JPWO2020111089A1 - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩の安定性が向上した医薬組成物が提供される。バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩と、崩壊剤と、結合剤とを含有する、コーティング被膜を有する医薬組成物を用いる。
Description
本願特許出願は、2018年11月27日に出願された日本出願である特願2018−221650号に基づく優先権の主張を伴うものであり、この日本出願の全開示内容は、引用することにより本願発明の開示の一部とされる。
本発明は、医薬組成物に関し、より詳細には、バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
合成テルペノイドとして下記式で表されるバルドキソロンメチル(Methyl 2−cyano−3,12−dioxooleana−1,9(11)−dien−28−oate)(以下、「化合物A」ということもある)が知られており(特許文献1参照)、またそのバルドキソロンメチルは、多形形態を有することが知られている(特許文献2参照)。
バルドキソロンメチルは、体内のストレス防御反応において中心的な役割を果たす転写因子Nrf2を活性化する低分子化合物であり、広範な抗酸化ストレスおよび抗炎症作用を有し、前臨床研究およびヒト臨床試験において有効な抗炎症作用および抗腫瘍作用を有することが明らかになっている。特に、バルドキソロンメチルは進行癌の患者で有意な抗癌性活性を示し、また、2型糖尿病による慢性腎疾患の罹患患者における腎臓機能、インシュリン抵抗性、血糖コントロールの測定値、および全身性循環器疾患を改善する能力を有することも知られている(特許文献3参照)。また、臨床試験において、バルドキソロンメチルの投与によりeGFR値(腎機能の指標)を顕著に改善することが示されている(非特許文献1、非特許文献2、および非特許文献3参照)。
バルドキソロンメチルに対する適切な医薬組成物を設計するための研究は行われているが(特許文献4参照)、バルドキソロンメチルのさらなる安定化が求められている。
N Engl J Med,2013,369,p2492−2503
AM J Nephrol,2011,33,p469−476
N Engl J Med,2011,p327−336
本発明は、バルドキソロンメチルまたはその薬理学的に許容される塩を含有し、医薬品として許容し得る安定な医薬組成物等を提供する。
本発明は以下の(1)〜(26)に関する。
(1)バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩と、崩壊剤と、結合剤とを含有する、コーティング被膜を有する医薬組成物。
(2)崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、およびデンプンからなる群から選択される1種以上である、(1)に記載の医薬組成物。
(3)崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される1種以上である、(2)に記載の医薬組成物。
(4)医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤が0.1〜20重量部含まれる、(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(5)結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、メタアクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール、デンプン、ゼラチン、デキストリン、プルラン、カンテン、およびアラビアゴムからなる群から選択される1種以上である、(1)〜(4)のいずれかに記載の医薬組成物。
(6)結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される1種以上である、(5)に記載の医薬組成物。
(7)医薬組成物100重量部に対して、結合剤が0.1〜30重量部含まれる、(1)〜(6)のいずれかに記載の医薬組成物。
(8)安定化剤を更に含む、(1)〜(7)のいずれかに記載の医薬組成物。
(9)安定化剤が有機酸である、(8)に記載の医薬組成物。
(10)有機酸が、フマル酸および/またはリンゴ酸である、(9)に記載の医薬組成物。
(11)コーティング被膜が、水溶性ポリマー、乳糖、白糖、マンニトール、酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、およびトリアセチンからなる群から選択される1種以上のコーティング剤を含む、(1)〜(10)のいずれかに記載の医薬組成物。
(12)水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルアルコールアクリル酸メタクリル酸メチル共重合体からなる群から選択される1種以上である、(11)に記載の医薬組成物。
(13)コーティング被膜が着色剤を更に含む、(11)または(12)に記載の医薬組成物。
(14)着色剤が、黄色三二酸化鉄、酸化鉄、および酸化チタンからなる群から選択される1種以上を含む、(13)に記載の医薬組成物。
(15)コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤が0.1〜100重量部含まれる、(1)〜(14)のいずれかに記載の医薬組成物。
(16)光沢化剤を更に含む、(1)〜(15)のいずれかに記載の医薬組成物。
(17)光沢化剤がカルナウバロウおよび/またはステアリン酸マグネシウムである、(16)に記載の医薬組成物。
(18)(1)〜(17)のいずれかに記載の医薬組成物であって、
医薬組成物100重量部に対して、バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤が3〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤が0.1〜15重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤が50〜90重量部含まれる、
医薬組成物。
(19)バルドキソロンメチルが非晶質である、(1)〜(18)のいずれかに記載の医薬組成物。
(20)固形製剤である、(1)〜(19)のいずれかに記載の医薬組成物。
(21)固形製剤が錠剤である、(20)に記載の医薬組成物。
(22)(1)〜(21)のいずれかに記載の医薬組成物、ならびにポリマーをラミネートしたフィルムおよびアルミ箔を含む、ブリスター包装品。
(23)ポリマーをラミネートしたフィルムがポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、およびポリ塩化トリフルオロエチレンから選択される1種以上のポリマーをラミネートしたフィルムである、(22)に記載のブリスター包装品。
(24)(22)または(23)に記載のブリスター包装品が包装体に封入されたものである、医薬包装品。
(25)包装体がアルミ袋である、(24)に記載の医薬包装品。
(26)包装体内に、さらに脱酸素剤および/または乾燥剤が封入された、(24)または(25)に記載の医薬包装品。
(1)バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩と、崩壊剤と、結合剤とを含有する、コーティング被膜を有する医薬組成物。
(2)崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、およびデンプンからなる群から選択される1種以上である、(1)に記載の医薬組成物。
(3)崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される1種以上である、(2)に記載の医薬組成物。
(4)医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤が0.1〜20重量部含まれる、(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(5)結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、メタアクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール、デンプン、ゼラチン、デキストリン、プルラン、カンテン、およびアラビアゴムからなる群から選択される1種以上である、(1)〜(4)のいずれかに記載の医薬組成物。
(6)結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される1種以上である、(5)に記載の医薬組成物。
(7)医薬組成物100重量部に対して、結合剤が0.1〜30重量部含まれる、(1)〜(6)のいずれかに記載の医薬組成物。
(8)安定化剤を更に含む、(1)〜(7)のいずれかに記載の医薬組成物。
(9)安定化剤が有機酸である、(8)に記載の医薬組成物。
(10)有機酸が、フマル酸および/またはリンゴ酸である、(9)に記載の医薬組成物。
(11)コーティング被膜が、水溶性ポリマー、乳糖、白糖、マンニトール、酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、およびトリアセチンからなる群から選択される1種以上のコーティング剤を含む、(1)〜(10)のいずれかに記載の医薬組成物。
(12)水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルアルコールアクリル酸メタクリル酸メチル共重合体からなる群から選択される1種以上である、(11)に記載の医薬組成物。
(13)コーティング被膜が着色剤を更に含む、(11)または(12)に記載の医薬組成物。
(14)着色剤が、黄色三二酸化鉄、酸化鉄、および酸化チタンからなる群から選択される1種以上を含む、(13)に記載の医薬組成物。
(15)コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤が0.1〜100重量部含まれる、(1)〜(14)のいずれかに記載の医薬組成物。
(16)光沢化剤を更に含む、(1)〜(15)のいずれかに記載の医薬組成物。
(17)光沢化剤がカルナウバロウおよび/またはステアリン酸マグネシウムである、(16)に記載の医薬組成物。
(18)(1)〜(17)のいずれかに記載の医薬組成物であって、
医薬組成物100重量部に対して、バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤が3〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤が0.1〜15重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤が50〜90重量部含まれる、
医薬組成物。
(19)バルドキソロンメチルが非晶質である、(1)〜(18)のいずれかに記載の医薬組成物。
(20)固形製剤である、(1)〜(19)のいずれかに記載の医薬組成物。
(21)固形製剤が錠剤である、(20)に記載の医薬組成物。
(22)(1)〜(21)のいずれかに記載の医薬組成物、ならびにポリマーをラミネートしたフィルムおよびアルミ箔を含む、ブリスター包装品。
(23)ポリマーをラミネートしたフィルムがポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、およびポリ塩化トリフルオロエチレンから選択される1種以上のポリマーをラミネートしたフィルムである、(22)に記載のブリスター包装品。
(24)(22)または(23)に記載のブリスター包装品が包装体に封入されたものである、医薬包装品。
(25)包装体がアルミ袋である、(24)に記載の医薬包装品。
(26)包装体内に、さらに脱酸素剤および/または乾燥剤が封入された、(24)または(25)に記載の医薬包装品。
本発明によれば、バルドキソロンメチルまたはその薬理学的に許容される塩と、崩壊剤と、結合剤とを含有する、コーティング被膜を有する医薬組成物とすることにより、バルドキソロンメチルまたはその薬理学的に許容される塩の安定性を向上させることができる。
本発明の医薬組成物は、バルドキソロンメチル(以下、「化合物A」ということもある)またはその薬学的に許容される塩と、結合剤と、崩壊剤とを含有する、コーティング被膜を有する医薬組成物である。化合物Aの化学構造は上記した通りであり、国際公開第1999/65478号公報(特許文献1)に開示された方法、またはこれに準じた方法により製造することができる。
本発明において、「薬学的に許容される」とは、一般に安全で、無毒であり、かつ生物学的にも他の点にも望ましくないものではない薬学的組成物を調製するのに有用であることを意味し、かつ人間への医薬用途だけでなく獣医学用途に許容されることを包含する。
本発明において、「薬学的に許容される塩」とは、前記で定義された薬学的に許容されるものであり、かつ所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等の無機酸;または例えばマレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸等の有機酸と形成される酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、存在する酸性プロトンが無機塩基または有機塩基と反応することができる場合に形成され得る塩基付加塩も挙げられる。薬学的に許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、および水酸化カルシウムが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびN−メチルグルカミン等が挙げられる。
化合物Aの薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アミン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。本発明の化合物Aまたはその薬学的に許容される塩には、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物、あるいは水和物等のいずれも含まれるものである。
化合物Aまたはその薬学的に許容される塩の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
