JPWO2019022223A1 - Cyclic amine derivative and its pharmaceutical use - Google Patents

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Abstract

本発明は、レチノイド関連オーファン受容体γアンタゴニスト活性を有し、多発性硬化症若しくは乾癬等の自己免疫疾患又は接触性皮膚炎若しくはアトピー性皮膚炎等のアレルギー性皮膚炎等のアレルギー性疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮する新規な化合物を提供することを目的としている。本発明は、下記に代表される環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を提供する。The present invention has retinoid-related orphan receptor γ antagonist activity and is effective for allergic diseases such as autoimmune diseases such as multiple sclerosis or psoriasis or allergic dermatitis such as contact dermatitis or atopic dermatitis. On the other hand, it is an object of the present invention to provide a novel compound that exhibits a therapeutic effect or a preventive effect. The present invention provides a cyclic amine derivative (I) represented by the following, a stereoisomer thereof or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.

Description

本発明は、環状アミン誘導体及びその医薬用途に関する。 The present invention relates to cyclic amine derivatives and their pharmaceutical use.

自己免疫疾患は、過剰な免疫反応が自己の正常な細胞や組織を攻撃することで症状を来す疾患の総称であり、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎又はリウマチ性多発性筋痛症が挙げられる。 Autoimmune disease is a general term for diseases in which excessive immune reactions attack normal cells and tissues of self, and causes symptoms such as multiple sclerosis, psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, and inflammatory disease. Intestinal disorders, ankylosing spondylitis, uveitis or polymyalgia rheumatica.

アレルギー性疾患は、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こることに由来する疾患であり、例えば、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息又は食物アレルギーが挙げられる。 An allergic disease is a disease resulting from an excessive immune reaction to a specific antigen, and examples thereof include allergic dermatitis, atopic dermatitis, allergic rhinitis (hay fever), allergic conjunctivitis, and allergies. Gastroenteritis, bronchial asthma, childhood asthma or food allergies.

自己免疫疾患やアレルギー性疾患の発症及び進展には様々なメカニズムが提唱されているが、その一つとして、ヘルパーＴ細胞のサブセットの一つであるＴｈ１７細胞及びそれが産生する炎症性サイトカインであるＩＬ−１７が自己免疫疾患の発症及び進展において重要な役割を果たしていることが知られている（非特許文献１及び２）。 Various mechanisms have been proposed for the onset and progression of autoimmune diseases and allergic diseases, and one of them is Th17 cells, which is one of the subsets of helper T cells, and inflammatory cytokines produced by them. It is known that IL-17 plays an important role in the onset and progression of autoimmune diseases (Non-patent documents 1 and 2).

ＩＬ−１７は、線維芽細胞、上皮細胞、血管内皮細胞、マクロファージ等の種々の細胞に作用し、炎症性サイトカイン、ケモカイン、メタロプロテアーゼ及びその他の炎症性メディエーターの誘導や好中球の遊走に関わっている。このため、ＩＬ−１７の産生又は機能を抑制することができれば強い抗炎症作用が発揮されると考えられており、種々の自己免疫疾患を適応症とした抗ＩＬ−１７抗体の臨床試験が実施されている。 IL-17 acts on various cells such as fibroblasts, epithelial cells, vascular endothelial cells, and macrophages, and is involved in the induction of inflammatory cytokines, chemokines, metalloproteases and other inflammatory mediators and migration of neutrophils. ing. Therefore, it is considered that if the production or function of IL-17 can be suppressed, a strong anti-inflammatory action will be exerted, and clinical studies of anti-IL-17 antibody for various autoimmune diseases are conducted. Has been done.

近年、核内受容体であるレチノイド関連オーファン受容体γ（以下、ＲＯＲγ）が、Ｔｈ１７細胞の分化増殖及びＩＬ−１７の発現に必須な転写因子として機能していることが明らかとなり（非特許文献３）、ＲＯＲγの発現又は機能を抑制することによって、Ｔｈ１７細胞の分化及び活性化並びにＩＬ−１７の産生が抑制されることが示された（非特許文献４）。 In recent years, it has been clarified that the retinoid-related orphan receptor γ (hereinafter referred to as RORγ), which is a nuclear receptor, functions as a transcription factor essential for Th17 cell differentiation/proliferation and IL-17 expression (non-patent document). Reference 3), it was shown that by suppressing the expression or function of RORγ, the differentiation and activation of Th17 cells and the production of IL-17 were suppressed (Non-Patent Document 4).

自己免疫疾患（多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス等）患者やアレルギー性疾患（アレルギー性皮膚炎等）患者では、末梢血単核球又は皮膚組織におけるＲＯＲγ発現量が健常人と比較して高い値を示すことが報告されている（非特許文献５〜７）。ＲＯＲγのノックアウトマウスでは、多発性硬化症の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの病態が抑制されることや、大腸炎等の自己免疫疾患の症状や喘息等のアレルギー性疾患の症状が抑制されることが報告されている（非特許文献３、８及び９）。 In patients with autoimmune diseases (multiple sclerosis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, etc.) and patients with allergic diseases (allergic dermatitis, etc.), the RORγ expression level in peripheral blood mononuclear cells or skin tissues is higher than that in healthy individuals. It has been reported to show a high value (Non-Patent Documents 5 to 7). In RORγ knockout mice, the pathology of mouse experimental autoimmune encephalomyelitis model, which is an animal model of multiple sclerosis, is suppressed, and symptoms of autoimmune diseases such as colitis and allergic diseases such as asthma It has been reported that the symptom is suppressed (Non-patent documents 3, 8 and 9).

さらに、ＲＯＲγが転写因子として機能するためには、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合が必要であることが示唆されている（非特許文献１０）。このため、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害する化合物であるＲＯＲγアンタゴニストは、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤として有用であると期待されている。 Furthermore, it has been suggested that RORγ needs to bind to a coactivator in order for RORγ to function as a transcription factor (Non-Patent Document 10). Therefore, a RORγ antagonist, which is a compound that inhibits the binding between RORγ and coactivator, is expected to be useful as a therapeutic or preventive agent for autoimmune diseases.

一方、ＲＯＲγアンタゴニストとしては、これまでにＮ−（５−（Ｎ−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド（非特許文献１１）や、６−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−３−（４−シクロプロピル−５−（３−ネオペンチルシクロブチル）イソオキサゾール−３−イル）−５−オキソヘキサン酸をはじめとする置換アゾール誘導体（特許文献１）や、Ｎ−（２−クロロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド等のスルホニルベンゼン誘導体（特許文献２）が報告されているが、１位置換ピペリジン−２−カルボキサミド等の環状アミン構造を有するものは開示されていない。 On the other hand, as RORγ antagonists, N-(5-(N-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl)sulfamoyl) has hitherto been used. -4-Methylthiazol-2-yl)acetamide (Non-Patent Document 11) and 6-(2-chloro-4-methylphenyl)-3-(4-cyclopropyl-5-(3-neopentylcyclobutyl). Substituted azole derivatives such as isoxazol-3-yl)-5-oxohexanoic acid (Patent Document 1) and N-(2-chloro-2′-(trifluoromethoxy)-[1,1′-biphenyl ] 4-sulfonyl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)acetamide and other sulfonylbenzene derivatives (Patent Document 2) have been reported, but a cyclic amine structure such as 1-position substituted piperidine-2-carboxamide has been reported. What has has not been disclosed.

また、１位置換ピペリジン−２−カルボキサミド等の環状アミン構造を有する化合物としては、Ｃ型肝炎ウイルス複製阻害剤として、（Ｓ）−１−プロピオニル−Ｎ−（４’−（２−（（Ｓ）−１−プロピオニルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド等（特許文献３）、及び、２−（（４−（（４−アミノフェニル）チオ）−３−（（７−イソプロピルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸 （Ｓ）−ベンジル等が報告されているが（特許文献４）、これらの化合物のＲＯＲγに対する作用については開示も示唆もされていない。 Moreover, as a compound having a cyclic amine structure such as 1-position substituted piperidine-2-carboxamide, as a hepatitis C virus replication inhibitor, (S)-1-propionyl-N-(4′-(2-((S )-1-propionylpyrrolidin-2-yl)-1H-imidazol-4-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)pyrrolidin-2-carboxamide and the like (Patent Document 3) and 2- ((4-((4-aminophenyl)thio)-3-((7-isopropylpyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid (S )-Benzyl and the like have been reported (Patent Document 4), but neither the action nor the action of these compounds on RORγ is disclosed or suggested.

特開２０１２−２３６８２２号公報JP2012-236822A 国際公開第２０１３／０２９３３８号International Publication No. 2013/029338 国際公開第２０１１／０３１９３４号International Publication No. 2011/031934 国際公開第２０１０／０７５３７６号International Publication No. 2010/075376

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しかしながら、自己免疫疾患やアレルギー性疾患の実際の治療には、免疫系全体に対して作用するステロイド剤又は免疫抑制剤が内服薬として用いられており、感染症等の重篤な副作用の懸念から十分な薬効が認められる前に投与を中止せざるを得ないケースが臨床的に多数存在しているのが現状である。このため、自己免疫疾患やアレルギー性疾患の発症及び進展メカニズムにおいて重要な役割を果たしている分子を標的とした新たな医薬の開発が切望されている。 However, for the actual treatment of autoimmune diseases and allergic diseases, steroids or immunosuppressive agents that act on the entire immune system are used as internal medicines, which is sufficient from the fear of serious side effects such as infectious diseases. The current situation is that there are many clinical cases in which the drug must be discontinued before its efficacy is recognized. Therefore, there is a strong demand for the development of a new drug targeting a molecule that plays an important role in the mechanism of onset and progress of autoimmune diseases and allergic diseases.

そこで本発明は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有し、多発性硬化症若しくは乾癬等の自己免疫疾患又は接触性皮膚炎若しくはアトピー性皮膚炎等のアレルギー性皮膚炎等のアレルギー性疾患に対して治療効果又は予防効果を発揮する新規な化合物を提供することを目的とする。 Therefore, the present invention has a RORγ antagonist activity and has a therapeutic effect on an autoimmune disease such as multiple sclerosis or psoriasis or an allergic disease such as allergic dermatitis such as contact dermatitis or atopic dermatitis or the like. It is an object of the present invention to provide a novel compound that exhibits a preventive effect.

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有する新規な環状アミン誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found a novel cyclic amine derivative having RORγ antagonist activity and completed the present invention.

すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を提供する。
［式中、Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）又は（ＩＩ−５）
（式中、Ｒ１は、１個〜３個の任意の水素原子が、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基、を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、実線と点線との二重線は、単結合又は二重結合を表し、波線は、一般式（Ｉ）との結合点を表す。）
で示される基を表し、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ５を表し、ｎは、０〜５の整数を表し、Ｒ４は、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ６、環構成原子数４〜６の環状エーテル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子が炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基、を表し、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜４のアシル基又は炭素数１〜３のアルキルスルホニル基を表し、Ｙは、酸素原子、硫黄原子又は＝Ｎ−ＣＮを表す。］That is, the present invention provides a cyclic amine derivative represented by the following general formula (I), a stereoisomer thereof or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[In formula, A is the following general formula (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or (II-5).
(In the formula, R 1 is a halogen atom, a cyano group, a hydroxymethyl group, —C(═O)—OR 3 , an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms, An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyl group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with halogen atoms) and an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyloxy group). The group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms optionally substituted with halogen atoms.), an aryl group or a heteroaryl group optionally substituted with a group selected from the group consisting of R 2 represents a halogen atom, R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, the double line between the solid line and the dotted line represents a single bond or a double bond, and the wavy line represents , Represents the point of attachment to the general formula (I).)
Represents a group represented in, X is, -C (= O) - ( CH 2) n -R 4 or -S (= O) represents 2 -R 5, n represents an integer of 0 to 5, R 4 is cyano group, hydroxy group, -N (R 6) R 7 , -NH-C (= Y) -NHR 6, -NH-S (= O) 2 -NHR 6, -C (= O) —OR 6 , —C(═O)—NHR 6 , a cyclic ether group having 4 to 6 ring-constituting atoms, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyl group is an arbitrary hydrogen atom of 1 to 3). May be substituted with a halogen atom) or a heteroaryl group in which one or two arbitrary hydrogen atoms may be substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, R 5 Represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyl group has 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with halogen atoms). R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an acyl group having 2 to 4 carbon atoms or an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, and Y represents oxygen. Represents an atom, a sulfur atom or =N-CN. ]

上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基、であり、Ｒ２は、フッ素原子又は塩素原子であり、Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基であり、ｎは、０〜４の整数であり、Ｒ４は、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ６、オキセタン−３−イル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよいヘテロアリール基、であり、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）であることが好ましい。In the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I), R 1 has one or two arbitrary hydrogen atoms, a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, a hydroxymethyl group, —C(═O). —OR 3 , an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyl group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with fluorine atoms or chlorine atoms). And an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyloxy group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with a fluorine atom or a chlorine atom). A phenyl group, a pyridyl group or a pyrimidinyl group, which may be substituted with a selected group, R 2 is a fluorine atom or a chlorine atom, and R 3 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. , N is an integer of 0 to 4, R 4 is a cyano group, a hydroxy group, —N(R 6 )R 7 , —NH—C(═Y)—NHR 6 , —NH—S(═O ) 2 -NHR 6, -C (= O) -OR 6, -C (= O) -NHR 6, oxetane-3-yl group, an alkyl group (the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, one to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a fluorine atom or a chlorine atom.), or a heteroaryl group in which 1 or 2 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a methyl group. And R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyl group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with a fluorine atom or a chlorine atom). It is preferable.

この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待できる。 In this case, higher RORγ antagonist activity can be expected.

また、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、イソプロピル基、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメチル基及び１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ２は、塩素原子であり、ｎは、０〜３の整数であり、Ｒ４は、メチル基、シアノ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、オキセタン−３−イル基、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基若しくはピリジル基、であり、Ｒ５は、メチル基であり、Ｒ６は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ７は、水素原子、メチル基、アセチル基又はメチルスルホニル基であることがより好ましい。Further, in the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I), R 1 has one or two arbitrary hydrogen atoms, a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, an isopropyl group, and one to three. A methyl group in which any hydrogen atom of may be substituted with a fluorine atom and a methoxy group in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms can be substituted with a fluorine atom, It is an optionally substituted phenyl group, R 2 is a chlorine atom, n is an integer of 0 to 3, R 4 is a methyl group, a cyano group, —N(R 6 )R 7 , -NH-C (= Y) -NHR 6, -NH-S (= O) 2 -NHR 6, oxetane-3-yl group, or, one or two arbitrary hydrogen atoms are substituted with a methyl group Which may be an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, a 1,3,4-oxadiazolyl group, a tetrazolyl group or a pyridyl group, R 5 is a methyl group, and R 6 is a hydrogen atom or a methyl group. And R 7 is more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an acetyl group or a methylsulfonyl group.

この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待でき、さらに多発性硬化症若しくは乾癬等の自己免疫疾患又はアレルギー性皮膚炎等のアレルギー性疾患における優れた治療効果又は予防効果が期待できる。 In this case, a higher RORγ antagonist activity can be expected, and further an excellent therapeutic effect or preventive effect on autoimmune diseases such as multiple sclerosis or psoriasis or allergic diseases such as allergic dermatitis can be expected.

また、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ２は、塩素原子であり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ４は、メチル基、シアノ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基若しくはテトラゾリル基、であり、Ｒ５は、メチル基であり、Ｒ６は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ７は、水素原子、メチル基、アセチル基又はメチルスルホニル基であり、Ｙは、酸素原子又は＝Ｎ−ＣＮであることがさらに好ましい。Further, in the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I), R 1 has one or two arbitrary hydrogen atoms, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an isopropyl group, a trifluoromethyl group, It is a phenyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of a difluoromethoxy group and a trifluoromethoxy group, R 2 is a chlorine atom, n is an integer of 0 to 2, and R 4 is a methyl group, a cyano group, -N (R 6) R 7 , -NH-C (= Y) -NHR 6, -NH-S (= O) 2 -NHR 6, or 1 or 2 A triazolyl group, a 1,3,4-oxadiazolyl group or a tetrazolyl group in which any hydrogen atom of may be substituted with a methyl group, R 5 is a methyl group, and R 6 is a hydrogen atom or More preferably, it is a methyl group, R 7 is a hydrogen atom, a methyl group, an acetyl group or a methylsulfonyl group, and Y is an oxygen atom or ═N—CN.

この場合には、より高いＲＯＲγアンタゴニスト活性が期待でき、さらに多発性硬化症若しくは乾癬等の自己免疫疾患又はアレルギー性皮膚炎等のアレルギー性疾患における優れた治療効果又は予防効果が期待できる。 In this case, a higher RORγ antagonist activity can be expected, and further an excellent therapeutic effect or preventive effect on autoimmune diseases such as multiple sclerosis or psoriasis or allergic diseases such as allergic dermatitis can be expected.

また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬及びＲＯＲγアンタゴニストを提供する。 The present invention also comprises a cyclic amine derivative represented by the above general formula (I), a stereoisomer thereof or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. And RORγ antagonists.

上記の医薬は、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤であることが好ましく、上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤としては、多発性硬化症又は乾癬の治療剤又は予防剤であることがより好ましく、上記のアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤としては、アレルギー性皮膚炎の治療剤又は予防剤であることがより好ましく、アレルギー性皮膚炎の治療剤又は予防剤としては、接触性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎の治療剤又は予防剤であることがより好ましい。 The above-mentioned medicament is preferably a therapeutic agent or preventive agent for autoimmune disease or allergic disease, and the therapeutic agent or preventive agent for the above autoimmune disease is a therapeutic agent or preventive agent for multiple sclerosis or psoriasis. More preferably, the therapeutic agent or preventive agent for the above-mentioned allergic diseases is more preferably a therapeutic agent or preventive agent for allergic dermatitis, and as a therapeutic agent or preventive agent for allergic dermatitis More preferably, it is a therapeutic or preventive agent for contact dermatitis or atopic dermatitis.

本発明の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγアンタゴニスト活性を有するため、ＲＯＲγの機能を効果的に抑制でき、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。 Since the cyclic amine derivative of the present invention, its stereoisomer, a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof has RORγ antagonist activity, it can effectively suppress the function of RORγ, It can be used as a therapeutic or preventive agent for immune diseases or allergic diseases.

イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例４６の化合物の抑制効果を示す図である。It is a figure which shows the inhibitory effect of the compound of Example 46 with respect to the increase in auricle thickness in a mouse psoriasis model induced by imiquimod. イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例７４の化合物の抑制効果を示す図である。FIG. 6 shows the inhibitory effect of the compound of Example 74 on the increase of auricle thickness in an imiquimod-induced mouse psoriasis model. イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例１０９の化合物の抑制効果を示す図である。It is a figure which shows the inhibitory effect of the compound of Example 109 with respect to the increase in auricle thickness in a mouse psoriasis model induced by imiquimod. イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例１１７の化合物の抑制効果を示す図である。It is a figure which shows the inhibitory effect of the compound of Example 117 with respect to the increase in auricle thickness in a mouse psoriasis model induced by imiquimod. マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおける神経症状スコアの上昇に対する実施例７４の化合物の抑制効果を示す図である。It is a figure which shows the inhibitory effect of the compound of Example 74 with respect to the increase of a neurological symptom score in a mouse experimental autoimmune encephalomyelitis model. ジニトロフルオロベンゼン誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルにおける耳介腫脹率の増加に対する実施例４６の化合物の抑制効果を示す図である。It is a figure which shows the inhibitory effect of the compound of Example 46 with respect to the increase in ear swelling rate in a dinitrofluorobenzene induced mouse allergic dermatitis model. ジニトロフルオロベンゼン誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルにおける耳介腫脹率の増加に対する実施例７４の化合物の抑制効果を示す図である。It is a figure which shows the inhibitory effect of the compound of Example 74 with respect to the increase in ear swelling rate in a dinitrofluorobenzene induced mouse allergic dermatitis model. ジニトロフルオロベンゼン誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルにおける耳介腫脹率の増加に対する実施例１０９の化合物の抑制効果を示す図である。It is a figure which shows the inhibitory effect of the compound of Example 109 with respect to the increase in ear swelling rate in a dinitrofluorobenzene induced mouse allergic dermatitis model. ジニトロフルオロベンゼン誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルにおける耳介腫脹率の増加に対する実施例１１７の化合物の抑制効果を示す図である。It is a figure which shows the inhibitory effect of the compound of Example 117 with respect to the increase in ear swelling rate in a dinitrofluorobenzene induced mouse allergic dermatitis model. オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例４６の化合物の抑制効果を示す図である。It is a figure which shows the inhibitory effect of the compound of Example 46 with respect to the increase in auricle thickness in the oxazolone induction mouse atopic dermatitis model. オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例７４の化合物の抑制効果を示す図である。It is a figure which shows the inhibitory effect of the compound of Example 74 with respect to the increase in auricle thickness in the oxazolone induction mouse atopic dermatitis model. オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例１０９の化合物の抑制効果を示す図である。It is a figure which shows the inhibitory effect of the compound of Example 109 with respect to the increase in auricle thickness in the oxazolone induction mouse atopic dermatitis model. オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルにおける耳介厚の増加に対する実施例１１７の化合物の抑制効果を示す図である。It is a figure which shows the inhibitory effect of the compound of Example 117 with respect to the increase in auricle thickness in a mouse atopic dermatitis model induced by oxazolone.

本発明の環状アミン誘導体は、下記の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
［式中、Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）又は（ＩＩ−５）
（式中、Ｒ１は、１個〜３個の任意の水素原子が、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基、を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、実線と点線との二重線は、単結合又は二重結合を表し、波線は、一般式（Ｉ）との結合点を表す。）
で示される基を表し、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ５を表し、ｎは、０〜５の整数を表し、Ｒ４は、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ６、環構成原子数４〜６の環状エーテル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子が炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基、を表し、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜４のアシル基又は炭素数１〜３のアルキルスルホニル基を表し、Ｙは、酸素原子、硫黄原子又は＝Ｎ−ＣＮを表す。］The cyclic amine derivative of the present invention is characterized by being represented by the following general formula (I).
[In formula, A is the following general formula (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or (II-5).
(In the formula, R 1 is a halogen atom, a cyano group, a hydroxymethyl group, —C(═O)—OR 3 , an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms, An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyl group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with halogen atoms) and an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyloxy group). The group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms optionally substituted with halogen atoms.), an aryl group or a heteroaryl group optionally substituted with a group selected from the group consisting of R 2 represents a halogen atom, R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, the double line between the solid line and the dotted line represents a single bond or a double bond, and the wavy line represents , Represents the point of attachment to the general formula (I).)
Represents a group represented in, X is, -C (= O) - ( CH 2) n -R 4 or -S (= O) represents 2 -R 5, n represents an integer of 0 to 5, R 4 is cyano group, hydroxy group, -N (R 6) R 7 , -NH-C (= Y) -NHR 6, -NH-S (= O) 2 -NHR 6, -C (= O) —OR 6 , —C(═O)—NHR 6 , a cyclic ether group having 4 to 6 ring-constituting atoms, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyl group is an arbitrary hydrogen atom of 1 to 3). May be substituted with a halogen atom) or a heteroaryl group in which one or two arbitrary hydrogen atoms may be substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, R 5 Represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyl group has 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with halogen atoms). R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an acyl group having 2 to 4 carbon atoms or an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, and Y represents oxygen. Represents an atom, a sulfur atom or =N-CN. ]

本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。 The following terms used in this specification have the following definitions unless otherwise specified.

「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。 “Halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.

「炭素数１〜３のアルキル基」は、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する。 The “alkyl group having 1 to 3 carbon atoms” means a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group.

「炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）」とは、上記の炭素数１〜３のアルキル基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、トリフルオロエチル基、トリクロロメチル基又はトリクロロエチル基が挙げられる。 The "alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (in the alkyl group, 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with halogen atoms)" means the above alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms of the group each independently represent a group which may be substituted with the above halogen atom, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and a fluoro group. Examples thereof include a methyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a trifluoroethyl group, a trichloromethyl group and a trichloroethyl group.

「炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）」とは、上記の炭素数１〜３のアルキル基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、トリフルオロエチル基、トリクロロメチル基又はトリクロロエチル基が挙げられる。 The "C1 to C3 alkyl group (the alkyl group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with a fluorine atom or a chlorine atom)" means the above C1 to C1. 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms of the alkyl group of 3 each independently represent a group which may be substituted with a fluorine atom or a chlorine atom, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, Examples thereof include an isopropyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a trifluoroethyl group, a trichloromethyl group and a trichloroethyl group.

「炭素数１〜３のアルキルオキシ基」は、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基又はイソプロピルオキシ基を意味する。 The “alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms” means a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group or an isopropyloxy group.

「炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）」とは、上記の炭素数１〜３のアルキルオキシ基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記のハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基、トリクロロメトキシ基又はトリクロロエトキシ基が挙げられる。 The “C1 to C3 alkyloxy group (the alkyloxy group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with halogen atoms)” means the above C1 to C3. 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms of the alkyloxy group each independently represent a group which may be substituted with the above halogen atom, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, Examples thereof include an isopropyloxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a 2-fluoroethoxy group, a trifluoroethoxy group, a trichloromethoxy group and a trichloroethoxy group.

「炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）」とは、上記の炭素数１〜３のアルキルオキシ基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子で置換されていてもよい基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基、トリクロロメトキシ基又はトリクロロエトキシ基が挙げられる。 The "C1 to C3 alkyloxy group (in the alkyloxy group, 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a fluorine atom or a chlorine atom)" is the above carbon number. 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms of the alkyloxy group of 1 to 3 each independently represent a group optionally substituted with a fluorine atom or a chlorine atom, for example, a methoxy group, an ethoxy group, Examples thereof include a propyloxy group, an isopropyloxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a 2-fluoroethoxy group, a trifluoroethoxy group, a trichloromethoxy group and a trichloroethoxy group.

「炭素数１〜３のアルキルスルホニル基」は、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基又はイソプロピルスルホニル基を意味する。 The “alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms” means a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group or an isopropylsulfonyl group.

「炭素数２〜４のアシル基」は、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基又は２−メチルプロパノイル基を意味する。 The “acyl group having 2 to 4 carbon atoms” means an acetyl group, a propionyl group, a butanoyl group or a 2-methylpropanoyl group.

「環構成原子数４〜６の環状エーテル基」は、オキセタン−２−イル基、オキセタン−３−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフラン−３−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル基又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基を意味する。 The "cyclic ether group having 4 to 6 ring atoms" is an oxetane-2-yl group, an oxetane-3-yl group, a tetrahydrofuran-2-yl group, a tetrahydrofuran-3-yl group, a tetrahydro-2H-pyran-2. -Yl group, tetrahydro-2H-pyran-3-yl group or tetrahydro-2H-pyran-4-yl group.

「アリール基」とは、芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基が挙げられる。 The "aryl group" means an aromatic hydrocarbon group, and examples thereof include a phenyl group, a 1-naphthyl group and a 2-naphthyl group.

「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から任意に選択されるヘテロ原子を、それぞれ独立して１個〜４個含む複素環式芳香族基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はトリアジニル基が挙げられる。 The “heteroaryl group” means a heterocyclic aromatic group containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, for example, , Thienyl group, pyrrolyl group, furyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, pyrazolyl group, isothiazolyl group, isoxazolyl group, triazolyl group, oxadiazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group or triazinyl group Groups.

「１個〜３個の任意の水素原子が、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、アリール基」とは、上記のアリール基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、上記の炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、上記の炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）及び上記の炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、クロロフルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、トリル基、ジメチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、イソプロピルフェニル基、フルオロメチルフェニル基、クロロメチルフェニル基、（フルオロメチル）フェニル基、（ジフルオロメチル）フェニル基、（トリフルオロメチル）フェニル基、（２−フルオロエチル）フェニル基、（トリフルオロエチル）フェニル基、（トリクロロメチル）フェニル基、（トリクロロエチル）フェニル基、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニル基、クロロ（トリフルオロメチル）フェニル基、メチル（トリフルオロメチル）フェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、イソプロピルオキシフェニル基、（フルオロメトキシ）フェニル基、（ジフルオロメトキシ）フェニル基、（トリフルオロメトキシ）フェニル基、（２−フルオロエトキシ）フェニル基、（トリフルオロエトキシ）フェニル基、（トリクロロメトキシ）フェニル基、（トリクロロエトキシ）フェニル基、フルオロメトキシフェニル基、クロロメトキシフェニル基、メトキシメチルフェニル基、メトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、フルオロ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、クロロ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、メチル（トリフルオロメトキシ）フェニル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、（メチルスルホニル）フェニル基、（エチルスルホニル）フェニル基、（プロピルスルホニル）フェニル基、（イソプロピルスルホニル）フェニル基、シアノフェニル基、シアノフルオロフェニル基、クロロシアノフェニル基、シアノメチルフェニル基、シアノ（トリフルオロメチル）フェニル基、シアノ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、（ヒドロキシメチル）フェニル基、（ヒドロキシカルボニル）フェニル基、（メトキシカルボニル）フェニル基、（エトキシカルボニル）フェニル基、（プロピルオキシカルボニル）フェニル基又は（イソプロピルオキシカルボニル）フェニル基が挙げられる。"Is one to three optional hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxymethyl group, -C (= O) -OR 3 , alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, alkyl of 1 to 3 carbon atoms A group (the alkyl group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with a halogen atom) and an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyloxy group is 1 to 3). Arbitrary hydrogen atoms may be substituted with halogen atoms.), and an aryl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of 1 to 3 of the above aryl groups. Arbitrary hydrogen atoms are each independently a halogen atom, a cyano group, a hydroxymethyl group, -C(=O)-OR 3 , the above-mentioned alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, and the above-mentioned 1 carbon atom. To 3 alkyl groups (the alkyl groups may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with halogen atoms) and the above-mentioned alkyloxy groups having 1 to 3 carbon atoms (the alkyloxy groups). 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a halogen atom), and means a group optionally substituted with a group selected from the group consisting of, for example, a phenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, fluorophenyl group, difluorophenyl group, chlorophenyl group, dichlorophenyl group, chlorofluorophenyl group, bromophenyl group, iodophenyl group, tolyl group, dimethylphenyl group, ethylphenyl group, propylphenyl group Group, isopropylphenyl group, fluoromethylphenyl group, chloromethylphenyl group, (fluoromethyl)phenyl group, (difluoromethyl)phenyl group, (trifluoromethyl)phenyl group, (2-fluoroethyl)phenyl group, (trifluoro Ethyl)phenyl group, (trichloromethyl)phenyl group, (trichloroethyl)phenyl group, fluoro(trifluoromethyl)phenyl group, chloro(trifluoromethyl)phenyl group, methyl(trifluoromethyl)phenyl group, methoxyphenyl group, Ethoxyphenyl group, propyloxyphenyl group, isopropyloxyphenyl group, (fluoromethoxy)phenyl group, (difluoromethoxy)phenyl group, (trifluoromethoxy)phenyl group, (2-fluoroethoxy)phenyl group, (trifluoroethoxy) Phenyl group, (trichloromethoxy)phenyl group, (trichloroethoxy)phenyl group, fluoromethoxyphenyl group, chloromethoxyphenyl group , Methoxymethylphenyl group, methoxy(trifluoromethyl)phenyl group, fluoro(trifluoromethoxy)phenyl group, chloro(trifluoromethoxy)phenyl group, methyl(trifluoromethoxy)phenyl group, methoxy(trifluoromethoxy)phenyl group , (Methylsulfonyl)phenyl group, (ethylsulfonyl)phenyl group, (propylsulfonyl)phenyl group, (isopropylsulfonyl)phenyl group, cyanophenyl group, cyanofluorophenyl group, chlorocyanophenyl group, cyanomethylphenyl group, cyano( Trifluoromethyl)phenyl group, cyano(trifluoromethoxy)phenyl group, (hydroxymethyl)phenyl group, (hydroxycarbonyl)phenyl group, (methoxycarbonyl)phenyl group, (ethoxycarbonyl)phenyl group, (propyloxycarbonyl)phenyl Group or a (isopropyloxycarbonyl)phenyl group.

「１個〜３個の任意の水素原子が、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、ヘテロアリール基」とは、上記のヘテロアリール基の１個〜３個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、上記の炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、上記の炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）及び上記の炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フルオロチエニル基、クロロチエニル基、メチルチエニル基、ジメチルチエニル基、エチルチエニル基、（トリフルオロメチル）チエニル基、メトキシチエニル基、フルオロピロリル基、クロロピロリル基、メチルピロリル基、ジメチルピロリル基、エチルピロリル基、（トリフルオロメチル）ピロリル基、メトキシピロリル基、フルオロフリル基、クロロフリル基、メチルフリル基、ジメチルフリル基、エチルフリル基、（トリフルオロメチル）フリル基、メトキシフリル基、フルオロチアゾリル基、クロロチアゾリル基、メチルチアゾリル基、ジメチルチアゾリル基、エチルチアゾリル基、（トリフルオロメチル）チアゾリル基、メトキシチアゾリル基、フルオロオキサゾリル基、クロロオキサゾリル基、メチルオキサゾリル基、ジメチルオキサゾリル基、エチルオキサゾリル基、（トリフルオロメチル）オキサゾリル基、メトキシオキサゾリル基、フルオロイソチアゾリル基、クロロイソチアゾリル基、メチルイソチアゾリル基、ジメチルイソチアゾリル基、エチルイソチアゾリル基、（トリフルオロメチル）イソチアゾリル基、フルオロイソオキサゾリル基、クロロイソオキサゾリル基、メチルイソオキサゾリル基、ジメチルイソオキサゾリル基、エチルイソオキサゾリル基、（トリフルオロメチル）イソオキサゾリル基、メトキシイソオキサゾリル基、フルオロオキサジアゾリル基、クロロオキサジアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、エチルオキサジアゾリル基、（トリフルオロメチル）オキサジアゾリル基、メトキシオキサジアゾリル基、フルオロピリジル基、ジフルオロピリジル基、クロロピリジル基、ジクロロピリジル基、クロロフルオロピリジル基、メチルピリジル基、ジメチルピリジル基、エチルピリジル基、フルオロメチルピリジル基、クロロメチルピリジル基、（トリフルオロメチル）ピリジル基、フルオロ（トリフルオロメチル）ピリジル基、クロロ（トリフルオロメチル）ピリジル基、メチル（トリフルオロメチル）ピリジル基、メトキシピリジル基、フルオロメトキシピリジル基、クロロメトキシピリジル基、メトキシメチルピリジル基、（トリフルオロメトキシ）ピリジル基、フルオロ（トリフルオロメトキシ）ピリジル基、クロロ（トリフルオロメトキシ）ピリジル基、メチル（トリフルオロメトキシ）ピリジル基、フルオロピリダジニル基、クロロピリダジニル基、メチルピリダジニル基、ジメチルピリダジニル基、エチルピリダジニル基、（トリフルオロメチル）ピリダジニル基、メトキシピリダジニル基、（トリフルオロメトキシ）ピリダジニル基、フルオロピリミジニル基、ジフルオロピリミジニル基、クロロピリミジニル基、ジクロロピリミジニル基、クロロフルオロピリミジニル基、メチルピリミジニル基、ジメチルピリミジニル基、エチルピリミジニル基、フルオロメチルピリミジニル基、クロロメチルピリミジニル基、（トリフルオロメチル）ピリミジニル基、フルオロ（トリフルオロメチル）ピリミジニル基、クロロ（トリフルオロメチル）ピリミジニル基、メチル（トリフルオロメチル）ピリミジニル基、メトキシピリミジニル基、フルオロメトキシピリミジニル基、クロロメトキシピリミジニル基、メトキシメチルピリミジニル基、（トリフルオロメトキシ）ピリミジニル基、フルオロ（トリフルオロメトキシ）ピリミジニル基、クロロ（トリフルオロメトキシ）ピリミジニル基、メチル（トリフルオロメトキシ）ピリミジニル基、フルオロピラジニル基、クロロピラジニル基、メチルピラジニル基、ジメチルピラジニル基、エチルピラジニル基、（トリフルオロメチル）ピラジニル基又はメトキシピラジニル基、（トリフルオロメトキシ）ピラジニル基が挙げられる。"Is one to three optional hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxymethyl group, -C (= O) -OR 3 , alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, alkyl of 1 to 3 carbon atoms A group (the alkyl group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with a halogen atom) and an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyloxy group is 1 to 3). Heteroatom optionally substituted with a group selected from the group consisting of any hydrogen atom may be substituted with a halogen atom.), is one of the above heteroaryl groups. ~ 3 arbitrary hydrogen atoms are each independently a halogen atom, a cyano group, a hydroxymethyl group, -C(=O)-OR 3 , the above-mentioned alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, and the above-mentioned carbon. A C 1-3 alkyl group (the alkyl group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with a halogen atom) and the C 1-3 alkyloxy group (the alkyl group). The oxy group means a group optionally substituted with a group selected from the group consisting of 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with halogen atoms.), for example, thienyl Group, pyrrolyl group, furyl group, thiazolyl group, oxazolyl group, isothiazolyl group, isoxazolyl group, oxadiazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, fluorothienyl group, chlorothienyl group, methylthienyl group, dimethylthienyl group , Ethylthienyl group, (trifluoromethyl)thienyl group, methoxythienyl group, fluoropyrrolyl group, chloropyrrolyl group, methylpyrrolyl group, dimethylpyrrolyl group, ethylpyrrolyl group, (trifluoromethyl)pyrrolyl group, methoxypyrrolyl group, fluoro Furyl group, chlorofuryl group, methylfuryl group, dimethylfuryl group, ethylfuryl group, (trifluoromethyl)furyl group, methoxyfuryl group, fluorothiazolyl group, chlorothiazolyl group, methylthiazolyl group, dimethylthiazolyl group, ethylthiazolyl Group, (trifluoromethyl)thiazolyl group, methoxythiazolyl group, fluorooxazolyl group, chlorooxazolyl group, methyloxazolyl group, dimethyloxazolyl group, ethyloxazolyl group, (trifluoromethyl ) Oxazolyl group, methoxyoxazolyl group, fluoroisothiazolyl group, chloroisothiazolyl group, methylisothiazolyl group, dimethylisothiazolyl group, ethyl group Sothiazolyl group, (trifluoromethyl)isothiazolyl group, fluoroisoxazolyl group, chloroisoxazolyl group, methylisoxazolyl group, dimethylisoxazolyl group, ethylisoxazolyl group, (trifluoromethyl ) Isoxazolyl group, methoxyisoxazolyl group, fluorooxadiazolyl group, chlorooxadiazolyl group, methyloxadiazolyl group, ethyloxadiazolyl group, (trifluoromethyl)oxadiazolyl group, methoxyoxadiazolyl group, fluoro Pyridyl group, difluoropyridyl group, chloropyridyl group, dichloropyridyl group, chlorofluoropyridyl group, methylpyridyl group, dimethylpyridyl group, ethylpyridyl group, fluoromethylpyridyl group, chloromethylpyridyl group, (trifluoromethyl)pyridyl group, Fluoro(trifluoromethyl)pyridyl group, chloro(trifluoromethyl)pyridyl group, methyl(trifluoromethyl)pyridyl group, methoxypyridyl group, fluoromethoxypyridyl group, chloromethoxypyridyl group, methoxymethylpyridyl group, (trifluoromethoxy ) Pyridyl group, fluoro(trifluoromethoxy)pyridyl group, chloro(trifluoromethoxy)pyridyl group, methyl(trifluoromethoxy)pyridyl group, fluoropyridazinyl group, chloropyridazinyl group, methylpyridazinyl group Group, dimethylpyridazinyl group, ethylpyridazinyl group, (trifluoromethyl)pyridazinyl group, methoxypyridazinyl group, (trifluoromethoxy)pyridazinyl group, fluoropyrimidinyl group, difluoropyrimidinyl group, chloropyrimidinyl group , Dichloropyrimidinyl group, chlorofluoropyrimidinyl group, methylpyrimidinyl group, dimethylpyrimidinyl group, ethylpyrimidinyl group, fluoromethylpyrimidinyl group, chloromethylpyrimidinyl group, (trifluoromethyl)pyrimidinyl group, fluoro(trifluoromethyl)pyrimidinyl group, chloro (Trifluoromethyl)pyrimidinyl group, methyl(trifluoromethyl)pyrimidinyl group, methoxypyrimidinyl group, fluoromethoxypyrimidinyl group, chloromethoxypyrimidinyl group, methoxymethylpyrimidinyl group, (trifluoromethoxy)pyrimidinyl group, fluoro(trifluoromethoxy) Pyrimidinyl group, chloro(trifluoromethoxy)pyrimidinyl group, methyl(trifluoromethoxy)pyrimidinyl Group, fluoropyrazinyl group, chloropyrazinyl group, methylpyrazinyl group, dimethylpyrazinyl group, ethylpyrazinyl group, (trifluoromethyl)pyrazinyl group or methoxypyrazinyl group, and (trifluoromethoxy)pyrazinyl group.

「１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基」とは、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基の１個又は２個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、上記の炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、上記の炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）及び上記の炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、クロロフルオロフェニル基、トリル基、ジメチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、イソプロピルフェニル基、フルオロメチルフェニル基、クロロメチルフェニル基、（フルオロメチル）フェニル基、（ジフルオロメチル）フェニル基、（トリフルオロメチル）フェニル基、（２−フルオロエチル）フェニル基、（トリフルオロエチル）フェニル基、（トリクロロメチル）フェニル基、（トリクロロエチル）フェニル基、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニル基、クロロ（トリフルオロメチル）フェニル基、メチル（トリフルオロメチル）フェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、イソプロピルオキシフェニル基、（フルオロメトキシ）フェニル基、（ジフルオロメトキシ）フェニル基、（トリフルオロメトキシ）フェニル基、（２−フルオロエトキシ）フェニル基、（トリフルオロエトキシ）フェニル基、（トリクロロメトキシ）フェニル基、（トリクロロエトキシ）フェニル基、フルオロメトキシフェニル基、クロロメトキシフェニル基、メトキシメチルフェニル基、メトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、フルオロ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、クロロ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、メチル（トリフルオロメトキシ）フェニル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、（メチルスルホニル）フェニル基、（エチルスルホニル）フェニル基、（プロピルスルホニル）フェニル基、（イソプロピルスルホニル）フェニル基、シアノフェニル基、シアノフルオロフェニル基、クロロシアノフェニル基、シアノメチルフェニル基、シアノ（トリフルオロメチル）フェニル基、シアノ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、（ヒドロキシメチル）フェニル基、（ヒドロキシカルボニル）フェニル基、（メトキシカルボニル）フェニル基、（エトキシカルボニル）フェニル基、（プロピルオキシカルボニル）フェニル基、（イソプロピルオキシカルボニル）フェニル基、フルオロピリジル基、ジフルオロピリジル基、クロロピリジル基、ジクロロピリジル基、クロロフルオロピリジル基、メチルピリジル基、ジメチルピリジル基、エチルピリジル基、フルオロメチルピリジル基、クロロメチルピリジル基、（トリフルオロメチル）ピリジル基、フルオロ（トリフルオロメチル）ピリジル基、クロロ（トリフルオロメチル）ピリジル基、メチル（トリフルオロメチル）ピリジル基、メトキシピリジル基、フルオロメトキシピリジル基、クロロメトキシピリジル基、メトキシメチルピリジル基、（トリフルオロメトキシ）ピリジル基、フルオロ（トリフルオロメトキシ）ピリジル基、クロロ（トリフルオロメトキシ）ピリジル基、メチル（トリフルオロメトキシ）ピリジル基、フルオロピリミジニル基、ジフルオロピリミジニル基、クロロピリミジニル基、ジクロロピリミジニル基、クロロフルオロピリミジニル基、メチルピリミジニル基、ジメチルピリミジニル基、エチルピリミジニル基、フルオロメチルピリミジニル基、クロロメチルピリミジニル基、（トリフルオロメチル）ピリミジニル基、フルオロ（トリフルオロメチル）ピリミジニル基、クロロ（トリフルオロメチル）ピリミジニル基、メチル（トリフルオロメチル）ピリミジニル基、メトキシピリミジニル基、フルオロメトキシピリミジニル基、クロロメトキシピリミジニル基、メトキシメチルピリミジニル基、（トリフルオロメトキシ）ピリミジニル基、フルオロ（トリフルオロメトキシ）ピリミジニル基、クロロ（トリフルオロメトキシ）ピリミジニル基又はメチル（トリフルオロメトキシ）ピリミジニル基が挙げられる。“One or two arbitrary hydrogen atoms are a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, a hydroxymethyl group, —C(═O)—OR 3 , an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, and 1 to 2 carbon atoms. 3 alkyl group (the alkyl group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with a fluorine atom or a chlorine atom) and an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyloxy group). Is optionally substituted with a group selected from the group consisting of 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a fluorine atom or a chlorine atom.), a phenyl group, a pyridyl group or The "pyrimidinyl group" means that one or two arbitrary hydrogen atoms of a phenyl group, a pyridyl group or a pyrimidinyl group are each independently a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, a hydroxymethyl group, -C(=O ) —OR 3 , the above-mentioned alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, and the above-mentioned alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (in the alkyl group, 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms are fluorine atoms or chlorine atoms). May be substituted) and the above-mentioned alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms (1 to 3 arbitrary hydrogen atoms of the alkyloxy group may be substituted with a fluorine atom or a chlorine atom). ), and a group which may be substituted with a group selected from the group consisting of, for example, a phenyl group, a fluorophenyl group, a difluorophenyl group, a chlorophenyl group, a dichlorophenyl group, a chlorofluorophenyl group, a tolyl group, Dimethylphenyl group, ethylphenyl group, propylphenyl group, isopropylphenyl group, fluoromethylphenyl group, chloromethylphenyl group, (fluoromethyl)phenyl group, (difluoromethyl)phenyl group, (trifluoromethyl)phenyl group, (2 -Fluoroethyl)phenyl group, (trifluoroethyl)phenyl group, (trichloromethyl)phenyl group, (trichloroethyl)phenyl group, fluoro(trifluoromethyl)phenyl group, chloro(trifluoromethyl)phenyl group, methyl(tri (Fluoromethyl)phenyl group, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, propyloxyphenyl group, isopropyloxyphenyl group, (fluoromethoxy)phenyl group, (difluoromethoxy)phenyl group, (trifluoromethoxy)phenyl group, (2-fluoro) (Ethoxy)phenyl group, (trifluoroethoxy)phenyl group, (trichloromethoxy)phenyl group, (trichloroethoxy)phenyl group Phenyl group, fluoromethoxyphenyl group, chloromethoxyphenyl group, methoxymethylphenyl group, methoxy(trifluoromethyl)phenyl group, fluoro(trifluoromethoxy)phenyl group, chloro(trifluoromethoxy)phenyl group, methyl(trifluoromethoxy) ) Phenyl group, methoxy(trifluoromethoxy)phenyl group, (methylsulfonyl)phenyl group, (ethylsulfonyl)phenyl group, (propylsulfonyl)phenyl group, (isopropylsulfonyl)phenyl group, cyanophenyl group, cyanofluorophenyl group, Chlorocyanophenyl group, cyanomethylphenyl group, cyano(trifluoromethyl)phenyl group, cyano(trifluoromethoxy)phenyl group, (hydroxymethyl)phenyl group, (hydroxycarbonyl)phenyl group, (methoxycarbonyl)phenyl group, ( (Ethoxycarbonyl)phenyl group, (propyloxycarbonyl)phenyl group, (isopropyloxycarbonyl)phenyl group, fluoropyridyl group, difluoropyridyl group, chloropyridyl group, dichloropyridyl group, chlorofluoropyridyl group, methylpyridyl group, dimethylpyridyl group , Ethylpyridyl group, fluoromethylpyridyl group, chloromethylpyridyl group, (trifluoromethyl)pyridyl group, fluoro(trifluoromethyl)pyridyl group, chloro(trifluoromethyl)pyridyl group, methyl(trifluoromethyl)pyridyl group, Methoxypyridyl group, fluoromethoxypyridyl group, chloromethoxypyridyl group, methoxymethylpyridyl group, (trifluoromethoxy)pyridyl group, fluoro(trifluoromethoxy)pyridyl group, chloro(trifluoromethoxy)pyridyl group, methyl(trifluoromethoxy ) Pyridyl group, fluoropyrimidinyl group, difluoropyrimidinyl group, chloropyrimidinyl group, dichloropyrimidinyl group, chlorofluoropyrimidinyl group, methylpyrimidinyl group, dimethylpyrimidinyl group, ethylpyrimidinyl group, fluoromethylpyrimidinyl group, chloromethylpyrimidinyl group, (trifluoro Methyl)pyrimidinyl group, fluoro(trifluoromethyl)pyrimidinyl group, chloro(trifluoromethyl)pyrimidinyl group, methyl(trifluoromethyl)pyrimidinyl group, methoxypyrimidinyl group, fluoromethoxypyrimidinyl group, chloromethoxypyrimidinyl group, methoxymethylpyriminyl group Gini Group, a (trifluoromethoxy)pyrimidinyl group, a fluoro(trifluoromethoxy)pyrimidinyl group, a chloro(trifluoromethoxy)pyrimidinyl group or a methyl(trifluoromethoxy)pyrimidinyl group.

「１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメチル基」とは、メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基を意味する。 The "methyl group in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms" means a methyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group or a trifluoromethyl group.

「１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基」とは、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基又はトリフルオロメトキシ基を意味する。 The "methoxy group in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with fluorine atoms" means a methoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group or a trifluoromethoxy group.

「１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、イソプロピル基、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメチル基及び１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基」とは、フェニル基の１個又は２個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、イソプロピル基、上記の１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメチル基及び上記の１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、クロロフルオロフェニル基、トリル基、ジメチルフェニル基、イソプロピルフェニル基、フルオロメチルフェニル基、クロロメチルフェニル基、（フルオロメチル）フェニル基、（ジフルオロメチル）フェニル基、（トリフルオロメチル）フェニル基、（トリクロロメチル）フェニル基、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニル基、クロロ（トリフルオロメチル）フェニル基、メチル（トリフルオロメチル）フェニル基、メトキシフェニル基、（フルオロメトキシ）フェニル基、（ジフルオロメトキシ）フェニル基、（トリフルオロメトキシ）フェニル基、（トリクロロメトキシ）フェニル基、フルオロメトキシフェニル基、クロロメトキシフェニル基、メトキシメチルフェニル基、メトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、フルオロ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、クロロ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、メチル（トリフルオロメトキシ）フェニル基、メトキシ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、シアノフェニル基、シアノフルオロフェニル基、クロロシアノフェニル基、シアノメチルフェニル基、シアノ（トリフルオロメチル）フェニル基又はシアノ（トリフルオロメトキシ）フェニル基が挙げられる。 “One or two arbitrary hydrogen atoms are a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, an isopropyl group, a methyl group in which one to three arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a fluorine atom, and one ~ A phenyl group optionally substituted with a group selected from the group consisting of a methoxy group in which any three hydrogen atoms may be substituted with a fluorine atom," means one or two phenyl groups. Each independently represents a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, an isopropyl group, a methyl group in which any of the above 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a fluorine atom, and the above 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms of methoxy group optionally substituted with a fluorine atom, means a group optionally substituted with a group selected from the group consisting of, for example, a phenyl group, fluoro Phenyl group, difluorophenyl group, chlorophenyl group, dichlorophenyl group, chlorofluorophenyl group, tolyl group, dimethylphenyl group, isopropylphenyl group, fluoromethylphenyl group, chloromethylphenyl group, (fluoromethyl)phenyl group, (difluoromethyl) Phenyl group, (trifluoromethyl)phenyl group, (trichloromethyl)phenyl group, fluoro(trifluoromethyl)phenyl group, chloro(trifluoromethyl)phenyl group, methyl(trifluoromethyl)phenyl group, methoxyphenyl group, ( Fluoromethoxy)phenyl group, (difluoromethoxy)phenyl group, (trifluoromethoxy)phenyl group, (trichloromethoxy)phenyl group, fluoromethoxyphenyl group, chloromethoxyphenyl group, methoxymethylphenyl group, methoxy(trifluoromethyl)phenyl Group, fluoro(trifluoromethoxy)phenyl group, chloro(trifluoromethoxy)phenyl group, methyl(trifluoromethoxy)phenyl group, methoxy(trifluoromethoxy)phenyl group, cyanophenyl group, cyanofluorophenyl group, chlorocyanophenyl Group, cyanomethylphenyl group, cyano(trifluoromethyl)phenyl group or cyano(trifluoromethoxy)phenyl group.

「１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基」とは、フェニル基の１個又は２個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、メチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、フェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、クロロフルオロフェニル基、トリル基、ジメチルフェニル基、イソプロピルフェニル基、フルオロメチルフェニル基、クロロメチルフェニル基、（トリフルオロメチル）フェニル基、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニル基、クロロ（トリフルオロメチル）フェニル基、メチル（トリフルオロメチル）フェニル基、（ジフルオロメトキシ）フェニル基、（トリフルオロメトキシ）フェニル基、フルオロ（トリフルオロメトキシ）フェニル基、クロロ（トリフルオロメトキシ）フェニル基又はメチル（トリフルオロメトキシ）フェニル基が挙げられる。 “One or two arbitrary hydrogen atoms are substituted with a group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an isopropyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group and a trifluoromethoxy group. “A phenyl group which may be present” means that one or two arbitrary hydrogen atoms of the phenyl group are each independently a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an isopropyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group. And a trifluoromethoxy group, which means a group which may be substituted with a group selected from the group consisting of, for example, phenyl group, fluorophenyl group, difluorophenyl group, chlorophenyl group, dichlorophenyl group, chlorofluorophenyl group, Tolyl group, dimethylphenyl group, isopropylphenyl group, fluoromethylphenyl group, chloromethylphenyl group, (trifluoromethyl)phenyl group, fluoro(trifluoromethyl)phenyl group, chloro(trifluoromethyl)phenyl group, methyl(tri Fluoromethyl)phenyl group, (difluoromethoxy)phenyl group, (trifluoromethoxy)phenyl group, fluoro(trifluoromethoxy)phenyl group, chloro(trifluoromethoxy)phenyl group or methyl(trifluoromethoxy)phenyl group. ..

「１個若しくは２個の任意の水素原子が炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基」とは、上記のヘテロアリール基の１個又は２個の任意の水素原子が、それぞれ独立して、上記の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、メチルチエニル基、ジメチルチエニル基、エチルチエニル基、メチルピロリル基、ジメチルピロリル基、エチルピロリル基、メチルフリル基、ジメチルフリル基、エチルフリル基、メチルチアゾリル基、ジメチルチアゾリル基、エチルチアゾリル基、メチルイミダゾリル基、ジメチルイミダゾリル基、エチルイミダゾリル基、メチルオキサゾリル基、ジメチルオキサゾリル基、エチルオキサゾリル基、メチルピラゾリル基、ジメチルピラゾリル基、エチルピラゾリル基、メチルイソチアゾリル基、ジメチルイソチアゾリル基、エチルイソチアゾリル基、メチルイソオキサゾリル基、ジメチルイソオキサゾリル基、エチルイソオキサゾリル基、メチルトリアゾリル基、ジメチルトリアゾリル基、エチルトリアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、エチルオキサジアゾリル基、メチルテトラゾリル基、エチルテトラゾリル基、メチルピリジル基、ジメチルピリジル基、エチルピリジル基、メチルピリダジニル基、ジメチルピリダジニル基、エチルピリダジニル基、メチルピリミジニル基、ジメチルピリミジニル基、エチルピリミジニル基、メチルピラジニル基、ジメチルピラジニル基、エチルピラジニル基、メチルトリアジニル基、ジメチルトリアジニル基又はエチルトリアジニル基が挙げられる。 "A heteroaryl group in which one or two arbitrary hydrogen atoms may be substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms" means one or two arbitrary hydrogen atoms of the above heteroaryl group. Each independently represent a group which may be substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, for example, a thienyl group, a pyrrolyl group, a furyl group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a pyrazolyl group. Group, isothiazolyl group, isoxazolyl group, triazolyl group, oxadiazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, triazinyl group, methylthienyl group, dimethylthienyl group, ethylthienyl group, methylpyrrolyl group, dimethylpyrrolyl group Group, ethylpyrrolyl group, methylfuryl group, dimethylfuryl group, ethylfuryl group, methylthiazolyl group, dimethylthiazolyl group, ethylthiazolyl group, methylimidazolyl group, dimethylimidazolyl group, ethylimidazolyl group, methyloxazolyl group, dimethyloxazoli group Group, ethyloxazolyl group, methylpyrazolyl group, dimethylpyrazolyl group, ethylpyrazolyl group, methylisothiazolyl group, dimethylisothiazolyl group, ethylisothiazolyl group, methylisoxazolyl group, dimethylisoxazolyl group Group, ethylisoxazolyl group, methyltriazolyl group, dimethyltriazolyl group, ethyltriazolyl group, methyloxadiazolyl group, ethyloxadiazolyl group, methyltetrazolyl group, ethyltetrazolyl group Group, methylpyridyl group, dimethylpyridyl group, ethylpyridyl group, methylpyridazinyl group, dimethylpyridazinyl group, ethylpyridazinyl group, methylpyrimidinyl group, dimethylpyrimidinyl group, ethylpyrimidinyl group, methylpyrazinyl group, Examples thereof include a dimethylpyrazinyl group, an ethylpyrazinyl group, a methyltriazinyl group, a dimethyltriazinyl group and an ethyltriazinyl group.

「１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよいヘテロアリール基」とは、上記のヘテロアリール基の１個又は２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、メチルチエニル基、ジメチルチエニル基、メチルピロリル基、ジメチルピロリル基、メチルフリル基、ジメチルフリル基、メチルチアゾリル基、ジメチルチアゾリル基、メチルイミダゾリル基、ジメチルイミダゾリル基、メチルオキサゾリル基、ジメチルオキサゾリル基、メチルピラゾリル基、ジメチルピラゾリル基、メチルイソチアゾリル基、ジメチルイソチアゾリル基、メチルイソオキサゾリル基、ジメチルイソオキサゾリル基、メチルトリアゾリル基、ジメチルトリアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、メチルテトラゾリル基、メチルピリジル基、ジメチルピリジル基、メチルピリダジニル基、ジメチルピリダジニル基、メチルピリミジニル基、ジメチルピリミジニル基、メチルピラジニル基、ジメチルピラジニル基、メチルトリアジニル基又はジメチルトリアジニル基が挙げられる。 The "heteroaryl group in which one or two arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a methyl group" means that one or two arbitrary hydrogen atoms in the above heteroaryl group are substituted with a methyl group. Means a group which may be, for example, thienyl group, pyrrolyl group, furyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, pyrazolyl group, isothiazolyl group, isoxazolyl group, triazolyl group, oxadiazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, Pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, triazinyl group, methylthienyl group, dimethylthienyl group, methylpyrrolyl group, dimethylpyrrolyl group, methylfuryl group, dimethylfuryl group, methylthiazolyl group, dimethylthiazolyl group, methylimidazolyl group, dimethyl Imidazolyl group, methyloxazolyl group, dimethyloxazolyl group, methylpyrazolyl group, dimethylpyrazolyl group, methylisothiazolyl group, dimethylisothiazolyl group, methylisoxazolyl group, dimethylisoxazolyl group, methyl Triazolyl group, dimethyltriazolyl group, methyloxadiazolyl group, methyltetrazolyl group, methylpyridyl group, dimethylpyridyl group, methylpyridazinyl group, dimethylpyridazinyl group, methylpyrimidinyl group, dimethyl Examples thereof include a pyrimidinyl group, a methylpyrazinyl group, a dimethylpyrazinyl group, a methyltriazinyl group and a dimethyltriazinyl group.

