JPWO2018235878A1 - 多能性幹細胞による胎児発育不全に伴う脳障害の改善及び治療 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]生体の間葉系組織又は培養間葉系細胞から分離されたSSEA−3陽性の多能性幹細胞を含む、胎児発育不全に伴う脳障害を改善及び/又は治療するための細胞製剤。
[2]外部ストレス刺激によりSSEA−3陽性の多能性幹細胞が濃縮された細胞画分を含む、上記[1]に記載の細胞製剤。
[3]前記多能性幹細胞が、CD105陽性である、上記[1]又は[2]に記載の細胞製剤。
[4]前記多能性幹細胞が、CD117陰性及びCD146陰性である、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の細胞製剤。
[5]前記多能性幹細胞が、CD117陰性、CD146陰性、NG2陰性、CD34陰性、vWF陰性、及びCD271陰性である、上記[1]〜[4]のいずれかに記載の細胞製剤。
[6]前記多能性幹細胞が、CD34陰性、CD117陰性、CD146陰性、CD271陰性、NG2陰性、vWF陰性、Sox10陰性、Snai1陰性、Slug陰性、Tyrp1陰性、及びDct陰性である、上記[1]〜[5]のいずれかに記載の細胞製剤。
[7]前記多能性幹細胞が、以下の性質の全てを有する多能性幹細胞である、上記[1]〜[6]のいずれかに記載の細胞製剤:
(i)テロメラーゼ活性が低いか又は無い;
(ii)三胚葉のいずれの胚葉の細胞に分化する能力を持つ;
(iii)腫瘍性増殖を示さない;及び
(iv)セルフリニューアル能を持つ。
[8]胎児発育不全に伴う脳障害が、運動の質の異常、神経学的発達の異常、脳性麻痺、認知障害、行動異常、及び運動障害からなる群から選択される、上記[1]〜[7]のいずれかに記載の細胞製剤。
[9]前記多能性幹細胞が脳組織に生着する能力を有する、上記[1]〜[8]のいずれかに記載の細胞製剤。
[10]ヒト新生児、乳児又は幼児対象に前記多能性幹細胞を治療上有効量として約1×105細胞/個体〜約1×108細胞/個体で投与する、上記[1]〜[9]のいずれかに記載の細胞製剤。
[11]ヒト新生児、乳児又は幼児対象に前記多能性幹細胞を治療上有効量として、該対象一個体あたり約1×105細胞/kg〜約1×108細胞/kgを体重換算した細胞量を投与する、上記[1]〜[10]のいずれかに記載の細胞製剤。
本発明は、SSEA−3陽性の多能性幹細胞(Muse細胞)を含む細胞製剤又は医薬組成物を用いて、胎児発育不全に伴う脳障害の改善及び治療を目指す。一般的には、周産期(ヒトでは妊娠22週から出生後7日未満の時期)における発育不全には、胎児期に起因する子宮内(胎児)発育不全と出生後に身体発育が抑制される子宮外発育不全がある。ここで、「胎児発育不全」(又は「子宮内発育不全」)とは、種々の原因で胎児発育が抑制された状態である。胎児因子としては、多胎、胎児奇形、染色体異常症、先天感染(先天性風疹、先天性サイトメガロウイルス感染症、先天性トキソプラズマ感染症、先天性ヘルペス感染症)など)があり、胎盤・臍帯因子としては、胎盤形成不全、絨毛膜下血腫、前置胎盤、絨毛膜羊膜炎、臍帯付着部異常、臍帯茎捻転、臍帯結節が挙げられる。母体因子としては、妊娠高血圧症候群、心疾患、高血圧、腎疾患、糖尿病、膠原病、呼吸器疾患、自己免疫性疾患などの母体の基礎疾患に加え、喫煙、飲酒、薬剤服用などの生活習慣も原因となる。胎児奇形、染色体異常、先天感染など明らかに胎児の中枢神経系に影響を及ぼす症例を除いたとしても、子宮内発育不全児は正常発育児に比べて発達予後が劣るとされている。特に頭囲発育が抑制されている症例では、その傾向が著しいことが知られている。
EFW(g)=1.07×BPD3+0.30×AC2×FL
(式中、EFW:推定胎児体重(estimated fetal weight)、BPD:児頭大黄径(biparietal diameter)、AC:腹囲(abdominal circumference)、及びFL:大腿骨長(femur length))
(1)多能性幹細胞
本発明の細胞製剤及び医薬組成物に使用される多能性幹細胞は、典型的には、本発明者らの一人である出澤氏が、ヒト生体内にその存在を見出し、「Muse(Multilineage−differentiating Stress Enduring)細胞」と命名した細胞である。Muse細胞は、骨髄液、脂肪組織(Ogura,F.,et al.,Stem Cells Dev.,Nov 20,2013(Epub)(published on Jan 17,2014))や真皮結合組織等の皮膚組織から得ることができ、各臓器の結合組織にも散在する。また、この細胞は、多能性幹細胞と間葉系幹細胞の両方の性質を有する細胞であり、例えば、それぞれの細胞表面マーカーである「SSEA−3(Stage−specific embryonic antigen−3)」と「CD105」のダブル陽性として同定される。