 12 or Table 14, and wherein said one or more mutations in said gene are responsive to said combination.
27. 1. A method of predicting the likelihood of non-responsiveness to a combination of ibrutinib and an anti-PD-1 antibody in a subject with a B-cell malignancy, comprising:
a) said B-cell malignancy is DLBCL, and said method comprises said for one or more mutations in a gene selected from TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, or combinations thereof; comprising analyzing a sample from a subject, wherein the one or more mutations are listed in Table 4 or Table 6;
b) said B-cell malignancy is GCB-DLBCL and said method comprises determining from said subject for one or more mutations in genes selected from KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, or combinations thereof wherein the one or more mutations are listed in Table 16;
c) said B-cell malignancy is FL and said method comprises sample from said subject for one or more mutations in genes selected from CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, or combinations thereof wherein the one or more mutations are listed in Table 8 or Table 10, or
d) said B-cell malignancy is RT and said method comprises analyzing a sample from said subject for one or more mutations in a gene selected from ROS1, IGLL5, PASK, or a combination thereof; , said one or more mutations are listed in Table 12 or Table 14;
A method wherein one or more mutations in said gene are indicative of non-responsiveness to said combination.
28. said B-cell malignancy is DLBCL, and said method comprises: 27 above, wherein said one or more mutations are listed in Table 4 or Table 6, and wherein said one or more mutations in said gene are indicative of non-responsiveness to said combination. The method described in .
29. wherein said B-cell malignancy is GCB-DLBCL, and wherein said method comprises a sample from said subject for one or more mutations in a gene selected from KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, or combinations thereof; 28. The method of claim 27, wherein said one or more mutations are listed in Table 16 and wherein said one or more mutations in said gene are indicative of non-responsiveness to said combination.
30. said B-cell malignancy is FL and said method analyzes a sample from said subject for one or more mutations in a gene selected from CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, or combinations thereof 28. The method of claim 27, wherein said one or more mutations are listed in Table 8 or Table 10, and wherein said one or more mutations in said gene exhibit non-responsiveness to said combination. .
31. said B-cell malignancy is RT, said method comprises analyzing a sample from said subject for one or more mutations in a gene selected from ROS1, IGLL5, PASK, or a combination thereof; 28. The method of Claim 27, wherein the one or more mutations are listed in Table 12 or Table 14, and wherein the one or more mutations in said gene exhibit non-responsiveness to said combination.
32. The method comprises analyzing a sample from the subject for one or more mutations in ROS1, wherein the one or more mutations are listed in Table 12 or Table 14; 32. The method of 31 above, wherein the mutation exhibits non-responsiveness to said combination.
33. the subject is
a) suffering from DLBCL, FL, or RT (transformation from CLL/SLL only),
b) ≥1 prior therapy (≥2 prior therapy for FL) but ≤4 prior lines of treatment;
c) has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 2 or less;
d) have a measurable disease, and
e) The method of any one of 20-32 above, who has never received ibrutinib therapy or anti-PD-1 therapy.
34. administering a therapeutically effective amount of a combination of ibrutinib and an anti-PD-1 antibody to said subject, whereby said subject is tested for said one or more mutations in genes responsive to said combination and/or for said combination 34. The method of any one of claims 20-33, further comprising treating said B-cell malignancy if it has a deletion of one or more mutations in genes indicative of non-responsiveness.
35. 35. The method of Claim 34, wherein said therapeutically effective amount of said combination of ibrutinib and said anti-PD-1 antibody comprises 560 mg of said ibrutinib and 3 mg/kg of said anti-PD-1 antibody.
36. 36. The method of 34 or 35 above, wherein said anti-PD-1 antibody is administered intravenously and said ibrutinib is administered orally.
37. 37. The method of Claim 36, wherein said anti-PD-1 antibody is administered in 14-day cycles and said ibrutinib is administered once daily.
38. 38. The method of any of 34-37 above, wherein said anti-PD-1 antibody is nivolumab.
39. 39. The method of any of 34-38, wherein said treating results in a complete response (CR) or partial response (PR) in said subject.
Claims (41)
前記被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与し、それによって前記Ｂ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、
ａ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記被験者が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記被験者が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、組成物。 1. A composition for use in a method of treating a B-cell malignancy in a subject comprising ibrutinib ,
administering to said subject a therapeutically effective amount of a combination of ibrutinib and an anti-PD-1 antibody, thereby treating said B-cell malignancy;
a) said B-cell malignancy is DLBCL and said subject has one or more mutations in a gene selected from KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, or a combination thereof, said 1 one or more mutations are listed in Table 4 or Table 6;
b) said B-cell malignancy is GCB-DLBCL, said subject has one or more mutations in a gene selected from RNF213, NBPF1, or a combination thereof, and said one or more mutations are listed in Table 16,
c) said B-cell malignancy is FL and said subject has one or more mutations in a gene selected from BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, or combinations thereof; and said one or more mutations are listed in Table 8 or Table 10, or d) said B-cell malignancy is RT and said subject has IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, or any of these , wherein said one or more mutations are listed in Table 12 or Table 14.