「１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基若しくはピリジル基」とは、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基又はピリジル基の１個又は２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、ピリジル基、メチルイミダゾリル基、ジメチルイミダゾリル基、メチルピラゾリル基、ジメチルピラゾリル基、メチルトリアゾリル基、ジメチルトリアゾリル基、メチル−１，３，４−オキサジアゾリル基、メチルテトラゾリル基、メチルピリジル基又はジメチルピリジル基が挙げられる。 “Imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, tetrazolyl group or pyridyl group in which one or two arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a methyl group” means imidazolyl Group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, a 1,3,4-oxadiazolyl group, a tetrazolyl group or one or two arbitrary hydrogen atoms of a pyridyl group means a group optionally substituted with a methyl group, for example, Imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, pyridyl group, methylimidazolyl group, dimethylimidazolyl group, methylpyrazolyl group, dimethylpyrazolyl group, methyltriazolyl group, dimethyltriazolyl group Group, a methyl-1,3,4-oxadiazolyl group, a methyltetrazolyl group, a methylpyridyl group or a dimethylpyridyl group.

「１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基若しくはテトラゾリル基」とは、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基又はテトラゾリル基の１個又は２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい基を意味し、例えば、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、メチルトリアゾリル基、ジメチルトリアゾリル基、メチル−１，３，４−オキサジアゾリル基又はメチルテトラゾリル基が挙げられる。 The “triazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group or tetrazolyl group in which one or two arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a methyl group” means a triazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group. Group or a tetrazolyl group means a group in which one or two arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a methyl group, and examples thereof include a triazolyl group, a 1,3,4-oxadiazolyl group, a tetrazolyl group and a methyltriazolyl group. Group, a dimethyltriazolyl group, a methyl-1,3,4-oxadiazolyl group or a methyltetrazolyl group.

「一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩」とは、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の立体異性体、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の水和物、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の立体異性体の水和物、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の薬理学的に許容される塩、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の立体異性体の薬理学的に許容される塩、一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の水和物の薬理学的に許容される塩又は一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の立体異性体の水和物の薬理学的に許容される塩を意味する。 The "cyclic amine derivative represented by the general formula (I), its stereoisomer or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof" means the cyclic amine represented by the general formula (I). Derivative, stereoisomer of cyclic amine derivative represented by general formula (I), hydrate of cyclic amine derivative represented by general formula (I), stereoisomer of cyclic amine derivative represented by general formula (I) A hydrate, a pharmacologically acceptable salt of the cyclic amine derivative represented by the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt of a stereoisomer of the cyclic amine derivative represented by the general formula (I), Pharmacologically acceptable salt of the hydrate of the cyclic amine derivative represented by the general formula (I) or hydrate of stereoisomer of the cyclic amine derivative represented by the general formula (I) Means a salt that is

上記の環状アミン誘導体は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基、であることが好ましく、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、イソプロピル基、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメチル基及び１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基であることがより好ましく、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基であることがさらに好ましい。In the general formula (I), the above cyclic amine derivative has 1 or 2 arbitrary hydrogen atoms represented by R 1 , fluorine atom, chlorine atom, cyano group, hydroxymethyl group, —C(═O)— OR 3 , an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (in the alkyl group, 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a fluorine atom or a chlorine atom). .) and an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyloxy group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with a fluorine atom or a chlorine atom). Which may be substituted with a group represented by phenyl group, pyridyl group or pyrimidinyl group, and one or two arbitrary hydrogen atoms are fluorine atom, chlorine atom, cyano group, isopropyl group, From the group consisting of a methyl group in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted by fluorine atoms, and a methoxy group in which 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted by fluorine atoms. It is more preferably a phenyl group which may be substituted with a selected group, and one or two arbitrary hydrogen atoms are fluorine atom, chlorine atom, methyl group, isopropyl group, trifluoromethyl group, difluoro group. A phenyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of a methoxy group and a trifluoromethoxy group is more preferable.

Ｒ２は、フッ素原子又は塩素原子であることが好ましく、塩素原子であることがより好ましい。R 2 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a chlorine atom.

Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基であることが好ましい。R 3 is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.

ｎは、０〜４の整数であることが好ましく、０〜３の整数であることがより好ましく、０〜２の整数であることがさらに好ましい。 n is preferably an integer of 0 to 4, more preferably an integer of 0 to 3, and even more preferably an integer of 0 to 2.

Ｒ４は、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ６、オキセタン−３−イル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよいヘテロアリール基、であることが好ましく、メチル基、シアノ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、オキセタン−３−イル基、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基若しくはピリジル基、であることがより好ましく、メチル基、シアノ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基若しくはテトラゾリル基、であることがさらに好ましい。R 4 is cyano group, hydroxy group, -N (R 6) R 7 , -NH-C (= Y) -NHR 6, -NH-S (= O) 2 -NHR 6, -C (= O) -OR 6, -C (= O) -NHR 6, oxetane-3-yl group, an alkyl group (the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, one to three arbitrary hydrogen atom of fluorine or chlorine Or a heteroaryl group in which one or two arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a methyl group, and a methyl group, a cyano group,- N (R 6) R 7, -NH-C (= Y) -NHR 6, -NH-S (= O) 2 -NHR 6, oxetane-3-yl group, or, one or two arbitrary of The hydrogen atom may be substituted with a methyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, a 1,3,4-oxadiazolyl group, a tetrazolyl group or a pyridyl group, more preferably a methyl group, a cyano group, -N (R 6) R 7, -NH-C (= Y) -NHR 6, -NH-S (= O) 2 -NHR 6, or, with one or two arbitrary hydrogen atom a methyl group A triazolyl group, a 1,3,4-oxadiazolyl group or a tetrazolyl group, which may be substituted, is more preferred.

Ｒ５は、メチル基であることが好ましい。R 5 is preferably a methyl group.

Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）であることが好ましく、水素原子又はメチル基であることがより好ましい。R 6 may be a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyl group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with a fluorine atom or a chlorine atom). It is more preferably a hydrogen atom or a methyl group.

Ｒ７は、水素原子、メチル基、アセチル基又はメチルスルホニル基であることが好ましい。R 7 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an acetyl group or a methylsulfonyl group.

Ｙは、酸素原子又は＝Ｎ−ＣＮであることが好ましい。 Y is preferably an oxygen atom or =N-CN.

上記の一般式（Ｉ）で表される環状アミン誘導体は、下記の一般式（Ｉ−ａ）で表される立体配置を有することが好ましい。すなわち、上記の一般式（Ｉ）で表される環状アミン誘導体は、上記の一般式（Ｉ）中、ピペリジニル基の２位の炭素原子の立体配置がＲ配置であることが好ましい。
The cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) preferably has a steric configuration represented by the following general formula (Ia). That is, in the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I), in the above general formula (I), the configuration of the carbon atom at the 2-position of the piperidinyl group is preferably the R configuration.

Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２−ａ）、（ＩＩ−３−ａ）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５−ａ）又は（ＩＩ−５−ｂ）で示される基であることが好ましい。すなわち、上記の一般式（ＩＩ−２）で示される基は、上記の一般式（ＩＩ−２）中、ピペリジニル基の３位の炭素原子の立体配置がＳ配置である基が好ましく、上記の一般式（ＩＩ−３）で示される基は、上記の一般式（ＩＩ−３）中、ピロリジニル基の３位の炭素原子の立体配置がＳ配置である基が好ましい。
A is the following general formula (II-1), (II-2-a), (II-3-a), (II-4), (II-5-a) or (II-5-b). The group represented by is preferable. That is, the group represented by the general formula (II-2) is preferably a group in which, in the general formula (II-2), the configuration of the carbon atom at the 3-position of the piperidinyl group is the S configuration. The group represented by the general formula (II-3) is preferably a group in which the steric configuration of the carbon atom at the 3-position of the pyrrolidinyl group in the general formula (II-3) is the S configuration.

上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、上記の好ましいＲ１、上記の好ましいＲ２、上記の好ましいＲ３、上記の好ましいＲ４、上記の好ましいＲ５、上記の好ましいＲ６、上記の好ましいＲ７、上記の好ましいｎ、上記の好ましいＹ、上記の好ましい一般式（Ｉ）、上記の好ましいＡについて任意の態様を選択し、それらを組み合わせることができる。例えば、以下の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。In the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I), the preferred R 1 , the preferred R 2 , the preferred R 3 , the preferred R 4 , the preferred R 5 and the preferred R 6 described above. , Preferred R 7 described above, preferred n described above, preferred Y described above, preferred general formula (I) described above, and preferred A described above, any mode can be selected and combined. For example, the following combinations may be mentioned, but not limited to these.

上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、１個〜３個の任意の水素原子が、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基、であり、Ｒ２は、ハロゲン原子であり、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であり、実線と点線との二重線は、単結合又は二重結合であり、波線は、下記の一般式（Ｉ−ａ）との結合点であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ５であり、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ４は、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ６、環構成原子数４〜６の環状エーテル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子が炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基、であり、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり、Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜４のアシル基又は炭素数１〜３のアルキルスルホニル基であり、Ｙは、酸素原子、硫黄原子又は＝Ｎ−ＣＮであり、一般式（Ｉ）は、下記の一般式（Ｉ−ａ）であり、Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２−ａ）、（ＩＩ−３−ａ）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５−ａ）又は（ＩＩ−５−ｂ）で示される基であることが好ましい。
In the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I), 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms of R 1 are halogen atom, cyano group, hydroxymethyl group, —C(═O)—OR 3 , An alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyl group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with halogen atoms), and carbon number. 1 to 3 alkyloxy groups (the alkyloxy group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with halogen atoms), and are substituted with a group selected from the group consisting of , An aryl group or a heteroaryl group, R 2 is a halogen atom, R 3 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and the double line between the solid line and the dotted line is It is a single bond or a double bond, a wavy line is the point of attachment to the general formula (I-a), X is, -C (= O) - ( CH 2) n -R 4 or -S ( = O) is 2 -R 5, n is an integer from 0 to 5, R 4 is cyano group, hydroxy group, -N (R 6) R 7 , -NH-C (= Y) -NHR 6, -NH-S (= O ) 2 -NHR 6, -C (= O) -OR 6, -C (= O) -NHR 6, ring members number 4-6 cyclic ether groups, 1 to 4 carbon atoms To 3 alkyl groups (the alkyl group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with halogen atoms), or 1 or 2 arbitrary hydrogen atoms have 1 carbon atoms. A heteroaryl group optionally substituted with an alkyl group of 3 to 3, R 5 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms ( The alkyl group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with halogen atoms.), R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or 2 to 2 carbon atoms. 4 is an acyl group or an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, Y is an oxygen atom, a sulfur atom or =N-CN, and the general formula (I) is represented by the following general formula (Ia). And A is the following general formula (II-1), (II-2-a), (II-3-a), (II-4), (II-5-a) or (II-5-). It is preferably a group represented by b).

別の態様として、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体において、Ｒ１は、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ２は、塩素原子であり、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ４は、メチル基、シアノ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基若しくはテトラゾリル基、であり、Ｒ５は、メチル基であり、Ｒ６は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ７は、水素原子、メチル基、アセチル基又はメチルスルホニル基であり、Ｙは、酸素原子又は＝Ｎ−ＣＮであり、一般式（Ｉ）は、上記の一般式（Ｉ−ａ）であり、Ａは、上記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２−ａ）、（ＩＩ−３−ａ）、（ＩＩ−４）、（ＩＩ−５−ａ）又は（ＩＩ−５−ｂ）で示される基であることがより好ましい。In another embodiment, in the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I), R 1 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an isopropyl group, or a trifluoro group in which one or two arbitrary hydrogen atoms are present. A phenyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of a methyl group, a difluoromethoxy group and a trifluoromethoxy group, R 2 is a chlorine atom, and n is an integer of 0 to 2. There, R 4 is a methyl group, a cyano group, -N (R 6) R 7 , -NH-C (= Y) -NHR 6, -NH-S (= O) 2 -NHR 6, or one Alternatively, a triazolyl group, a 1,3,4-oxadiazolyl group or a tetrazolyl group in which two arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a methyl group, R 5 is a methyl group, and R 6 is A hydrogen atom or a methyl group, R 7 is a hydrogen atom, a methyl group, an acetyl group or a methylsulfonyl group, Y is an oxygen atom or =N-CN, and the general formula (I) is represented by the above general formula. It is the formula (Ia), and A is the above general formula (II-1), (II-2-a), (II-3-a), (II-4), (II-5-a). ) Or (II-5-b) is more preferable.

上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の好ましい化合物の具体例を表１−１〜表１−５に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Specific examples of preferred compounds of the cyclic amine derivative represented by the general formula (I) are shown in Tables 1-1 to 1-5, but the present invention is not limited thereto.

表１−１〜表１−５に記載される化合物は、その立体異性体及びこれらの水和物、及び、それらの薬理学的に許容される塩並びにそれらの混合物も包含する。 The compounds described in Table 1-1 to Table 1-5 also include their stereoisomers and hydrates thereof, and pharmacologically acceptable salts thereof, and mixtures thereof.

上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体は、立体異性体が存在する場合があるが、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物等の混合物も包含する。 The cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) may have stereoisomers, but includes not only a single isomer but also a mixture such as a racemate and a diastereomer mixture.

「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、３次元空間での配置が異なる化合物をいい、例えば、配座異性体、回転異性体、互変異性体、光学異性体、ジアステレオマー等が挙げられる。 "Stereoisomers" refer to compounds having the same chemical structure but different arrangements in three-dimensional space, such as conformers, rotamers, tautomers, optical isomers, diastereomers. Etc.

上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体は、一つ以上の同位元素で標識されていてもよく、標識される同位元素としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１５Ｏ、１８Ｏ及び／又は１２５Ｉが挙げられる。The cyclic amine derivative represented by the general formula (I) may be labeled with one or more isotopes, and examples of the labeled isotope include 2 H, 3 H, 13 C and 14 C. , 15 N, 15 O, 18 O and/or 125 I.

上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の「薬理学的に許容される塩」としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩又は有機酸との塩が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩又は亜鉛塩が挙げられ、有機塩基との塩としては、例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン若しくはジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩又はアルギニン若しくはリジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩又はリン酸塩等が挙げられ、有機酸との塩としては、例えば、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩又はケイ皮酸塩等が挙げられる。また、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の立体異性体の「薬理学的に許容される塩」、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の水和物の「薬理学的に許容される塩」、上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体の立体異性体の水和物の「薬理学的に許容される塩」についても同様である。 Examples of the "pharmacologically acceptable salt" of the cyclic amine derivative represented by the general formula (I) include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids or organic acids. Of salt. As the salt with an inorganic base, for example, an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt, an alkaline earth metal salt such as calcium salt or magnesium salt, an ammonium salt, an aluminum salt or a zinc salt can be mentioned. Examples of the salt include salts with organic amines such as triethylamine, ethanolamine, morpholine, piperidine or dicyclohexylamine, and salts with basic amino acids such as arginine or lysine. Examples of the salt with an inorganic acid include hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide or phosphate, and the salt with an organic acid includes, for example, oxalic acid. Salt, malonate, citrate, fumarate, lactate, malate, succinate, tartrate, acetate, trifluoroacetate, maleate, gluconate, benzoate, ascorbic acid Salt, glutarate, mandelate, phthalate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, aspartate, glutamate or cinnamate Examples thereof include acid salts. In addition, the "pharmacologically acceptable salt" of the stereoisomer of the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) and the "hydrate of the cyclic amine derivative represented by the above general formula (I)". The same applies to the "pharmacologically acceptable salt" and the "pharmacologically acceptable salt" of the hydrate of the stereoisomer of the cyclic amine derivative represented by the general formula (I).

上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体若しくはその立体異性体、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくはｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）又は水が挙げられる。 The cyclic amine derivative represented by the general formula (I) or a stereoisomer thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof may be an anhydride or a solvate such as a hydrate. May be formed. Here, the solvate is preferably a pharmaceutically acceptable solvate. The pharmaceutically acceptable solvate may be either a hydrate or a non-hydrate, but a hydrate is preferred. Examples of the solvent that constitutes the solvate include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and n-propanol, N,N-dimethylformamide (hereinafter, DMF), dimethyl sulfoxide (hereinafter, DMSO), and water.

上記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体（以下、環状アミン誘導体（Ｉ））は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は、一般に購入することができるか又は公知の方法で製造できる。 The cyclic amine derivative represented by the above general formula (I) (hereinafter, cyclic amine derivative (I)) can be produced by an appropriate method based on the characteristics derived from the basic skeleton and the kind of the substituent. The starting materials and reagents used for producing these compounds can be generally purchased or can be produced by known methods.

環状アミン誘導体（Ｉ）並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。 The cyclic amine derivative (I) and the intermediates and starting materials used in the production can be isolated and purified by the known means. Known means for isolation and purification include, for example, solvent extraction, recrystallization or chromatography.

環状アミン誘導体（Ｉ）が、立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの光学異性体やジアステレオマーを単一の光学活性体として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。 When the cyclic amine derivative (I) contains a stereoisomer, each optical isomer or diastereomer can be obtained as a single optically active substance by a known method. Known methods include, for example, crystallization, enzyme resolution or chiral chromatography.

結晶化は、公知の方法（例えば、Ｂｒｉｔｔａｉｎ， Ｈ．Ｇ．、「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ」、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。 Crystallization can be performed according to a known method (for example, Brittain, HG, “Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Second Edition”, CRC Press Co.) or a method analogous thereto.

環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の結晶化に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル若しくはアニソール等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−１−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、ｎ−ペンタノール若しくはエチレングリコール等のアルコール系溶媒、トルエン、キシレン、クメン若しくはテトラリン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ若しくはスルホラン等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル若しくはギ酸エチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン若しくはメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエテン、１，１，２−トリクロロエテン若しくはクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサン若しくはメチルシクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、ニトロメタン等のニトロ系溶媒、ピリジン等のピリジン系溶媒、酢酸若しくはギ酸等のカルボン酸系溶媒、水若しくはそれらの混合溶媒、又は、それらの溶媒と環状アミン誘導体（Ｉ）と上記の薬理学的に許容される塩を形成する塩基若しくは酸を含む溶媒との混合溶媒が挙げられる。 Examples of the solvent used for crystallization of the cyclic amine derivative (I), its stereoisomer or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof include, for example, tetrahydrofuran (hereinafter, THF), 1, An ether solvent such as 4-dioxane, diethyl ether, tert-butyl methyl ether or anisole, methanol, ethanol, 2-methoxyethanol, 2-ethoxyethanol, n-propanol, 2-propanol, 2-methyl-1-propanol, Alcohol solvents such as n-butanol, 2-butanol, 3-methyl-1-butanol, n-pentanol or ethylene glycol, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, cumene or tetralin, DMF, N, N. -Aprotic polar solvent such as dimethylacetamide, formamide, N-methylpyrrolidone, DMSO or sulfolane, nitrile solvent such as acetonitrile or propionitrile, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate Alternatively, ester solvents such as ethyl formate, ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl butyl ketone or methyl isobutyl ketone, halogens such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethene, 1,1,2-trichloroethene or chlorobenzene. -Based solvent, hydrocarbon solvent such as hexane, pentane, heptane, cyclohexane or methylcyclohexane, nitro solvent such as nitromethane, pyridine solvent such as pyridine, carboxylic acid solvent such as acetic acid or formic acid, water or a mixed solvent thereof. Or a mixed solvent of these solvents with the cyclic amine derivative (I) and a solvent containing a base or an acid which forms the above-mentioned pharmacologically acceptable salt.

以下に記載する製造方法の各反応において、原料化合物がアミノ基又はカルボキシル基を有する場合、これらの基に保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を脱保護することにより目的化合物を得ることができる。 In each reaction of the production method described below, when the raw material compound has an amino group or a carboxyl group, a protecting group may be introduced into these groups, and the protecting group may be deprotected after the reaction if necessary. The desired compound can be obtained by

アミノ基の保護基としては、例えば、炭素数２〜６のアルキルカルボニル基（例えば、アセチル基）、ベンゾイル基、炭素数２〜８のアルキルオキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基）、炭素数７〜１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又はフタロイル基が挙げられる。 Examples of the amino group-protecting group include an alkylcarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms (eg, acetyl group), a benzoyl group, an alkyloxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, tert-butoxycarbonyl group or benzyloxy group). Examples thereof include a carbonyl group), an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms (for example, a benzyl group), and a phthaloyl group.

カルボキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基）又は炭素数７〜１０アラルキル基（例えば、ベンジル基）が挙げられる。 Examples of the protective group for the carboxyl group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl group, ethyl group or tert-butyl group) or an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms (eg, benzyl group).

保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。 Deprotection of the protecting group depends on the type of the protecting group, but is performed according to a known method (eg, Greene, TW, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) or a method analogous thereto. be able to.

環状アミン誘導体（Ｉ）は、例えば、スキーム１に示すように、縮合剤及び塩基存在下、アニリン誘導体（ＩＩＩ）とピペコリン酸誘導体（ＩＶ）との縮合反応（第１工程）、続いて、酸存在下、第１工程で得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（Ｖ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応（第２工程）、続いて、塩基存在下、第２工程で得られたピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）と有機酸クロリド誘導体（ＶＩＩ）との縮合反応、により得ることができる（第３工程）。また、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）と有機酸無水物誘導体（ＶＩＩＩ）との縮合反応により、環状アミン誘導体（Ｉ）を得ることもできる。また、縮合剤及び塩基存在下、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）と有機酸誘導体（ＩＸ）との縮合反応により、環状アミン誘導体（Ｉ）を得ることもできる。また、塩基存在下、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）とイソシアン酸トリメチルシリルとの縮合反応により、環状アミン誘導体（Ｉ）を得ることもできる。なお、環状アミン誘導体（Ｉ）の光学活性体については、例えば、ピペコリン酸誘導体（ＩＶ）の光学活性体を用いることで得ることができる。 The cyclic amine derivative (I) is, for example, as shown in Scheme 1, in the presence of a condensing agent and a base, a condensation reaction (first step) between an aniline derivative (III) and a pipecolic acid derivative (IV), and then an acid. In the presence of the N-tert-butoxycarbonylpipecolic amide derivative (V) obtained in the first step, deprotection reaction of the tert-butoxycarbonyl group (second step), and then in the presence of a base, the second step It can be obtained by the condensation reaction of the pipecolic acid amide derivative (VI) obtained in (1) and the organic acid chloride derivative (VII) (third step). The cyclic amine derivative (I) can also be obtained by the condensation reaction of the pipecolic acid amide derivative (VI) and the organic acid anhydride derivative (VIII). Further, the cyclic amine derivative (I) can be obtained by the condensation reaction of the pipecolic acid amide derivative (VI) and the organic acid derivative (IX) in the presence of a condensing agent and a base. Further, the cyclic amine derivative (I) can also be obtained by the condensation reaction of the pipecolic amide derivative (VI) and trimethylsilyl isocyanate in the presence of a base. The optically active form of the cyclic amine derivative (I) can be obtained, for example, by using the optically active form of the pipecolic acid derivative (IV).

なお、上記の環状アミン誘導体（Ｉ）において、例えば、アミノ基を含む場合には、当該アミノ基を縮合反応又は還元的アミノ化反応等により、アミド基若しくはスルホンアミド基等又はＮ−アルキル体に変換してもよい。また、エステル基を含む場合には、当該エステル基を加水分解反応により、カルボキシル基に変換してもよい。また、二重結合を含む場合には、当該二重結合を還元反応により、単結合に変換してもよい。 In the above cyclic amine derivative (I), for example, when it contains an amino group, the amino group is converted into an amide group, a sulfonamide group or the like or an N-alkyl body by a condensation reaction or a reductive amination reaction. You may convert. When the ester group is contained, the ester group may be converted into a carboxyl group by a hydrolysis reaction. Moreover, when a double bond is included, the double bond may be converted into a single bond by a reduction reaction.

［式中、Ａ及びＸは、上記定義に同じである。］ [In the formula, A and X are the same as defined above. ]

（第１工程）
縮合反応に用いるピペコリン酸誘導体（ＩＶ）の量は、アニリン誘導体（ＩＩＩ）に対して０．１〜１０当量が好ましく、０．５〜３当量がより好ましい。(First step)
The amount of the pipecolic acid derivative (IV) used in the condensation reaction is preferably 0.1 to 10 equivalents, more preferably 0.5 to 3 equivalents, based on the aniline derivative (III).

縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（以下、ＥＤＣ・ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール、｛｛[（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ]オキシ｝−４−モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩（以下、ＣＯＭＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＡＴＵ）又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＢＴＵ）が挙げられるが、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵが好ましい。 Examples of the condensing agent used in the condensation reaction include N,N′-dicyclohexylcarbodiimide, N-ethyl-N′-3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride (hereinafter, EDC·HCl), N,N′-carbodiimidazole. , {{[(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy}-4-morpholinomethylene}dimethylammonium hexafluorophosphate (hereinafter, COMU), O-(7-azabenzotriazole- 1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (hereinafter, HATU) or O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl Although uronium hexafluorophosphate (henceforth, HBTU) is mentioned, HATU or HBTU is preferable.

縮合反応に用いる縮合剤の量は、アニリン誘導体（ＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。 The amount of the condensing agent used in the condensation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, based on the aniline derivative (III).

縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。 Examples of the base used for the condensation reaction include organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, metal hydride compounds such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, and methyl lithium. Alternatively, there may be mentioned alkyllithium such as butyllithium, lithium amide such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide, or a mixture thereof, but an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine is preferable.

縮合反応に用いる塩基の量は、アニリン誘導体（ＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。 The amount of the base used in the condensation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, based on the aniline derivative (III).

縮合反応に用いるアニリン誘導体（ＩＩＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。 The aniline derivative (III) used in the condensation reaction may be a free form or a salt such as hydrochloride.

縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the condensation reaction is appropriately selected according to the type of reagent used, etc., but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or dimethoxy. Ether-based solvents such as ethane, halogen-based solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aprotic polar solvents such as DMF or DMSO or nitrile-based solvents such as acetonitrile or propionitrile, but dichloromethane, A halogen-based solvent such as chloroform or 1,2-dichloroethane or an aprotic polar solvent such as DMF or DMSO is preferable.

縮合反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、２０〜１００℃がより好ましい。 The reaction temperature of the condensation reaction is preferably 0 to 200°C, more preferably 20 to 100°C.

縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。 The reaction time of the condensation reaction is appropriately selected according to the conditions such as the reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.

縮合反応に用いるアニリン誘導体（ＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。 The concentration of the aniline derivative (III) used in the condensation reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol/L to 1 mol/L.

縮合反応に用いるアニリン誘導体（ＩＩＩ）及びピペコリン酸誘導体（ＩＶ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。 The aniline derivative (III) and pipecolic acid derivative (IV) used in the condensation reaction can be purchased or can be produced by a known method or a method analogous thereto.

（第２工程）
脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸等の酸が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。(Second step)
Examples of the acid used in the deprotection reaction include acids such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid and hydrofluoric acid, and hydrochloric acid and trifluoroacetic acid are preferable.

脱保護反応に用いる酸の量は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（Ｖ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜３０当量がより好ましい。 The amount of acid used in the deprotection reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, and more preferably 1 to 30 equivalents, based on the N-tert-butoxycarbonylpipecolic amide derivative (V).

脱保護反応の反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒又はジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。 The reaction solvent for the deprotection reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used and the like, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include diethyl ether, THF, dimethoxyethane or 1,4-dioxane. Ether-based solvents such as, ester-based solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, chlorine-based solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, alcohol-based solvents such as methanol or ethanol, or a mixed solvent thereof. An ester solvent such as ethyl acetate or propyl acetate or a chlorine solvent such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane is preferable.

脱保護反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。 The reaction temperature of the deprotection reaction is preferably -78°C to 200°C, more preferably -20°C to 100°C.

脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜５０時間が好ましい。 The reaction time of the deprotection reaction is appropriately selected according to the conditions such as the reaction temperature, but is preferably 1 to 50 hours.

脱保護反応に用いるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペコリン酸アミド誘導体（Ｖ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。 The concentration of the N-tert-butoxycarbonylpipecolic amide derivative (V) used in the deprotection reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol/L to 1 mol/L.

（第３工程）
縮合反応に用いる有機酸クロリド誘導体（ＶＩＩ）、有機酸無水物誘導体（ＶＩＩＩ）、有機酸誘導体（ＩＸ）又はイソシアン酸トリメチルシリルの量は、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。(Third step)
The amount of the organic acid chloride derivative (VII), organic acid anhydride derivative (VIII), organic acid derivative (IX) or trimethylsilyl isocyanate used in the condensation reaction is 0.5 to 10 relative to the pipecolic amide derivative (VI). The equivalent is preferable, and 1 to 3 equivalent is more preferable.

縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＣＯＭＵ、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵが挙げられるが、ＨＡＴＵ又はＨＢＴＵが好ましい。 Examples of the condensing agent used in the condensation reaction include EDC.HCl, COMU, HATU, and HBTU, and HATU or HBTU is preferable.

縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド又はそれらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。 Examples of the base used for the condensation reaction include organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, metal hydride compounds such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, and methyl lithium. Alternatively, there may be mentioned alkyllithium such as butyllithium, lithium amide such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide, or a mixture thereof, but an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine is preferable.

縮合反応に用いる塩基の量は、ピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。 The amount of the base used in the condensation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, based on the pipecolic acid amide derivative (VI).

縮合反応に用いるピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。 The pipecolic amide derivative (VI) used in the condensation reaction may be in a free form or a salt such as hydrochloride.

縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the condensation reaction is appropriately selected according to the type of reagent used, etc., but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or dimethoxy. Ether-based solvents such as ethane, chlorine-based solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aprotic polar solvents such as DMF or DMSO or nitrile-based solvents such as acetonitrile or propionitrile, but dichloromethane, A halogen-based solvent such as chloroform or 1,2-dichloroethane or an aprotic polar solvent such as DMF or DMSO is preferable.

縮合反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。 The reaction temperature of the condensation reaction is preferably -78°C to 200°C, more preferably -20°C to 100°C.

縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜３０時間が好ましい。 The reaction time of the condensation reaction is appropriately selected according to the conditions such as the reaction temperature, but is preferably 0.5 to 30 hours.

縮合反応に用いるピペコリン酸アミド誘導体（ＶＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。 The concentration of the pipecolic amide derivative (VI) used in the condensation reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol/L to 1 mol/L.

縮合反応に用いる有機酸クロリド誘導体（ＶＩＩ）、有機酸無水物誘導体（ＶＩＩＩ）、有機酸誘導体（ＩＸ）及びイソシアン酸トリメチルシリルは、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。 The organic acid chloride derivative (VII), organic acid anhydride derivative (VIII), organic acid derivative (IX) and trimethylsilyl isocyanate used for the condensation reaction can be purchased or produced by a known method or a method analogous thereto. it can.

スキーム１に示したアニリン誘導体（ＩＩＩ）のうち、Ａが、上記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）又は（ＩＩ−３）で示される基であるアニリン誘導体（ＩＩＩ−ａ）は、例えば、スキーム２に示すように、塩基存在下、アルコール誘導体（Ｘ）のフルオロフェニル誘導体（ＸＩ）に対する求核置換反応（第１工程）、続いて、酸存在下、第１工程で得られたフェニルエーテル誘導体（ＸＩＩ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応（第２工程）、続いて、金属触媒、配位子及び塩基存在下、第２工程で得られた脂肪族アミン誘導体（ＸＩＩＩ）とハロゲン化アリール誘導体（ＸＩＶ）とのカップリング反応（第３工程）、続いて、金属及び酸存在下、第３工程で得られたニトロフェニル誘導体（ＸＶ）の還元反応（第４工程）により得ることができる。なお、アニリン誘導体（ＩＩＩ−ａ）の光学活性体については、例えば、アルコール誘導体（Ｘ）の光学活性体を用いることで得ることができる。
［式中、Ｖは、以下の一般式（ＸＶＩ−１）、（ＸＶＩ−２）又は（ＸＶＩ−３）で示される基を表し、
Ｗは、以下の一般式（ＸＶＩＩ−１）、（ＸＶＩＩ−２）又は（ＸＶＩＩ−３）で示される基を表し、
Ａは、上記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）又は（ＩＩ−３）で示される基を表し、Ｑはハロゲン原子を表し、Ｒ１及びＲ２は、上記定義に同じである。］An aniline derivative (III-a) in which A is a group represented by the above general formula (II-1), (II-2), or (II-3) among the aniline derivative (III) shown in Scheme 1. Is obtained, for example, as shown in Scheme 2 in the presence of a base, a nucleophilic substitution reaction of an alcohol derivative (X) with a fluorophenyl derivative (XI) (first step), followed by a first step in the presence of an acid. Reaction of the tert-butoxycarbonyl group of the obtained phenyl ether derivative (XII) (second step), and subsequently, in the presence of a metal catalyst, a ligand and a base, the aliphatic amine derivative obtained in the second step ( XIII) and aryl halide derivative (XIV) coupling reaction (third step), followed by reduction reaction of nitrophenyl derivative (XV) obtained in the third step in the presence of metal and acid (fourth step) ) Can be obtained. The optically active aniline derivative (III-a) can be obtained, for example, by using the optically active alcohol derivative (X).
[In the formula, V represents a group represented by the following general formula (XVI-1), (XVI-2) or (XVI-3),
W represents a group represented by the following general formula (XVII-1), (XVII-2) or (XVII-3),
A represents a group represented by the above general formula (II-1), (II-2) or (II-3), Q represents a halogen atom, and R 1 and R 2 are the same as defined above. is there. ]

（第１工程）
求核置換反応に用いるフルオロフェニル誘導体（ＸＩ）の量は、アルコール誘導体（Ｘ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。(First step)
The amount of the fluorophenyl derivative (XI) used in the nucleophilic substitution reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents relative to the alcohol derivative (X).

求核置換反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシド又はそれらの混合物が挙げられるが、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物が好ましい。 Examples of the base used for the nucleophilic substitution reaction include organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium carbonate or potassium carbonate, metal hydride compounds such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, and lithium. Examples thereof include lithium amides such as hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide, metal alkoxides such as tert-butyloxysodium or tert-butyloxypotassium, or a mixture thereof, including sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride. The metal hydride compounds of are preferred.

求核置換反応に用いる塩基の量は、アルコール誘導体（Ｘ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。 The amount of the base used for the nucleophilic substitution reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the alcohol derivative (X).

求核置換反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。 The reaction solvent used for the nucleophilic substitution reaction is appropriately selected according to the type of reagent used, etc., but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include THF, 1,4-dioxane and ethylene glycol dimethyl ether. Alternatively, an ether solvent such as dimethoxyethane, a nitrile solvent such as acetonitrile or propionitrile, an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene, an aprotic polar solvent such as DMF or DMSO, water or a mixed solvent thereof may be used. However, aprotic polar solvents such as DMF or DMSO are preferred.

求核置換反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。 The reaction temperature of the nucleophilic substitution reaction is preferably -78°C to 200°C, more preferably -20°C to 100°C.

求核置換反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。 The reaction time of the nucleophilic substitution reaction is appropriately selected according to the conditions such as the reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.

求核置換反応に用いるアルコール誘導体（Ｘ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。 The concentration of the alcohol derivative (X) used in the nucleophilic substitution reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol/L to 1 mol/L.

求核置換反応に用いるアルコール誘導体（Ｘ）及びフルオロフェニル誘導体（ＸＩ）は、購入することができるか又は公知の方若しくはそれに準じた方法で製造できる。 The alcohol derivative (X) and the fluorophenyl derivative (XI) used in the nucleophilic substitution reaction can be purchased or can be produced by a known method or a method analogous thereto.

（第２工程）
脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸等の酸が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。(Second step)
Examples of the acid used in the deprotection reaction include acids such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid and hydrofluoric acid, and hydrochloric acid and trifluoroacetic acid are preferable.

脱保護反応に用いる酸の量は、フェニルエーテル誘導体（ＸＩＩ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜３０当量がより好ましい。 The amount of acid used for the deprotection reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 1 to 30 equivalents, relative to the phenyl ether derivative (XII).

脱保護反応の反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒又はジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。 The reaction solvent for the deprotection reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used and the like, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include diethyl ether, THF, dimethoxyethane or 1,4-dioxane. Ether-based solvents such as, ester-based solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, chlorine-based solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, alcohol-based solvents such as methanol or ethanol, or a mixed solvent thereof. An ester solvent such as ethyl acetate or propyl acetate or a chlorine solvent such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane is preferable.

脱保護反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。 The reaction temperature of the deprotection reaction is preferably -78°C to 200°C, more preferably -20°C to 100°C.

脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。 The reaction time of the deprotection reaction is appropriately selected according to the conditions such as the reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.

脱保護反応に用いるフェニルエーテル誘導体（ＸＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。 The concentration of the phenyl ether derivative (XII) used in the deprotection reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol/L to 1 mol/L.

（第３工程）
カップリング反応に用いるハロゲン化アリール誘導体（ＸＩＶ）の量は、脂肪族アミン誘導体（ＸＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。(Third step)
The amount of the aryl halide derivative (XIV) used in the coupling reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents relative to the aliphatic amine derivative (XIII).

カップリング反応に用いる金属触媒としては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又はジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が挙げられるが、酢酸パラジウム（ＩＩ）が好ましい。 Examples of the metal catalyst used in the coupling reaction include 1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene dichloropalladium(II) dichloromethane adduct, palladium(II) chloride, palladium(II) acetate, tris(dibenzylideneacetone). ) Dipalladium (0), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) or dichlorobistriphenylphosphine palladium (0) are mentioned, but palladium (II) acetate is preferable.

カップリング反応に用いる金属触媒の量は、脂肪族アミン誘導体（ＸＩＩＩ）に対して０．０１〜５当量が好ましく、０．０５〜０．５当量がより好ましい。 The amount of the metal catalyst used in the coupling reaction is preferably 0.01 to 5 equivalents, more preferably 0.05 to 0.5 equivalents, relative to the aliphatic amine derivative (XIII).

カップリング反応に用いる配位子としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルが挙げられるが、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンが好ましい。 Examples of the ligand used in the coupling reaction include tri-tert-butylphosphine or 2,2′-bis(diphenylphosphino)-1,1′-binaphthyl, but tri-tert-butylphosphine is used. preferable.

カップリング反応に用いる配位子の量は、脂肪族アミン誘導体（ＸＩＩＩ）に対して０．０１〜５当量が好ましく、０．０５〜０．５当量がより好ましい。 The amount of the ligand used in the coupling reaction is preferably 0.01 to 5 equivalents, more preferably 0.05 to 0.5 equivalents, relative to the aliphatic amine derivative (XIII).

カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシド又はそれらの混合物が挙げられるが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシドが好ましい。 Examples of the base used in the coupling reaction include organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium carbonate or potassium carbonate, lithium amides such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide, and tert-butyloxysodium. Alternatively, a metal alkoxide such as tert-butyloxypotassium or a mixture thereof can be mentioned, but a metal alkoxide such as tert-butyloxysodium or tert-butyloxypotassium is preferable.

カップリング反応に用いる塩基の量は、脂肪族アミン誘導体（ＸＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。 The amount of the base used in the coupling reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, based on the aliphatic amine derivative (XIII).

カップリング反応に用いる脂肪族アミン誘導体（ＸＩＩＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。 The aliphatic amine derivative (XIII) used in the coupling reaction may be a free form or a salt such as hydrochloride.

カップリング反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ベンゼン又はトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the coupling reaction is appropriately selected according to the type of reagent used, etc., but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or Examples include ether solvents such as dimethoxyethane, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, aprotic polar solvents such as DMF or DMSO, water or a mixed solvent thereof. However, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene are preferred.

カップリング反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。 The reaction temperature of the coupling reaction is preferably 0 to 200°C, more preferably 50 to 150°C.

カップリング反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜６０時間が好ましい。 The reaction time of the coupling reaction is appropriately selected according to the conditions such as the reaction temperature, but is preferably 1 to 60 hours.

カップリング反応に用いる脂肪族アミン誘導体（ＸＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。 The concentration of the aliphatic amine derivative (XIII) used in the coupling reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol/L to 1 mol/L.

カップリング反応に用いるハロゲン化アリール誘導体（ＸＩＶ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。 The aryl halide derivative (XIV) used in the coupling reaction can be purchased or can be produced by a known method or a method analogous thereto.

（第４工程）
還元反応に用いる金属としては、例えば、鉄粉又は塩化スズ（ＩＩ）が挙げられるが、鉄粉が好ましい。(Fourth step)
Examples of the metal used in the reduction reaction include iron powder and tin(II) chloride, and iron powder is preferable.

還元反応に用いる金属の量は、ニトロフェニル誘導体（ＸＶ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。 The amount of metal used in the reduction reaction is preferably 0.5 to 50 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, based on the nitrophenyl derivative (XV).

還元反応に用いる酸としては、例えば、酢酸、塩酸又は塩化アンモニウム水溶液が挙げられるが、塩化アンモニウム水溶液が好ましい。 Examples of the acid used for the reduction reaction include acetic acid, hydrochloric acid, and an ammonium chloride aqueous solution, and an ammonium chloride aqueous solution is preferable.

還元反応に用いる酸の量は、ニトロフェニル誘導体（ＸＶ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。 The amount of the acid used in the reduction reaction is preferably 0.5 to 50 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, based on the nitrophenyl derivative (XV).

還元反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒が好ましい。 The reaction solvent used for the reduction reaction is appropriately selected according to the type of reagent used, etc., but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include alcohol solvents such as methanol or ethanol, diethyl ether, THF. , An ether solvent such as dimethoxyethane or 1,4-dioxane, water or a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of an alcohol solvent such as methanol or ethanol and water is preferable.

還元反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。 The reaction temperature of the reduction reaction is preferably 0 to 200°C, more preferably 50 to 150°C.

還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。 The reaction time of the reduction reaction is appropriately selected according to the conditions such as the reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.

還元反応に用いるニトロフェニル誘導体（ＸＶ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。 The concentration of the nitrophenyl derivative (XV) used in the reduction reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol/L to 1 mol/L.

スキーム１に示したアニリン誘導体（ＩＩＩ）のうち、Ａが、上記の一般式（ＩＩ−４）又は（ＩＩ−５）で示される基であるアニリン誘導体（ＩＩＩ−ｂ）は、例えば、スキーム３に示すように、金属触媒、配位子及び塩基存在下、２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）とハロゲン化アリール誘導体（ＸＩＶ）とのカップリング反応（第１工程）、続いて、酸存在下、第１工程で得られた３級アミン誘導体（ＸＩＸ）の環状アセタール基の脱保護反応（第２工程）、続いて、第２工程で得られたケトン誘導体（ＸＸ）に対するエチニルマグネシウムブロミドの求核付加反応（第３工程）、続いて、塩基存在下、第３工程で得られた３級アルコール誘導体（ＸＸＩ）のフルオロフェニル誘導体（ＸＩ）に対する求核置換反応（第４工程）、続いて金属及び酸存在下、第４工程で得られたニトロフェニル誘導体（ＸＸＩＩ）の還元反応（第５工程）、続いて第５工程で得られたアニリン誘導体（ＸＸＩＩＩ）の環化反応（第６工程）により得ることができる。
［式中、ｍは、１〜２の整数を表し、Ａは、上記の一般式（ＩＩ−４）又は（ＩＩ−５）で示される基を表し、Ｒ１、Ｒ２及びＱは、上記定義に同じである。］Of the aniline derivative (III) shown in Scheme 1, the aniline derivative (III-b) in which A is a group represented by the above general formula (II-4) or (II-5) can be prepared by, for example, Scheme 3 As shown in Fig. 1, in the presence of a metal catalyst, a ligand and a base, a coupling reaction between a secondary amine derivative (XVIII) and an aryl halide derivative (XIV) (first step), followed by the presence of an acid, Deprotection reaction of the cyclic acetal group of the tertiary amine derivative (XIX) obtained in the first step (second step), followed by nucleophilic addition of ethynylmagnesium bromide to the ketone derivative (XX) obtained in the second step Reaction (third step), followed by nucleophilic substitution reaction of the tertiary alcohol derivative (XXI) obtained in the third step with the fluorophenyl derivative (XI) in the presence of a base (fourth step), followed by metal and In the presence of an acid, a reduction reaction of the nitrophenyl derivative (XXII) obtained in the fourth step (fifth step), followed by a cyclization reaction of the aniline derivative (XXIII) obtained in the fifth step (the sixth step) Obtainable.
[In the formula, m represents an integer of 1 to 2, A represents a group represented by the above general formula (II-4) or (II-5), and R 1 , R 2 and Q are the above. Same as the definition. ]

（第１工程）
カップリング反応に用いるハロゲン化アリール誘導体（ＸＩＶ）の量は、２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。(First step)
The amount of the aryl halide derivative (XIV) used in the coupling reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, based on the secondary amine derivative (XVIII).

カップリング反応に用いる金属触媒としては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又はジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（０）が挙げられるが、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が好ましい。 Examples of the metal catalyst used in the coupling reaction include 1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene dichloropalladium(II) dichloromethane adduct, palladium(II) chloride, palladium(II) acetate, tris(dibenzylideneacetone). ) Dipalladium(0), tetrakistriphenylphosphine palladium(0) or dichlorobistriphenylphosphine palladium(0) are mentioned, but tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) is preferable.

カップリング反応に用いる金属触媒の量は、２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．０１〜５当量が好ましく、０．０５〜０．５当量がより好ましい。 The amount of the metal catalyst used in the coupling reaction is preferably 0.01 to 5 equivalents, more preferably 0.05 to 0.5 equivalents, relative to the secondary amine derivative (XVIII).

カップリング反応に用いる配位子としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルが挙げられるが、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルが好ましい。 Examples of the ligand used in the coupling reaction include tri-tert-butylphosphine or 2,2′-bis(diphenylphosphino)-1,1′-binaphthyl, but 2,2′-bis( Diphenylphosphino)-1,1′-binaphthyl is preferred.

カップリング反応に用いる配位子の量は、２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．０１〜５当量が好ましく、０．０５〜０．５当量がより好ましい。 The amount of the ligand used in the coupling reaction is preferably 0.01 to 5 equivalents, more preferably 0.05 to 0.5 equivalents, relative to the secondary amine derivative (XVIII).

カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシド又はそれらの混合物が挙げられるが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシドが好ましい。 Examples of the base used in the coupling reaction include organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium carbonate or potassium carbonate, lithium amides such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide, and tert-butyloxysodium. Alternatively, a metal alkoxide such as tert-butyloxypotassium or a mixture thereof can be mentioned, but a metal alkoxide such as tert-butyloxysodium or tert-butyloxypotassium is preferable.

カップリング反応に用いる塩基の量は、２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。 The amount of the base used in the coupling reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, based on the secondary amine derivative (XVIII).

カップリング反応に用いる２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。 The secondary amine derivative (XVIII) used in the coupling reaction may be a free form or a salt such as hydrochloride.

カップリング反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ベンゼン又はトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。 The reaction solvent used for the coupling reaction is appropriately selected according to the type of reagent used, etc., but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or Examples include ether solvents such as dimethoxyethane, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, aprotic polar solvents such as DMF or DMSO, water or a mixed solvent thereof. However, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene are preferred.

カップリング反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。 The reaction temperature of the coupling reaction is preferably 0 to 200°C, more preferably 50 to 150°C.

カップリング反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜６０時間が好ましい。 The reaction time of the coupling reaction is appropriately selected according to the conditions such as the reaction temperature, but is preferably 1 to 60 hours.

カップリング反応に用いる２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。 The concentration of the secondary amine derivative (XVIII) used in the coupling reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol/L to 1 mol/L.

カップリング反応に用いる２級アミン誘導体（ＸＶＩＩＩ）及びハロゲン化アリール誘導体（ＸＩＶ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。 The secondary amine derivative (XVIII) and the aryl halide derivative (XIV) used in the coupling reaction can be purchased or can be produced by a known method or a method analogous thereto.

（第２工程）
脱保護反応に用いる酸としては、例えば、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸等の酸が挙げられるが、酢酸が好ましい。(Second step)
Examples of the acid used in the deprotection reaction include acids such as hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and hydrofluoric acid, with acetic acid being preferred.

脱保護反応に用いる酸の量は、３級アミン誘導体（ＸＩＸ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜３０当量がより好ましい。 The amount of the acid used in the deprotection reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 1 to 30 equivalents, relative to the tertiary amine derivative (XIX).

脱保護反応の反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒と水との混合溶媒が好ましい。 The reaction solvent for the deprotection reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used and the like, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include diethyl ether, THF, dimethoxyethane or 1,4-dioxane. Examples thereof include ether solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, water or a mixed solvent thereof, and diethyl ether, THF, dimethoxyethane. Alternatively, a mixed solvent of an ether solvent such as 1,4-dioxane and water is preferable.

脱保護反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。 The reaction temperature of the deprotection reaction is preferably 0 to 200°C, more preferably 50 to 150°C.

脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。 The reaction time of the deprotection reaction is appropriately selected according to the conditions such as the reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.

脱保護反応に用いる３級アミン誘導体（ＸＩＸ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。 The concentration of the tertiary amine derivative (XIX) used in the deprotection reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol/L to 1 mol/L.

（第３工程）
求核付加反応に用いるエチニルマグネシウムブロミドの量は、ケトン誘導体（ＸＸ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。(Third step)
The amount of ethynyl magnesium bromide used in the nucleophilic addition reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, and more preferably 1 to 3 equivalents with respect to the ketone derivative (XX).

求核付加反応の反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ヘキサン若しくはペンタン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、ＴＨＦ若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましい。 The reaction solvent for the nucleophilic addition reaction is appropriately selected according to the type of reagent used, etc., but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and for example, an ether solvent such as diethyl ether, THF or dimethoxyethane. Examples thereof include hydrocarbon solvents such as hexane and pentane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, and mixed solvents thereof, and ether solvents such as diethyl ether, THF and dimethoxyethane are preferable.

求核付加反応の反応温度は、−７８℃〜１００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。 The reaction temperature of the nucleophilic addition reaction is preferably −78° C. to 100° C., more preferably −20° C. to 100° C.

求核付加反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。 The reaction time of the nucleophilic addition reaction is appropriately selected according to the conditions such as the reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.

求核付加反応に用いるケトン誘導体（ＸＸ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。 The concentration of the ketone derivative (XX) used in the nucleophilic addition reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol/L to 1 mol/L.

（第４工程）
求核置換反応に用いるフルオロフェニル誘導体（ＸＩ）の量は、３級アルコール誘導体（ＸＸＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。(Fourth step)
The amount of the fluorophenyl derivative (XI) used in the nucleophilic substitution reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, and more preferably 1 to 3 equivalents relative to the tertiary alcohol derivative (XXI).

求核置換反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシド又はそれらの混合物が挙げられるが、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物が好ましい。 Examples of the base used for the nucleophilic substitution reaction include organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium carbonate or potassium carbonate, metal hydride compounds such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, and lithium. Examples thereof include lithium amides such as hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide, metal alkoxides such as tert-butyloxysodium or tert-butyloxypotassium, or a mixture thereof, including sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride. The metal hydride compounds of are preferred.

求核置換反応に用いる塩基の量は、３級アルコール誘導体（ＸＸＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。 The amount of the base used in the nucleophilic substitution reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the tertiary alcohol derivative (XXI).

求核置換反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。 The reaction solvent used for the nucleophilic substitution reaction is appropriately selected according to the type of reagent used, etc., but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include THF, 1,4-dioxane and ethylene glycol dimethyl ether. Alternatively, an ether solvent such as dimethoxyethane, a nitrile solvent such as acetonitrile or propionitrile, an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene, an aprotic polar solvent such as DMF or DMSO, water or a mixed solvent thereof may be used. However, aprotic polar solvents such as DMF or DMSO are preferred.

求核置換反応の反応温度は、−７８℃〜２００℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましい。 The reaction temperature of the nucleophilic substitution reaction is preferably -78°C to 200°C, more preferably -20°C to 100°C.

求核置換反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。 The reaction time of the nucleophilic substitution reaction is appropriately selected according to the conditions such as the reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.

求核置換反応に用いる３級アルコール誘導体（ＸＸＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。 The concentration of the tertiary alcohol derivative (XXI) used in the nucleophilic substitution reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol/L to 1 mol/L.

求核置換反応に用いるフルオロフェニル誘導体（ＸＩ）は、購入することができるか又は公知の方法若しくはそれに準じた方法で製造できる。 The fluorophenyl derivative (XI) used in the nucleophilic substitution reaction can be purchased or can be produced by a known method or a method analogous thereto.

（第５工程）
還元反応に用いる金属としては、例えば、鉄粉又は塩化スズ（ＩＩ）が挙げられるが、鉄粉が好ましい。(Fifth step)
Examples of the metal used in the reduction reaction include iron powder and tin(II) chloride, and iron powder is preferable.

還元反応に用いる金属の量は、ニトロフェニル誘導体（ＸＸＩＩ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。 The amount of the metal used in the reduction reaction is preferably 0.5 to 50 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, based on the nitrophenyl derivative (XXII).

還元反応に用いる酸としては、例えば、酢酸、塩酸又は塩化アンモニウム水溶液が挙げられるが、塩化アンモニウム水溶液が好ましい。 Examples of the acid used for the reduction reaction include acetic acid, hydrochloric acid, and an ammonium chloride aqueous solution, and an ammonium chloride aqueous solution is preferable.

還元反応に用いる酸の量は、ニトロフェニル誘導体（ＸＸＩＩ）に対して０．５〜５０当量が好ましく、１〜１０当量がより好ましい。 The amount of the acid used for the reduction reaction is preferably 0.5 to 50 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, relative to the nitrophenyl derivative (XXII).

還元反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒が好ましい。 The reaction solvent used for the reduction reaction is appropriately selected according to the type of reagent used, etc., but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include alcohol solvents such as methanol or ethanol, diethyl ether, THF. , An ether solvent such as dimethoxyethane or 1,4-dioxane, water or a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of an alcohol solvent such as methanol or ethanol and water is preferable.

還元反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、５０〜１５０℃がより好ましい。 The reaction temperature of the reduction reaction is preferably 0 to 200°C, more preferably 50 to 150°C.

還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。 The reaction time of the reduction reaction is appropriately selected according to the conditions such as the reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.

還元反応に用いるニトロフェニル誘導体（ＸＸＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。 The concentration of the nitrophenyl derivative (XXII) used in the reduction reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol/L to 1 mol/L.

（第６工程）
環化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。(Sixth step)
The reaction solvent used in the cyclization reaction is appropriately selected according to the type of reagent used, etc., but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and for example, an aromatic hydrocarbon system such as benzene, toluene or xylene. Solvents may be mentioned.

環化反応の反応温度は、５０〜２５０℃が好ましく、１００〜２００℃がより好ましい。 The reaction temperature of the cyclization reaction is preferably 50 to 250°C, more preferably 100 to 200°C.

環化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間が好ましい。 The reaction time of the cyclization reaction is appropriately selected according to the conditions such as the reaction temperature, but is preferably 1 to 30 hours.

環化反応に用いるアニリン誘導体（ＸＸＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。 The concentration of the aniline derivative (XXIII) used in the cyclization reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol/L to 1 mol/L.

なお、Ａが、上記の一般式（ＩＩ−５）で示される基である環状アミン誘導体（Ｉ）の光学活性体については、例えば、公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー）により、化合物のラセミ体又は他の混合物を分離することによって、それぞれの光学異性体やジアステレオマーを単一の光学活性体として得ることができる。また、例えば、ホモキラル酸による誘導化次いで公知の方法（例えば、結晶化又はクロマトグラフィー）により、ジアステレオマー誘導体を分離することによって、それぞれの光学異性体やジアステレオマーを単一の光学活性体として得ることもできる。 The optically active isomer of the cyclic amine derivative (I) in which A is a group represented by the above general formula (II-5) can be prepared, for example, by a known method (for example, chiral chromatography). By separating the compound or other mixture, each optical isomer or diastereomer can be obtained as a single optically active substance. Further, for example, by derivatizing with homochiral acid and then separating the diastereomeric derivative by a known method (for example, crystallization or chromatography), each optical isomer or diastereomer is converted into a single optically active substance. Can also be obtained as

本発明の医薬、ＲＯＲγアンタゴニスト、及び、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤は、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。上記の自己免疫疾患は、好ましくは、多発性硬化症又は乾癬であり、上記のアレルギー性疾患は、好ましくは、アレルギー性皮膚炎であり、より好ましくは、接触性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎である。 The drug, the RORγ antagonist, and the therapeutic or prophylactic agent for autoimmune diseases or allergic diseases of the present invention are cyclic amine derivatives (I), their stereoisomers or their hydrates, or their pharmacological properties. Is contained as an active ingredient. The autoimmune disease is preferably multiple sclerosis or psoriasis, the allergic disease is preferably allergic dermatitis, more preferably contact dermatitis or atopic dermatitis. is there.

「ＲＯＲγアンタゴニスト」とは、ＲＯＲγの機能を抑制して、その活性を消失又は減弱する作用を有する化合物を意味する。 The “RORγ antagonist” means a compound having an action of suppressing the function of RORγ and eliminating or attenuating its activity.

「自己免疫疾患」とは、過剰な免疫反応が自己の正常な細胞や組織を攻撃することで症状を来す疾患の総称であり、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、強皮症、血管炎、天疱瘡、類天疱瘡又は皮膚筋炎が挙げられる。また、本発明の自己免疫疾患には、ざ瘡、白斑又は円形脱毛症が含まれる。 “Autoimmune disease” is a general term for diseases in which an excessive immune reaction attacks normal cells and tissues of the self to produce symptoms, for example, multiple sclerosis, psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus. , Inflammatory bowel disease, ankylosing spondylitis, uveitis, polymyalgia rheumatica, scleroderma, vasculitis, pemphigus, pemphigoid or dermatomyositis. Further, the autoimmune diseases of the present invention include acne, vitiligo or alopecia areata.

「アレルギー性疾患」とは、免疫反応が特定の抗原に対して過剰に起こることに由来する疾患であり、例えば、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息又は食物アレルギーが挙げられる。 An "allergic disease" is a disease resulting from an excessive immune reaction to a specific antigen, and examples thereof include allergic dermatitis, contact dermatitis, atopic dermatitis, allergic rhinitis (pollen ), allergic conjunctivitis, allergic gastroenteritis, bronchial asthma, childhood asthma or food allergies.

「多発性硬化症」とは、脳、脊髄及び視神経等の神経線維を被う髄鞘が破壊される脱髄を特徴とし、再発と寛解とを繰り返しながら障害が進行していく疾患である。その症状は病変部位によって異なり、視力障害、四肢の麻痺、感覚障害及び歩行障害等の多様な神経症状を示す。多発性硬化症としては、例えば、再発寛解型多発性硬化症、一次進行型多発性硬化症又は二次進行型多発性硬化症が挙げられる。 “Multiple sclerosis” is a disease characterized by demyelination in which the myelin sheath covering nerve fibers such as the brain, spinal cord, and optic nerve is destroyed, and the disorder progresses with repeated recurrence and remission. The symptoms vary depending on the lesion site and show various neurological symptoms such as visual impairment, paralysis of extremities, sensory disturbance and gait disturbance. Examples of multiple sclerosis include relapsing-remitting multiple sclerosis, primary progressive multiple sclerosis, or secondary progressive multiple sclerosis.

「乾癬」とは、免疫細胞の浸潤及び活性化とそれに伴う表皮肥厚を伴う皮膚の炎症性疾患である。典型的には、全身の色々な場所で赤い発疹の上に白色の鱗屑が厚く付着し、それがはがれ落ちる落屑という症状が起こる。乾癬としては、例えば、尋常性乾癬、膿庖性乾癬、関節症性乾癬、滴状乾癬、乾癬性紅皮症が挙げられる。 “Psoriasis” is an inflammatory disease of the skin with infiltration and activation of immune cells and consequent thickening of the epidermis. Typically, there are thick scales of white scales on the red rash at various locations throughout the body, which causes the scale to peel off. Examples of psoriasis include psoriasis vulgaris, pustular psoriasis, psoriasis arthritis, guttate psoriasis, and erythroderma psoriasis.

「アレルギー性皮膚炎」とは、アレルギー反応を素因とする皮膚疾患の総称であり、慢性的な痒み及び顔、首、肘及び／又は膝の発疹が特徴である。アレルギー性皮膚炎としては、例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎等が挙げられる。 "Allergic dermatitis" is a general term for skin diseases caused by an allergic reaction, and is characterized by chronic itch and rash on the face, neck, elbows and/or knees. Examples of allergic dermatitis include contact dermatitis and atopic dermatitis.