したがって、Muse細胞又はMuse細胞を含む細胞集団は、例えば、これらの抗原マーカーを指標として生体組織から分離することができる。また、Muse細胞はストレス耐性であり、間葉系組織又は培養間葉系細胞から種々のストレス刺激により濃縮することができる。本発明の細胞製剤には、ストレス刺激によりMuse細胞が濃縮された細胞画分を用いることもできる。Muse細胞の分離法、同定法、及び特徴などの詳細は、国際公開第WO2011/007900号に開示されている。また、Wakaoら(2011、上述)によって報告されているように、骨髄、皮膚などから間葉系細胞を培養し、それをMuse細胞の母集団として用いる場合、SSEA−3陽性細胞の全てがCD105陽性細胞であることが分かっている。したがって、本発明における細胞製剤及び医薬組成物において、生体の間葉系組織又は培養間葉系幹細胞からMuse細胞を分離する場合は、単にSSEA−3を抗原マーカーとしてMuse細胞を精製し、使用することができる。なお、本明細書においては、胎児発育不全に伴う脳障害を改善及び/又は治療するための細胞製剤及び医薬組成物において使用され得る、SSEA−3を抗原マーカーとして、生体の間葉系組織又は培養間葉系組織から分離された多能性幹細胞(Muse細胞)又はMuse細胞を含む細胞集団を単に「SSEA−3陽性細胞」と記載することがある。また、本明細書においては、「非Muse細胞」とは、生体の間葉系組織又は培養間葉系組織に含まれる細胞であって、「SSEA−3陽性細胞」以外の細胞を指す。後述する実施例においては、ヒトMuse細胞の分離及び同定に関する国際公開第WO2011/007900号に記載された方法に準じて、MSCからSSEA−3及びCD105陽性細胞を除いた細胞集団を非Muse細胞として用いた。
(i)テロメラーゼ活性が低いか又は無い;
(ii)三胚葉のいずれの胚葉の細胞に分化する能力を持つ;
(iii)腫瘍性増殖を示さない;及び
(iv)セルフリニューアル能を持つ
からなる群から選択される少なくとも1つの性質を有してもよい。本発明の一局面では、本発明の細胞製剤及び医薬組成物に使用されるMuse細胞は、上記性質を全て有する。ここで、上記(i)について、「テロメラーゼ活性が低いか又は無い」とは、例えば、TRAPEZE XL telomerase detection kit(Millipore社)を用いてテロメラーゼ活性を検出した場合に、低いか又は検出できないことをいう。テロメラーゼ活性が「低い」とは、例えば、体細胞であるヒト線維芽細胞と同程度のテロメラーゼ活性を有しているか、又はHela細胞に比べて1/5以下、好ましくは1/10以下のテロメラーゼ活性を有していることをいう。上記(ii)について、Muse細胞は、in vitro及びin vivoにおいて、三胚葉(内胚葉系、中胚葉系、及び外胚葉系)に分化する能力を有し、例えば、in vitroで誘導培養することにより、肝細胞、神経細胞、骨格筋細胞、平滑筋細胞、骨細胞、脂肪細胞等に分化し得る。また、in vivoで精巣に移植した場合にも三胚葉に分化する能力を示す場合がある。さらに、静注により生体に移植することで損傷を受けた臓器(心臓、皮膚、脊髄、肝、筋肉等)に遊走及び生着し、組織に応じた細胞に分化する能力を有する。上記(iii)について、Muse細胞は、浮遊培養では増殖速度約1.3日で増殖するが、浮遊培養では1細胞から増殖し、胚様体様細胞塊を作り14日間程度で増殖が止まる、という性質を有するが、これらの胚様体様細胞塊を接着培養に持っていくと、再び細胞増殖が開始され、細胞塊から増殖した細胞が広がっていく。さらに精巣に移植した場合、少なくとも半年間は癌化しないという性質を有する。また、上記(iv)について、Muse細胞は、セルフリニューアル(自己複製)能を有する。ここで、「セルフリニューアル」とは、1個のMuse細胞から浮遊培養で培養することにより得られる胚様体様細胞塊に含まれる細胞から3胚葉性の細胞への分化が確認できると同時に、胚様体様細胞塊の細胞を再び1細胞で浮遊培養に持っていくことにより、次の世代の胚様体様細胞塊を形成させ、そこから再び3胚葉性の分化と浮遊培養での胚様体様細胞塊が確認できることをいう。セルフリニューアルは1回又は複数回のサイクルを繰り返せばよい。
(i)SSEA−3陽性;
(ii)CD105陽性;
(iii)テロメラーゼ活性が低いか又は無い;
(iv)三胚葉に分化する能力を持つ;
(v)腫瘍性増殖を示さない;及び
(vi)セルフリニューアル能を持つ。