前記被験者に治療有効量の抗ＰＤ－１抗体とイブルチニブとの組み合わせを投与し、それによって前記Ｂ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、 administering to said subject a therapeutically effective amount of a combination of an anti-PD-1 antibody and ibrutinib, thereby treating said B-cell malignancy;
ａ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、 a) said B-cell malignancy is DLBCL and said subject has one or more mutations in a gene selected from KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, or a combination thereof, said 1 one or more mutations are listed in Table 4 or Table 6;
ｂ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、 b) said B-cell malignancy is GCB-DLBCL, said subject has one or more mutations in a gene selected from RNF213, NBPF1, or a combination thereof, and said one or more mutations are listed in Table 16,
ｃ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記被験者が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は c) said B-cell malignancy is FL and said subject has one or more mutations in a gene selected from BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, or combinations thereof; and the one or more mutations are listed in Table 8 or Table 10, or
ｄ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記被験者が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有し、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、組成物。 d) said B-cell malignancy is RT and said subject has one or more mutations in a gene selected from IRF2BP2, NBPF1, KLHL6, SETX, SF3B1, or combinations thereof, and said one or more mutation is listed in Table 12 or Table 14.
前記被験者に治療有効量のイブルチニブと抗ＰＤ－１抗体との組み合わせを投与し、それによって前記Ｂ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、
ａ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記被験者が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記被験者が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、組成物。 1. A composition for use in a method of treating a B-cell malignancy in a subject comprising ibrutinib ,
administering to said subject a therapeutically effective amount of a combination of ibrutinib and an anti-PD-1 antibody, thereby treating said B-cell malignancy;
a) said B-cell malignancy is DLBCL and said subject has one or more mutations in a gene selected from TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, or combinations thereof; not, and the one or more mutations are listed in Table 4 or Table 6;
b) said B-cell malignancy is GCB-DLBCL and said subject has one or more mutations in a gene selected from KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, or combinations thereof not, and the one or more mutations are listed in Table 16;
c) said B-cell malignancy is FL and said subject does not have one or more mutations in genes selected from CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, or combinations thereof , the one or more mutations are listed in Table 8 or Table 10, or d) the B-cell malignancy is RT and the subject is selected from ROS1, IGLL5, PASK, or a combination thereof 14. The composition does not have one or more mutations in the gene in which the mutation is listed in Table 12 or Table 14.
前記被験者に治療有効量の抗ＰＤ－１抗体とイブルチニブとの組み合わせを投与し、それによって前記Ｂ細胞悪性腫瘍を処置することを含み、 administering to said subject a therapeutically effective amount of a combination of an anti-PD-1 antibody and ibrutinib, thereby treating said B-cell malignancy;
ａ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、 a) said B-cell malignancy is DLBCL and said subject has one or more mutations in a gene selected from TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, or combinations thereof; not, and the one or more mutations are listed in Table 4 or Table 6;
ｂ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記被験者が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、 b) said B-cell malignancy is GCB-DLBCL and said subject has one or more mutations in a gene selected from KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, or combinations thereof not, and the one or more mutations are listed in Table 16;
ｃ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記被験者が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は c) said B-cell malignancy is FL and said subject does not have one or more mutations in genes selected from CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, or combinations thereof , the one or more mutations are listed in Table 8 or Table 10, or
ｄ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記被験者が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子において１つ以上の突然変異を有しておらず、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されている、組成物。 d) said B-cell malignancy is RT, said subject does not have one or more mutations in a gene selected from ROS1, IGLL5, PASK, or a combination thereof, and said one or more A composition wherein the mutation is listed in Table 12 or Table 14.
ａ）ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、又はＲＴ（ＣＬＬ／ＳＬＬからの形質転換のみ）に罹患しており、
ｂ）１回以上の治療歴（ＦＬについては２回以上の治療歴）があるが、以前に４回以下の処置ラインを受けたことがあり、
ｃ）２以下のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有しており、
ｄ）測定可能な疾患に罹患しており、かつ
ｅ）以前にイブルチニブ療法も抗ＰＤ－１療法も受けたことがない、請求項１～２０のいずれか１つに記載の組成物。 the subject is
a) suffering from DLBCL, FL, or RT (transformation from CLL/SLL only),
b) ≥1 prior therapy (≥2 prior therapy for FL) but ≤4 prior lines of treatment;
c) has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 2 or less;
21. The composition of any one of claims 1-20 , wherein d) has measurable disease, and e) has not received prior ibrutinib or anti-PD-1 therapy.
