JPWO2020146440A5

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Publication number: JPWO2020146440A5
Application number: JP2021539935A
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Publication date: 2023-01-24
Anticipated expiration: 2040-01-08

Description

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１、化合物２または化合物３及び本明細書に記載の第２の活性薬剤は、様々な種類またはステージの多発性骨髄腫の患者に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、組み合わせにおけるＣＡＲＴ細胞は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を標的とし、より特定の実施形態では、ＣＡＲＴ細胞は、ｂｂ２１２１またはｂｂ２１２１７である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲＴ細胞は、ＪＣＡＲＨ１２５である。 In certain embodiments, Compound 1, Compound 2 or Compound 3 as described herein and a second active agent as described herein are administered to patients with multiple myeloma of various types or stages as chimeric It is administered in combination with antigen receptor (CAR) T cells. In certain embodiments, the CAR T cells in the combination target B cell maturation antigen (BCMA), and in more particular embodiments, the CAR T cells are bb2121 or bb21217. In some embodiments, the CAR T cell is JCARH125.

Claims

下式の化合物１、

またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である化合物を含む多発性骨髄腫を治療するための医薬組成物であって、該医薬組成物は該化合物が第２の活性薬剤と組み合わせて投与されるように用いられ、該第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩＭ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＸＰＯ１阻害剤、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＮＥＫ２阻害剤、ＡＵＲＫＢ阻害剤、ＢＩＲＣ５阻害剤、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤のうち１つ以上である、前記医薬組成物。 Compound 1 of the formula:

or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a tautomer, an isotopologue, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for treating multiple myeloma, said pharmaceutical composition comprising Compositions are used such that the compound is administered in combination with a second active agent, the second active agent being a BTK inhibitor, an mTOR inhibitor, a PIM inhibitor, an IGF-1R inhibitor, a MEK inhibitor. agent, XPO1 inhibitor, DOT1L inhibitor, EZH2 inhibitor, JAK2 inhibitor, BRD4 inhibitor, PLK1 inhibitor, NEK2 inhibitor, AURKB inhibitor, BIRC5 inhibitor, or DNA methyltransferase inhibitor The above pharmaceutical composition.

下式の化合物２、

またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である化合物を含む多発性骨髄腫を治療するための医薬組成物であって、該医薬組成物は該化合物が第２の活性薬剤と組み合わせて投与されるように用いられ、該第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩＭ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＸＰＯ１阻害剤、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＮＥＫ２阻害剤、ＡＵＲＫＢ阻害剤、ＢＩＲＣ５阻害剤、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤のうち１つ以上である、前記医薬組成物。 Compound 2 of the formula:

A pharmaceutical composition for treating multiple myeloma comprising a compound that is a tautomer, isotopologue, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound has a second activity used to be administered in combination with a drug wherein the second active agent is a BTK inhibitor, an mTOR inhibitor, a PIM inhibitor, an IGF-1R inhibitor, a MEK inhibitor, an XPO1 inhibitor, a DOT1L inhibitor, Said pharmaceutical composition, which is one or more of an EZH2 inhibitor, a JAK2 inhibitor, a BRD4 inhibitor, a PLK1 inhibitor, a NEK2 inhibitor, an AURKB inhibitor, a BIRC5 inhibitor, or a DNA methyltransferase inhibitor.

前記化合物は、化合物２である、請求項２に記載の医薬組成物。 3. The pharmaceutical composition of claim 2, wherein said compound is Compound 2.

前記第２の活性薬剤は、ＢＴＫ阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-3, wherein said second active agent is a BTK inhibitor.

前記ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブもしくはアカラブルチニブ、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の医薬組成物。 5. The pharmaceutical composition of claim 4, wherein the BTK inhibitor is ibrutinib or acalabrutinib, or a stereoisomer, mixture of stereoisomers, tautomers, isotopologues, or pharmaceutically acceptable salts thereof. .