本発明の細胞製剤及び医薬組成物は、限定されないが、上記(1)で得られたMuse細胞又はMuse細胞を含む細胞集団を生理食塩水や適切な緩衝液(例えば、リン酸緩衝生理食塩水)に懸濁させることによって得られる。この場合、自家又は他家の組織から分離したMuse細胞数が少ない場合には、投与前に細胞を培養して、所定の細胞濃度が得られるまで増殖させてもよい。なお、すでに報告されているように(国際公開第WO2011/007900号パンフレット)、Muse細胞は、腫瘍化しないため、生体組織から回収した細胞が未分化のまま含まれていても癌化の可能性が低く安全である。また、回収したMuse細胞の培養は、特に限定されないが、通常の増殖培地(例えば、10%仔牛血清を含むα−最少必須培地(α−MEM))において行うことができる。より詳しくは、上記国際公開第WO2011/007900号を参照して、Muse細胞の培養及び増殖において、適宜、培地、添加物(例えば、抗生物質、血清)等を選択し、所定濃度のMuse細胞を含む溶液を調製することができる。ヒト対象に本発明の細胞製剤又は医薬組成物を投与する場合には、ヒトの腸骨から数mL程度の骨髄液を採取し、例えば、骨髄液からの接着細胞として骨髄間葉系幹細胞を培養して有効な治療量のMuse細胞を分離できる細胞量に達するまで増やした後、Muse細胞をSSEA−3の抗原マーカーを指標として分離し、自家又は他家のMuse細胞を細胞製剤として調製することができる。あるいは、例えば、Muse細胞をSSEA−3の抗原マーカーを指標として分離後、有効な治療量に達するまで細胞を培養して増やした後、自家又は他家のMuse細胞を細胞製剤として調製することができる。
本明細書においては、本発明の細胞製剤及び医薬組成物による胎児発育不全に伴う脳障害(例えば、運動の質の異常、神経学的発達の異常)の改善及び治療効果を検討するために、妊娠ラットにおいて発育不全を惹起する子宮内発育モデルを構築し、該ラットから出生した脳障害を有するラットを用いることができる。この子宮内発育モデルは、限定されないが、例えば、妊娠17日目のラットの子宮動脈の4か所にアメロイドコンストリクター(ameroid constrictor:AC)(内径:0.45mm、0.40mmなど)、マイクロコイル(内径:0.24mmなど)を装着し、胎児の慢性的な虚血を起こさせることにより作製することができる。使用されるACは、その内部にカゼインを含み、内部に切れ込みと中心に穴を有し、幅広なチタン製リングで覆われている。慢性的な虚血を起こす作用機序としては、ACの内部に含まれるカゼインは、吸水により徐々に膨張し、穴が小さくなることに伴って、ACが装着された子宮動脈部分の径が狭まることにより虚血を起こさせることができる。なお、子宮内発育モデルに使用可能なラットは、限定されないが、一般的に、Wistar/ST系ラット、スプラーグドーリー(SD)系ラットが挙げられる。
本発明の細胞製剤及び医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物における胎児発育不全に伴う脳障害を改善及び/又は治療することができる。本発明によれば、上記で作製される子宮内発育モデルから出生した胎児発育不全ラットモデルを用いて、実験的に胎児発育不全に伴う脳障害のラットにおけるMuse細胞による症状の改善等を検討し、該Muse細胞の効果を評価することができる。具体的な評価方法としては、ラットを用いた脳機能を評価する一般的な実験系を用いて行うことができ、例えば、行動学的評価として、負の走地性試験(negative geotaxis)、ロータロッド試験(Rota Rod Test)、オープンフィールド試験(Open Field Test)、シャトルアボイダンス試験(Shuttle Avoidance Test)、新奇対象認識試験(Novel Object Recognition Test)、キャットウォーク試験(Cat Walk Test)、モリス水迷路試験(Morris Water Maze Test)などが挙げられる。
本研究に使用された実験動物に関するプロトコールは、名古屋大学医学部動物実験委員会によって承認されたものである。SD系の妊娠ラットを日本エスエルシー株式会社(日本、静岡県)より入手し、食餌と水を自由に摂取できるようにしたケージに入れ、12時間の明暗サイクル下で飼育した。動物室と実験空間を常に23℃に維持した。
(1)負の走他性試験
負の走他性試験により、Muse細胞等の移植による胎児発育不全に伴う脳障害に起因した行動障害の改善を調べた。胎児発育不全モデルラット(以下、単に「ラット」と称することがある。)を30度の傾斜板に頭を下に向けて置き、ラットが反射して昇り出すまでの時間(秒)を測定し、斯かる時間の変化により、各処置の効果を評価した。各群のラットの例数は、シャム群でn=31、ビヒクル群でn=18、Muse細胞投与群でn=19、及び非Muse細胞群でn=18であった。この試験においては、ラットは日齢8〜11であり、連続4日間、1日1回、試験を実施した。各群における負の走他性試験を図1Aに示す。縦軸は、ラットが反射して昇り出すまでの時間(秒)を示し、全体的に生後の日数が経過するに従って、昇り出すまでの時間が短縮した。Muse細胞投与群では、生後8日目での試験では、対照群(ビヒクル群及び非Muse細胞投与群)と比較して、反射成立までの時間が短く、さらには生後9日目では、シャム群の反射成立までの時間に近づき、より顕著な効果が観察された。このことから、Muse細胞は、脳障害を受けたラットの行動改善において、有意な効果を奏することが示された。
