JPWO2018181892A1 - Quinolinone compounds and anti-RNA virus drugs - Google Patents

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Abstract

本発明は、抗ＲＮＡウイルス活性を有し、抗ＲＮＡウイルス薬、特に抗インフルエンザウイルス薬として有用な化合物を提供することを目的とする。本発明は、式（Ｉ）（式中、各記号は本明細書中で定義した通りである）で表される化合物またはその塩を提供する。An object of the present invention is to provide a compound having anti-RNA virus activity and useful as an anti-RNA virus drug, particularly as an anti-influenza virus drug. The present invention provides a compound represented by formula (I), wherein each symbol is as defined herein, or a salt thereof.

Description

本発明は、優れた抗ＲＮＡウイルス活性を有し、抗ＲＮＡウイルス薬、特に抗インフルエンザウイルス薬として有用な化合物に関する。   The present invention relates to a compound having excellent anti-RNA virus activity and useful as an anti-RNA virus drug, particularly as an anti-influenza virus drug.

これまでに開発されたウイルス蛋白質を標的とした抗インフルエンザウイルス薬としてはシンメトレル（登録商標）（一般名称：アマンタジン）が挙げられる。シンメトレルは膜蛋白質M2を作用標的としており、ウイルスの脱殻に必須なM2のイオンチャンネル活性を阻害する。また、ウイルス粒子表面の糖蛋白質ノイラミニダーゼ（NA）を作用標的としたタミフル（登録商標）（一般名称：オセルタミビル）およびリレンザ（登録商標）（一般名称：ザナミビル）等がある。これらはNAのもつ酵素活性を阻害することによりウイルス粒子の細胞からの遊離を抑制する。近年さらにタミフルおよびリレンザと同様の作用機序をもつNA阻害剤イナビル（登録商標）（一般名称：ラニナミビルオクタン酸エステル）およびラピアクタ（登録商標）（一般名称：ペラミビル）も開発され臨床現場で用いられている。しかしながらインフルエンザウイルスは容易に遺伝子の変異が起こるため、これらの薬剤では耐性ウイルスが問題となっている。現在流行しているウイルスではシンメトレルは有効ではない（耐性率100％）。日本で広く使用されているタミフルには耐性ウイルスが報告されており、それらのウイルスでは多くの場合NA蛋白質の275番目のアミノ酸に変異（H275Y）をもつ事が知られている。このH275Y変異を持つウイルスはペラミビルにも交差耐性がある。ザナミビルはタミフルに比べて比較的耐性ウイルスの報告は少ないが、腸管からの吸収が悪く、経口摂取可能な錠剤ではなく特殊な吸入器を用いて粉末を吸い込む必要があり、シロップ等の剤形があるタミフルに比べて小児での服薬には困難が伴う。イナビルも同様の吸入薬である。現在最も新しい抗インフルエンザウイルス薬としてアビガン（登録商標）（一般名称：ファビピラビル）がある。アビガンはウイルスのRNAポリメラーゼを作用標的とした薬で認可されているが、将来の新型ウイルス大流行時に備えるため製造されておらず、現段階ではインフルエンザ治療に使用されることはない。さらに開発中の抗インフルエンザウイルス薬としては、国際公開第2016/175224号（特許文献１）、国際公開第2013/019828号（特許文献２）、特開2012-77058号公報（特許文献３）、特開2016-172749号公報（特許文献４）等が報告されている。このうち、特許文献１に記載の化合物は、PB2のキャップ構造認識を阻害する化合物として開発中ではあるが、未だ臨床で抗インフルエンザウイルス薬として使用されるには至っていない。以上の状況から、新規に発明される物質に望まれる条件として、1つ目が従来の抗インフルエンザウイルス薬と異なる作用機序をもつものであること、2つ目がその物質が工業生産しやすいこと、3つ目がインフルエンザウイルスの増殖を抑える効果があることが挙げられる。   An anti-influenza virus drug targeting a viral protein developed so far includes Symmetrel (registered trademark) (generic name: amantadine). Symmetrel targets the membrane protein M2 and inhibits the ion channel activity of M2, which is essential for viral uncoating. In addition, there are Tamiflu (registered trademark) (general name: oseltamivir) and Relenza (registered trademark) (general name: zanamivir) which target the action of the glycoprotein neuraminidase (NA) on the surface of virus particles. These inhibit the release of virus particles from cells by inhibiting the enzymatic activity of NA. In recent years, the NA inhibitors Inavir (registered trademark) (generic name: raninamivir octanoate) and Lapiacta (registered trademark) (generic name: peramivir), which have the same mechanism of action as Tamiflu and Relenza, have also been developed in clinical settings. It is used. However, in the case of influenza virus, gene mutation easily occurs, so that resistant viruses pose a problem with these drugs. Symmetrel is not effective (100% resistance rate) in the current viruses. A resistant virus has been reported for Tamiflu, which is widely used in Japan, and it is known that these viruses often have a mutation (H275Y) at the 275th amino acid of NA protein. The virus with this H275Y mutation is also cross-resistant to peramivir. Zanamivir has relatively few reports of resistant virus compared to Tamiflu, but its absorption from the intestinal tract is poor, and it is necessary to inhale the powder using a special inhaler rather than an orally ingestible tablet, and dosage forms such as syrup It is more difficult to administer in children than some Tamiflu. Inavir is a similar inhalant. Currently, Avigan (registered trademark) (generic name: favipiravir) is the latest anti-influenza virus drug. Avigan is licensed as a drug targeting the viral RNA polymerase, but it has not been manufactured in preparation for the future pandemic of the new virus, and is not currently used for influenza treatment. Further, as an anti-influenza virus drug under development, International Publication No. 2016/175224 (Patent Document 1), International Publication No. 2013/019828 (Patent Document 2), JP 2012-77058 A (Patent Document 3), Japanese Unexamined Patent Publication No. 2016-172749 (Patent Document 4) and the like have been reported. Among these, the compound described in Patent Document 1 is under development as a compound that inhibits the recognition of the cap structure of PB2, but has not yet been clinically used as an anti-influenza virus drug. From the above situation, as the conditions desired for the newly invented substance, the first is that it has a different mechanism of action from the conventional anti-influenza virus drug, and the second is that the substance is easy to industrially produce. The third is that it has the effect of suppressing the growth of influenza virus.

国際公開第2016/175224号International Publication No. 2016/175224 国際公開第2013/019828号International Publication No. 2013/019828 特開2012-77058号公報JP 2012-77058 JP 特開2016-172749号公報JP 2016-172749 JP

PLoS One. 2009; 4: e7788.PLoS One. 2009; 4: e7788. J. Med. Chem. 2016, 59, 6444.J. Med. Chem. 2016, 59, 6444. Nature, 2014, 516, 355.Nature, 2014, 516, 355.

本発明は、抗ＲＮＡウイルス薬、特に抗インフルエンザウイルス薬として有用な化合物を提供することを目的とする。   The object of the present invention is to provide a compound useful as an anti-RNA virus drug, particularly as an anti-influenza virus drug.

インフルエンザウイルスのもつ遺伝子は8本の分節化したゲノムにコードされており、そのゲノムから10の主要な蛋白質がつくられる。それらのうちHA蛋白質は粒子表面に存在する蛋白質で細胞表面への結合に関与することから既にワクチン開発の標的とされているため開発対象から除外される。M2,NA蛋白質も既にそれを標的とする薬が認可されており耐性ウイルスも出現していることから開発対象から除外される。M1,NP,NS1,NS2蛋白質は酵素活性をもたない。そのため薬剤開発が困難であり開発対象から除外される。残る3つの蛋白質PA,PB1,PB2はウイルスRNAポリメラーゼを構成している。ウイルスRNAポリメラーゼの酵素活性はインフルエンザウイルス増殖に必須であり（非特許文献３）、抗インフルエンザウイルス薬の開発対象として優れている。   The genes of influenza virus are encoded by 8 segmented genomes, from which 10 major proteins are produced. Among them, the HA protein is a protein existing on the particle surface and is involved in binding to the cell surface, so it is already targeted for vaccine development and is therefore excluded from the development target. Drugs targeting M2 and NA proteins have already been approved, and resistant viruses have emerged, so they are excluded from development. M1, NP, NS1, NS2 proteins do not have enzymatic activity. Therefore, drug development is difficult and excluded from development targets. The remaining three proteins, PA, PB1 and PB2, make up the viral RNA polymerase. The enzymatic activity of viral RNA polymerase is essential for influenza virus growth (Non-Patent Document 3) and is an excellent development target for anti-influenza virus drugs.