前記ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである、請求項５に記載の医薬組成物。 6. The pharmaceutical composition of claim 5, wherein said BTK inhibitor is ibrutinib.

前記第２の活性薬剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-3, wherein said second active agent is an mTOR inhibitor.

前記ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンまたはその類似体（ラパログとも称される）である、請求項７に記載の医薬組成物。 8. The pharmaceutical composition of claim 7, wherein said mTOR inhibitor is rapamycin or an analogue thereof (also called rapalog).

前記ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスである、請求項８に記載の医薬組成物。 9. The pharmaceutical composition of claim 8, wherein said mTOR inhibitor is everolimus.

前記第２の活性薬剤は、ＰＩＭ阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-3, wherein said second active agent is a PIM inhibitor.

前記ＰＩＭ阻害剤は、ＬＧＨ－４４７、ＡＺＤ１２０８、ＳＧＩ－１７７６もしくはＴＰ－３６５４、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。 The PIM inhibitor is LGH-447, AZD1208, SGI-1776 or TP-3654, or a stereoisomer, mixture of stereoisomers, tautomers, isotopologues, or pharmaceutically acceptable salts thereof 11. The pharmaceutical composition of claim 10.

前記ＰＩＭ阻害剤は、ＬＧＨ－４４７もしくはＬＧＨ－４４７の塩酸塩である、請求項１１に記載の医薬組成物。 12. The pharmaceutical composition of claim 11, wherein the PIM inhibitor is LGH-447 or the hydrochloride salt of LGH-447.

前記第２の活性薬剤は、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-3, wherein said second active agent is an IGF-1R inhibitor.

前記ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤は、リンシチニブである、請求項１３に記載の医薬組成物。 14. The pharmaceutical composition of claim 13, wherein said IGF-1R inhibitor is lincitinib.

前記第２の活性薬剤は、ＭＥＫ阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-3, wherein said second active agent is a MEK inhibitor.

前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、トラメチニブジメチルスルホキシド、コビメチニブ、ビニメチニブ、もしくはセルメチニブ、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１５に記載の医薬組成物。 The MEK inhibitor is trametinib, trametinib dimethylsulfoxide, cobimetinib, binimetinib, or selumetinib, or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers, a tautomer, an isotopologue, or a pharmaceutically acceptable salt thereof A pharmaceutical composition according to claim 15.

前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブまたはトラメチニブジメチルスルホキシドである、請求項１６に記載の医薬組成物。 17. The pharmaceutical composition of claim 16, wherein said MEK inhibitor is trametinib or trametinib dimethylsulfoxide.

前記トラメチニブまたはトラメチニブジメチルスルホキシドは、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、または約２ｍｇの投薬量で毎日１回投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。 18. The pharmaceutical composition of claim 17, wherein the trametinib or trametinib dimethylsulfoxide is administered once daily at a dosage of about 1 mg, about 1.5 mg, or about 2 mg.

前記第２の活性薬剤は、ＸＰＯ１阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-3, wherein said second active agent is an XPO1 inhibitor.

前記ＸＰＯ１阻害剤は、セリネクソールである、請求項１９に記載の医薬組成物。 20. The pharmaceutical composition of claim 19, wherein said XPO1 inhibitor is selinexol.

前記第２の活性薬剤は、ＤＯＴ１Ｌ阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-3, wherein said second active agent is a DOT1L inhibitor.

前記ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ＳＧＣ０９４６、もしくはピノメトスタット、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項２１に記載の医薬組成物。 22. The DOT1L inhibitor of claim 21, wherein the DOT1L inhibitor is SGC0946, or pinometostat, or a stereoisomer, mixture of stereoisomers, tautomers, isotopologues, or pharmaceutically acceptable salts thereof. pharmaceutical composition.

前記ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ＳＧＣ０９４６である、請求項２２に記載の医薬組成物。 23. The pharmaceutical composition of claim 22, wherein said DOT1L inhibitor is SGC0946.