「接触性皮膚炎」とは、外来性の抗原が皮膚に接触することによって発症する湿疹性の炎症性疾患であり、例えば、アレルギー性接触皮膚炎、光接触皮膚炎、全身性接触皮膚炎又は接触蕁麻疹が挙げられる。また、抗原として、例えば、金属アレルゲン（コバルト、ニッケル等）、植物アレルゲン（ウルシ、サクラソウ等）又は食物アレルゲン（マンゴー、ギンナン等）が挙げられる。 "Contact dermatitis" is an eczematous inflammatory disease that develops when an exogenous antigen comes into contact with the skin, and includes, for example, allergic contact dermatitis, photocontact dermatitis, systemic contact dermatitis, or Contact urticaria is included. Examples of the antigens include metal allergens (cobalt, nickel, etc.), plant allergens (urushi, primrose, etc.) or food allergens (mango, ginkgo, etc.).

「アトピー性皮膚炎」とは、患者の多くがアトピー素因を持つ皮膚疾患である。増悪、寛解を繰り返す左右対称の全身性の湿疹が特徴であり、例えば、びまん性神経皮膚炎、アトピー性湿疹、アトピー性神経皮膚炎、ベニエ痒疹、急性乳児湿疹、屈曲部湿疹、四肢小児湿疹、小児アトピー性湿疹、小児乾燥型湿疹、小児湿疹、成人アトピー性皮膚炎、内因性湿疹、乳児皮膚炎又は慢性乳児湿疹が挙げられる。 “Atopic dermatitis” is a skin disease in which many patients have an atopic predisposition. Exacerbations, symmetrical systemic eczema that repeats remissions are characteristic, for example, diffuse neurodermatitis, atopic eczema, atopic neurodermatitis, prurigo benier, acute infantile eczema, flexion eczema, pediatric eczema of the extremities, Examples include childhood atopic eczema, childhood dry eczema, childhood eczema, adult atopic dermatitis, intrinsic eczema, infant dermatitis or chronic infant eczema.

環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害することにより、ＲＯＲγの機能を抑制することを特徴としている。ＲＯＲγは様々な疾患に関与し、また、その機能の抑制によって病態の改善又は症状の寛解が期待できることが知られていることから、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬、特に、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。上記の自己免疫疾患の治療剤又は予防剤は、好ましくは、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、強皮症、血管炎、天疱瘡、類天疱瘡、皮膚筋炎、ざ瘡、白斑又は円形脱毛症の治療剤又は予防剤として用いることができ、より好ましくは、多発性硬化症又は乾癬の治療剤又は予防剤として用いることができる。上記のアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤は、好ましくは、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息又は食物アレルギーの治療剤又は予防剤として用いることができ、より好ましくは、接触性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎の治療剤又は予防剤として用いることができる。 The cyclic amine derivative (I), a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof inhibits the binding of RORγ with a coactivator to thereby exert the function of RORγ. It is characterized by suppressing. RORγ is involved in various diseases, and it is known that suppression of its function can be expected to improve the pathological condition or ameliorate the symptoms. Therefore, cyclic amine derivative (I), its stereoisomer, or a hydrate thereof Or a pharmacologically acceptable salt thereof is a drug for a disease which is expected to improve the pathological condition or ameliorate the symptoms by suppressing the function of RORγ, particularly a therapeutic agent for an autoimmune disease or an allergic disease Alternatively, it can be used as a preventive agent. The therapeutic agent or preventive agent for the above autoimmune disease is preferably multiple sclerosis, psoriasis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, ankylosing spondylitis, uveitis, polymyalgia rheumatica. , Scleroderma, vasculitis, pemphigus, pemphigoid, dermatomyositis, acne, vitiligo or alopecia areata can be used as a therapeutic or preventive agent, more preferably, multiple sclerosis or psoriasis It can be used as a therapeutic or prophylactic agent. The therapeutic or preventive agent for the above allergic diseases is preferably allergic dermatitis, atopic dermatitis, allergic rhinitis (hay fever), allergic conjunctivitis, allergic gastroenteritis, bronchial asthma, childhood asthma or food. It can be used as a therapeutic or preventive agent for allergy, and more preferably as a therapeutic or preventive agent for contact dermatitis or atopic dermatitis.

環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩がＲＯＲγとコアクチベーターとの結合を阻害するＲＯＲγアンタゴニスト活性を有することは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を用いて評価できる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験としては、例えば、ＲＯＲγとアゴニスト（例えば、コレステロール）との結合を評価する方法（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）や、ＲＯＲγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合を評価する方法が挙げられる（国際公開第２０１２／０６４７４４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。また、ＲＯＲγの転写活性阻害作用は、各種レポータージーンアッセイを用いて評価することができる（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１２／０６４７４４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。 The cyclic amine derivative (I), a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof has RORγ antagonist activity that inhibits the binding of RORγ and a coactivator, It can be assessed using in vitro tests. As an in vitro test, for example, a method for evaluating the binding between RORγ and an agonist (eg, cholesterol) (WO2012/158784, WO2013/018695), a ligand binding domain of RORγ and coactivation Examples thereof include a method for evaluating binding with beta (WO2012/064744, WO2013/018695). The transcriptional activity inhibitory action of RORγ can be evaluated using various reporter gene assays (WO 2012/158784, WO 2012/064744, WO 2013/018695).

環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩がＲＯＲγの機能を抑制することは、脾臓又は末梢血等の各種臓器由来のリンパ球細胞を用いて、ＩＬ−１７の産生又はＴｈ１７細胞分化を指標に評価することができる。ＩＬ−１７産生を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞を用いて、ＩＬ−２３刺激によるＩＬ−１７産生を測定する方法が挙げられる（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第２７８巻、第３号、ｐ．１９１０−１９１４）。Ｔｈ１７細胞分化を指標にした方法としては、例えば、マウス脾細胞又はヒトＰＢＭＣ由来のＣＤ４陽性ｎａｉｖｅ Ｔ細胞を用いて、各種サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−２３及び／又はＴＧＦ−β）と各種抗体（例えば、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＦＮ−γ抗体及び／又は抗ＩＬ−２抗体）で刺激してＴｈ１７に分化させ、ＩＬ−１７産生量又はＩＬ−１７陽性細胞割合等を測定する方法が挙げられる（国際公開第２０１２／１５８７８４号、国際公開第２０１３／０１８６９５号）。 The cyclic amine derivative (I), its stereoisomer, a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof inhibits the function of RORγ because it is derived from various organs such as spleen or peripheral blood. By using lymphocyte cells, it is possible to evaluate IL-17 production or Th17 cell differentiation as an index. Examples of the method using IL-17 production as an index include a method of measuring IL-17 production by IL-23 stimulation using mouse splenocytes (The Journal of Biological Chemistry, 2003, Vol. 278). , No. 3, p. 1910-1914). Examples of the method using Th17 cell differentiation as an index include, for example, mouse splenocytes or human PBMC-derived CD4-positive naive T cells, and various cytokines (eg, IL-1β, IL-6, IL-23 and/or TGF). -Β) and various antibodies (eg, anti-CD3 antibody, anti-CD28 antibody, anti-IL-4 antibody, anti-IFN-γ antibody and/or anti-IL-2 antibody) to differentiate into Th17 and produce IL-17. Examples thereof include a method for measuring the amount or the proportion of IL-17 positive cells (International Publication No. 2012/158784, International Publication No. 2013/018695).

環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩が自己免疫疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００６年、第８４巻、ｐ．１２２５−１２３４）、イミキモド誘発乾癬モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００９年、第１８２巻、ｐ．５８３６−５８４５）、コラーゲン関節炎モデル（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９８４年、第２巻、ｐ．１９９−２１８）、全身性エリテマトーデスの自然発症モデル（Ｎａｔｕｒｅ、２０００年、第４０４巻、ｐ．９９５−９９９）、ＴＮＢＳ誘発大腸炎モデル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００１年、第４３１巻、ｐ．１０３−１１０）、強直性脊椎炎モデル（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１２年、第１４巻、ｐ．２５３−２６５）、実験的自己免疫性ぶどう膜炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００６年、第３６巻、ｐ．３０７１−３０８１）、強皮症モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、１９９９年、第１１２巻、ｐ．４５６−４６２）、血管炎モデル（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００２年、第１１０巻、ｐ．９５５−９６３）、天疱瘡モデル（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２０００年、第１０５巻、ｐ．６２５−６３１）、類天疱瘡モデル（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１２年、第２１巻、ｐ．９０１−９０５）、皮膚筋炎モデル（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１９８５年、第１２０巻、ｐ．３２３−３２５）、ざ瘡の自然発症モデル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００５年、第１５巻、ｐ．４５９−４６４）、白斑モデル（Ｐｉｇｍｅｎｔ Ｃｅｌｌ ＆ Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１４年、第２７巻、ｐ．１０７５−１０８５）又は、円形脱毛症モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１５年、第１３５巻、ｐ．２５３０−２５３２）が挙げられる。実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、多発性硬化症のモデルとして一般的である。また、イミキモド誘発乾癬モデルは、乾癬のモデルとして一般的である。 The fact that the cyclic amine derivative (I), its stereoisomer or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof is effective for treating or preventing an autoimmune disease is confirmed by using a pathological model. Can be evaluated. Examples of pathological models include, for example, an experimental autoimmune encephalomyelitis model (Journal of Neuroscience Research, 2006, 84, p.1225-1234), an imiquimod-induced psoriasis model (Journal of Immunology, 2009, 182). Vol., p. 5836-5845), collagen arthritis model (Annual Review of Immunology, 1984, vol. 2, p. 199-218), spontaneous model of systemic lupus erythematosus (Nature, 2000, vol. 404, p. .995-999), TNBS-induced colitis model (European Journal of Pharmacology, 2001, volume 431, p. 103-110), ankylosing spondylitis model (Arthritis Research & Therapy, 2012, volume 14, p. 253-265), experimental autoimmune uveitis model (Journal of Immunology, 2006, 36, p.3071-3081), scleroderma model (Journal of Investigative Dermatology, 1999, 112). , P.456-462), vasculitis model (The Journal of Clinical Investigation, 2002, vol. 110, p.955-963), pemphigus model (The Journal of Clinical Investigation, 2000, vol. 105, p. .625-331), pemphigus model (Experimental Dermatology, 2012, 21st volume, p.901-905), dermatomyositis model (American Journal of Pathology, 1985, 120th volume, p.323-325). , Spontaneous model of acne (European Journal of Dermatology, 2005, 15th volume, p. 459-464), vitiligo model (Pigment Cell & Melanoma Research, 2014, 27th volume, p. 1075-1085) or. , Alopecia areata model (Journal of Investigative Dermatology, 2015, Vol. 135, p. ． 2530-2532). The experimental autoimmune encephalomyelitis model is a popular model for multiple sclerosis. The imiquimod-induced psoriasis model is also a common model of psoriasis.

また、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩がアレルギー性疾患の治療又は予防に有効であることは、病態モデルを用いて評価できる。病態モデルとしては、例えば、ジニトロフルオロベンゼン（以下、ＤＮＦＢ）誘発アレルギー性皮膚炎モデル（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ、２０１３年、第６５巻、ｐ．１２３７−１２４６）、オキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１４年、第１３４巻、ｐ．２１２２−２１３０）、卵白アルブミン誘発アレルギー性鼻炎モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１０年、第８１巻、ｐ．６９９−７０５）、ＩｇＥ誘発アレルギー性結膜炎モデル（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２０１２年、第９６巻、ｐ．１３３２−１３３６）、アレルギー性胃腸炎モデル（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９７年、第１１３巻、ｐ．１５６０−１５６９）、卵白アルブミン誘発喘息モデル（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９７年、第１５６巻、ｐ．７６６−７７５）、又は、卵白アルブミン誘発食物アレルギーモデル（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｌｌｅｒｇｙ、２００５年、第３５巻、ｐ．４６１−４６６）が挙げられる。ＤＮＦＢ誘発アレルギー性皮膚炎モデルは、アレルギー性皮膚炎のモデルとして、特に接触性皮膚炎モデルとして一般的である。また、オキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデルは、アトピー性皮膚炎のモデルとして一般的である。 In addition, the fact that the cyclic amine derivative (I), its stereoisomer or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof is effective for the treatment or prevention of allergic disease means that a pathological model is used. It can be evaluated using. Examples of the disease state model include dinitrofluorobenzene (hereinafter referred to as DNFB)-induced allergic dermatitis model (Pharmacological Reports, 2013, Volume 65, p.1237-1246), oxazolone-induced atopic dermatitis model (Journal of Investigative). Dermatology, 2014, Vol. 134, p. 2122-2130), Ovalbumin-induced allergic rhinitis model (Journal of Animal Science, 2010, Vol. 81, p. 699-705), IgE-induced allergic conjunctivitis model ( British Journal of Ophthalmology, 2012, Volume 96, pp. 1332-1336), Allergic gastroenteritis model (Gastroenterology, 1997, Volume 113, pp. 1560-1569), Ovalbumin-induced asthma model (American Journal). Respiratory and Critical Care Medicine, 1997, vol. 156, p. 766-775), or ovalbumin-induced food allergy model (Clinical & Experimental Allergy, 2005, vol. 35, p. 461-466). .. The DNFB-induced allergic dermatitis model is popular as a model of allergic dermatitis, particularly a contact dermatitis model. The oxazolone-induced atopic dermatitis model is generally used as a model for atopic dermatitis.

環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療又は予防に対する有効性は、上記のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を用いて、例えば、ＲＯＲγのリガンド結合ドメインとコアクチベーターとの結合量の低下、又は、ＲＯＲγの機能の指標であるＩＬ−１７産生量の低下を指標に評価することができる。また、多発性硬化症の治療又は予防に対する有効性は、上記の実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルを用いて、例えば、多発性硬化症の特徴的指標である神経症状スコアの低下を指標に評価することができる。また、乾癬の治療又は予防に対する有効性は、上記のイミキモド誘発乾癬モデルを用いて、例えば、乾癬モデルの症状進行に伴って増加する耳介等の皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。また、アレルギー性皮膚炎、特に接触性皮膚炎の治療又は予防に対する有効性は、上記のＤＮＦＢ誘発アレルギー性皮膚炎モデルを用いて、例えば、皮膚炎症状の進行に伴って増加する耳介等の皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。また、アトピー性皮膚炎の治療又は予防に対する有効性は、上記のオキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデルを用いて、例えば、皮膚炎症状の進行に伴って増加する耳介等の皮膚の厚みの低下を指標に評価することができる。 The effectiveness of the cyclic amine derivative (I), its stereoisomer or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof for treating or preventing an autoimmune disease or an allergic disease is as described above. Using the in vitro test, for example, a reduction in the amount of binding between the ligand-binding domain of RORγ and the coactivator, or a reduction in the amount of IL-17 produced, which is an indicator of RORγ function, can be used as an index. Further, the efficacy for the treatment or prevention of multiple sclerosis, using the above experimental autoimmune encephalomyelitis model, for example, with a decrease in the neurological symptom score, which is a characteristic index of multiple sclerosis, as an index. Can be evaluated. In addition, the efficacy for the treatment or prevention of psoriasis can be evaluated by using the above-mentioned imiquimod-induced psoriasis model, for example, with a decrease in the thickness of the skin such as the auricle that increases with the progress of symptoms of the psoriasis model as an index. it can. In addition, the effectiveness of the treatment or prevention of allergic dermatitis, particularly contact dermatitis, can be evaluated by using the above-mentioned DNFB-induced allergic dermatitis model, for example, in the auricle that increases with the progress of skin inflammation. The reduction in skin thickness can be used as an index for evaluation. Further, the efficacy for the treatment or prevention of atopic dermatitis, using the above-mentioned oxazolone-induced atopic dermatitis model, for example, a decrease in the thickness of the skin such as the auricle that increases with the progress of skin inflammation. It can be evaluated as an indicator.

環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、ネコ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（特に、自己免疫疾患又はアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤）として用いることができる。環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を医薬として臨床で使用する際には、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を、そのまま若しくは薬理学的に許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。上記医薬は、必要に応じて、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、安定化剤、矯味剤、香料、着色剤、流動化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、界面活性剤、懸濁化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。また、上記の医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。 The cyclic amine derivative (I), its stereoisomer or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof is a mammal (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, dog, cat, monkey). , Bovine, sheep or human), especially when administered to humans, it can be used as a useful drug (in particular, a therapeutic or prophylactic agent for autoimmune diseases or allergic diseases). When the cyclic amine derivative (I), its stereoisomer or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof is clinically used as a drug, the cyclic amine derivative (I) and its stereoisomer are used. The isomer or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, can be orally or parenterally administered as it is or in combination with a pharmacologically acceptable carrier. .. The above-mentioned medicines include, if necessary, binders, excipients, lubricants, disintegrants, sweeteners, stabilizers, corrigents, flavors, coloring agents, fluidizing agents, preservatives, buffers, solubilizing aids. Additives such as agents, emulsifiers, surfactants, suspending agents, diluents or tonicity agents may be appropriately mixed. Examples of the pharmacologically acceptable carrier include these additives. In addition, the above-mentioned medicine can be produced by a usual method by appropriately using these pharmaceutical carriers. Examples of the dosage form of the above-mentioned pharmaceutical include, for example, oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders or syrups, parenteral preparations such as inhalants, injections, suppositories or solutions, or for local administration. Examples include ointments, creams and patches. Further, a known sustained-release preparation may be used.

結合剤としては、例えば、シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガントが挙げられる。 Binders include, for example, syrup, gelatin, acacia, sorbitol, polyvinyl chloride or tragacanth.

賦形剤としては、例えば、砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシンが挙げられる。 Excipients include, for example, sugar, lactose, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine.

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカが挙げられる。 Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, talc or silica.

崩壊剤としては、例えば、でんぷん又は炭酸カルシウムが挙げられる。 Examples of the disintegrant include starch and calcium carbonate.

甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。 Examples of the sweetener include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin or simple syrup.

上記の医薬は、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を０．００００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合は１日あたり０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合は１日あたり１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合は１日あたり１μｇ〜１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。 The above drug preferably contains 0.00001 to 90% by weight of a cyclic amine derivative (I), a stereoisomer thereof or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, and It is more preferable to contain 0.01 to 70% by weight. The dose is appropriately selected according to the symptoms, age and weight of the patient, and the administration method. The dose of the active ingredient for adults is 0.1 μg to 1 g per day for an injection and 1 for an oral preparation. It is preferably 1 μg to 10 g per day, and in the case of a patch, 1 μg to 10 g per day is preferable, and each can be administered once or divided into several times.

上記の医薬は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。 The above-mentioned drugs may be used in combination with or in combination with other drugs in an appropriate amount in order to complement or enhance the therapeutic or prophylactic effect or reduce the dose.

以下の参考例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。 The present invention will be described in more detail with reference to the following Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto.

参考例及び実施例の化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。以下の参考例及び実施例中の「室温」は通常約１０℃〜約３５℃を示す。％は、収率についてはｍｏｌ／ｍｏｌ％を、カラムクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積％を、その他については特に断らない限り重量％を示す。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００ ＭＨｚ ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）又はＪＮＭ−ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。水酸基やアミノ基等のプロトンが非常に緩やかなピークであった場合は記載していない。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を用いて測定した。シリカゲルはシリカゲル６０（メルク社）を用い、アミンシリカゲルはアミンシリカゲルＤＭ１０２０（富士シリシア化学社）を用い、クロマトグラフィーはＹＦＬＣ Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。 Commercially available compounds were used for the compounds used for the synthesis of the compounds of Reference Examples and Examples and for which synthesis methods were not described. "Room temperature" in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10°C to about 35°C. % Indicates a mol/mol% for a yield, a volume% for a solvent used in column chromatography and high performance liquid chromatography, and a weight% unless otherwise specified. The solvent name shown in the NMR data indicates the solvent used for the measurement. The 400 MHz NMR spectrum was measured using a JNM-AL400 type nuclear magnetic resonance apparatus (JEOL Ltd.) or a JNM-ECS400 type nuclear magnetic resonance apparatus (JEOL Ltd.). The chemical shift is represented by δ (unit: ppm) with respect to tetramethylsilane, and signals are s (single line), d (double line), t (triple line), q (quad line), and quint, respectively. (Five line), sept (seven line), m (multiple line), br (wide), dd (double double line), dt (double triple line), ddd (double double double line) , Dq (double quartet), td (triple doublet), tt (triple triplet). It is not described when protons such as hydroxyl groups and amino groups have very gentle peaks. The ESI-MS spectrum was measured using Agilent Technologies 1200 Series, G6130A (Agilent Technology). Silica gel was silica gel 60 (Merck KK), amine silica gel was amine silica gel DM1020 (Fuji Silysia Chemical Ltd.), and chromatography was YFLC W-prep 2XY (Yamazen).

（参考例１）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの合成：
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．８０４ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．５００ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．８５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．８６ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５０℃で３時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１の化合物）（０．７５７ｇ，１．９４ｍｍｏｌ，６８％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−１．９４（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．６８（ｍ，４Ｈ），４．７４−４．７８（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｎａ）＋．Reference Example 1 Synthesis of benzyl 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)piperidine-1-carboxylate:
Benzyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (0.804 g, 3.42 mmol) and 2-chloro-1-fluoro-4-nitrobenzene (0.500 g, 2.85 mmol) were combined with N,N-dimethylacetamide (2. 85 mL), and cesium carbonate (1.86 g, 5.70 mmol) was added at room temperature. After stirring at 150° C. for 3 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10 to 75/25) to give the title compound (hereinafter, referred to as the compound of Reference Example 1) (0.757 g, 1.94 mmol, 68). %) as a pale yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.92-1.94 (m, 4H), 3.66-3.68 (m, 4H), 4.74-4.78 (m, 1H). , 5.15 (s, 2H), 6.99 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 5H), 8.14 (dd, J=9.5). 2.7 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
ESI-MS: m/z=413 (M+Na) + .

（参考例２）４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの合成：
参考例１の化合物（０．７５０ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）をエタノール（３．８４ｍＬ）及び蒸留水（１．９２ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．５３６ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．５１３ｇ，９．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（以下、参考例２の化合物）（０．５２８ｇ，１．４６ｍｍｏｌ，７６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−１．８４（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．８，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 2 Synthesis of benzyl 4-(4-amino-2-chlorophenoxy)piperidine-1-carboxylate:
The compound of Reference Example 1 (0.750 g, 1.92 mmol) was dissolved in ethanol (3.84 mL) and distilled water (1.92 mL), and iron powder (0.536 g, 9.60 mmol) and ammonium chloride (0. 513 g, 9.60 mmol) was added at room temperature. After stirring at 80° C. for 1 hour, the reaction solution was filtered, distilled water was added to the filtrate, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=80/20 to 50/50), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 2) (0.528 g, 1.46 mmol, 76) %) as a pale yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.81-1.84 (m, 4H), 3.45 (ddd, J=13.4, 6.8, 4.1 Hz, 2H), 3. 52 (brs, 2H), 3.78 (ddd, J=13.4, 8.2, 4.1 Hz, 2H), 4.27-4.32 (m, 1H), 5.14 (s, 2H). ), 6.51 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 7.31-7.37 (m, 5H).
ESI-MS: m/z=361 (M+H) + .

（参考例３）４−（４−（１−アセチルピペリジン−２−カルボキサミド）−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの合成：
参考例２の化合物（０．１５０ｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）及び１−アセチルピペリジン−２−カルボン酸（０．０８５４ｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０８ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．２０５ｇ，０．５４０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１０９ｍＬ，０．６２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１４時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜５／９５）で精製し、表題化合物（以下、参考例３の化合物）（０．１７５ｇ，０．３４０ｍｍｏｌ，８２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２８（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，３Ｈ），４．４５−４．５０（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｎａ）＋．Reference Example 3 Synthesis of benzyl 4-(4-(1-acetylpiperidine-2-carboxamide)-2-chlorophenoxy)piperidine-1-carboxylate:
The compound of Reference Example 2 (0.150 g, 0.416 mmol) and 1-acetylpiperidine-2-carboxylic acid (0.0854 g, 0.499 mmol) were dissolved in DMF (2.08 mL), and HATU (0.205 g, 0.540 mmol) and diisopropylethylamine (0.109 mL, 0.624 mmol) were added at room temperature. After stirring at the same temperature for 14 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=60/40 to 5/95) to give the title compound (hereinafter referred to as the compound of Reference Example 3) (0.175 g, 0.340 mmol, 82). %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.55 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 5H). , 2.20 (s, 3H), 2.25-2.28 (m, 1H), 3.11-3.19 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3 .68-3.78 (m, 3H), 4.45-4.50 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.24 (d, J=5.4Hz, 1H), 6 .88 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 6H), 7.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H). ．
ESI-MS: m/z=536 (M+Na) + .

（参考例４）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例３の化合物（０．１７０ｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．６５ｍＬ）に溶解し、ヨードトリメチルシラン（０．１３５ｍＬ，０．９９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で５時間撹拌した後、反応溶液にメタノール及び蒸留水を加え、水層をクロロホルムで洗浄した後、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例４の化合物）（０．１１２ｇ，０．２９５ｍｍｏｌ，８９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．０１（ｍ，７Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 4 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-(piperidin-4-yloxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 3 (0.170 g, 0.331 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.65 mL), and iodotrimethylsilane (0.135 mL, 0.992 mmol) was added at 0°C. After stirring at room temperature for 5 hours, methanol and distilled water were added to the reaction solution, the aqueous layer was washed with chloroform, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 4) (0.112 g, 0.295 mmol, 89%). Obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:1.46-1.60 (m, 2H), 1.70-2.01 (m, 7H), 2.20 (s, 3H), 2.25. -2.29 (m, 1H), 2.70-2.76 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 3H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4 .32-4.38 (m, 1H), 5.25 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=380 (M+H) + .

（実施例１）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例４の化合物（０．０４００ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０５ｍＬ）に溶解し、ヨードベンゼン（０．０１７６ｍＬ，０．１５８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４７３ｇ，０．０２１１ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノテトラフルオロボレート（０．００６１１ｇ，０．０２１１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（０．０３０４ｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１２０℃で１時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例１の化合物）（０．００８５２ｇ，０．０１８９ｍｍｏｌ，１８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 1 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-phenylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 4 (0.0400 g, 0.105 mmol) was dissolved in toluene (1.05 mL), and iodobenzene (0.0176 mL, 0.158 mmol) and palladium(II) acetate (0.00473 g, 0.0211 mmol) were dissolved. ), tri-tert-butylphosphinotetrafluoroborate (0.00611 g, 0.0211 mmol) and tert-butyloxy sodium (0.0304 g, 0.316 mmol) were added at room temperature. After stirring at 120° C. for 1 hour, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=60/40 to 10/90) to give the title compound (hereinafter, compound of Example 1) (0.00852 g, 0.0189 mmol, 18). %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47-1.56 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 3H). , 2.04-2.11 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 3H), 3 .48-3.54 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 5.25 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.92-6.98 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.31 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=456 (M+H) + .

（参考例５）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２．４３ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（５５重量％鉱油分散物，０．５５２ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１．５ｍＬ）に懸濁し、０℃で１時間撹拌した後、同温度でＤＭＦ（１１．５ｍＬ）に溶解した２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．０２ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例５の化合物）（３．６５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ，８９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．６５（ｍ，４Ｈ），４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋．Reference Example 5 Synthesis of tert-butyl 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)piperidine-1-carboxylate:
Tert-Butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (2.43 g, 12.1 mmol) and sodium hydride (55 wt% mineral oil dispersion, 0.552 g, 12.7 mmol) were suspended in DMF (11.5 mL). After becoming turbid and stirred at 0° C. for 1 hour, 2-chloro-1-fluoro-4-nitrobenzene (2.02 g, 11.5 mmol) dissolved in DMF (11.5 mL) was added at the same temperature. After stirring at the same temperature for 2 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10 to 75/25), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 5) (3.65 g, 10.2 mmol, 89) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48 (s, 9H), 1.84-1.98 (m, 4H), 3.51-3.65 (m, 4H), 4.71. -4.76 (m, 1H), 7.00 (d, J=9.5Hz, 1H), 8.14 (dd, J=9.5, 2.7Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=301 (M-tBu+H) + .

（参考例６）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン 塩酸塩の合成：
参考例５の化合物（３．６５ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０．２ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，３８．４ｍＬ，１５３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、ろ取した固体を酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物（以下、参考例６の化合物）（２．９４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８９−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２３（ｍ，２Ｈ），４．９８−５．０３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 6 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)piperidine hydrochloride:
The compound of Reference Example 5 (3.65 g, 10.2 mmol) was dissolved in ethyl acetate (10.2 mL), and hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4.0 M, 38.4 mL, 153 mmol) was added at room temperature. After stirring at the same temperature for 1 hour, the reaction solution was filtered, and the collected solid was washed with ethyl acetate and dried to give the title compound (hereinafter, referred to as the compound of Reference Example 6) (2.94 g, 10.0 mmol, 98%). ) Was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 1.89-1.97 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 2H), 4.98-5.03 (m, 1H), 7.51 (d, J=9.3Hz, 1H), 8.23 (dd, J=9.3, 3.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.97 (brs, 2H).
ESI-MS: m/z=257 (M+H) + .

（参考例７）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（２−フルオロフェニル）ピペリジンの合成：
参考例６の化合物（０．１００ｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１５４ｇ，０．０６８２ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノテトラフルオロボレート（０．０１９９ｇ，０．０６８２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（０．１１５ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をトルエン（１．７１ｍＬ）に懸濁し、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（０．０５９０ｍＬ，０．５１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１１０℃で２時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８５／１５）で精製し、表題化合物（以下、参考例７の化合物）（０．０５２４ｇ，０．１４９ｍｍｏｌ，４４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０７−２．２４（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７７（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．１０（ｍ，５Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 7 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(2-fluorophenyl)piperidine:
The compound of Reference Example 6 (0.100 g, 0.342 mmol), palladium(II) acetate (0.0154 g, 0.0682 mmol), tri-tert-butylphosphino tetrafluoroborate (0.0199 g, 0.0682 mmol), and Tert-butyloxy sodium (0.115 g, 1.20 mmol) was suspended in toluene (1.71 mL), and 1-fluoro-2-iodobenzene (0.0590 mL, 0.513 mmol) was added at room temperature. After stirring at 110° C. for 2 hours, the reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=95/5 to 85/15), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 7) (0.0524 g, 0.149 mmol, 44) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.07-2.24 (m, 4H), 3.08-3.14 (m, 2H), 3.30-3.36 (m, 2H). , 4.72-4.77 (m, 1H), 6.93-7.10 (m, 5H), 8.15 (dd, J=9.1, 2.9 Hz, 1H), 8.32( d, J=2.9 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=351 (M+H) + .

（参考例８）３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物（０．０５００ｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）をエタノール（１．００ｍＬ）及び蒸留水（０．５００ｍＬ）に懸濁し、鉄粉（０．０３９８ｇ，０．７１３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０３８１ｇ，０．７１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で３時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（以下、参考例８の化合物）（０．０４７０ｇ，０．１４７ｍｍｏｌ，定量的）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０４−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０８（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 8 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(2-fluorophenyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
The compound of Reference Example 7 (0.0500 g, 0.143 mmol) was suspended in ethanol (1.00 mL) and distilled water (0.500 mL), and iron powder (0.0398 g, 0.713 mmol) and ammonium chloride (0. 0381 g, 0.713 mmol) was added at room temperature. After stirring at 80° C. for 3 hours, the reaction solution was filtered, distilled water was added to the filtrate, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10-50/50), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 8) (0.0470 g, 0.147 mmol, quantified) Target) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.04 to 2.09 (m, 4H), 2.93-2.99 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 2H). , 3.52 (s, 2H), 4.27-4.30 (m, 1H), 6.53 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.7 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.92-7.08 (m, 4 H).
ESI-MS: m/z=321 (M+H) + .

（実施例２）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物（０．０２５０ｇ，０．０７７９ｍｍｏｌ）及び１−アセチルピペリジン−２−カルボン酸（０．０１６０ｇ，０．０９３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０３５６ｇ，０．０９３５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２０４ｍＬ，０．１１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜５／９５）で精製し、表題化合物（以下、実施例２の化合物）（０．０２０６ｇ，０．０４３５ｍｍｏｌ，５６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 2 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(2-fluorophenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 8 (0.0250 g, 0.0779 mmol) and 1-acetylpiperidine-2-carboxylic acid (0.0160 g, 0.0935 mmol) were dissolved in DMF (1.00 mL), and HATU (0.0356 g, 0.0935 mmol) and diisopropylethylamine (0.0204 mL, 0.117 mmol) were added at room temperature. After stirring at the same temperature for 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=50/50-5/95), and the title compound (hereinafter, compound of Example 2) (0.0206 g, 0.0435 mmol, 56) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 1H). , 2.00-2.15 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 2H), 3 .12-3.20 (m, 1H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H) , 5.25-5.26 (m, 1H), 6.92-6.94 (m, 2H), 6.97-7.08 (m, 3H), 7.30 (dd, J=8. 8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=474 (M+H) + .

（参考例９）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（３−フルオロフェニル）ピペリジンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９の化合物）（０．０８６３ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ，７２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．１７（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７７（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 9 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(3-fluorophenyl)piperidine:
1-Bromo-3-fluorobenzene was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and otherwise the same procedure as in Reference Example 7 was performed to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 9) (0.0863 g). , 0.246 mmol, 72%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.00-2.17 (m, 4H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H). , 4.72-4.77 (m, 1H), 6.52-6.57 (m, 1H), 6.61-6.65 (m, 1H), 6.70-6.73 (m, 1H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 8.16 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.8 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=351 (M+H) + .

（参考例１０）３−クロロ−４−（（１−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例９の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０の化合物）（０．０７８３ｇ，０．２４４ｍｍｏｌ，定量的）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．０７（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，４Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 10 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(3-fluorophenyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 9 instead of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 10) (0.0783 g, 0.244 mmol, quantified) Target) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.90-2.07 (m, 4H), 3.08-3.14 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 4H). , 4.27-4.32 (m, 1H), 6.48-6.54 (m, 2H), 6.59-6.63 (m, 1H), 6.68-6.71 (m, 1H), 6.74 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H).
ESI-MS: m/z=321 (M+H) + .

（実施例３）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例１０の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３の化合物）（０．０２１１ｇ，０．０４４５ｍｍｏｌ，５７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０８（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 3 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(3-fluorophenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 10 instead of the compound of Reference Example 8, and by otherwise performing the same procedure as in Example 2, the title compound (hereinafter, the compound of Example 3) (0.0211 g, 0.0445 mmol, 57) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.90-2.08 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 3H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3 .75-3.78 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H), 6.48-6.53 (m, 1H) , 6.59-6.64 (m, 1H), 6.68-6.71 (m, 1H), 6.92 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.15-7.21( m, 1H), 7.31 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=474 (M+H) + .

（参考例１１）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（４−フルオロフェニル）ピペリジンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−フルオロ−４−ヨードベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１の化合物）（０．１１３ｇ，０．３２２ｍｍｏｌ，９４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．２０（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．０４（ｍ，５Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 11 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(4-fluorophenyl)piperidine:
1-Fluoro-4-iodobenzene was used instead of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the title compound (the compound of Reference Example 11, hereinafter) (0.113 g , 0.322 mmol, 94%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.03-2.20 (m, 4H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 2H). , 4.70-4.75 (m, 1H), 6.91-7.04 (m, 5H), 8.15 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1H), 8.32( d, J=2.8 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=351 (M+H) + .

（参考例１２）３−クロロ−４−（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例１１の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２の化合物）（０．０９８７ｇ，０．３０８ｍｍｏｌ，９８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９３−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２３−４．２９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 12 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(4-fluorophenyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
The title compound (hereinafter, referred to as the compound of Reference Example 12) (0.0987 g, 0.308 mmol, 98) was used in the same manner as in Reference Example 8 except that the compound of Reference Example 11 was used instead of the compound of Reference Example 7. %) as a yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.93-2.10 (m, 4H), 2.96-3.02 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H). , 3.52 (brs, 2H), 4.23-4.29 (m, 1H), 6.53 (dd, J=8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.89-6.98 (m, 4H).
ESI-MS: m/z=321 (M+H) + .

（実施例４）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例１２の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４の化合物）（０．０２５９ｇ，０．０５４６ｍｍｏｌ，７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１１（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 4 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(4-fluorophenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 12 instead of the compound of Reference Example 8, and by otherwise performing the same procedure as in Example 2, the title compound (hereinafter, the compound of Example 4) (0.0259 g, 0.0546 mmol, 70) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.90-2.11 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3 .37-3.43 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.41-4.46 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H). , 6.89-6.98 (m, 5H), 7.30 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8. 32 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=474 (M+H) + .

（参考例１３）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（２−クロロフェニル）ピペリジンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−クロロ−２−ヨードベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３の化合物）（０．０４７５ｇ，０．１２９ｍｍｏｌ，３８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０７−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．７８（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 13 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(2-chlorophenyl)piperidine:
1-Chloro-2-iodobenzene was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and otherwise the same procedure as in Reference Example 7 was conducted to give the title compound (hereinafter, referred to as the compound of Reference Example 13) (0.0475 g). , 0.129 mmol, 38%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.07-2.15 (m, 2H), 2.18-2.25 (m, 2H), 3.03-3.08 (m, 2H). , 3.26-3.32 (m, 2H), 4.73-4.78 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.04 (d, J=9. 1 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1 H), 7.22-7.26 (m, 1 H), 7.38 (dd, J=7.9, 1) .6 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
ESI-MS: m/z=367 (M+H) + .

（参考例１４）３−クロロ−４−（（１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例１３の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１４の化合物）（０．０３８０ｇ，０．１１３ｍｍｏｌ，９２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９９−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３７（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 14 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(2-chlorophenyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 13 in place of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 14) (0.0380 g, 0.113 mmol, 92) %) as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.99-2.11 (m, 4H), 2.89-2.94 (m, 2H), 3.30-3.36 (m, 2H). , 3.52 (brs, 2H), 4.27-4.33 (m, 1H), 6.53 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.9 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.94-6.98 (m, 1 H), 7.06-7.09 (m, 1 H), 7. 19-7.23 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H).
ESI-MS: m/z=338 (M+H) + .

（実施例５）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例１４の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５の化合物）（０．０２３３ｇ，０．０４７５ｍｍｏｌ，８０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５０（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 5 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(2-chlorophenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 14 instead of the compound of Reference Example 8, and otherwise performing the same procedure as in Example 2, the title compound (hereinafter, the compound of Example 5) (0.0233 g, 0.0475 mmol, 80) was used. %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 1H). , 2.01-2.16 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 2H), 3 .12-3.20 (m, 1H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H) , 5.25-5.26 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.08 (dd, J= 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.30 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J =7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=490 (M+H) + .

（参考例１５）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（３−クロロフェニル）ピペリジンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−クロロ−３−ヨードベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１５の化合物）（０．１１０ｇ，０．３００ｍｍｏｌ，８８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７７（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 15 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(3-chlorophenyl)piperidine:
1-Chloro-3-iodobenzene was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the title compound (the compound of Reference Example 15, hereinafter) (0.110 g , 0.300 mmol, 88%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.00-2.08 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 2H). , 3.44-3.51 (m, 2H), 4.72-4.77 (m, 1H), 6.81-6.84 (m, 2H), 6.92-6.93 (m, 1H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 8.16 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=367 (M+H) + .

（参考例１６）３−クロロ−４−（（１−（３−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例１５の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１６の化合物）（０．０２２０ｇ，０．０６５２ｍｍｏｌ，２１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 16 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(3-chlorophenyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 15 instead of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 16) (0.0220 g, 0.0652 mmol, 21) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.90-1.98 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 2H). , 3.50-3.57 (m, 2H), 3.54 (brs, 2H), 4.27-4.32 (m, 1H), 6.53 (dd, J=8.6, 2. 7 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.78-6.84 (m, 2 H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6. 90-6.92 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H).
ESI-MS: m/z=338 (M+H) + .

（実施例６）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（３−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例１６の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６の化合物）（０．０２４５ｇ，０．０５００ｍｍｏｌ，８４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０７（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 6 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(3-chlorophenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 16 instead of the compound of Reference Example 8, and by otherwise performing the same procedure as in Example 2, the title compound (hereinafter, the compound of Example 6) (0.0245 g, 0.0500 mmol, 84) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.61 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.91-2.07 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 3H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3 .75-3.78 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H), 6.78-6.83 (m, 2H). , 6.90-6.91 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.2, 8.2Hz, 1H), 7. 31 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=490 (M+H) + .

（参考例１７）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（４−クロロフェニル）ピペリジンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−クロロ−４−ヨードベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７の化合物）（０．１１８ｇ，０．３２１ｍｍｏｌ，９４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 17 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(4-chlorophenyl)piperidine:
1-Chloro-4-iodobenzene was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the title compound (the compound of Reference Example 17, hereinafter) (0.118 g , 0.321 mmol, 94%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 2.01-2.09 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H) , 3.40-3.46 (m, 2H), 4.71-4.76 (m, 1H), 6.89 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J=). 9.1 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 8.15 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=2) .7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=367 (M+H) + .

（参考例１８）３−クロロ−４−（（１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例１７の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１８の化合物）（０．１０８ｇ，０．３２０ｍｍｏｌ，定量的）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９１−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 18 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(4-chlorophenyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 17 instead of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 18) (0.108 g, 0.320 mmol, quantified) Target) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.91-1.99 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 3.02-3.09 (m, 2H) , 3.46-3.52 (m, 2H), 3.52 (brs, 2H), 4.25-4.31 (m, 1H), 6.53 (dd, J=8.6, 2. 7 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=9.1 Hz, 2H).
ESI-MS: m/z=338 (M+H) + .

（実施例７）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例１８の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例７の化合物）（０．０２３４ｇ，０．０４７７ｍｍｏｌ，８０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０９（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 7 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(4-chlorophenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 18 instead of the compound of Reference Example 8, and by otherwise performing the same procedure as in Example 2, the title compound (hereinafter, the compound of Example 7) (0.0234 g, 0.0477 mmol, 80) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.89-2.09 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.25-2.29 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 3H), 3.43-3.48 (m, 2H), 3 .74-3.78 (m, 1H), 4.43-4.48 (m, 1H), 5.24-5.25 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.92 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H) ), 7.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=490 (M+H) + .

（参考例１９）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（２−メトキシフェニル）ピペリジンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−２−メトキシベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１９の化合物）（０．１０５ｇ，０．２８９ｍｍｏｌ，５６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．７０−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 19 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(2-methoxyphenyl)piperidine:
1-Iodo-2-methoxybenzene was used instead of 1-fluoro-2-iodobenzene, and otherwise the same procedure as in Reference Example 7 was conducted to give the title compound (hereinafter, referred to as the compound of Reference Example 19) (0.105 g , 0.289 mmol, 56%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.07-2.14 (m, 2H), 2.18-2.26 (m, 2H), 3.03-3.09 (m, 2H). , 3.28-3.34 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.70-4.75 (m, 1H), 6.88-6.90 (m, 1H), 6 .92-6.96 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 3H), 8.15 (dd, J=9.5, 2.7Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=363 (M+H) + .

（参考例２０）３−クロロ−４−（（１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例１９の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２０の化合物）（０．０８３４ｇ，０．２５１ｍｍｏｌ，９１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９９−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．２９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 20 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(2-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 19 instead of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 20) (0.0834 g, 0.251 mmol, 91 %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.99-2.15 (m, 4H), 2.86-2.92 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 2H). , 3.51 (brs, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.24-4.29 (m, 1H), 6.53 (dd, J=8.7, 2.8Hz, 1H). , 6.74 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.98-7.02( m, 2H).
ESI-MS: m/z=333 (M+H) + .

（実施例８）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例２０の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８の化合物）（０．０５１８ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８６−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 8 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(2-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 20 instead of the compound of Reference Example 8, and by otherwise performing the same procedure as in Example 2, the title compound (hereinafter, the compound of Example 8) (0.0518 g, 0.107 mmol, 89) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.59 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 1H). , 2.00-2.16 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 2.92-2.97 (m, 2H), 3 .12-3.20 (m, 1H), 3.30-3.36 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.42. -4.47 (m, 1H), 5.25-5.26 (m, 1H), 6.86-7.02 (m, 4H), 6.94 (d, J=8.9Hz, 1H) , 7.30 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.30 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=486 (M+H) + .

（参考例２１）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（３−メトキシフェニル）ピペリジンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−メトキシベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２１の化合物）（０．１４４ｇ，０．３９７ｍｍｏｌ，７７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．１８（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．７０−４．７６（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 21 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(3-methoxyphenyl)piperidine:
1-Bromo-3-methoxybenzene was used instead of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 21) (0.144 g , 0.397 mmol, 77%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.00-2.18 (m, 4H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H). , 3.80 (s, 3H), 4.70-4.76 (m, 1H), 6.42-6.45 (m, 1H), 6.51 (dd, J=2.3, 2. 3 Hz, 1 H), 6.57-6.60 (m, 1 H), 7.03 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1 H ), 8.15 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=363 (M+H) + .

（参考例２２）３−クロロ−４−（（１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例２１の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２２の化合物）（０．１２６ｇ，０．３７６ｍｍｏｌ，９１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．０９（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．３９−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．５９（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 22 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(3-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 21 instead of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 22) (0.126 g, 0.376 mmol, 91 %) as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.90-2.09 (m, 4H), 3.04-3.10 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 2H). , 3.52 (brs, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.24-4.30 (m, 1H), 6.39-6.42 (m, 1H), 6.49-6. .59 (m, 3H), 6.74 (d, J=2.5Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H) ．
ESI-MS: m/z=333 (M+H) + .

（実施例９）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例２２の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９の化合物）（０．０４４８ｇ，０．０９２２ｍｍｏｌ，７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０９（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 9 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(3-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 22 instead of the compound of Reference Example 8, and by otherwise performing the same procedure as in Example 2, the title compound (the compound of Example 9, hereinafter) (0.0448 g, 0.0922 mmol, 77) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47-1.60 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.89-2.09 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 3H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3 .74-3.78 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.42-4.47 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H), 6.41. (Dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.2 Hz) , 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.3, 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H).
ESI-MS: m/z=486 (M+H) + .

（参考例２３）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（４−メトキシフェニル）ピペリジンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−メトキシベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２３の化合物）（０．１６３ｇ，０．４４９ｍｍｏｌ，８８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．２１（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．６８−４．７３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 23 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(4-methoxyphenyl)piperidine:
1-Bromo-4-methoxybenzene was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the title compound (the compound of Reference Example 23 below) (0.163 g , 0.449 mmol, 88%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.03-2.21 (m, 4H), 3.07-3.13 (m, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H). , 3.78 (s, 3H), 4.68-4.73 (m, 1H), 6.85 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.7 Hz, 1H) ).
ESI-MS: m/z=363 (M+H) + .

（参考例２４）３−クロロ−４−（（１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例２３の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２４の化合物）（０．１５２ｇ，０．４５７ｍｍｏｌ，定量的）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９４−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．２７（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 24 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 23 instead of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 24) (0.152 g, 0.457 mmol, quantified) Target) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.94-2.11 (m, 4H), 2.91-2.97 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 2H). , 3.51 (brs, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.21-4.27 (m, 1H), 6.53 (dd, J=8.5, 2.7Hz, 1H). , 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 3H), 6.94 (d, J=9.3 Hz, 2H).
ESI-MS: m/z=333 (M+H) + .

（実施例１０）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例２４の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１０の化合物）（０．０３８５ｇ，０．０７９２ｍｍｏｌ，６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３９−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 10 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(4-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The title compound (hereinafter, compound of Example 10) (0.0385 g, 0.0792 mmol, 66) was used in the same manner as in Example 2 except that the compound of Reference Example 24 was used instead of the compound of Reference Example 8. %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.89-2.12 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3 .34-3.40 (m, 2H), 3.74-3.77 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.39-4.44 (m, 1H), 5.24. −5.26 (m, 1H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=9. 0 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=486 (M+H) + .

（参考例２５）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（ｏ−トリル）ピペリジンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２５の化合物）（０．１６２ｇ，０．４６７ｍｍｏｌ，９２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．７３（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 25 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(o-tolyl)piperidine:
1-Bromo-2-methylbenzene was used instead of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the title compound (the compound of Reference Example 25 below) (0.162 g , 0.467 mmol, 92%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.04-2.11 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.85. -2.91 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 4.67-4.73 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 3H), 7 16-7.23 (m, 2H), 8.15 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=347 (M+H)+.

（参考例２６）３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例２５の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２６の化合物）（０．１３７ｇ，０．４３２ｍｍｏｌ，９１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９４−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．２７（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 26 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
The title compound (hereinafter referred to as the compound of Reference Example 26) (0.137 g, 0.432 mmol, 91) was used in the same manner as in Reference Example 8 except that the compound of Reference Example 25 was used instead of the compound of Reference Example 7. %) as a yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.94-2.03 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.73. -2.79 (m, 2H), 3.15-3.21 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.21-4.27 (m, 1H), 6.53 (dd , J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95-6. 99 (m, 1H), 7.03 to 7.05 (m, 1H), 7.14 to 7.19 (m, 2H).
ESI-MS: m/z=317 (M+H) + .

（実施例１１）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例２６の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１１の化合物）（０．０３６０ｇ，０．０７６６ｍｍｏｌ，９７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 11 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 26 instead of the compound of Reference Example 8, and by otherwise performing the same procedure as in Example 2, the title compound (hereinafter, the compound of Example 11) (0.0360 g, 0.0766 mmol, 97) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:1.45-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 3H). , 2.06-2.13 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.76-2. 0.82 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 3H), 3.75-3.78 (m, 1H), 4.40-4.43 (m, 1H), 5.25. -5.26 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7 .30 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=470 (M+H) + .

（参考例２７）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（ｍ−トリル）ピペリジンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２７の化合物）（０．１２９ｇ，０．３７２ｍｍｏｌ，７３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 27 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(m-tolyl)piperidine:
1-Bromo-3-methylbenzene was used instead of 1-fluoro-2-iodobenzene, and otherwise the same procedure as in Reference Example 7 was conducted to give the title compound (hereinafter, referred to as the compound of Reference Example 27) (0.129 g , 0.372 mmol, 73%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.01-2.09 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.19. -3.25 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 2H), 4.70-4.75 (m, 1H), 6.70-6.72 (m, 1H), 6 0.78-6.80 (m, 2H), 7.03 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 8.15 (dd, J=9. 1, 2.7 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
ESI-MS: m/z=347 (M+H) + .

（参考例２８）３−クロロ−４−（（１−（ｍ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例２７の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２８の化合物）（０．０８５７ｇ，０．２７０ｍｍｏｌ，７６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９１−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．２９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 28 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(m-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 27 instead of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 28) (0.0857 g, 0.270 mmol, 76) %) as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.91-1.99 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.02. -3.08 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.24-4.29 (m, 1H), 6.53 (dd , J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.76-6. 78 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.7, 7.7Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=317 (M+H) + .

（実施例１２）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｍ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例２８の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１２の化合物）（０．０３３０ｇ，０．０７０２ｍｍｏｌ，８９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 12 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(m-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 28 instead of the compound of Reference Example 8, and by otherwise performing the same procedure as in Example 2, the title compound (hereinafter, the compound of Example 12) (0.0330 g, 0.0702 mmol, 89) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:1.45-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.89-2.01 (m, 3H). , 2.03-2.10 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 3.08-3. .19 (m, 3H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.41-4.47 (m, 1H), 5.25. −5.26 (m, 1H), 6.68 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.76−6.78 (m, 2H), 6.93 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.30 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=470 (M+H) + .

（参考例２９）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（ｐ−トリル）ピペリジンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例２９の化合物）（０．１６７ｇ，０．４８２ｍｍｏｌ，９４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．７４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 29 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(p-tolyl)piperidine:
1-Bromo-4-methylbenzene was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the title compound (the compound of Reference Example 29, hereinafter) (0.167 g , 0.482 mmol, 94%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.02-2.09 (m, 2H), 2.14-2.18 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.14. -3.20 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 4.69-4.74 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.6Hz, 2H) , 7.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.15 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=347 (M+H) + .

（参考例３０）３−クロロ−４−（（１−（ｐ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例２９の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３０の化合物）（０．１４０ｇ，０．４４２ｍｍｏｌ，９３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 30 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(p-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 29 instead of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 30) (0.140 g, 0.442 mmol, 93) %) as a yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.92-2.00 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.97. -3.03 (m, 2H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.22-4.28 (m, 1H), 6.53 (dd , J=8.6, 2.7 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.2 Hz, 2H).
ESI-MS: m/z=317 (M+H) + .

（実施例１３）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｐ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例３０の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１３の化合物）（０．０３２５ｇ，０．０６９１ｍｍｏｌ，８８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 13 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(p-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 30 instead of the compound of Reference Example 8, and by otherwise performing the same procedure as in Example 2, the title compound (hereinafter, compound of Example 13) (0.0325 g, 0.0691 mmol, 88) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:1.46-1.60 (m, 2H), 1.71-1.77 (m, 2H), 1.89-2.02 (m, 3H). , 2.04-2.11 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.26-2.28 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.03-3. 0.09 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.40. -4.45 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.92 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.7 Hz, 1H) ), 8.31 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=470 (M+H) + .

（参考例３１）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３１の化合物）（０．０１９５ｇ，０．０４８７ｍｍｏｌ，１０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 31 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(2-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine:
1-Iodo-2-(trifluoromethyl)benzene was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 31) was prepared by the same procedure as in Reference Example 7 except for that. (0.0195 g, 0.0487 mmol, 10%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.04-2.11 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H). , 3.18-3.24 (m, 2H), 4.72-4.77 (m, 1H), 7.03 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.23-7.26( m, 1H), 7.41 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.64 (dd, J=7.7, 1) .4 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=9.5, 2.7 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
ESI-MS: m/z=401 (M+H) + .

（参考例３２）３−クロロ−４−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例３１の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３２の化合物）（０．０１９３ｇ，０．０５２１ｍｍｏｌ，定量的）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９６−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２８−４．３１（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 32 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(2-(trifluoromethyl)phenyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 31 instead of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 32) (0.0193 g, 0.0521 mmol, quantified) Target) was obtained as a brown oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.96-2.09 (m, 4H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 2H). , 3.51 (brs, 2H), 4.28-4.31 (m, 1H), 6.54 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.7 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.19-7.23 (m, 1 H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.7Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=371 (M+H) + .

（実施例１４）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例３２の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１４の化合物）（０．０１１８ｇ，０．０２２５ｍｍｏｌ，５２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５０（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 14 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(2-(trifluoromethyl)phenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 32 instead of the compound of Reference Example 8, and by otherwise performing the same procedure as in Example 2, the title compound (hereinafter, the compound of Example 14) (0.0118 g, 0.0225 mmol, 52) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 2H), 3.12-3.23 (m, 3H), 3 .74-3.78 (m, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 5.25-5.26 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.21 (dd, J=7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8) .2 Hz, 1 H), 7.50-7.53 (m, 1 H), 7.61-7.63 (m, 1 H), 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.30. (S, 1H).
ESI-MS: m/z=524 (M+H) + .

（参考例３３）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３３の化合物）（０．１１８ｇ，０．２９４ｍｍｏｌ，５８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．８１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 33 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine:
1-Bromo-4-(trifluoromethyl)benzene was used instead of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 33) was prepared by the same procedure as in Reference Example 7 except for that. (0.118 g, 0.294 mmol, 58%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.01-2.08 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 2H). , 3.53 to 3.60 (m, 2H), 4.76 to 4.81 (m, 1H), 6.97 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J=). 9.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 8.16 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=2) .7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=401 (M+H) + .

（参考例３４）３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例３３の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３４の化合物）（０．１１３ｇ，０．３０５ｍｍｏｌ，定量的）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 34 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 33 instead of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 34) (0.113 g, 0.305 mmol, quantified) Target) was obtained as a brown oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.90-1.98 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H). , 3.53 (brs, 2H), 3.60-3.66 (m, 2H), 4.30-4.36 (m, 1H), 6.53 (dd, J=8.6, 2. 7 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=9.1 Hz, 2H).
ESI-MS: m/z=371 (M+H) + .

（実施例１５）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例３４の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１５の化合物）（０．０１９５ｇ，０．０３７２ｍｍｏｌ，６９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０８（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５３（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 15 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 34 in place of the compound of Reference Example 8, and by otherwise performing the same procedure as in Example 2, the title compound (hereinafter, the compound of Example 15) (0.0195 g, 0.0372 mmol, 69) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.50-1.62 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.91-2.08 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.25-3.31 (m, 2H), 3 .56-3.63 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H) , 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=524 (M+H) + .

（実施例１６）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例４の化合物（０．１００ｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）及び２−フルオロベンゾニトリル（０．０６３８ｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．７６ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（０．２５７ｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５０℃で３時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜５／９５）で精製し、表題化合物（以下、実施例１６の化合物）（０．０２１９ｇ，０．０４５５ｍｍｏｌ，１７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５７（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｎａ）＋．Example 16 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(2-cyanophenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 4 (0.100 g, 0.263 mmol) and 2-fluorobenzonitrile (0.0638 g, 0.526 mmol) were dissolved in N,N-dimethylacetamide (1.76 mL), and cesium carbonate (0. 257 g, 0.790 mmol) was added at room temperature. After stirring at 150° C. for 3 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=60/40 to 5/95), and the title compound (hereinafter, compound of Example 16) (0.0219 g, 0.0455 mmol, 17) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.61 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 1H). , 2.05-2.18 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 3H), 3 .41-3.47 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 1H), 4.52-4.57 (m, 1H), 5.25-5.26 (m, 1H). , 6.93 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.56 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d , J=2.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=503 (M+Na) + .

（参考例３５）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（３−シアノフェニル）ピペリジンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに３−ヨードベンゾニトリルを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３５の化合物）（０．０１９９ｇ，０．０５５６ｍｍｏｌ，１４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．１８（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 35 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(3-cyanophenyl)piperidine:
3-iodobenzonitrile was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the title compound (the compound of Reference Example 35, hereinafter) (0.0199 g, 0. (0556 mmol, 14%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.03-2.18 (m, 4H), 3.29-3.35 (m, 2H), 3.46-3.52 (m, 2H). , 4.76-4.80 (m, 1H), 7.03 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.14-7.17( m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 8.16 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.7 Hz, 1H) ).
ESI-MS: m/z=358 (M+H) + .

（参考例３６）３−クロロ−４−（（１−（３−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例３５の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３６の化合物）（０．０２０４ｇ，０．０６２２ｍｍｏｌ，定量的）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−２．０７（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３０−４．３５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 36 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(3-cyanophenyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 35 instead of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 36) (0.0204 g, 0.0622 mmol, quantified) Target) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.92-2.07 (m, 4H), 3.13-3.19 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H). , 3.56 (brs, 2H), 4.30-4.35 (m, 1H), 6.54 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.06-7.08 (m, 1 H), 7.12-7.14 (m, 2 H), 7. 29-7.33 (m, 1H).
ESI-MS: m/z=328 (M+H) + .

（実施例１７）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（３−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例３６の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１７の化合物）（０．０２０７ｇ，０．０４３０ｍｍｏｌ，８６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０８（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 17 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(3-cyanophenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 36 instead of the compound of Reference Example 8, and by otherwise performing the same procedure as in Example 2, the title compound (hereinafter, the compound of Example 17) (0.0207 g, 0.0430 mmol, 86) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.61 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.89-2.08 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.13-3.25 (m, 3H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3 .75-3.78 (m, 1H), 4.47-4.52 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.07-7.09 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.64 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=503 (M+H) + .

（実施例１８）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−フルオロベンゾニトリルを用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１８の化合物）（０．０２９９ｇ，０．０６２２ｍｍｏｌ，２４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５６（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 18 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(4-cyanophenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
4-Fluorobenzonitrile was used instead of 2-fluorobenzonitrile, and otherwise the same procedure as in Example 16 was repeated to give the title compound (hereinafter, compound of Example 18) (0.0299 g, 0.0622 mmol, 24). %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.61 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.89-2.05 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.25-2.29 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3 .60-3.66 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 1H), 4.51-4.56 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H) , 6.88 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=481 (M+H) + .