本発明者らは、インフルエンザウイルスRNAポリメラーゼのサブユニットを構成する蛋白質PAとPB1に着目し、ポリメラーゼの酵素活性を直接標的とせず、「酵素活性発現に必要な蛋白質間相互作用を阻害する」全く新しい作用機序による抗インフルエンザウイルス薬の開発を目的として鋭意研究を行った結果、下記式で表されるPA-49が高い抗インフルエンザウイルス活性を持つ事を見いだした。   The present inventors focused on the proteins PA and PB1 that constitute subunits of influenza virus RNA polymerase and did not directly target the enzymatic activity of the polymerase, but “inhibit the protein-protein interaction required for expression of the enzymatic activity”. As a result of intensive research aimed at developing an anti-influenza virus drug with a new mechanism of action, it was found that PA-49 represented by the following formula has high anti-influenza virus activity.

さらに、本発明者らは、PA-49の分子構造を基に研究を行った結果、以下の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で表される化合物またはその塩が、抗インフルエンザウイルス活性を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。   Further, the inventors of the present invention conducted a study based on the molecular structure of PA-49, and as a result, the compound represented by the following formula (I) or (I ′) or a salt thereof has anti-influenza virus activity. As a result, they have completed the present invention.

本発明は、以下に関する。
［１］ 式（Ｉ）The present invention relates to the following.
[1] Formula (I)

［式中、
Ｘは窒素原子であり、Ｙは炭素原子であり、[In the formula,
X is a nitrogen atom, Y is a carbon atom,

は、
（１）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）、
（２）Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）、または
（３）Ｎ（→Ｏ）＝Ｃ（Ｒ１１）であり、
Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１１は、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ３は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、
（１）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（２）置換されていてもよい芳香族複素環基、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（４）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか；または
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する炭素原子とともに、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン環、または置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環を形成してもよい；
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基、または
（８）Ｃ１−４アルキル基で置換されたテトラゾリル基であるか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成し；
Ｒ７は、水素原子またはヒドロキシ基であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基である］
で表される化合物またはその塩。
［２］ Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基である、［１］に記載の化合物またはその塩。
［３］ 式（Ｉ−Ａ）Is
(1) N (R 10) -C (= O),
(2) N = C (R 11 ), or (3) N (→ O) = C (R 11 ),
R 10 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
R 11 is a hydrogen atom or a halogen atom;
R 1 is an optionally substituted C 6-10 aryl group or an optionally substituted aromatic heterocyclic group;
R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a hydroxy group;
R 2 is
(1) an optionally substituted C 6-10 aryl group,
(2) an optionally substituted aromatic heterocyclic group,
(3) a C 3-6 cycloalkyl group, or (4) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group;
R 4 is a hydrogen atom, or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group; or R 2 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted C A 3-6 cycloalkane ring or an optionally substituted tetrahydronaphthalene ring may be formed;
R 5 is a hydrogen atom,
R 6 is
(1) hydrogen atom,
(2) cyano group,
(3) -P (= O) (OR 21) (OR 22) ( wherein, R 21 and R 22 are each independently a C 1-6 alkyl group),
(4) C 1-6 alkyl group,
(5) C 1-6 haloalkyl group,
(6) C 2-6 alkynyl group,
(7) a triazolyl group optionally substituted with a C 3-6 cycloalkyl group, or (8) a tetrazolyl group substituted with a C 1-4 alkyl group, or R 5 and R 6 are Forms a carbonyl group with the carbon atom to which it is attached;
R 7 is a hydrogen atom or a hydroxy group;
R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkoxy group]
Or a salt thereof.
[2] R 1 and R 2 are each independently a C 6-10 aryl group which may be substituted or an aromatic heterocyclic group which may be substituted;
The compound or salt thereof according to [1], wherein R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
[3] Formula (IA)

（式中、各記号は［１］または［２］で定義したとおりである）
で表される化合物またはその塩である、［１］または［２］に記載の化合物またはその塩。
［４］ Ｒ５が、水素原子であり、
Ｒ６が、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、または
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基であるか、または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成する、［１］から［３］のいずれか１項に記載の化合物。
［５］ Ｒ５およびＲ６が、水素原子である［１］から［３］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
［６］ Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基である、［１］から［５］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
［７］ Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（ｄ）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｉｉｉ）カルボキシ基、および（ｉｖ）ヒドロキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）カルバモイル基、
（ｈ）Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（ｊ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
（ｋ）Ｃ１−６ハロアルキルチオ基、および
（ｌ）シアノ基
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基または芳香族複素環基である、［１］から［６］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
［８］ Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基または芳香族複素環基である、［１］から［６］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
［９］ Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素原子であり；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１０が、水素原子である、［３］に記載の化合物またはその塩。
［１０］ ［１］から［９］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
［１１］ 抗ＲＮＡウイルス薬である［１０］に記載の医薬。
［１２］ 抗インフルエンザウイルス薬である［１０］に記載の医薬。
［１３］ 哺乳動物に、［１］から［９］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、当該哺乳動物におけるＲＮＡウイルス感染症の予防または治療方法。
［１４］ ＲＮＡウイルス感染症の予防または治療に使用するための、［１］から［９］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
［１５］ 抗ＲＮＡウイルス薬を製造するための、［１］から［９］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
［１６］ 式（Ｉ’）(In the formula, each symbol is as defined in [1] or [2])
The compound or salt thereof according to [1] or [2], which is a compound or salt thereof represented by
[4] R 5 is a hydrogen atom,
R 6 is
(1) hydrogen atom,
(2) cyano group,
(3) -P (= O) (OR 21) (OR 22) ( wherein, R 21 and R 22 are each independently a C 1-6 alkyl group),
(4) C 1-6 alkyl group,
(5) C 1-6 haloalkyl group,
(6) a C 2-6 alkynyl group, or (7) a triazolyl group optionally substituted with a C 3-6 cycloalkyl group, or R 5 and R 6 together with a carbon atom to which they are bonded, The compound according to any one of [1] to [3], which forms a carbonyl group.
[5] The compound or salt thereof according to any one of [1] to [3], wherein R 5 and R 6 are hydrogen atoms.
[6] The compound or salt thereof according to any one of [1] to [5], wherein R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a methyl group.
[7] R 1 and R 2 are each independently
(A) a halogen atom,
(B) a C 1-6 alkyl group,
(C) a C 1-6 haloalkyl group,
(D) substituted with a substituent selected from the group consisting of (i) C 1-6 alkoxy group, (ii) C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (iii) carboxy group, and (iv) hydroxy group. Optionally a C 1-6 alkoxy group,
(E) a C 6-10 aryl group,
(F) hydroxy group,
(G) a carbamoyl group,
(H) a C 1-6 haloalkoxy group,
(I) a C 1-6 alkylthio group,
(J) di (C 1-6 alkyl) amino group,
(K) C 1-6 haloalkylthio group, and (l) C 6-10 aryl group or aromatic hetero group, each of which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of cyano groups. The compound or salt thereof according to any one of [1] to [6], which is a cyclic group.
[8] R 1 and R 2 are each independently
(A) a halogen atom,
(B) a C 1-6 alkyl group,
(C) a C 1-6 haloalkyl group, and (d) a C 6-10 aryl group, each of which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of a C 1-6 alkoxy group, or The compound or salt thereof according to any one of [1] to [6], which is an aromatic heterocyclic group.
[9] R 1 and R 2 are each independently a phenyl group which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a C 1-6 alkyl group, or A naphthyl group;
R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a methyl group;
R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen atoms;
R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
The compound or salt thereof according to [3], wherein R 10 is a hydrogen atom.
[10] A medicine containing the compound or salt thereof according to any one of [1] to [9].
[11] The medicine according to [10], which is an anti-RNA virus drug.
[12] The medicine according to [10], which is an anti-influenza virus drug.
[13] A method for preventing or treating an RNA virus infection in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [9].
[14] The compound or salt thereof according to any one of [1] to [9], which is used for preventing or treating RNA virus infection.
[15] Use of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [9] for producing an anti-RNA virus drug.
[16] Formula (I ′)

［式中、
Ｘは窒素原子であり、Ｙは炭素原子であり、[In the formula,
X is a nitrogen atom, Y is a carbon atom,