化合物Aまたはその薬学的に許容される塩中の各原子の一部またはすべては、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよく、本発明は、これら同位体原子で置き換わった誘導体も包含する。
本発明の化合物Aまたはその薬学的に許容される塩は、化合物Aの活性代謝物(活性代謝物としては、例えば各種の抱合体等が挙げられる)またはその薬学的に許容される塩をも包含する。
本発明の医薬組成物中の化合物Aまたはその薬学的に許容される塩の含有量は、特に限定されるものではないが、医薬組成物100重量部に対して、好ましくは0.1〜20重量部であり、より好ましくは1〜20重量部であり、更に好ましくは2〜15重量部であり、特に好ましくは2〜10重量部である。
化合物Aは、結晶性(形態A)、非晶質(形態B)またはそれらの混合物のいずれを用いてもよいが、本発明の好ましい態様によれば、化合物Aは主に非晶質(形態B)であり、化合物A100重量部に対し、非晶質(形態B)を50重量部〜100重量部含むことが好ましく、80重量部〜99.9重量部含むことがより好ましく、95重量部〜99重量部含むことが更に好ましい。本発明のより好ましい態様によれば、化合物Aは、ガラス質マトリックス中の非晶質の固体分散物であり、例えば、化合物Aとメタクリル酸コポリマーとの混合物の溶液または懸濁液を噴霧乾燥させて得られる生成物である。こうした固体分散物は、好ましくは、化合物Aとメタクリル酸コポリマーとを4:6の重量割合に混合した混合物、より好ましくは化合物Aとメタクリル酸コポリマーとの該混合物を噴霧乾燥させて得られる生成物が挙げられる。
非晶質の化合物Aの固体分散物を得るためには、様々な分取技術を用いて生成することができる。好適な非晶質の化合物Aの固体分散物の生成方法としては、様々な従来の熱的方法(例えば、ホットメルト押し出し法)、溶媒法、および熱/溶媒法(例えば、粒剤の噴霧乾燥または流動浸漬法)が挙げられる。
固体分散体の調製方法について、「難水溶性薬物の経口製剤化技術最前線」(シーエムシー出版、2016年)(参考文献1)によれば、固体分散体中の非晶質薬物の安定性の観点から、固体分散体のガラス転移点は高いほうが望ましい。さらに製造上の観点からは、噴霧乾燥時の排気温度は固体分散体のガラス転移点以下にするのが好ましい(参考文献1の195頁参照)と記載されている。また、噴霧乾燥法による固体分散体に用いられる代表的な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタンなどが挙げられ、これらの中から薬物と担体に応じて適切な溶媒を選択する。薬物および担体が高濃度で溶解した方が製造効率を向上できるため、噴霧液の薬物濃度は50mg/mL以上になることが望ましいと記載されている(参考文献1の196頁参照)。
固体分散体の調製方法について、「難水溶性薬物の経口製剤化技術最前線」(シーエムシー出版、2016年)(参考文献1)によれば、固体分散体中の非晶質薬物の安定性の観点から、固体分散体のガラス転移点は高いほうが望ましい。さらに製造上の観点からは、噴霧乾燥時の排気温度は固体分散体のガラス転移点以下にするのが好ましい(参考文献1の195頁参照)と記載されている。また、噴霧乾燥法による固体分散体に用いられる代表的な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタンなどが挙げられ、これらの中から薬物と担体に応じて適切な溶媒を選択する。薬物および担体が高濃度で溶解した方が製造効率を向上できるため、噴霧液の薬物濃度は50mg/mL以上になることが望ましいと記載されている(参考文献1の196頁参照)。
本発明の医薬組成物には、典型的には、治療上有効な量の化合物Aまたはその薬学的に許容される塩が含まれる。ここで、「治療上有効な」量とは、本発明の医薬組成物を患者に投与した際に所望の薬理効果を得られる量である。一般には、治療上有効な量は、患者の臨床パラメーターを参照することにより、経験的に決定することができる。
本発明の医薬組成物に含有する崩壊剤は、医薬として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、クロスポビドンなどのPVP系の崩壊剤;クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどのセルロース系の崩壊剤;カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、デンプンなどのデンプン系の崩壊剤が挙げられ、好ましくは、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、およびデンプンからなる群から選択される1種以上であり、より好ましくはPVP系の崩壊剤およびセルロース系の崩壊剤からなる群から選択される1種以上であり、更に好ましくは、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される1種以上であり、更に好ましくはクロスカルメロースナトリウムまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、特に好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。ここで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースの低置換度ヒドロキシプロピルエーテルであり、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを乾燥したものは、定量するとき、ヒドロキシプロポキシ基(−OC3H6OH:75.09)5.0〜16.0%を含むものである。
本発明の医薬組成物中の崩壊剤の含有量は、医薬として使用可能な量であれば特に限定されないが、医薬組成物100重量部に対し、0.1重量部〜20重量部含むことが好ましく、0.1重量部〜18重量部含むことがより好ましく、0.1重量部〜15重量部含むことが更に好ましい。
本発明の医薬組成物に含有する結合剤は、医薬として使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、メタアクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール、デンプン(より好ましくは、コーンスターチ、ポテトスターチ)、ゼラチン、デキストリン、プルラン、カンテン、およびアラビアゴムからなる群から選択される1種以上であり、より好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される1種以上であり、更に好ましくはヒドロキシプロピルセルロースまたはヒプロメロースであり、特に好ましくはヒプロメロースである。
本発明の医薬組成物中の結合剤の含有量は、医薬として使用可能な量であれば特に限定されないが、医薬組成物100重量部に対して、0.1重量部〜30重量部含むことが好ましく、0.5重量部〜25重量部含むことがより好ましく、3重量部〜20重量部含むことが更に好ましい。
本発明の医薬組成物は、化合物A、崩壊剤、および結合剤以外にも医薬として使用される他の添加物を含んでいてもよく、例えば、医薬製剤に使用される安定化剤、賦形剤、滑沢剤、着色剤、流動化剤、および光沢化剤からなる群から選択される1種以上の添加物を含んでいてもよい。本明細書における安定化剤、賦形剤、滑沢剤、着色剤、流動化剤、および光沢化剤は、それぞれ記載した用途(機能)に限られるものではなく、他の用途(機能)にも使用できるものである(例えば、結合剤を賦形剤として使用すること、賦形剤を結合剤として使用すること等)。
本発明の医薬組成物に含有する安定化剤は、医薬として使用されるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、有機酸、炭酸カルシウム等が挙げられ、好ましくは有機酸である。本発明の医薬組成物に含有する有機酸としては、例えば、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、クエン酸水和物、無水クエン酸、コハク酸、アジピン酸、酒石酸、マレイン酸等が挙げられ、好ましくはフマル酸および/またはリンゴ酸であり、より好ましくはフマル酸である。本発明の医薬組成物にフマル酸および/またはリンゴ酸を含有させることにより、類縁物質総量が少なく、更に安定性の高い良好な製剤とすることができる。
本発明の医薬組成物中の安定化剤(好ましくは、有機酸)の含有量は、医薬として使用可能な量であれば特に限定されるものではないが、医薬組成物100重量部に対し、安定化剤を0.01重量部〜30重量部含むことが好ましく、0.05重量部〜10重量部含むことがより好ましく、0.1重量部〜5重量部含むことが更に好ましい。
本発明の医薬組成物に含有する賦形剤は、医薬として使用されるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、糖、糖アルコール、結晶セルロース、ケイ酸処理結晶セルロース(ケイ酸化結晶セルロース)、無機塩等が挙げられ、好ましくは乳糖、白糖、マルトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、グルコース、結晶セルロース、ケイ酸処理結晶セルロース、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カルシウムであり、これら賦形剤を2種以上組み合わせて使用してもよく、より好ましくは乳糖(好ましくは、乳糖水和物)、マンニトール、ケイ酸処理結晶セルロースであり、これら賦形剤を2種以上組み合わせて使用してもよい。
本発明の医薬組成物中の賦形剤の含有量は、医薬として使用可能な量であれば特に限定されるものではないが、医薬組成物100重量部に対し、賦形剤を0.1重量部〜99.9重量部含むことが好ましく、1重量部〜95重量部含むことがより好ましく、10重量部〜90重量部含むことが更に好ましい。
本発明の医薬組成物に含有する滑沢剤は、医薬として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、モノステアリン酸グリセリン、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル類(例えばショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル等)であることが好ましく、これら2種以上の滑沢剤を組み合わせて使用してもよい。
本発明の医薬組成物中の滑沢剤の含有量は、医薬として使用可能な量であれば特に限定されないが、医薬組成物100重量部に対し、0.05重量部〜10重量部含むことが好ましく、0.1重量部〜5重量部含むことがより好ましく、0.5重量部〜3重量部含むことが更に好ましい。
本発明の医薬組成物に含有する着色剤は、医薬として使用されるものであれば特に限定されないが、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、カーボンブラック、薬用炭、食用色素、カンゾウエキス、緑茶末、リボフラビン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、およびミリスチン酸オクチルドデシルからなる群から選択される1種以上を含むことが好ましく、黄色三二酸化鉄、酸化鉄、および酸化チタンからなる群から選択される1種以上を含むことがより好ましい。
本発明の医薬組成物中の着色剤の含有量は、医薬として使用可能な量であれば特に限定されないが、医薬組成物100重量部に対し、例えば、0.01重量部〜5重量部含むことが出来る。
本発明の医薬組成物に含有する流動化剤は、医薬として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、カオリン、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク等が挙げられ、これら2種以上の流動化剤を組み合わせて使用してもよい。
本発明の医薬組成物中の流動化剤の含有量は、医薬として使用可能な量であれば特に限定されないが、医薬組成物100重量部に対し、例えば、0.01重量部〜5重量部含むことが出来る。
本発明の医薬組成物に含有する光沢化剤は、医薬として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、カルナウバロウ、シェラック、ミツロウ、硬化油、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられ、これら2種以上の光沢化剤を組み合わせて使用してもよく、好ましくはカルナウバロウおよび/またはステアリン酸マグネシウムである。
本発明の医薬組成物に含有する光沢化剤の含有量は、医薬として使用可能な量であれば特に限定されないが、医薬組成物100重量部に対し、0.0001重量部〜100重量部含むことが好ましく、0.001重量部〜10重量部含むことがより好ましく、0.01重量部〜1重量部含むことが更に好ましい。
本発明の医薬組成物はコーティング被膜を有するものである。このコーティング被膜は、例えば、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩と、崩壊剤と、結合剤とを含有する素製剤(例えば、素錠)を、コーティング処理することにより付与することができる。当該コーティング処理は、例えば、化合物Aを含有する素製剤(例えば、素錠)に、コーティング剤を含有するコーティング液をスプレーコーティング法等によって噴霧することにより行うことができる。当該コーティング剤はコーティング液中に溶解、懸濁、分散等して使用するが、このコーティング液を構成する溶媒としては、例えば、水、メタノールやエタノール等のアルコール類等が挙げられるが、水であることがより好ましい。
本発明の医薬組成物のコーティング被膜は、特に限定されないが、好ましくは、水溶性ポリマー、乳糖、白糖、マンニトール、酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、およびトリアセチンからなる群から選択される1種以上のコーティング剤を含むものであり、より好ましくはトリアセチンを含むものである。
水溶性ポリマーは、医薬として使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルアルコールアクリル酸メタクリル酸メチル共重合体からなる群から選択される1種以上である。
本発明の医薬組成物のコーティング被膜は、更に着色剤を含有していることが好ましく、当該着色剤は、黄色三二酸化鉄、酸化鉄、および酸化チタンからなる群から選択される1種以上を含むものであることがより好ましい。