ａ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＫＬＨＬ１４、ＲＮＦ２１３、ＣＳＭＤ３、ＢＣＬ２、ＮＢＰＦ１、ＬＲＰ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＲＮＦ２１３、ＮＢＰＦ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記方法が、ＢＣＬ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＵＣ１７、ＣＩＩＴＡ、ＦＥＳ、ＮＣＯＡ２、ＴＰＲ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記方法が、ＩＲＦ２ＢＰ２、ＮＢＰＦ１、ＫＬＨＬ６、ＳＥＴＸ、ＳＦ３Ｂ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、
前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する応答性を示す、方法。 A method of predicting likely responsiveness to a combination of ibrutinib and an anti-PD-1 antibody in a subject with a B-cell malignancy, comprising:
a) said B-cell malignancy is DLBCL and said method comprises a sample from said subject for one or more mutations in a gene selected from KLHL14, RNF213, CSMD3, BCL2, NBPF1, LRP1B, or combinations thereof wherein the one or more mutations are listed in Table 4 or Table 6;
b) said B-cell malignancy is GCB-DLBCL and said method comprises analyzing a sample from said subject for one or more mutations in a gene selected from RNF213, NBPF1, or a combination thereof , said one or more mutations are listed in Table 16;
c) said B-cell malignancy is FL and said method is for one or more mutations in a gene selected from BCL2, CREBBP, KMT2D, MUC17, CIITA, FES, NCOA2, TPR, or combinations thereof wherein said one or more mutations are listed in Table 8 or Table 10, or d) said B-cell malignancy is RT and said method comprises analyzing a sample from a subject, wherein said one or more mutations are listed in Table 8 or Table 10; , KLHL6, SETX, SF3B1, or combinations thereof, wherein the one or more mutations are listed in Table 12 or Table 14. are listed,
A method, wherein one or more mutations in said gene exhibit responsiveness to said combination.
ａ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＴＰ５３、ＥＢＦ１、ＡＤＡＭＴＳ２０、ＡＫＡＰ９、ＳＯＣＳ１、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１Ｂ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表４又は表６に列挙されており、
ｂ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＧＣＢ－ＤＬＢＣＬであり、前記方法が、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＣＳＭＤ３、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＢＦ１、ＳＧＫ１、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１６に列挙されており、
ｃ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＦＬであり、前記方法が、ＣＲＥＢＢＰ、ＫＭＴ２Ｄ、ＢＣＬ２、ＳＴＡＴ６、ＮＢＰＦ１、ＥＺＨ２、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表８又は表１０に列挙されており、又は
ｄ）前記Ｂ細胞悪性腫瘍がＲＴであり、前記方法が、ＲＯＳ１、ＩＧＬＬ５、ＰＡＳＫ、又はこれらの組み合わせから選択される遺伝子における１つ以上の突然変異について前記被験者からの試料を分析することを含み、前記１つ以上の突然変異が表１２又は表１４に列挙されており、
前記遺伝子における１つ以上の突然変異が、前記組み合わせに対する非応答性を示す、方法。 1. A method of predicting the likelihood of non-responsiveness to a combination of ibrutinib and an anti-PD-1 antibody in a subject with a B-cell malignancy, comprising:
a) said B-cell malignancy is DLBCL, and said method comprises said for one or more mutations in a gene selected from TP53, EBF1, ADAMTS20, AKAP9, SOCS1, TNFRSF14, MYD88, NFKB1B, or combinations thereof; comprising analyzing a sample from a subject, wherein the one or more mutations are listed in Table 4 or Table 6;
b) said B-cell malignancy is GCB-DLBCL and said method comprises determining from said subject for one or more mutations in genes selected from KMT2D, BCL2, CSMD3, CREBBP, EBF1, SGK1, or combinations thereof wherein the one or more mutations are listed in Table 16;
c) said B-cell malignancy is FL and said method comprises sample from said subject for one or more mutations in genes selected from CREBBP, KMT2D, BCL2, STAT6, NBPF1, EZH2, or combinations thereof wherein said one or more mutations are listed in Table 8 or Table 10, or d) said B-cell malignancy is RT and said method comprises analyzing ROS1, IGLL5, PASK, or analyzing a sample from said subject for one or more mutations in genes selected from these combinations, wherein said one or more mutations are listed in Table 12 or Table 14;
A method wherein one or more mutations in said gene are indicative of non-responsiveness to said combination.
ａ）ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、又はＲＴ（ＣＬＬ／ＳＬＬからの形質転換のみ）に罹患しており、
ｂ）１回以上の治療歴（ＦＬについては２回以上の治療歴）があるが、以前に４回以下の処置ラインを受けたことがあり、
ｃ）２以下のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスを有しており、
ｄ）測定可能な疾患に罹患しており、かつ
ｅ）以前にイブルチニブ療法も抗ＰＤ－１療法も受けたことがない、請求項２２～３４のいずれか１つに記載の方法。 the subject is
a) suffering from DLBCL, FL, or RT (transformation from CLL/SLL only),
b) ≥1 prior therapy (≥2 prior therapy for FL) but ≤4 prior lines of treatment;
c) has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 2 or less;
35. The method of any one of claims 22-34 , wherein d) has measurable disease, and e) has not received prior ibrutinib or anti-PD-1 therapy.
41. The method of any one of claims 36-40 , wherein said treating results in a complete response (CR) or partial response (PR) in said subject.
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