は、
（１）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）、
（２）Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）、または
（３）Ｎ（→Ｏ）＝Ｃ（Ｒ１１）であり、
Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１１は、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ３は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、
（１）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（２）置換されていてもよい芳香族複素環基、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（４）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか；または
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する炭素原子とともに、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン環、または置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環を形成してもよい；
Ｒ５Ａは、水素原子であり、
Ｒ６Ａは、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基、または
（８）Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されたテトラゾリル基であるか、または
Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成し；
Ｒ７は、水素原子またはヒドロキシ基であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基である］
で表される化合物またはその塩を含有する抗ＲＮＡウイルス薬。
［１７］ Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基である、［１６］に記載の抗ＲＮＡウイルス薬。
［１８］ 哺乳動物に、［１６］に記載の式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、当該哺乳動物におけるＲＮＡウイルス感染症の予防または治療方法。
［１９］ ＲＮＡウイルス感染症の予防または治療に使用するための［１６］に記載の式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩。
［２０］ 抗ＲＮＡウイルス薬を製造するための、［１６］に記載の式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩の使用。Is
(1) N (R 10) -C (= O),
(2) N = C (R 11 ), or (3) N (→ O) = C (R 11 ),
R 10 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
R 11 is a hydrogen atom or a halogen atom;
R 1 is an optionally substituted C 6-10 aryl group or an optionally substituted aromatic heterocyclic group;
R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a hydroxy group;
R 2 is
(1) an optionally substituted C 6-10 aryl group,
(2) an optionally substituted aromatic heterocyclic group,
(3) a C 3-6 cycloalkyl group, or (4) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group;
R 4 is a hydrogen atom, or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group; or R 2 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted C A 3-6 cycloalkane ring or an optionally substituted tetrahydronaphthalene ring may be formed;
R 5A is a hydrogen atom,
R 6A is
(1) hydrogen atom,
(2) cyano group,
(3) -P (= O) (OR 21) (OR 22) ( wherein, R 21 and R 22 are each independently a C 1-6 alkyl group),
(4) C 1-6 alkyl group,
(5) C 1-6 haloalkyl group,
(6) C 2-6 alkynyl group,
(7) a triazolyl group optionally substituted with a C 3-6 cycloalkyl group, or (8) a tetrazolyl group substituted with a C 1-6 alkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group, or R 5A and R 6A , together with the carbon atom to which they are attached, form a carbonyl group;
R 7 is a hydrogen atom or a hydroxy group;
R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkoxy group]
An anti-RNA virus drug containing a compound represented by: or a salt thereof.
[17] R 1 and R 2 are each independently an optionally substituted C 6-10 aryl group or an optionally substituted aromatic heterocyclic group;
The anti-RNA virus drug according to [16], wherein R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
[18] A method for preventing or treating an RNA virus infection in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound represented by formula (I ′) or the salt thereof according to [16].
[19] The compound represented by the formula (I ′) according to [16] or a salt thereof for use in the prevention or treatment of RNA virus infection.
[20] Use of the compound represented by the formula (I ′) according to [16] or a salt thereof for producing an anti-RNA virus drug.

本発明の式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ’）と称する場合がある）は、ノイラミニダーゼを標的としないので、タミフル耐性株にも有効である。また、ポリメラーゼの酵素活性を直接標的とせず、「酵素活性発現に必要な蛋白質間相互作用を阻害する」全く新しい作用機序により、極めて高い特異的作用を示す。さらにウイルスRNAポリメラーゼのアミノ酸配列は高病原性トリインフルエンザや過去に大流行したウイルスでも高度に保存されており、未知のウイルスに対する効果が期待できる。万が一、新型インフルエンザウイルスの大流行が起きた場合、大量安定供給が欠かせないが、本発明の化合物の製造においては、煩雑な合成法を必要しない事も大きな利点である。   The compound represented by the formula (I) or (I ′) of the present invention or a salt thereof (hereinafter, sometimes referred to as compound (I) or compound (I ′)) does not target neuraminidase, and therefore is resistant to Tamiflu. It is also effective for stocks. In addition, the enzyme activity of the polymerase is not directly targeted, and an extremely high specific action is shown due to a completely new mechanism of action "inhibiting the protein-protein interaction required for expression of the enzyme activity". Furthermore, the amino acid sequence of the viral RNA polymerase is highly conserved even in highly pathogenic avian influenza and viruses that have pandemic in the past, and an effect against unknown viruses can be expected. In the unlikely event of a pandemic of a novel influenza virus, a stable supply in large quantities is indispensable, but it is also a great advantage that a complicated synthesis method is not required in the production of the compound of the present invention.

PAS-48の抗ウイルス活性試験およびHAアッセイによるウイルス定量の結果を示すグラフである。It is a graph which shows the result of the virus quantification by the PAS-48 antiviral activity test and HA assay. PAS-59の抗ウイルス活性試験およびHAアッセイによるウイルス定量の結果を示すグラフである。It is a graph which shows the result of virus quantification by the antiviral activity test of PAS-59 and HA assay. PA-49の抗ウイルス活性試験およびHAアッセイによるウイルス定量の結果を示すグラフである。It is a graph which shows the result of the virus quantification by the PA-49 antiviral activity test and HA assay. Tamifluの抗ウイルス活性試験およびHAアッセイによるウイルス定量の結果を示すグラフである。It is a graph which shows the result of the virus quantification by Tamiflu's antiviral activity test and HA assay. 試験例３における、ビアコアを用いたPA蛋白質−PAS-48相互作用解析の結果を示すグラフである。5 is a graph showing the results of PA protein-PAS-48 interaction analysis using Biacore in Test Example 3. 試験例４における、本発明化合物のHuh-7細胞に対する毒性の検証結果を示すグラフである。7 is a graph showing the results of verification of toxicity of the compound of the present invention to Huh-7 cells in Test Example 4. 試験例５における、本発明化合物のHuh-7細胞における抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス(SFTSV)効果の検証結果を示すグラフである。7 is a graph showing the verification results of the anti-severe febrile thrombocytopenia virus (SFTSV) effect on Huh-7 cells of the compound of the present invention in Test Example 5. 試験例６における、本発明化合物のHuh-7細胞における抗ハザラウイルス効果の検証結果を示すグラフである。7 is a graph showing the verification results of the anti-hazara virus effect of the compound of the present invention on Huh-7 cells in Test Example 6.

本明細書中、特に限定しない限り、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。   Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.

本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1 -Ethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, 2-methylbutyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like can be mentioned.

本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−４アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 1-4 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and tert-butyl.

本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６ハロアルキル基」としては、１から７個（好ましくは１から５個、より好ましくは１から３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。Ｃ１−６ハロアルキル基の好適な例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、トリクロロメチル、２−ブロモエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル等が挙げられる。In the present specification, unless otherwise specified, the "C 1-6 haloalkyl group" is 1 to 7 (preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3) halogen atoms (eg, fluorine atom, And a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a chlorine atom or a bromine atom). Preferable examples of the C 1-6 haloalkyl group include trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, difluoromethyl, chloromethyl, trichloromethyl, 2-bromoethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, 3, 3,3-trifluoropropyl and the like can be mentioned.

本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2 -Pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like can be mentioned.

本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２−メチルブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, 2-methylbutyloxy, Examples include pentyloxy and hexyloxy.

本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−４アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 1-4 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, and tert-butoxy.

本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２−メチルブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, Examples thereof include tert-butoxycarbonyl, 2-methylbutyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.

本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６ハロアルコキシ基」としては、１から７個（好ましくは１から５個、より好ましくは１から３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。Ｃ１−６ハロアルコキシ基の好適な例としては、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−ブロモエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ等が挙げられる。In the present specification, unless otherwise specified, the "C 1-6 haloalkoxy group" is 1 to 7 (preferably 1 to 5 and more preferably 1 to 3) halogen atoms (eg, fluorine atom). , A chlorine atom, a bromine atom), which may be substituted with a C 1-6 alkoxy group. Preferable examples of the C 1-6 haloalkoxy group are trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethoxy, chloromethoxy, trichloromethoxy, 2-bromoethoxy, tetrafluoroethoxy, pentafluoroethoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy and the like can be mentioned.

本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、２−メチルブチルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ等が挙げられる。Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio. , Neopentylthio, 1-ethylpropylthio, 1,1-dimethylpropylthio, 2-methylbutylthio, hexylthio, isohexylthio, 1,1-dimethylbutylthio, 2,2-dimethylbutylthio, 3,3 -Dimethylbutylthio, 2-ethylbutylthio and the like can be mentioned.