コーティング被膜中のコーティング剤は、特に限定されないが、コーティング被膜100重量部に対して、0.1重量部〜100重量部含むことが好ましく、1重量部〜95重量部含むことがより好ましく、50重量部〜90重量部含むことが更に好ましい。
当該コーティング処理に用いるコーティング液の使用量としては、医薬組成物に光安定性等を付与することができる量であれば特に限定されないが、素製剤100重量部に対して、コーティング被膜(剤皮)が乾燥状態で0.01重量部〜50重量部であることが好ましく、0.05重量部〜30重量部であることがより好ましく、0.1重量部〜20重量部であることが更に好ましい。
本発明の医薬組成物は、光沢化剤を更に含むことが好ましく、光沢化剤としてカルナウバロウおよび/またはステアリン酸マグネシウムを含むことがより好ましい。
本発明の医薬組成物は、好ましくは経口用製剤であり、矯味剤等を更に添加することができる。
本発明の医薬組成物の形状は、特に限定されないが、固形製剤であることが好ましく、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤またはドライシロップの形状を有することがより好ましく、錠剤であることが更に好ましい。本発明の医薬組成物の形状を錠剤とすることにより、服用しやすい、物理的に十分な強度を有し、カプセル剤に比べて潰れにくいとの利点を有する。
本発明の医薬組成物が錠剤である場合の製造方法としては、有効成分としてバルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩と、崩壊剤と、結合剤とを含有する混合物を造粒、打錠し、フィルムコーティング工程を経て製造される。
本発明の医薬組成物の製造方法は、特に限定されるものではないが、例えば、圧縮成形等の製剤学の技術分野において一般的に用いられる方法により製造することができ、例えば、直接圧縮法や乾式顆粒圧縮法(ローラー圧縮成形法、スラグ打錠法など)等により製造することができる。いずれの場合も、例えば、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩、および崩壊剤や結合剤などの添加物を混合し、必要に応じて造粒および整粒する方法であることが好ましい。次いで、例えば、錠剤を調製する際には、得られた乾燥造粒物を、圧縮打錠機を用いて錠剤を形成させることが挙げられる。打錠圧は、例えば300〜3000kg/cm2の範囲から適当に選択できる。錠剤サイズは、特に限定されるものではないが、1錠あたりの重量が20〜3000mg、錠剤の直径が5〜15mmであるものが好ましい。素錠にコーティング処理を施す場合には、得られた素錠を、コーティング剤を溶解/分散させた溶液/分散液でコーティングし、剤皮を形成させることができる。当該コーティング剤を溶解/分散させる溶媒としては、例えば、水、エタノール、イソプロピルアルコール、これらの混合溶媒等が挙げられるが、これらの中でも水が好ましい。コーティングは、例えば、従来型のパン型コーティング機、通気式コーティング機、流動層型コーティング装置、転動流動型コーティング装置等を用いて行われる。
本発明の医薬組成物の好ましい態様としては、
医薬組成物100重量部に対して、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤(好ましくは、ヒプロメロース)が0.1〜30重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤(好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)が0.1〜20重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤(好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる)が0.1〜100重量部含まれる医薬組成物(好ましくは、錠剤)である。
医薬組成物100重量部に対して、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤(好ましくは、ヒプロメロース)が0.1〜30重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤(好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)が0.1〜20重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤(好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる)が0.1〜100重量部含まれる医薬組成物(好ましくは、錠剤)である。
本発明の医薬組成物の好ましい別の態様としては、
医薬組成物100重量部に対して、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤(好ましくは、ヒプロメロース)が0.1〜30重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤(好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、光沢化剤(好ましくは、カルナウバロウおよび/またはステアリン酸マグネシウム)が0.0001〜10重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤(好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる)が0.1〜100重量部含まれる医薬組成物(好ましくは、錠剤)である。
医薬組成物100重量部に対して、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤(好ましくは、ヒプロメロース)が0.1〜30重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤(好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、光沢化剤(好ましくは、カルナウバロウおよび/またはステアリン酸マグネシウム)が0.0001〜10重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤(好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる)が0.1〜100重量部含まれる医薬組成物(好ましくは、錠剤)である。
本発明の医薬組成物の好ましい別の態様としては、
医薬組成物100重量部に対して、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤(好ましくは、ヒプロメロース)が0.1〜30重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤(好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、安定化剤(好ましくは有機酸、より好ましくはフマル酸)が0.01〜30重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、光沢化剤(好ましくは、カルナウバロウおよび/またはステアリン酸マグネシウム)が0.001〜10重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤(好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる)が0.1〜100重量部含まれる医薬組成物(好ましくは、錠剤)である。
医薬組成物100重量部に対して、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤(好ましくは、ヒプロメロース)が0.1〜30重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤(好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、安定化剤(好ましくは有機酸、より好ましくはフマル酸)が0.01〜30重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、光沢化剤(好ましくは、カルナウバロウおよび/またはステアリン酸マグネシウム)が0.001〜10重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤(好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる)が0.1〜100重量部含まれる医薬組成物(好ましくは、錠剤)である。
本発明の医薬組成物のより好ましい態様としては、
医薬組成物100重量部に対して、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤(好ましくは、ヒプロメロース)が0.5〜25重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤(好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)が0.1〜18重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤(好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる)が1〜95重量部含まれる医薬組成物(好ましくは、錠剤)である。
医薬組成物100重量部に対して、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤(好ましくは、ヒプロメロース)が0.5〜25重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤(好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)が0.1〜18重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤(好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる)が1〜95重量部含まれる医薬組成物(好ましくは、錠剤)である。
本発明の医薬組成物のより好ましい別の態様としては、
医薬組成物100重量部に対して、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤(好ましくは、ヒプロメロース)が0.5〜25重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤(好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)が0.1〜18重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、光沢化剤(好ましくは、カルナウバロウおよび/またはステアリン酸マグネシウム)が0.001〜10重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤(好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる)が1〜95重量部含まれる医薬組成物(好ましくは、錠剤)である。
医薬組成物100重量部に対して、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤(好ましくは、ヒプロメロース)が0.5〜25重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤(好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)が0.1〜18重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、光沢化剤(好ましくは、カルナウバロウおよび/またはステアリン酸マグネシウム)が0.001〜10重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤(好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる)が1〜95重量部含まれる医薬組成物(好ましくは、錠剤)である。
本発明の医薬組成物のより好ましい別の態様としては、
医薬組成物100重量部に対して、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤(好ましくは、ヒプロメロース)が0.5〜25重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤(好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)が0.1〜18重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、安定化剤(好ましくは有機酸、より好ましくはフマル酸)が0.05〜10重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、光沢化剤(好ましくは、カルナウバロウおよび/またはステアリン酸マグネシウム)が0.001〜10重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤(好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる)が1〜95重量部含まれる医薬組成物(好ましくは、錠剤)である。
医薬組成物100重量部に対して、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤(好ましくは、ヒプロメロース)が0.5〜25重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤(好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)が0.1〜18重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、安定化剤(好ましくは有機酸、より好ましくはフマル酸)が0.05〜10重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、光沢化剤(好ましくは、カルナウバロウおよび/またはステアリン酸マグネシウム)が0.001〜10重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤(好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる)が1〜95重量部含まれる医薬組成物(好ましくは、錠剤)である。