0=無反応
1=60秒以内に達成できない、又は中途落下した
2=45秒未満で達成した
3=30秒未満で達成した
4=15秒未満で達成した
5=0秒未満で達成した
図7の結果から明らかなように、ビヒクル群と比較して、Muse細胞投与群では、シャムオペ群と同様に、有意な改善が認められた。
被験動物のもつ運動機能の協調性と平衡感覚を測定する装置として一般的に知られた装置(UGO Basile社製Rat Rota−Rod 47700)を用いて、Muse細胞等の移植による脳障害の改善を調べた。この試験の評価は、回転する台の上でラットが落下するまでの時間を測定し、繰り返す(計4回)ことによって、落下するまでの時間が長期化により運動学習機能の改善が見られたことを指標とするものである。結果を図2に示す。連続して2日間測定したところ、いずれの日においてもMuse細胞投与群は、非Muse細胞投与群及びビヒクル群と比較して、落下時間の長期化が観察された。この結果から、Muse細胞が、脳障害の1つとして運動学習障害機能を改善できることが示唆された。
(1)オープンフィールド試験
ラットを新奇な一定の空間を有するボックスに入れ、被験動物の情動行動(多動性など)を観察した。被験動物の行動をビデオカメラ(室町機械株式会社製ANY−maze Video Tracking Software)で撮影し、一定時間における被験動物の移動距離(distance)(図3A)、不動時間(time immobile)(図3B)、及び自発運動開始回数(mobile episodes)(図3C)を計測した。新奇な空間に置かれたラットは、不安に応じて移動する距離が長くなるが、その空間での適用による移動距離が小さくなる。ラット群を比較すると、Muse細胞投与群と非Muse細胞投与群において改善効果は見られたが、Muse細胞投与群の方がその効果はより顕著であった。これは、Muse細胞の投与により、被験動物の情動行動を改善できることを示唆した。
Y迷路装置を用いて、ラット(生後1か月)の自発的な運動活動及び空間的作業記憶について評価した。結果は、3回連続して異なるアームへ進入した回数をアームへの総進入回数から1を引いた値で除した後の割合(交替反応)を数値化して、各群についてプロットした(図9)。Muse細胞投与群は、シャムオペ群と同程度に、ビヒクル群と比較して、ラットの空間的記憶及び認知が有意に改善したが、非Muse細胞投与群では有意な改善は認められなかった。
(1)負の走他性試験
実施例2と同様に、負の走他性試験を行った。結果を図4と5に示す。図4は、図1と同様に、反射して昇り出すまでの時間(秒)により評価した結果を示し、図5は、下記の基準に基づいて、0〜5点によりスコアリングした結果を示す。
0=無反応
1=60秒以内に達成できない、又は中途落下した
2=60秒未満で達成した
3=45秒未満で達成した
4=30秒未満で達成した
5=15秒未満で達成した
新奇対象認識試験を行った。結果を図6に示す。新奇対象認識試験について、一般的に使用されている装置(室町機械株式会社製ANY−maze Video Tracking Software)を用いて行った。ラットを、2つの物体(馴染物体)を置いた空間で一定時間、自由探索させ、その後、片方を新奇物体と置換し、その差異のラットの新しい物体への探索時間を測定した。評価の指標として認識率(Recognition Index)(探索指向性)を用いた。具体的には、RI=(TN×100)/(TN+TF)(式中、TF:馴染物体への探索時間、TN:新奇物体への探索時間)により算出した。RIの数値が高いほど、その物体に対する興味度が高いことを示す。結果を図6に示す。この試験結果から、Muse細胞の投与により、記憶学習や視覚的認知記憶を改善できることを示唆した。
実施例2と同様に、ロータロッド試験を行った。その結果を図12に示す。
また、上記で行ったのと同様に、生後5か月のラットを用いて試験した。その結果を図13に示す。試験の各回ごとに計測したデータを図12左及び図13左に示し、各回の計測値を合計した後の平均値を図12右及び図13右に示す。生後1か月のラットでは、Muse細胞投与群は、シャムオペ群と同程度に、ビヒクル群と比較して、落下までの時間が有意に延長されたが、非Muse細胞投与群においてはこのような作用は見られなかった(図12右)。また、長期(5か月)のラットにおいてもMuse細胞投与群の顕著な効果が観察され、非Muse細胞投与群に比較して有意な効果が見られた(図13右)。