（参考例３７）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３７の化合物）（０．１４０ｇ，０．３３６ｍｍｏｌ，９８％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０２−２．１９（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 37 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)piperidine:
1-Iodo-4-(trifluoromethoxy)benzene was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 37) was prepared by the same procedure as in Reference Example 7 except for that. (0.140 g, 0.336 mmol, 98%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.02-2.19 (m, 4H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 2H). , 4.72-4.77 (m, 1H), 6.94 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J=9.1 Hz, 2H), 8.16 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=417 (M+H) + .

（参考例３８）３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例３７の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３８の化合物）（０．１２５ｇ，０．３２３ｍｍｏｌ，９６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−２．０９（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２６−４．３１（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 38 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 37 instead of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 38) (0.125 g, 0.323 mmol, 96 %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.9-22.09 (m, 4H), 3.05-3.11 (m, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H). , 3.51 (brs, 2H), 4.26-4.31 (m, 1H), 6.53 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 2.7 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.10 (d, J=9.1 Hz, 2 H ).
ESI-MS: m/z=387 (M+H) + .

（実施例１９）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例３８の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１９の化合物）（０．０３０２ｇ，０．０５５９ｍｍｏｌ，８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 19 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 38 instead of the compound of Reference Example 8, and by otherwise performing the same procedure as in Example 2, the title compound (hereinafter, the compound of Example 19) (0.0302 g, 0.0559 mmol, 87) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47-1.61 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.89-2.10 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 3H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3 .75-3.78 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 3H). , 7.10 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=540 (M+H) + .

（参考例３９）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例３９の化合物）（０．１２８ｇ，０．３２１ｍｍｏｌ，６９％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝７４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 39 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(4-(difluoromethoxy)phenyl)piperidine:
1-Bromo-4-(difluoromethoxy)benzene was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and otherwise the same procedure as in Reference Example 7 was performed to give the title compound (hereinafter, referred to as the compound of Reference Example 39) ( 0.128 g, 0.321 mmol, 69%) was obtained as a brown oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.03-2.10 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H). , 3.39-3.45 (m, 2H), 4.71-4.76 (m, 1H), 6.43 (t, J=74.3Hz, 1H), 6.94 (d, J=). 9.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.1 Hz, 2H), 8.16 (dd, J=9.1, 2) .7 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
ESI-MS: m/z=399 (M+H) + .

（参考例４０）３−クロロ−４−（（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例３９の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４０の化合物）（０．１１４ｇ，０．３０９ｍｍｏｌ，定量的）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 40 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(4-(difluoromethoxy)phenyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 39 instead of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 40) (0.114 g, 0.309 mmol, quantified) Target) was obtained as a brown solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.92-2.00 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 2H) , 3.45-3.51 (m, 2H), 3.52 (brs, 2H), 4.25-4.31 (m, 1H), 6.41 (t, J=74.3Hz, 1H). , 6.53 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J=9.1 Hz, 2H).
ESI-MS: m/z=369 (M+H) + .

（実施例２０）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例４０の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２０の化合物）（０．０２０４ｇ，０．０３９１ｍｍｏｌ，７２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 20 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(4-(difluoromethoxy)phenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The title compound (hereinafter, compound of Example 20) (0.0204 g, 0.0391 mmol, 72) was used in the same manner as in Example 2 except that the compound of Reference Example 40 was used instead of the compound of Reference Example 8. %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47-1.59 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.89-2.10 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.25-2.29 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 3H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3 .75-3.78 (m, 1H), 4.43-4.48 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H), 6.42 (t, J=74.5Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 3H), 7.04 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=522 (M+H) + .

（参考例４１）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジンの合成：
参考例６の化合物（０．１００ｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．１１９ｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．７１ｍＬ）に懸濁し、炭酸セシウム（０．３３３ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５０℃で６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（以下、参考例４１の化合物）（０．０７００ｇ，０．１７０ｍｍｏｌ，５０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．１６（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 41 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperidine:
The compound of Reference Example 6 (0.100 g, 0.341 mmol) and 1-fluoro-4-(methylsulfonyl)benzene (0.119 g, 0.682 mmol) were suspended in N,N-dimethylacetamide (1.71 mL). Cesium carbonate (0.333 g, 1.02 mmol) was added at room temperature. After stirring at 150° C. for 6 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=70/30 to 40/60), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 41) (0.0700 g, 0.170 mmol, 50) %) as a yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.01-2.16 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.60. -3.67 (m, 2H), 4.80-4.85 (m, 1H), 6.98 (d, J=9.1Hz, 2H), 7.03 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.1 Hz, 2H), 8.16 (dd, J=9.5, 2.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.7 Hz, 1H) ).
ESI-MS: m/z=411 (M+H) + .

（参考例４２）３−クロロ−４−（（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例４１の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４２の化合物）（０．０６０２ｇ，０．１５８ｍｍｏｌ，９９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．０５（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋ Reference Example 42 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 41 instead of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 42) (0.0602 g, 0.158 mmol, 99) %) as a yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.90-2.05 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.54. (S, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 4.35-4.40 (m, 1H), 6.54 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H). , 6.75 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.76( d, J=9.1 Hz, 2H).
ESI-MS: m/z=381 (M+H) +

（実施例２１）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例４２の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２１の化合物）（０．０４０５ｇ，０．０７５８ｍｍｏｌ，９６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０４（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５７（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｎａ）＋．Example 21 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 42 instead of the compound of Reference Example 8, and by otherwise performing the same procedure as in Example 2, the title compound (hereinafter, the compound of Example 21) (0.0405 g, 0.0758 mmol, 96) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.50-1.61 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.37-3. .43 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 1H), 4.52-4.57 (m, 1H), 5.24. −5.26 (m, 1H), 6.92 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=9. 1,2.7 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 8.35 (s, 1 H).
ESI-MS: m/z=556 (M+Na) + .

（参考例４３）４−（４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）安息香酸エチルの合成：
１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに４−フルオロ安息香酸エチルを用いて、それ以外は参考例４１と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４３の化合物）（０．０６１９ｇ，０．１５３ｍｍｏｌ，３０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７６−４．８１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 43 Synthesis of ethyl 4-(4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)piperidin-1-yl)benzoate:
By the same procedure as in Reference Example 41 except that ethyl 4-fluorobenzoate was used instead of 1-fluoro-4-(methylsulfonyl)benzene, the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 43) (0. 0619 g, 0.153 mmol, 30%) was obtained as a yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.00-2.07 (m, 2 H), 2.09-2.16 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 4.34 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.76-4. 81 (m, 1H), 6.91 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J=9.1 Hz, 2H) ), 8.16 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=405 (M+H) + .

（参考例４４）４−（４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）安息香酸エチルの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例４３の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４４の化合物）（０．０６００ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ，定量的）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６６−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 44 Synthesis of ethyl 4-(4-(4-amino-2-chlorophenoxy)piperidin-1-yl)benzoate:
By using the compound of Reference Example 43 in place of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 44) (0.0600 g, 0.160 mmol, quantified) Target) was obtained as a yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.89-1.97 (m, 2 H), 1.99-2.06 (m, 2H), 3.25-3.31 (m, 2H), 3.53 (brs, 2H), 3.66-3.72 (m, 2H), 4.33 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.53 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1H) ), 6.88 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J=9.1 Hz, 2H).
ESI-MS: m/z=375 (M+H) + .

（実施例２２）４−（４−（４−（１−アセチルピペリジン−２−カルボキサミド）−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）安息香酸エチルの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例４４の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２２の化合物）（０．０４８３ｇ，０．０９１５ｍｍｏｌ，６２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０７（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８−４．５３（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 22 Synthesis of ethyl 4-(4-(4-(4-(1-acetylpiperidin-2-carboxamido)-2-chlorophenoxy)piperidin-1-yl)benzoate:
By using the compound of Reference Example 44 in place of the compound of Reference Example 8, and by otherwise performing the same procedure as in Example 2, the title compound (hereinafter, the compound of Example 22) (0.0483 g, 0.0915 mmol, 62) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.47-1.61 (m, 2 H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.90-2.07 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H). , 3.31-3.37 (m, 2H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 1H), 4.33 (q, J=7. 2Hz, 2H), 4.48-4.53 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H), 6.89 (d, J=9.1Hz, 2H), 6.92( d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.92 (d , J=9.1 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=528 (M+H) + .

（参考例４５）（４−（４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）メタノールの合成：
参考例４３の化合物（０．０５００ｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２４ｍＬ）に溶解し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド−トルエン溶液（１．０Ｍ，０．２４７ｍＬ，０．２４７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応溶液に酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（以下、参考例４５の化合物）（０．０３０５ｇ，０．０８４１ｍｍｏｌ，６８％）を淡黄色固体として得た。
得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 45 Synthesis of (4-(4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)piperidin-1-yl)phenyl)methanol:
The compound of Reference Example 43 (0.0500 g, 0.124 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.24 mL), and diisobutylaluminum hydride-toluene solution (1.0 M, 0.247 mL, 0.247 mmol) was added at -78°C. It was After stirring at 0° C. for 2 hours, an aqueous potassium sodium tartrate solution was added to the reaction solution. After stirring at room temperature for 1 hour, the aqueous layer was extracted with chloroform. The organic layer was washed with distilled water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=70/30 to 40/60), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 45) (0.0305 g, 0.0841 mmol, 68) %) as a pale yellow solid.
Obtained.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.51 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 2.02 to 2.09 (m, 2 H), 2.12 to 2.19 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 4.61 (d, J=5.9Hz, 2H), 4.71-4. 76 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.03 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.6Hz, 2H) ), 8.15 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=363 (M+H) + .

（参考例４６）（４−（４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）メタノールの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例４５の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４６の化合物）（０．０５３３ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ，８３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０９（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 46 Synthesis of (4-(4-(4-amino-2-chlorophenoxy)piperidin-1-yl)phenyl)methanol:
By using the compound of Reference Example 45 in place of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 46) (0.0533 g, 0.160 mmol, 83 %) as a yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48 (brs, 1H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.03-2.09 (m, 2H), 3.05. -3.11 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 2H), 3.53 (brs, 2H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.60 (s , 2H), 6.53 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 2H).
ESI-MS: m/z=333 (M+H) + .

（実施例２３）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例４６の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２３の化合物）（０．０１５５ｇ，０．０３１９ｍｍｏｌ，４３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 23 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(4-(hydroxymethyl)phenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 46 was used instead of the compound of Reference Example 8, and the title compound (hereinafter, compound of Example 23) (0.0155 g, 0.0319 mmol, 43) was used by the same procedure as in Example 2 except for that. %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.60 (m, 3H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.25-2.29 (m, 1H), 3.11-3.20 (m, 3H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3 .74-3.78 (m, 1H), 4.43-4.48 (m, 1H), 4.60 (d, J=5.0 Hz, 2H), 5.24-5.26 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 3H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.31 (dd, J=9.1, 2.7Hz, 1H), 7. 63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=486 (M+H) + .

（参考例４７）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（２，４−ジメチルフェニル）ピペリジンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−２，４−ジメチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４７の化合物）（０．０６９２ｇ，０．１９２ｍｍｏｌ，５６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，４Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 47 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(2,4-dimethylphenyl)piperidine:
1-Bromo-2,4-dimethylbenzene was used instead of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 47) (0 0.0692 g, 0.192 mmol, 56%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.03-2.10 (m, 2H), 2.14-2.20 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.29. (S, 3H), 2.81-2.87 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 2H), 4.66-4.71 (m, 1H), 6.95-7. .05 (m, 4H), 8.15 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=361 (M+H)+.

（参考例４８）３−クロロ−４−（（１−（２，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例４７の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４８の化合物）（０．０６４７ｇ，０．１９６ｍｍｏｌ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９３−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 48 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(2,4-dimethylphenyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 47 instead of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 48) (0.0647 g, 0.196 mmol, quantified) Target) was obtained as a pale yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.93-2.01 (m, 2H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.28. (S, 3H), 2.70-2.75 (m, 2H), 3.11-3.17 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.20-4.25 (m , 1H), 6.53 (dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93-7.00 (m, 3H).
ESI-MS: m/z=331 (M+H) + .

（実施例２４）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（２，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例４８の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２４の化合物）（０．０２８５ｇ，０．０５８９ｍｍｏｌ，６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 24 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(2,4-dimethylphenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 48 was used in place of the compound of Reference Example 8, and the title compound (hereinafter, compound of Example 24) (0.0285 g, 0.0589 mmol, 68) was used in the same procedure as in Example 2 except for that. %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 3H). , 2.06-2.12 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.26-2.27 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.28 (s. , 3H), 2.72-2.78 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 3H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.37-4.43. (M, 1H), 5.25-5.26 (m, 1H), 6.94 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 3H), 7.30. (Dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=484 (M+H) + .

（参考例４９）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペリジンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例４９の化合物）（０．０５１５ｇ，０．１４１ｍｍｏｌ，４１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０５−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 49 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(2-fluoro-4-methylphenyl)piperidine:
1-Bromo-2-fluoro-4-methylbenzene was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 49) was prepared by the same procedure as in Reference Example 7 except for that. (0.0515 g, 0.141 mmol, 41%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 2.05-2.13 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.03 -3.08 (m, 2H), 3.26-3.32 (m, 2H), 4.70-4.75 (m, 1H), 6.85-6.93 (m, 3H), 7 .03 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=365 (M+H)+.

（参考例５０）３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例４９の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５０の化合物）（０．０４５３ｇ，０．１３５ｍｍｏｌ，９９％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９７−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 50 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(2-fluoro-4-methylphenyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 49 instead of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 50) (0.0453 g, 0.135 mmol, 99) %) as a brown oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.97-2.12 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.88-2.94 (m, 2H), 3.30. -3.36 (m, 2H), 3.50 (brs, 2H), 4.24-4.30 (m, 1H), 6.53 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H) , 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.83-6.91 (m, 4H).
ESI-MS: m/z=335 (M+H) + .

（実施例２５）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例５０の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２５の化合物）（０．０２３５ｇ，０．０４８２ｍｍｏｌ，７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 25 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(2-fluoro-4-methylphenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 50 instead of the compound of Reference Example 8, and by otherwise performing the same procedure as in Example 2, the title compound (hereinafter, the compound of Example 25) (0.0235 g, 0.0482 mmol, 72) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.89-2.14 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.28 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.12-3. .20 (m, 1H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 5.25. −5.26 (m, 1H), 6.84−6.90 (m, 3H), 6.93 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H).
ESI-MS: m/z=488 (M+H) + .

（実施例２６）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例４の化合物（０．１００ｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．３２ｍＬ）に溶解し、２−ブロモピリジン（０．０３８５ｍＬ，０．３９５ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０１７９ｇ，０．０２６３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム（０．０８８６ｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１６時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９７／３）で精製し、表題化合物（以下、実施例２６の化合物）（０．０１７８ｇ，０．０３９０ｍｍｏｌ，１５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９１（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．５４（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 26 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 4 (0.100 g, 0.263 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (1.32 mL), and 2-bromopyridine (0.0385 mL, 0.395 mmol) and [1,3-bis( 2,6-Diisopropylphenyl)imidazole-2-ylidene](3-chloropyridyl)palladium(II) dichloride (0.0179 g, 0.0263 mmol) and tert-butyloxypotassium (0.0886 g, 0.790 mmol) at room temperature. Added in. After stirring at 80° C. for 16 hours, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol=100/0 to 97/3), and the title compound (hereinafter, compound of Example 26) (0.0178 g, 0.0390 mmol, 15%). Was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.59 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.86-2.05 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3 .75-3.78 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 2H), 4.48-4.54 (m, 1H), 5.25-5.26 (m, 1H). , 6.59-6.61 (m, 1H), 6.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.18-8.20 (m , 1H), 8.33 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=457 (M+H) + .

（実施例２７）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−フルオロベンゾニトリルの代わりに２，５−ジクロロピリジンを用いて、それ以外は実施例１６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２７の化合物）（０．００３３ｇ，０．００６７ｍｍｏｌ，６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０２（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，３Ｈ），４．４９−４．５４（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 27 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(5-chloropyridin-2-yl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
2,5-Dichloropyridine was used in place of 2-fluorobenzonitrile, and otherwise the same procedure as in Example 16 was repeated to give the title compound (hereinafter, compound of Example 27) (0.0033 g, 0.0067 mmol, 6%) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.86-2.02 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3 .75-3.85 (m, 3H), 4.49-4.54 (m, 1H), 5.25-5.26 (m, 1H), 6.62 (d, J=9.1Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.8, 2.7Hz, 1H), 7.41 (dd, J=9.1, 2) .7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H).
ESI-MS: m/z=491 (M+H) + .

（参考例５１）５−クロロ−２−（４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−フルオロピリジンの合成：
１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジンを用いて、それ以外は参考例４１と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５１の化合物）（０．１１９ｇ，０．３０８ｍｍｏｌ，９０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．８１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 51 Synthesis of 5-chloro-2-(4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)piperidin-1-yl)-3-fluoropyridine:
5-Chloro-2,3-difluoropyridine was used instead of 1-fluoro-4-(methylsulfonyl)benzene, and otherwise the same procedure as in Reference Example 41 was conducted to give the title compound (hereinafter, referred to as the compound of Reference Example 51). ) (0.119 g, 0.308 mmol, 90%) was obtained as a yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.97-2.05 (m, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H), 3.50-3.56 (m, 2H). , 3.70-3.76 (m, 2H), 4.76-4.81 (m, 1H), 7.03 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=). 12.2, 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.32 (d , J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=386 (M+H)+.

（参考例５２）３−クロロ−４−（（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例５１の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５２の化合物）（０．１０５ｇ，０．２９５ｍｍｏｌ，定量的）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 52 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 51 in place of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 52) (0.105 g, 0.295 mmol, quantified) Target) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.88-1.96 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 3.30-3.36 (m, 2H). , 3.52 (s, 2H), 3.78-3.84 (m, 2H), 4.29-4.35 (m, 1H), 6.53 (dd, J=8.6, 2. 7 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=12.5, 2.0 Hz , 1H), 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=356 (M+H)+.

（実施例２８）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例５２の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例２８の化合物）（０．０２５１ｇ，０．０４９３ｍｍｏｌ，７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，３Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 28 1-Acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(5-chloro-3-fluoropyridin-2-yl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2- Synthesis of carboxamide:
By using the compound of Reference Example 52 instead of the compound of Reference Example 8, and by otherwise performing the same procedure as in Example 2, the title compound (hereinafter, compound of Example 28) (0.0251 g, 0.0493 mmol, 72) was used. %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 3H). , 2.00-2.08 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3 .37-3.43 (m, 2H), 3.74-3.80 (m, 3H), 4.47-4.52 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H) , 6.92 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=12.2, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.1, 2.7 Hz) , 1H), 7.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=509 (M+H) + .

（実施例２９）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例４の化合物（０．０３００ｇ，０．０７９０ｍｍｏｌ）及び２−クロロピリミジン（０．０２３５ｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）をエタノール（１．００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．０３２７ｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。９０℃で８時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９７／３）で精製し、表題化合物（以下、実施例２９の化合物）（０．０３２４ｇ，０．０７０７ｍｍｏｌ，９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．０１（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，３Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．５６（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 29 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 4 (0.0300 g, 0.0790 mmol) and 2-chloropyrimidine (0.0235 g, 0.158 mmol) were dissolved in ethanol (1.00 mL), and potassium carbonate (0.0327 g, 0.237 mmol) was dissolved. Was added at room temperature. After stirring at 90° C. for 8 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol=100/0 to 97/3), and the title compound (hereinafter, compound of Example 29) (0.0324 g, 0.0707 mmol, 90%). Was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.83-2.01 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 3H), 4 0.08-4.14 (m, 2H), 4.51-4.56 (m, 1H), 5.25-5.26 (m, 1H), 6.47 (t, J=4.8Hz, 1H), 6.94 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.0, 2.7Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.7Hz, 1H) ), 8.31 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.32 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=458 (M+H) + .

（実施例３０）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−クロロピリミジンの代わりに２，５−ジクロロピリミジンを用いて、それ以外は実施例２９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３０の化合物）（０．０３１９ｇ，０．０６４８ｍｍｏｌ，８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８４（ｍ，３Ｈ），４．００−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．５７（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 30 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(5-chloropyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
2,5-Dichloropyrimidine was used in place of 2-chloropyrimidine, and the title compound (hereinafter, compound of Example 30) (0.0319 g, 0.0648 mmol, 82) was used by the same procedure as in Example 29 except for that. %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.83-1.98 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 3H), 4 0.000-4.07 (m, 2H), 4.52-4.57 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H), 6.93 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.33( s, 1H).
ESI-MS: m/z=492 (M+H) + .

（実施例３１）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−５−メチルピリミジンを用いて、それ以外は実施例２９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３１の化合物）（０．０２０５ｇ，０．０４３４ｍｍｏｌ，５５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８１−２．００（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，３Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．５４（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 31 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(5-methylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
2-Chloro-5-methylpyrimidine was used in place of 2-chloropyrimidine, and the title compound (hereinafter, compound of Example 31) (0.0205 g, 0.0434 mmol) was used in the same procedure as in Example 29 except that. , 55%) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.81-2.00 (m, 5H). , 2.12 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.68-3. 0.78 (m, 3H), 4.07-4.13 (m, 2H), 4.49-4.54 (m, 1H), 5.25-5.26 (m, 1H), 6.93. (D, J=9.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.16( s, 2H), 8.32 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=472 (M+H) + .

（実施例３２）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて、それ以外は実施例２９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３２の化合物）（０．０２８２ｇ，０．０５３６ｍｍｏｌ，６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，４Ｈ），４．５６−４．６１（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 32 1-Acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2- Synthesis of carboxamide:
2-Chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine was used in place of 2-chloropyrimidine, and otherwise the same procedure as in Example 29 was conducted to give the title compound (hereinafter, compound of Example 32) (0.0282 g). , 0.0536 mmol, 68%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.61 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.75-3.78 (m, 1H), 3 .97-4.10 (m, 4H), 4.56-4.61 (m, 1H), 5.25-5.26 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.48( s, 2H).
ESI-MS: m/z=472 (M+H) + .

（実施例３３）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−４−メトキシピリミジンを用いて、それ以外は実施例２９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３３の化合物）（０．０１９２ｇ，０．０３９３ｍｍｏｌ，７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８３−２．００（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．５６（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 33 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(4-methoxypyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
2-Chloro-4-methoxypyrimidine was used in place of 2-chloropyrimidine, and the title compound (hereinafter, compound of Example 33) (0.0192 g, 0.0393 mmol) was used by the same procedure as in Example 29 except for that. , 75%) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47-1.61 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.83-2.00 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.74-3.81 (m, 3H), 3 .89 (s, 3H), 4.07-4.13 (m, 2H), 4.50-4.56 (m, 1H), 5.25-5.26 (m, 1H), 5.97. (D, J=5.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.64( d, J=2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J=5.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=488 (M+H) + .

（実施例３４）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−４−メチルピリミジンを用いて、それ以外は実施例２９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３４の化合物）（０．０２１４ｇ，０．０４５３ｍｍｏｌ，８６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，３Ｈ），４．１１−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．５５（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 34 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(4-methylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
2-Chloro-4-methylpyrimidine was used in place of 2-chloropyrimidine, and the title compound (hereinafter, compound of Example 34) (0.0214 g, 0.0453 mmol) was used by the same procedure as in Example 29 except for that. , 86%) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47-1.59 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.13-3.20 (m, 1H), 3.72-3. 0.78 (m, 3H), 4.11-4.18 (m, 2H), 4.49-4.55 (m, 1H), 5.25-5.26 (m, 1H), 6.35. (D, J=5.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.64( d, J=2.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=472 (M+H) + .

（実施例３５）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて、それ以外は実施例２９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３５の化合物）（０．０１１７ｇ，０．０２２２ｍｍｏｌ，４２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．５９（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｎａ）＋．Example 35 1-Acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2- Synthesis of carboxamide:
2-Chloro-4-(trifluoromethyl)pyrimidine was used in place of 2-chloropyrimidine, and otherwise the same procedure as in Example 29 was carried out to give the title compound (hereinafter, compound of Example 35) (0.0117 g). , 0.0222 mmol, 42%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47-1.61 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 1H), 3.75-3.78 (m, 1H), 3 .88-3.94 (m, 2H), 4.05-4.12 (m, 2H), 4.54-4.59 (m, 1H), 5.25-5.26 (m, 1H). , 6.73 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.0 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=548 (M+Na) + .

（参考例５３）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−フェニルピペリジンの合成：
参考例６の化合物（０．２００ｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３０６ｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノテトラフルオロボレート（０．０３９６ｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（０．２２９ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（３．４１ｍＬ）に懸濁し、ヨードベンゼン（０．１１５ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１１０℃で２時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例５３の化合物）（０．２１０ｇ，０．６３１ｍｍｏｌ，９３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０２−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 53 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-phenylpiperidine:
The compound of Reference Example 6 (0.200 g, 0.682 mmol), palladium(II) acetate (0.0306 g, 0.136 mmol), tri-tert-butylphosphino tetrafluoroborate (0.0396 g, 0.136 mmol), and Tert-butyloxysodium (0.229 g, 2.39 mmol) was suspended in toluene (3.41 mL), and iodobenzene (0.115 mL, 1.02 mmol) was added at room temperature. After stirring at 110° C. for 2 hours, the reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=95/5-80/20), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 53) (0.210 g, 0.631 mmol, 93) %) as a yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.02-2.10 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H). , 3.45-3.51 (m, 2H), 4.71-4.76 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.03 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 8.15 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=333 (M+H) + .

（参考例５４）３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例５３の化合物（０．３７８ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（５．６８ｍＬ）及び蒸留水（２．８４ｍＬ）に懸濁し、鉄粉（０．３１７ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．３０４ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（以下、参考例５４の化合物）（０．３３７ｇ，１．１１ｍｍｏｌ，９８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 54 Synthesis of 3-chloro-4-((1-phenylpiperidin-4-yl)oxy)aniline:
The compound of Reference Example 53 (0.378 g, 1.14 mmol) was suspended in ethanol (5.68 mL) and distilled water (2.84 mL), and iron powder (0.317 g, 5.68 mmol) and ammonium chloride (0. 304 g, 5.68 mmol) was added at room temperature. After stirring at 80° C. for 1 hour, the reaction solution was filtered, distilled water was added to the filtrate, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=80/20 to 50/50), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 54) (0.337 g, 1.11 mmol, 98) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.92-2.00 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 2H). , 3.52-3.58 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 4.25-4.30 (m, 1H), 6.53 (dd, J=8.6, 2. 7 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.82-6.86 (m, 1 H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6. 95-6.97 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H).
ESI-MS: m/z=303 (M+H) + .

（参考例５５）２−（（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例５４の化合物（０．０８００ｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．０７２７ｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３２ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．１２１ｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０６９２ｍＬ，０．３９６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（以下、参考例５５の化合物）（０．１３２ｇ，０．２５７ｍｍｏｌ，９７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 55 Synthesis of tert-butyl 2-((3-chloro-4-((1-phenylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylic acid:
The compound of Reference Example 54 (0.0800 g, 0.264 mmol) and 1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-2-carboxylic acid (0.0727 g, 0.317 mmol) were dissolved in DMF (1.32 mL) to prepare HATU. (0.121 g, 0.317 mmol) and diisopropylethylamine (0.0692 mL, 0.396 mmol) were added at room temperature. After stirring at the same temperature for 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10-60/40), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 55) (0.132 g, 0.257 mmol, 97) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.45-1.52 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.57-1.69 (m, 3H), 1.95. -2.03 (m, 2H), 2.06-2.12 (m, 2H), 2.32-2.35 (m, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 3 10-3.16 (m, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 4.07 (brs, 1H), 4.43-4.48 (m, 1H), 4.83 -4.86 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.95-6.98 (m, 2H) , 7.25-7.29 (m, 2H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=514 (M+H) + .

（参考例５６）Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例５５の化合物（０．１３０ｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．２６ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，１．２６ｍＬ，５．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例５６の化合物）（０．０９９０ｇ，０．２３９ｍｍｏｌ，９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 56 Synthesis of N-(3-chloro-4-((1-phenylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 55 (0.130 g, 0.253 mmol) was dissolved in ethyl acetate (1.26 mL), and hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4.0 M, 1.26 mL, 5.06 mmol) was added at 0°C. It was After stirring at room temperature for 3 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 56) (0.0990 g, 0.239 mmol, 95%). Obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.43-1.63 (m, 4H), 1.79-1.84 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 3H). , 2.06-2.12 (m, 2H), 2.73-2.80 (m, 1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.37 (dd, J=9.5, 3.2Hz, 1H), 3.49-3.55 (m, 2H), 4.43-4.48 (m, 1H), 6. 83-6.87 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.95-6.98 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H). ), 7.44 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=414 (M+H) + .

（実施例３６）Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例５６の化合物（０．０２００ｇ，０．０４８３ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ酢酸（０．００４０４ｇ，０．０５３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０２０２ｇ，０．０５３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０１２７ｍＬ，０．０７２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９７／３）で精製し、表題化合物（以下、実施例３６の化合物）（０．０１４８ｇ，０．０３１４ｍｍｏｌ，６５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．２３（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 36 Synthesis of N-(3-chloro-4-((1-phenylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)-1-(2-hydroxyacetyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 56 (0.0200 g, 0.0483 mmol) and 2-hydroxyacetic acid (0.00404 g, 0.0531 mmol) were dissolved in DMF (1.00 mL), and HATU (0.0202 g, 0.0531 mmol) and Diisopropylethylamine (0.0127 mL, 0.0725 mmol) was added at room temperature. After stirring at the same temperature for 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol=100/0 to 97/3), and the title compound (hereinafter, compound of Example 36) (0.0148 g, 0.0314 mmol, 65%). Was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47-1.69 (m, 2H), 1.75-1.81 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 3H). , 2.05-2.11 (m, 2H), 2.28-2.32 (m, 1H), 3.11-3.23 (m, 3H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.48-3.54 (m, 3H), 4.25 (d, J=15.9Hz, 1H), 4.31 (d, J=15.9Hz, 1H), 4.44- 4.49 (m, 1H), 5.22-5.23 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.94 (d, J=9.1Hz, 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.29 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.62 (d , J=2.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=472 (M+H) + .

（実施例３７）Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−ヒドロキシ酢酸の代わりに３−ヒドロキシプロパン酸を用いて、それ以外は実施例３６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３７の化合物）（０．０１６９ｇ，０．０３４８ｍｍｏｌ，７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｔ，Ｊ＝１６．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｔ，Ｊ＝１６．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．３２（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 37 Synthesis of N-(3-chloro-4-((1-phenylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)-1-(3-hydroxypropanoyl)piperidine-2-carboxamide:
By using 3-hydroxypropanoic acid instead of 2-hydroxyacetic acid, and by otherwise following the same procedure as in Example 36, the title compound (hereinafter, compound of Example 37) (0.0169 g, 0.0348 mmol, 72%) was used. ) Was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48-1.63 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.83-1.91 (m, 1H). , 1.94-2.02 (m, 2H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.31-2.34 (m, 1H), 2.64 (dt, J=16. 3,5.4 Hz, 1H), 2.71 (dt, J=16.3, 5.4 Hz, 1H), 3.07 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.10-3.20 (M, 3H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 2H), 4.43-4. .48 (m, 1H), 5.30-5.32 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.93 (d, J=9.1Hz, 1H), 6 .95-6.98 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.31 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=486 (M+H) + .

（参考例５７）（２−（２−（（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
２−ヒドロキシ酢酸の代わりに２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸を用いて、それ以外は実施例３６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５７の化合物）（０．０３４０ｇ，０．０５９５ｍｍｏｌ，９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 57) (2-(2-((3-chloro-4-((1-phenylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidin-1-yl)-2-oxoethyl)carbamic acid tert -Butyl synthesis:
2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)acetic acid was used in place of 2-hydroxyacetic acid, and the same procedure as in Example 36 except that the title compound (the compound of Reference Example 57) (0.0340 g) was used. , 0.0595 mmol, 99%) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46 (s, 9H), 1.47-1.62 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 3H), 1.94. -2.02 (m, 2H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.34-2.38 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 3H), 3 .48-3.54 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 1H), 3.94 (dd, J=16.8, 5.0Hz, 1H), 4.11 (dd, J=16.8, 5.0 Hz, 1H), 4.43-4.48 (m, 1H), 5.28-5.29 (m, 1H), 5.42 (brs, 1H), 6. 83-6.87 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.95-6.98 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H). ), 7.42 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=571 (M+H) + .

（実施例３８）１−（２−アミノアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例５７の化合物（０．０３４０ｇ，０．０５９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２５０ｍＬ，３．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９７／３）で精製し、表題化合物（以下、実施例３８の化合物）（０．０２３５ｇ，０．０４９９ｍｍｏｌ，８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 38 Synthesis of 1-(2-aminoacetyl)-N-(3-chloro-4-((1-phenylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 57 (0.0340 g, 0.0595 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.00 mL), and trifluoroacetic acid (0.250 mL, 3.24 mmol) was added at 0°C. After stirring at room temperature for 2 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform/methanol=100/0 to 97/3) to give the title compound (hereinafter, compound of Example 38) (0.0235 g, 0.0499 mmol, 84%). Was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.64 (m, 2H), 1.74-1.76 (m, 2H), 1.88-2.02 (m, 3H). , 2.04-2.11 (m, 2H), 2.28-2.31 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 3H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.58 (d, J=4.1 Hz, 2H), 3.59-3.67 (m, 1H), 4.43-4.48 (m, 1H), 5.24-5. 25 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.93 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7. 25-7.29 (m, 2H), 7.31 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.12 (s , 1H).
ESI-MS: m/z=471 (M+H) + .

（参考例５８）（３−（２−（（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
２−ヒドロキシ酢酸の代わりに３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を用いて、それ以外は実施例３６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５８の化合物）（０．０３４５ｇ，０．０５９０ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２９−５．３０（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 58) (3-(2-((3-chloro-4-((1-phenylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidin-1-yl)-3-oxopropyl)carbamic acid Synthesis of tert-butyl:
3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoic acid was used in place of 2-hydroxyacetic acid, and the title compound (hereinafter, referred to as compound of Reference Example 58) (0. 0345 g, 0.0590 mmol, 98%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.40 (s, 9H), 1.45-1.57 (m, 2H), 1.72-1.75 (m, 2H), 1.82. -1.88 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.32-2.35 (m, 1H), 2 .54-2.70 (m, 2H), 3.10-3.19 (m, 3H), 3.40-3.54 (m, 4H), 3.77-3.80 (m, 1H). , 4.43-4.48 (m, 1H), 5.13 (brs, 1H), 5.29-5.30 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6 .93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.41 (dd, J=8. 6, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=585 (M+H) + .

（実施例３９）１−（３−アミノプロパノイル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例５７の化合物の代わりに参考例５８の化合物を用いて、それ以外は実施例３８と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例３９の化合物）（０．０２０９ｇ，０．０４３１ｍｍｏｌ，７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．４２（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 39 Synthesis of 1-(3-aminopropanoyl)-N-(3-chloro-4-((1-phenylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 58 instead of the compound of Reference Example 57, and by otherwise performing the same procedure as in Example 38, the title compound (hereinafter, the compound of Example 39) (0.0209 g, 0.0431 mmol, 72) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.51-1.56 (m, 2H), 1.73-1.76 (m, 3H), 1.89-1.90 (m, 1H). , 1.94-2.02 (m, 2H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.40-2.44 (m, 1H), 2.54 (dt, J=15. 1, 6.2 Hz, 1 H), 2.75 (dt, J=15.1, 6.2 Hz, 1 H), 3.10-3.16 (m, 4 H), 3.48-3.54 (m , 2H), 3.85-3.88 (m, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 5.40-5.42 (m, 1H), 6.83-6.87. (M, 1H), 6.93 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.33. (Dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=485 (M+H) + .

（参考例５９）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンの代わりに１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンを用いて、それ以外は参考例５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例５９の化合物）（０．２４８ｇ，０．７２９ｍｍｏｌ，７３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．００（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．６９（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０６（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｎａ）＋．Reference Example 59 Synthesis of tert-butyl 4-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)piperidine-1-carboxylic acid:
1,2-Difluoro-4-nitrobenzene was used in place of 2-chloro-1-fluoro-4-nitrobenzene, and the same procedure as in Reference Example 5 except that the title compound (the compound of Reference Example 59) was used. (0.248 g, 0.729 mmol, 73%) was obtained as a yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48 (s, 9H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 2H), 3.38. -3.44 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 4.64-4.69 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7 .99-8.06 (m, 2H).
ESI-MS: m/z=363 (M+Na) + .

（参考例６０）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン 塩酸塩の合成：
参考例５の化合物の代わりに参考例５９の化合物を用いて、それ以外は参考例６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例６０の化合物）（０．１３６ｇ，０．４９２ｍｍｏｌ，７１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．９６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．９６（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 60) Synthesis of 4-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)piperidine hydrochloride:
By using the compound of Reference Example 59 instead of the compound of Reference Example 5, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 6, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 60) (0.136 g, 0.492 mmol, 71) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6 )δ: 1.87-1.96 (m, 2H), 2.15-2.20 (m, 2H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H), 4.92-4.96 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 8.11-8.14( m, 1H), 8.19-8.22 (m, 1H), 8.96 (s, 2H).
ESI-MS: m/z=241 (M+H) + .

（参考例６１）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−１−フェニルピペリジンの合成：
参考例６の化合物の代わりに参考例６０の化合物を用いて、それ以外は参考例５３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例６１の化合物）（０．０７２６ｇ，０．２３０ｍｍｏｌ，８５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９９−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．０７（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 61 Synthesis of 4-(2-fluoro-4-nitrophenoxy)-1-phenylpiperidine:
By using the compound of Reference Example 60 instead of the compound of Reference Example 6, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 53, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 61) (0.0726 g, 0.230 mmol, 85 %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.99-2.07 (m, 2H), 2.14-2.20 (m, 2H), 3.13-3.19 (m, 2H). , 3.50-3.56 (m, 2H), 4.64-4.70 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.99-8.07 (m, 2H).
ESI-MS: m/z=317 (M+H) + .

（参考例６２）３−フルオロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例５３の化合物の代わりに参考例６１の化合物を用いて、それ以外は参考例５４と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例６２の化合物）（０．０５２７ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ，８３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 62 Synthesis of 3-fluoro-4-((1-phenylpiperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 61 instead of the compound of Reference Example 53, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 54, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 62) (0.0527 g, 0.184 mmol, 83) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.88-1.96 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 2H), 2.99-3.05 (m, 2H). , 3.52-3.58 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.16-4.22 (m, 1H), 6.35-6.38 (m, 1H), 6 .46 (dd, J=12.7, 2.7 Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.24-7. 28 (m, 2H).
ESI-MS: m/z=287 (M+H) + .

（実施例４０）１−アセチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８の化合物の代わりに参考例６２の化合物を用いて、それ以外は実施例２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４０の化合物）（０．０３４０ｇ，０．０７７４ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 40 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-fluoro-4-((1-phenylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 62 instead of the compound of Reference Example 8, and by otherwise performing the same procedure as in Example 2, the title compound (hereinafter, the compound of Example 40) (0.0340 g, 0.0774 mmol, 89) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 3H). , 2.05-2.10 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 2H), 3 .12-3.19 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 1H), 4.33-4.39 (m, 1H). , 5.24-5.26 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 3H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.50 (dd, J=13.1, 2.3Hz, 1H), 8.35 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=440 (M+H) + .

（参考例６３）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例５４の化合物（０．０５００ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．０４１６ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０７５３ｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４３３ｍＬ，０．２４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例６３の化合物）（０．０８７８ｇ，０．１７１ｍｍｏｌ，定量的）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 63 Synthesis of tert-butyl (R)-2-((3-chloro-4-((1-phenylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate:
The compound (0.0500 g, 0.165 mmol) of Reference Example 54 and (R)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-2-carboxylic acid (0.0416 g, 0.182 mmol) were added to DMF (1.10 mL). After dissolution, HATU (0.0753 g, 0.198 mmol) and diisopropylethylamine (0.0433 mL, 0.248 mmol) were added at room temperature. After stirring at the same temperature for 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10 to 75/25), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 63) (0.0878 g, 0.171 mmol, quantified) Target) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.70 (m, 5H), 1.52 (s, 9H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.06. -2.12 (m, 2H), 2.32-2.35 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3 .48-3.54 (m, 2H), 4.06 (brs, 1H), 4.43-4.48 (m, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 6.83 -6.87 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 3H), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.62 (d, J=2.7Hz, 1H) ．
ESI-MS: m/z=514 (M+H) + .

（参考例６４）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例６３の化合物（０．０８４８ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（０．８２５ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．８２５ｍＬ，３．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例６４の化合物）（０．０６５９ｇ，０．１５９ｍｍｏｌ，９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 64 Synthesis of (R)-N-(3-chloro-4-((1-phenylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 63 (0.0848 g, 0.165 mmol) was dissolved in ethyl acetate (0.825 mL), and hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4.0 M, 0.825 mL, 3.30 mmol) was added at 0°C. It was After stirring at room temperature for 1 hour, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 64) (0.0659 g, 0.159 mmol, 96%). Obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.43-1.63 (m, 4H), 1.80-1.84 (m, 1H), 1.95-2.12 (m, 5H). , 2.73-2.79 (m, 1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.36 (dd, J=9. 5,3.2 Hz, 1H), 3.49-3.55 (m, 2H), 4.43-4.48 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6. 95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.44 (dd, J=8.8). , 2.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H).
ESI-MS: m/z=414 (M+H) + .

（実施例４１）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例６４の化合物（０．０３００ｇ，０．０７２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１５２ｍＬ，０．１０９ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（０．００６１８ｍＬ，０．８７０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例４１の化合物）（０．０３２４ｇ，０．０７１０ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 41 Synthesis of (R)-1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-phenylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 64 (0.0300 g, 0.0725 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.45 mL), and triethylamine (0.0152 mL, 0.109 mmol) and acetyl chloride (0.00618 mL, 0.870 mmol) were added at 0°C. Added in. After stirring at the same temperature for 1 hour, methanol was added to the reaction solution and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=40/60 to 10/90) to give the title compound (hereinafter, compound of Example 41) (0.0324 g, 0.0710 mmol, 98). %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47-1.56 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 3H). , 2.04-2.11 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 3H), 3 .48-3.54 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 5.25 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.92-6.98 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.31 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=456 (M+H) + .

（参考例６５）２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
２−（メチルアミノ）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（０．１００ｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１９２ｍＬ，１．３８５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０５１５ｍＬ，０．６６１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例６５の化合物）（０．１１７ｇ，０．５２４ｍｍｏｌ，９５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ）．Reference Example 65 Synthesis of tert-butyl 2-(N-methylmethylsulfonamido)acetate:
2-(Methylamino)acetic acid tert-butyl hydrochloride (0.100 g, 0.550 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.00 mL), triethylamine (0.192 mL, 1.385 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.0515 mL). , 0.661 mmol) was added at 0°C. After stirring at room temperature for 3 hours, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10 to 70/30), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 65) (0.117 g, 0.524 mmol, 95) %) as a colorless oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48 (s, 9H), 2.98 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.98 (s, 2H).

（参考例６６）２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド)酢酸の合成：
参考例６５の化合物（０．１１７ｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，１．３１ｍＬ，５．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例６６の化合物）（０．０８５５ｇ，０．５１１ｍｍｏｌ，９８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９９（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 66 Synthesis of 2-(N-methylmethylsulfonamido)acetic acid:
The compound of Reference Example 65 (0.117 g, 0.524 mmol) was dissolved in acetonitrile (1.50 mL), and hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4.0 M, 1.31 mL, 5.24 mmol) was added at 0°C. . After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 66) (0.0855 g, 0.511 mmol, 98%) as a colorless oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.99 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.14 (s, 2H).
ESI-MS: m/z=168 (M+H) + .

（実施例４２）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例６４の化合物（０．０３１８ｇ，０．０７６８ｍｍｏｌ）及び参考例６６の化合物（０．０１５４ｇ，０．０９２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０３５１ｇ，０．０９２２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２０１ｍＬ，０．１１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（以下、実施例４２の化合物）（０．０３３４ｇ，０．０５９３ｍｍｏｌ，７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−２．１０（ｍ，９Ｈ），２．３２−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．００（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）＋．(Example 42) (R)-N-(3-chloro-4-((1-phenylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)-1-(2-(N-methylmethylsulfonamido)acetyl)piperidine Synthesis of 2-carboxamide:
The compound of Reference Example 64 (0.0318 g, 0.0768 mmol) and the compound of Reference Example 66 (0.0154 g, 0.0922 mmol) were dissolved in DMF (1.00 mL), and HATU (0.0351 g, 0.0922 mmol) was dissolved. And diisopropylethylamine (0.0201 mL, 0.115 mmol) were added at room temperature. After stirring at the same temperature for 2 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=40/60 to 20/80), and the title compound (hereinafter, compound of Example 42) (0.0334 g, 0.0593 mmol, 77) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.40-2.10 (m, 9H), 2.32-2.36 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.03. (S, 3H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.68-3. .72 (m, 1H), 4.14 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.44-4.47 (m, 1H) , 5.22 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.92-7.00 (m, 3H), 7.23-7.31 ( m, 3H), 7.66 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.00 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=564 (M+H) + .

（参考例６７）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例２６の化合物（０．１００ｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．０８６８ｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５８ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．１４４ｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０８２７ｍＬ，０．４７３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例６７の化合物）（０．１７２ｇ，０．３２６ｍｍｏｌ，定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 67 of tert-butyl (R)-2-((3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylic acid Synthesis:
The compound of Reference Example 26 (0.100 g, 0.316 mmol) and (R)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-2-carboxylic acid (0.0868 g, 0.379 mmol) were added to DMF (1.58 mL). After dissolution, HATU (0.144 g, 0.379 mmol) and diisopropylethylamine (0.0827 mL, 0.473 mmol) were added at room temperature. After stirring at the same temperature for 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10 to 75/25), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 67) (0.172 g, 0.326 mmol, quantified) Target) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.44-1.69 (m, 5H), 1.52 (s, 9H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.07. -2.14 (m, 2H), 2.32-2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.77-2.86 (m, 3H), 3.15-3 .21 (m, 2H), 4.06-4.08 (m, 1H), 4.40-4.45 (m, 1H), 4.85-4.85 (m, 1H), 6.96. -7.00 (m, 1H), 6.96 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H) , 7.31 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=528 (M+H) + .

（参考例６８）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例６７の化合物（０．２１７ｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．０６ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，２．０６ｍＬ，８．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例６８の化合物）（０．１７０ｇ，０．３９７ｍｍｏｌ，９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 68 Synthesis of (R)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 67 (0.217 g, 0.411 mmol) was dissolved in ethyl acetate (2.06 mL), and hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4.0 M, 2.06 mL, 8.22 mmol) was added at 0°C. It was After stirring at room temperature for 2 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 68) (0.170 g, 0.397 mmol, 97%). Obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.45 to 1.64 (m, 4H), 1.80 to 1.85 (m, 1H), 1.97 to 2.06 (m, 3H). , 2.07-2.14 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.74-2.82 (m, 3H), 3.05-3.10 (m, 1H), 3 15-3.21 (m, 2H), 3.39 (dd, J=9.7, 3.4 Hz, 1H), 4.41-4.44 (m, 1H), 6.96-7. 00 (m, 1H), 6.96 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7. 44 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=428 (M+H) + .

（実施例４３）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例６８の化合物（０．０３００ｇ，０．０７０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１４７ｍＬ，０．１０５ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（０．００５９８ｍＬ，０．０８４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例４３の化合物）（０．０２７３ｇ，０．０５８１ｍｍｏｌ，８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 43 Synthesis of (R)-1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 68 (0.0300 g, 0.0701 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.40 mL), and triethylamine (0.0147 mL, 0.105 mmol) and acetyl chloride (0.00598 mL, 0.0841 mmol) were added at 0°C. Added in. After stirring at the same temperature for 1 hour, methanol was added to the reaction solution and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=40/60 to 10/90), and the title compound (hereinafter, the compound of Example 43) (0.0273 g, 0.0581 mmol, 83) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.91-2.05 (m, 3H). , 2.07-2.12 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.26-2.30 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.76-2. .82 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 3H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.40-4.43 (m, 1H), 5.25. -5.26 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7 .30 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=470 (M+H) + .

（実施例４４）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例６８の化合物（０．０２７６ｇ，０．０６４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０２４４ｍＬ，０．１６２ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（０．０１１９ｍＬ，０．０７７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（以下、実施例４４の化合物）（０．０１８１ｇ，０．０３４５ｍｍｏｌ，５４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５７−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．００（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 44 (R)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)-1-(2,2,2-trifluoroacetyl ) Synthesis of piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 68 (0.0276 g, 0.0646 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.40 mL), triethylamine (0.0244 mL, 0.162 mmol) and trifluoroacetic anhydride (0.0119 mL, 0.0775 mmol) were added. Added at 0°C. After stirring at room temperature for 24 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10-60/40) to give the title compound (hereinafter, compound of Example 44) (0.0181 g, 0.0345 mmol, 54). %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.57-1.84 (m, 4H), 1.9-2.04 (m, 3H), 2.07-2.14 (m, 2H). , 2.32-2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3 .30-3.38 (m, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 5.14-5.15 (m, 1H) , 6.96-7.00 (m, 1H), 6.96 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.15-7.19( m, 2H), 7.27 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=524 (M+H) + .

（実施例４５）（Ｒ）−Ｎ２−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−１，２−ジカルボキサミドの合成：
アセチルクロリドの代わりにイソシアン酸トリメチルシリルを用いて、それ以外は実施例４３と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４５の化合物）（０．０２９２ｇ，０．０６２０ｍｍｏｌ，９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．９７−４．９８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 45 Synthesis of (R)-N2-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-1,2-dicarboxamide:
Trimethylsilyl isocyanate was used instead of acetyl chloride, and otherwise the same procedure as in Example 43 was conducted to give the title compound (hereinafter, compound of Example 45) (0.0292 g, 0.0620 mmol, 96%) as white solid Got as.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.65 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 1H). , 1.96-2.04 (m, 2H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.28-2.32 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2 .76-2.82 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 3H), 3.48-3.52 (m, 1H), 4.39-4.44 (m, 1H) , 4.67 (s, 2H), 4.97-4.98 (m, 1H), 6.95 (d, J=9.1Hz, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H). , 7.04-7.06 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.33 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.66 ( d, J=2.7 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=471 (M+H) + .

（実施例４６）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例６８の化合物（０．０４００ｇ，０．０９３４ｍｍｏｌ）及び２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（０．０１４３ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０４２６ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２４５ｍＬ，０．１４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例４６の化合物）（０．０４２５ｇ，０．０７９１ｍｍｏｌ，８５％）を白色固体として得た。キラルカラムを用いて分析したところ、得られた実施例４６の化合物の保持時間は２０．０分であり、そのときの光学純度は９９．９％ｅｅであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；島津製作所 高速液体クロマトグラフ ＬＣ−２０１０ＣＨＴ
カラム；ダイセル化学工業株式会社 ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ−３Ｒ ０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ 粒子径 ３μｍ
カラム温度；４０℃
移動相；（Ａ液）２０ｍＭ リン酸二水素カリウム水溶液、（Ｂ液）アセトニトリル
移動相の組成；Ａ液：Ｂ液＝４５：５５で３０分間送液した。
流速；１．０ｍＬ／分
検出；ＵＶ（２１０ｎｍ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 46 (R)-1-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetyl)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)) Synthesis of piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 68 (0.0400 g, 0.0934 mmol) and 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid (0.0143 g, 0.112 mmol) were added to DMF (1.00 mL). After dissolution, HATU (0.0426 g, 0.112 mmol) and diisopropylethylamine (0.0245 mL, 0.140 mmol) were added at room temperature. After stirring at the same temperature for 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=40/60 to 10/90) to give the title compound (hereinafter, compound of Example 46) (0.0425 g, 0.0791 mmol, 85). %) as a white solid. When analyzed using a chiral column, the retention time of the obtained compound of Example 46 was 20.0 minutes, and the optical purity at that time was 99.9% ee. The analysis conditions using the chiral column are as follows.
Measuring instrument; Shimadzu High Performance Liquid Chromatograph LC-2010CHT
Column; Daicel Chemical Industries, Ltd. CHIRALCEL OZ-3R 0.46 cmφ×15 cm Particle size 3 μm
Column temperature: 40°C
Mobile phase: (A solution) 20 mM potassium dihydrogen phosphate aqueous solution, (B solution) acetonitrile mobile phase composition: A solution:B solution=45:55, which was sent for 30 minutes.
Flow rate; 1.0 mL/min detection; UV (210 nm)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.50-1.68 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 3H), 1.97-2.05 (m, 2H). , 2.07-2.14 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.37-2.41 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 2H), 3 .15-3.21 (m, 2H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.72-3.75 (m, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H) , 5.27-5.28 (m, 1H), 5.30 (d, J=15.9 Hz, 1H), 5.39 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.95-7. 00 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.38 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H ), 7.75 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.24 (S, 1H).
ESI-MS: m/z=537 (M+H) + .

（実施例４７）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４７の化合物）（０．０２４６ｇ，０．０４５９ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 47 (R)-1-(2-(1H-imidazol-1-yl)acetyl)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl) Synthesis of (oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By the same procedure as in Example 46 except that 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid was replaced with 2-(1H-imidazol-1-yl)acetic acid. A compound (hereinafter, the compound of Example 47) (0.0246 g, 0.0459 mmol, 98%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.44-1.55 (m, 1H), 1.62-1.84 (m, 3H), 1.90-2.04 (m, 3H). , 2.07-2.13 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.77-2.82 (m, 2H), 3 .15-3.20 (m, 2H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.67-3.70 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H) , 4.84 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.16-5.17 (m, 1H), 6.92 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.12-7. 19 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.62 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=536 (M+H) + .

（実施例４８）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４８の化合物）（０．０２４６ｇ，０．０４５９ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．７６（ｍ，５Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．４１（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 48 (R)-1-(2-(1H-pyrazol-1-yl)acetyl)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl) Synthesis of (oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By a procedure similar to that in Example 46, except that 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid was replaced with 2-(1H-pyrazol-1-yl)acetic acid, the title was determined. A compound (hereinafter, the compound of Example 48) (0.0246 g, 0.0459 mmol, 98%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48-1.76 (m, 5H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H). , 2.32 (s, 3H), 2.51-2.54 (m, 1H), 2.78-2.83 (m, 2H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3 .16-3.22 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 1H), 4.41-4.47 (m, 1H), 4.98 (d, J=14.5Hz, 1H), 5.21 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.40-5.41 (m, 1H), 6.38-6.39 (m, 1H), 6.96-7. 00 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7. 46 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.67 (D, J=2.5 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=536 (M+H) + .

（実施例４９）（Ｒ）−１−（２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例４９の化合物）（０．０３８９ｇ，０．０７２４ｍｍｏｌ，７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．１８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 49 (R)-1-(2-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)acetyl)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)) Synthesis of piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
2-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)acetic acid was used in place of 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid, and otherwise as in Example 46. By the same procedure, the title compound (hereinafter, compound of Example 49) (0.0389 g, 0.0724 mmol, 77%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.54-1.88 (m, 5H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.06-2.11 (m, 2H). , 2.26-2.31 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.75-2.81 (m, 2H), 3.13-3.19 (m, 2H), 3 .55-3.69 (m, 2H), 4.39-4.43 (m, 1H), 4.90 (d, J = 17.2Hz, 1H), 5.00 (d, J = 17. 2 Hz, 1 H), 5.17-5.18 (m, 1 H), 6.92 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.95-6.99 (m, 1 H), 7.03- 7.05 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 3H), 7.65 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.58 ( s, 1H).
ESI-MS: m/z=537 (M+H) + .

（実施例５０）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸ナトリウムを用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５０の化合物）（０．０４３８ｇ，０．０８１６ｍｍｏｌ，８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 50 (R)-1-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetyl)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)) Synthesis of piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
Instead of 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid, sodium 2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)acetate was used, otherwise Example 46. By a procedure similar to the above, the title compound (hereinafter, compound of Example 50) (0.0438 g, 0.0816 mmol, 87%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.52-1.68 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 3H), 1.97-2.04 (m, 2H). , 2.08-2.13 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.35-2.38 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3. .15-3.21 (m, 2H), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.72-3.75 (m, 1H), 4.42-4.45 (m, 1H) , 5.10 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.25-5.26 (m, 1H), 6.94-6. 99 (m, 2H), 7.04 to 7.06 (m, 1H), 7.15 to 7.19 (m, 2H), 7.29 (dd, J=9.1, 2.3Hz, 1H ), 7.63 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.24 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=537 (M+H) + .

（実施例５１）（Ｒ）−１−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５１の化合物）（０．０３５１ｇ，０．０６５４ｍｍｏｌ，７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５６（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 51 (R)-1-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)acetyl)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)) Synthesis of piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)acetic acid was used in place of 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid, and otherwise as in Example 46. By the same procedure, the title compound (hereinafter, the compound of Example 51) (0.0351 g, 0.0654 mmol, 70%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47-1.62 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 3H), 1.98-2.06 (m, 2H). , 2.08-2.15 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.47-2.50 (m, 1H), 2.78-2.83 (m, 2H), 2 .96-3.03 (m, 1H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.53-3.56 (m, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H) , 5.31 (d, J=15.0 Hz, 1H), 5.38-5.39 (m, 1H), 5.55 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.05-7.06 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7. 44 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 8.46 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=537 (M+H) + .

（実施例５２）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５２の化合物）（０．０２７４ｇ，０．０５０９ｍｍｏｌ，７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５７−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 52 (R)-1-(2-(1H-tetrazol-1-yl)acetyl)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl) Synthesis of (oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By a procedure similar to that in Example 46, except that 2-(1H-tetrazol-1-yl)acetic acid was used in place of 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid, the title was determined. A compound (hereinafter, the compound of Example 52) (0.0274 g, 0.0509 mmol, 73%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.57-1.81 (m, 3H), 1.88-1.91 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H). , 2.07-2.13 (m, 2H), 2.25-2.29 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3 .15-3.20 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.71-3.74 (m, 1H), 4.41-4.46 (m, 1H) , 5.15-5.16 (m, 1H), 5.39 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.94-7. 00 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.22 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H ), 7.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=538 (M+H) + .

（参考例６９）２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)酢酸エチルの合成：
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）酢酸エチル（０．５００ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（６．４０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（０．３９３ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１００℃で１１時間撹拌した後、反応溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（以下、参考例６９の化合物）（０．０９０８ｇ，０．５３４ｍｍｏｌ，１７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 69 Synthesis of ethyl 2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate:
Ethyl 2-(1H-tetrazol-5-yl)acetate (0.500 g, 3.20 mmol) was dissolved in dichloroethane (6.40 mL), and acetic anhydride (0.393 mL, 4.16 mmol) was added at room temperature. After stirring at 100° C. for 11 hours, 1M aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 1M aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=70/30 to 40/60), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 69) (0.0908 g, 0.534 mmol, 17) %) as a colorless oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.23 (q. , J=7.2 Hz, 2H).
ESI-MS: m/z=171 (M+H) + .

（参考例７０）２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル)酢酸ナトリウムの合成：
参考例６９の化合物（０．０９００ｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．００ｍＬ）及びエタノール（１．００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０６ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例７０の化合物）（０．０８３５ｇ，０．５０９ｍｍｏｌ，９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．４１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 70 Synthesis of sodium 2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)acetate:
The compound of Reference Example 69 (0.0900 g, 0.529 mmol) was dissolved in THF (1.00 mL) and ethanol (1.00 mL), and 1M aqueous sodium hydroxide solution (1.06 mL, 1.06 mmol) was added at room temperature. It was After stirring at the same temperature for 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 70) (0.0835 g, 0.509 mmol, 96%) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6 )δ: 2.41 (s, 3H), 3.38 (s, 2H).
ESI-MS: m/z=143 (M+H) + .