本発明の医薬組成物の更に好ましい態様としては、
医薬組成物100重量部に対して、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤(好ましくは、ヒプロメロース)が3〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤(好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)が0.1〜15重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤(好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる)が50〜90重量部含まれる医薬組成物(好ましくは、錠剤)である。
医薬組成物100重量部に対して、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤(好ましくは、ヒプロメロース)が3〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤(好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)が0.1〜15重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤(好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる)が50〜90重量部含まれる医薬組成物(好ましくは、錠剤)である。
本発明の医薬組成物の更に好ましい別の態様としては、
医薬組成物100重量部に対して、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤(好ましくは、ヒプロメロース)が3〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤(好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)が0.1〜15重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、光沢化剤(好ましくは、カルナウバロウおよび/またはステアリン酸マグネシウム)が0.01〜1重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤(好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる)が50〜90重量部含まれる医薬組成物(好ましくは、錠剤)である。
医薬組成物100重量部に対して、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤(好ましくは、ヒプロメロース)が3〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤(好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)が0.1〜15重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、光沢化剤(好ましくは、カルナウバロウおよび/またはステアリン酸マグネシウム)が0.01〜1重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤(好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる)が50〜90重量部含まれる医薬組成物(好ましくは、錠剤)である。
本発明の医薬組成物の更に好ましい別の態様としては、
医薬組成物100重量部に対して、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤(好ましくは、ヒプロメロース)が3〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤(好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)が0.1〜15重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、安定化剤(好ましくは有機酸、より好ましくはフマル酸)が0.1〜5重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、光沢化剤(好ましくは、カルナウバロウおよび/またはステアリン酸マグネシウム)が0.01〜1重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤(好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる)が50〜90重量部含まれる医薬組成物(好ましくは、錠剤)である。
医薬組成物100重量部に対して、化合物Aまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤(好ましくは、ヒプロメロース)が3〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤(好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)が0.1〜15重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、安定化剤(好ましくは有機酸、より好ましくはフマル酸)が0.1〜5重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、光沢化剤(好ましくは、カルナウバロウおよび/またはステアリン酸マグネシウム)が0.01〜1重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤(好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる)が50〜90重量部含まれる医薬組成物(好ましくは、錠剤)である。
本発明の別の態様によれば、バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩に、崩壊剤および結合剤を加え、コーティング被膜処理を行うことを特徴とする、バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩の安定性向上方法が提供される。また、本発明の別の好ましい態様によれば、バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩に、崩壊剤および結合剤を加え、コーティング被膜処理を行うことを特徴とする、バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩の類縁物質総量の低減方法が提供される。このような方法において、上記の本発明の医薬組成物と同様に、化合物A、崩壊剤、および結合剤以外にも医薬として使用される他の添加物を加えてもよく、例えば、医薬製剤に使用される安定化剤、賦形剤、滑沢剤、着色剤、流動化剤、および光沢化剤からなる群から選択される1種以上の添加物を加えてもよい。
本発明の医薬組成物は、ボトル包装、ブリスター包装、アルミ袋等の気密容器に収納されて提供することができる。気密容器の素材としては、外部からの水分の侵入を抑制し得るものであれば特に限定されず、医薬品の分野で水分に弱い内容物の防湿等を目的として用いられる素材を用いることができるが、その中でもブリスター包装品が特に好ましい。
本発明のブリスター包装品は、上記化合物A等を含む医薬組成物、ならびにポリマーをラミネートしたフィルムおよびアルミ箔を含むものである。当該ポリマーをラミネートしたフィルムは、ブリスター包装品に一般的に用いられているものであれば特に限定されないが、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化トリフルオロエチレン(アクラー(商標))等のポリマーをラミネートしたフィルム等が好ましく、ポリプロピレンまたは硬質塩化ビニルがより好ましい。当該アルミ箔としては、ブリスター包装品に用いられているものであれば特に限定されず、一般的な汎用アルミ箔でもよいが、接着剤中のメラミン樹脂量を低減したアルミ箔であることが好ましい。本発明のブリスター包装品の製造方法は、特に限定されるものではないが、一般的に用いられるブリスター包装機を用いて当該ポリマーをラミネートしたフィルムにポケットを成形して、錠剤を投入し、アルミ箔を、熱等によりシールすることで得られる。
本発明の医薬包装品は、前記ブリスター包装品を包装体に封入したものである。当該包装体としては、医薬包装品に一般的に用いられているものであれば特に限定されないが、アルミ袋等が好ましい。当該医薬包装品には、一般的な医薬包装品に封入される物を同時に封入してもよく、脱酸素剤および/または乾燥剤を前記ブリスター包装品と同時に封入することが好ましい。本発明の医薬包装品は、前記のように製造されたブリスター包装品等を、アルミ袋等の包装体に封入し、ヒートシール機等を用いてシールすることにより製造することができる。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
フィルムコーティング錠の製造例
処方例1:
化合物A(バルドキソロンメチル)を40重量%含む固体分散体(噴霧乾燥法により製造、以下の「固体分散体」も同様に製造した)480.8g、ケイ酸処理結晶セルロース(Prosolv、JRS Pharma)1976.9g、乳糖水和物(日局)1715.4g、ヒプロメロース(TC−5E、信越化学工業株式会社製)250.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC、信越化学工業株式会社製)500.0g、軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業株式会社製)38.5gを混合機(TBM−25、株式会社徳寿工作所製)で混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム19.2gを加え更に混合した。この混合物をローラーコンパクター(CCS−220、株式会社パウレック製)で乾式造粒および整粒した。得られた整粒品に対し0.38重量%となる量のステアリン酸マグネシウムを加え混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(HT−AP15、畑鉄工株式会社製)を用いて製錠(重量:130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することにより素錠(処方例1)(表1参照)を得た。
処方例1:
化合物A(バルドキソロンメチル)を40重量%含む固体分散体(噴霧乾燥法により製造、以下の「固体分散体」も同様に製造した)480.8g、ケイ酸処理結晶セルロース(Prosolv、JRS Pharma)1976.9g、乳糖水和物(日局)1715.4g、ヒプロメロース(TC−5E、信越化学工業株式会社製)250.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC、信越化学工業株式会社製)500.0g、軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業株式会社製)38.5gを混合機(TBM−25、株式会社徳寿工作所製)で混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム19.2gを加え更に混合した。この混合物をローラーコンパクター(CCS−220、株式会社パウレック製)で乾式造粒および整粒した。得られた整粒品に対し0.38重量%となる量のステアリン酸マグネシウムを加え混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(HT−AP15、畑鉄工株式会社製)を用いて製錠(重量:130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することにより素錠(処方例1)(表1参照)を得た。
被膜剤混合品を水に分散し、固形分濃度10重量%のコーティング液を調製した(被膜剤混合品の組成は下記表2に示した)。素錠に錠剤コーティング機(PRC−7、株式会社パウレック製)を用いて、素錠100重量部に対し剤皮が乾燥状態で5重量部になるようにコーティング液を噴霧してコーティングを行った。素錠に対し0.03重量%となる量のカルナウバロウを散布し艶出しを行うことで目的の錠剤を得た。
処方例2
化合物A(バルドキソロンメチル)を40重量%含む固体分散体(噴霧乾燥法により製造、以下の「固体分散体」も同様に製造した)500.0g、ケイ酸処理結晶セルロース(Prosolv、JRS Pharma)2068.0g、乳糖水和物(日局)1796.0g、ヒプロメロース(TC−5E、信越化学工業株式会社製)236.1g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC、信越化学工業株式会社製)520.0g、軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業株式会社製)40.0gを混合機(TBM−25、株式会社徳寿工作所製)で混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム20.0gを加え更に混合した。この混合物をローラーコンパクター(CCS−220、株式会社パウレック製)で乾式造粒および整粒した。得られた整粒品に対し0.38重量%となる量のステアリン酸マグネシウムを加え混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(HT−AP15、畑鉄工株式会社製)を用いて製錠(重量:130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することにより化合物Aを5mg含む素錠(処方例2)(表3参照)を得た。