Claims (11)
- 生体の間葉系組織又は培養間葉系細胞から分離されたSSEA−3陽性の多能性幹細胞を含む、胎児発育不全に伴う脳障害を改善及び/又は治療するための細胞製剤。
- 外部ストレス刺激によりSSEA−3陽性の多能性幹細胞が濃縮された細胞画分を含む、請求項1に記載の細胞製剤。
- 前記多能性幹細胞が、CD105陽性である、請求項1又は2に記載の細胞製剤。
- 前記多能性幹細胞が、CD117陰性及びCD146陰性である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の細胞製剤。
- 前記多能性幹細胞が、CD117陰性、CD146陰性、NG2陰性、CD34陰性、vWF陰性、及びCD271陰性である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の細胞製剤。
- 前記多能性幹細胞が、CD34陰性、CD117陰性、CD146陰性、CD271陰性、NG2陰性、vWF陰性、Sox10陰性、Snai1陰性、Slug陰性、Tyrp1陰性、及びDct陰性である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の細胞製剤。
- 前記多能性幹細胞が、以下の性質の全てを有する多能性幹細胞である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の細胞製剤:
(i)テロメラーゼ活性が低いか又は無い;
(ii)三胚葉のいずれの胚葉の細胞に分化する能力を持つ;
(iii)腫瘍性増殖を示さない;及び
(iv)セルフリニューアル能を持つ。 - 胎児発育不全に伴う脳障害が、運動の質の異常、神経学的発達の異常、脳性麻痺、認知障害、及び行動異常からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の細胞製剤。
- 前記多能性幹細胞が脳組織に生着する能力を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の細胞製剤。
- ヒト新生児、乳児又は幼児対象に前記多能性幹細胞を治療上有効量として約1×105細胞/個体〜約1×108細胞/個体で投与する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の細胞製剤。
- ヒト新生児、乳児又は幼児対象に前記多能性幹細胞を治療上有効量として、該対象一個体あたり約1×105細胞/kg〜約1×108細胞/kgを体重換算した細胞量を投与する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の細胞製剤。
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015159895A (ja) * | 2014-02-26 | 2015-09-07 | 株式会社Clio | 脳梗塞治療のための多能性幹細胞 |
Family Cites Families (11)
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---|---|---|---|---|
US20060210544A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-09-21 | Renomedix Institute, Inc. | Internally administered therapeutic agents for cranial nerve diseases comprising mesenchymal cells as an active ingredient |
EP2208786B1 (en) | 2005-12-13 | 2018-08-01 | Kyoto University | Nuclear reprogramming factor |
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US9550975B2 (en) | 2009-07-15 | 2017-01-24 | Mari Dezawa | SSEA-3 pluripotent stem cell isolated from body tissue |
KR101405620B1 (ko) * | 2012-09-07 | 2014-06-10 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 중간엽 줄기세포를 포함하는 미숙아 뇌실 내 출혈 치료용 조성물 |
WO2014133090A1 (ja) * | 2013-02-28 | 2014-09-04 | 国立大学法人浜松医科大学 | 脳腫瘍治療のための多能性幹細胞 |