（実施例５３）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに参考例７０の化合物を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５３の化合物）（０．０３３３ｇ，０．０６０３ｍｍｏｌ，６５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４６（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．５１（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋．(Example 53) (R)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)-1-(2-(5-methyl-1, Synthesis of 3,4-oxadiazol-2-yl)acetyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 70 instead of 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid, and following the same procedure as in Example 46 except that, the title compound (hereinafter, referred to as Example 53) was used. Compound () (0.0333 g, 0.0603 mmol, 65%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.50-1.63 (m, 3H), 1.72-1.75 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H). , 2.07-2.14 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.76-2. .82 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.24-3.31 (m, 1H), 3.58-3.61 (m, 1H), 3.92. (D, J=16.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 5.50-5.51 (m, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.15-7. 19 (m, 2H), 7.61 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.7 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=552 (M+H) + .

（実施例５４）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（ピリジン−２−イル）酢酸 塩酸塩を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５４の化合物）（０．０３９０ｇ，０．０７１３ｍｍｏｌ，７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．５３−５．５４（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．３３（ｍ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 54 (R)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)-1-(2-(pyridin-2-yl) Synthesis of (acetyl)piperidine-2-carboxamide:
2-(Pyridin-2-yl)acetic acid hydrochloride was used in place of 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid, and otherwise the same procedure as in Example 46 was performed. A compound (hereinafter, compound of Example 54) (0.0390 g, 0.0713 mmol, 76%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.66 (m, 4H), 1.74-1.75 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 2H). , 2.10-2.16 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.59-2.61 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 2H), 2 .95-3.03 (m, 1H), 3.17-3.22 (m, 2H), 3.65-3.68 (m, 1H), 4.03 (d, J = 16.3Hz, 1H), 4.29 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.44-4.48 (m, 1H), 5.53-5.54 (m, 1H), 6.96-7. 00 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 3H), 7. 26-7.29 (m, 1H), 7.42 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.68-7 .72 (m, 1H), 8.32-8.33 (m, 1H), 9.54 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=547 (M+H) + .

（実施例５５）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（ピリジン−３−イル）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（ピリジン−３−イル）酢酸 塩酸塩を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５５の化合物）（０．０３１６ｇ，０．０５７８ｍｍｏｌ，６２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３４−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４−８．５６（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 55 (R)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)-1-(2-(pyridin-3-yl) Synthesis of (acetyl)piperidine-2-carboxamide:
By the same procedure as in Example 46, except that 2-(pyridin-3-yl)acetic acid hydrochloride was used instead of 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid, the title was determined. A compound (hereinafter, compound of Example 55) (0.0316 g, 0.0578 mmol, 62%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.34-1.45 (m, 1H), 1.55-1.75 (m, 3H), 1.89-2.05 (m, 3H). , 2.07-2.14 (m, 2H), 2.26-2.29 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3 .15-3.22 (m, 3H), 3.80-3.87 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 4.41-4.44 (m, 1H), 5.26. (D, J=5.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.23 (dd, J=8.8, 2.5Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.2, 5.0Hz). , 1H), 7.57 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.53 (d, J=1). .8 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H).
ESI-MS: m/z=547 (M+H) + .

（実施例５６）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（ピリジン−４−イル）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（ピリジン−４−イル）酢酸 塩酸塩を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５６の化合物）（０．０３６０ｇ，０．０６５８ｍｍｏｌ，７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８７−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．２７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 56 (R)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)-1-(2-(pyridin-4-yl) Synthesis of (acetyl)piperidine-2-carboxamide:
By a procedure similar to that in Example 46, except that 2-(pyridin-4-yl)acetic acid hydrochloride was used in place of 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid, the title was determined. A compound (hereinafter, the compound of Example 56) (0.0360 g, 0.0658 mmol, 70%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.32-1.42 (m, 1H), 1.56-1.63 (m, 1H), 1.70-1.72 (m, 2H). , 1.87-2.05 (m, 3H), 2.07-2.14 (m, 2H), 2.26-2.29 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2 .77-2.83 (m, 2H), 3.13-3.20 (m, 3H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 4.41. -4.44 (m, 1H), 5.26-5.27 (m, 1H), 6.94 (d, J=9.1Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H) , 7.04-7.06 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 5H), 7.61 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). , 8.58 (d, J=6.3 Hz, 2H).
ESI-MS: m/z=547 (M+H) + .

（参考例７１）（Ｒ）−（２−（２−（（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例６４の化合物（０．０８００ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）及び２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（０．０３９３ｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０８５１ｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４９０ｍＬ，０．２８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（以下、参考例７１の化合物）（０．１０１ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．９７−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．４４（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 71) (R)-(2-(2-((3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidin-1-yl) Synthesis of tert-butyl-2-oxoethyl)carbamate:
The compound of Reference Example 64 (0.0800 g, 0.187 mmol) and 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)acetic acid (0.0393 g, 0.224 mmol) were dissolved in DMF (1.00 mL), and HATU(0. 0.0851 g, 0.224 mmol) and diisopropylethylamine (0.0490 mL, 0.280 mmol) were added at room temperature. After stirring at the same temperature for 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=70/30 to 40/60), and the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 71) (0.101 g, 0.173 mmol, 93) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46 (s, 9H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.72-1.87 (m, 3H), 1.97. -2.13 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.76-2.82 (m, 2H), 3.15-3 .22 (m, 3H), 3.70-3.73 (m, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.41. -4.44 (m, 1H), 5.28-5.29 (m, 1H), 5.39-5.44 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7 .04-7.06 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.41 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=585 (M+H) + .

（実施例５７）（Ｒ）−１−（２−アミノアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例７１の化合物（０．１００ｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．６０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４００ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９８／２）で精製し、表題化合物（以下、実施例５７の化合物）（０．０７５２ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ，９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１３（ｍ，５Ｈ），２．２８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．(Example 57) (R)-1-(2-aminoacetyl)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2- Carboxamide Synthesis:
The compound of Reference Example 71 (0.100 g, 0.171 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.60 mL), and trifluoroacetic acid (0.400 mL, 5.19 mmol) was added at 0°C. After stirring at room temperature for 2 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform/methanol=100/0 to 98/2) to give the title compound (hereinafter, compound of Example 57) (0.0752 g, 0.155 mmol, 91%). Was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.64 (m, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 1.89-2.13 (m, 5H). , 2.28-2.32 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.76-2.82 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 3H), 3 .58-3.67 (m, 3H), 4.40-4.45 (m, 1H), 5.24-5.25 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H). , 7.04-7.06 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.62( d, J=2.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=486 (M+H) + .

（参考例７２）（Ｒ）−（３−（２−（（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸の代わりに３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を用いて、それ以外は参考例７１と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例７２の化合物）（０．０５４８ｇ，０．０９１５ｍｍｏｌ，９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．３０（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 72) (R)-(3-(2-((3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidin-1-yl) Synthesis of tert-butyl-3-oxopropyl)carbamate:
Substituting 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoic acid in place of 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)acetic acid, and otherwise using the same procedure as in Reference Example 71, the title compound (hereinafter referred to as Reference The compound of Example 72) (0.0548 g, 0.0915 mmol, 97%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.41 (s, 9H), 1.47-1.59 (m, 2H), 1.72-1.75 (m, 2H), 1.82. -1.89 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.32-2. .35 (m, 1H), 2.54-2.71 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 3H), 3.41. -3.53 (m, 2H), 3.77-3.80 (m, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 5.10-5.15 (m, 1H), 5 .29-5.30 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H). , 7.39-7.41 (m, 1H), 7.66 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=599 (M+H) + .

（実施例５８）（Ｒ）−１−（３−アミノプロパノイル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例７１の化合物の代わりに参考例７２の化合物を用いて、それ以外は実施例５７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５８の化合物）（０．０３００ｇ，０．０６０１ｍｍｏｌ，６９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，５Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．４１（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 58 (R)-1-(3-Aminopropanoyl)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2 -Synthesis of carboxamide:
By using the compound of Reference Example 72 instead of the compound of Reference Example 71, and by otherwise performing the same procedure as in Example 57, the title compound (hereinafter, the compound of Example 58) (0.0300 g, 0.0601 mmol, 69) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48-1.56 (m, 2H), 1.73-1.76 (m, 3H), 1.96-2.04 (m, 2H). , 2.07-2.12 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.40-2.43 (m, 1H), 2.54 (dt, J=15.1, 6. 1Hz, 1H), 2.71-2.82 (m, 3H), 3.10-3.20 (m, 5H), 3.85-3.88 (m, 1H), 4.39-4. 43 (m, 1H), 5.40-5.41 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.14- 7.18(m,2H),7.33(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.56(d,J=2.3Hz,1H),8.77(s,1H ).
ESI-MS: m/z=499 (M+H) + .

（参考例７３）（Ｒ）−（３−（２−（（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（メチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸の代わりに３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸を用いて、それ以外は参考例７１と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例７３の化合物）（０．０５５９ｇ，０．０９１２ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．３６（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１３（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 73) (R)-(3-(2-((3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidin-1-yl) Synthesis of tert-butyl-3-oxopropyl)(methyl)carbamate:
The title compound (3- Hereinafter, the compound of Reference Example 73) (0.0559 g, 0.0912 mmol, 98%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.35-1.49 (m, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.96. -2.03 (m, 2H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.39-2.42 (m, 1H), 2.54-2 .82 (m, 5H), 2.92 (s, 3H), 3.15-3.28 (m, 3H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.93-3.96. (M, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 5.35-5.36 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.04-7. .06 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.75-7.75 (m, 1H), 8.85 (S, 1H).
ESI-MS: m/z=613 (M+H) + .

（実施例５９）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（３−（メチルアミノ）プロパノイル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例７１の化合物の代わりに参考例７３の化合物を用いて、それ以外は実施例５７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例５９の化合物）（０．０３１８ｇ，０．０６２０ｍｍｏｌ，７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４４（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．４０（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 59 (R)-N-(3-Chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)-1-(3-(methylamino)propanoyl)piperidine Synthesis of 2-carboxamide:
The compound of Reference Example 73 was used instead of the compound of Reference Example 71, and the title compound (hereinafter, compound of Example 59) (0.0318 g, 0.0620 mmol, 70) was used according to the same procedure as in Example 57 except for that. %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48-1.57 (m, 2H), 1.72-1.75 (m, 3H), 1.96-2.12 (m, 4H). , 2.32 (s, 3H), 2.39-2.41 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.76-2. .83 (m, 3H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 3H), 3.84-3.87 (m, 1H), 4.40. -4.44 (m, 1H), 5.39-5.40 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7 .14-7.19 (m, 2H), 7.33 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.67( s, 1H).
ESI-MS: m/z=513 (M+H) + .

（実施例６０）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（２−シアノグアニジノ）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
実施例５７の化合物（０．０３５０ｇ，０．０７２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−シアノカルボンイミド酸ジフェニル（０．０２０６ｇ，０．０８６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で３時間撹拌した後、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をアセトニトリル（１．００ｍＬ）に溶解し、アンモニア水溶液（２５％，０．１２５ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で２２時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９８／２）で精製し、表題化合物（以下、実施例６０の化合物）（０．０３６０ｇ，０．０６５２ｍｍｏｌ，９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．３４−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５８（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．０９（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 60 (R)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)-1-(2-(2-cyanoguanidino)acetyl ) Synthesis of piperidine-2-carboxamide:
The compound of Example 57 (0.0350 g, 0.0722 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.00 mL), and diphenyl N-cyanocarbonimidate (0.0206 g, 0.0866 mmol) was added at room temperature. After stirring at the same temperature for 3 hours, the reaction solution was concentrated. The obtained crude product was used for the subsequent reaction without purification.
The above crude product was dissolved in acetonitrile (1.00 mL), and aqueous ammonia solution (25%, 0.125 mL, 1.44 mmol) was added at room temperature. After stirring at 50° C. for 22 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol=100/0 to 98/2), and the title compound (hereinafter, compound of Example 60) (0.0360 g, 0.0652 mmol, 90%). Was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6 )δ: 1.34-1.46 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 3H), 1.79-1.86 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.15-2.19 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.74-2.80 (m, 2H). , 3.03-3.08 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.61-3.64 (m, 1H), 4.00 (dd, J=17. 4,4.3 Hz, 1H), 4.11 (dd, J=17.4, 4.3 Hz, 1H), 4.55-4.58 (m, 1H), 5.08-5.09 (m , 1H), 6.92 (brs, 2H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H). ), 7.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 9.84 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=522 (M+H) + .

（実施例６１）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
アンモニア水溶液の代わりにメチルアミン−メタノール溶液を用いて、それ以外は実施例６０と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６１の化合物）（０．０２６６ｇ，０．０４７０ｍｍｏｌ，５７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．３２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５７（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．０７（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 61 (R)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)-1-(2-(2-cyano-3-) Synthesis of methylguanidino)acetyl)piperidine-2-carboxamide:
Using a methylamine-methanol solution in place of the aqueous ammonia solution and otherwise following the same procedure as in Example 60, the title compound (hereinafter, the compound of Example 61) (0.0266 g, 0.0470 mmol, 57%) was obtained. Obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6 )δ: 1.32-1.50 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 3H), 1.79-1.86 (m, 2H), 2.03-2.07 (m, 2H), 2.14-2.18 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.70 (d, J=4.6Hz, 3H), 2.74-2.80 (m, 2H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 1H), 3.66-3.69( m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 16.9, 5.0Hz, 1H), 4.56-4.57 (m, 1H), 5.06-5.07 (m, 1H), 6.76 (brs, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 7. 12-7.16 (m, 3H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.77 (d, J=2.3Hz, 1H ), 9.87 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=566 (M+H) + .

（実施例６２）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−ウレイドアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
実施例５７の化合物（０．０４００ｇ，０．０８２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０２８７ｍＬ，０．２０６ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸トリメチルシリル（０．０１３４ｍＬ，０．０９９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９４／６）で精製し、表題化合物（以下、実施例６２の化合物）（０．０３８４ｇ，０．０７２７ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．３３−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５８（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．０９（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 62 (R)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)-1-(2-ureidoacetyl)piperidine-2- Synthesis of carboxamide:
The compound of Example 57 (0.0400 g, 0.0825 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.00 mL), and triethylamine (0.0287 mL, 0.206 mmol) and trimethylsilyl isocyanate (0.0134 mL, 0.0990 mmol) were dissolved in 0. Added at °C. After stirring at room temperature for 24 hours, methanol was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol=100/0 to 94/6) to give the title compound (hereinafter, compound of Example 62) (0.0384 g, 0.0727 mmol, 88%). Obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6 )δ: 1.33 to 1.44 (m, 2H), 1.61 to 1.67 (m, 3H), 1.79 to 1.87 (m, 2H), 2.03 to 2.08 (m, 2H), 2.15 to 2.18 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.74-2.80 (m, 2H). , 3.03-3.08 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.89 (dd, J=17. 0, 4.8 Hz, 1 H), 3.98 (dd, J=17.0, 4.8 Hz, 1 H), 4.55-4.58 (m, 1 H), 5.08-5.09 (m , 1H), 5.72 (s, 2H), 6.09 (brs, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 7. 12-7.16 (m, 2H), 7.22 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d , J=2.3 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=528 (M+H) + .

（参考例７４）（Ｒ）−１−（２−（３−ベンゾイルチオウレイド）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
実施例５７の化合物（０．０５００ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、イソチオシアン酸ベンゾイル（０．０１５２ｍＬ，０．１１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で０．５時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（以下、参考例７４の化合物）（０．０５０１ｇ，０．０７７３ｍｍｏｌ，７５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．３３（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），１１．４９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４８（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 74 (R)-1-(2-(3-benzoylthioureido)acetyl)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy) Synthesis of (phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Example 57 (0.0500 g, 0.103 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.00 mL), and benzoyl isothiocyanate (0.0152 mL, 0.113 mmol) was added at room temperature. After stirring at the same temperature for 0.5 hour, methanol was added to the reaction solution and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=80/20 to 50/50), and the title compound (the compound of Reference Example 74 below) (0.0501 g, 0.0773 mmol, 75) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.50-1.67 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 3H). , 2.05-2.13 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.33-2.37 (m, 1H), 2.76-2.82 (m, 2H), 3 .14-3.20 (m, 2H), 3.27-3.35 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H) , 4.51 (dd, J=17.7, 4.3 Hz, 1H), 4.66 (dd, J=17.7, 4.3 Hz, 1H), 5.31-5.33 (m, 1H) ), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.04-7.05 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.32 (dd, J=8). .8, 2.5 Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.62-7.68 (m, 2H), 7.88-7.90 (m, 2H), 8 .06 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 11.49 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=648 (M+H) + .

（実施例６３）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−チオウレイドアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例７４の化合物（０．０５００ｇ，０．０７７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５００ｍＬ）及びメタノール（０．５００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５４ｍＬ，０．１５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で０．５時間撹拌した後、反応溶液に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９８／２）で精製し、表題化合物（以下、実施例６３の化合物）（０．０２６４ｇ，０．０４８５ｍｍｏｌ，６３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．３４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．５９（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１１（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 63 (R)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)-1-(2-thioureidoacetyl)piperidine-2 -Synthesis of carboxamide:
The compound of Reference Example 74 (0.0500 g, 0.0771 mmol) was dissolved in THF (0.500 mL) and methanol (0.500 mL), and 1M aqueous sodium hydroxide solution (0.154 mL, 0.154 mmol) was added at room temperature. It was After stirring at the same temperature for 0.5 hour, 1M hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol=100/0 to 98/2) to give the title compound (hereinafter, compound of Example 63) (0.0264 g, 0.0485 mmol, 63%). Obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6 )δ: 1.34-1.48 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 3H), 1.79-1.87 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.17-2.20 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.74-2.80 (m, 2H). , 3.03-3.08 (m, 2H), 3.36-3.40 (m, 1H), 3.64-3.67 (m, 1H), 4.29-4.41 (m, 2H), 4.55-4.59 (m, 1H), 5.10-5.11 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.02-7.03( m, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.34 (brs, 2H), 7.43 (dd, J= 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (brs, 1H), 7.75 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=544 (M+H) + .

（参考例７５）（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）スルファモイルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
イソシアン酸クロロスルホニル（０．００７９０ｍＬ，０．０９０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．００９４７ｍＬ，０．０９９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で０．５時間撹拌した後、実施例５７の化合物（０．０４００ｇ，０．０８２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２８７ｍＬ，０．２０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（以下、参考例７５の化合物）（０．０２７８ｇ，０．０４１９ｍｍｏｌ，５１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６４（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 75) (R)-N-(2-(2-((3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1- Synthesis of tert)-butyl)-2-oxoethyl)sulfamoylcarbamate:
Chlorosulfonyl isocyanate (0.00790 mL, 0.0908 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.00 mL), and tert-butanol (0.00947 mL, 0.0990 mmol) was added at 0°C. After stirring at the same temperature for 0.5 hour, the compound of Example 57 (0.0400 g, 0.0825 mmol) and triethylamine (0.0287 mL, 0.206 mmol) were added at 0°C. After stirring at room temperature for 4 hours, methanol was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=80/20 to 50/50) to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 75) (0.0278 g, 0.0419 mmol, 51). %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.43 (s, 9H), 1.50-1.66 (m, 2H), 1.73-1.88 (m, 3H), 1.96. -2.06 (m, 2H), 2.06-2.12 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.77-2 .82 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 4.12. (D, J=16.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.40-4.45 (m, 1H), 5.23-5.25 (m, 1H), 6.10 (brs, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H). , 7.33 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=664 (M+H) + .

（実施例６４）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（スルファモイルアミノ）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例７５の化合物（０．０２５０ｇ，０．０３７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．８００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２００ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で５時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例６４の化合物）（０．００８２１ｇ，０．０１４５ｍｍｏｌ，３９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４７−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．２３−５．２４（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．９０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 64 (R)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)-1-(2-(sulfamoylamino)acetyl ) Synthesis of piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 75 (0.0250 g, 0.0376 mmol) was dissolved in dichloromethane (0.800 mL), and trifluoroacetic acid (0.200 mL, 2.60 mmol) was added at 0°C. After stirring at room temperature for 5 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=50/50 to 10/90) to give the title compound (hereinafter, compound of Example 64) (0.00821 g, 0.0145 mmol, 39). %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6 )δ: 1.47-1.64 (m, 2H), 1.71-1.75 (m, 3H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.06-2.11 (m, 2H), 2.26-2.31 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.76-2.81 (m, 2H). , 3.13-3.18 (m, 2H), 3.28-3.34 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.96 (dd, J=16. 8, 5.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=16.8, 5.0 Hz, 1H), 4.40-4.42 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.23-5.24 (m, 1H), 5.87-5.90 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.95-6.99 (m , 1H), 7.03 to 7.05 (m, 1H), 7.14 to 7.18 (m, 2H), 7.33 (dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H), 7 .67 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=564 (M+H) + .

（実施例６５）（Ｒ）−４−（２−（（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸 メチルの合成：
アセチルクロリドの代わりに４−クロロ−４−オキソブタン酸メチルを用いて、それ以外は実施例４３と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６５の化合物）（０．０５８７ｇ，０．１０８ｍｍｏｌ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．４４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 65 (R)-4-(2-((3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidin-1-yl)- Synthesis of methyl 4-oxobutanoate:
The title compound (hereinafter, the compound of Example 65) (0.0587 g, 0.108 mmol, using the same procedure as in Example 43 except that methyl 4-chloro-4-oxobutanoate was used instead of acetyl chloride). 93%) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48-1.56 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 3H), 1.96-2.04 (m, 2H). , 2.08-2.13 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.42-2.49 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2 .76-2.82 (m, 2H), 2.87-2.94 (m, 1H), 3.03 (ddd, J=17.0, 10.4, 4.2Hz, 1H), 3. 14-3.20 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.94-3.97 (m, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 5.43-. 5.44 (m, 1H), 6.95 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.60 (dd, J=9.1, 2.7Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.29 (S, 1H).
ESI-MS: m/z=542 (M+H) + .

（実施例６６）（Ｒ）−１−（４−アミノ−４−オキソブタノイル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
実施例６５の化合物（０．０５１９ｇ，０．０９５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．００ｍＬ）及びメタノール（１．００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０１ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液を濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物及び塩化アンモニウム（０．０３０８ｇ，０．５７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に懸濁し、ＨＡＴＵ（０．０５４７ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０５０２ｍＬ，０．２８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、表題化合物（以下、実施例６６の化合物）（０．０４１３ｇ，０．０７８４ｍｍｏｌ，８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４３（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４４−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 66 (R)-1-(4-Amino-4-oxobutanoyl)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl ) Synthesis of piperidine-2-carboxamide:
The compound of Example 65 (0.0519 g, 0.0957 mmol) was dissolved in THF (1.00 mL) and methanol (1.00 mL), and 1M aqueous sodium hydroxide solution (1.01 mL, 1.01 mmol) was added at room temperature. It was After stirring at the same temperature for 2 hours, the reaction solution was concentrated. The obtained crude product was used for the subsequent reaction without purification.
The above crude product and ammonium chloride (0.0308 g, 0.575 mmol) were suspended in DMF (1.00 mL), HATU (0.0547 g, 0.144 mmol) and diisopropylethylamine (0.0502 mL, 0.287 mmol). Was added at room temperature. After stirring at the same temperature for 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol=100/0 to 95/5) to give the title compound (hereinafter, compound of Example 66) (0.0413 g, 0.0784 mmol, 82%). Was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.39-1.56 (m, 2H), 1.63-1.76 (m, 3H), 1.96-2.13 (m, 4H). , 2.32 (s, 3H), 2.40-2.60 (m, 3H), 2.76-2.81 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3 .15-3.20 (m, 3H), 3.95-3.99 (m, 1H), 4.39-4.43 (m, 1H), 5.38 (brs, 1H), 5.44. -5.45 (m, 1H), 5.65 (brs, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.15-7 .19 (m, 2H), 7.55 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H) ．
ESI-MS: m/z=527 (M+H) + .

（実施例６７）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（オキセタン−３−イル）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（オキセタン−３−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６７の化合物）（０．０３４９ｇ，０．０６６３ｍｍｏｌ，７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．９０−４．９６（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 67 (R)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)-1-(2-(oxetan-3-yl) Synthesis of (acetyl)piperidine-2-carboxamide:
By the same procedure as in Example 46 except that 2-(oxetane-3-yl)acetic acid was used instead of 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid, the title compound ( Hereinafter, the compound of Example 67) (0.0349 g, 0.0663 mmol, 71%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.62 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 3H). , 2.06-2.13 (m, 2H), 2.24-2.28 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.76-2.93 (m, 4H), 3 .15-3.23 (m, 3H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 3H) , 4.90-4.96 (m, 2H), 5.19-5.20 (m, 1H), 6.93 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.96-7.00 ( m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.23 (dd, J=9.1, 2.7Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=526 (M+H) + .

（実施例６８）（Ｒ）−１−（２−アセトアミドアセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
実施例５７の化合物（０．０４００ｇ，０．０８２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、アセチルクロリド（０．００７０４ｍＬ，０．０９９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１７２ｍＬ，０．１２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９８／２）で精製し、表題化合物（以下、実施例６８の化合物）（０．０３６３ｇ，０．０６８９ｍｍｏｌ，８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．２７（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 68 (R)-1-(2-acetamidoacetyl)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2- Carboxamide Synthesis:
The compound of Example 57 (0.0400 g, 0.0825 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.00 mL), and acetyl chloride (0.00704 mL, 0.0990 mmol) and triethylamine (0.0172 mL, 0.124 mmol) were added at 0°C. Added in. After stirring at the same temperature for 1 hour, methanol was added to the reaction solution and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol=100/0 to 98/2) to give the title compound (hereinafter, compound of Example 68) (0.0363 g, 0.0689 mmol, 83%). Obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47-1.65 (m, 2H), 1.74-1.88 (m, 3H), 1.96-2.04 (m, 2H). , 2.07-2.13 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.77-2. 0.82 (m, 2H), 3.15-3.27 (m, 3H), 3.71-3.74 (m, 1H), 4.09 (dd, J=17.4, 4.3Hz, 1H), 4.20 (dd, J=17.4, 4.3 Hz, 1H), 4.41-4.45 (m, 1H), 5.26-5.27 (m, 1H), 6. 51-6.53 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.37 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=527 (M+H) + .

（実施例６９）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（メチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
アセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例６８と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例６９の化合物）（０．０２６７ｇ，０．０４７４ｍｍｏｌ，５８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９６−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６３（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 69 (R)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)-1-(2-(methylsulfonamido)acetyl) Synthesis of piperidine-2-carboxamide:
Methanesulfonyl chloride was used in place of acetyl chloride, and the title compound (hereinafter, compound of Example 69) (0.0267 g, 0.0474 mmol, 58%) was obtained as a white solid by the same procedure as in Example 68 except that. Got as.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:1.46-1.70 (m, 2H), 1.73-1.91 (m, 3H), 1.96-2.13 (m, 4H). , 2.27-2.32 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.77-2.82 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.15-3. .20 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 1H), 3.59-3.62 (m, 1H), 4.04 (dd, J=16.9, 4.6Hz, 1H), 4.08 (dd, J=16.9, 4.6 Hz, 1H), 4.41-4.45 (m, 1H), 5.22-5.23 (m, 1H), 5. 60 (t, J=4.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.04-7.06 (m , 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.30 (dd, J=8.9, 2.5Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.5Hz, 1H). , 7.94 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=563 (M+H) + .

（実施例７０）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）−オキシ）フェニル）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−シアノ酢酸を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例７０の化合物）（０．２３８ｇ，０．４８１ｍｍｏｌ，７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 70 (R)-N-(3-chloro-4-((1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)-oxy)phenyl)-1-(2-cyanoacetyl)piperidine-2 -Synthesis of carboxamide:
The procedure of Example 46 was repeated except that 2-cyanoacetic acid was used instead of 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid, and the title compound (hereinafter, referred to as Example 70) was used. Compound (0.238 g, 0.481 mmol, 76%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.52-1.71 (m, 2H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.89-2.03 (m, 3H). , 2.07-2.14 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3 .15-3.20 (m, 2H), 3.40 (td, J=13.1, 2.7 Hz, 1H), 3.56-3.66 (m, 3H), 4.40-4. 47 (m, 1H), 5.18 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.65 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.92 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=495 (M+H) + .

（参考例７６）４−（４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルの合成：
１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンの代わりに４−フルオロベンゾニトリルを用いて、それ以外は参考例４１と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例７６の化合物）（０．１２８ｇ，０．３５８ｍｍｏｌ，７０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．１５（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．８３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 76 Synthesis of 4-(4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)piperidin-1-yl)benzonitrile:
By using 4-fluorobenzonitrile instead of 1-fluoro-4-(methylsulfonyl)benzene and following the same procedure as in Reference Example 41, the title compound (the compound of Reference Example 76, hereinafter) (0.128 g , 0.358 mmol, 70%) was obtained as a yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.00-2.15 (m, 4H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.57-3.63 (m, 2H). , 4.79-4.83 (m, 1H), 6.91 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.16 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=358 (M+H) + .

（参考例７７）４−（４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルの合成：
参考例７の化合物の代わりに参考例７６の化合物を用いて、それ以外は参考例８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例７７の化合物）（０．１０１ｇ，０．３０８ｍｍｏｌ，８８８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８９−２．０４（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．３９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 77 Synthesis of 4-(4-(4-amino-2-chlorophenoxy)piperidin-1-yl)benzonitrile:
By using the compound of Reference Example 76 instead of the compound of Reference Example 7, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 8, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 77) (0.101 g, 0.308 mmol, 888). %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.89-2.04 (m, 4H), 3.28-3.34 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.64. -3.70 (m, 2H), 4.34-4.39 (m, 1H), 6.53 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 6.74 (d, J=) 2.7 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=9.1 Hz, 2 H ).
ESI-MS: m/z=328 (M+H) + .

（参考例７８）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例７７の化合物（０．０６００ｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．０５０４ｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０８４０ｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４８０ｍＬ，０．２７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（以下、参考例７８の化合物）（０．１００ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ，定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５２−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 78) (R)-2-((3-chloro-4-((1-(4-cyanophenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester Synthesis of:
The compound of Reference Example 77 (0.0600 g, 0.183 mmol) and (R)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-2-carboxylic acid (0.0504 g, 0.220 mmol) were added to DMF (1.00 mL). After dissolution, HATU (0.0840 g, 0.220 mmol) and diisopropylethylamine (0.0480 mL, 0.275 mmol) were added at room temperature. After stirring at the same temperature for 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=80/20 to 50/50), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 78) (0.100 g, 0.186 mmol, quantified) Target) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.43 to 1.48 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.58 to 1.70 (m, 3H), 1.92. -2.06 (m, 4H), 2.31-2.34 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3 .60-3.67 (m, 2H), 4.06 (brs, 1H), 4.52-4.57 (m, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 6.88. (D, J=9.1 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.49( d, J=9.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=539 (M+H) + .

（参考例７９）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例７８の化合物（０．０９９０ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（０．９１８ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．９１８ｍＬ，３．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例７９の化合物）（０．０６５３ｇ，０．１４９ｍｍｏｌ，８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，５Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．５６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 79 Synthesis of (R)-N-(3-chloro-4-((1-(4-cyanophenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 78 (0.0990 g, 0.184 mmol) was dissolved in ethyl acetate (0.918 mL), and hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4.0 M, 0.918 mL, 3.67 mmol) was added at 0°C. It was After stirring at room temperature for 4 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 79) (0.0653 g, 0.149 mmol, 81%). Obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.43-1.64 (m, 4H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.9-22.06 (m, 5H). , 2.73-2.80 (m, 1H), 3.04-3.08 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 3H), 3.60-3.67 (m, 2H), 4.51-4.56 (m, 1H), 6.88 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 ( dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.84 (s , 1H).
ESI-MS: m/z=439 (M+H) + .

（実施例７１）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例７９の化合物（０．０２００ｇ，０．０４５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．００９５３ｍＬ，０．０６８３ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（０．００３８９ｍＬ，０．０５４７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９８／２）で精製し、表題化合物（以下、実施例７１の化合物）（０．０２１２ｇ，０．０４４１ｍｍｏｌ，９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０４（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５６（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 71 Synthesis of (R)-1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(4-cyanophenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 79 (0.0200 g, 0.0456 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.45 mL), and triethylamine (0.00953 mL, 0.0683 mmol) and acetyl chloride (0.00389 mL, 0.0547 mmol) were added at 0°C. Added in. After stirring at the same temperature for 1 hour, methanol was added to the reaction solution and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol=100/0 to 98/2) to give the title compound (hereinafter, compound of Example 71) (0.0212 g, 0.0441 mmol, 97%). Was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.61 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3 .60-3.66 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 1H), 4.51-4.56 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H) , 6.88 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=481 (M+H) + .

（実施例７２）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
アセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例７１と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例７２の化合物）（０．０２０８ｇ，０．０４０２ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 72 (R)-N-(3-chloro-4-((1-(4-cyanophenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)-1-(methylsulfonyl)piperidine-2-carboxamide Synthesis of:
Methanesulfonyl chloride was used instead of acetyl chloride, and the title compound (hereinafter, compound of Example 72) (0.0208 g, 0.0402 mmol, 88%) was obtained as a white solid by the same procedure as in Example 71 except for that. Got as.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.57 (m, 1H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, 1H). , 1.78-1.80 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 4H), 2.45-2.48 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3 .13-3.20 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.90-3.93 (m, 1H) , 4.54-4.59 (m, 2H), 6.89 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H) ).
ESI-MS: m/z=517 (M+H) + .

（実施例７３）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例７９の化合物（０．０２００ｇ，０．０４５６ｍｍｏｌ）及び２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（０．００６９０ｇ，０．０５４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０２０８ｇ，０．０５４７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０１１９ｍＬ，０．０６８３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９８／２）で精製し、表題化合物（以下、実施例７３の化合物）（０．０２０３ｇ，０．０３７１ｍｍｏｌ，８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９１−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．２２−２．２６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．１７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 73 (R)-1-(2-(1H-imidazol-1-yl)acetyl)-N-(3-chloro-4-((1-(4-cyanophenyl)piperidin-4-yl) Synthesis of )oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 79 (0.0200 g, 0.0456 mmol) and 2-(1H-imidazol-1-yl)acetic acid (0.00690 g, 0.0547 mmol) were dissolved in DMF (1.00 mL), and HATU (0 0.0208 g, 0.0547 mmol) and diisopropylethylamine (0.0119 mL, 0.0683 mmol) were added at room temperature. After stirring at the same temperature for 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by amino silica gel column chromatography (chloroform/methanol=100/0 to 98/2) to give the title compound (hereinafter, compound of Example 73) (0.0203 g, 0.0371 mmol, 81%). Was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:1.46-1.85 (m, 4H), 1.91-2.05 (m, 5H), 2.22-2.26 (m, 1H). , 3.34-3.44 (m, 3H), 3.59-3.66 (m, 2H), 3.68-3.71 (m, 1H), 4.51-4.56 (m, 1H), 4.86 (d, J = 16.3Hz, 1H), 4.90 (d, J = 16.3Hz, 1H), 5.15-5.17 (m, 1H), 6.88 ( d, J=9.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.17 (dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 7.49(d, J=9.1Hz, 2H), 7.52(s, 1H), 7.64(d, J=2.3Hz, 1H) ), 8.12 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=547 (M+H) + .

（参考例８０）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例３８の化合物（０．１００ｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．０７１１ｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．１１８ｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０６７７ｍＬ，０．３８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例８０の化合物）（０．１２４ｇ，０．２０７ｍｍｏｌ，８０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０８（ｂｒｍ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 80) (R)-2-((3-chloro-4-((1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carvone Synthesis of tert-butyl acidate:
The compound of Reference Example 38 (0.100 g, 0.259 mmol) and (R)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-2-carboxylic acid (0.0711 g, 0.310 mmol) were added to DMF (1.00 mL). After dissolution, HATU (0.118 g, 0.310 mmol) and diisopropylethylamine (0.0677 mL, 0.388 mmol) were added at room temperature. After stirring at the same temperature for 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10 to 75/25), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 80) (0.124 g, 0.207 mmol, 80) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.44-1.69 (m, 5H), 1.52 (s, 9H), 1.95-2.10 (m, 4H), 2.31. -2.34 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 2H), 4 .05-4.08 (brm, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 4.84-4.85 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 3H). , 7.10 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.3 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=598 (M+H) + .

（参考例８１）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８０の化合物（０．１２０ｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．００ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，１．００ｍＬ，４．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例８１の化合物）（０．０９８９ｇ，０．１９９ｍｍｏｌ，９９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１１（ｍ，５Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 81 Synthesis of (R)-N-(3-chloro-4-((1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 80 (0.120 g, 0.201 mmol) was dissolved in ethyl acetate (1.00 mL), and hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4.0 M, 1.00 mL, 4.01 mmol) was added at 0°C. It was After stirring at room temperature for 2 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 81) (0.0989 g, 0.199 mmol, 99%). Obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.42-1.63 (m, 4H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.95-2.11 (m, 5H). , 2.72-2.79 (m, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 2H), 3.34 (dd, J=9. 5,3.6 Hz, 1H), 3.45-3.51 (m, 2H), 4.45-4.50 (m, 1H), 6.92 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7 .65 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=498 (M+H) + .

（実施例７４）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８１の化合物（１１．０ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．６９ｍＬ，２６．５ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（１．７３ｍＬ，２４．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶することで、表題化合物（以下、実施例７４の化合物）（１１．２ｇ，２０．８ｍｍｏｌ，９４％）を白色結晶として得た。キラルカラムを用いて分析したところ、得られた実施例７４の化合物の保持時間は１９．１分であり、そのときの光学純度は９９．８％ｅｅであった。キラルカラムを用いた分析条件は、実施例４６と同一である。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 74 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2- Synthesis of carboxamide:
The compound of Reference Example 81 (11.0 g, 22.1 mmol) was dissolved in dichloromethane (45.0 mL), and triethylamine (3.69 mL, 26.5 mmol) and acetyl chloride (1.73 mL, 24.3 mmol) were added at 0°C. Added in. After stirring at the same temperature for 2 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate/heptane to give the title compound (hereinafter, the compound of Example 74) (11.2 g, 20.8 mmol, 94%) as white crystals. When analyzed using a chiral column, the retention time of the obtained compound of Example 74 was 19.1 minutes, and the optical purity at that time was 99.8% ee. The analysis conditions using the chiral column are the same as in Example 46.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.58 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.89-2.10 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.25-2.29 (m, 1H), 3.10-3.21 (m, 3H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3 .75-3.78 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 5.25-5.26 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 3H). , 7.11 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=540 (M+H) + .

（実施例７５）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
アセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例７４と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例７５の化合物）（０．０６１５ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．９６−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．４７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 75 (R)-N-(3-Chloro-4-((1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)-1-(methylsulfonyl)piperidine Synthesis of 2-carboxamide:
Methanesulfonyl chloride was used instead of acetyl chloride, and the title compound (hereinafter, compound of Example 75) (0.0615 g, 0.107 mmol, 82%) was obtained as a white solid by the same procedure as in Example 74 except that. Got as.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.80 (m, 5H), 1.96-2.11 (m, 4H), 2.44-2.47 (m, 1H). , 3.02 (s, 3H), 3.12-3.22 (m, 3H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.90-3.93 (m, 1H), 4 .47-4.52 (m, 1H), 4.59-4.60 (m, 1H), 6.92 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J=9. 1 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.7 Hz) , 1H), 8.09 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=576 (M+H) + .

（参考例８２）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例４０の化合物（０．０９００ｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．０６７１ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．１１１ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０６３９ｍＬ，０．３６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６５／３５）で精製し、表題化合物（以下、参考例８２の化合物）（０．１３６ｇ，０．２３４ｍｍｏｌ，９６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．９５−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 82) (R)-2-((3-chloro-4-((1-(4-(difluoromethoxy)phenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylic acid Synthesis of tert-butyl:
The compound of Reference Example 40 (0.0900 g, 0.244 mmol) and (R)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-2-carboxylic acid (0.0671 g, 0.293 mmol) were added to DMF (1.00 mL). After dissolution, HATU (0.111 g, 0.293 mmol) and diisopropylethylamine (0.0639 mL, 0.366 mmol) were added at room temperature. After stirring at the same temperature for 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=80/20 to 65/35), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 82) (0.136 g, 0.234 mmol, 96) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.69 (m, 5H), 1.52 (s, 9H), 1.95-2.11 (m, 4H), 2.31. -2.34 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 4 0.06 (brs, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 4.84-4.85 (m, 1H), 6.42 (t, J=74.8Hz, 1H), 6 .91-6.95 (m, 3H), 7.04 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.62( d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=580 (M+H) + .

（参考例８３）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８２の化合物（０．１２０ｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．０３ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，１．０３ｍＬ，４．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例８３の化合物）（０．０９３３ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ，９４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 83 Synthesis of (R)-N-(3-chloro-4-((1-(4-(difluoromethoxy)phenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 82 (0.120 g, 0.207 mmol) was dissolved in ethyl acetate (1.03 mL), and hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4.0 M, 1.03 mL, 4.14 mmol) was added at 0°C. It was After stirring at room temperature for 2 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 83) (0.0933 g, 0.194 mmol, 94%). Obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48-1.68 (m, 4H), 1.82-1.85 (m, 1H), 1.94-2.10 (m, 5H). , 2.79-2.86 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 3H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.57-3.60 (m, 1H), 4.43-4.48 (m, 1H), 6.42 (t, J=74.5Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 3H), 7.04 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.7 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H ).
ESI-MS: m/z=480 (M+H) + .

（実施例７６）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８３の化合物（０．０４００ｇ，０．０８３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１７４ｍＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（０．００７１１ｍＬ，０．１００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例７６の化合物）（０．０３８５ｇ，０．０７３８ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 76 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-((1-(4-(difluoromethoxy)phenyl)piperidin-4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide Synthesis of:
The compound of Reference Example 83 (0.0400 g, 0.0833 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.00 mL), triethylamine (0.0174 mL, 0.125 mmol) and acetyl chloride (0.00711 mL, 0.100 mmol) were added at 0°C. Added in. After stirring at the same temperature for 1 hour, methanol was added to the reaction solution and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=60/40 to 10/90), and the title compound (hereinafter, the compound of Example 76) (0.0385 g, 0.0738 mmol, 89) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.61 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.89-2.10 (m, 5H). , 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 3H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3 .75-3.78 (m, 1H), 4.43-4.48 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H), 6.42 (t, J=74.8Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 3H), 7.04 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=522 (M+H) + .

（実施例７７）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８３の化合物（０．０４００ｇ，０．０８３３ｍｍｏｌ）及び２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸（０．０１２８ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０３８０ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２１８ｍＬ，０．１２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９７／３）で精製し、表題化合物（以下、実施例７７の化合物）（０．０３５０ｇ，０．０５９３ｍｍｏｌ，７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５７−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．２７（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．１５（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 77 (R)-1-(2-(1H-tetrazol-1-yl)acetyl)-N-(3-chloro-4-((1-(4-(difluoromethoxy)phenyl)piperidine- Synthesis of 4-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 83 (0.0400 g, 0.0833 mmol) and 2-(1H-tetrazol-1-yl)acetic acid (0.0128 g, 0.100 mmol) were dissolved in DMF (1.00 mL), and HATU(0. 0.0380 g, 0.100 mmol) and diisopropylethylamine (0.0218 mL, 0.125 mmol) were added at room temperature. After stirring at the same temperature for 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate/methanol=100/0 to 97/3), and the title compound (hereinafter, compound of Example 77) (0.0350 g, 0.0593 mmol, 71%). Was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.57-1.80 (m, 3H), 1.83-1.91 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H). , 2.03 to 2.10 (m, 2H), 2.23 to 2.27 (m, 1H), 3.08 to 3.13 (m, 2H), 3.41 to 3.47 (m, 2H), 3.50-3.57 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 1H), 5.14-5.15 ( m, 1H), 5.39 (d, J = 16.5Hz, 1H), 5.44 (d, J = 16.5Hz, 1H), 6.42 (t, J = 74.6Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.20 (dd, J=8.9, 2.7Hz, 1H), 7.65 (D, J=2.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=590 (M+H) + .

（参考例８４）３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．３７８ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（５５重量％鉱油分散物，０．０８８９ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．７１ｍＬ）に懸濁し、０℃で３０分間撹拌した後、同温度でＤＭＦ（１．７１ｍＬ）に溶解した２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．３００ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で２．５時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例８４の化合物）（０．５６６ｇ，１．５９ｍｍｏｌ，９１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，配座異性体混合物）δ：１．３５−１．４３（ｂｒｍ，９Ｈ），１．５６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．７９（ｂｒｍ，４Ｈ），４．４６−４．４８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｎａ）＋．Reference Example 84 Synthesis of tert-butyl 3-(2-chloro-4-nitrophenoxy)piperidine-1-carboxylic acid:
Tert-Butyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate (0.378 g, 1.88 mmol) and sodium hydride (55 wt% mineral oil dispersion, 0.0889 g, 2.05 mmol) were suspended in DMF (1.71 mL). After becoming turbid and stirred at 0° C. for 30 minutes, 2-chloro-1-fluoro-4-nitrobenzene (0.300 g, 1.71 mmol) dissolved in DMF (1.71 mL) was added at the same temperature. After stirring at the same temperature for 2.5 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10 to 75/25), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 84) (0.566 g, 1.59 mmol, 91) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 , mixture of conformers) δ: 1.35-1.43 (brm, 9H), 1.56-1.59 (m, 1H), 1.95-2. 05 (m, 3H), 3.50-3.79 (brm, 4H), 4.46-4.48 (m, 1H), 7.04 (brs, 1H), 8.15 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=379 (M+Na) + .

（参考例８５）３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−フェニルピペリジンの合成：
参考例８４の化合物（０．２００ｇ，０．５６１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．４０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，２．８０ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をトルエン（１．００ｍＬ）に溶解し、ヨードベンゼン（０．０６５０ｍＬ，０．５８４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１７５ｇ，０．０７８０ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノテトラフルオロボレート（０．０２２６ｇ，０．０７８０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（０．１１２ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１２０℃で１時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例８５の化合物）（０．０９１２ｇ，０．２７４ｍｍｏｌ，４９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６６（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 85 Synthesis of 3-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-phenylpiperidine:
The compound of Reference Example 84 (0.200 g, 0.561 mmol) was dissolved in ethyl acetate (1.40 mL), and hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4.0 M, 2.80 mL, 11.2 mmol) was added at room temperature. .. After stirring at the same temperature for 2 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was used for the subsequent reaction without purification.
The above crude product was dissolved in toluene (1.00 mL), and iodobenzene (0.0650 mL, 0.584 mmol), palladium(II) acetate (0.0175 g, 0.0780 mmol), tri-tert-butylphosphino was dissolved. Tetrafluoroborate (0.0226g, 0.0780mmol) and tert-butyloxysodium (0.112g, 1.17mmol) were added at room temperature. After stirring at 120° C. for 1 hour, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10 to 75/25) to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 85) (0.0912 g, 0.274 mmol, 49). %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.71-1.86 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 1H). , 2.89-2.96 (m, 1H), 3.06 (dd, J=12.2, 8.6 Hz, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.78-. 3.82 (m, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.92-6.94 (m, 2H), 7. 07 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 8.15 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.31 (d , J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=333 (M+H) + .

（参考例８６）３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例８５の化合物（０．０９００ｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）をエタノール（１．３５ｍＬ）及び蒸留水（０．６７５ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．０７５５ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．０７２３ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で４時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例８６の化合物）（０．０５９２ｇ，０．１９６ｍｍｏｌ，７２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 86 Synthesis of 3-chloro-4-((1-phenylpiperidin-3-yl)oxy)aniline:
The compound of Reference Example 85 (0.0900 g, 0.270 mmol) was dissolved in ethanol (1.35 mL) and distilled water (0.675 mL), and iron powder (0.0755 g, 1.35 mmol) and ammonium chloride (0. 0723g, 1.35mmol) was added at room temperature. After stirring at 80° C. for 4 hours, the reaction solution was filtered, distilled water was added to the filtrate, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10 to 70/30), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 86) (0.0592 g, 0.196 mmol, 72) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.64-1.76 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.15-2.18 (m, 1H). , 2.82-2.88 (m, 1H), 2.94 (dd, J=11.8, 9.1 Hz, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.53( brs, 2H), 3.74-3.79 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 6.52 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.90-6.93 (M, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H).
ESI-MS: m/z=303 (M+H) + .

（実施例７８）１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例８６の化合物（０．０３００ｇ，０．０９９１ｍｍｏｌ）及び１−アセチルピペリジン−２−カルボン酸（０．０２０４ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０４９０ｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２６０ｍＬ，０．１４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１９時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例７８の化合物）（０．０３６５ｇ，０．０８００ｍｍｏｌ，８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 78 Synthesis of 1-acetyl-N-(3-chloro-4-((1-phenylpiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 86 (0.0300 g, 0.0991 mmol) and 1-acetylpiperidine-2-carboxylic acid (0.0204 g, 0.119 mmol) were dissolved in DMF (1.00 mL), and HATU (0.0490 g, 0.129 mmol) and diisopropylethylamine (0.0260 mL, 0.149 mmol) were added at room temperature. After stirring at the same temperature for 19 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=40/60 to 10/90), and the title compound (the compound of Example 78 below) (0.0365 g, 0.0800 mmol, 81) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:1.45-1.60 (m, 2H), 1.69-1.78 (m, 4H), 1.94-1.97 (m, 2H). , 2.17-2.21 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2 .95 (dd, J=11.8, 8.6 Hz, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.75-3. 80 (m, 2H), 4.32-4.39 (m, 1H), 5.25 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6. 91-6.93 (m, 2H), 6.97 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.63-7.66 (m, 1H). ), 8.32 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=456 (M+H) + .

（参考例８７）（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、それ以外は参考例８４と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例８７の化合物）（０．４０３ｇ，１．１３ｍｍｏｌ，７６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，配座異性体混合物）δ：１．３５−１．４３（ｂｒｍ，９Ｈ），１．５５−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｂｒｍ，３Ｈ），３．４１−３．８８（ｂｒｍ，４Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｎａ）＋．Reference Example 87 Synthesis of tert-butyl (S)-3-(2-chloro-4-nitrophenoxy)piperidine-1-carboxylate:
By the same procedure as in Reference Example 84 except that tert-butyl (S)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate was used instead of tert-butyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate, the title compound ( Hereinafter, the compound of Reference Example 87) (0.403 g, 1.13 mmol, 76%) was obtained as a pale-yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 , mixture of conformers) δ: 1.35-1.43 (brm, 9H), 1.55-1.57 (m, 1H), 1.95-2. 05 (brm, 3H), 3.41-3.88 (brm, 4H), 4.44-4.49 (m, 1H), 7.05 (brs, 1H), 8.15 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.30 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=379 (M+Na) + .

（参考例８８）（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、それ以外は参考例８４と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例８８の化合物）（０．３０７ｇ，０．８６０ｍｍｏｌ，５８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，配座異性体混合物）δ：１．３５−１．４３（ｂｒｍ，９Ｈ），１．５５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｂｒｍ，３Ｈ），３．４１−３．８８（ｂｒｍ，４Ｈ），４．４４−４．４９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｎａ）＋．Reference Example 88 Synthesis of tert-butyl (R)-3-(2-chloro-4-nitrophenoxy)piperidine-1-carboxylate:
The title compound ((R)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl was used in place of tert-butyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid, and otherwise the same procedure as in Reference Example 84. Hereinafter, the compound of Reference Example 88) (0.307 g, 0.860 mmol, 58%) was obtained as a pale-yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 , mixture of conformers) δ: 1.35-1.43 (brm, 9H), 1.55-1.58 (m, 1H), 1.95-2. 05 (brm, 3H), 3.41-3.88 (brm, 4H), 4.44-4.49 (m, 1H), 7.05 (brs, 1H), 8.15 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.30 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=379 (M+Na) + .

（参考例８９）（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−フェニルピペリジンの合成：
参考例８４の化合物の代わりに参考例８７の化合物を用いて、それ以外は参考例８５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例８９の化合物）（０．２８４ｇ，０．８５３ｍｍｏｌ，７８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６６（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 89 Synthesis of (S)-3-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-phenylpiperidine:
By using the compound of Reference Example 87 instead of the compound of Reference Example 84, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 85, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 89) (0.284 g, 0.853 mmol, 78) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.71-1.86 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 1H). , 2.89-2.96 (m, 1H), 3.06 (dd, J=12.2, 8.6 Hz, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.78-. 3.82 (m, 1H), 4.59-4.66 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.92-6.94 (m, 2H), 7. 07 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 8.14 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.31 (d , J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=333 (M+H) + .

（参考例９０）（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−フェニルピペリジンの合成：
参考例８４の化合物の代わりに参考例８８の化合物を用いて、それ以外は参考例８５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９０の化合物）（０．２３４ｇ，０．７０３ｍｍｏｌ，８６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６６（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 90 Synthesis of (R)-3-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-phenylpiperidine:
By using the compound of Reference Example 88 instead of the compound of Reference Example 84, and following the same procedure as in Reference Example 85, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 90) (0.234 g, 0.703 mmol, 86) was used. %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.71-1.86 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 1H). , 2.89-2.96 (m, 1H), 3.06 (dd, J=11.8, 8.6 Hz, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.78-. 3.82 (m, 1H), 4.59-4.66 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.92-6.94 (m, 2H), 7. 07 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 8.15 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.31 (d , J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=333 (M+H) + .

（参考例９１）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例８５の化合物の代わりに参考例８９の化合物を用いて、それ以外は参考例８６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９１の化合物）（０．２６０ｇ，０．８５９ｍｍｏｌ，定量的）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 91 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-phenylpiperidin-3-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 89 instead of the compound of Reference Example 85, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 86, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 91) (0.260 g, 0.859 mmol, quantified) Target) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.62-1.76 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.14-2.18 (m, 1H). , 2.82-2.88 (m, 1H), 2.94 (dd, J=12.0, 8.8 Hz, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.52( brs, 2H), 3.74-3.79 (m, 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 6.52 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.91-6.93 (M, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H).
ESI-MS: m/z=303 (M+H) + .

（参考例９２）（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例８５の化合物の代わりに参考例９０の化合物を用いて、それ以外は参考例８６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９２の化合物）（０．２１５ｇ，０．７１０ｍｍｏｌ，定量的）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 92 Synthesis of (R)-3-chloro-4-((1-phenylpiperidin-3-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 90 instead of the compound of Reference Example 85, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 86, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 92) (0.215 g, 0.710 mmol, quantified) Target) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.62-1.76 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.15-2.17 (m, 1H). , 2.82-2.88 (m, 1H), 2.94 (dd, J=11.8, 9.1 Hz, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.52( brs, 2H), 3.75-3.79 (m, 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 6.52 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.91-6.93 (M, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H).
ESI-MS: m/z=303 (M+H) + .

（参考例９３）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９１の化合物（０．０５００ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．０４５４ｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．０８１７ｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４３３ｍＬ，０．２４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１５時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例９３の化合物）（０．０７５０ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 93) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-phenylpiperidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate of tert-butyl Synthesis:
The compound of Reference Example 91 (0.0500 g, 0.165 mmol) and (R)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-2-carboxylic acid (0.0454 g, 0.198 mmol) were added to DMF (1.10 mL). After dissolution, HATU (0.0817 g, 0.215 mmol) and diisopropylethylamine (0.0433 mL, 0.248 mmol) were added at room temperature. After stirring for 15 hours at the same temperature, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10-75/25), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 93) (0.0750 g, 0.146 mmol, 88) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.42-1.54 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.60-1.79 (m, 5H), 1.93. -1.99 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 1H), 2.31-2.35 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 2H), 2 .96 (dd, J=11.8, 9.1 Hz, 1H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 4.07 (brs, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 4.84-4.85 (m, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.91-6.93( m, 2H), 6.99 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.30 (dd, J=8.6, 2.5Hz, 1H ), 7.64 (d, J=2.5 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=514 (M+H) + .

（参考例９４）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９１の化合物の代わりに参考例９２の化合物を用いて、それ以外は参考例９３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９４の化合物）（０．０７５０ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５９−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 94 of tert-butyl (R)-2-((3-chloro-4-(((R)-1-phenylpiperidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylic acid Synthesis:
By using the compound of Reference Example 92 instead of the compound of Reference Example 91, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 93, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 94) (0.0750 g, 0.146 mmol, 88) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.42-1.58 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.59-1.79 (m, 5H), 1.93. -1.99 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 1H), 2.32-2.35 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 2H), 2 .96 (dd, J=12.0, 8.8 Hz, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 4.06 (brs, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 4.84-4.85 (m, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.91-6.93( m, 2H), 6.99 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.29 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H ), 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=514 (M+H) + .

（参考例９５）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例９３の化合物（０．０７５０ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．００ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．７２９ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例９５の化合物）（０．０５４７ｇ，０．１３２ｍｍｏｌ，９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 95 Synthesis of (R)-N-(3-chloro-4-(((S)-1-phenylpiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 93 (0.0750 g, 0.146 mmol) was dissolved in ethyl acetate (1.00 mL), and hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4.0 M, 0.729 mL, 2.92 mmol) was added at 0°C. It was After stirring at room temperature for 3 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 95) (0.0547 g, 0.132 mmol, 91%). Obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.42-1.49 (m, 2H), 1.51-1.64 (m, 2H), 1.6-1.76 (m, 2H). , 1.78-1.83 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 11.8, 9.1Hz, 1H), 3. 03-3.08 (m, 1H), 3.34 (dd, J=9.5, 3.6 Hz, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.77-3.81. (M, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 6.99(d). , J=9.1 Hz, 1 H), 7.23-7.27 (m, 2 H), 7.42 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.81 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=414 (M+H) + .

（参考例９６）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例９３の化合物の代わりに参考例９４の化合物を用いて、それ以外は参考例９５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例９６の化合物）（０．０５５１ｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 96 Synthesis of (R)-N-(3-chloro-4-(((R)-1-phenylpiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 94 instead of the compound of Reference Example 93, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 95, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 96) (0.0551 g, 0.133 mmol, 91 %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.43-1.50 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H). , 1.78-1.83 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 11.8, 9.1Hz, 1H), 3. 03-3.08 (m, 1H), 3.34 (dd, J=9.5, 3.6 Hz, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.77-3.81. (M, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 6.99(d). , J=9.1 Hz, 1 H), 7.23-7.27 (m, 2 H), 7.42 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.81 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=414 (M+H) + .

（実施例７９）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例９５の化合物（０．０２５０ｇ，０．０６０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１２６ｍＬ，０．０９０６ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（０．００５１５ｍＬ，０．７２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例７９の化合物）（０．０２０５ｇ，０．０４４９ｍｍｏｌ，７５％）を白色固体として得た。キラルカラムを用いて分析したところ、得られた実施例７９の化合物の保持時間は３９．５分であり、そのときの光学純度は９９．５％ｅｅであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；島津製作所 高速液体クロマトグラフ ＬＣ−２０１０ＣＨＴ
カラム；ダイセル化学工業株式会社 ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ ０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ 粒子径５μｍ
カラム温度；４０℃
移動相；（Ａ液）蒸留水、（Ｂ液）アセトニトリル
移動相の組成；Ａ液：Ｂ液＝５０：５０で６０分間送液した。
流速；０．５ｍＬ／分
検出；ＵＶ（２１０ｎｍ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 79 Synthesis of (R)-1-acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-phenylpiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 95 (0.0250 g, 0.0604 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.00 mL), and triethylamine (0.0126 mL, 0.0906 mmol) and acetyl chloride (0.00515 mL, 0.725 mmol) were added at 0°C. Added in. After stirring at the same temperature for 1 hour, methanol was added to the reaction solution and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=40/60 to 10/90) to give the title compound (hereinafter, compound of Example 79) (0.0205 g, 0.0449 mmol, 75). %) as a white solid. When analyzed using a chiral column, the retention time of the obtained compound of Example 79 was 39.5 minutes, and the optical purity at that time was 99.5% ee. The analysis conditions using the chiral column are as follows.
Measuring instrument; Shimadzu High Performance Liquid Chromatograph LC-2010CHT
Column; Daicel Chemical Industries, Ltd. CHIRALCEL OD-RH 0.46 cmφ×15 cm Particle size 5 μm
Column temperature: 40°C
Mobile phase: (Liquid A) distilled water, (Liquid B) acetonitrile Composition of mobile phase: Liquid A: liquid B = 50:50 for 60 minutes.
Flow rate: 0.5 mL/min Detection: UV (210 nm)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47-1.60 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 4H), 1.90-1.98 (m, 2H). , 2.15-2.21 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2 .95 (dd, J=11.8, 8.8 Hz, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.74-3. 80 (m, 2H), 4.32-4.39 (m, 1H), 5.25 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6. 91-6.93 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.31 (dd, J=8.8). , 2.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.32 (brs, 1 H).
ESI-MS: m/z=456 (M+H) + .