化合物A(バルドキソロンメチル)を40重量%含む固体分散体(噴霧乾燥法により製造、以下の「固体分散体」も同様に製造した)500.0g、ケイ酸処理結晶セルロース(Prosolv、JRS Pharma)2068.0g、乳糖水和物(日局)1796.0g、ヒプロメロース(TC−5E、信越化学工業株式会社製)236.1g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC、信越化学工業株式会社製)520.0g、軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業株式会社製)40.0gを混合機(TBM−25、株式会社徳寿工作所製)で混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム20.0gを加え更に混合した。この混合物をローラーコンパクター(CCS−220、株式会社パウレック製)で乾式造粒および整粒した。得られた整粒品に対し0.38重量%となる量のステアリン酸マグネシウムを加え混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(HT−AP15、畑鉄工株式会社製)を用いて製錠(重量:130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することにより化合物Aを5mg含む素錠(処方例2)(表3参照)を得た。
被膜剤混合品を水に分散し、固形分濃度10重量%のコーティング液を調製した(被膜剤混合品の組成は下記表4に示した)。素錠に錠剤コーティング機(PRC−7、株式会社パウレック製)を用いて、素錠100重量部に対し剤皮が乾燥状態で5重量部になるようにコーティング液を噴霧してコーティングを行った。素錠に対し0.03重量%となる量のカルナウバロウを散布し艶出しを行うことで目的の錠剤を得た。
処方例3
5mg錠処方例2と同様に混合品を調製し、ロータリー打錠機(HT−AP15、畑鉄工株式会社製)を用いて製錠(重量:260mg、錠剤の形状:円形状(9mm径))することにより化合物Aを10mg含む素錠(処方例3)(表3参照)を得た。
5mg錠処方例2と同様に混合品を調製し、ロータリー打錠機(HT−AP15、畑鉄工株式会社製)を用いて製錠(重量:260mg、錠剤の形状:円形状(9mm径))することにより化合物Aを10mg含む素錠(処方例3)(表3参照)を得た。
被膜剤混合品を水に分散し、固形分濃度15重量%のコーティング液を調製した(被膜剤混合品の組成は下記表4に示した)。素錠200gについて錠剤コーティング機(DRC−200、株式会社パウレック製)を用いて、素錠100重量部に対し剤皮が乾燥状態で4重量部になるようにコーティング液を噴霧してコーティングを行った。素錠に対し0.03重量%となる量のカルナウバロウを散布し艶出しを行うことで目的の錠剤を得た。
処方例4
5mg錠処方例2と同様に混合品を調製し、ロータリー打錠機(HT−AP15、畑鉄工株式会社製)を用いて製錠(重量:390mg、錠剤の形状:オーバル形状(長径13.5mm、短径7mm))することにより化合物Aを15mg含む素錠(処方例4)(表3参照)を得た。
5mg錠処方例2と同様に混合品を調製し、ロータリー打錠機(HT−AP15、畑鉄工株式会社製)を用いて製錠(重量:390mg、錠剤の形状:オーバル形状(長径13.5mm、短径7mm))することにより化合物Aを15mg含む素錠(処方例4)(表3参照)を得た。
被膜剤混合品を水に分散し、固形分濃度15重量%のコーティング液を調製した(被膜剤混合品の組成は下記表4に示した)。錠剤コーティング機(PRC−7、株式会社パウレック製)を用いて、素錠100重量部に対し剤皮が乾燥状態で3.5重量部になるようにコーティング液を噴霧してコーティングを行った。素錠に対し0.03重量%となる量のカルナウバロウを散布し艶出しを行うことで目的の錠剤を得た。
素錠1〜3の共通混合品の混合
化合物Aを40重量%含む固体分散体336.5g、ケイ酸処理結晶セルロース(Prosolv、JRS Pharma)807.7g、軽質無水ケイ酸13.5gをポリ袋内で200回混合し、化合物Aを含む混合品(I)を得た。別にケイ酸処理結晶セルロース631.9gおよび軽質無水ケイ酸11.9gをポリ袋内で200回混合し混合品(II)を得た。
化合物Aを40重量%含む固体分散体336.5g、ケイ酸処理結晶セルロース(Prosolv、JRS Pharma)807.7g、軽質無水ケイ酸13.5gをポリ袋内で200回混合し、化合物Aを含む混合品(I)を得た。別にケイ酸処理結晶セルロース631.9gおよび軽質無水ケイ酸11.9gをポリ袋内で200回混合し混合品(II)を得た。
例1:素錠1の調製方法
上記混合品(I)215.0g、乳糖水和物210.5g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−SSL−SFP、日本曹達株式会社製)19.5g、クロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol、FMCバイオポリマー製)32.5gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム(パーテックLUB、メルク)2.5gを入れ、更に50回混合した。得られた混合物を乾式造粒機(TF−Labo、フロイント産業株式会社製)で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機(コーミル、株式会社パウレック製)で整粒した。得られた整粒品443.1g、上記混合品(II)124.6gおよびクロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol、FMCバイオポリマー製)30.0gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム2.3gを加え50回混合し、打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所)を用いて製錠(重量130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することで素錠1を得た。
上記混合品(I)215.0g、乳糖水和物210.5g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−SSL−SFP、日本曹達株式会社製)19.5g、クロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol、FMCバイオポリマー製)32.5gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム(パーテックLUB、メルク)2.5gを入れ、更に50回混合した。得られた混合物を乾式造粒機(TF−Labo、フロイント産業株式会社製)で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機(コーミル、株式会社パウレック製)で整粒した。得られた整粒品443.1g、上記混合品(II)124.6gおよびクロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol、FMCバイオポリマー製)30.0gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム2.3gを加え50回混合し、打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所)を用いて製錠(重量130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することで素錠1を得た。
例2:素錠2の調製方法
上記混合品(I)148.9g、乳糖水和物145.7g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−SSL−SFP、日本曹達株式会社製)13.5g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC、信越化学工業株式会社製)22.5gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム(パーテックLUB、メルク)1.7gを入れ、更に50回混合した。得られた混合物を乾式造粒機(TF−Labo、フロイント産業株式会社製)で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機(コーミル、株式会社パウレック)で整粒した。得られた整粒品295.4g、上記混合品(II)83.1gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC、信越化学工業株式会社製)20.0gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム1.5gを加え50回混合し、打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所)を用いて製錠(重量130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することで素錠2を得た。
上記混合品(I)148.9g、乳糖水和物145.7g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−SSL−SFP、日本曹達株式会社製)13.5g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC、信越化学工業株式会社製)22.5gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム(パーテックLUB、メルク)1.7gを入れ、更に50回混合した。得られた混合物を乾式造粒機(TF−Labo、フロイント産業株式会社製)で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機(コーミル、株式会社パウレック)で整粒した。得られた整粒品295.4g、上記混合品(II)83.1gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC、信越化学工業株式会社製)20.0gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム1.5gを加え50回混合し、打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所)を用いて製錠(重量130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することで素錠2を得た。
例3:素錠3の調製方法
上記混合品(I)148.9g、乳糖水和物145.7g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−SSL−SFP、日本曹達株式会社製)13.5g、デンプングリコール酸ナトリウム(プリモジェル、DFEファーマ)22.5gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム(パーテックLUB、メルク)1.7gを入れ、更に50回混合した。得られた混合物を乾式造粒機(TF−Labo、フロイント産業株式会社製)で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機(コーミル、株式会社パウレック製)で整粒した。得られた整粒品295.4g、上記混合品(II)83.1gおよびデンプングリコール酸ナトリウム(プリモジェル、DFEファーマ)20.0gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム1.5gを加え50回混合し、打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所製)を用いて製錠(重量130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することで素錠3を得た。
上記混合品(I)148.9g、乳糖水和物145.7g、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−SSL−SFP、日本曹達株式会社製)13.5g、デンプングリコール酸ナトリウム(プリモジェル、DFEファーマ)22.5gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム(パーテックLUB、メルク)1.7gを入れ、更に50回混合した。得られた混合物を乾式造粒機(TF−Labo、フロイント産業株式会社製)で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機(コーミル、株式会社パウレック製)で整粒した。得られた整粒品295.4g、上記混合品(II)83.1gおよびデンプングリコール酸ナトリウム(プリモジェル、DFEファーマ)20.0gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム1.5gを加え50回混合し、打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所製)を用いて製錠(重量130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することで素錠3を得た。
試験例1:例1、例2、および例3で得られた素錠1〜3における安定性の比較試験
バルドキソロンメチルの類縁物質測定は、以下の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い測定した。液体クロマトグラフィー用のカラムとして、ACQUITY UPLC HSS C18、粒子径1.8μm、2.1mm×50mm(Waters製)またはその同等品を使用し、カラム温度を40℃に維持した。移動相Aとして、20mmol/Lリン酸二水素ナトリウム・クエン酸緩衝液(pH4.5)とし、移動相Bとして、アセトニトリルとした。試料溶液は、バルドキソロンメチルの濃度が100μg/mLとなるように、65重量%のアセトニトリルで希釈したものを用いた。流速0.6mL/min、紫外吸光光度計(測定波長:242nm)で類縁物質測定を行い、バルドキソロンメチルの表示量に対する各々の類縁物質総量(%)を求めた。