本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ１−６ハロアルキルチオ基」としては、１から７個（好ましくは１から５個、より好ましくは１から３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。Ｃ１−６ハロアルキルチオ基の好適な例としては、トリフルオロメチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、ジフルオロメチルチオ、クロロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、２−ブロモエチルチオ、テトラフルオロエチルチオ、ペンタフルオロエチルチオ、３，３，３−トリフルオロプロピルチオ等が挙げられる。In the present specification, unless otherwise specified, the “C 1-6 haloalkylthio group” is 1 to 7 (preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3) halogen atoms (eg, fluorine atom). , A chlorine atom, a bromine atom), which may be substituted with a C 1-6 alkylthio group. Preferable examples of the C 1-6 haloalkylthio group include trifluoromethylthio, 2,2,2-trifluoroethylthio, difluoromethylthio, chloromethylthio, trichloromethylthio, 2-bromoethylthio, tetrafluoroethylthio and penta. Fluoroethylthio, 3,3,3-trifluoropropylthio and the like can be mentioned.

本明細書中、特に限定しない限り、「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、２個のＣ１−６アルキル基で置換されたアミノ基を意味する。各Ｃ１−６アルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ等が挙げられる。In the present specification, unless otherwise specified, the "di (C 1-6 alkyl) amino group" means an amino group substituted with two C 1-6 alkyl groups. Each C 1-6 alkyl group may be the same or different. Examples thereof include dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-N-propylamino, N-methyl-N-butylamino and the like.

本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 3-6 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.

本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ６−１０アリール基」としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 6-10 aryl group” include phenyl and naphthyl.

本明細書中、特に限定しない限り、「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１から４個のヘテロ原子を含有する５から１０員芳香族複素環基が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等の５または６員単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、７−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾイソオキサゾリル（例、７−ベンゾイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、２Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、チエノピラゾリル（例、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、トリアゾロピリミジニル（例、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）、フタラジニル等の９または１０員縮合芳香族複素環基等が挙げられる。In the present specification, unless otherwise specified, the "aromatic heterocyclic group" includes, for example, 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom as a ring-constituting atom in addition to a carbon atom. And a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group.
Preferred examples of the aromatic heterocyclic group include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl (eg, 2- Pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4) -Thiazolyl, 5-thiazolyl), isothiazolyl (eg, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl) , Oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), oxadiazolyl (eg, 1,2,5-oxadiazole-3) -Yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl), thiadiazolyl (eg 1,2,3-thiadiazol-4-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl), triazolyl (eg 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1 , 2,3-Triazol-4-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl), triazinyl (eg, 1,2,4) Triazin-3-yl, 1,2,4-triazin-5-yl, 1,2,4-triazin-6-yl) 5 or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and the like;
Quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 6-quinolyl), isoquinolyl (eg, 3-isoquinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (eg, 2-quinoxalyl) , 6-quinoxalyl), benzofuranyl (eg, 2-benzofuranyl, 3-benzofuranyl, 4-benzofuranyl, 5-benzofuranyl, 6-benzofuranyl, 7-benzofuranyl), benzothienyl (eg, 2-benzothienyl, 3-benzothienyl). , Benzoxazolyl (eg, 2-benzoxazolyl), benzisoxazolyl (eg, 7-benzisoxazolyl), benzothiazolyl (eg, 2-benzothiazolyl, 6-benzothiazolyl), benzimidazolyl (eg, Benzimidazol-1-yl, benzimidazole -2-yl, benzimidazol-5-yl), benzotriazolyl (eg 1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl, 1H-1,2,3-benzotriazol-5-yl) , Indolyl (eg, indol-1-yl, indol-2-yl, indol-3-yl, indol-5-yl), indazolyl (eg, 2H-indazol-3-yl), pyrrolopyrazinyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] Pyrazin-2-yl, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-6-yl), imidazopyridinyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2) -Yl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl, 2H-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl), imidazopyrazinyl (eg 1H-imidazo [4,5] -B] Pila N-2-yl), pyrazolopyridinyl (eg, 1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-3-yl), thienopyrazolyl (eg, 1H-thieno [2,3-c] pyrazole-5). -Yl), pyrazolotriazinyl (eg, pyrazolo [5,1-c] [1,2,4] triazin-3-yl), triazolopyrimidinyl (eg, [1,2,4] triazolo [1] , 5-a] pyrimidin-2-yl), a 9- or 10-membered condensed aromatic heterocyclic group such as phthalazinyl and the like.

本明細書中、特に限定しない限り、「６員芳香族複素環基」としては、環構成原子として炭素原子以外に１から３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環基が挙げられる。６員芳香族複素環基の好適な例としては、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等が挙げられる。   In the present specification, unless otherwise specified, the "6-membered aromatic heterocyclic group" includes a 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms other than carbon atoms as ring-constituting atoms. . Preferable examples of the 6-membered aromatic heterocyclic group include pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), pyridazinyl ( Example, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), triazinyl (eg, 1,2,4-triazin-3-yl, 1,2,4-triazin-5-yl, 1, 2,4-triazin-6-yl) and the like.

本明細書中、特に限定しない限り、「Ｃ３−６シクロアルカン環」としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、およびシクロヘキサン環が挙げられる。Unless otherwise specified, in this specification, examples of the “C 3-6 cycloalkane ring” include a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, and a cyclohexane ring.

以下に、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）または（Ｉ’）で表される化合物について詳細に説明する。
Ｘは窒素原子であり、Ｙは炭素原子であり、The compound represented by formula (I), (IA) or (I ′) is described in detail below.
X is a nitrogen atom, Y is a carbon atom,

は、
（１）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）、
（２）Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）、または
（３）Ｎ（→Ｏ）＝Ｃ（Ｒ１１）であり、
Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１１は、水素原子またはハロゲン原子である。Is
(1) N (R 10) -C (= O),
(2) N = C (R 11 ), or (3) N (→ O) = C (R 11 ),
R 10 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
R 11 is a hydrogen atom or a halogen atom.

は、好ましくは、Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）である。
Ｒ１０で示される「Ｃ１−６アルキル基」は、好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」であり、例えば、メチル、エチルなどが挙げられる。
Ｒ１１で示される「ハロゲン原子」としては、例えば、塩素原子などが挙げられる。
Ｒ１０は、好ましくは、水素原子である。
Ｒ１１は、好ましくは、水素原子である。Is preferably N (R 10 ) -C (═O).
The “C 1-6 alkyl group” represented by R 10 is preferably a “C 1-4 alkyl group”, and examples thereof include methyl and ethyl.
Examples of the “halogen atom” represented by R 11 include a chlorine atom and the like.
R 10 is preferably a hydrogen atom.
R 11 is preferably a hydrogen atom.

Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ３は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、
（１）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（２）置換されていてもよい芳香族複素環基、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（４）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか；または
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する炭素原子とともに、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン環、または置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環を形成してもよい。R 1 is an optionally substituted C 6-10 aryl group or an optionally substituted aromatic heterocyclic group;
R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a hydroxy group;
R 2 is
(1) an optionally substituted C 6-10 aryl group,
(2) an optionally substituted aromatic heterocyclic group,
(3) a C 3-6 cycloalkyl group, or (4) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group;
R 4 is a hydrogen atom, or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group; or R 2 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached, is an optionally substituted C A 3-6 cycloalkane ring or an optionally substituted tetrahydronaphthalene ring may be formed.

Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基である。
Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」および「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「Ｃ６−１０アリール基」および「芳香族複素環基」は、置換可能な任意の位置に１から３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル基（例、トリフルオロメチル）、
（４）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、（ｉｉｉ）カルボキシ基、および（ｉｖ）ヒドロキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ）、
（５）Ｃ１−６ハロアルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ）、
（６）Ｃ２−６アルケニル基、
（７）Ｃ２−６アルキニル基、
（８）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（９）シアノ基、
（１０）ニトロ基、
（１１）ヒドロキシ基、
（１２）アミノ基、
（１３）ホルミル基、
（１４）カルボキシ基、
（１５）カルバモイル基、
（１６）スルファニル基（−ＳＨ）、
（１７）Ｃ１−６アルキルチオ基（Ｃ１−６アルキルスルファニル基）（例、メチルチオ）、
（１８）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
（１９）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（２０）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（２１）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（２２）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（２３）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、
（２４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（２５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（２６）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、
（２７）Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル）、
（２８）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基（例、ジメチルアミノ）、
（２９）Ｃ１−６ハロアルキルチオ基（例、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ）等が挙げられ、好ましくは
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル基（例、トリフルオロメチル）、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
（５）Ｃ１−６ハロアルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）、
（６）Ｃ２−６アルケニル基、
（７）Ｃ２−６アルキニル基、
（８）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（９）シアノ基、
（１０）ニトロ基、
（１１）ヒドロキシ基、
（１２）アミノ基、
（１３）ホルミル基、
（１４）カルボキシ基、
（１５）カルバモイル基、
（１６）スルファニル基（−ＳＨ）、
（１７）Ｃ１−６アルキルチオ基（Ｃ１−６アルキルスルファニル基）、
（１８）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
（１９）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（２０）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（２１）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（２２）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（２３）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、
（２４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（２５）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（２６）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基
等が挙げられる。R 1 and R 2 are preferably each independently an optionally substituted C 6-10 aryl group or an optionally substituted aromatic heterocyclic group.
“C 6-10 aryl group” and “aromatic hetero” of “optionally substituted C 6-10 aryl group” and “optionally substituted aromatic heterocyclic group” represented by R 1 or R 2. The “ring group” may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at any substitutable position.
As such a substituent,
(1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(2) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl),
(3) C 1-6 haloalkyl group (eg, trifluoromethyl),
(4) (i) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (ii) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl), (iii) carboxy group, and (iv) hydroxy group. A C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy),
(5) C 1-6 haloalkoxy group (eg, trifluoromethoxy, difluoromethoxy),
(6) C 2-6 alkenyl group,
(7) C 2-6 alkynyl group,
(8) C 3-6 cycloalkyl group,
(9) cyano group,
(10) nitro group,
(11) hydroxy group,
(12) an amino group,
(13) formyl group,
(14) a carboxy group,
(15) a carbamoyl group,
(16) a sulfanyl group (-SH),
(17) C 1-6 alkylthio group (C 1-6 alkylsulfanyl group) (eg, methylthio),
(18) C 1-6 alkylsulfinyl group,
(19) C 1-6 alkylsulfonyl group,
(20) C 1-6 alkyl-carbonyl group,
(21) C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(22) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(23) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group,
(24) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group,
(25) C 1-6 alkyl-carbonylamino group,
(26) C 1-6 alkoxy-carbonylamino group,
(27) C 6-10 aryl group (eg, phenyl),
(28) di (C 1-6 alkyl) amino group (eg, dimethylamino),
(29) C 1-6 haloalkylthio group (eg, trifluoromethylthio, difluoromethylthio) and the like, preferably (1) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(2) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl),
(3) C 1-6 haloalkyl group (eg, trifluoromethyl),
(4) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy),
(5) C 1-6 haloalkoxy group (eg, trifluoromethoxy),
(6) C 2-6 alkenyl group,
(7) C 2-6 alkynyl group,
(8) C 3-6 cycloalkyl group,
(9) cyano group,
(10) nitro group,
(11) hydroxy group,
(12) an amino group,
(13) formyl group,
(14) a carboxy group,
(15) a carbamoyl group,
(16) a sulfanyl group (-SH),
(17) C 1-6 alkylthio group (C 1-6 alkylsulfanyl group),
(18) C 1-6 alkylsulfinyl group,
(19) C 1-6 alkylsulfonyl group,
(20) C 1-6 alkyl-carbonyl group,
(21) C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(22) a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(23) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group,
(24) a mono- or di-C 1-6 alkylamino group,
(25) C 1-6 alkyl-carbonylamino group,
(26) C 1-6 alkoxy-carbonylamino group and the like.

Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」の「Ｃ６−１０アリール基」としては、フェニル基およびナフチル基が挙げられ、好ましくは、フェニル基である。
Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」としては、６員芳香族複素環基（例、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基）が挙げられ、好ましくは、ピリジル基である。 Examples of the “C 6-10 aryl group” of the “optionally substituted C 6-10 aryl group” represented by R 1 or R 2 include a phenyl group and a naphthyl group, and preferably a phenyl group. .
The “aromatic heterocyclic group” of the “optionally substituted aromatic heterocyclic group” represented by R 1 or R 2 is a 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group , A pyrazinyl group), and a pyridyl group is preferable.

Ｒ２で示される「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、例えば、シクロヘキシルが挙げられる。
Ｒ２で示される「ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、１から３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられ、例えば、２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。Examples of the “C 3-6 cycloalkyl group” represented by R 2 include cyclohexyl.
The “C 1-6 alkyl group which may be substituted with a hydroxy group” represented by R 2 is substituted with 1 to 3 (preferably 1 or 2 and more preferably 1) hydroxy groups. C 1-6 alkyl group which may be present, for example, 2-hydroxyethyl and the like.

Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（ｄ）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｉｉｉ）カルボキシ基、および（ｉｖ）ヒドロキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）カルバモイル基、
（ｈ）Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（ｊ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
（ｋ）Ｃ１−６ハロアルキルチオ基、および
（ｌ）シアノ基
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基または芳香族複素環基である。R 1 and R 2 are preferably each independently,
(A) a halogen atom,
(B) a C 1-6 alkyl group,
(C) a C 1-6 haloalkyl group,
(D) substituted with a substituent selected from the group consisting of (i) C 1-6 alkoxy group, (ii) C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (iii) carboxy group, and (iv) hydroxy group. Optionally a C 1-6 alkoxy group,
(E) a C 6-10 aryl group,
(F) hydroxy group,
(G) a carbamoyl group,
(H) a C 1-6 haloalkoxy group,
(I) a C 1-6 alkylthio group,
(J) di (C 1-6 alkyl) amino group,
(K) C 1-6 haloalkylthio group, and (l) C 6-10 aryl group or aromatic hetero group, each of which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of cyano groups. It is a cyclic group.

Ｒ１およびＲ２は、より好ましくは、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（例、ピリジル）である。More preferably, R 1 and R 2 are each independently
(A) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(B) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl),
(C) substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of C 1-6 haloalkyl group (eg, trifluoromethyl), and (d) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), respectively. Optionally a C 6-10 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) or an aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl).

Ｒ１およびＲ２は、さらにより好ましくは、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基、または
無置換の６員芳香族複素環基（例、ピリジル）である。Even more preferably, R 1 and R 2 are each, independently,
(A) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(B) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl),
(C) C 1-6 haloalkyl group (eg, trifluoromethyl), and (d) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
And a phenyl group or a naphthyl group, which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of, or an unsubstituted 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl).

Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。
Ｒ３またはＲ４で示される「ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、１から３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられ、例えば、ヒドロキシメチル等が挙げられる。R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group.
The “C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group” represented by R 3 or R 4 is 1 to 3 (preferably 1 or 2 and more preferably 1) hydroxy group. Examples of the C 1-6 alkyl group which may be substituted include hydroxymethyl and the like.

Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。
Ｒ３またはＲ４で示される「Ｃ１−６アルキル基」は、好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」であり、例えば、メチル、エチルなどが挙げられる。
Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基である。R 3 and R 4 are preferably each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
The “C 1-6 alkyl group” represented by R 3 or R 4 is preferably a “C 1-4 alkyl group”, and examples thereof include methyl and ethyl.
R 3 and R 4 are preferably each independently a hydrogen atom or a methyl group.

Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する炭素原子とともに、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン環、または置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環を形成してもよい。
Ｒ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子とともに形成する、「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン環」および「置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環」の「Ｃ３−６シクロアルカン環」および「テトラヒドロナフタレン環」は、置換可能な任意の位置に１から３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」および「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「Ｃ６−１０アリール基」および「芳香族複素環基」が有していてもよい置換基と同様の置換基が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である。R 2 and R 4 , together with the carbon atom to which they are attached, may form an optionally substituted C 3-6 cycloalkane ring or an optionally substituted tetrahydronaphthalene ring.
“C 3-6 of“ optionally substituted C 3-6 cycloalkane ring ”and“ optionally substituted tetrahydronaphthalene ring ”which R 2 and R 4 form together with the carbon atom to which they are attached. The “cycloalkane ring” and “tetrahydronaphthalene ring” may have 1 to 3 (preferably 1 or 2, more preferably 1) substituents at any substitutable position.
Examples of such substituents, R 1 or represented by R 2 of the "optionally substituted C 6-10 aryl group" and "optionally substituted aromatic heterocyclic group", "C 6-10 The same substituents as the substituents that the “aryl group” and the “aromatic heterocyclic group” may have are mentioned. Preferably, it is a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).

Ｒ２およびＲ４が、それらが結合する炭素原子とともに形成する、「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン環」の「Ｃ３−６シクロアルカン環」としては、例えば、シクロペンタン環等が挙げられる。Examples of the “C 3-6 cycloalkane ring” of the “optionally substituted C 3-6 cycloalkane ring” which R 2 and R 4 form together with the carbon atom to which they are attached include, for example, a cyclopentane ring. Etc.

Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基、または
（８）Ｃ１−４アルキル基で置換されたテトラゾリル基であるか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成する。
Ｒ２１またはＲ２２で示される「Ｃ１−６アルキル基」は、好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」であり、例えば、メチル、エチルなどが挙げられる。
Ｒ６で示される「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、ブチルなどが挙げられる。
Ｒ６で示される「Ｃ１−６ハロアルキル基」としては、例えば、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
Ｒ６で示される「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニルなどが挙げられる。
Ｒ６で示される「Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基」としては、例えば、シクロヘキシル基で置換されていてもよいトリアゾリル基（例、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）などが挙げられる。
Ｒ６で示される「Ｃ１−４アルキル基で置換されたテトラゾリル基」としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基で置換されたテトラゾリル基（例、１Ｈ−テトラゾール−５−イル）などが挙げられる。R 5 is a hydrogen atom,
R 6 is
(1) hydrogen atom,
(2) cyano group,
(3) -P (= O) (OR 21) (OR 22) ( wherein, R 21 and R 22 are each independently a C 1-6 alkyl group),
(4) C 1-6 alkyl group,
(5) C 1-6 haloalkyl group,
(6) C 2-6 alkynyl group,
(7) a triazolyl group optionally substituted with a C 3-6 cycloalkyl group, or (8) a tetrazolyl group substituted with a C 1-4 alkyl group, or R 5 and R 6 are It forms a carbonyl group with the carbon atom to which it is attached.
The "C 1-6 alkyl group" represented by R 21 or R 22 is preferably a "C 1-4 alkyl group", and examples thereof include methyl and ethyl.
Examples of the “C 1-6 alkyl group” represented by R 6 include methyl, butyl and the like.
Examples of the “C 1-6 haloalkyl group” represented by R 6 include trifluoromethyl and the like.
Examples of the “C 2-6 alkynyl group” represented by R 6 include ethynyl and the like.
Examples of the “triazolyl group optionally substituted with a C 3-6 cycloalkyl group” represented by R 6 include, for example, a triazolyl group optionally substituted with a cyclohexyl group (eg, 1H-1,2,3- Triazol-4-yl) and the like.
Examples of the “tetrazolyl group substituted with a C 1-4 alkyl group” represented by R 6 include a tetrazolyl group substituted with a tert-butyl group (eg, 1H-tetrazol-5-yl) and the like.

本発明の好ましい実施態様において、Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、または
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基であるか、または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成する。In a preferred embodiment of the present invention, R 5 is a hydrogen atom,
R 6 is
(1) hydrogen atom,
(2) cyano group,
(3) -P (= O) (OR 21) (OR 22) ( wherein, R 21 and R 22 are each independently a C 1-6 alkyl group),
(4) C 1-6 alkyl group,
(5) C 1-6 haloalkyl group,
(6) a C 2-6 alkynyl group, or (7) a triazolyl group optionally substituted with a C 3-6 cycloalkyl group, or R 5 and R 6 together with a carbon atom to which they are bonded, Form a carbonyl group.

本発明のより好ましい実施態様において、Ｒ５およびＲ６は、水素原子である。In a more preferred embodiment of the present invention R 5 and R 6 are hydrogen atoms.

Ｒ５Ａは、水素原子であり、
Ｒ６Ａは、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基、または
（８）Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されたテトラゾリル基であるか、または
Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成する。
Ｒ２１またはＲ２２で示される「Ｃ１−６アルキル基」は、好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」であり、例えば、メチル、エチルなどが挙げられる。
Ｒ６Ａで示される「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、ブチルなどが挙げられる。
Ｒ６Ａで示される「Ｃ１−６ハロアルキル基」としては、例えば、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
Ｒ６Ａで示される「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニルなどが挙げられる。
Ｒ６Ａで示される「Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基」としては、例えば、シクロヘキシル基で置換されていてもよいトリアゾリル基などが挙げられる。
Ｒ６Ａで示される「Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されたテトラゾリル基」としては、例えば、１，１−ジメチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基で置換されたテトラゾリル基などが挙げられる。R 5A is a hydrogen atom,
R 6A is
(1) hydrogen atom,
(2) cyano group,
(3) -P (= O) (OR 21) (OR 22) ( wherein, R 21 and R 22 are each independently a C 1-6 alkyl group),
(4) C 1-6 alkyl group,
(5) C 1-6 haloalkyl group,
(6) C 2-6 alkynyl group,
(7) a triazolyl group optionally substituted with a C 3-6 cycloalkyl group, or (8) a tetrazolyl group substituted with a C 1-6 alkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group, or R 5A and R 6A , together with the carbon atom to which they are attached, form a carbonyl group.
The "C 1-6 alkyl group" represented by R 21 or R 22 is preferably a "C 1-4 alkyl group", and examples thereof include methyl and ethyl.
Examples of the “C 1-6 alkyl group” represented by R 6A include methyl, butyl and the like.
Examples of the "C 1-6 haloalkyl group" represented by R 6A include trifluoromethyl and the like.
Examples of the “C 2-6 alkynyl group” represented by R 6A include ethynyl and the like.
Examples of the “triazolyl group optionally substituted with a C 3-6 cycloalkyl group” represented by R 6A include a triazolyl group optionally substituted with a cyclohexyl group and the like.
Examples of the “tetrazolyl group substituted with a C 1-6 alkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group” represented by R 6A include, for example, 1,1-dimethylpropyl group, tert-butyl group, cyclopentyl group or cyclohexyl group. And a tetrazolyl group substituted with.

本発明の好ましい実施態様において、Ｒ５Ａは、水素原子であり、
Ｒ６Ａは、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、または
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基であるか、またはＲ５ＡおよびＲ６Ａが、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成する。In a preferred embodiment of the present invention, R 5A is a hydrogen atom,
R 6A is
(1) hydrogen atom,
(2) cyano group,
(3) -P (= O) (OR 21) (OR 22) ( wherein, R 21 and R 22 are each independently a C 1-6 alkyl group),
(4) C 1-6 alkyl group,
(5) C 1-6 haloalkyl group,
(6) a C 2-6 alkynyl group, or (7) a triazolyl group optionally substituted with a C 3-6 cycloalkyl group, or R 5A and R 6A together with a carbon atom to which they are bonded, Form a carbonyl group.

本発明のより好ましい実施態様において、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは、水素原子である。In a more preferred embodiment of the present invention, R 5A and R 6A are hydrogen atoms.

Ｒ７は、水素原子またはヒドロキシ基である。
Ｒ７は、好ましくは、水素原子である。R 7 is a hydrogen atom or a hydroxy group.
R 7 is preferably a hydrogen atom.

Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基である。
Ｒ８またはＲ９で示される「Ｃ１−６アルキル基」は、好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが挙げられる。
Ｒ８またはＲ９で示される「Ｃ１−６アルコキシ基」は、好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」であり、例えば、メトキシ、エトキシなど挙げられる。R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkoxy group.
The “C 1-6 alkyl group” represented by R 8 or R 9 is preferably a “C 1-4 alkyl group”, and examples thereof include methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
The "C 1-6 alkoxy group" represented by R 8 or R 9 is preferably a "C 1-4 alkoxy group", and examples thereof include methoxy and ethoxy.

上記の置換基の好ましい態様は任意に組み合わせて、好ましい態様とすることができる。   The preferred embodiments of the above-mentioned substituents can be combined arbitrarily to give preferred embodiments.

化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。   The following compounds are mentioned as a suitable example of a compound (I).