（実施例８０）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例９５の化合物の代わりに参考例９６の化合物を用いて、それ以外は実施例７９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８０の化合物）（０．０２５８ｇ，０．０５６６ｍｍｏｌ，９４％）を白色固体として得た。キラルカラムを用いて分析したところ、得られた実施例８０の化合物の保持時間は３９．４分であり、そのときの光学純度は９９．５％ｅｅであった。キラルカラムを用いた分析条件は、実施例７９と同一である。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 80 Synthesis of (R)-1-acetyl-N-(3-chloro-4-(((R)-1-phenylpiperidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 96 instead of the compound of Reference Example 95, and by otherwise performing the same procedure as in Example 79, the title compound (hereinafter, the compound of Example 80) (0.0258 g, 0.0566 mmol, 94) %) as a white solid. When analyzed using a chiral column, the retention time of the obtained compound of Example 80 was 39.4 minutes, and the optical purity at that time was 99.5% ee. The analysis conditions using the chiral column are the same as in Example 79.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47-1.60 (m, 2H), 1.69-1.78 (m, 4H), 1.90-1.97 (m, 2H). , 2.15-2.21 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.26-2.29 (m, 1H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2 .95 (dd, J=11.8, 8.6 Hz, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.74-3. 80 (m, 2H), 4.32-4.39 (m, 1H), 5.25 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6. 91-6.93 (m, 2H), 6.97 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 2H), 7.29 (dd, J=9.1). , 2.5 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.32 (brs, 1 H).
ESI-MS: m/z=456 (M+H) + .

（実施例８１）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
アセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例７９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８１の化合物）（０．０３４１ｇ，０．０６９３ｍｍｏｌ，９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．９４−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．６１（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋．(Example 81) of (R)-N-(3-chloro-4-(((S)-1-phenylpiperidin-3-yl)oxy)phenyl)-1-(methylsulfonyl)piperidine-2-carboxamide Synthesis:
Methanesulfonyl chloride was used instead of acetyl chloride, and the title compound (hereinafter, compound of Example 81) (0.0341 g, 0.0693 mmol, 96%) was obtained as a white solid by using the same procedure as in Example 79 except that. Got as.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.61 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 5H), 1.94-1.98 (m, 1H). , 2.18-2.20 (m, 1H), 2.44-2.46 (m, 1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 11. 8, 9.1 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.77-3. 81 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 4.58-4.61 (m, 1H), 6.84-. 6.86 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.00 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.32 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=492 (M+H) + .

（実施例８２）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例９５の化合物の代わりに参考例９６の化合物を、アセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例７９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８２の化合物）（０．０３３４ｇ，０．０６７９ｍｍｏｌ，９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋．(Example 82) of (R)-N-(3-chloro-4-(((R)-1-phenylpiperidin-3-yl)oxy)phenyl)-1-(methylsulfonyl)piperidine-2-carboxamide Synthesis:
The compound of Reference Example 96 was used in place of the compound of Reference Example 95, methanesulfonyl chloride was used in place of acetyl chloride, and otherwise the same procedure as in Example 79 was followed, and the title compound (hereinafter, compound of Example 82) was used. (0.0334g, 0.0679mmol, 94%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.50-1.61 (m, 2H), 1.63-1.80 (m, 5H), 1.93-2.00 (m, 1H). , 2.17-2.20 (m, 1H), 2.44-2.46 (m, 1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 11. 8, 8.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.77-3. 81 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 4.59-4.60 (m, 1H), 6.84-. 6.86 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.00 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.32 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=492 (M+H) + .

（実施例８３）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例６４の化合物の代わりに参考例９５の化合物を用いて、それ以外は実施例４２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８３の化合物）（０．０４１６ｇ，０．０７３９ｍｍｏｌ，定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．９７（ｍ，８Ｈ），２．１６−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 83 (R)-N-(3-chloro-4-(((S)-1-phenylpiperidin-3-yl)oxy)phenyl)-1-(2-(N-methylmethylsulfonamide) Synthesis of )Acetyl)piperidine-2-carboxamide:
The title compound (hereinafter, compound of Example 83) (0.0416 g, 0.0739 mmol, quantified) was obtained by the same procedure as in Example 42 except that the compound of Reference Example 95 was used instead of the compound of Reference Example 64. Target) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48-1.97 (m, 8H), 2.16-2.21 (m, 1H), 2.30-2.37 (m, 1H). , 2.80-2.88 (m, 1H), 2.95 (dd, J=11.8, 8.9 Hz, 1H), 3.03 (s, 6H), 3.20-3.27( m, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.66-3.73 (m, 1H), 3.75-3.81 (m, 1H), 4.15 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.34-4.38 (m, 1H), 5.22 (d, J=4.6 Hz, 1H). ), 6.84 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22-7. .30 (m, 3H), 7.67 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.00 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=564 (M+H) + .

（実施例８４）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例６４の化合物の代わりに参考例９５の化合物を、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例４６と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８４の化合物）（０．０４６６ｇ，０．０８８９ｍｍｏｌ，９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７９（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 84 (R)-1-(2-(1H-tetrazol-1-yl)acetyl)-N-(3-chloro-4-(((S)-1-phenylpiperidin-3-yl)) Synthesis of (oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 95 was used instead of the compound of Reference Example 64, and 2-(1H-tetrazol-1-yl)acetic acid was used instead of 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid. Then, otherwise, by the same procedure as in Example 46, the title compound (hereinafter, the compound of Example 84) (0.0466 g, 0.0889 mmol, 92%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.59-1.80 (m, 5H), 1.87-1.98 (m, 3H), 2.16-2.19 (m, 1H). , 2.24-2.28 (m, 1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.96 (dd, J=11.8, 8.6Hz, 1H), 3.47-. 3.57 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 2H), 4.34-4.40 (m, 1H), 5.14-5.16 (m, 1H), 5. 38 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.45 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.91-6.93 (m , 2H), 6.97 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.88. (S, 1H), 8.84 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=524 (M+H) + .

（参考例９７）（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３６ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（５５重量％鉱油分散物，０．０８２１ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．７１ｍＬ）に懸濁し、０℃で１時間撹拌した後、同温度でＤＭＦ（１．７１ｍＬ）に溶解した２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．３００ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１．５時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例９７の化合物）（０．５３４ｇ，１．５６ｍｍｏｌ，９１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４０（ｓ，９Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｎａ）＋．Reference Example 97 Synthesis of tert-butyl (S)-3-(2-chloro-4-nitrophenoxy)pyrrolidine-1-carboxylate:
Tert-Butyl (S)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (0.336 g, 1.79 mmol) and sodium hydride (55 wt% mineral oil dispersion, 0.0821 g, 1.88 mmol) were added to DMF (1. 71 mL), and the mixture was stirred at 0° C. for 1 hour, and 2-chloro-1-fluoro-4-nitrobenzene (0.300 g, 1.71 mmol) dissolved in DMF (1.71 mL) was added at the same temperature. .. After stirring at the same temperature for 1.5 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10 to 70/30) to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 97) (0.534 g, 1.56 mmol, 91). %) as a yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6 ) δ: 1.40 (s, 9H), 2.10-2.21 (m, 2H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3 .42-3.50 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 1H), 5.30 (brs, 1H), 7.45 (d, J=9.1Hz, 1H), 8 .23 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=365 (M+Na) + .

（参考例９８）（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−フェニルピロリジンの合成：
参考例９７の化合物（０．２００ｇ，０．６１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．５５ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，３．１０ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をトルエン（１．５５ｍＬ）に溶解し、ヨードベンゼン（０．１０３ｍＬ，０．９２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２７８ｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノテトラフルオロボレート（０．０３６０ｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（０．１７８ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１１０℃で１時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例９８の化合物）（０．１５１ｇ，０．４７４ｍｍｏｌ，７７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．２２−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．４８（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．６５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 98 Synthesis of (S)-3-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-phenylpyrrolidine:
The compound of Reference Example 97 (0.200 g, 0.618 mmol) was dissolved in ethyl acetate (1.55 mL), and hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4.0 M, 3.10 mL, 12.4 mmol) was added at room temperature. . After stirring at the same temperature for 1 hour, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was used for the subsequent reaction without purification.
The above crude product was dissolved in toluene (1.55 mL), and iodobenzene (0.103 mL, 0.927 mmol), palladium (II) acetate (0.0278 g, 0.124 mmol), and tri-tert-butylphosphino were dissolved. Tetrafluoroborate (0.0360 g, 0.124 mmol) and tert-butyloxy sodium (0.178 g, 1.85 mmol) were added at room temperature. After stirring at 110° C. for 1 hour, the reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10 to 70/30), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 98) (0.151 g, 0.474 mmol, 77) %) as a yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6 )δ: 2.22-2.26 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 3.38-3.42 (m, 3H), 3.74 (dd, J=11.6, 4.8 Hz, 1H), 5.45-5.48 (m, 1H), 6.57-6.59 (m, 2H), 6. 61-6.65 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.50 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=9.1). , 2.7 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
ESI-MS: m/z=319 (M+H) + .

（参考例９９）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−フェニルピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例９８の化合物（０．１５０ｇ，０．４７１ｍｍｏｌ）をエタノール（２．３５ｍＬ）及び蒸留水（１．１８ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．１３１ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１２６ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１．５時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例９９の化合物）（０．１２６ｇ，０．４３６ｍｍｏｌ，９３％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６３（ｍ，５Ｈ），４．９０−４．９４（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 99 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-phenylpyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
The compound of Reference Example 98 (0.150 g, 0.471 mmol) was dissolved in ethanol (2.35 mL) and distilled water (1.18 mL), and iron powder (0.131 g, 2.35 mmol) and ammonium chloride (0.30 mL). 126 g, 2.35 mmol) was added at room temperature. After stirring at 80° C. for 1.5 hours, the reaction solution was filtered, distilled water was added to the filtrate, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10 to 70/30), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 99) (0.126 g, 0.436 mmol, 93) %) as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.16-2.25 (m, 1 H), 2.31-2.38 (m, 1 H), 3.43 (ddd, J=8.6, 8.6, 3.2 Hz, 1H), 3.50-3.63 (m, 5H), 4.90-4.94 (m, 1H), 6.53 (dd, J=8.6, 2) .7 Hz, 1 H), 6.57-6.60 (m, 2 H), 6.67-6.71 (m, 1 H), 6.73 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.80. (D, J=8.6 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H).
ESI-MS: m/z=289 (M+H) + .

（参考例１００）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物（０．０６００ｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．０５７２ｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０４ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．１０３ｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０５４４ｍＬ，０．３１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１５時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１００の化合物）（０．０８６５ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．６９（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 100 of tert-butyl (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-phenylpyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate Synthesis:
The compound of Reference Example 99 (0.0600 g, 0.208 mmol) and (R)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-2-carboxylic acid (0.0572 g, 0.249 mmol) were added to DMF (1.04 mL). After dissolution, HATU (0.103 g, 0.270 mmol) and diisopropylethylamine (0.0544 mL, 0.312 mmol) were added at room temperature. After stirring for 15 hours at the same temperature, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10 to 75/25), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 100) (0.0865 g, 0.173 mmol, 83) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.42-1.52 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.58-1.69 (m, 3H), 2.22. -2.39 (m, 3H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.43-3.59 (m, 3H), 3.69 (dd, J = 10.9, 5. 0 Hz, 1H), 4.07 (brs, 1H), 4.84-4.85 (m, 1H), 5.01-5.05 (m, 1H), 6.58-6.60 (m, 2H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.91 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.35 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.14 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=500 (M+H) + .

（参考例１０１）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１００の化合物（０．０８００ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（０．８００ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．８００ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例１０１の化合物）（０．０６３７ｇ，０．１５９ｍｍｏｌ，９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 101 Synthesis of (R)-N-(3-chloro-4-(((S)-1-phenylpyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 100 (0.0800 g, 0.160 mmol) was dissolved in ethyl acetate (0.800 mL), and hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4.0 M, 0.800 mL, 3.20 mmol) was added at 0°C. It was After stirring at room temperature for 1 hour, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 101) (0.0637 g, 0.159 mmol, 99%). Obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.42-1.61 (m, 4H), 1.79-1.83 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H). , 2.22-2.39 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 3.34 (dd, J=9. 5,3.2 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J=8.6, 8.6, 3.2 Hz, 1H), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.69 (dd , J=10.9, 5.0 Hz, 1H), 5.02-5.05 (m, 1H), 6.58-6.60 (m, 2H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.48 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=400 (M+H) + .

（実施例８５）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０１の化合物（０．０２５０ｇ，０．０６２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１３１ｍＬ，０．０９３８ｍｍｏｌ）及びアセチルクロリド（０．００５３３ｍＬ，０．０７５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜１０／９０）で精製し、表題化合物（以下、実施例８５の化合物）（０．０２７１ｇ，０．０６１３ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３８（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 85 Synthesis of (R)-1-acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-phenylpyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 101 (0.0250 g, 0.0625 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.00 mL), and triethylamine (0.0131 mL, 0.0938 mmol) and acetyl chloride (0.00533 mL, 0.0750 mmol) were added at 0°C. Added in. After stirring at the same temperature for 1 hour, methanol was added to the reaction solution and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=40/60 to 10/90), and the title compound (hereinafter, the compound of Example 85) (0.0271 g, 0.0613 mmol, 98) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:1.45-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.89-2.01 (m, 1H). , 2.21 (s, 3H), 2.23-2.38 (m, 3H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.43-3.59 (m, 3H), 3 .68 (dd, J=10.9, 5.0 Hz, 1H), 3.75-3.78 (m, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 5.25 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 6.57-6.59 (m, 2 H), 6.68-6.72 (m, 1 H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.35 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.33 (S, 1H).
ESI-MS: m/z=442 (M+H) + .

（実施例８６）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−フェニルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例６４の化合物の代わりに参考例１０１の化合物を用いて、それ以外は実施例４２と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８６の化合物）（０．０３５２ｇ，０．０６４１ｍｍｏｌ，６３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５６−１．７５（ｍ，５Ｈ），２．２４−２．３４（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．２４（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 86 (R)-N-(3-chloro-4-(((S)-1-phenylpyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)-1-(2-(N-methylmethylsulfonamide) Synthesis of )Acetyl)piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 101 instead of the compound of Reference Example 64, and by otherwise performing the same procedure as in Example 42, the title compound (hereinafter, the compound of Example 86) (0.0352 g, 0.0641 mmol, 63) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.56-1.75 (m, 5H), 2.24-2.34 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.03. (S, 3H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.43-3.59 (m, 3H), 3.65-3.73 (m, 2H), 4.14(d). , J=16.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.00-5.05 (m, 1H), 5.19-5.24 (m, 1H). , 6.57-6.59 (m, 2H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.22-7.34( m, 3H), 7.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=550 (M+H) + .

（参考例１０２）（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピロリジン 塩酸塩の合成：
参考例９７の化合物（１．６８ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４．９０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，１８．４ｍＬ，７３．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で３時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例１０２の化合物）（１．３６ｇ，４．８７ｍｍｏｌ，９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．４３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 102) Synthesis of (S)-3-(2-chloro-4-nitrophenoxy)pyrrolidine hydrochloride:
The compound of Reference Example 97 (1.68 g, 4.90 mmol) was dissolved in ethyl acetate (4.90 mL), and hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4.0 M, 18.4 mL, 73.5 mmol) was added at room temperature. . After stirring at the same temperature for 3 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 102) (1.36 g, 4.87 mmol, 99%) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ: 2.16-2.22 (m, 1H), 2.25-2.34 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 1H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 13.4, 4.8Hz, 1H), 5.40-5.43 (m, 1H), 7. 46 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J=2.7 Hz, 1H), 9.27 (Brs, 2H).
ESI-MS: m/z=243 (M+H) + .

（参考例１０３）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例１０２の化合物（０．２００ｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３２２ｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノテトラフルオロボレート（０．０４１６ｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（０．２０７ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（１．７９ｍＬ）に懸濁し、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（０．１２４ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１１０℃で８時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をＴＨＦ（３．１２ｍＬ）、エタノール（６．１８ｍＬ）及び蒸留水（３．１２ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．１６０ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．３８４ｇ，７．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。７０℃で２時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１０３の化合物）（０．０３７０ｇ，０．１２１ｍｍｏｌ，１７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 103 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(2-fluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
The compound of Reference Example 102 (0.200 g, 0.717 mmol), palladium(II) acetate (0.0322 g, 0.143 mmol), tri-tert-butylphosphino tetrafluoroborate (0.0416 g, 0.143 mmol), and Tert-butyloxy sodium (0.207 g, 2.15 mmol) was suspended in toluene (1.79 mL), and 1-fluoro-2-iodobenzene (0.124 mL, 1.08 mmol) was added at room temperature. After stirring at 110° C. for 8 hours, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was used for the subsequent reaction without purification.
The above crude product was dissolved in THF (3.12 mL), ethanol (6.18 mL) and distilled water (3.12 mL), iron powder (0.160 g, 2.87 mmol) and ammonium chloride (0.384 g, 7.17 mmol) was added at room temperature. After stirring at 70° C. for 2 hours, the reaction solution was filtered, distilled water was added to the filtrate, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10 to 70/30) to give the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 103) (0.0370 g, 0.121 mmol, 17). %) as a yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.12-2.21 (m, 1H), 2.26-2.31 (m, 1H), 3.44-3.51 (m, 3H). , 3.55-3.59 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.82 (ddd, J=11.6, 5.2, 3.2Hz, 1H), 4.85-4.89 (m, 1H), 6.53 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.66-6.71 (m, 2H), 6.73 (d , J=2.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H).
ESI-MS: m/z=307 (M+H) + .

（参考例１０４）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１０３の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０４の化合物）（０．０５１２ｇ，０．０９８８ｍｍｏｌ，８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．５４（ｍ，１１Ｈ），１．５９−１．６９（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．００（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 104) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(2-fluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carvone Synthesis of tert-butyl acidate:
By using the compound of Reference Example 103 instead of the compound of Reference Example 99, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 100, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 104) (0.0512 g, 0.0988 mmol, 82) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.42-1.54 (m, 11H), 1.59-1.69 (m, 3H), 2.18-2.34 (m, 3H). , 2.78-2.86(m, 1H), 3.46-3.50(m, 1H), 3.56(brd, J=11.6Hz, 1H), 3.60-3.67( m, 1H), 3.90 (ddd, J=11.6, 5.2, 3.2Hz, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 4.83-4.86 (m. , 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 6.67-6.74 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.96-7. 0.03 (m, 2H), 7.33 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.12 (brs, 1H) ．
ESI-MS: m/z=518 (M+H) + .

（実施例８７）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物（０．０５１０ｇ，０．０９８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２４６ｍＬ，３．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１６０ｍＬ，０．１１８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０１０２ｍＬ，０．１０８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１．５時間撹拌した後、反応溶液にメタノールを加え、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、表題化合物（以下、実施例８７の化合物）（０．０３７７ｇ，０．０８２０ｍｍｏｌ，８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．３１（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ．Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 87 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(2-fluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2- Synthesis of carboxamide:
The compound of Reference Example 104 (0.0510 g, 0.0985 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.00 mL), and trifluoroacetic acid (0.246 mL, 3.21 mmol) was added at 0°C. After stirring at room temperature for 2 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was used for the subsequent reaction without purification.
The above crude product was dissolved in dichloromethane (1.00 mL) and triethylamine (0.0160 mL, 0.118 mmol) and acetic anhydride (0.0102 mL, 0.108 mmol) were added at 0°C. After stirring at the same temperature for 1.5 hours, methanol was added to the reaction solution and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10-50/50), and the title compound (hereinafter, the compound of Example 87) (0.0377 g, 0.0820 mmol, 83) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:1.45-1.60 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 1H). , 2.20 (s, 3H), 2.21-2.31 (m, 3H), 3.19 (ddd, J=13.2, 13.2, 2.8Hz, 1H), 3.45-. 3.50 (m, 1H), 3.55 (brd, J=11.6Hz, 1H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.76 (brd, J=13.2Hz, 1H ), 3.89 (ddd, J=11.6, 4.8, 3.2 Hz, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 5.25 (brd.J=4.8 Hz, 1H), 6.67-6.73 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.32 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.39 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=460 (M+H) + .

（参考例１０５）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０５の化合物）（０．１７６ｇ，０．５７４ｍｍｏｌ，８０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，５Ｈ），４．８９−４．９３（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 105 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
1-Bromo-3-fluorobenzene was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and otherwise the same procedure as in Reference Example 103 was performed to give the title compound (hereinafter, referred to as the compound of Reference Example 105) (0.176 g , 0.574 mmol, 80%) as a pale yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:2.15-2.24 (m, 1H), 2.32-2.39 (m, 1H), 3.41 (ddd, J=8.8, 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.48-3.60 (m, 5H), 4.89-4.93 (m, 1H), 6.25 (ddd, J=16.4, 2) .4, 2.4 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=8.8, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.37 (dddd, J=8.4, 8.4, 2) .4, 0.8 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J=8.8, 8.4, 7.6 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=307 (M+H) + .

（参考例１０６）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１０５の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０６の化合物）（０．２５４ｇ，０．４９０ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．６９（ｍ，１４Ｈ），２．２１−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 106) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carvone Synthesis of tert-butyl acidate:
By using the compound of Reference Example 105 instead of the compound of Reference Example 99, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 100, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 106) (0.254 g, 0.490 mmol, 88) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.44-1.69 (m, 14H), 2.21-2.39 (m, 3H), 2.79-2.86 (m, 1H). , 3.44 (ddd, J=8.8, 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.50 (brd, J=11.2 Hz, 1H), 3.56 (ddd, J=9.2). , 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=9.2, 5.2 Hz, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.84-4. 86 (m, 1H), 5.01-5.05 (m, 1H), 6.26 (ddd, J=12.4, 2.4, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (ddd, J =8.4, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.38 (dddd, J = 8.4, 8.4, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J=8.4, 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.15 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=518 (M+H) + .

（実施例８８）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１０６の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８８の化合物）（０．２０２ｇ，０．４３９ｍｍｏｌ，９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 88 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2- Carboxamide Synthesis:
By using the compound of Reference Example 106 instead of the compound of Reference Example 104 and otherwise performing the same procedure as in Example 87, the title compound (hereinafter, the compound of Example 88) (0.202 g, 0.439 mmol, 90) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.62 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 1H). , 2.21 (s, 3H), 2.24-2.29 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 1H), 3.16 (ddd, J=13.2, 13.. 2, 2.8 Hz, 1 H), 3.43 (ddd, J=8.8, 8.8, 3.2 Hz, 1 H), 3.49 (brd, J=10.8 Hz, 1 H), 3.56 (Ddd, J=9.2, 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J=10.8, 4.8 Hz, 1H), 3.76 (brd, J=13.2 Hz) , 1H), 5.00-5.04 (m, 1H), 5.25 (brd, J = 5.2Hz, 1H), 6.25 (ddd, J = 12.4, 2.4, 2. 4 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.38 (ddd, J=8.4, 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (D, J=8.8 Hz, 1 H), 7.15 (ddd, J=8.4, 8.4, 7.2 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.8, 2.4 Hz) , 1H), 7.60 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.35 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=460 (M+H) + .

（参考例１０７）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−フルオロ−４−ヨードベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０７の化合物）（０．０９００ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ，７１％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 107 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(4-fluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
1-Fluoro-4-iodobenzene was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the title compound (the compound of Reference Example 107, hereinafter) (0.0900 g , 0.293 mmol, 71%) as a pale yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.16-2.25 (m, 1H), 2.31-2.37 (m, 1H), 3.38 (ddd, J=8.5, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 3.44-3.47 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 3H), 3.58 (dd, J = 10.5, 4) 9.9 Hz, 1H), 4.89-4.92 (m, 1H), 6.49 (dd, J=9.0, 4.4 Hz, 2H), 6.53 (dd, J=8.5). 2.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H).
ESI-MS: m/z=307 (M+H) + .

（参考例１０８）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１０７の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０８の化合物）（０．１５０ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ，９９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 108) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(4-fluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carvone Synthesis of tert-butyl acidate:
By using the compound of Reference Example 107 instead of the compound of Reference Example 99, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 100, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 108) (0.150 g, 0.290 mmol, 99) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.52-1.74 (m, 5H), 1.52 (s, 9H), 2.20-2.40 (m, 3H), 2.80. -2.86 (m, 1H), 3.40 (ddd, J=8.4, 8.4, 3.3 Hz, 1H), 3.44-3.47 (m, 1H), 3.49- 3.55 (m, 1H), 3.66 (dd, J=10.6, 5.0 Hz, 1H), 4.00-4.13 (m, 1H), 4.84-4.85 (m , 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 6.49 (dd, J=9.0, 4.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 6.93-6.97 (m, 2H), 7.34 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=519 (M+H) + .

（実施例８９）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１０８の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例８９の化合物）（０．１１３ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ，８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１３．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０２（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 89 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(4-fluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2- Carboxamide Synthesis:
By using the compound of Reference Example 108 in place of the compound of Reference Example 104 and otherwise performing the same procedure as in Example 87, the title compound (hereinafter, the compound of Example 89) (0.113 g, 0.246 mmol, 85 %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.61 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 1H). , 2.20 (s, 3H), 2.22-2.36 (m, 3H), 3.20 (ddd, J=13.1, 13.1, 2.6 Hz, 1H), 3.39 ( ddd, J=8.4, 8.4, 3.4 Hz, 1H), 3.43-3.46 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.65 (dd , J=10.6, 5.0 Hz, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.99-5.02 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H), 6.49 (dd, J=9.0, 4.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.33 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=460 (M+H) + .

（参考例１０９）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−クロロ−２−ヨードベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１０９の化合物）（０．０２００ｇ，０．０６１９ｍｍｏｌ，１５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１６−２．３６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．８８（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 109 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(2-chlorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
Using 1-chloro-2-iodobenzene instead of 1-fluoro-2-iodobenzene, and following the same procedure as in Reference Example 103 except for the above, the title compound (the compound of Reference Example 109) (0.0200 g , 0.0619 mmol, 15%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.16-2.36 (m, 2H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.62-3.68 (m, 1H). , 3.65 (brs, 2H), 3.97 (dd, J=11.0, 5.4 Hz, 1H), 4.86-4.88 (m, 1H), 6.52 (dd, J=). 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.79-6.84 (m , 1H), 6.95 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.30 (dd, J=8.0, 1. 5Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=324 (M+H) + .

（参考例１１０）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１０９の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１０の化合物）（０．０２５０ｇ，０．０４６８ｍｍｏｌ，７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），２．２５−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８３−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．００（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 110) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(2-chlorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylic acid Synthesis of tert-butyl:
By using the compound of Reference Example 109 instead of the compound of Reference Example 99, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 100, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 110) (0.0250 g, 0.0468 mmol, 76) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.47-1.69 (m, 5H), 1.51 (s, 9H), 2.25-2.33 (m, 3H), 2.79. -2.85 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.59-3.65 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 11.2, 5. 4 Hz, 1H), 4.06 (brs, 1H), 4.83-4.85 (m, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.60 (d, J=2.7Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=535 (M+H) + .

（実施例９０）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１１０の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９０の化合物）（０．０１７８ｇ，０．０３７３ｍｍｏｌ，８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．２９（ｍ，３Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９９（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 90 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(2-chlorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide Synthesis of:
By using the compound of Reference Example 110 instead of the compound of Reference Example 104, and by otherwise performing the same procedure as in Example 87, the title compound (hereinafter, the compound of Example 90) (0.0178 g, 0.0373 mmol, 80) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48-1.54 (m, 2H), 1.71-1.77 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 1H). , 2.20 (s, 3H), 2.24-2.29 (m, 3H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.41-3.44 (m, 2H), 3 .59-3.65 (m, 1H), 3.74-3.77 (m, 1H), 4.02 (dd, J=11.0, 5.4 Hz, 1H), 4.95-4. 99 (m, 1H), 5.24-5.25 (m, 1H), 6.81-6.83 (m, 1H), 6.86 (d, J=9.0Hz, 1H), 6. 95-6.97 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.60 (d, J=2.4Hz, 1H ), 8.31 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=477 (M+H) + .

（参考例１１１）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−クロロ−３−ヨードベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１１の化合物）（０．０４００ｇ，０．１２４ｍｍｏｌ，３０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５９（ｍ，４Ｈ），４．８９−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．５４（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 111 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(3-chlorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
Using 1-chloro-3-iodobenzene instead of 1-fluoro-2-iodobenzene, and following the same procedure as in Reference Example 103 except for that, the title compound (hereinafter, referred to as the compound of Reference Example 111) (0.0400 g , 0.124 mmol, 30%) as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:2.14-2.23 (m, 1H), 2.33-2.38 (m, 1H), 3.38-3.43 (m, 1H). , 3.47-3.50 (m, 1H), 3.53-3.59 (m, 4H), 4.89-4.92 (m, 1H), 6.42-6.44 (m, 1H), 6.52-6.54 (m, 2H), 6.63-6.65 (m, 1H), 6.73 (d, J=2.9Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H).
ESI-MS: m/z=324 (M+H) + .

（参考例１１２）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１１１の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１２の化合物）（０．０５５０ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ，８３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．２０−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０３（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 112) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(3-chlorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylic acid Synthesis of tert-butyl:
By using the compound of Reference Example 111 instead of the compound of Reference Example 99, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 100, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 112) (0.0550 g, 0.103 mmol, 83 %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:1.45-1.69 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 2.20-2.39 (m, 3H), 2.81. -2.87 (m, 1H), 3.41-3.59 (m, 3H), 3.64 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H), 4.06 (brs, 1H). , 4.84-4.85 (m, 1H), 5.01-5.03 (m, 1H), 6.44 (dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 6.53- 6.54 (m, 1H), 6.64-6.67 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.34 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=535 (M+H) + .

（実施例９１）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１１２の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９１の化合物）（０．０４００ｇ，０．０８４０ｍｍｏｌ，８１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０３（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 91 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(3-chlorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide Synthesis of:
By using the compound of Reference Example 112 in place of the compound of Reference Example 104 and otherwise performing the same procedure as in Example 87, the title compound (hereinafter, the compound of Example 91) (0.0400 g, 0.0840 mmol, 81) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.58 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 1H). , 2.21 (s, 3H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.33-2.38 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 1H), 3 .41-3.46 (m, 1H), 3.47-3.50 (m, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.63 (dd, J=10.9, 4.8 Hz, 1H), 3.75-3.78 (m, 1H), 5.01-5.03 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H), 6.42- 6.45 (m, 1H), 6.53-6.54 (m, 1H), 6.64-6.67 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.35 (dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.36 (S, 1H).
ESI-MS: m/z=477 (M+H) + .

（参考例１１３）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−クロロ−４−ヨードベンゼンを用い、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１３の化合物）（２．００ｇ，６．１９ｍｍｏｌ，４３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．５８（ｍ，６Ｈ），４．８９−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 113 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
1-Chloro-4-iodobenzene was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the title compound (the compound of Reference Example 113, hereinafter) (2.00 g, 6.19 mmol, 43%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 2.15-2.24 (m, 1H), 2.32-2.37 (m, 1H), 3.37-3.58 (m, 6H) , 4.89-4.92 (m, 1H), 6.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.53 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 6. 72 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=9.0 Hz, 2H).
ESI-MS: m/z=323 (M+H) + .

（参考例１１４）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１１３の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１４の化合物）（３．２５ｇ，６．０８ｍｍｏｌ，９８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．２１−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０３（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 114) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylic acid Synthesis of tert-butyl:
By using the compound of Reference Example 113 instead of the compound of Reference Example 99, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 100, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 114) (3.25 g, 6.08 mmol, 98) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:1.45-1.67 (m, 5H), 1.52 (s, 9H), 2.21-2.38 (m, 3H), 2.83. -2.89 (m, 1H), 3.39-3.56 (m, 3H), 3.63 (dd, J = 10.7, 4.9Hz, 1H), 4.06 (brs, 1H). , 4.84-4.86 (m, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 6.48 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.88 (d, J=). 8.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.31 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=2) .2 Hz, 1H), 8.25 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=534 (M+H) + .

（実施例９２）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１１４の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９２の化合物）（２．４０ｇ，５．０４ｍｍｏｌ，８３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．３７（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 92 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(4-chlorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide Synthesis of:
The title compound (hereinafter, compound of Example 92) (2.40 g, 5.04 mmol, 83) was used in the same manner as in Example 87 except that the compound of Reference Example 114 was used instead of the compound of Reference Example 104. %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.62 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H). , 2.18 (s, 3H), 2.21-2.37 (m, 3H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.38-3.56 (m, 3H), 3 .63 (dd, J=10.7, 4.9 Hz, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.99-5.02 (m, 1H), 5.25 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=9.0 Hz) , 2H), 7.32 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=476 (M+H) + .

（参考例１１５）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−３−メトキシベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１５の化合物）（０．０５７０ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ，４３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，５Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．８９−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．１２−６．１３（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．２２（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．２９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 115 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
Using 1-iodo-3-methoxybenzene instead of 1-fluoro-2-iodobenzene, and following the same procedure as in Reference Example 103 except for that, the title compound (hereinafter, referred to as the compound of Reference Example 115) (0.0570 g , 0.179 mmol, 43%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:2.15-2.24 (m, 1H), 2.31-2.36 (m, 1H), 3.39-3.45 (m, 1H). , 3.49-3.61 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 4.89-4.91 (m, 1H), 6.12-6.13 (m, 1H), 6 .20-6.22 (m, 1H), 6.26-6.29 (m, 1H), 6.52 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H).
ESI-MS: m/z=319 (M+H) + .

（参考例１１６）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１１５の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１６の化合物）（０．０５００ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．６９（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０３（ｍ，１Ｈ），６．１２−６．１３（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 116) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carvone Synthesis of tert-butyl acidate:
By using the compound of Reference Example 115 instead of the compound of Reference Example 99, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 100, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 116) (0.0500 g, 0.151 mmol, 96) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.40-1.52 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.53-1.69 (m, 3H), 2.21. -2.37 (m, 3H), 2.81-2.87 (m, 1H), 3.44 (ddd, J=8.6, 8.6, 3.2Hz, 1H), 3.48- 3.51 (m, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.67 (dd, J=10.9, 5.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.06 (brs, 1H), 4.84-4.85 (m, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 6.12-6.13 (m, 1H), 6. 21 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=7.9, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.12-7.16 (m, 1H), 7.33 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=531 (M+H) + .

（実施例９３）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１１６の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９３の化合物）（０．０４６０ｇ，０．０９７５ｍｍｏｌ，６５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３６（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．９９−５．０２（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．１１−６．１３（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 93 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2- Carboxamide Synthesis:
By using the compound of Reference Example 116 instead of the compound of Reference Example 104, and by otherwise performing the same procedure as in Example 87, the title compound (hereinafter, the compound of Example 93) (0.0460 g, 0.0975 mmol, 65) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.63 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 1H). , 2.20 (s, 3H), 2.23-2.36 (m, 3H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3 .47-3.50 (m, 1H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.66 (dd, J=10.9, 5.0Hz, 1H), 3.74-3. 78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.99-5.02 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H), 6.11-6.13( m, 1H), 6.20 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J =9.1 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.59 ( d, J=2.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=472 (M+H) + .

（参考例１１７）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−４−メトキシベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１７の化合物）（０．０５７０ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ，４３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１９−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．８９−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５６（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 117 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
Using 1-iodo-4-methoxybenzene instead of 1-fluoro-2-iodobenzene, and following the same procedure as in Reference Example 103 except for the above, the title compound (the compound of Reference Example 117, hereinafter) (0.0570 g , 0.179 mmol, 43%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.19-2.27 (m, 1H), 2.29-2.34 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 1H). , 3.43-3.54 (m, 4H), 3.59 (dd, J = 10.5, 5.1Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.89-4.91( m, 1H), 6.51-6.56 (m, 3H), 6.73 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.8Hz, 1H), 6. 85 (d, J=9.0 Hz, 2H).
ESI-MS: m/z=319 (M+H) + .

（参考例１１８）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１１７の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１８の化合物）（０．０８００ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６９（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０１（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 118) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carvone Synthesis of tert-butyl acidate:
By using the compound of Reference Example 117 instead of the compound of Reference Example 99, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 100, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 118) (0.0800 g, 0.151 mmol, 96 %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.43-1.51 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.54-1.69 (m, 3H), 2.26. -2.32 (m, 3H), 2.81-2.88 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3 .47-3.53 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.6, 5.2Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.05 (brs, 1H), 4 .84-4.85 (m, 1H), 5.00-5.01 (m, 1H), 6.55 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J=9. 0 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.4 Hz) , 1H).
ESI-MS: m/z=531 (M+H) + .

（実施例９４）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１１８の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９４の化合物）（０．０５３０ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ，７４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，３Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．９９−５．０１（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 94 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2- Carboxamide Synthesis:
The title compound (hereinafter, compound of Example 94) (0.0530 g, 0.112 mmol, 74) was used in the same manner as in Example 87 except for using the compound of Reference Example 118 instead of the compound of Reference Example 104. %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.61 (m, 2H), 1.71-1.77 (m, 2H), 1.89-1.95 (m, 1H). , 2.20 (s, 3H), 2.25-2.32 (m, 3H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3 .42-3.45 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.66 (dd, J=10.6, 5.2Hz, 1H), 3.74-3. 78 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.99-5.01 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H), 6.55 (d, J= 9.0 Hz, 2 H), 6.84-6.88 (m, 3 H), 7.33 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.7 Hz). , 1H), 8.37 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=472 (M+H) + .

（参考例１１９）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１１９の化合物）（０．１５０ｇ，０．４９５ｍｍｏｌ，６９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１９−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 119 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(o-tolyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
1-Bromo-2-methylbenzene was used instead of 1-fluoro-2-iodobenzene, and otherwise the same procedure as in Reference Example 103 was performed to give the title compound (hereinafter, referred to as the compound of Reference Example 119) (0.150 g , 0.495 mmol, 69%) as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.19-2.30 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.21 (ddd, J=9.2, 7.2). 4.8 Hz, 1H), 3.33 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.47-3.53 (m, 3H), 3.59 (dd, J=10.8). , 5.6 Hz, 1 H), 4.84-4.89 (m, 1 H), 6.52 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=2. 8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.87 (ddd, J=7.2, 7.2, 0.8 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J =8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H).
ESI-MS: m/z=303 (M+H) + .

（参考例１２０）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１１９の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２０の化合物）（０．２１２ｇ，０．４１２ｍｍｏｌ，８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．７３（ｍ，１４Ｈ），２．２０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，５Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．９９（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 120) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(o-tolyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylic acid Synthesis of tert-butyl:
By using the compound of Reference Example 119 instead of the compound of Reference Example 99, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 100, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 120) (0.212 g, 0.412 mmol, 83 %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.43-1.73 (m, 14H), 2.20-2.25 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 5H). , 2.78-2.86 (m, 1H), 3.23 (ddd, J=8.8, 7.6, 4.4 Hz, 1H), 3.34 (dd, J=10.8, 2) .8 Hz, 1 H), 3.47 (ddd, J=9.6, 8.0, 8.0 Hz, 1 H), 3.63 (dd, J=10.8, 5.6 Hz, 1 H), 4. 04-4.10 (m, 1H), 4.83-4.85 (m, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 6.95 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.33 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H) , 7.60 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.10 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=514 (M+H) + .

（実施例９５）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（ｏ−トリル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１２０の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９５の化合物）（０．１８５ｇ，０．４０６ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３３（ｍ，９Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．９８（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 95 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(o-tolyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide Synthesis of:
The title compound (hereinafter, compound of Example 95) (0.185 g, 0.406 mmol, 98) was used in the same manner as in Example 87 except for using the compound of Reference Example 120 instead of the compound of Reference Example 104. %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.51-1.62 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 1H). , 2.18-2.33 (m, 9H), 3.15 (ddd, J=13.2, 13.2, 2.8Hz, 1H), 3.22 (ddd, J=8.4, 7). .2, 4.4 Hz, 1H), 3.33 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J=8.8, 7.6, 7.6 Hz, 1H ), 3.62 (dd, J=10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 4.94-4.98 (m, 1H), 5.24. -5.26 (m, 1H), 6.84-6.90 (m, 2H), 6.94 (dd, J=8.8, 1.2Hz, 1H), 7.12-7.15 ( m, 2H), 7.32 (dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.29 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=456 (M+H) + .

（参考例１２１）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（ｍ−トリル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２１の化合物）（０．１００ｇ，０．３３０ｍｍｏｌ，４６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．９３（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．４１（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 121 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(m-tolyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
1-Bromo-3-methylbenzene was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the same procedure as in Reference Example 103 except that the title compound (hereinafter, referred to as the compound of Reference Example 121) (0.100 g) was used. , 0.330 mmol, 46%) as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.20 (ddd, J=13.6, 8.8, 5.2 Hz, 1 H), 2.30-2.36 (m, 4H), 3. 42 (ddd, J=8.8, 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.48-3.52 (m, 3H), 3.56 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=11.2, 5.2 Hz, 1H), 4.89-4.93 (m, 1H), 6.40-6.41 (m, 2H), 6. 51-6.55 (m, 2H), 6.73 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8) .8, 8.0 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=303 (M+H) + .

（参考例１２２）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（ｍ−トリル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１２１の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２２の化合物）（０．１５１ｇ，０．２９４ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．６９（ｍ，１４Ｈ），２．２３−２．３８（ｍ，６Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．４１（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 122) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(m-tolyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylic acid Synthesis of tert-butyl:
By using the compound of Reference Example 121 instead of the compound of Reference Example 99, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 100, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 122) (0.151 g, 0.294 mmol, 89 %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.35-1.69 (m, 14H), 2.23-2.38 (m, 6H), 2.82 (ddd, J=13.2,). 13.2, 2.8 Hz, 1H), 3.42-3.58 (m, 3H), 3.68 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 4.04-4.08 (M, 1H), 4.84-4.86 (m, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 6.40-6.41 (m, 2H), 6.53 (d , J=7.7 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.6, 7.7 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.16 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=514 (M+H) + .

（実施例９６）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（ｍ−トリル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１２２の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９６の化合物）（０．１１９ｇ，０．２６１ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３７（ｍ，６Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．４１（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 96 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(m-tolyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide Synthesis of:
The title compound (hereinafter, the compound of Example 96) (0.119 g, 0.261 mmol, 89) was used by the same procedure as in Example 87 except for using the compound of Reference Example 122 instead of the compound of Reference Example 104. %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.51-1.57 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 1H). , 2.21 (s, 3H), 2.23-2.37 (m, 6H), 3.16 (ddd, J=13.2, 13.2, 2.8Hz, 1H), 3.42- 3.58 (m, 3H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 5.00-5.04 (m, 1H), 5. 25 (brd, J=4.8 Hz, 1H), 6.40-6.41 (m, 2H), 6.53 (dd, J=7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (d , J=8.8 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H), 7. 59 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=456 (M+H) + .

（参考例１２３）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（ｐ−トリル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２３の化合物）（０．１６０ｇ，０．５２８ｍｍｏｌ，７４％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．９３（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．５４（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 123 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(p-tolyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
1-Bromo-4-methylbenzene was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the title compound (the compound of Reference Example 123, hereinafter) (0.160 g , 0.528 mmol, 74%) as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.16-2.24 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.29-2.35 (m, 1H), 3.39. (Ddd, J=8.8, 8.8, 3.6 Hz, 1H), 3.46-3.56 (m, 4H), 3.59 (dd, J=10.4, 5.2 Hz, 1H ), 4.89-4.93 (m, 1H), 6.49-6.54 (m, 3H), 6.73 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.80 (d, J). =8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 2H).
ESI-MS: m/z=303 (M+H) + .

（参考例１２４）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１２３の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２４の化合物）（０．１２９ｇ，０．２５１ｍｍｏｌ，４８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．７１（ｍ，１４Ｈ），２．２５−２．３７（ｍ，６Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 124) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(p-tolyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylic acid Synthesis of tert-butyl:
By using the compound of Reference Example 123 instead of the compound of Reference Example 99, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 100, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 124) (0.129 g, 0.251 mmol, 48) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.42-1.71 (m, 14H), 2.25-2.37 (m, 6H), 2.78-2.86 (m, 1H). , 3.42 (ddd, J=8.8, 8.8, 3.6 Hz, 1H), 3.47 (brd, J=11.8 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J=8.8). , 8.8, 7.2 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=10.8, 5.2 Hz, 1H), 4.04-4.09 (m, 1H), 4.84-4. 85 (m, 1H), 5.00-5.04 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8 .12 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=514 (M+H) + .

（実施例９７）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１２４の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９７の化合物）（０．１０７ｇ，０．２３５ｍｍｏｌ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３７（ｍ，６Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−５．０３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 97 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(p-tolyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide Synthesis of:
By using the compound of Reference Example 124 in place of the compound of Reference Example 104 and otherwise performing the same procedure as in Example 87, the title compound (hereinafter, the compound of Example 97) (0.107 g, 0.235 mmol, 93 %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:1.45-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 1H). , 2.21 (s, 3H), 2.25-2.37 (m, 6H), 3.18 (ddd, J=13.2, 13.2, 2.8Hz, 1H), 3.39-. 3.55 (m, 3H), 3.67 (dd, J=10.8, 5.2Hz, 1H), 3.76 (brd, J=13.2Hz, 1H), 4.99-5.03 (M, 1H), 5.25 (brd, J=5.2Hz, 1H), 6.51 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.34 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=456 (M+H) + .

（参考例１２５）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２５の化合物）（０．０７９６ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ，３１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．８９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 125 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(2-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
Using 1-iodo-2-(trifluoromethyl)benzene instead of 1-fluoro-2-iodobenzene, and following the same procedure as in Reference Example 103 except for the above, the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 125) was used. (0.0796 g, 0.223 mmol, 31%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:2.13-2.21 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 3.35 (ddd, J=8.8, 8.8, 3.6 Hz, 1H), 3.42 (brd, J=10.8 Hz, 1H), 3.51 (brs, 2H), 3.67 (ddd, J=9.6, 9.6). , 6.8 Hz, 1 H), 3.76 (dd, J=11.6, 5.2 Hz, 1 H), 4.85-4.89 (m, 1 H), 6.52 (dd, J=8. 8, 2.8 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=8.0). , 8.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J=8.0, 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.58 ( dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=357 (M+H) + .

（参考例１２６）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１２５の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２６の化合物）（０．１２４ｇ，０．２１８ｍｍｏｌ，９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．６９（ｍ，１４Ｈ），２．２２−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，６．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．００（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 126) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(2-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine Synthesis of tert-butyl -1-carboxylate:
The title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 126) (0.124 g, 0.218 mmol, 97) was used in the same manner as in Reference Example 100, except that the compound of Reference Example 125 was used instead of the compound of Reference Example 99. %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.43-1.69 (m, 14H), 2.22-2.34 (m, 3H), 2.82 (ddd, J=13.2,). 13.2, 2.8 Hz, 1H), 3.36 (ddd, J=9.6, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 3.41 (brd, J=11.2 Hz, 1H), 3 .60-3.66 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 10.8, 5.2Hz, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 4.83-4. 85 (m, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 6.88 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.0, 7.2Hz) , 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H). , 7.59 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.14 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=568 (M+H) + .

（実施例９８）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１２６の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９８の化合物）（０．０９９０ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２９（ｍ，６Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．９６−４．９９（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 98 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(2-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl) Synthesis of piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 126 instead of the compound of Reference Example 104, and by otherwise performing the same procedure as in Example 87, the title compound (hereinafter, the compound of Example 98) (0.0990 g, 0.194 mmol, 89) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.50-1.57 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 1H). , 2.18-2.29 (m, 6H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 2H), 4.96-4.99 (m, 1H), 5.23-5.26 (m, 1H), 6.87 (d, J=). 9.2 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=8.0, 7.6 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=9) .2, 2.8 Hz, 1 H), 7.40-7.44 (m, 1 H), 7.58 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.61 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.30 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=510 (M+H) + .

（参考例１２７）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２７の化合物）（０．１５４ｇ，０．４３２ｍｍｏｌ，６０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 127 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
1-Iodo-3-(trifluoromethyl)benzene was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and otherwise the same procedure as in Reference Example 103 was performed to give the title compound (hereinafter, referred to as the compound of Reference Example 127). (0.154 g, 0.432 mmol, 60%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ: 2.16-2.25 (m, 1H), 2.35-2.42 (m, 1H), 3.46 (ddd, J = 8.4, 8.4, 3.2 Hz, 1H), 3.52-3.56 (m, 3H), 3.58-3.65 (m, 2H), 4.92-4.95 (m, 1H), 6.54 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.70 (J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.73-6.75 (m, 2H), 6 .81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=357 (M+H) + .

（参考例１２８）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１２７の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２８の化合物）（０．２３０ｇ，０．４０５ｍｍｏｌ，９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．７１（ｍ，１４Ｈ），２．２３−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．０７（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 128) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine Synthesis of tert-butyl -1-carboxylate:
By using the compound of Reference Example 127 instead of the compound of Reference Example 99, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 100, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 128) (0.230 g, 0.405 mmol, 94) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.44-1.71 (m, 14H), 2.23-2.42 (m, 3H), 2.82 (ddd, J=13.2,). 13.2, 2.4 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J=8.8, 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.54 (brd, J=10.8 Hz, 1H), 3 .61 (ddd, J=9.2, 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.03-4.09 (m , 1H), 4.84-4.85 (m, 1H), 5.04-5.07 (m, 1H), 6.71 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 6 .75 (brs, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.31 (dd, J=8.4, 7.6 Hz, 1H) 7.37 (dd, J=8.8). , 2.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.16 (brs, 1 H).
ESI-MS: m/z=568 (M+H) + .

（実施例９９）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１２８の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例９９の化合物）（０．０９２０ｇ，０．１８０ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．０７（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８９−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｎａ）＋．Example 99 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl) Synthesis of piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 128 instead of the compound of Reference Example 104, and by otherwise performing the same procedure as in Example 87, the title compound (hereinafter, the compound of Example 99) (0.0920 g, 0.180 mmol, 89) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:1.45-1.61 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 1H). , 2.21 (s, 3H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.36-2.42 (m, 1H), 3.15 (ddd, J=13.2, 13.. 2, 2.8 Hz, 1 H), 3.49 (ddd, J=8.8, 8.8, 2.8 Hz, 1 H), 3.53 (brd, J=10.8 Hz, 1 H), 3.60. (Ddd, J=9.2, 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J=10.8, 5.2 Hz, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H). ), 5.03-5.07 (m, 1H), 5.25 (brd, J=5.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 6 .74 (brs, 1H), 6.89-6.93 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.36 (dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.34 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=532 (M+Na) + .

（参考例１２９）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１２９の化合物）（０．０３００ｇ，０．０８４１ｍｍｏｌ，２０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６６（ｍ，６Ｈ），４．９１−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 129 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
1-Iodo-4-(trifluoromethyl)benzene was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 129) was prepared by the same procedure as in Reference Example 103 except for that. (0.0300 g, 0.0841 mmol, 20%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:2.15-2.24 (m, 1H), 2.36-2.41 (m, 1H), 3.45-3.66 (m, 6H). , 4.91-4.95 (m, 1H), 6.53 (dd, J=8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6. 73 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2H).
ESI-MS: m/z=357 (M+H) + .

（参考例１３０）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１２９の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３０の化合物）（０．０３００ｇ，０．０５２８ｍｍｏｌ，６３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），２．２１−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６９（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．０６（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 130) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine Synthesis of tert-butyl -1-carboxylate:
By using the compound of Reference Example 129 instead of the compound of Reference Example 99, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 100, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 130) (0.0300 g, 0.0528 mmol, 63) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:1.45-1.69 (m,5H), 1.51 (s,9H), 2.21-2.42 (m,3H),2.81 -2.88 (m, 1H), 3.47-3.69 (m, 4H), 4.06 (brs, 1H), 4.85-4.85 (m, 1H), 5.03-5 0.06 (m, 1H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
ESI-MS: m/z=568 (M+H) + .

（実施例１００）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１３０の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１００の化合物）（０．０２５０ｇ，０．０４９０ｍｍｏｌ，９２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 100 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl) Synthesis of piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 130 in place of the compound of Reference Example 104 and otherwise performing the same procedure as in Example 87, the title compound (hereinafter, the compound of Example 100) (0.0250 g, 0.0490 mmol, 92) was used. %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.50-1.61 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H). , 2.21 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 2H), 2.36-2.41 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 1H), 3 .47-3.52 (m, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 3.58-3.69 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 1H) , 5.03-5.05 (m, 1H), 5.24-5.25 (m, 1H), 6.57 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.89 (d, J=). 8.8 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=2) .4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=510 (M+H) + .

（参考例１３１）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３１の化合物）（０．０８１４ｇ，０．２１８ｍｍｏｌ，４．６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．８８（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 131 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
1-Iodo-2-(trifluoromethoxy)benzene was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the same procedure as in Reference Example 103 except that the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 131) was used. (0.0814 g, 0.218 mmol, 4.6%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.09-2.18 (m, 1H), 2.26-2.32 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 4H). , 3.69 (ddd, J=9.2, 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.82 (dd, J=10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.85-4.88. (M, 1H), 6.52 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.71-6.75 (m, 2H), 6.77-6.80 (m, 2H) , 7.13-7.17 (m, 2H).
ESI-MS: m/z=373 (M+H) + .

（参考例１３２）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１３１の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３２の化合物）（０．１２５ｇ，０．２１４ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．７２（ｍ，１４Ｈ），２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．００（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 132) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine Synthesis of tert-butyl -1-carboxylate:
By using the compound of Reference Example 131 instead of the compound of Reference Example 99, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 100, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 132) (0.125 g, 0.214 mmol, 98 %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.43-1.72 (m, 14H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.27-2.34 (m, 2H). , 2.78-2.85 (m, 1H), 3.46 (ddd, J=8.4, 8.4, 2.8Hz, 1H), 3.52 (brd, J=11.2Hz, 1H) ), 3.67 (ddd, J=9.2, 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J=11.2, 4.8 Hz, 1H), 4.03-4. 08 (m, 1H), 4.83-4.85 (m, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H), 6.73-6.80 (m, 2H), 6.90( d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.33 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.14 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=584 (M+H) + .

（実施例１０１）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１３２の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１０１の化合物）（０．１０１ｇ，０．１９２ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ），２，１５−２，３１（ｍ，６Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．９９（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．(Example 101) (R)-1-acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl) Synthesis of piperidine-2-carboxamide:
The title compound (hereinafter, the compound of Example 101) (0.101 g, 0.192 mmol, 88) was used in the same manner as in Example 87 except that the compound of Reference Example 132 was used instead of the compound of Reference Example 104. %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:1.45-1.60 (m, 2H), 1.71-1.77 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 1H). , 2, 15-2, 31 (m, 6H), 3.15 (ddd, J=13.2, 13.2, 2.8 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J=8.8, 8) .8, 2.8 Hz, 1H), 3.51 (brd, J=11.2 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J=9.6, 9.6, 6.4 Hz, 1H), 3. 73-3.79 (m, 1H), 3.89 (dd, J=11.2, 5.2 Hz, 1H), 4.96-4.99 (m, 1H), 5.24-5.25. (M, 1H), 6.75 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8. 8 Hz, 1 H), 7.13-7.17 (m, 2 H), 7.33 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1 H ), 8.31 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=526 (M+H) + .

（参考例１３３）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３３の化合物）（０．１０８ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ，４０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，５Ｈ），４．９０−４．９４（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 133 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
1-Iodo-3-(trifluoromethoxy)benzene was used instead of 1-fluoro-2-iodobenzene, and otherwise the same procedure as in Reference Example 103 was performed to give the title compound (hereinafter, referred to as the compound of Reference Example 133). (0.108 g, 0.290 mmol, 40%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.15-2.24 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 1H), 3.43 (ddd, J=9.2). 9.2, 3.2 Hz, 1H), 3.49-3.61 (m, 5H), 4.90-4.94 (m, 1H), 6.37 (brs, 1H), 6.47( dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.52-6.55 (m, 2H), 6.73 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J =8.8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1 H).
ESI-MS: m/z=373 (M+H) + .

（参考例１３４）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１３３の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３４の化合物）（０．１６６ｇ，０．２８４ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．７２（ｍ，１４Ｈ），２．２１−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．０２−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋Ｎａ）＋．(Reference Example 134) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine Synthesis of tert-butyl -1-carboxylate:
By using the compound of Reference Example 133 in place of the compound of Reference Example 99 and otherwise performing the same procedure as in Reference Example 100, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 134) (0.166 g, 0.284 mmol, 98) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.43-1.72 (m, 14H), 2.21-2.40 (m, 3H), 2.78-2.86 (m, 1H). , 3.45 (ddd, J=8.8, 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.51 (brd, J=10.8 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J=9.2). , 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 4.84-4. 86 (m, 1H), 5.02-5.05 (m, 1H), 6.37 (brs, 1H), 6.47 (dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 6. 54 (brd, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.36. (Dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.15 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=606 (M+Na) + .

（実施例１０２）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１３４の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１０２の化合物）（０．１３９ｇ，０．２６４ｍｍｏｌ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 102 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl) Synthesis of piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 134 in place of the compound of Reference Example 104 and otherwise performing the same procedure as in Example 87, the title compound (hereinafter, the compound of Example 102) (0.139 g, 0.264 mmol, 93) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.51-1.59 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 1H). , 2.21 (s, 3H), 2.29-2.31 (m, 2H), 2.34-2.40 (m, 1H), 3.15 (ddd, J=13.2, 13.. 2,3.2 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J=8.8, 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.50 (brd, J=10.8 Hz, 1H), 3.57 (Ddd, J=8.8, 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=10.8, 5.2 Hz, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H). ), 5.01-5.05 (m, 1H), 5.25 (brd, J=5.6 Hz, 1H), 6.37 (brs, 1H), 6.47 (dd, J=8.4). , 2.4 Hz, 1 H), 6.54 (brd, J=8.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.34 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=526 (M+H) + .

（参考例１３５）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３５の化合物）（０．０９５０ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ，６２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，５Ｈ），４．９１−４．９３（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５３−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 135 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
1-Iodo-4-(trifluoromethoxy)benzene was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and otherwise the same procedure as in Reference Example 103 was performed to give the title compound (hereinafter, referred to as the compound of Reference Example 135). (0.0950 g, 0.255 mmol, 62%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:2.15-2.24 (m,1H), 2.33-2.38 (m,1H), 3.41 (ddd, J=8.6, 8.6, 2.9 Hz, 1H), 3.48-3.60 (m, 5H), 4.91-4.93 (m, 1H), 6.51 (d, J=9.1Hz, 2H). ), 6.53-6.55 (m, 1H), 6.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.09 (d , J=9.1 Hz, 2H).
ESI-MS: m/z=373 (M+H) + .

（参考例１３６）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１３５の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３６の化合物）（０．１３０ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ，９２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６９（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 136) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine Synthesis of tert-butyl -1-carboxylate:
By using the compound of Reference Example 135 instead of the compound of Reference Example 99, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 100, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 136) (0.130 g, 0.223 mmol, 92 %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.43-1.48 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.56-1.69 (m, 3H), 2.21. -2.39 (m, 3H), 2.82-2.89 (m, 1H), 3.44 (ddd, J=8.6, 8.6, 2.9Hz, 1H), 3.49 ( d, J=10.9 Hz, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.66 (dd, J=10.9, 5.0 Hz, 1H), 4.07 (brs, 1H) ), 4.85-4.86 (m, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 6.51 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J). =9.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.3 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=584 (M+H) + .

（実施例１０３）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１３６の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１０３の化合物）（０．０６５０ｇ，０．１２４ｍｍｏｌ，５６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０３（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 103 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl) Synthesis of piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 136 in place of the compound of Reference Example 104 and otherwise performing the same procedure as in Example 87, the title compound (hereinafter, the compound of Example 103) (0.0650 g, 0.124 mmol, 56) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.65 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 1H). , 2.20 (s, 3H), 2.23-2.29 (m, 2H), 2.33-2.38 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3 .43 (ddd, J=8.6, 8.6, 2.9 Hz, 1H), 3.47-3.50 (m, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3. 65 (dd, J=10.7, 4.9 Hz, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 5.01-5.03 (m, 1H), 5.24-5.26. (M, 1H), 6.51 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.09 (d, J=9.0Hz, 2H) , 7.33 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=526 (M+H) + .