バルドキソロンメチルの類縁物質測定は、以下の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い測定した。液体クロマトグラフィー用のカラムとして、ACQUITY UPLC HSS C18、粒子径1.8μm、2.1mm×50mm(Waters製)またはその同等品を使用し、カラム温度を40℃に維持した。移動相Aとして、20mmol/Lリン酸二水素ナトリウム・クエン酸緩衝液(pH4.5)とし、移動相Bとして、アセトニトリルとした。試料溶液は、バルドキソロンメチルの濃度が100μg/mLとなるように、65重量%のアセトニトリルで希釈したものを用いた。流速0.6mL/min、紫外吸光光度計(測定波長:242nm)で類縁物質測定を行い、バルドキソロンメチルの表示量に対する各々の類縁物質総量(%)を求めた。
安定性試験は以下の条件で行った。
保存条件:30℃、75%RH、1ヵ月
保存形態:蓋を開放した褐色ビンに素錠1〜3を入れた
保存条件:30℃、75%RH、1ヵ月
保存形態:蓋を開放した褐色ビンに素錠1〜3を入れた
上記表5の結果から、いずれの崩壊剤を加えた場合であっても、類縁物質総量が少なく、安定性の点で優れた製剤であることが分かった(また、データは示さないが、開始時からの類縁物質総量の増加量はいずれの崩壊剤を加えた場合も少なかった)。これらの3つの素錠を比較すると、崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有した素錠が類縁物質総量(および増加量)が少なく、総合的に最も安定性が優れた製剤であることが分かった。
例4:素錠4の調製方法
化合物A44.2g、ケイ酸処理結晶セルロース110.4g、軽質無水ケイ酸1.8g、乳糖水和物176.9g、ヒプロメロース(TC−5E、信越化学工業株式会社製)4.6gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム(パーテックLUB、メルク)1.8gを加えて更に50回混合した。得られた混合物を乾式造粒機(TF−Labo、フロイント産業株式会社製)で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機(コーミル、株式会社パウレック製)で整粒した。整粒品295.4g、ケイ酸処理結晶セルロース81.5g、軽質無水ケイ酸1.5g、およびクロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol、FMCバイオポリマー製)20gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム1.5gを加えて50回混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所)を用いて製錠(重量130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することで素錠4を得た。
化合物A44.2g、ケイ酸処理結晶セルロース110.4g、軽質無水ケイ酸1.8g、乳糖水和物176.9g、ヒプロメロース(TC−5E、信越化学工業株式会社製)4.6gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム(パーテックLUB、メルク)1.8gを加えて更に50回混合した。得られた混合物を乾式造粒機(TF−Labo、フロイント産業株式会社製)で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機(コーミル、株式会社パウレック製)で整粒した。整粒品295.4g、ケイ酸処理結晶セルロース81.5g、軽質無水ケイ酸1.5g、およびクロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol、FMCバイオポリマー製)20gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム1.5gを加えて50回混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所)を用いて製錠(重量130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することで素錠4を得た。
例5:素錠5の調製方法
化合物A44.2g、ケイ酸処理結晶セルロース90.9g、軽質無水ケイ酸1.8g、乳糖水和物159.6g、ヒプロメロース(TC−5E、信越化学工業株式会社製)41.4gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム(パーテックLUB、メルク)1.8gを加えて更に50回混合した。得られた混合物を乾式造粒機(TF−Labo、フロイント産業株式会社製)で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機(コーミル、株式会社パウレック製)で整粒した。整粒品295.4g、ケイ酸処理結晶セルロース81.5g、軽質無水ケイ酸1.5g、クロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol、FMCバイオポリマー製)20.0gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム1.5gを加えて50回混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所)を用いて製錠(重量130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することで素錠5を得た。
化合物A44.2g、ケイ酸処理結晶セルロース90.9g、軽質無水ケイ酸1.8g、乳糖水和物159.6g、ヒプロメロース(TC−5E、信越化学工業株式会社製)41.4gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム(パーテックLUB、メルク)1.8gを加えて更に50回混合した。得られた混合物を乾式造粒機(TF−Labo、フロイント産業株式会社製)で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機(コーミル、株式会社パウレック製)で整粒した。整粒品295.4g、ケイ酸処理結晶セルロース81.5g、軽質無水ケイ酸1.5g、クロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol、FMCバイオポリマー製)20.0gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム1.5gを加えて50回混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所)を用いて製錠(重量130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することで素錠5を得た。
例6:素錠6の調製方法
化合物A44.2g、ケイ酸処理結晶セルロース98.0g、軽質無水ケイ酸1.8g、乳糖水和物166.3g、ヒプロメロース(TC−5E、信越化学工業株式会社製)4.6gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム(パーテックLUB、メルク)1.8gを加えて更に50回混合した。得られた混合物を乾式造粒機(TF−Labo、フロイント産業株式会社製)で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機(コーミル、株式会社パウレック製)で整粒した。整粒品275.4g、ケイ酸処理結晶セルロース81.5g、軽質無水ケイ酸1.5g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC、信越化学工業株式会社製)40.0gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム1.5gを加えて50回混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所)を用いて製錠(重量130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することで素錠6を得た。
化合物A44.2g、ケイ酸処理結晶セルロース98.0g、軽質無水ケイ酸1.8g、乳糖水和物166.3g、ヒプロメロース(TC−5E、信越化学工業株式会社製)4.6gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム(パーテックLUB、メルク)1.8gを加えて更に50回混合した。得られた混合物を乾式造粒機(TF−Labo、フロイント産業株式会社製)で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機(コーミル、株式会社パウレック製)で整粒した。整粒品275.4g、ケイ酸処理結晶セルロース81.5g、軽質無水ケイ酸1.5g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC、信越化学工業株式会社製)40.0gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム1.5gを加えて50回混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所)を用いて製錠(重量130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することで素錠6を得た。
例7:素錠7の調製方法
化合物A44.2g、ケイ酸処理結晶セルロース78.2g、軽質無水ケイ酸1.8g、乳糖水和物149.3g、ヒプロメロース(TC−5E、信越化学工業株式会社製)41.4gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム(パーテックLUB、メルク)1.8gを加えて更に50回混合した。得られた混合物を乾式造粒機(TF−Labo、フロイント産業株式会社製)で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機(コーミル、株式会社パウレック)で整粒した。整粒品275.4g、ケイ酸処理結晶セルロース81.5g、軽質無水ケイ酸1.5g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC、信越化学工業株式会社製)40.0gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム1.5gを加えて50回混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所)を用いて製錠(重量130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することで素錠7を得た。
化合物A44.2g、ケイ酸処理結晶セルロース78.2g、軽質無水ケイ酸1.8g、乳糖水和物149.3g、ヒプロメロース(TC−5E、信越化学工業株式会社製)41.4gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム(パーテックLUB、メルク)1.8gを加えて更に50回混合した。得られた混合物を乾式造粒機(TF−Labo、フロイント産業株式会社製)で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機(コーミル、株式会社パウレック)で整粒した。整粒品275.4g、ケイ酸処理結晶セルロース81.5g、軽質無水ケイ酸1.5g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC、信越化学工業株式会社製)40.0gをポリ袋内で200回混合し、更にステアリン酸マグネシウム1.5gを加えて50回混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所)を用いて製錠(重量130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することで素錠7を得た。
試験例2:例4、例5、例6、および例7で得られた素錠4〜7の溶出性の比較試験
得られた素錠4〜7を褐色ガラス瓶に入れ、栓をしない状態で温度30℃、相対湿度75%環境下で、保存前(開始時)、1か月間、2か月間、および3ヵ月間保存した。
得られた素錠4〜7を褐色ガラス瓶に入れ、栓をしない状態で温度30℃、相対湿度75%環境下で、保存前(開始時)、1か月間、2か月間、および3ヵ月間保存した。
日本薬局方溶出試験第2法(パドル法、50rpm)に従って溶出試験を実施した。試験液はラウリル硫酸ナトリウム0.15重量%を含む日本薬局方溶出試験第2液900mLを用い、試験開始5、10、15、30、45、60、90、120、および135分における化合物Aの溶出率を液体クロマトグラフィーにより評価した。カラムとして、ACQUITY UPLC HSS C18、粒子径1.8μm、2.1mm×50mm(Waters製)またはその同等品を使用し、40℃に維持した。移動相Aとして、20mmol/Lリン酸二水素ナトリウム・クエン酸緩衝液(pH4.5)を、移動相Bとして、アセトニトリルを用いた。流速0.6mL/min、紫外吸光光度計(測定波長:242nm)で測定を行った。
保存前(開始時)、1ヶ月後(1ヶ月)、2ヶ月後(2ヶ月)、および3ヶ月後(3ヶ月)の素錠4〜7の経時的な溶出率(%)の結果を、図1〜4に表した。素錠の保存期間によって溶出率にばらつきが少ないことが優れた製剤であるところ、化合物Aに対しては、結合剤存在下で、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)のいずれを用いた場合であっても、溶出率のばらつきが少なく、いずれの素錠(素錠4〜7)であっても良好な溶出率が得られることが分かった。
また、この二つの崩壊剤を比較すれば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)の方が、クロスカルメロースナトリウムに比べてばらつきが少なく、化合物Aに対しては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)の方がより好ましい崩壊剤であることが分かった。
例8:錠剤1の調製方法