［化合物Ｉ−１Ａ］
Ｒ１が、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（ｄ）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｉｉｉ）カルボキシ基、および（ｉｖ）ヒドロキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）カルバモイル基、
（ｈ）Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（ｊ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
（ｋ）Ｃ１−６ハロアルキルチオ基、および
（ｌ）シアノ基
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（例、ピリジル）であり；
Ｒ３が、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、
（１）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（ｄ）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｉｉｉ）カルボキシ基、および（ｉｖ）ヒドロキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）カルバモイル基、
（ｈ）Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（ｊ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
（ｋ）Ｃ１−６ハロアルキルチオ基、および
（ｌ）シアノ基
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（例、ピリジル）、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（３）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか；または
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する炭素原子とともに、Ｃ３−６シクロアルカン環、またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環を形成してもよい、化合物（Ｉ）。[Compound I-1A]
R 1 is
(A) a halogen atom,
(B) a C 1-6 alkyl group,
(C) a C 1-6 haloalkyl group,
(D) substituted with a substituent selected from the group consisting of (i) C 1-6 alkoxy group, (ii) C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (iii) carboxy group, and (iv) hydroxy group. Optionally a C 1-6 alkoxy group,
(E) a C 6-10 aryl group,
(F) hydroxy group,
(G) a carbamoyl group,
(H) a C 1-6 haloalkoxy group,
(I) a C 1-6 alkylthio group,
(J) di (C 1-6 alkyl) amino group,
(K) C 1-6 haloalkylthio group, and (l) a C 6-10 aryl group (eg, phenyl) each optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of cyano groups. , Naphthyl) or an aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl);
R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group;
R 2 is
(1) (a) halogen atom,
(B) a C 1-6 alkyl group,
(C) a C 1-6 haloalkyl group,
(D) substituted with a substituent selected from the group consisting of (i) C 1-6 alkoxy group, (ii) C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (iii) carboxy group, and (iv) hydroxy group. Optionally a C 1-6 alkoxy group,
(E) a C 6-10 aryl group,
(F) hydroxy group,
(G) a carbamoyl group,
(H) a C 1-6 haloalkoxy group,
(I) a C 1-6 alkylthio group,
(J) di (C 1-6 alkyl) amino group,
(K) a C 1-6 haloalkylthio group, and (l) a C 6-10 aryl group (eg, phenyl) each optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of cyano groups. , Naphthyl) or an aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl),
(2) a C 3-6 cycloalkyl group, or (3) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group;
R 4 is a hydrogen atom, or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group; or R 2 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached are a C 3-6 cycloalkane ring. Or a compound (I) which may form a tetrahydronaphthalene ring which may be substituted with a C 1-6 alkoxy group.

［化合物Ｉ−１］
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（例、ピリジル）であり；
Ｒ５が、水素原子であり、
Ｒ６が、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ブチル）、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基（例、トリフルオロメチル）、
（６）Ｃ２−６アルキニル基（例、エチニル）、または
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）で置換されていてもよいトリアゾリル基（例、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）であるか、または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成する、化合物（Ｉ）。[Compound I-1]
R 1 and R 2 are each independently
(A) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(B) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl),
(C) C 1-6 haloalkyl group (eg, trifluoromethyl), and (d) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
A C 6-10 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) or an aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl), each of which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of:
R 5 is a hydrogen atom,
R 6 is
(1) hydrogen atom,
(2) cyano group,
(3) -P (= O) (OR 21) (OR 22) ( wherein, R 21 and R 22 are each independently a C 1-6 alkyl group),
(4) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, butyl),
(5) C 1-6 haloalkyl group (eg, trifluoromethyl),
(6) C 2-6 alkynyl group (eg, ethynyl) or (7) C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl) -substituted triazolyl group (eg, 1H-1,2,3) -Triazol-4-yl), or R < 5 > and R < 6 >, together with the carbon atom to which they are attached, form a carbonyl group (I).

［化合物Ｉ−２］ [Compound I-2]

が、Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ５およびＲ６が、水素原子である、化合物（Ｉ）。Is N (R 10 ) -C (═O);
Compound (I), wherein R 5 and R 6 are hydrogen atoms.

［化合物Ｉ−３］ [Compound I-3]

が、Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（例、ピリジル）であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ５およびＲ６が、水素原子である、化合物（Ｉ）。Is N (R 10 ) -C (═O);
R 1 and R 2 are each independently
(A) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(B) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl),
(C) C 1-6 haloalkyl group (eg, trifluoromethyl), and (d) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
A C 6-10 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) or an aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl), each of which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of:
R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a methyl group;
Compound (I), wherein R 5 and R 6 are hydrogen atoms.

化合物（Ｉ）の好適な例としては、後記の化合物番号PAS-1からPAS-10、PAS-12からPAS-15、PAS-17からPAS-53、およびPAS-56からPAS-69またはその塩が挙げられる。   Preferable examples of the compound (I) include compound numbers PAS-1 to PAS-10, PAS-12 to PAS-15, PAS-17 to PAS-53, and PAS-56 to PAS-69 or salts thereof described below. Is mentioned.

化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ’）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。中でも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
以下、化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ’）およびその塩を総称して本発明化合物とも称する。Examples of the salt of compound (I) or compound (I ′) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, etc. Is mentioned. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl. Examples thereof include salts with ethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with an inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene. Examples thereof include salts with sulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. Suitable examples of salts with basic amino acids include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine, and suitable examples of salts with acidic amino acids include, for example, aspartic acid, salts with glutamic acid, etc. Is mentioned.
Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferable. For example, when the compound has an acidic functional group, inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, magnesium salt, etc.), ammonium salts In addition, when the compound has a basic functional group, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, etc. Examples thereof include salts with organic acids such as acids, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. Among them, pharmaceutically acceptable salts are preferable.
Hereinafter, the compound (I) or the compound (I ′) and salts thereof are also collectively referred to as the compound of the present invention.

本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
本発明化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本発明化合物は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも本発明化合物に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物や、重水素変換体も、本発明化合物に包含される。
本発明化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物をいう。
本発明化合物のプロドラッグとしては、本発明化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、本発明化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、t−ブチル化された化合物等）；本発明化合物のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例、本発明化合物のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明化合物のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、本発明化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明化合物から製造することができる。
また、本発明化合物のプロドラッグは、医薬品の開発、第7巻 (分子設計)、163-198頁（広川書店）に記載されているような生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。When the compound of the present invention has isomers such as optical isomers, stereoisomers, positional isomers and rotational isomers, any one of these isomers and mixtures are also included in the present compound. For example, when the compound of the present invention has optical isomers, the optical isomers resolved from the racemate are also included in the compound of the present invention. These isomers include known synthetic methods, separation methods (eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), optical resolution methods (eg, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method, etc.). ) Etc. can be obtained as a single item.
The compound of the present invention may be a crystal, and a single crystal form or a mixture of crystal forms is included in the compound of the present invention. The crystal can be produced by applying a crystallization method known per se to crystallize. The compound of the present invention may be a pharmaceutically acceptable co-crystal or co-crystal salt. Here, a co-crystal or a co-crystal salt means two or more unique compounds having different physical properties (eg, structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability) at room temperature. A crystalline material composed of various solids. The co-crystal or co-crystal salt can be produced according to a co-crystallization method known per se.
The compound of the present invention may be a solvate (eg, hydrate etc.) or a non-solvate (eg, non-hydrate etc.), and both are included in the compound of the present invention.
Compounds labeled with an isotope (eg, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I, etc.) and deuterium converters are also included in the compounds of the present invention.
The prodrug of the compound of the present invention is a compound which is converted into the compound of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, the compound of the present invention is enzymatically oxidized, reduced or hydrolyzed. It refers to a compound, which is converted to the compound of the present invention by being hydrolyzed by a compound such as gastric acid.
The prodrug of the compound of the present invention is a compound obtained by acylating, alkylating or phosphorylating the amino group of the compound of the present invention (eg, eicosanoylation, alanylation, pentylaminocarbonylation of the amino group of the compound of the present invention, (5 -Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyrrolidylmethylated, pivaloyloxymethylated, t-butylated compounds, etc.); The hydroxy group of is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (eg, the hydroxy group of the compound of the present invention is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethyl Aminomethylcarbonylated compound, etc.); Carboxy group of the compound of the present invention is esterified Amidated compound (eg, carboxy group of the compound of the present invention is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl esterified, Phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compound and the like); and the like. These compounds can be produced from the compound of the present invention by a method known per se.
Further, the prodrug of the compound of the present invention is changed to the compound of the present invention under physiological conditions as described in Drug Development, Volume 7 (Molecular Design), pp. 163-198 (Hirokawa Shoten). May be.

ウイルスはＤＮＡウイルスとＲＮＡウイルスの２つに大別され、すべてのウイルスはそのどちらかに属する。ＤＮＡウイルスにはポックスウイルス科、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パポバウイルス科、ヘパドナウイルス科、パルボウイルス科などがある。ＲＮＡウイルスは増殖過程では共通の特徴をもつ。例えばＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼによるＲＮＡの合成等があげられる。従って代表的ＲＮＡウイルス（例えばオルソミクソウイルス科のインフルエンザウイルス）の増殖抑制を示す薬剤は抗ＲＮＡウイルス薬としての共通な効能を期待することが出来る。   Viruses are roughly classified into two types, DNA viruses and RNA viruses, and all viruses belong to either of them. DNA viruses include poxviridae, herpesviridae, adenoviridae, papovaviridae, hepadnaviridae, parvoviridae, and the like. RNA viruses have common characteristics in the growth process. Examples include RNA synthesis by RNA-dependent RNA polymerase. Therefore, a drug exhibiting growth inhibition of a typical RNA virus (for example, influenza virus of the Orthomyxoviridae family) can be expected to have common efficacy as an anti-RNA virus drug.