（参考例１３７）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに１−クロロ−４−ヨード−２−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３７の化合物）（０．００８０ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，４Ｈ），４．８９−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 137 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(4-chloro-3-methylphenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
By using 1-chloro-4-iodo-2-methylbenzene instead of 1-fluoro-2-iodobenzene and by otherwise following the same procedure as in Reference Example 103, the title compound (hereinafter referred to as the compound of Reference Example 137) was obtained. (0.0080 g, 0.024 mmol, 6%) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:2.14-2.23 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.32-2.36 (m, 1H), 3.38. (Ddd, J=8.7, 8.7, 3.0 Hz, 1H), 3.45-3.47 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 4H), 4.89-. 4.91 (m, 1H), 6.34 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.53 (dd, J =8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=337 (M+H) + .

（参考例１３８）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１３７の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３８の化合物）（０．０１１０ｇ，０．０２０１ｍｍｏｌ，８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），２．２１−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０３（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 138) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(4-chloro-3-methylphenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine Synthesis of tert-butyl -1-carboxylate:
By using the compound of Reference Example 137 instead of the compound of Reference Example 99 and otherwise performing the same procedure as in Reference Example 100, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 138) (0.0110 g, 0.0201 mmol, 85 %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.43-1.69 (m, 5H), 1.51 (s, 9H), 2.21-2.38 (m, 3H), 2.32. (S, 3H), 2.81-2.87 (m, 1H), 3.41 (ddd, J=8.6, 8.6, 3.1Hz, 1H), 3.44-3.47( m, 1H), 3.52 (ddd, J=8.9, 8.9, 7.0Hz, 1H), 3.63 (dd, J=10.9, 5.0Hz, 1H), 4.06 (Brs, 1H), 4.84-4.85 (m, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 6.34 (dd, J=8.8, 2.9Hz, 1H). , 6.42 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34( dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=548 (M+H) + .

（実施例１０４）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１３８の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１０４の化合物）（０．００７０ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，７１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０２（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 104 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(4-chloro-3-methylphenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl) Synthesis of piperidine-2-carboxamide:
By using the compound of Reference Example 138 instead of the compound of Reference Example 104, and following the same procedure as in Example 87 except that, the title compound (hereinafter, the compound of Example 104) (0.0070 g, 0.014 mmol, 71) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.61 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 1H). , 2.20-2.36 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.38-3. .55 (m, 3H), 3.63 (dd, J=10.9, 5.0 Hz, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 5.00-5.02 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H), 6.34 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7 .59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=491 (M+H) + .

（参考例１３９）(Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに２−ヨードピリジンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１３９の化合物）（０．０１９０ｇ，０．０６５６ｍｍｏｌ，１６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 139 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
2-iodopyridine was used in place of 1-fluoro-2-iodobenzene, and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 139) (0.0190 g, 0.0656 mmol) was used in the same procedure as in Reference Example 103 except for that. , 16%) as a yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:2.14-2.23 (m, 1H), 2.34-2.39 (m, 1H), 3.53 (brs, 2H), 3.60. -3.65 (m, 1H), 3.67-3.73 (m, 2H), 3.76-3.79 (m, 1H), 4.89-4.92 (m, 1H), 6 .38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.50-6.56 (m, 2H), 6.71 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J=8.5, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=5.0, 2.0 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=290 (M+H) + .

（参考例１４０）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１３９の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１４０の化合物）（０．０３５０ｇ，０．０６９９ｍｍｏｌ，定量的）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），２．２１−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 140) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1- Synthesis of tert-butyl carboxylate:
By using the compound of Reference Example 139 instead of the compound of Reference Example 99, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 100, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 140) (0.0350 g, 0.0699 mmol, quantified) Target) was obtained as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.45 to 1.69 (m, 5H), 1.51 (s, 9H), 2.21-2.42 (m, 3H), 2.82. -2.85 (m, 1H), 3.62-3.73 (m, 2H), 3.78 (d, J=3.2Hz, 2H), 4.07 (brs, 1H), 4.84. -4.85 (m, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 6.39 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.55 (dd, J=7.1, 5.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 7.45 (ddd, J=8) .5, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.02 (brs, 1H), 8.16 (dd, J=5.0, 2.0 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=501 (M+H) + .

（実施例１０５）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１４０の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１０５の化合物）（０．０２５０ｇ，０．０５６４ｍｍｏｌ，８６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，３Ｈ），５．００−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 105 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2 -Synthesis of carboxamide:
By using the compound of Reference Example 140 in place of the compound of Reference Example 104 and otherwise performing the same procedure as in Example 87, the title compound (hereinafter, the compound of Example 105) (0.0250 g, 0.0564 mmol, 86) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48-1.67 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 1H). , 2.21 (s, 3H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.35-2.41 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 1H), 3 .63-3.72 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 3H), 5.00-5.04 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H) , 6.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=7.1, 5.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J=8.5, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.7 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=5.4, 2.0 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H).
ESI-MS: m/z=443 (M+H) + .

（参考例１４１）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
１−フルオロ−２−ヨードベンゼンの代わりに５−クロロ−２−ヨードピリジンを用いて、それ以外は参考例１０３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１４１の化合物）（０．０２５０ｇ，０．０７７１ｍｍｏｌ，１９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 141 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(5-chloropyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
5-Chloro-2-iodopyridine was used instead of 1-fluoro-2-iodobenzene, and otherwise the same procedure as in Reference Example 103 was performed to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 141) (0.0250 g , 0.0771 mmol, 19%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:2.14-2.23 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 3.53 (brs, 2H), 3.57. -3.62 (m, 1H), 3.63-3.71 (m, 2H), 3.74-3.77 (m, 1H), 4.89-4.91 (m, 1H), 6 .32 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6. 81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=324 (M+H) + .

（参考例１４２）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例９９の化合物の代わりに参考例１４１の化合物を用いて、それ以外は参考例１００と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１４２の化合物）（０．０３９０ｇ，０．０７２８ｍｍｏｌ，９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），２．２０−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７８（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０３（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 142) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(5-chloropyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine Synthesis of tert-butyl -1-carboxylate:
By using the compound of Reference Example 141 instead of the compound of Reference Example 99, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 100, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 142) (0.0390 g, 0.0728 mmol, 95) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:1.45-1.69 (m, 5H), 1.52 (s, 9H), 2.20-2.41 (m, 3H), 2.79. -2.86 (m, 1H), 3.59-3.78 (m, 4H), 4.05 (brs, 1H), 4.84-4.85 (m, 1H), 5.00-5. 0.03 (m, 1H), 6.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=2) .4 Hz, 1 H).
ESI-MS: m/z=536 (M+H) + .

（実施例１０６）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１４２の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１０６の化合物）（０．０１７０ｇ，０．０３５６ｍｍｏｌ，４９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７８（ｍ，５Ｈ），４．９９−５．０２（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 106 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(5-chloropyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl) Synthesis of piperidine-2-carboxamide:
The title compound (hereinafter, the compound of Example 106) (0.0170 g, 0.0356 mmol, 49) was used in the same manner as in Example 87 except that the compound of Reference Example 142 was used instead of the compound of Reference Example 104. %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.61 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 1H). , 2.19-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.35-2.40 (m, 1H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3 0.58-3.78 (m, 5H), 4.99-5.02 (m, 1H), 5.24-5.26 (m, 1H), 6.32 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.0, 2) .6 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.43 (brs, 1 H).
ESI-MS: m/z=477 (M+H) + .

（参考例１４３）（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジンの合成：
参考例１０２の化合物（０．２５０ｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４０２ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノテトラフルオロボレート（０．０５２０ｇ，０．１７９ｍｍｏ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（０．２５８ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（２．２４ｍＬ）に懸濁し、１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（０．４９７ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１１０℃で２２時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８５／１５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１４３の化合物）（０．２０２ｇ，０．５８２ｍｍｏｌ，６５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（ｓ，６Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 143 Synthesis of (S)-3-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(3,5-dimethylphenyl)pyrrolidine:
The compound of Reference Example 102 (0.250 g, 0.896 mmol), palladium(II) acetate (0.0402 g, 0.179 mmol), tri-tert-butylphosphino tetrafluoroborate (0.0520 g, 0.179 mmo), and Tert-butyloxy sodium (0.258 g, 2.69 mmol) was suspended in toluene (2.24 mL), and 1-bromo-3,5-dimethylbenzene (0.497 g, 2.69 mmol) was added at room temperature. After stirring at 110° C. for 22 hours, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=100/0 to 85/15), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 143) (0.202 g, 0.582 mmol, 65) %) as a yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.28 (s, 6H), 2.34-2.41 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 3H), 3.80. (Dd, J=10.9, 5.0 Hz, 1H), 5.17-5.20 (m, 1H), 6.24 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.00 (D, J=9.1 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=347 (M+H) + .

（参考例１４４）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例１４３の化合物（０．２０２ｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５３ｍＬ）、エタノール（５．０２ｍＬ）及び蒸留水（２．５３ｍＬ）に溶解し、鉄粉（０．１３０ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．３３３ｍＬ，５．８２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。７０℃で１時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１４４の化合物）（０．１３８ｇ，０．４３６ｍｍｏｌ，７５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 144 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(3,5-dimethylphenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
The compound of Reference Example 143 (0.202 g, 0.582 mmol) was dissolved in THF (2.53 mL), ethanol (5.02 mL) and distilled water (2.53 mL) to prepare iron powder (0.130 g, 2.33 mmol). ) And acetic acid (0.333 mL, 5.82 mmol) were added at room temperature. After stirring at 70° C. for 1 hour, the reaction solution was filtered, distilled water was added to the filtrate, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=100/0 to 70/30), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 144) (0.138 g, 0.436 mmol, 75) %) as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:2.14-2.23 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.29-2.35 (m, 1H), 3.41. (Ddd, J=8.6, 8.6, 3.5 Hz, 1H), 3.49-3.54 (m, 4H), 3.59 (dd, J=10.6, 5.2 Hz, 1H ), 4.88-4.92 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.53 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H). ), 6.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=317 (M+H) + .

（参考例１４５）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例１４４の化合物（０．１３８ｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（０．１１０ｇ，０．４７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．３６ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．１９９ｇ，０．５２３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０９９０ｍＬ，０．５６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１９時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１４５の化合物）（０．２１０ｇ，０．３９８ｍｍｏｌ，９１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．７２（ｍ，１４Ｈ），２．２０−２．３７（ｍ，９Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１１．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 145) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(3,5-dimethylphenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1 -Synthesis of tert-butyl carboxylate:
The compound of Reference Example 144 (0.138 g, 0.436 mmol) and (R)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-2-carboxylic acid (0.110 g, 0.479 mmol) were added to DMF (4.36 mL). After dissolution, HATU (0.199 g, 0.523 mmol) and diisopropylethylamine (0.0990 mL, 0.566 mmol) were added at room temperature. After stirring at the same temperature for 19 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=100/0-80/20), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 145) (0.210 g, 0.398 mmol, 91) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.42-1.72 (m, 14H), 2.20-2.37 (m, 9H), 2.82 (ddd, J=13.6,). 11.8, 1.4 Hz, 1H), 3.46-3.52 (m, 3H), 3.67 (dd, J=10.9, 5.0 Hz, 1H), 4.04-4.09. (M, 1H), 4.84-4.85 (m, 1H), 5.00-5.04 (m, 1H), 6.23 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.90 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8 .13 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=528 (M+H) + .

（参考例１４６）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１４５の化合物（０．２１０ｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．９８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．９９４ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例１４６の化合物）（０．１６５ｇ，０．３８６ｍｍｏｌ，９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ、１Ｈ），２．２０−２．３７（ｍ，８Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 146) of (R)-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(3,5-dimethylphenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide Synthesis:
The compound of Reference Example 145 (0.210 g, 0.398 mmol) was dissolved in dichloromethane (3.98 mL), and trifluoroacetic acid (0.994 mL, 12.9 mmol) was added at 0°C. After stirring for 1.5 hours at room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 146) (0.165 g, 0.386 mmol, 97%). Obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.42-1.62 (m, 4H), 1.79-1.85 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H). , 2.20-2.37 (m, 8H), 2.72-2.79 (m, 1H), 3.06 (ddd, J=12.2, 4.3, 3.4Hz, 1H), 3.34 (dd, J=9.5, 3.6 Hz, 1H), 3.41-3.57 (m, 3H), 3.67 (dd, J=10.9, 5.0 Hz, 1H) , 5.00-5.04 (m, 1H), 6.23 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.91 (d, J=9.1Hz, 1H), 7.49. (Dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=428 (M+H) + .

（実施例１０７）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１４６の化合物（０．１６５ｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．９８ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０７２０ｍＬ，０．５１７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０４５０ｍＬ，０．４７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜３０／７０）で精製し、表題化合物（以下、実施例１０７の化合物）（０．１３２ｇ，０．２８１ｍｍｏｌ，７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，９Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 107 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(3,5-dimethylphenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine- Synthesis of 2-carboxamide:
The compound of Reference Example 146 (0.165 g, 0.386 mmol) was dissolved in dichloromethane (3.98 mL), and triethylamine (0.0720 mL, 0.517 mmol) and acetic anhydride (0.0450 mL, 0.478 mmol) were added at 0°C. Added in. After stirring at room temperature for 4 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=100/0 to 30/70) to give the title compound (hereinafter, the compound of Example 107) (0.132 g, 0.281 mmol, 71). %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:1.45-1.63 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 1H). , 2.21 (s, 3H), 2.22-2.37 (m, 9H), 3.16 (ddd, J=13.2, 13.2, 2.8Hz, 1H), 3.41- 3.56 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 10.9, 5.0Hz, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 4.99-5.03 (m , 1H), 5.25 (brd, J=5.9 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.88 (d, J=9.1 Hz, 1H). ), 7.36 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.32 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=470 (M+H) + .

（実施例１０８）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
無水酢酸のに代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、それ以外は実施例１０７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１０８の化合物）（０．１２５ｇ，０．２４７ｍｍｏｌ，７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，８Ｈ），２．４４−２．４７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．６０（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 108 (R)-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(3,5-dimethylphenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)-1-(methylsulfonyl) ) Synthesis of piperidine-2-carboxamide:
Using methanesulfonyl chloride instead of acetic anhydride, and otherwise following the same procedure as in Example 107, obtain the title compound (hereinafter, the compound of Example 108) (0.125 g, 0.247 mmol, 71%) in white. Obtained as a solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49-1.74 (m, 4H), 1.76-1.82 (m, 1H), 2.22-2.37 (m, 8H). , 2.44-2.47 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.42-3.57 (m, 3H), 3 .68 (dd, J=10.6, 5.2 Hz, 1H), 3.88-3.94 (m, 1H), 4.59-4.60 (m, 1H), 5.01-5. 05 (m, 1H), 6.23 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8. 6, 2.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.09 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=506 (M+H) + .

（実施例１０９）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１４６の化合物（０．１５０ｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）及び２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸（０．０５３５ｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５１ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（０．１６０ｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０９１８ｍＬ，０．５２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１８時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜４０／６０）で精製し、表題化合物（以下、実施例１０９の化合物）（０．１４６ｇ，０．２７２ｍｍｏｌ，７８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．４３（ｍ，９Ｈ），３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，９．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０３（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋．(Example 109) (R)-1-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetyl)-N-(3-chloro-4-(((S)-1-( Synthesis of 3,5-dimethylphenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 146 (0.150 g, 0.350 mmol) and 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid (0.0535 g, 0.421 mmol) were added to DMF (3.51 mL). After dissolution, HATU (0.160 g, 0.421 mmol) and diisopropylethylamine (0.0918 mL, 0.526 mmol) were added at room temperature. After stirring at the same temperature for 18 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=85/15-40/60), and the title compound (hereinafter, the compound of Example 109) (0.146 g, 0.272 mmol, 78) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48-1.67 (m, 2H), 1.74-1.83 (m, 3H), 2.18-2.43 (m, 9H). , 3.33 (ddd, J=14.0, 13.2, 2.8 Hz, 1H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.53 (ddd, J=9.1, 9). .1, 6.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=10.6, 5.2 Hz, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.99-5.03( m, 1H), 5.28 (brd, J = 5.2Hz, 1H), 5.30 (d, J = 15.6Hz, 1H), 5.39 (d, J = 15.6Hz, 1H), 6.23 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.90 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H ), 7.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8 .28 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=537 (M+H) + .

（実施例１１０）（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセチル）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸を用いて、それ以外は実施例１０９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１１０の化合物）（０．１６８ｇ，０．３１２ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．９２（ｍ，５Ｈ），２．１８−２．３２（ｍ，９Ｈ），３．３９−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．９６−４．９９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 110 (R)-1-(2-(1H-tetrazol-1-yl)acetyl)-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(3,5-dimethylphenyl) Synthesis of )Pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
By the same procedure as in Example 109 except that 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid was used in place of 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid. A compound (hereinafter, the compound of Example 110) (0.168 g, 0.312 mmol, 89%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.52-1.92 (m, 5H), 2.18-2.32 (m, 9H), 3.39-3.56 (m, 4H). , 3.63-3.70 (m, 2H), 4.96-4.99 (m, 1H), 5.13 (brd, J=3.2Hz, 1H), 5.36 (d, J=). 17.2 Hz, 1 H), 5.41 (d, J=17.2 Hz, 1 H), 6.21 (s, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 6.84 (d, J=9. 1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.09 (brs, 1H), 8. 81 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=538 (M+H) + .

（実施例１１１）（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸の代わりに２−シアノ酢酸を用いて、それ以外は実施例１０９と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１１１の化合物）（０．１０１ｇ，０．２０４ｍｍｏｌ，５８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３６（ｍ，９Ｈ），３．３７−３．５７ （ｍ，４Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，４Ｈ），４．９９−５．０３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）＋．(Example 111) (R)-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(3,5-dimethylphenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)-1-(2- Synthesis of (cyanoacetyl)piperidine-2-carboxamide:
The procedure of Example 109 was repeated except that 2-cyanoacetic acid was used instead of 2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetic acid, and the title compound (hereinafter, referred to as Example 111) was used. Compound (0.101 g, 0.204 mmol, 58%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.63-1.69 (m, 2H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 1H). , 2.20-2.36 (m, 9H), 3.37-3.57 (m, 4H), 3.60-3.69 (m, 4H), 4.99-5.03 (m, 1H), 5.18 (brd, J=5.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.88 (d, J=9.1 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.96 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=495 (M+H) + .

（参考例１４７）（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピロリジンの合成：
１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−イソプロピルベンゼンを用いて、それ以外は参考例１４３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１４７の化合物）（０．２２２ｇ，０．６１５ｍｍｏｌ，６９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．３８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．２２（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．４７（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 147 Synthesis of (S)-3-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(3-isopropylphenyl)pyrrolidine:
1-Bromo-3-isopropylbenzene was used in place of 1-bromo-3,5-dimethylbenzene, and otherwise the same procedure as in Reference Example 143 was conducted to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 147) (0 .222 g, 0.615 mmol, 69%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.25 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.38-2.41 (m, 2 H), 2.81-2.91 (m, 1H), 3.51 to 3.61 (m, 3H), 3.83 (dd, J = 10.9, 5.0Hz, 1H), 5.18-5.22 (m, 1H), 6. 43-6.47 (m, 2H), 6.64 (brd, J = 7.7Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7). .7, 7.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=361 (M+H) + .

（参考例１４８）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−イソプロピルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例１４３の化合物の代わりに参考例１４７の化合物を用いて、それ以外は参考例１４４と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１４８の化合物）（０．１４８ｇ，０．４４７ｍｍｏｌ，７３％）を淡茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．１８−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．９３（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４５（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 148 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(3-isopropylphenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 147 instead of the compound of Reference Example 143 and following the same procedure as in Reference Example 144, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 148) (0.148 g, 0.447 mmol, 73) was used. %) as a pale brown oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.25 (d, J=6.9 Hz, 6 H), 2.18-2.21 (m, 1 H), 2.31-2.36 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.44 (ddd, J=8.7, 8.7, 3.2Hz, 1H), 3.50-3.58 (m, 4H). ), 3.63 (dd, J=11.2, 5.2 Hz, 1H), 4.90-4.93 (m, 1H), 6.41-6.45 (m, 2H), 6.53. (Dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.59 (brd, J=7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.80( d, J=8.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=331 (M+H) + .

（参考例１４９）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例１４４の化合物の代わりに参考例１４８の化合物を用いて、それ以外は参考例１４５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１４９の化合物）（０．２３０ｇ，０．４２４ｍｍｏｌ，９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．７２（ｍ，１４Ｈ），２．２４−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．４４（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 149) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(3-isopropylphenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1-carvone Synthesis of tert-butyl acidate:
By using the compound of Reference Example 148 instead of the compound of Reference Example 144, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 145, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 149) (0.230 g, 0.424 mmol, 95 %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.25 (d, J=7.2 Hz, 6 H), 1.40-1.72 (m, 14 H), 2.24-2.35 (m, 3H), 2.82-2.86 (m, 2H), 3.44-3.60 (m, 3H), 3.70 (dd, J = 10.6, 5.2Hz, 1H), 4. 05-4.08 (m, 1H), 4.84-4.86 (m, 1H), 5.01-5.05 (m, 1H), 6.42-6.44 (m, 2H), 6.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H), 7 .36 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=542 (M+H) + .

（実施例１１２）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１４９の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１１２の化合物）（０．１５４ｇ，０．３１８ｍｍｏｌ，７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．４５（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 112 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(3-isopropylphenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine-2- Synthesis of carboxamide:
The title compound (hereinafter, the compound of Example 112) (0.154 g, 0.318 mmol, 75) was used in the same manner as in Example 87 except that the compound of Reference Example 149 was used instead of the compound of Reference Example 104. %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.25 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.45 to 1.62 (m, 2 H), 1.70 to 1.79 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.22-2.37 (m, 3H), 2.80-2.90 (m, 1H). , 3.16 (ddd, J=13.2, 13.2, 2.8 Hz, 1H), 3.44-3.59 (m, 3H), 3.70 (dd, J=10.6, 5) .2 Hz, 1 H), 3.74-3.79 (m, 1 H), 5.00-5.04 (m, 1 H), 5.25 (brd, J=5.4 Hz, 1 H), 6.41 −6.45 (m, 2H), 6.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7. 7, 7.7 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.32 (brs, 1 H) ).
ESI-MS: m/z=484 (M+H) + .

（参考例１５０）（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジンの合成：
１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼンの代わりに１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを用いて、それ以外は参考例１４３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１５０の化合物）（０．２２０ｇ，０．６２０ｍｍｏｌ，５５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．２３（ｍ，１Ｈ），６．０２−６．１０（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｔｔ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 150 Synthesis of (S)-3-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(3,5-difluorophenyl)pyrrolidine:
By using 1-bromo-3,5-difluorobenzene instead of 1-bromo-3,5-dimethylbenzene and otherwise following the same procedure as in Reference Example 143, the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 150) was used. (0.220 g, 0.620 mmol, 55%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.34-2.47 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 3H), 3.76 (dd, J=11.1, 4.8 Hz, 1 H), 5.20-5.23 (m, 1 H), 6.02-6.10 (m, 2 H), 6.17 (tt, J=9.1, 2.2 Hz, 1 H ), 7.01 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1H) ．
ESI-MS: m/z=355 (M+H) + .

（参考例１５１）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例１４３の化合物の代わりに参考例１５０の化合物を用いて、それ以外は参考例１４４と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１５１の化合物）（０．１４１ｇ，０．４３４ｍｍｏｌ，７０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．５８（ｍ，３Ｈ），４．８９−４．９２（ｍ，１Ｈ），６．００−６．０７（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｔｔ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 151 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(3,5-difluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 150 instead of the compound of Reference Example 143, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 144, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 151) (0.141 g, 0.434 mmol, 70) %) as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:2.14-2.23 (m, 1 H), 2.33-2.40 (m, 1 H), 3.39 (ddd, J=8.8, 8.8, 2.7 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J=11.2, 1.6, 1.6 Hz, 1H), 3.52 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3 .54-3.58 (m, 3H), 4.89-4.92 (m, 1H), 6.00-6.07 (m, 2H), 6.12 (tt, J=9.3, 2.2 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8) .6 Hz, 1 H).
ESI-MS: m/z=325 (M+H) + .

（参考例１５２）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例１４４の化合物の代わりに参考例１５１の化合物を用いて、それ以外は参考例１４５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１５２の化合物）（０．２０６ｇ，０．３８４ｍｍｏｌ，８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．６９（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８７（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．００−６．０７（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｔｔ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｎａ）＋．(Reference Example 152) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(3,5-difluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)carbamoyl)piperidine-1 -Synthesis of tert-butyl carboxylate:
By using the compound of Reference Example 151 instead of the compound of Reference Example 144, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 145, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 152) (0.206 g, 0.384 mmol, 89 %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.42-1.49 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.64-1.69 (m, 3H), 2.20. -2.29 (m, 1H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.78-2.86 (m, 1H), 3.42 (ddd, J = 8.8, 8. 8, 2.7 Hz, 1H), 3.47 (brd, J=11.3 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J=9.3, 9.3, 6.8 Hz, 1H), 3.61. (Dd, J=11.1, 4.8 Hz, 1H), 4.01-4.12 (m, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 5.01-5.04( m, 1H), 6.00-6.07 (m, 2H), 6.13 (tt, J = 9.3, 2.2Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6Hz, 1H). ), 7.36 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.21 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=558 (M+Na) + .

（実施例１１３）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１５２の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１１３の化合物）（０．０７８３ｇ，０．１６４ｍｍｏｌ，８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３０（ｍ，５Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００−６．０７（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｔｔ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｎａ）＋．Example 113 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(3,5-difluorophenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)piperidine- Synthesis of 2-carboxamide:
The title compound (hereinafter, compound of Example 113) (0.0783 g, 0.164 mmol, 85) was used in the same manner as in Example 87 except for using the compound of Reference Example 152 instead of the compound of Reference Example 104. %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.64-1.48 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 1H). , 2.17-2.30 (m, 5H), 2.34-2.40 (m, 1H), 3.16 (ddd, J=13.2, 13.2, 2.8Hz, 1H), 3.41 (ddd, J=8.8, 8.8, 2.7 Hz, 1H), 3.47 (brd, J=10.9 Hz, 1H), 3.52-3.62 (m, 2H) , 3.74-3.79 (m, 1H), 5.00-5.04 (m, 1H), 5.25 (brd, J=5.0Hz, 1H), 6.00-6.07 ( m, 2H), 6.13 (tt, J=9.1, 2.2Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.6). , 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.37 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=500 (M+Na) + .

（参考例１５３）（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジンの合成：
１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−メチル−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、それ以外は参考例１４３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１５３の化合物）（０．４８７ｇ，１．１７ｍｍｏｌ，６５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．２２（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．４１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 153 Synthesis of (S)-3-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(3-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl)pyrrolidine:
4-Bromo-2-methyl-1-(trifluoromethoxy)benzene was used in place of 1-bromo-3,5-dimethylbenzene, and otherwise the same procedure as in Reference Example 143 was conducted to give the title compound (hereinafter, The compound of Reference Example 153) (0.487 g, 1.17 mmol, 65%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.28 (s, 3H), 2.38-2.43 (m, 2H), 3.47-3.59 (m, 3H), 3.80. (Dd, J=11.1, 4.8 Hz, 1H), 5.19-5.22 (m, 1H), 6.37-6.41 (m, 2H), 7.01 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.08 (brd, J=8.6 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=2) .7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=417 (M+H) + .

（参考例１５４）（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例１４３の化合物の代わりに参考例１５３の化合物を用いて、それ以外は参考例１４４と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１５４の化合物）（０．３７３ｇ，０．９６４ｍｍｏｌ，８３％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１７−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．６０（ｍ，５Ｈ），４．８９−４．９３（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．３７（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 154 Synthesis of (S)-3-chloro-4-((1-(3-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 153 instead of the compound of Reference Example 143 and following the same procedure as in Reference Example 144, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 154) (0.373 g, 0.964 mmol, 83) %) as a brown oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.17-2.21 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.32-2.37 (m, 1H), 3.40. (Ddd, J=8.6, 8.6, 3.0 Hz, 1H), 3.47-3.60 (m, 5H), 4.89-4.93 (m, 1H), 6.35-. 6.37(m, 2H), 6.54(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 6.74(d, J=2.7Hz, 1H), 6.80(d, J =8.7 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.7, 1.4 Hz, 1 H).
ESI-MS: m/z=387 (M+H) + .

（参考例１５５）（Ｒ）−２−（（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例１４４の化合物の代わりに参考例１５４の化合物を用いて、それ以外は参考例１４５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１５５の化合物）（０．５２５ｇ，０．８７８ｍｍｏｌ，９１％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．３９（ｍ，６Ｈ），２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．３８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 155) (R)-2-((3-chloro-4-(((S)-1-(3-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl ) Carbamoyl) Synthesis of tert-butyl piperidine-1-carboxylate:
By using the compound of Reference Example 154 instead of the compound of Reference Example 144, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 145, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 155) (0.525 g, 0.878 mmol, 91) %) as a brown solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.42-1.49 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.64-1.67 (m, 3H), 2.20. -2.39 (m, 6H), 2.83 (ddd, J=13.2, 13.2, 2.4Hz, 1H), 3.43 (ddd, J=8.6, 8.6, 2) 9.9 Hz, 1 H), 3.48 (brd, J=11.0 Hz, 1 H), 3.55 (ddd, J=9.0, 9.0, 6.7 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J=11.0, 5.0 Hz, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 4.84-4.86 (m, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H) ), 6.34-6.38 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.35 (dd , J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.19 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=598 (M+H) + .

（実施例１１４）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１０４の化合物の代わりに参考例１５５の化合物を用いて、それ以外は実施例８７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１１４の化合物）（０．０５８０ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ，５４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，５Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，９．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３４−６．３８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 114 (R)-1-Acetyl-N-(3-chloro-4-(((S)-1-(3-methyl-4-(trifluoromethoxy)phenyl)pyrrolidin-3-yl) Synthesis of (oxy)phenyl)piperidine-2-carboxamide:
The title compound (hereinafter, compound of Example 114) (0.0580 g, 0.107 mmol, 54) was used in the same manner as in Example 87 except that the compound of Reference Example 155 was used instead of the compound of Reference Example 104. %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.50-1.57 (m, 2H), 1.73-1.76 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 1H). , 2.21 (s, 3H), 2.22-2.29 (m, 5H), 2.33-2.38 (m, 1H), 3.16 (ddd, J=13.2, 13. 2,2.8 Hz, 1 H), 3.43 (ddd, J=8.6, 8.6, 3.2 Hz, 1 H), 3.48 (brd, J=11.3 Hz, 1 H), 3.54 (Ddd, J=9.1, 9.1, 6.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=10.9, 5.0 Hz, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H) ), 5.01-5.04 (m, 1H), 5.25 (brd, J=5.9Hz, 1H), 6.34-6.38 (m, 2H), 6.88 (d, J). =9.1 Hz, 1H), 7.06 (brd, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.34 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=540 (M+H) + .

（参考例１５６）１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−オールの合成：
ピロリジン−３−オール 塩酸塩（２．００ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（４．３６ｇ，３８．８ｍｍｏｌ）をトルエン（４０．５ｍＬ）に懸濁し、１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（３．２９ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．５１ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７４１ｇ，０．８０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１２０℃で１４時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１５６の化合物）（２．１０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，６８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），３．２６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．５２（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．５９（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 156) Synthesis of 1-(3,5-dimethylphenyl)pyrrolidin-3-ol:
Pyrrolidin-3-ol hydrochloride (2.00 g, 16.2 mmol) and sodium tert-butyloxy (4.36 g, 38.8 mmol) were suspended in toluene (40.5 mL), and 1-bromo-3,5-. Dimethylbenzene (3.29 g, 17.8 mmol), 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (1.51 g, 2.43 mmol) and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0 ) (0.741 g, 0.809 mmol) was added at room temperature. After stirring at 120° C. for 14 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=98/2-70/30) to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 156) (2.10 g, 11.0 mmol, 68). %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.01 to 2.07 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 3.26. (Brd, J=10.4 Hz, 1H), 3.33 (ddd, J=9.2, 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.45-3.52 (m, 2H), 4. 55-4.59 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 6.37 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=192 (M+H) + .

（参考例１５７）１−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−３−オンの合成：
参考例１５６の化合物（１．５０ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２６．１ｍＬ）に溶解し、乾燥したモレキュラーシーブス４Ａ（１．５０ｇ）を室温で加えた。続いて、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（１．３８ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．２７６ｇ，０．７８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１５７の化合物）（０．７７８ｇ，４．１１ｍｍｏｌ，５２％）を橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（６Ｈ，ｓ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．６９（ｍ，４Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 157 Synthesis of 1-(3,5-dimethylphenyl)pyrrolidin-3-one:
The compound of Reference Example 156 (1.50 g, 7.84 mmol) was dissolved in dichloromethane (26.1 mL), and dried molecular sieves 4A (1.50 g) was added at room temperature. Subsequently, N-methylmorpholine N-oxide (1.38 g, 11.8 mmol) and tetrapropylammonium perruthenate (0.276 g, 0.784 mmol) were added at 0°C. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=98/2-80/20), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 157) (0.778 g, 4.11 mmol, 52) %) as an orange solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.31 (6 H, s), 2.71 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.65-3.69 (m, 4 H), 6 .31 (s, 2H), 6.51 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=190 (M+H) + .

（参考例１５８）１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−エチニルピロリジン−３−オールの合成：
参考例１５７の化合物（０．１００ｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．２８ｍＬ）に溶解し、エチニルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（０．５Ｍ，１．５８ｍＬ，０．７９３ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１５８の化合物）（０．０８７０ｇ，０．４０４ｍｍｏｌ，７６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１７（ｓ，１Ｈ），２．２７−２．３６（ｍ，８Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），３．４１−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 158 Synthesis of 1-(3,5-dimethylphenyl)-3-ethynylpyrrolidin-3-ol:
The compound of Reference Example 157 (0.100 g, 0.528 mmol) was dissolved in THF (5.28 mL), and ethynylmagnesium bromide-THF solution (0.5M, 1.58 mL, 0.793 mmol) was added at -20°C. It was After stirring at the same temperature for 30 minutes, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=95/5 to 70/30), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 158) (0.0870 g, 0.404 mmol, 76) %) as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.17 (s, 1H), 2.27-2.36 (m, 8H), 2.57 (s, 1H), 3.41-3.54. (M, 3H), 3.66 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 6.39 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=216 (M+H) + .

（参考例１５９）３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−エチニルピロリジンの合成：
参考例１５８の化合物（０．１０９ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０１ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０重量％鉱油分散物，０．０２２３ｇ，０．５５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２０分間撹拌した後、同温度で２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．０８８８ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１５９の化合物）（０．１５７ｇ，０．４２３ｍｍｏｌ，８４％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（ｓ，６Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 159 Synthesis of 3-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-1-(3,5-dimethylphenyl)-3-ethynylpyrrolidine:
The compound of Reference Example 158 (0.109 g, 0.506 mmol) was dissolved in DMF (1.01 mL), and sodium hydride (60 wt% mineral oil dispersion, 0.0223 g, 0.557 mmol) was added at 0°C. . After stirring at the same temperature for 20 minutes, 2-chloro-1-fluoro-4-nitrobenzene (0.0888 g, 0.506 mmol) was added at the same temperature. After stirring at room temperature for 2 hours, saturated ammonium chloride aqueous solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=95/5-80/20), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 159) (0.157 g, 0.423 mmol, 84) %) as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.27 (s, 6 H), 2.60 (ddd, J=13.6, 8.8, 8.8 Hz, 1 H), 2.78 (ddd, J=13.6, 6.0, 4.4 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 6. 19 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.63 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=371 (M+H) + .

（参考例１６０）３−クロロ−４−（（１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−エチニルピロリジン−３−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例１５９の化合物（０．１５７ｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．８４ｍＬ）に溶解し、エタノール（３．６５ｍＬ）、水（１．８４ｍＬ）、鉄粉（０．０９４６ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２４２ｍＬ，４．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で２時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９３／７〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１６０の化合物）（０．１２０ｇ，０．３５２ｍｍｏｌ，８３％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 160 Synthesis of 3-chloro-4-((1-(3,5-dimethylphenyl)-3-ethynylpyrrolidin-3-yl)oxy)aniline:
The compound of Reference Example 159 (0.157 g, 0.423 mmol) was dissolved in THF (1.84 mL), ethanol (3.65 mL), water (1.84 mL), iron powder (0.0946 g, 1.69 mmol). And acetic acid (0.242 mL, 4.23 mmol) were added at room temperature. After stirring at 50° C. for 2 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=93/7 to 70/30), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 160) (0.120 g, 0.352 mmol, 83) %) as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.27 (s, 6 H), 2.42 (ddd, J=13.2, 8.4, 8.4 Hz, 1 H), 2.62-2. 69 (m, 2H), 3.48 (ddd, J=8.4, 8.4, 4.4 Hz, 1H), 3.56 (brs, 2H), 3.61 (ddd, J=8.4). , 8.4, 6.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H) , 6.37 (s, 1H), 6.52 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=341 (M+H) + .

（参考例１６１）８−クロロ−１’−（３，５−ジメチルフェニル）スピロ［クロメン−２，３’−ピロリジン］−６−アミンの合成：
参考例１６０の化合物（０．１００ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（５．８６ｍＬ）に溶解し、１４５℃で３．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１６１の化合物）（０．０５９６ｇ，０．１７５ｍｍｏｌ，６０％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．４５−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 161 Synthesis of 8-chloro-1′-(3,5-dimethylphenyl)spiro[chromene-2,3′-pyrrolidin]-6-amine:
The compound of Reference Example 160 (0.100 g, 0.293 mmol) was dissolved in o-xylene (5.86 mL), and the mixture was stirred at 145° C. for 3.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10-60/40) to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 161) (0. 0596 g, 0.175 mmol, 60%) was obtained as a brown oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.97 (ddd, J=13.6, 10.0, 8.8 Hz, 1 H), 2.27 (s, 6 H), 2.45-2. 51 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 4H), 3.60 (ddd, J = 10.0, 10.0, 6.4Hz, 1H), 3.69 (dd, J) = 11.2, 1.6Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.5Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 6.31 (d, J = 2.7Hz, 1H) , 6.37 (s, 1H), 6.39 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=341 (M+H) + .

（参考例１６２）（２Ｒ）−２−（（８−クロロ−１’−（３，５−ジメチルフェニル）スピロ［クロメン−２，３’−ピロリジン］−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例１６１の化合物（０．１００ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．９３ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６６６ｍＬ，０．３８１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（０．０７４０ｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１３４ｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１７時間撹拌した後、反応溶液に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１６２の化合物）（０．０９９１ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ，６１％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．７０（ｍ，１３Ｈ），２．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，８Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．８７（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 162) (2R)-2-((8-chloro-1'-(3,5-dimethylphenyl)spiro[chromene-2,3'-pyrrolidin]-6-yl)carbamoyl)piperidine-1- Synthesis of tert-butyl carboxylate:
The compound of Reference Example 161 (0.100 g, 0.293 mmol) was dissolved in DMF (2.93 mL), and diisopropylethylamine (0.0666 mL, 0.381 mmol), (R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-. 2-Piperidinecarboxylic acid (0.0740 g, 0.323 mmol) and HATU (0.134 g, 0.352 mmol) were added at 0°C. After stirring at room temperature for 17 hours, water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/ethyl acetate=90/10 to 70/30), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 162) (0.0991 g, 0.179 mmol, 61%). Was obtained as a brown solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.42-1.70 (m, 13 H), 2.00 (ddd, J=13.2, 6.4, 6.4 Hz, 1 H), 2. 27-2.35 (m, 8H), 2.48 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 3.45-3.51. (M, 2H), 3.61 (ddd, J=9.6, 9.6, 6.4Hz, 1H), 3.70 (brd, J=10.8Hz, 1H), 3.99-4. 14 (m, 1H), 4.82-4.87 (m, 1H), 5.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.45 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.22-7.23 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 8.11 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=552 (M+H) + .

（実施例１１５）（２Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（８−クロロ−１’−（３，５−ジメチルフェニル）スピロ［クロメン−２，３’−ピロリジン］−６−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１６２の化合物（０．０９９１ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．８０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４４９ｍＬ，５．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（１．７９ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０３２５ｍＬ，０．２３３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０２０３ｍＬ，０．２１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝９４／６〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、実施例１１５の化合物）（０．０７４５ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，７Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．２６（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 115 (2R)-1-Acetyl-N-(8-chloro-1′-(3,5-dimethylphenyl)spiro[chromene-2,3′-pyrrolidin]-6-yl)piperidine-2 -Synthesis of carboxamide:
The compound of Reference Example 162 (0.0991 g, 0.179 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.80 mL), and trifluoroacetic acid (0.449 mL, 5.83 mmol) was added at 0°C. After stirring for 1.5 hours at room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was used for the subsequent reaction without purification.
The above crude product was dissolved in dichloromethane (1.79 mL) and triethylamine (0.0325 mL, 0.233 mmol) and acetic anhydride (0.0203 mL, 0.215 mmol) were added at 0°C. After stirring at room temperature for 16 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/ethyl acetate=94/6 to 75/25), and the title compound (hereinafter, compound of Example 115) (0.0745 g, 0.151 mmol, 84%). Was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.60 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 2H). , 2.21 (s, 3H), 2.24-2.30 (m, 7H), 2.44-2.50 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3 .44-3.51 (m, 2H), 3.61 (ddd, J=9.2, 9.2, 6.4Hz, 1H), 3.70 (brd, J=10.4Hz, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 5.22-5.26 (m, 1H), 5.82 (d, J=10.0Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 6.37(s, 1H), 6.44(d, J=10.0Hz, 1H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.31-7.35(m, 1H), 8.28 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=494 (M+H) + .

（実施例１１６）（２Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（８−クロロ−１’−（３，５−ジメチルフェニル）スピロ［クロマン−２，３’−ピロリジン］−６−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
実施例１１５の化合物（０．０４８７ｇ，０．０９８６ｍｍｏｌ）をエタノール（１．９７ｍＬ）に溶解し、パラジウム−炭素（５重量％，０．００９７４ｇ）を室温で加えた。水素雰囲気下、同温度で９時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜１０／９０）で精製して、表題化合物（以下、実施例１１６の化合物）（０．０４２９ｇ，０．０８６５ｍｍｏｌ，８８％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，８Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 116 (2R)-1-Acetyl-N-(8-chloro-1′-(3,5-dimethylphenyl)spiro[chroman-2,3′-pyrrolidin]-6-yl)piperidine-2 -Synthesis of carboxamide:
The compound of Example 115 (0.0487 g, 0.0986 mmol) was dissolved in ethanol (1.97 mL), and palladium-carbon (5 wt%, 0.00974 g) was added at room temperature. After stirring under the hydrogen atmosphere at the same temperature for 9 hours, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=80/20 to 10/90) to give the title compound (hereinafter, compound of Example 116) (0.0429 g, 0.0865 mmol, 88%) as a light brown solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48-1.56 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.88-2.12 (m, 4H). , 2.21 (s, 3H), 2.25-2.31 (m, 8H), 2.87 (dd, J=6.4, 6.4 Hz, 2H), 3.12-3.19 ( m, 1H), 3.41 to 3.52 (m, 3H), 3.57 (ddd, J=9.2, 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.73 to 3.79 (m. , 1H), 5.23-5.26 (m, 1H), 6.19 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.23 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=496 (M+H) + .

（参考例１６３）１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−オンの合成：
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．００ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム（２．１９ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）をトルエン（３４．９ｍＬ）に懸濁し、１−ブロモ−２−メチルベンゼン（２．６３ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２６１ｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２８ｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１００℃で２０時間撹拌した後、反応溶液に蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をＴＨＦ（１４．０ｍＬ）に溶解し、水（１４．０ｍＬ）及び酢酸（４２．３ｍＬ）を室温で加えた。５０℃で１２０時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、表題化合物（以下、参考例１６３の化合物）（１．１６ｇ，６．１３ｍｍｏｌ，４４％）を橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 163 Synthesis of 1-(o-tolyl)piperidin-4-one:
1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decane (2.00 g, 14.0 mmol) and tert-butyloxypotassium (2.19 g, 19.6 mmol) were suspended in toluene (34.9 mL), 1-Bromo-2-methylbenzene (2.63 g, 15.4 mmol), 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (0.261 g, 0.419 mmol) and tris(dibenzylidene) Acetone)dipalladium (0) (0.128 g, 0.140 mmol) was added at room temperature. After stirring at 100° C. for 20 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was used for the subsequent reaction without purification.
The above crude product was dissolved in THF (14.0 mL) and water (14.0 mL) and acetic acid (42.3 mL) were added at room temperature. After stirring at 50° C. for 120 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained residue, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 163) (1.16 g, 6.13 mmol, 44%) as an orange solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.39 (s, 3H), 2.61 (t, J=5.9 Hz, 4H), 3.22 (t, J=5.9 Hz, 4H). , 7.02-7.05 (m, 2H), 7.18 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.2Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.7Hz, 1H) ),
ESI-MS: m/z=190 (M+H) + .

（参考例１６４）４−エチニル−１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−オールの合成：
参考例１６３の化合物（０．５００ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６．０ｍＬ）に溶解し、エチニルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（０．５Ｍ，７．９２ｍＬ，３．９６ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１６４の化合物）（０．４４１ｇ，２．０５ｍｍｏｌ，７８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 164 Synthesis of 4-ethynyl-1-(o-tolyl)piperidin-4-ol:
The compound of Reference Example 163 (0.500 g, 2.64 mmol) was dissolved in THF (26.0 mL), and ethynylmagnesium bromide-THF solution (0.5M, 7.92 mL, 3.96 mmol) was added at -20°C. It was After stirring at the same temperature for 30 minutes, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=95/5-80/20), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 164) (0.441 g, 2.05 mmol, 78) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.95-2.01 (m, 2H), 2.06-2.12 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.57. (S, 1H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.04-3.09 (m, 2H), 6.98 (dd, J=7.7, 7.7Hz, 1H) , 7.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H).
ESI-MS: m/z=216 (M+H) + .

（参考例１６５）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−４−エチニル−１−（ｏ−トリル）ピペリジンの合成：
参考例１６４の化合物（０．４４１ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０重量％鉱油分散物，０．０９００ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２０分間撹拌した後、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．３６０ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を同温度で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜９０／１０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１６５の化合物）（０．４７１ｇ，１．２７ｍｍｏｌ，６２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．９５−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 165 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-4-ethynyl-1-(o-tolyl)piperidine:
The compound of Reference Example 164 (0.441 g, 2.05 mmol) was dissolved in DMF (4.10 mL), and sodium hydride (60 wt% mineral oil dispersion, 0.0900 g, 2.25 mmol) was added at 0°C. .. After stirring for 20 minutes at the same temperature, 2-chloro-1-fluoro-4-nitrobenzene (0.360 g, 2.05 mmol) was added at the same temperature. After stirring at room temperature for 1 hour, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=98/2 to 90/10) to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 165) (0.471 g, 1.27 mmol, 62). %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.31 (s, 3H), 2.35-2.42 (m, 4H), 2.87 (s, 1H), 2.95-3.01. (M, 2H), 3.08-3.13 (m, 2H), 7.01 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.16-7.20 (m, 2 H), 7.82 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=9.1, 2.7 Hz) , 1H), 8.33 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=371 (M+H) + .

（参考例１６６）３−クロロ−４−（（４−エチニル−１−（ｏ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例１６５の化合物（０．４５０ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０３ｍＬ）に溶解し、エタノール（６．０７ｍＬ）、水（３．０３ｍＬ）、鉄粉（０．２７１ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６９５ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で３時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９４／６〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１６６の化合物）（０．４０８ｇ，１．２０ｍｍｏｌ，９９％）を淡橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，５Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 166 Synthesis of 3-chloro-4-((4-ethynyl-1-(o-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
The compound of Reference Example 165 (0.450 g, 1.21 mmol) was dissolved in THF (3.03 mL), ethanol (6.07 mL), water (3.03 mL), iron powder (0.271 g, 4.85 mmol). And acetic acid (0.695 mL, 12.1 mmol) were added at room temperature. After stirring at 50° C. for 3 hours, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained residue, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=94/6-75/25), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 166) (0.408 g, 1.20 mmol, 99) %) as a pale orange solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:2.14-2.20 (m, 2H), 2.26-2.31 (m, 5H), 2.68 (s, 1H), 2.90. -2.96 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.56 (brs, 2H), 6.52 (dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H) , 6.73 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14- 7.19 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.8Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=341 (M+H) + .

（参考例１６７）８−クロロ−１’−（ｏ−トリル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−アミンの合成：
参考例１６６の化合物（０．４０８ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（２３．９ｍＬ）に溶解し、１４５℃で８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１６７の化合物）（０．３０７ｇ，０．９０１ｍｍｏｌ，７５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 167 Synthesis of 8-chloro-1′-(o-tolyl)spiro[chromen-2,4′-piperidine]-6-amine:
The compound of Reference Example 166 (0.408 g, 1.20 mmol) was dissolved in o-xylene (23.9 mL), and the mixture was stirred at 145°C for 8 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10 to 70/30) to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 167) (0. 307 g, 0.901 mmol, 75%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.81-1.88 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.89. -2.93 (m, 2H), 3.23 (ddd, J = 12.0, 12.0, 1.6Hz, 2H), 3.43 (brs, 2H), 5.71 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 6.30 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.31 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=2.7 Hz, 1 H ), 6.98 (ddd, J=7.2, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H). ．
ESI-MS: m/z=341 (M+H) + .

（参考例１６８）（Ｒ）−２−（（８−クロロ−１’−（ｏ−トリル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例１６７の化合物（０．２０７ｇ，０．６０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０７ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３８ｍＬ，０．７９０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（０．１５３ｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２７７ｇ，０．７２９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２２時間撹拌した後、反応溶液に水を加え、水層をｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル＝９４／６〜７５／２５）で精製し、表題化合物（以下、参考例１６８の化合物）（０．３２９ｇ，０．５９６ｍｍｏｌ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０．３．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．８８（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 168) (R)-2-((8-chloro-1′-(o-tolyl)spiro[chromen-2,4′-piperidin]-6-yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylic acid tert -Butyl synthesis:
The compound of Reference Example 167 (0.207 g, 0.607 mmol) was dissolved in DMF (6.07 mL), and diisopropylethylamine (0.138 mL, 0.790 mmol), (R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-. 2-Piperidinecarboxylic acid (0.153 g, 0.668 mmol) and HATU (0.277 g, 0.729 mmol) were added at 0°C. After stirring for 22 hours at room temperature, water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with a mixed solvent of n-hexane/ethyl acetate=80/20 (V/V). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=94/6-75/25), and the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 168) (0.329 g, 0.596 mmol, 98) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.41-1.72 (m, 14H), 1.83-1.91 (m, 2H), 2.12 (brd, J=12.7 Hz, 2H), 2.27-2.37 (m, 4H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.92 (ddd, J=12.0.3.2, 3.2Hz, 2H). ), 3.23 (ddd, J=12.0, 12.0, 1.6 Hz, 2H), 3.99-4.14 (m, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H). , 5.73 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J=7.2, 7.2, 0.8 Hz) , 1H), 7.13 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 3H), 7.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.11. (Brs, 1H).
ESI-MS: m/z=552 (M+H) + .

（実施例１１７）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（８−クロロ−１’−（ｏ−トリル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１６８の化合物（４２．１ｇ，７６．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２００ｍＬ，２．６０ｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で０．５時間撹拌した後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（２４０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１３．８ｍＬ，９９．１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（８．６３ｍＬ，９１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜８０／２０）で精製し、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶することで、表題化合物（以下、実施例１１７の化合物）（２４．２ｇ，４９．０ｍｍｏｌ，６４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．(Example 117) Synthesis:
The compound of Reference Example 168 (42.1 g, 76.2 mmol) was dissolved in dichloromethane (800 mL), and trifluoroacetic acid (200 mL, 2.60 mol) was added at 0°C. After stirring at room temperature for 0.5 hour, the reaction solution was added to saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was used for the subsequent reaction without purification.
The above crude product was dissolved in dichloromethane (240 mL) and triethylamine (13.8 mL, 99.1 mmol) and acetic anhydride (8.63 mL, 91.4 mmol) were added at 0°C. After stirring at room temperature for 18 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform/methanol=100/0 to 80/20) and recrystallized from ethyl acetate/heptane to give the title compound (hereinafter, compound of Example 117) (24 0.2 g, 49.0 mmol, 64%) was obtained as white crystals.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48-1.60 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.84-1.98 (m, 3H). , 2.09-2.14 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.89-2. .94 (m, 2H), 3.12-3.26 (m, 3H), 3.73-3.79 (m, 1H), 5.23-5.25 (m, 1H), 5.72. (D, J=10.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J=7.2, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.12-7.19 (m, 4H), 7.37 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.26 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=494 (M+H) + .

（実施例１１８）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（８−クロロ−１’−（ｏ−トリル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
実施例１１７の化合物（０．１１０ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）をエタノール（４．４５ｍＬ）に溶解し、パラジウム−炭素（５重量％，０．０２２０ｇ）を室温で加えた。水素雰囲気下で９時間撹拌した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（以下、実施例１１８の化合物）（０．０８３６ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ，７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９４（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 118 of (R)-1-acetyl-N-(8-chloro-1'-(o-tolyl)spiro[chroman-2,4'-piperidin]-6-yl)piperidine-2-carboxamide Synthesis:
The compound of Example 117 (0.110 g, 0.223 mmol) was dissolved in ethanol (4.45 mL), and palladium-carbon (5 wt%, 0.0220 g) was added at room temperature. After stirring under a hydrogen atmosphere for 9 hours, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=80/20 to 20/80), and the title compound (the compound of Example 118, hereinafter) (0.0836 g, 0.169 mmol, 76) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48-1.56 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 4H), 1.86-1.89 (m, 2H). , 1.90-1.94 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.79-2. .82 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 3H), 3.72-3.79 (m, 1H), 5.23. -5.26 (m, 1H), 6.98 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.2Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7. 17-7.20 (m, 3H), 7.36 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.21 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=496 (M+H) + .

（参考例１６９）１−（ｍ−トリル）ピペリジン−４−オンの合成：
１−ブロモ−２−メチルベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例１６３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１６９の化合物）（１．１５ｇ，６．０８ｍｍｏｌ，４４％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７，７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 169) Synthesis of 1-(m-tolyl)piperidin-4-one:
1-Bromo-3-methylbenzene was used instead of 1-bromo-2-methylbenzene, and otherwise the same procedure as in Reference Example 163 was performed to give the title compound (hereinafter, referred to as the compound of Reference Example 169) (1.15 g , 6.08 mmol, 44%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.34 (s, 3H), 2.55 (t, J=5.9 Hz, 4H), 3.60 (t, J=5.9 Hz, 4H). , 6.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.79-6.81 (m, 2H), 7.19 (dd, J=7.7, 7, 7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=190 (M+H) + .

（参考例１７０）４−エチニル−１−（ｍ−トリル）ピペリジン−４−オールの合成：
参考例１６３の化合物の代わりに参考例１６９の化合物を用いて、それ以外は参考例１６４と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７０の化合物）（０．８４０ｇ，３．９０ｍｍｏｌ，６４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），２．０３−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 170 Synthesis of 4-ethynyl-1-(m-tolyl)piperidin-4-ol:
By using the compound of Reference Example 169 instead of the compound of Reference Example 163, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 164, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 170) (0.840 g, 3.90 mmol, 64) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.90-1.97 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 2.03-2.09 (m, 2H), 2.31. (S, 3H), 2.55 (s, 1H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.46-3.52 (m, 2H), 6.67 (d, J=7). .2 Hz, 1 H), 6.75-6.79 (m, 2 H), 7.15 (dd, J=7.2, 7.2 Hz, 1 H).
ESI-MS: m/z=216 (M+H) + .

（参考例１７１）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−４−エチニル−１−（ｍ−トリル）ピペリジンの合成：
参考例１６４の化合物の代わりに参考例１７０の化合物を用いて、それ以外は参考例１６５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７１の化合物）（０．７６３ｇ，２．０６ｍｍｏｌ，５３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２８−２．３９（ｍ，７Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 171) Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-4-ethynyl-1-(m-tolyl)piperidine:
By using the compound of Reference Example 170 instead of the compound of Reference Example 164, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 165, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 171) (0.763 g, 2.06 mmol, 53) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.28-2.39 (m, 7H), 2.84 (s, 1H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.37. -3.44 (m, 2H), 6.71 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.75-6.77 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 1H) , 7.80 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=371 (M+H) + .

（参考例１７２）３−クロロ−４−（（４−エチニル−１−（ｍ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例１６５の化合物の代わりに参考例１７１の化合物を用いて、それ以外は参考例１６６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７２の化合物）（０．６６０ｇ，１．９４ｍｍｏｌ，９４％）を淡赤色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５６（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 172 Synthesis of 3-chloro-4-((4-ethynyl-1-(m-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
By using the compound of Reference Example 171 instead of the compound of Reference Example 165, and following the same procedure as in Reference Example 166, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 172) (0.660 g, 1.94 mmol, 94) was used. %) as a pale red solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:2.13-2.19 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.65. (S, 1H), 3.11-3.17 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 4H), 6.51 (dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H) , 6.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.75-6.77 (m, 2H), 7.15 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=341 (M+H) + .

（参考例１７３）８−クロロ−１’−（ｍ−トリル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−アミンの合成：
参考例１６６の化合物の代わりに参考例１７２の化合物を用いて、それ以外は参考例１６７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７３の化合物）（０．４３６ｇ，１．２８ｍｍｏｌ，６６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９−６．３１（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 173 Synthesis of 8-chloro-1′-(m-tolyl)spiro[chromen-2,4′-piperidine]-6-amine:
By using the compound of Reference Example 172 instead of the compound of Reference Example 166, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 167, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 173) (0.436 g, 1.28 mmol, 66 %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.77-1.84 (m, 2H), 2.07-2.12 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.30. -3.37 (m, 2H), 3.42 (brs, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 5.64 (d, J = 10.0Hz, 1H), 6.29. -6.31 (m, 2H), 6.57 (d, J = 2.7Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.78-6.81 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H).
ESI-MS: m/z=341 (M+H) + .

（参考例１７４）（Ｒ）−２−（（８−クロロ−１’−（ｍ−トリル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例１６７の化合物の代わりに参考例１７３の化合物を用いて、それ以外は参考例１６８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７４の化合物）（０．５４１ｇ，０．９８０ｍｍｏｌ，９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．７１（ｍ，１２Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．１４（ｍ，３Ｈ），４．８３−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 174) (R)-2-((8-chloro-1′-(m-tolyl)spiro[chromen-2,4′-piperidin]-6-yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylic acid tert -Butyl synthesis:
By using the compound of Reference Example 173 instead of the compound of Reference Example 167, and following the same procedure as in Reference Example 168, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 174) (0.541 g, 0.980 mmol, 99) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.41-1.71 (m, 12H), 1.79-1.87 (m, 2H), 2.07-2.12 (m, 2H). , 2.28-2.37 (m, 4H), 2.79-2.85 (m, 1H), 3.30-3.36 (m, 2H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.99-4.14(m, 3H), 4.83-4.86(m, 1H), 5.66(d, J=10.0Hz, 1H), 6.36(d, J=10.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.77-6.81 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.09 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=552 (M+H) + .

（実施例１１９）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（８−クロロ−１’−（ｍ−トリル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１６８の化合物の代わりに参考例１７４の化合物を用いて、それ以外は実施例１１７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１１９の化合物）（０．４３８ｇ，０．８８７ｍｍｏｌ，９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８８−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 119 of (R)-1-acetyl-N-(8-chloro-1′-(m-tolyl)spiro[chromen-2,4′-piperidin]-6-yl)piperidine-2-carboxamide Synthesis:
By using the compound of Reference Example 174 instead of the compound of Reference Example 168, and following the same procedure as in Example 117 except that, the title compound (hereinafter, the compound of Example 119) (0.438 g, 0.887 mmol, 90) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.52-1.60 (m, 2H), 1.71-1.86 (m, 4H), 1.88-2.01 (m, 1H). , 2.06-2.12 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.11-3. .19 (m, 1H), 3.29-3.36 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.73-3.79 (m, 1H), 5.23. -5.25 (m, 1H), 5.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7. 2Hz, 1H), 6.78-6.81(m, 2H), 7.13-7.18(m, 2H), 7.36(d, J=2.7Hz, 1H), 8.26( s, 1H).
ESI-MS: m/z=494 (M+H) + .