化合物Aを40重量%含む固体分散体144.2g、ケイ酸処理結晶セルロース(Prosolv、JRS Pharma)346.2g、乳糖水和物(日局)564.2gおよび軽質無水ケイ酸5.8gを混合し、化合物Aを含有する混合品を得た。この混合品494.8gを、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−SSL−SFP、日本曹達株式会社製)19.4gとポリ袋内で200回転混合し、更にステアリン酸マグネシウム2.7gをポリ袋内で50回転混合した。この混合物をローラーコンパクター(TF−Labo、フロイント産業株式会社製)で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機(コーミル、株式会社パウレック製)で整粒した。得られた整粒品480g、ケイ酸処理結晶セルロース132.5g、軽質無水ケイ酸2.5gおよびクロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol、FMCバイオポリマー製)をポリ袋内で混合した。更にステアリン酸マグネシウム2.5gを添加し、ポリ袋内で50回転混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所)を用いて製錠(重量:130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することにより素錠を得た。
化合物Aを40重量%含む固体分散体144.2g、ケイ酸処理結晶セルロース(Prosolv、JRS Pharma)346.2g、乳糖水和物(日局)564.2gおよび軽質無水ケイ酸5.8gを混合し、化合物Aを含有する混合品を得た。この混合品494.8gを、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−SSL−SFP、日本曹達株式会社製)19.4gとポリ袋内で200回転混合し、更にステアリン酸マグネシウム2.7gをポリ袋内で50回転混合した。この混合物をローラーコンパクター(TF−Labo、フロイント産業株式会社製)で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機(コーミル、株式会社パウレック製)で整粒した。得られた整粒品480g、ケイ酸処理結晶セルロース132.5g、軽質無水ケイ酸2.5gおよびクロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol、FMCバイオポリマー製)をポリ袋内で混合した。更にステアリン酸マグネシウム2.5gを添加し、ポリ袋内で50回転混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所)を用いて製錠(重量:130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することにより素錠を得た。
被膜剤混合品をそれぞれ水に分散しコーティング液を調製した(被膜剤混合品の組成およびコーティング液の固形分濃度は下記表7に示した)。素錠200gに錠剤コーティング機(DRC−200、株式会社パウレック製)を用いて、素錠100重量部に対し剤皮が乾燥状態で5重量部になるように各コーティング液を噴霧してコーティングを行うことにより目的の錠剤1を得た。
例9:錠剤2の調製方法
化合物Aを40重量%含む固体分散体144.2g、ケイ酸処理結晶セルロース(Prosolv、JRS Pharma)346.2g、乳糖水和物(日局)564.2gおよび軽質無水ケイ酸5.8gを混合し、化合物Aを含有する混合品を得た。この混合品494.8gを、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−SSL−SFP、日本曹達株式会社製)19.4gとポリ袋内で200回転混合し、更にステアリン酸マグネシウム2.7gをポリ袋内で50回転混合した。この混合物をローラーコンパクター(TF−Labo、フロイント産業株式会社製)で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機(コーミル、株式会社パウレック製)で整粒した。得られた整粒品480g、ケイ酸処理結晶セルロース132.5g、軽質無水ケイ酸2.5gおよびクロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol、FMCバイオポリマー製)をポリ袋内で混合した。更にステアリン酸マグネシウム2.5gを添加し、ポリ袋内で50回転混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所)を用いて製錠(重量:130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することにより素錠を得た。
化合物Aを40重量%含む固体分散体144.2g、ケイ酸処理結晶セルロース(Prosolv、JRS Pharma)346.2g、乳糖水和物(日局)564.2gおよび軽質無水ケイ酸5.8gを混合し、化合物Aを含有する混合品を得た。この混合品494.8gを、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−SSL−SFP、日本曹達株式会社製)19.4gとポリ袋内で200回転混合し、更にステアリン酸マグネシウム2.7gをポリ袋内で50回転混合した。この混合物をローラーコンパクター(TF−Labo、フロイント産業株式会社製)で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機(コーミル、株式会社パウレック製)で整粒した。得られた整粒品480g、ケイ酸処理結晶セルロース132.5g、軽質無水ケイ酸2.5gおよびクロスカルメロースナトリウム(Ac−Di−Sol、FMCバイオポリマー製)をポリ袋内で混合した。更にステアリン酸マグネシウム2.5gを添加し、ポリ袋内で50回転混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所)を用いて製錠(重量:130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することにより素錠を得た。
被膜剤混合品をそれぞれ水に分散しコーティング液を調製した(被膜剤混合品の組成およびコーティング液の固形分濃度は下記表7に示した)。素錠200gに錠剤コーティング機(DRC−200、株式会社パウレック製)を用いて、素錠100重量部に対し剤皮が乾燥状態で5重量部になるように各コーティング液を噴霧してコーティングを行うことにより目的の錠剤2を得た。
試験例3:例8および例9で得られたフィルムコーティング錠の安定性の比較
バルドキソロンメチルの類縁物質測定は、以下の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行った。カラムとして、ACQUITY UPLC HSS C18、粒子径1.8μm、2.1mm×50mm(Waters製)またはその同等品を使用し、40℃に維持した。移動相Aとして、20mmol/Lリン酸二水素ナトリウム・クエン酸緩衝液(pH4.5)を、移動相Bとして、アセトニトリルを用いた。試料溶液は、化合物の濃度が100μg/mLとなるように、65重量%アセトニトリルで希釈したものを用いた。流速0.6mL/min、紫外吸光光度計(測定波長:242nm)で類縁物質測定を行い、バルドキソロンメチルの表示量に対する各々の類縁物質総量(%)を求めた。
バルドキソロンメチルの類縁物質測定は、以下の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行った。カラムとして、ACQUITY UPLC HSS C18、粒子径1.8μm、2.1mm×50mm(Waters製)またはその同等品を使用し、40℃に維持した。移動相Aとして、20mmol/Lリン酸二水素ナトリウム・クエン酸緩衝液(pH4.5)を、移動相Bとして、アセトニトリルを用いた。試料溶液は、化合物の濃度が100μg/mLとなるように、65重量%アセトニトリルで希釈したものを用いた。流速0.6mL/min、紫外吸光光度計(測定波長:242nm)で類縁物質測定を行い、バルドキソロンメチルの表示量に対する各々の類縁物質総量(%)を求めた。
安定性試験は以下の条件で行った。
保存条件:30℃、75%RH、1ヵ月
保存形態:蓋を開放した褐色ビンに錠剤1および2を入れた
保存条件:30℃、75%RH、1ヵ月
保存形態:蓋を開放した褐色ビンに錠剤1および2を入れた
上記表8の結果から、いずれのフィルムコーティング処方を用いた場合であっても、化合物Aと、崩壊剤と、結合剤とを含有する、コーティング被膜を有する錠剤であれば、類縁物質総量が少なく、安定性の高い良好な製剤であることが分かった。
特に、トリアセチンをフィルムコーティング処方に含有させることにより類縁物質総量が少なくなり、安定性の高い良好な製剤を得ることができることが分かった。
例10:処方例2および素錠8の調製方法
化合物Aを40重量%含む固体分散体19.2g、ケイ酸処理結晶セルロース79.5g(プロソルブ、JRS Pharma)、乳糖水和物69.1g、ヒプロメロース(TC−5E、信越化学工業)9.1g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC、信越化学工業)20g、軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業)1.5gをポリ袋内で混合し、さらにステアリン酸マグネシウム0.8g(Perteck LUB MST、メルク)を加えてさらに混合し、上記と同じ処方例2の混合品を得た。
化合物Aを40重量%含む固体分散体19.2g、ケイ酸処理結晶セルロース79.5g(プロソルブ、JRS Pharma)、乳糖水和物69.1g、ヒプロメロース(TC−5E、信越化学工業)9.1g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC、信越化学工業)20g、軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業)1.5gをポリ袋内で混合し、さらにステアリン酸マグネシウム0.8g(Perteck LUB MST、メルク)を加えてさらに混合し、上記と同じ処方例2の混合品を得た。
化合物Aを40重量%含む固体分散体19.2g、ケイ酸処理結晶セルロース78.5g(プロソルブ、JRS Pharma)、乳糖水和物68.2g、ヒプロメロース(TC−5E、信越化学工業)9.1g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC、信越化学工業)20.0g、軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業)1.5g、有機酸(安定化剤)2.0gをポリ袋内で混合し、さらにステアリン酸マグネシウム0.8g(Perteck LUB MST、メルク)を加えてさらに混合し有機酸1重量%を含む混合品を得た。
得られた混合物を乾式造粒機(TF−Labo、フロイント産業)で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機(コーミル、パウレック)で整粒した。得られた整粒品に0.38重量%となる量のステアリン酸マグネシウム(Perteck LUB MST、メルク)を加えてポリ袋内で50回混合して打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(VIRGO、菊水製作所)を用いて製錠(重量130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することで素錠8(有機酸を含む)を得た。素錠8の組成を以下の表9に示す。また、参考のため、処方例2の組成についても再掲する。
試験例4:例10で得られた処方例2(素錠)および素錠8における、有機酸の添加の有無による安定性の比較試験
バルドキソロンメチルの類縁物質測定は、以下の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い測定した。具体的には、カラムとして、ACQUITY UPLC HSS C18、粒子径1.8μm、2.1mm×50mm(Waters製)またはその同等品を使用し、40℃に維持した。移動相Aとして、10mmol/Lリン酸緩衝液(pH2.5)を、移動相Bとして、アセトニトリルを用いた。試料溶液は、化合物の濃度が400μg/mLとなるように、移動層A:アセトニトリル混液(4:6)で希釈したものを用いた。流速0.3mL/min、紫外吸光光度計(測定波長:242nm)で類縁物質測定を行い、バルドキソロンメチルの表示量に対する各々の類縁物質総量(%)を求めた。
バルドキソロンメチルの類縁物質測定は、以下の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い測定した。具体的には、カラムとして、ACQUITY UPLC HSS C18、粒子径1.8μm、2.1mm×50mm(Waters製)またはその同等品を使用し、40℃に維持した。移動相Aとして、10mmol/Lリン酸緩衝液(pH2.5)を、移動相Bとして、アセトニトリルを用いた。試料溶液は、化合物の濃度が400μg/mLとなるように、移動層A:アセトニトリル混液(4:6)で希釈したものを用いた。流速0.3mL/min、紫外吸光光度計(測定波長:242nm)で類縁物質測定を行い、バルドキソロンメチルの表示量に対する各々の類縁物質総量(%)を求めた。
安定性試験は以下の条件で行った。
保存条件:40℃、75%RH、1ヵ月または2ヶ月
保存形態:蓋を開放した褐色ビンに処方例2(素錠)および素錠8(5種)を入れた
保存条件:40℃、75%RH、1ヵ月または2ヶ月
保存形態:蓋を開放した褐色ビンに処方例2(素錠)および素錠8(5種)を入れた
上記表10の結果から、いずれかの有機酸を加えた場合(素錠8)には、類縁物質総量の増加量は、有機酸を添加していない場合(処方例2)と比較して少ないことが分かった。また、これらの有機酸の中でもフマル酸およびリンゴ酸を加えた処方が特に類縁物質総量およびその増加量(1ヶ月および2ヶ月)のいずれも少ないことが分かった。
アルミ袋包装品1〜3の製造
処方例2と同様の手順により素錠を作製した。具体的には以下の通りである。