前記ＤＯＴ１Ｌ阻害剤は、ピノメトスタットである、請求項２２に記載の医薬組成物。 23. The pharmaceutical composition of claim 22, wherein said DOT1L inhibitor is pinometostat.

前記第２の活性薬剤は、ＥＺＨ２阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-3, wherein said second active agent is an EZH2 inhibitor.

前記ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタット、３－デアザネプラノシンＡ（ＤＺＮｅｐ）、ＥＰＺ００５６８７、ＥＩ１、ＧＳＫ１２６、ＵＮＣ１９９９、ＣＰＩ－１２０５、もしくはシネフンギン、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の医薬組成物。 The EZH2 inhibitor is tazemetostat, 3-deazaneplanocin A (DZNep), EPZ005687, EI1, GSK126, UNC1999, CPI-1205, or sinefungin, or stereoisomers, mixtures of stereoisomers, tautomers thereof 26. The pharmaceutical composition according to claim 25, which is a form, an isotopologue, or a pharmaceutically acceptable salt.

前記ＥＺＨ２阻害剤は、タゼメトスタットである、請求項２６に記載の医薬組成物。 27. The pharmaceutical composition of claim 26, wherein said EZH2 inhibitor is tazemetostat.

前記タゼメトスタットは、約８００ｍｇの投薬量で毎日２回投与される、請求項２７に記載の医薬組成物。 28. The pharmaceutical composition of Claim 27, wherein said tazemetostat is administered at a dosage of about 800 mg twice daily.

前記ＥＺＨ２阻害剤は、ＵＮＣ１９９９である、請求項２６に記載の医薬組成物。 27. The pharmaceutical composition of claim 26, wherein said EZH2 inhibitor is UNC1999.

前記ＥＺＨ２阻害剤は、ＣＰＩ－１２０５である、請求項２６に記載の医薬組成物。 27. The pharmaceutical composition of claim 26, wherein said EZH2 inhibitor is CPI-1205.

前記第２の活性薬剤は、ＪＡＫ２阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-3, wherein said second active agent is a JAK2 inhibitor.

前記ＪＡＫ２阻害剤は、フェドラチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ガンドチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、もしくはパクリチニブ、またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項３１に記載の医薬組成物。 The JAK2 inhibitor is fedratinib, ruxolitinib, baricitinib, gandotinib, lestaurtinib, momerotinib, or pacritinib, or a stereoisomer, a mixture of stereoisomers, a tautomer, an isotopologue, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 32. The pharmaceutical composition of claim 31, wherein a

前記ＪＡＫ２阻害剤は、フェドラチニブである、請求項３２に記載の医薬組成物。 33. The pharmaceutical composition of claim 32, wherein said JAK2 inhibitor is fedratinib.

前記第２の活性薬剤は、ＢＲＤ４阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-3, wherein said second active agent is a BRD4 inhibitor.

前記ＢＲＤ４阻害剤は、ＪＱ１である、請求項３４に記載の医薬組成物。 35. The pharmaceutical composition of claim 34, wherein said BRD4 inhibitor is JQ1.

前記第２の活性薬剤は、ＰＬＫ１阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-3, wherein said second active agent is a PLK1 inhibitor.

前記ＰＬＫ１阻害剤は、ＢＩ２５３６である、請求項３６に記載の医薬組成物。 37. The pharmaceutical composition of claim 36, wherein said PLK1 inhibitor is BI2536.

前記第２の活性薬剤は、ＮＥＫ２阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-3, wherein said second active agent is a NEK2 inhibitor.

前記ＮＥＫ２阻害剤は、ＪＨ２９５である、請求項３８に記載の医薬組成物。 39. The pharmaceutical composition of claim 38, wherein said NEK2 inhibitor is JH295.

前記第２の活性薬剤は、ＡＵＲＫＢ阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-3, wherein said second active agent is an AURKB inhibitor.