（参考例１７５）１−（ｐ−トリル）ピペリジン−４−オンの合成：
１−ブロモ−２−メチルベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−メチルベンゼンを用いて、それ以外は参考例１６３と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７５の化合物）（２．２５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，８５％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 175) Synthesis of 1-(p-tolyl)piperidin-4-one:
1-Bromo-4-methylbenzene was used in place of 1-bromo-2-methylbenzene, and otherwise the same procedure as in Reference Example 163 was performed to give the title compound (hereinafter, referred to as the compound of Reference Example 175) (2.25 g , 11.9 mmol, 85%) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.29 (s, 3 H), 2.55 (t, J=6.1 Hz, 4 H), 3.55 (t, J= 6.1 Hz, 4 H) , 6.91 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 2H).
ESI-MS: m/z=190 (M+H) + .

（参考例１７６）４−エチニル−１−（ｐ−トリル）ピペリジン−４−オールの合成：
参考例１６３の化合物の代わりに参考例１７５の化合物を用いて、それ以外は参考例１６４と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７６の化合物）（１．５１ｇ，７．０１ｍｍｏｌ，５９％）を淡赤色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９１−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 176 Synthesis of 4-ethynyl-1-(p-tolyl)piperidin-4-ol:
By using the compound of Reference Example 175 instead of the compound of Reference Example 163 and following the same procedure as in Reference Example 164, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 176) (1.51 g, 7.01 mmol, 59) %) as a pale red solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.91-1.98 (m, 2H), 2.01 (brs, 1H), 2.03-2.10 (m, 2H), 2.27. (S, 3H), 2.54 (s, 1H), 3.08-3.14 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 6.87 (d, J=8). .6 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 2H).
ESI-MS: m/z=216 (M+H) + .

（参考例１７７）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−４−エチニル−１−（ｐ−トリル）ピペリジンの合成：
参考例１６４の化合物の代わりに参考例１７６の化合物を用いて、それ以外は参考例１６５と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７７の化合物）（１．９７ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，７６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 177 Synthesis of 4-(2-chloro-4-nitrophenoxy)-4-ethynyl-1-(p-tolyl)piperidine:
By using the compound of Reference Example 176 instead of the compound of Reference Example 164, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 165, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 177) (1.97 g, 5.31 mmol, 76) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.28 (s, 3H), 2.29-2.40 (m, 4H), 2.84 (s, 1H), 3.22-3.28. (M, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.6Hz, 2H), 7 .80 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.7 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=371 (M+H) + .

（参考例１７８）３−クロロ−４−（（４−エチニル−１−（ｐ−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）アニリンの合成：
参考例１６５の化合物の代わりに参考例１７７の化合物を用いて、それ以外は参考例１６６と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７８の化合物）（１．４３ｇ，４．２０ｍｍｏｌ，９８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，５Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），３．０７−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 178 Synthesis of 3-chloro-4-((4-ethynyl-1-(p-tolyl)piperidin-4-yl)oxy)aniline:
The compound of Reference Example 177 was used instead of the compound of Reference Example 165, and the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 178) (1.43 g, 4.20 mmol, 98) was used by the same procedure as in Reference Example 166 except for that. %) as a yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:2.13-2.19 (m, 2H), 2.23-2.29 (m, 5H), 2.65 (s, 1H), 3.07. -3.14 (m, 2H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.56 (brs, 2H), 6.51 (dd, J=8.6, 2.7Hz, 1H) , 6.72 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.39( d, J=8.6 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=341 (M+H) + .

（参考例１７９）８−クロロ−１’−（ｐ−トリル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−アミンの合成：
参考例１６６の化合物の代わりに参考例１７８の化合物を用いて、それ以外は参考例１６７と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１７９の化合物）（１．０５ｇ，３．０８ｍｍｏｌ，７３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７８−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，４Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．３１（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 179 Synthesis of 8-chloro-1′-(p-tolyl)spiro[chromen-2,4′-piperidine]-6-amine:
By using the compound of Reference Example 178 instead of the compound of Reference Example 166, and by otherwise performing the same procedure as in Reference Example 167, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 179) (1.05 g, 3.08 mmol, 73) %) as a pale yellow solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.78-1.86 (m, 2H), 2.07-2.12 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.26. -3.33 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 4H), 5.64 (d, J=10.0Hz, 1H), 6.28-6.31 (m, 2H) , 6.56 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.6 Hz, 2H).
ESI-MS: m/z=341 (M+H) + .

（参考例１８０）（Ｒ）−２−（（８−クロロ−１’−（ｐ−トリル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例１６７の化合物の代わりに参考例１７９の化合物を用いて、それ以外は参考例１６８と同様の手順により、表題化合物（以下、参考例１８０の化合物）（０．７５９ｇ，１．３７ｍｍｏｌ，９４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 180) (R)-2-((8-chloro-1'-(p-tolyl)spiro[chromen-2,4'-piperidin]-6-yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylic acid tert -Butyl synthesis:
By using the compound of Reference Example 179 instead of the compound of Reference Example 167, and following the same procedure as in Reference Example 168, the title compound (hereinafter, the compound of Reference Example 180) (0.759 g, 1.37 mmol, 94) was used. %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.41-1.72 (m, 14H), 1.81-1.88 (m, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H). , 2.28 (s, 3H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.77-2.85 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 2H), 3 .39-3.45 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.82-4.85 (m, 1H), 5.66 (d, J=10.0Hz, 1H), 6.36 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7. 17 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.07 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=552 (M+H) + .

（実施例１２０）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（８−クロロ−１’−（ｐ−トリル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１６８の化合物の代わりに参考例１８０の化合物を用いて、それ以外は実施例１１７と同様の手順により、表題化合物（以下、実施例１２０の化合物）（０．６３１ｇ，１．２８ｍｍｏｌ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２８（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 120 Preparation of (R)-1-acetyl-N-(8-chloro-1′-(p-tolyl)spiro[chromene-2,4′-piperidin]-6-yl)piperidine-2-carboxamide Synthesis:
By using the compound of Reference Example 180 instead of the compound of Reference Example 168, and following the same procedure as in Example 117 except that, the title compound (hereinafter, the compound of Example 120) (0.631 g, 1.28 mmol, 93) %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.44-1.62 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 2H). , 1.89-2.01 (m, 1H), 2.07-2.12 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.23-2.28 (m, 4H), 3 .11-3.18 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.73-3.79 (m, 1H) , 5.23-5.25 (m, 1H), 5.65 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.13 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=2.3 Hz) , 1H), 8.26 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=494 (M+H) + .

（参考例１８１）４−エチニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
エチニルマグネシウムブロミド−ＴＨＦ溶液（０．５Ｍ，６５．２ｍＬ，３２．６ｍｍｏｌ）を−２０℃に冷却した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）を同温度で滴下した。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１８１の化合物）（２．８９ｇ，１２．８ｍｍｏｌ，５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．８４（ｍ，２Ｈ）．Reference Example 181 Synthesis of tert-butyl 4-ethynyl-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate:
The ethynyl magnesium bromide-THF solution (0.5 M, 65.2 mL, 32.6 mmol) was cooled to -20°C, and then tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (5. 00 g, 25.1 mmol) was added dropwise at the same temperature. After stirring at the same temperature for 1 hour, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10 to 70/30) to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 181) (2.89 g, 12.8 mmol, 51). %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46 (s, 9H), 1.68-1.75 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 2H), 2.01. (Brs, 1H), 2.54 (s, 1H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.71-3.84 (m, 2H).

（参考例１８２）４−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−４−エチニルピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例１８１の化合物（２．８９ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５．７ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０重量％鉱油分散物，０．５６４ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（２．００ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を同温度で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製して、表題化合物（以下、参考例１８２の化合物）（３．４２ｇ，９．４８ｍｍｏｌ，７４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（ｓ，９Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ−Ｈ）−．Reference Example 182 Synthesis of tert-butyl 4-(2-chloro-4-cyanophenoxy)-4-ethynylpiperidine-1-carboxylic acid:
The compound of Reference Example 181 (2.89 g, 12.8 mmol) was dissolved in DMF (25.7 mL), and sodium hydride (60 wt% mineral oil dispersion, 0.564 g, 14.1 mmol) was added at 0°C. .. After stirring at the same temperature for 30 minutes, 3-chloro-4-fluoro-benzonitrile (2.00 g, 12.8 mmol) was added at the same temperature. After stirring at room temperature for 1 hour, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10 to 70/30) to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 182) (3.42 g, 9.48 mmol, 74%) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46 (s, 9H), 2.06-2.18 (m, 4H), 2.82 (s, 1H), 3.48-3.55. (M, 2H), 3.58-3.65 (m, 2H), 7.50 (dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.6Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=359 (M−H) − .

（参考例１８３）８−クロロ−６−シアノスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例１８２の化合物（３．４２ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（９４．８ｍＬ）に溶解し、１４５℃で１６時間撹拌した。反応溶液にｎ−ヘキサンを加え、アセトニトリルで抽出した。アセトニトリル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４〜７５／２５）で精製し、ジクロロメタンで再結晶して、表題化合物（以下、参考例１８３の化合物）（２．１６ｇ，５．９９ｍｍｏｌ，６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．８６−４．０５（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ−Ｈ）−．Reference Example 183 Synthesis of tert-butyl 8-chloro-6-cyanospiro[chromene-2,4′-piperidine]-1′-carboxylate:
The compound of Reference Example 182 (3.42 g, 9.48 mmol) was dissolved in o-xylene (94.8 mL), and the mixture was stirred at 145°C for 16 hours. N-Hexane was added to the reaction solution and extracted with acetonitrile. The acetonitrile layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=96/4-75/25) and recrystallized from dichloromethane to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 183) (2. 16 g, 5.99 mmol, 64%) was obtained as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.48 (s, 9H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 3.23. -3.77 (m, 2H), 3.86-4.05 (m, 2H), 5.69 (d, J = 10.0Hz, 1H), 6.37 (d, J = 10.0Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.8 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=359 (M−H) − .

（参考例１８４）８−クロロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリルの合成：
参考例１８３の化合物（１．８０ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４９．９ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１２．５ｍＬ，１６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（以下、参考例１８４の化合物）（１．２３ｇ，４．７２ｍｍｏｌ，９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２１（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）＋．(Reference Example 184) Synthesis of 8-chlorospiro[chromene-2,4'-piperidine]-6-carbonitrile:
The compound of Reference Example 183 (1.80 g, 4.99 mmol) was dissolved in dichloromethane (49.9 mL), and trifluoroacetic acid (12.5 mL, 162 mmol) was added at 0°C. After stirring for 1.5 hours at room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 184) (1.23 g, 4.72 mmol, 95%) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.64-1.72 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 2H), 2.87-2.92 (m, 2H). , 3.14-3.21 (m, 2H), 5.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.8 Hz, 1H).
ESI-MS: m/z=261 (M+H) + .

（参考例１８５）８−クロロ−１’−フェニルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−カルボニトリルの合成：
参考例１８４の化合物（０．２００ｇ，０．７６７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（０．１０３ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）をトルエン（１．９２ｍＬ）に懸濁し、ブロモベンゼン（０．１３２ｇ，０．８４４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０１４３ｇ，０．０２３０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００７０２ｇ，０．００７６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１００℃で１７時間撹拌した後、蒸留水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製して、表題化合物（以下、参考例１８５の化合物）（０．１７５ｇ，０．５２０ｍｍｏｌ，６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８７−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 185 Synthesis of 8-chloro-1′-phenylspiro[chromene-2,4′-piperidine]-6-carbonitrile:
The compound of Reference Example 184 (0.200 g, 0.767 mmol) and tert-butyloxysodium (0.103 g, 1.07 mmol) were suspended in toluene (1.92 mL), and bromobenzene (0.132 g, 0.844 mmol). ), 2,2′-bis(diphenylphosphino)-1,1′-binaphthyl (0.0143 g, 0.0230 mmol) and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) (0.00702 g, 0.00767 mmol). Was added at room temperature. After stirring at 100° C. for 17 hours, distilled water was added and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10 to 70/30) to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 185) (0.175 g, 0.520 mmol, 68%) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.87-1.94 (m, 2H), 2.10-2.16 (m, 2H), 3.30-3.37 (m, 2H). , 3.50-3.54 (m, 2H), 5.74 (d, J = 10.0Hz, 1H), 6.38 (d, J = 10.0Hz, 1H), 6.86-6. 90 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.6, 7) .2 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
ESI-MS: m/z=337 (M+H) + .

（参考例１８６）（８−クロロ−１’−フェニルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例１８５の化合物（０．１７５ｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）をトルエン（５．２０ｍＬ）に懸濁し、メタノール（５．２０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（０．４１６ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６５℃で１９時間撹拌した後、１Ｍ塩酸を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をｔｅｒｔ−ブタノール（２６．０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．１０９ｍＬ，０．７８０ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．１５７ｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１７時間撹拌した後、反応溶液をＴＨＦで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製して、表題化合物（以下、参考例１８６の化合物）（０．０２９８ｇ，０．０７００ｍｍｏｌ，１３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（ｓ，９Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 186 Synthesis of tert-butyl (8-chloro-1′-phenylspiro[chromen-2,4′-piperidin]-6-yl)carboxylate:
The compound of Reference Example 185 (0.175 g, 0.520 mmol) was suspended in toluene (5.20 mL), and methanol (5.20 mL) and sodium hydroxide (0.416 g, 10.4 mmol) were added at room temperature. After stirring at 65° C. for 19 hours, 1M hydrochloric acid was added, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was used for the subsequent reaction without purification.
The above crude product was suspended in tert-butanol (26.0 mL) and triethylamine (0.109 mL, 0.780 mmol) and diphenylphosphoryl azide (0.157 g, 0.572 mmol) were added at room temperature. After stirring at 80° C. for 17 hours, the reaction solution was diluted with THF, 1M aqueous sodium hydroxide solution was added, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10-50/50) to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 186) (0.0298 g, 0.0700 mmol, 13%) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.51 (s, 9H), 1.79-1.87 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 3.31. -3.38 (m, 2H), 3.47-3.51 (m, 2H), 5.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.29 (brs, 1H), 6.36. (D, J=10.0 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 3H), 7.16 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H).
ESI-MS: m/z=427 (M+H) + .

（参考例１８７）（Ｒ）−２−（（８−クロロ−１’−フェニルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
参考例１８６の化合物（０．０２９８ｇ，０．０７００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７００ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．１７４ｍＬ，２．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をＤＭＦ（０．７００ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５９ｍＬ，０．０９１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸（０．０１７７ｇ，０．０７７０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０３１９ｇ，０．０８４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１９時間撹拌した後、反応溶液に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、表題化合物（以下、参考例１８７の化合物）（０．０３４０ｇ，０．０６３２ｍｍｏｌ，９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．７２（ｍ，１４Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．Reference Example 187 Synthesis of tert-butyl (R)-2-((8-chloro-1′-phenylspiro[chromen-2,4′-piperidin]-6-yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylic acid :
The compound of Reference Example 186 (0.0298 g, 0.0700 mmol) was dissolved in dichloromethane (0.700 mL), and trifluoroacetic acid (0.174 mL, 2.26 mmol) was added at 0°C. After stirring for 1.5 hours at room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was used for the subsequent reaction without purification.
The above crude product was dissolved in DMF (0.700 mL), diisopropylethylamine (0.0159 mL, 0.0910 mmol), (R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-2-piperidinecarboxylic acid (0.0177 g). , 0.0770 mmol) and HATU (0.0319 g, 0.0840 mmol) were added at 0°C. After stirring at room temperature for 19 hours, water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=90/10-60/40) to give the title compound (hereinafter, compound of Reference Example 187) (0.0340 g, 0.0632 mmol, 90). %) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.42-1.72 (m, 14H), 1.80-1.87 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H). , 2.27-2.36 (m, 1H), 2.80-2.87 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 2H), 3.98-4.14(m, 1H), 4.83-4.85(m, 1H), 5.66(d, J=10.0Hz, 1H), 6.36(d, J=10.0 Hz, 1 H), 6.84-6.87 (m, 1 H), 6.99 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=2.7 Hz, 1 H ), 7.26-7.32 (m, 3H), 8.09 (brs, 1H).
ESI-MS: m/z=538 (M+H) + .

（実施例１２１）（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（８−クロロ−１’−フェニルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成：
参考例１８７の化合物（０．０３２８ｇ，０．０６１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．６１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１５２ｍＬ，１．９７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物は精製すること無く、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（０．６１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１１１ｍＬ，０．０７９３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．００６９１ｍＬ，０．０７３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間撹拌した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜２０／８０）で精製して、表題化合物（以下、実施例１２１の化合物）（０．０２７２ｇ，０．０５６７ｍｍｏｌ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８９−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．Example 121 Synthesis of (R)-1-acetyl-N-(8-chloro-1′-phenylspiro[chromen-2,4′-piperidin]-6-yl)piperidine-2-carboxamide:
The compound of Reference Example 187 (0.0328 g, 0.0610 mmol) was dissolved in dichloromethane (0.610 mL), and trifluoroacetic acid (0.152 mL, 1.97 mmol) was added at 0°C. After stirring for 1.5 hours at room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was used for the subsequent reaction without purification.
The above crude product was dissolved in dichloromethane (0.610 mL) and triethylamine (0.0111 mL, 0.0793 mmol) and acetic anhydride (0.00691 mL, 0.0732 mmol) were added at 0°C. After stirring at room temperature for 4 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane/ethyl acetate=80/20 to 20/80) to give the title compound (hereinafter, the compound of Example 121) (0.0272 g, 0.0567 mmol, 93%) as a white solid.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.46-1.57 (m, 2H), 1.70-1.87 (m, 4H), 1.89-2.01 (m, 1H). , 2.08-2.12 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 1H), 3 .31-3.37 (m, 2H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.73-3.79 (m, 1H), 5.23-5.25 (m, 1H) , 5.65 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.99(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.36 (d, J=2.3 Hz, 1H). ), 8.30 (s, 1H).
ESI-MS: m/z=480 (M+H) + .

（実施例１２２）ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害作用：
ＲＯＲγのリガンド結合ドメイン（以下、ＲＯＲγ−ＬＢＤ）とコアクチベーターとの結合に対する、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の阻害作用を、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を利用したｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ ＴＲ−ＦＲＥＴ Ｒｅｔｉｎｏｉｄ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｏｒｐｈａｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ＲＯＲ） ｇａｍｍａ Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ Ａｓｓａｙキットを用いて評価した。(Example 122) RORγ-coactivator binding inhibitory action:
Cyclic amine derivative (I), its stereoisomer or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable thereof, for binding between a ligand binding domain of RORγ (hereinafter, RORγ-LBD) and a coactivator. The inhibitory effect of the salt was evaluated using a LanthaScreen ™ TR-FRET Retinoid-Related Organ Receptor (ROR) gamma Coactivator Assay kit manufactured by Invitrogen, which utilizes time-resolved fluorescence energy transfer (TR-FRET).

被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、５ｍｍｏｌ／Ｌ ＤＴＴ含有ＴＲ−ＦＲＥＴ Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｂｕｆｆｅｒ Ｄ（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）でＤＭＳＯ最終濃度が１％となるように希釈して使用した。３８４ウェル黒色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）の各ウェルに、上記バッファーで希釈した４ｎｍｏｌ／ＬのＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）及び被験化合物を添加した。なお、被験化合物非添加かつＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ非添加（バックグラウンド）、及び、被験化合物非添加かつＧＳＴ融合ＲＯＲγ−ＬＢＤ添加（コントロール）のウェルを設けた。次に、上記バッファーで希釈した１５０ｎｍｏｌ／ＬのＦｌｕｒｅｓｃｅｉｎ標識ＴＲＡＰ２２０／ＤＲＩＰ−２（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）と、３２ｎｍｏｌ／Ｌのテルビウム標識抗ＧＳＴ抗体（ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ社）を各ウェルに添加した。プレートを室温で１６〜２４時間インキュベートした後、各ウェルについて３２０ｎｍで励起したときの４９５ｎｍ及び５２０ｎｍの蛍光を測定し、Ｒａｔｉｏ（５２０ｎｍの蛍光値／４９５ｎｍの蛍光値）を算出した。 The test compound was dissolved in DMSO and then diluted with 5 mmol/L DTT-containing TR-FRET Corrugator Buffer D (Invitrogen) so that the final DMSO concentration was 1%. To each well of a 384-well black plate (Corning), 4 nmol/L of GST-fused RORγ-LBD (Invitogen) diluted with the above buffer and a test compound were added. In addition, wells with no test compound added and without GST fusion RORγ-LBD (background) and with no test compound added and GST fusion RORγ-LBD (control) were provided. Next, 150 nmol/L Flurescein-labeled TRAP220/DRIP-2 (Invitogen) diluted with the above buffer and 32 nmol/L terbium-labeled anti-GST antibody (Invitrogen) were added to each well. After incubating the plate at room temperature for 16 to 24 hours, the fluorescence at 495 nm and 520 nm when excited at 320 nm was measured for each well, and the Ratio (fluorescence value at 520 nm/fluorescence value at 495 nm) was calculated.

被験化合物添加時のＦｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ（被験化合物添加時のＲａｔｉｏ／バックグラウンドのＲａｔｉｏ）、コントロールのＦｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ（コントロールのＲａｔｉｏ／バックグラウンドのＲａｔｉｏ）、及び、バックグラウンドのＦｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ（バックグラウンドのＲａｔｉｏ／バックグラウンドのＲａｔｉｏ）を算出した後、ＲＯＲγ−ＬＢＤとコアクチベーターとの結合阻害率（以下、ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害率）（％）を下式１から算出した。

ＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害率（％）＝（１−（（被験化合物添加時のＦｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ）−（バックグラウンドのＦｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ））／（（コントロールのＦｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ）−（バックグラウンドのＦｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ）））×１００・・・式１
Fold change at the time of addition of the test compound (Ratio at the time of addition of the test compound/Ratio of the background), control Fold change (Ratio of the control/Ratio of the background), and Fold change of the background (Ratio of the background/Ratio of the background) After calculating the Ground Ratio), the binding inhibition rate of RORγ-LBD and coactivator (hereinafter, RORγ-coactivator binding inhibition rate) (%) was calculated from the following formula 1.

RORγ-coactivator binding inhibition rate (%)=(1-((Fold change when test compound was added)-(Fold change of background))/((Fold change of control)-(Fold change of background) ))×100...Equation 1

被験化合物３３μｍｏｌ／ＬでのＲＯＲγ−コアクチベーター結合阻害率（％）を表２−１〜表２−３に示す。 Table 2-1 to Table 2-3 show the RORγ-coactivator binding inhibition rate (%) at 33 μmol/L of the test compound.

この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、ＲＯＲγ−ＬＢＤとコアクチベーターとの結合を著しく阻害することが明らかとなった。 From this result, the cyclic amine derivative (I), its stereoisomer, or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof markedly inhibits the binding between RORγ-LBD and coactivator. It became clear.

（実施例１２３）マウス脾細胞におけるＩＬ−１７産生抑制作用：
マウス脾細胞を用いて、ＩＬ−２３刺激によるＩＬ−１７産生に対する環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の抑制作用を、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、第２７８巻、３号、ｐ．１９１０−１９１４に記載の方法を一部改変して評価した。(Example 123) IL-17 production inhibitory effect on mouse splenocytes:
Inhibitory effect of cyclic amine derivative (I), its stereoisomer or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof on IL-17 production by IL-23 stimulation using mouse splenocytes The Journal of Biological Chemistry, 2003, Vol. 278, No. 3, p. The method described in 1910-1914 was partially modified and evaluated.

Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄、６〜２６週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）の脾臓から単一細胞浮遊液を調製し、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０８３（Ｓｉｇｍａ社）を用いて脾細胞を調製した。培養培地はＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ社）に１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ社）、５０Ｕ／ｍＬペニシリン・５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ社）、５０μｍｏｌ／Ｌ ２−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ社）及び１００Ｕ／ｍＬ ヒトＩＬ−２（株式会社細胞科学研究所）を添加して使用した。被験化合物はＤＭＳＯに溶解した後、培養培地でＤＭＳＯの最終濃度が０．１％となるように希釈して使用した。９６ウェル平底プレート（コーニング社）のウェルに、培養培地で調製した脾細胞（３×１０５個／ウェル）を播種し、被験化合物及び１０ｎｇ／ｍＬのヒトＩＬ−２３（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ社）を加えて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で３日間培養した。なお、ヒトＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加、及び、ヒトＩＬ−２３添加かつ被験化合物非添加のウェルを設けた。培養終了後、培養上清を採取して上清中のＩＬ−１７産生量をＥＬＩＳＡ法（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ社）により定量した。A single cell suspension was prepared from the spleen of C57BL/6J mouse (male, 6 to 26 weeks old) (Charles River Japan, Inc.), and splenocytes were prepared using Histopaque-1083 (Sigma). The culture medium was RPMI1640 medium (Gibco), 10% FBS (Gibco), 50 U/mL penicillin/50 μg/mL streptomycin (Gibco), 50 μmol/L 2-mercaptoethanol (Gibco) and 100 U/mL human IL-. 2 (Cell Science Laboratory Co., Ltd.) was added and used. The test compound was dissolved in DMSO and then used by diluting it with the culture medium so that the final concentration of DMSO was 0.1%. Splenocytes (3×10 5 cells/well) prepared in a culture medium were seeded in wells of a 96-well flat bottom plate (Corning), and a test compound and 10 ng/mL human IL-23 (R&D systems) were added. Then, the cells were cultured at 37° C. and 5% CO 2 for 3 days. In addition, wells containing no human IL-23 and no test compound, and wells containing human IL-23 and no test compound were provided. After completion of the culture, the culture supernatant was collected, and the amount of IL-17 produced in the supernatant was quantified by the ELISA method (R&D systems).

ＩＬ−１７産生抑制率（％）は下式２から算出した。

ＩＬ−１７産生抑制率（％）＝（１−（（ＩＬ−２３添加かつ被験化合物添加時のＩＬ−１７産生量）−（ＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量））／（（ＩＬ−２３添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量）−（ＩＬ−２３非添加かつ被験化合物非添加時のＩＬ−１７産生量）））×１００・・・式２
The IL-17 production suppression rate (%) was calculated from the following formula 2.

IL-17 production suppression rate (%)=(1-((IL-23 production amount when IL-23 is added and test compound is added))-(IL-17 production amount when IL-23 is not added and test compound is not added ))/((IL-17 production amount when IL-23 is added and test compound is not added)-(IL-17 production amount when IL-23 is not added and test compound is not added))))×100 Two

被験化合物５μｍｏｌ／ＬでのＩＬ−１７産生抑制率（％）を表３−１〜表３−３に示す。 The IL-17 production suppression rate (%) at 5 μmol/L of the test compound is shown in Table 3-1 to Table 3-3.

この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、ＩＬ−１７産生を抑制することが明らかとなった。 From this result, it was revealed that the cyclic amine derivative (I), its stereoisomer or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof suppresses IL-17 production.

（実施例１２４）イミキモド誘発マウス乾癬モデルに対する症状抑制効果：
耳介の厚みの増加を症状悪化の指標として、イミキモド誘発マウス乾癬モデルにおける環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の作用を評価した。イミキモド誘発マウス乾癬モデルは、Ｓｃｈａｐｅｒらの方法（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１３年、第７１巻、第１号、ｐ．２９−３６）を一部改変して作製した。(Example 124) Symptom-suppressing effect on an imiquimod-induced mouse psoriasis model:
The cyclic amine derivative (I), its stereoisomer or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof in an imiquimod-induced mouse psoriasis model is treated with an increase in the thickness of the auricle as an index of symptom deterioration. The effect was evaluated. The imiquimod-induced mouse psoriasis model was prepared by partially modifying the method of Schaper et al. (The Journal of Dermatological Science, 2013, Vol. 71, No. 1, p. 29-36).

ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雄、７週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）を、予備飼育の後、８週齢で使用した。乾癬様症状を誘発する為、イミキモド初回投与日（以下、誘発日）から誘発後７日目までの８日間、ベセルナクリーム５％を１日１回、マウス左右耳介の外側に各５ｍｇ塗布した（イミキモド投与量０．５ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙ）。 BALB/c mice (male, 7 weeks old) (Charles River Japan Co., Ltd.) were used at 8 weeks of age after preliminary breeding. In order to induce psoriasis-like symptoms, 5 mg of becerna cream was applied once a day for 5 days each on the outside of the left and right auricles of mice for 8 days from the first administration day of imiquimod (hereinafter, induction day) to the 7th day after induction. (Imiquimod dose 0.5 mg/body/day).

誘発後３日目から誘発後７日目までの５日間、マウスに被験化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回投与した。被験化合物として、実施例４６の化合物、実施例７４の化合物、実施例１０９の化合物及び実施例１１７の化合物を用いた。なお、実施例４６の化合物、実施例７４の化合物、実施例１０９の化合物及び実施例１１７の化合物は、それぞれ、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液に懸濁して経口投与した。マウスに実施例４６の化合物を投与した群を、実施例４６の化合物投与群、実施例７４の化合物を投与した群を、実施例７４の化合物投与群、実施例１０９の化合物を投与した群を、実施例１０９の化合物投与群、実施例１１７の化合物を投与した群を、実施例１１７の化合物投与群とした。溶媒投与群には、各被験化合物の溶媒（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液）を同様に投与した。 The mice were administered with the test compound at a dose of 10 mg/kg once a day for 5 days from the third day to the seventh day after the induction. As the test compounds, the compound of Example 46, the compound of Example 74, the compound of Example 109 and the compound of Example 117 were used. The compound of Example 46, the compound of Example 74, the compound of Example 109, and the compound of Example 117 were each suspended in a 0.5 w/v% methylcellulose solution and orally administered. The group to which the compound of Example 46 was administered to mice, the group to which the compound of Example 46 was administered, the group to which the compound of Example 74 was administered, the compound administration group of Example 74, and the group to which the compound of Example 109 was administered were The compound administration group of Example 109 and the compound administration group of Example 117 were used as the compound administration group of Example 117. The solvent (0.5 w/v% methylcellulose solution) of each test compound was similarly administered to the solvent administration group.

誘発日のイミキモド投与前（誘発前）の左右の耳介の厚みと、誘発後８日目の左右の耳介の厚みを、デジタルマイクロメーター（ミツトヨ社）を用いて測定した。左右の耳介の厚みの平均値を耳介厚とし、その変化（誘発後８日目の耳介厚−誘発前の耳介厚）を薬効評価の指標とした。 The thickness of the left and right auricles before the administration of imiquimod on the induction day (before the induction) and the thickness of the left and right auricles on the 8th day after the induction were measured using a digital micrometer (Mitutoyo). The average value of the thickness of the left and right auricles was taken as the auricle thickness, and the change (auricle thickness on the 8th day after induction-the ear thickness before induction) was used as an index for drug efficacy evaluation.

結果を図１、図２、図３及び図４に示す。縦軸は耳介厚の変化（ｍｍ）（平均値±標準誤差、ｎ＝６）を示す。横軸の「溶媒」は、溶媒投与群を示し、「実施例４６の化合物」は、実施例４６の化合物投与群を示し、「実施例７４の化合物」は、実施例７４の化合物投与群を示し、「実施例１０９の化合物」は、実施例１０９の化合物投与群を示し、「実施例１１７の化合物」は、実施例１１７の化合物投与群を示す。＊印は溶媒投与群との比較（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）で統計学的に有意であることを示す（＊：Ｐ＜０．０５）。 The results are shown in FIGS. 1, 2, 3 and 4. The vertical axis represents the change in the thickness of the auricle (mm) (mean value±standard error, n=6). The "solvent" on the horizontal axis represents the solvent administration group, the "compound of Example 46" represents the compound administration group of Example 46, and the "compound of Example 74" represents the compound administration group of Example 74. “Compound of Example 109” indicates the compound administration group of Example 109, and “Compound of Example 117” indicates the compound administration group of Example 117. The mark * indicates that it is statistically significant in comparison with the vehicle administration group (Student's t-test) (*: P<0.05).

イミキモド誘発により、溶媒投与群の誘発後８日目の耳介厚は、誘発前の耳介厚に対して０．２５ｍｍ〜０．２７ｍｍ増加した。この耳介厚の増加は、実施例４６の化合物、実施例７４の化合物、実施例１０９の化合物又は実施例１１７の化合物の投与により、統計学的に有意に抑制された。 By the imiquimod induction, the ear thickness on the 8th day after induction in the vehicle administration group increased by 0.25 mm to 0.27 mm with respect to the ear thickness before induction. This increase in the ear thickness was statistically significantly suppressed by the administration of the compound of Example 46, the compound of Example 74, the compound of Example 109 or the compound of Example 117.

この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、乾癬に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。 From these results, it is clear that the cyclic amine derivative (I), its stereoisomer or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof has a remarkable symptom suppressing effect on psoriasis. became.

（実施例１２５）マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルに対する症状抑制効果：
神経症状スコアの上昇を症状悪化の指標として、マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおける環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の作用を評価した。マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルは、Ｈｉｎｄｉｎｇｅｒらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００６年、８４巻、ｐ．１２２５−１２３４）を一部改変して作製した。(Example 125) Effect of suppressing symptoms on mouse model of autoimmune encephalomyelitis:
Using an increase in the neurological symptom index as an indicator of symptom deterioration, a cyclic amine derivative (I), its stereoisomer or a hydrate thereof in a mouse experimental autoimmune encephalomyelitis model, or a pharmacologically acceptable thereof The effect of the salt to be evaluated was evaluated. The mouse experimental autoimmune encephalomyelitis model was produced by partially modifying the method of Hindinger et al. (Journal of Neuroscience Research, 2006, 84, p.1225-1234).

４ｍｇ／ｍＬの濃度に調製したミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白質の部分合成ペプチド（ＭＯＧ３５−５５；ＣＳ Ｂｉｏ社）を含むＰＢＳ溶液とＦｒｅｕｎｄの完全アジュバントとを等量混合したＭＯＧ３５−５５投与液を、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄、１０週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）の側腹部両側の皮内に計０．１ｍＬ（片側０．０５ｍＬ）接種した。さらに、ＭＯＧ３５−５５投与液の接種当日及び２日後に、１μｇ／ｍＬの濃度に調製した百日咳毒素（Ｓｉｇｍａ社）をマウス腹腔内に２００μＬ投与した。 An MOG35-55 administration solution prepared by mixing equal amounts of a PBS solution containing a partially synthetic peptide of myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG35-55; CS Bio) prepared at a concentration of 4 mg/mL and Freund's complete adjuvant was used as C57BL. /6J mice (male, 10 weeks old) (Charles River Japan Co., Ltd.) were inoculated intradermally on both sides of the flank with a total of 0.1 mL (0.05 mL per side). Furthermore, on the day and 2 days after the inoculation of the MOG35-55 administration solution, pertussis toxin (Sigma) prepared at a concentration of 1 μg/mL was intraperitoneally administered in an amount of 200 μL.

ＭＯＧ３５−５５投与液の接種後、マウスに被験化合物を投与した。被験化合物として、実施例７４の化合物を用いた。なお、実施例７４の化合物は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液に懸濁して、ＭＯＧ３５−５５投与液の接種１３日後から連日、１ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回経口投与した。マウスに実施例７４の化合物を投与した群を、実施例７４の化合物投与群とした。溶媒投与群には、各被験化合物の溶媒（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液）を同様に投与した。 After inoculation with the MOG35-55 administration solution, the test compound was administered to the mice. The compound of Example 74 was used as a test compound. The compound of Example 74 was suspended in a 0.5 w/v% methylcellulose solution, and was orally administered once daily at a dose of 1 mg/kg for 13 consecutive days after inoculation with the MOG35-55 administration solution. The group to which the compound of Example 74 was administered to mice was defined as the compound administration group of Example 74. The solvent (0.5 w/v% methylcellulose solution) of each test compound was similarly administered to the solvent administration group.

ＭＯＧ３５−５５投与液の接種後に、被験化合物を投与した群とそれに対応する溶媒投与群の神経症状スコアをスコアリング（０：正常、１：尻尾弛緩又は後肢衰弱、２：尻尾弛緩及び後肢衰弱、３：後肢部分麻痺、４：後肢完全麻痺、５：瀕死状態）した。スコアリング方法は、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ、２０００年、ｐ．１５．１．１−１５．１．２０）に記載された方法を用いた。 After inoculation of the MOG35-55 administration solution, the neurological symptom scores of the test compound-administered group and the corresponding solvent-administered group were scored (0: normal, 1: tail relaxation or hindlimb weakness, 2: tail relaxation and hindlimb weakness, 3: Partial hind limb paralysis, 4: Complete hind limb paralysis, 5: Dying state). The scoring method used was the method described in Current Protocols in Immunology (John Wiley & Sons. Inc., 2000, p.15.1.1-15.1.10).

結果を図５に示す。縦軸は神経症状スコア（平均値±標準誤差、ｎ＝１０）を示す。横軸の「溶媒」は、溶媒投与群を示し、「実施例７４の化合物」は、実施例７４の化合物投与群を示す。図５はＭＯＧ３５−５５投与液の接種２９日後の神経症状スコアを示す。＊印は溶媒投与群との比較（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）で統計学的に有意であることを示す（＊：Ｐ＜０．０５）。 Results are shown in FIG. The vertical axis represents the neurological symptom score (mean±standard error, n=10). The “solvent” on the horizontal axis indicates the solvent administration group, and the “compound of Example 74” indicates the compound administration group of Example 74. FIG. 5 shows the neurological symptom score 29 days after the inoculation of the MOG35-55 administration solution. The mark * indicates that it is statistically significant in comparison with the vehicle administration group (Wilcoxon test) (*: P<0.05).

ＭＯＧ３５−５５投与液の接種により、溶媒投与群の神経症状スコアは２．１まで上昇した。この神経症状スコアの上昇は、実施例７４の化合物の投与により、統計学的に有意に抑制された。 Inoculation with the MOG35-55 administration solution raised the neurological symptom score to 2.1 in the solvent administration group. This increase in the neurological symptom was statistically significantly suppressed by the administration of the compound of Example 74.

この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、多発性硬化症に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。 From these results, the cyclic amine derivative (I), its stereoisomer or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof has a remarkable symptom suppressing effect on multiple sclerosis. Became clear.

（実施例１２６）ＤＮＦＢ誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルに対する症状抑制効果：
耳介腫脹率の増加を症状悪化の指標として、ＤＮＦＢ誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルにおける環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の作用を評価した。ＤＮＦＢ誘発マウスアレルギー性皮膚炎モデルは、Ｃｕｒｚｙｔｅｋらの方法（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ、２０１３年、第６５巻、ｐ．１２３７−１２４６）を一部改変して作製した。(Example 126) Symptom suppressing effect on a DNFB-induced mouse allergic dermatitis model:
The cyclic amine derivative (I), its stereoisomer or a hydrate thereof in a DNFB-induced mouse allergic dermatitis model, or a pharmacologically acceptable drug thereof, using the increase in ear swelling rate as an indicator of symptom deterioration The effect of salt was evaluated. The DNFB-induced mouse allergic dermatitis model was prepared by partially modifying the method of Curzytek et al. (Pharmacologic Reports, 2013, Volume 65, pp.1237-1246).

ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雌、６週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）を、予備飼育の後、７又は８週齢で使用した。マウスの背部にアセトン：オリーブ油（４：１）に溶解した０．５ｖ／ｖ％ＤＮＦＢ溶液を２５μＬ塗布した。翌日同様の操作を繰り返してマウスを感作した。感作４日後に、アセトン：オリーブ油（４：１）に溶解した０．２ｖ／ｖ％ＤＮＦＢ溶液を感作マウスの右耳介の両面に各１０μＬ塗布し、炎症を惹起した。 BALB/c mice (female, 6 weeks old) (Charles River Japan, Inc.) were used at 7 or 8 weeks of age after preliminary breeding. 25 μL of a 0.5 v/v% DNFB solution dissolved in acetone:olive oil (4:1) was applied to the back of the mouse. The same operation was repeated the next day to sensitize the mouse. Four days after the sensitization, 0.2 μv/v% DNFB solution dissolved in acetone:olive oil (4:1) was applied to both sides of the right auricle of the sensitized mouse in an amount of 10 μL to induce inflammation.

惹起１時間前に、マウスに被験化合物をを１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。被験化合物として、実施例４６の化合物、実施例７４の化合物、実施例１０９の化合物及び実施例１１７の化合物を用いた。なお、実施例４６の化合物、実施例７４の化合物、実施例１０９の化合物及び実施例１１７の化合物は、それぞれ、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液に懸濁して経口投与した。マウスに実施例４６の化合物を投与した群を、実施例４６の化合物投与群、実施例７４の化合物を投与した群を、実施例７４の化合物投与群、実施例１０９の化合物を投与した群を、実施例１０９の化合物投与群、実施例１１７の化合物を投与した群を、実施例１１７の化合物投与群とした。溶媒投与群には、被験化合物の溶媒（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液）を同様に投与した。 One hour before the induction, the test compound was administered to the mice at a dose of 10 mg/kg. As the test compounds, the compound of Example 46, the compound of Example 74, the compound of Example 109 and the compound of Example 117 were used. The compound of Example 46, the compound of Example 74, the compound of Example 109, and the compound of Example 117 were each suspended in a 0.5 w/v% methylcellulose solution and orally administered. The group to which the compound of Example 46 was administered to mice, the group to which the compound of Example 46 was administered, the group to which the compound of Example 74 was administered, the compound administration group of Example 74, and the group to which the compound of Example 109 was administered were The compound administration group of Example 109 and the compound administration group of Example 117 were used as the compound administration group of Example 117. The solvent (0.5 w/v% methylcellulose solution) of the test compound was similarly administered to the solvent administration group.

惹起日のＤＮＦＢ溶液塗布前（惹起前）の右耳介の厚みと、惹起２４時間後の右耳介の厚みを、デジタルマイクロメーター（ミツトヨ社）を用いて測定した。耳介の腫脹率を下式３により算出し、薬効評価の指標とした。

耳介腫脹率（％）＝（（惹起２４時間後の右耳介の厚み）−（惹起前の右耳介の厚み））／惹起前の右耳介の厚み×１００・・・式３
The thickness of the right auricle before the application of the DNFB solution (before the induction) and the thickness of the right auricle 24 hours after the induction were measured using a digital micrometer (Mitutoyo). The swelling rate of the auricle was calculated by the following formula 3 and used as an index for drug efficacy evaluation.

Swelling rate of auricle (%)=((thickness of right auricle 24 hours after induction)−(thickness of right auricle before induction))/thickness of right auricle before induction×100...Equation 3

結果を図６、図７、図８及び図９に示す。縦軸は耳介腫脹率（％）（平均値±標準誤差、ｎ＝６〜７）を示す。横軸の「溶媒」は、溶媒投与群を示し、「実施例４６の化合物」は、実施例４６の化合物投与群を示し、「実施例７４の化合物」は、実施例７４の化合物投与群を示し、「実施例１０９の化合物」は、実施例１０９の化合物投与群を示し、「実施例１１７の化合物」は、実施例１１７の化合物投与群を示す。＊印は溶媒投与群との比較（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）で統計学的に有意であることを示す（＊：Ｐ＜０．０５）。 The results are shown in FIGS. 6, 7, 8 and 9. The vertical axis represents the ear swelling rate (%) (mean±standard error, n=6 to 7). The "solvent" on the horizontal axis represents the solvent administration group, the "compound of Example 46" represents the compound administration group of Example 46, and the "compound of Example 74" represents the compound administration group of Example 74. “Compound of Example 109” indicates the compound administration group of Example 109, and “Compound of Example 117” indicates the compound administration group of Example 117. The mark * indicates that it is statistically significant in comparison with the vehicle administration group (Student's t-test) (*: P<0.05).

ＤＮＦＢ溶液の耳介塗布により、溶媒投与群の耳介腫脹率は３０．９％〜４１．６％増加した。この耳介腫脹率の増加は、実施例４６の化合物、実施例７４の化合物、実施例１０９の化合物又は実施例１１７の化合物の投与により、統計学的に有意に抑制された。 The ear swelling rate of the solvent-administered group was increased by 30.9% to 41.6% by applying the DNFB solution to the ear. This increase in the ear swelling rate was statistically significantly suppressed by the administration of the compound of Example 46, the compound of Example 74, the compound of Example 109 or the compound of Example 117.

この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、アレルギー性皮膚炎、特に接触性皮膚炎に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。 From this result, the cyclic amine derivative (I), its stereoisomer or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof is remarkable for allergic dermatitis, particularly contact dermatitis. It was clarified that it showed a symptom suppressing effect.

（実施例１２７）オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルに対する症状抑制効果：
耳介の厚みの増加を症状悪化の指標として、オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルにおける環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩の作用を評価した。オキサゾロン誘発マウスアトピー性皮膚炎モデルは、Ｎａｋａｊｉｍａらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２０１４年、第１３４巻、ｐ．２１２２−２１３０）を一部改変して作製した。(Example 127) Symptom-suppressing effect on an oxazolone-induced mouse atopic dermatitis model:
The cyclic amine derivative (I), its stereoisomer or a hydrate thereof in a model of oxazolone-induced mouse atopic dermatitis, or its pharmacologically acceptable, using an increase in the thickness of the auricle as an index of symptom deterioration The effect of salt was evaluated. The oxazolone-induced mouse atopic dermatitis model was prepared by partially modifying the method of Nakajima et al. (Journal of Investigative Dermatology, 2014, Vol.

ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雌、７週齢）（日本チャールス・リバー株式会社）を、予備飼育の後、８週齢で使用した。マウスの背部にエタノールに溶解した３ｗ／ｖ％オキサゾロン溶液を２５μＬ塗布し、マウスを感作した。感作５日後から１３日後まで１日おきに、エタノールに溶解した０．６ｗ／ｖ％オキサゾロン溶液を感作マウスの右耳介の両面に各１０μＬ塗布し、炎症を惹起した。 BALB/c mice (female, 7 weeks old) (Charles River Japan, Inc.) were used at 8 weeks old after preliminary breeding. The mouse was sensitized by applying 25 μL of a 3 w/v% oxazolone solution dissolved in ethanol to the back of the mouse. Every 5 days after sensitization to 13 days after the sensitization, 10 μL each of 0.6 w/v% oxazolone solution dissolved in ethanol was applied to both sides of the right auricle of the sensitized mouse to induce inflammation.

感作日から感作後１４日目までの１５日間、マウスに被験化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回投与した。被験化合物として、実施例４６の化合物、実施例７４の化合物、実施例１０９の化合物及び実施例１１７の化合物を用いた。なお、実施例４６の化合物、実施例７４の化合物、実施例１０９の化合物及び実施例１１７の化合物は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液に懸濁して経口投与した。マウスに実施例４６の化合物を投与した群を、実施例４６の化合物投与群、実施例７４の化合物を投与した群を、実施例７４の化合物投与群、実施例１０９の化合物を投与した群を、実施例１０９の化合物投与群、実施例１１７の化合物を投与した群を、実施例１１７の化合物投与群とした。溶媒投与群には、各被験化合物の溶媒（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液）を同様に投与した。 For 15 days from the sensitization day to the 14th day after the sensitization, the test compound was administered to the mice at a dose of 10 mg/kg once a day. As the test compounds, the compound of Example 46, the compound of Example 74, the compound of Example 109 and the compound of Example 117 were used. The compound of Example 46, the compound of Example 74, the compound of Example 109 and the compound of Example 117 were suspended in a 0.5 w/v% methylcellulose solution and orally administered. The group to which the compound of Example 46 was administered to mice, the group to which the compound of Example 46 was administered, the group to which the compound of Example 74 was administered, the compound administration group of Example 74, and the group to which the compound of Example 109 was administered were The compound administration group of Example 109 and the compound administration group of Example 117 were used as the compound administration group of Example 117. The solvent (0.5 w/v% methylcellulose solution) of each test compound was similarly administered to the solvent administration group.

感作日のオキサゾロン溶液塗布前（感作前）の右耳介の厚みと、最終惹起翌日の右耳介の厚みを、デジタルマイクロメーター（ミツトヨ社）を用いて測定した。耳介厚の変化（最終惹起翌日の右耳介の厚み−感作前の右耳介の厚み）を薬効評価の指標とした。 The thickness of the right auricle before the application of the oxazolone solution on the sensitization day (before the sensitization) and the thickness of the right auricle on the day after the final induction were measured using a digital micrometer (Mitutoyo). The change in auricle thickness (thickness of right auricle on the day after the final induction-thickness of right auricle before sensitization) was used as an index for drug efficacy evaluation.

結果を図１０、図１１、図１２及び図１３に示す。縦軸は耳介厚の変化（ｍｍ）（平均値±標準誤差、ｎ＝６〜７）を示す。横軸の「溶媒」は、溶媒投与群を示し、「実施例４６の化合物」は、実施例４６の化合物投与群を示し、「実施例７４の化合物」は、実施例７４の化合物投与群を示し、「実施例１０９の化合物」は、実施例１０９の化合物投与群を示し、「実施例１１７の化合物」は、実施例１１７の化合物投与群を示す。＊印は溶媒投与群との比較（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）で統計学的に有意であることを示す（＊：Ｐ＜０．０５）。 The results are shown in FIGS. 10, 11, 12 and 13. The vertical axis represents the change (mm) in the thickness of the auricle (mean value±standard error, n=6 to 7). The "solvent" on the horizontal axis represents the solvent administration group, the "compound of Example 46" represents the compound administration group of Example 46, and the "compound of Example 74" represents the compound administration group of Example 74. “Compound of Example 109” indicates the compound administration group of Example 109, and “Compound of Example 117” indicates the compound administration group of Example 117. The mark * indicates that it is statistically significant in comparison with the vehicle administration group (Student's t-test) (*: P<0.05).

オキサゾロン溶液の耳介塗布により、溶媒投与群の最終惹起翌日の耳介厚は、感作前の耳介厚に対して０．６８ｍｍ〜０．７０ｍｍ増加した。この耳介厚の増加は、実施例４６の化合物、実施例７４の化合物、実施例１０９の化合物又は実施例１１７の化合物の投与により、統計学的に有意に抑制された。 By applying the auricular solution of the oxazolone solution, the ear thickness on the day after the final induction in the solvent-administered group increased by 0.68 mm to 0.70 mm with respect to the ear thickness before sensitization. This increase in the ear thickness was statistically significantly suppressed by the administration of the compound of Example 46, the compound of Example 74, the compound of Example 109 or the compound of Example 117.

この結果から、環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、アレルギー性皮膚炎、特にアトピー性皮膚炎に対して著しい症状抑制効果を示すことが明らかとなった。 From this result, the cyclic amine derivative (I), its stereoisomer or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof is remarkable for allergic dermatitis, particularly atopic dermatitis. It was clarified that it showed a symptom suppressing effect.

本発明の環状アミン誘導体（Ｉ）、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩は、優れたＲＯＲγアンタゴニスト活性を有するため、ＲＯＲγの機能を抑制することによって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬として利用することができる。特に、多発性硬化症若しくは乾癬等の自己免疫疾患又は接触性皮膚炎若しくはアトピー性皮膚炎等のアレルギー性皮膚炎等のアレルギー性疾患の治療剤又は予防剤として利用できる。
The cyclic amine derivative (I) of the present invention, its stereoisomer, a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent RORγ antagonist activity, and thus suppresses the function of RORγ. As a result, it can be used as a medicine for a disease that is expected to improve the pathological condition or ameliorate the symptoms. In particular, it can be used as a therapeutic or prophylactic agent for autoimmune diseases such as multiple sclerosis or psoriasis, or allergic diseases such as allergic dermatitis such as contact dermatitis or atopic dermatitis.

Claims (11)

下記の一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩。
［式中、Ａは、下記の一般式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）、（ＩＩ−４）又は（ＩＩ−５）
（式中、Ｒ１は、１個〜３個の任意の水素原子が、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基、を表し、Ｒ２は、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、実線と点線との二重線は、単結合又は二重結合を表し、波線は、一般式（Ｉ）との結合点を表す。）
で示される基を表し、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４又は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ５を表し、ｎは、０〜５の整数を表し、Ｒ４は、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ６、環構成原子数４〜６の環状エーテル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子が炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基、を表し、Ｒ５は、炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し、Ｒ７は、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜４のアシル基又は炭素数１〜３のアルキルスルホニル基を表し、Ｙは、酸素原子、硫黄原子又は＝Ｎ−ＣＮを表す。］A cyclic amine derivative represented by the following general formula (I), a stereoisomer thereof or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[In formula, A is the following general formula (II-1), (II-2), (II-3), (II-4) or (II-5).
(In the formula, R 1 is a halogen atom, a cyano group, a hydroxymethyl group, —C(═O)—OR 3 , an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms, An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyl group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with halogen atoms) and an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyloxy group). The group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms optionally substituted with halogen atoms.), an aryl group or a heteroaryl group optionally substituted with a group selected from the group consisting of R 2 represents a halogen atom, R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, the double line between the solid line and the dotted line represents a single bond or a double bond, and the wavy line represents , Represents the point of attachment to the general formula (I).)
Represents a group represented in, X is, -C (= O) - ( CH 2) n -R 4 or -S (= O) represents 2 -R 5, n represents an integer of 0 to 5, R 4 is cyano group, hydroxy group, -N (R 6) R 7 , -NH-C (= Y) -NHR 6, -NH-S (= O) 2 -NHR 6, -C (= O) —OR 6 , —C(═O)—NHR 6 , a cyclic ether group having 4 to 6 ring-constituting atoms, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyl group is an arbitrary hydrogen atom of 1 to 3). May be substituted with a halogen atom) or a heteroaryl group in which one or two arbitrary hydrogen atoms may be substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, R 5 Represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (the alkyl group has 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with halogen atoms). R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an acyl group having 2 to 4 carbon atoms or an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, and Y represents oxygen. Represents an atom, a sulfur atom or =N-CN. ] Ｒ１は、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、ヒドロキシメチル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、炭素数１〜３のアルキルスルホニル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）及び炭素数１〜３のアルキルオキシ基（該アルキルオキシ基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）、からなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基又はピリミジニル基、であり、
Ｒ２は、フッ素原子又は塩素原子であり、
Ｒ３は、炭素数１〜３のアルキル基であり、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ｒ４は、シアノ基、ヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ６、オキセタン−３−イル基、炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよいヘテロアリール基、であり、
Ｒ６は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基（該アルキル基は、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子若しくは塩素原子で置換されていてもよい。）である、請求項１記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩。R 1 is a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, a hydroxymethyl group, —C(═O)—OR 3 , an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, carbon An alkyl group of 1 to 3 (in the alkyl group, 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a fluorine atom or a chlorine atom) and an alkyloxy group of 1 to 3 carbon atoms (the The alkyloxy group may have 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms substituted with a fluorine atom or a chlorine atom.), a phenyl group optionally substituted with a group selected from the group consisting of A pyridyl group or a pyrimidinyl group,
R 2 is a fluorine atom or a chlorine atom,
R 3 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
n is an integer of 0 to 4,
R 4 is cyano group, hydroxy group, -N (R 6) R 7 , -NH-C (= Y) -NHR 6, -NH-S (= O) 2 -NHR 6, -C (= O) -OR 6, -C (= O) -NHR 6, oxetane-3-yl group, an alkyl group (the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, one to three arbitrary hydrogen atom of fluorine or chlorine Or a heteroaryl group in which one or two arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a methyl group,
R 6 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms (in the alkyl group, 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a fluorine atom or a chlorine atom). Item 1. A cyclic amine derivative according to Item 1, a stereoisomer thereof or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Ｒ１は、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、イソプロピル基、１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメチル基及び１個〜３個の任意の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよいメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ２は、塩素原子であり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｒ４は、メチル基、シアノ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、オキセタン−３−イル基、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、テトラゾリル基若しくはピリジル基、であり、
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ７は、水素原子、メチル基、アセチル基又はメチルスルホニル基である、請求項１記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩。R 1 is a methyl group in which 1 or 2 arbitrary hydrogen atoms are a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, an isopropyl group, or 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms may be substituted with a fluorine atom. And a phenyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of 1 to 3 arbitrary hydrogen atoms which may be substituted with a fluorine atom, and a methoxy group,
R 2 is a chlorine atom,
n is an integer of 0 to 3,
R 4 is a methyl group, a cyano group, -N (R 6) R 7 , -NH-C (= Y) -NHR 6, -NH-S (= O) 2 -NHR 6, oxetane-3-yl group Or an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, a 1,3,4-oxadiazolyl group, a tetrazolyl group or a pyridyl group, which may have one or two arbitrary hydrogen atoms substituted with a methyl group. ,
R 5 is a methyl group,
R 6 is a hydrogen atom or a methyl group,
R 7 is a hydrogen atom, a methyl group, an acetyl group or a methylsulfonyl group, The cyclic amine derivative according to claim 1, its stereoisomer or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable thereof. salt. Ｒ１は、１個又は２個の任意の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、メチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基、からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ２は、塩素原子であり、
ｎは、０〜２の整数であり、
Ｒ４は、メチル基、シアノ基、−Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＨＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ６、又は、１個若しくは２個の任意の水素原子がメチル基で置換されていてもよい、トリアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基若しくはテトラゾリル基、であり、
Ｒ５は、メチル基であり、
Ｒ６は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ７は、水素原子、メチル基、アセチル基又はメチルスルホニル基であり、
Ｙは、酸素原子又は＝Ｎ−ＣＮである、請求項１記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩。R 1 is a group in which one or two arbitrary hydrogen atoms are selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an isopropyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group and a trifluoromethoxy group. A phenyl group which may be substituted with
R 2 is a chlorine atom,
n is an integer of 0 to 2,
R 4 is a methyl group, a cyano group, -N (R 6) R 7 , -NH-C (= Y) -NHR 6, -NH-S (= O) 2 -NHR 6, or 1 or 2 An arbitrary hydrogen atom may be substituted with a methyl group, a triazolyl group, a 1,3,4-oxadiazolyl group or a tetrazolyl group,
R 5 is a methyl group,
R 6 is a hydrogen atom or a methyl group,
R 7 is a hydrogen atom, a methyl group, an acetyl group or a methylsulfonyl group,
Y is an oxygen atom or =N-CN, The cyclic amine derivative of Claim 1, its stereoisomer, these hydrates, or those pharmacologically acceptable salts. 請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。 A pharmaceutical comprising the cyclic amine derivative according to any one of claims 1 to 4, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、レチノイド関連オーファン受容体γアンタゴニスト。 A retinoid-related orphan containing as an active ingredient the cyclic amine derivative according to any one of claims 1 to 4, its stereoisomer or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Receptor gamma antagonist. 請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤。 A cyclic amine derivative according to any one of claims 1 to 4, a stereoisomer thereof or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, as an active ingredient, for an autoimmune disease. A therapeutic or preventive agent. 請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、多発性硬化症又は乾癬の治療剤又は予防剤。 Multiple sclerosis which contains the cyclic amine derivative as described in any one of Claims 1-4, its stereoisomer, these hydrates, or those pharmacologically acceptable salts as an active ingredient. Alternatively, a therapeutic or preventive agent for psoriasis. 請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アレルギー性疾患の治療剤又は予防剤。 A cyclic amine derivative according to any one of claims 1 to 4, a stereoisomer thereof or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, as an active ingredient, for an allergic disease. A therapeutic or preventive agent. 請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アレルギー性皮膚炎の治療剤又は予防剤。 Allergic dermatitis containing the cyclic amine derivative according to any one of claims 1 to 4, a stereoisomer thereof or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Therapeutic agent or preventive agent. 請求項１〜４のいずれか一項記載の環状アミン誘導体、その立体異性体若しくはこれらの水和物、又は、それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、接触性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎の治療剤又は予防剤。
Contact dermatitis containing the cyclic amine derivative according to any one of claims 1 to 4, a stereoisomer thereof or a hydrate thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Alternatively, a therapeutic or preventive agent for atopic dermatitis.
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