化合物A(バルドキソロンメチル)を40重量%含む固体分散体(噴霧乾燥法により製造、以下の「固体分散体」も同様に製造した)500.0g、ケイ酸処理結晶セルロース(Prosolv、JRS Pharma)2068.0g、乳糖水和物(日局)1796.0g、ヒプロメロース(TC−5E、信越化学工業株式会社製)236.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC、信越化学工業株式会社製)520.0g、軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業株式会社製)40.0gを混合機(TBM−25、株式会社徳寿工作所製)で混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム20.0gを加え更に混合した。この混合物をローラーコンパクター(CCS−220、株式会社パウレック製)で乾式造粒および整粒した。得られた整粒品に対し0.38重量%となる量のステアリン酸マグネシウムを加え混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(HT−AP15、畑鉄工株式会社製)を用いて製錠(重量:130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することにより化合物Aを5mg含む素錠Xを得た。得られた素錠Xに対し処方例2と同様にフィルムコーティングおよびカルナウバロウを散布し艶出しを施して目的とする錠剤Xを得た。
処方例2と同様の手順により素錠を作製した。具体的には以下の通りである。
化合物A(バルドキソロンメチル)を40重量%含む固体分散体(噴霧乾燥法により製造、以下の「固体分散体」も同様に製造した)500.0g、ケイ酸処理結晶セルロース(Prosolv、JRS Pharma)2068.0g、乳糖水和物(日局)1796.0g、ヒプロメロース(TC−5E、信越化学工業株式会社製)236.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC、信越化学工業株式会社製)520.0g、軽質無水ケイ酸(アドソリダー101、フロイント産業株式会社製)40.0gを混合機(TBM−25、株式会社徳寿工作所製)で混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム20.0gを加え更に混合した。この混合物をローラーコンパクター(CCS−220、株式会社パウレック製)で乾式造粒および整粒した。得られた整粒品に対し0.38重量%となる量のステアリン酸マグネシウムを加え混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機(HT−AP15、畑鉄工株式会社製)を用いて製錠(重量:130mg、錠剤の形状:円形状(7mm径))することにより化合物Aを5mg含む素錠Xを得た。得られた素錠Xに対し処方例2と同様にフィルムコーティングおよびカルナウバロウを散布し艶出しを施して目的とする錠剤Xを得た。
上記の表11および12の処方に基づき作製した錠剤Xをアクラー(商標)フィルム(スミライト(商標)FCL−1122、住友ベークライト株式会社製)(以下、「アクラー」ともいう)または硬質塩化ビニルフィルム(スミライト(商標)VSS、住友ベークライト株式会社製)(以下、「硬質塩化ビニル」ともいう)またはポリプロピレンフィルム(TAS2230V、大成化工株式会社製)(以下、「ポリプロピレン」ともいう)およびアルミ箔(東海東洋アルミ販売株式会社製またはUACJ製箔社製)を用いて、PTP包装機(PFD−100型、マルホ発條工業株式会社製)によりブリスター包装品1〜3を得た。得られたブリスター包装品3シートおよび乾燥剤(MS−セラム−W3G、東海化学工業所)をアルミ袋に入れてヒートシール機(V−301−10W、富士インパルス株式会社製)でシールし、目的とするアルミ袋包装品1〜3を得た。
アルミ袋包装品4〜6の製造
化合物A(バルドキソロンメチル)と共に有機酸を12.0g(素錠中に有機酸(フマル酸)が0.2重量%含まれる)加え、ケイ酸処理結晶セルロースを2060.0gに、また乳糖水和物を1792.0gに減じた以外は、アルミ袋包装品1〜3と同じ手順で、素錠Y、錠剤Y、ブリスター包装品4〜6、およびアルミ袋包装品4〜6を得た。
化合物A(バルドキソロンメチル)と共に有機酸を12.0g(素錠中に有機酸(フマル酸)が0.2重量%含まれる)加え、ケイ酸処理結晶セルロースを2060.0gに、また乳糖水和物を1792.0gに減じた以外は、アルミ袋包装品1〜3と同じ手順で、素錠Y、錠剤Y、ブリスター包装品4〜6、およびアルミ袋包装品4〜6を得た。
試験例5:アルミ袋包装品1〜6の安定性の比較試験
アルミ袋包装品1〜6(以下、「包装品1〜6」ともいう)について、上記の試験例4と同様の保存条件(40℃、75%RH、1ヵ月、開放)で類縁物質総量(%)(「開始時」および「40℃、75%RH、1ヵ月、開放」)を測定した。結果を以下の表13に示した。バルドキソロンメチルの類縁物質測定は、試験例4と同様の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い測定した。
アルミ袋包装品1〜6(以下、「包装品1〜6」ともいう)について、上記の試験例4と同様の保存条件(40℃、75%RH、1ヵ月、開放)で類縁物質総量(%)(「開始時」および「40℃、75%RH、1ヵ月、開放」)を測定した。結果を以下の表13に示した。バルドキソロンメチルの類縁物質測定は、試験例4と同様の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い測定した。
上記表10、13および下記表14の結果から、アルミ袋包装品とすることにより、類縁物質総量(%)の増加が抑制され、安定性が高まることが分かった。また、上記表13の結果から、アルミ袋包装品において、有機酸(フマル酸)を素錠全体重量に対して0.2重量%加えることにより、類縁物質総量(%)の増加が抑制され、安定性が高まる傾向があることが分かった。さらに、アルミ袋包装品では、アクラー(商標)フィルム(ポリ塩化トリフルオロエチレン)に比べ、硬質塩化ビニルフィルムまたはポリプロピレンフィルムを用いた方が類縁物質総量(%)の増加が抑制され、安定性が高まることが分かった。
試験例6:アルミ袋包装品の安定性の検討
上記のアルミ袋包装品1〜3の製造過程で得られた錠剤Xおよびブリスター包装品1(アクラーを使用)(アルミ袋に入れていない)について、上記の試験例4および5と同様の保存条件(40℃、75%RH、1ヵ月、開放)および保存状態(錠剤Xは蓋を外した褐色ガラス瓶に入れる)で類縁物質総量(%)(「開始時」および「40℃、75%RH、1ヵ月、開放」)を測定した。結果を以下の表14に示した。バルドキソロンメチルの類縁物質測定は、試験例4と同様の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い測定した。
上記のアルミ袋包装品1〜3の製造過程で得られた錠剤Xおよびブリスター包装品1(アクラーを使用)(アルミ袋に入れていない)について、上記の試験例4および5と同様の保存条件(40℃、75%RH、1ヵ月、開放)および保存状態(錠剤Xは蓋を外した褐色ガラス瓶に入れる)で類縁物質総量(%)(「開始時」および「40℃、75%RH、1ヵ月、開放」)を測定した。結果を以下の表14に示した。バルドキソロンメチルの類縁物質測定は、試験例4と同様の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い測定した。
上記表13および14の結果から、錠剤X(フィルムコーティング処方)に比べて、錠剤Xのブリスター包装品1およびアルミ袋包装品1の方が、類縁物質総量およびその増加量がいずれも少ないことが分かった。また、ブリスター包装品1に比べて、錠剤Xのアルミ袋包装品1の方が、若干類縁物質総量およびその増加量が少ないことが分かった。従って、本発明のフィルムコーティング処方をブリスター包装品とすることにより安定性を向上できることが分かり、また、本発明のフィルムコーティング処方をアルミ袋包装品とすることにより更に安定性を向上できることが分かった。
試験例7:フィルムコーティング処方での安定性の比較試験
上記試験例5の比較試験に用いられた錠剤Xと、錠剤Yにおいて素錠中に0.2重量%ではなく1重量%のフマル酸が含まれるように作製した錠剤Y−1と、錠剤Y中に含まれるフマル酸に代えて素錠中に1重量%のリンゴ酸が含まれるように作製された錠剤Zを以下の試験で用いた。錠剤X、錠剤Y−1、および錠剤Zは、いずれもフィルムコーティング処方である。この作製した錠剤X、錠剤Y−1、および錠剤Zについて、試験例5と同じ保存条件および液体クロマトグラフィーの条件で類縁物質総量(%)を測定した(データ示さず)。その結果、有機酸(フマル酸またはリンゴ酸)を添加して作製した錠剤Y−1(フマル酸含有)および錠剤Z(リンゴ酸含有)は、有機酸を添加せずに作製した錠剤Xに比べて、類縁物質総量(%)の増加が抑制され、安定性が高まることが分かった。また、フマル酸を添加して作製した錠剤Y−1と、リンゴ酸を添加して作製した錠剤Zとは、いずれも開始時からの類縁物質総量(%)の増加量にほとんど違いはないことが分かった。
上記試験例5の比較試験に用いられた錠剤Xと、錠剤Yにおいて素錠中に0.2重量%ではなく1重量%のフマル酸が含まれるように作製した錠剤Y−1と、錠剤Y中に含まれるフマル酸に代えて素錠中に1重量%のリンゴ酸が含まれるように作製された錠剤Zを以下の試験で用いた。錠剤X、錠剤Y−1、および錠剤Zは、いずれもフィルムコーティング処方である。この作製した錠剤X、錠剤Y−1、および錠剤Zについて、試験例5と同じ保存条件および液体クロマトグラフィーの条件で類縁物質総量(%)を測定した(データ示さず)。その結果、有機酸(フマル酸またはリンゴ酸)を添加して作製した錠剤Y−1(フマル酸含有)および錠剤Z(リンゴ酸含有)は、有機酸を添加せずに作製した錠剤Xに比べて、類縁物質総量(%)の増加が抑制され、安定性が高まることが分かった。また、フマル酸を添加して作製した錠剤Y−1と、リンゴ酸を添加して作製した錠剤Zとは、いずれも開始時からの類縁物質総量(%)の増加量にほとんど違いはないことが分かった。
Claims (26)
- バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩と、崩壊剤と、結合剤とを含有する、コーティング被膜を有する医薬組成物。
- 崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、およびデンプンからなる群から選択される1種以上である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される1種以上である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤が0.1〜20重量部含まれる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、メタアクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール、デンプン、ゼラチン、デキストリン、プルラン、カンテン、およびアラビアゴムからなる群から選択される1種以上である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される1種以上である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物100重量部に対して、結合剤が0.1〜30重量部含まれる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 安定化剤を更に含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 安定化剤が有機酸である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 有機酸が、フマル酸および/またはリンゴ酸である、請求項9に記載の医薬組成物。
- コーティング被膜が、水溶性ポリマー、乳糖、白糖、マンニトール、酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、およびトリアセチンからなる群から選択される1種以上のコーティング剤を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルアルコールアクリル酸メタクリル酸メチル共重合体からなる群から選択される1種以上である、請求項11に記載の医薬組成物。
- コーティング被膜が着色剤を更に含む、請求項11または12に記載の医薬組成物。
- 着色剤が、黄色三二酸化鉄、酸化鉄、および酸化チタンからなる群から選択される1種以上を含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤が0.1〜100重量部含まれる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 光沢化剤を更に含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 光沢化剤がカルナウバロウおよび/またはステアリン酸マグネシウムである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、
医薬組成物100重量部に対して、バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩が0.1〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、結合剤が3〜20重量部含まれ、
医薬組成物100重量部に対して、崩壊剤が0.1〜15重量部含まれ、
コーティング被膜100重量部に対して、コーティング剤が50〜90重量部含まれる、
医薬組成物。 - バルドキソロンメチルが非晶質である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 固形製剤である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 固形製剤が錠剤である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物、ならびにポリマーをラミネートしたフィルムおよびアルミ箔を含む、ブリスター包装品。
- ポリマーをラミネートしたフィルムがポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、およびポリ塩化トリフルオロエチレンから選択される1種以上のポリマーをラミネートしたフィルムである、請求項22に記載のブリスター包装品。
- 請求項22または23に記載のブリスター包装品が包装体に封入されたものである、医薬包装品。
- 包装体がアルミ袋である、請求項24に記載の医薬包装品。
- 包装体内に、さらに脱酸素剤および/または乾燥剤が封入された、請求項24または25に記載の医薬包装品。
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