前記ＡＵＲＫＢ阻害剤は、バラセルチブまたはＡＺＤ１１５２－ＨＱＰＡである、請求項４０に記載の医薬組成物。 41. The pharmaceutical composition of claim 40, wherein said AURKB inhibitor is Valasertib or AZD1152-HQPA.

前記第２の活性薬剤は、ＢＩＲＣ５阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-3, wherein said second active agent is a BIRC5 inhibitor.

前記ＢＩＲＣ５阻害剤は、ＹＭ１５５である、請求項４２に記載の医薬組成物。 43. The pharmaceutical composition of claim 42, wherein said BIRC5 inhibitor is YM155.

前記第２の活性薬剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1-3, wherein said second active agent is a DNA methyltransferase inhibitor.

前記ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、アザシチジンである、請求項４４に記載の医薬組成物。 45. The pharmaceutical composition of claim 44, wherein said DNA methyltransferase inhibitor is azacytidine.

前記多発性骨髄腫は、再発性、難治性または抵抗性である、請求項１～４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition of any one of claims 1-45, wherein said multiple myeloma is relapsed, refractory or resistant.

前記多発性骨髄腫は、レナリドマイドに対して難治性または抵抗性である、請求項４６に記載の医薬組成物。 47. The pharmaceutical composition of claim 46, wherein said multiple myeloma is refractory or resistant to lenalidomide.

前記多発性骨髄腫は、ポマリドマイドに対して難治性または抵抗性である、請求項４６に記載の医薬組成物。 47. The pharmaceutical composition of claim 46, wherein said multiple myeloma is refractory or resistant to pomalidomide.

前記多発性骨髄腫は、新たに診断された多発性骨髄腫である、請求項１～４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。 46. The pharmaceutical composition of any one of claims 1-45, wherein the multiple myeloma is newly diagnosed multiple myeloma.

前記医薬組成物は前記化合物がさらに追加の活性薬剤と組み合わせて投与されるように用いられる、請求項１～４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。 A pharmaceutical composition according to any one of claims 1-49, wherein said pharmaceutical composition is used such that said compound is administered in combination with an additional active agent.

前記追加の活性薬剤は、デキサメタゾンである、請求項５０に記載の医薬組成物。 51. The pharmaceutical composition of claim 50, wherein said additional active agent is dexamethasone.

前記追加の活性薬剤は、ボルテゾミブである、請求項５０に記載の医薬組成物。 51. The pharmaceutical composition of claim 50, wherein said additional active agent is bortezomib.

下式の化合物２、

またはその薬学的に許容される塩である化合物を含む、再発性または難治性多発性骨髄腫を治療するための医薬組成物であって、該医薬組成物は該化合物が(i)トラメチニブまたはトラメチニブジメチルスルホキシド、および(ii)デキサメサゾンと組み合わせて投与されるように用いられる、前記医薬組成物。 Compound 2 of the formula:

A pharmaceutical composition for treating relapsed or refractory multiple myeloma comprising a compound that is or a pharmaceutically acceptable salt thereof, said pharmaceutical composition comprising (i) trametinib or trametinib Said pharmaceutical composition, used to be administered in combination with tinib dimethylsulfoxide, and (ii) dexamethasone.

下式の化合物２、

またはその薬学的に許容される塩である化合物を含む、再発性または難治性多発性骨髄腫を治療するための医薬組成物であって、該医薬組成物は該化合物が(i)タゼメトスタット、および(ii)デキサメサゾンと組み合わせて投与されるように用いられる、前記医薬組成物。 Compound 2 of the formula:

A pharmaceutical composition for treating relapsed or refractory multiple myeloma comprising a compound that is or a pharmaceutically acceptable salt thereof, said pharmaceutical composition comprising (i) tazemetostat, and (ii) the pharmaceutical composition used to be administered in combination with dexamethasone;