JP2015160820A (ja) * | 2014-02-26 | 2015-09-07 | 株式会社Clio | 慢性腎障害治療のための多能性幹細胞 |
CN104946590B (zh) * | 2014-09-12 | 2019-03-29 | 南通大学 | 成人骨髓中Muse细胞诱导为神经前体细胞的方法 |
EP3459553A4 (en) * | 2016-05-16 | 2020-01-15 | National University Corporation Nagoya University | MITIGATION AND TREATMENT OF PERINATAL BRAIN INJURY WITH PLURIPOTENT STEM CELLS |
EP3643317A4 (en) * | 2017-06-20 | 2021-03-03 | National University Corporation Nagoya University | IMPROVEMENT AND TREATMENT OF A BRAIN DISORDER RESULTING FROM DELAYED GROWTH OF F TUS USING PLURIPOTENT STEM CELLS |
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Patent Citations (1)
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Non-Patent Citations (8)
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---|
HATTORI, T. ET AL.: "Administration of Umbilical Cord Blood Cells Transiently Decreased Hypoxic-Ischemic Brain Injury in", DEV NEUROSCI, vol. 37, JPN6017021886, 2015, pages 95 - 104, XP002474952, ISSN: 0004942557, DOI: (10.1159/000368396) * |
SHOKO, N., TRENDS IN GLYCOSCIENCE AND GLYCOTECHNOLOGY, vol. 21, no. 120, JPN6021025893, 2009, pages 207 - 218, ISSN: 0004942558 * |
TAKASHI, M. ET AL., TRENDS IN GLYCOSCIENCE AND GLYCOTECHNOLOGY, vol. 21, no. 120, JPN6021025895, 2009, pages 197 - 206, ISSN: 0004942559 * |
佐藤義朗: "周産期疾患に対するMuse細胞を用いた新規治療法の開発", 再生医療 第16回日本再生医療学会総会プログラム・抄録, vol. 16, JPN6017021893, 1 February 2017 (2017-02-01), pages 179 - 17, ISSN: 0004942552 * |
加藤稲子: "−低酸素性虚血性脳症による脳性麻痺−低酸素性虚血性脳症の治療:先進的治療法", 周産期医学, vol. 第43巻、第2号, JPN6017021884, 10 February 2013 (2013-02-10), pages 208 - 12, ISSN: 0004942555 * |
服部哲夫ほか: "特集 SGAをめぐる諸問題 SGA児のNICU入院中の合併症と管理 中枢神経系", 周産期医学, vol. 40, no. 2, JPN6018034407, 2010, pages 205 - 208, ISSN: 0004942554 * |
杉山裕一朗、外10名: "新生児低酸素性虚血性脳症モデルラットにおける間葉系幹細胞療法の検討", 再生医療、第15回日本再生医療学会総会プログラム・抄録, vol. 15, JPN6017021885, 1 February 2016 (2016-02-01), pages 261, ISSN: 0004942556 * |
鈴木俊彦ほか: "新生児低酸素性虚血性脳症に対するMultilineage-differentiating stress enduring cellsを用いた幹細胞療法", 日本周産期・新生児医学会雑誌, vol. 第52巻, 第2号, JPN6017021891, June 2016 (2016-06-01), pages 608, ISSN: 0004942553 * |
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