本発明における抗ＲＮＡウイルス薬の対象となるウイルスの好ましい例は、オルソミクソウイルス科のインフルエンザウイルス、アレナウイルス科のラッサウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）、カリシウイルス科 のノロウイルス、サポウイルス、コロナウイルス科SARSコロナウイルス、トガウイルス科の風疹ウイルス、ノダウイルス科のウイルス性神経壊死症ウイルス、パラミクソウイルス科のムンプスウイルス、麻疹ウイルス、RSウイルス、ピコルナウイルス科のポリオウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、フィロウイルス科のマールブルグウイルス、エボラウイルス、ブニヤウイルス科のクリミア・コンゴ出血熱ウイルス、重症熱性血小板減少症候群ウイルス（SFTSV）、Hazaraウイルス、フラビウイルス科の黄熱病ウイルス、デングウイルス、C型肝炎ウイルス（HCV）、G型肝炎ウイルス（HGV）、ラブドウイルス科の狂犬病ウイルス、水疱性口内炎ウイルス（VSV）、レトロウイルス科のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、ヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV）、サル免疫不全ウイルス（SIV）等がある。最も好ましい例はインフルエンザウイルスに対する抗ＲＮＡウイルス薬である。さらにインフルエンザウイルスはA,B,C型に大別されるが基本的な増殖機構は共通であるため共通な効能を期待することができる。   Preferred examples of viruses that are the subject of the anti-RNA virus drug in the present invention include influenza viruses of the Orthomyxoviridae family, Lassa virus of the Arenaviridae family, lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV), Norovirus family of the Calicivirus family, Sapovirus, Coronaviridae SARS coronavirus, Togaviridae rubella virus, Nodaviridae viral neuronecrosis virus, Paramyxoviridae mumps virus, measles virus, RS virus, picornaviridae poliovirus, Coxsackievirus, Echovirus, Marburg virus of Filoviridae, Ebola virus, Crimea Congo hemorrhagic fever virus of Bunyaviridae, Severe febrile thrombocytopenia virus (SFTSV), Hazara virus, Yellow fever of Flaviviridae Disease virus, dengue virus, hepatitis C virus (HCV), hepatitis G virus (HGV), rabies virus of rhabdoviridae, vesicular stomatitis virus (VSV), human immunodeficiency virus (HIV) of retroviridae, human T Cell leukemia virus (HTLV), simian immunodeficiency virus (SIV), etc. The most preferred example is an anti-RNA virus drug against influenza virus. Furthermore, influenza viruses are roughly classified into A, B, and C types, but since they share the same basic growth mechanism, common efficacy can be expected.

本発明化合物又はそのプロドラッグは、ＲＮＡウイルス（例えばオルソミクソウイルス科のインフルエンザウイルス、ブニヤウイルス科の重症熱性血小板減少症候群ウイルス（SFTSV）、Hazaraウイルス）の増殖抑制作用を有し、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に投与するための抗ＲＮＡウイルス薬（例えば抗インフルエンザウイルス薬）として使用できる。「抗ＲＮＡウイルス薬」とは、ＲＮＡウイルス感染症の予防または治療薬を意味する。「抗インフルエンザウイルス薬」とは、インフルエンザ感染症の予防または治療薬を意味する。「ＲＮＡ感染症」としては、前記で例示したＲＮＡウイルスの感染症が挙げられ、特に、インフルエンザウイルス感染症が挙げられる。また、本発明化合物又はそのプロドラッグは、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等）が低く、さらに、安定性及び体内動態（吸収性、分布、代謝、***等）にも優れているので、医薬品として有用である。   The compound of the present invention or a prodrug thereof has an antiproliferative effect on RNA virus (for example, influenza virus of the Orthomyxoviridae family, severe febrile thrombocytopenia syndrome virus of the Bunyaviridae family (SFTSV), Hazara virus), and mammals (eg, It can be used as an anti-RNA virus drug (for example, an anti-influenza virus drug) for administration to mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.). “Anti-RNA viral drug” means a prophylactic or therapeutic drug for RNA viral infection. "Anti-influenza virus drug" means a prophylactic or therapeutic drug for influenza infection. Examples of “RNA infection” include RNA virus infections exemplified above, and particularly include influenza virus infections. In addition, the compound of the present invention or a prodrug thereof has low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.), and further has stability and pharmacokinetics ( It is also useful as a drug because of its excellent absorption, distribution, metabolism, excretion, etc.).

本発明化合物又はそのプロドラッグを含有する医薬（以下「本発明医薬」と称する）は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物又はそのプロドラッグを単独で、あるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等とすることができる。経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
本発明化合物又はそのプロドラッグの本発明医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１〜１００重量％である。本発明医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、例えばインフルエンザウイルス感染症の予防または治療の目的で成人患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物又はそのプロドラッグとして約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．００５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ体重であり、これらの服用量を症状に応じて１日約１〜３回投与するのが望ましい。A drug containing the compound of the present invention or a prodrug thereof (hereinafter referred to as “the drug of the present invention”) can be produced by a method of the present invention according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia, etc.). The prodrug, alone or in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier, is for example tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders. , Granules, capsules (including soft capsules and microcapsules), troches, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled release formulations (eg, immediate release formulations, sustained release formulations, sustained release formulations) Microcapsules), aerosols, films (eg, orally disintegrating films, films attached to oral mucosa), injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections), dots Agents, transdermal preparations, ointments, lotions, patches, suppositories (eg rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal agents, transpulmonary agents (inhalants), eye drops, etc. be able to. Orally or parenterally (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intra-organ, intranasal, intracutaneous, instillation, intracerebral, rectal, vaginal, intraperitoneal, tumor internal, tumor proximal, lesion, etc. ) Can be safely administered.
The content of the compound of the present invention or its prodrug in the drug of the present invention is about 0.01 to 100% by weight of the whole drug. The dose of the pharmaceutical agent of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, disease, symptom, etc., but when orally administered to an adult patient for the purpose of prevention or treatment of influenza virus infection, for example, the compound of the present invention which is an active ingredient or The prodrug is about 0.001 to about 100 mg / kg body weight, preferably about 0.005 to about 50 mg / kg body weight, more preferably about 0.01 to about 2 mg / kg body weight. It is desirable to administer about 1 to 3 times a day depending on the condition.

上記薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。Examples of the pharmacologically acceptable carrier include various organic or inorganic carrier substances conventionally used as formulation materials, for example, excipients, lubricants, binders and disintegrants in solid formulations, or solvents in liquid formulations. , Solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, soothing agents and the like. Further, if necessary, conventional additives such as antiseptics, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be appropriately used in appropriate amounts.
Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like. Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like. Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, L-hydroxypropyl cellulose and the like. Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like. Examples of the solubilizing agent include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. As the suspending agent, for example, stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, lauryl aminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glycerin monostearate, and other surfactants; for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, Hydrophilic polymers such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and the like can be mentioned. Examples of the tonicity agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. Examples of the buffer include phosphate buffer, acetate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, and the like. Examples of soothing agents include benzyl alcohol and the like. Examples of the preservatives include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.

本発明化合物又はそのプロドラッグを上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤又は治療法と適宜併用することが可能である。
以下、本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
併用薬物としては、例えば、他の抗ＲＮＡウイルス薬、他の抗インフルエンザウイルス薬（例、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビルオクタン酸エステル、ペラミビル、ファビピラビル）等が挙げられる。When the compound of the present invention or a prodrug thereof is applied to each of the above diseases, it can be appropriately used in combination with a drug or a therapeutic method usually used for those diseases.
Hereinafter, the combined use of the compound of the present invention or a prodrug thereof and a concomitant drug is referred to as the “combination agent of the present invention”.
Examples of the concomitant drug include other anti-RNA virus drugs, other anti-influenza virus drugs (eg, oseltamivir, zanamivir, laninamivir octanoate, peramivir, favipiravir) and the like.

本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物又はそのプロドラッグ、あるいは併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、併用薬物を選択することができる、
（３）本発明化合物又はそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明化合物又はそのプロドラッグと作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。By combining the compound of the present invention or a prodrug thereof and a concomitant drug,
(1) The dose of the compound of the present invention or a prodrug thereof, or a concomitant drug can be reduced as compared with the case of administration alone.
(2) A concomitant drug can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.),
(3) The treatment period can be set longer by selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention or a prodrug thereof.
(4) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention or a prodrug thereof, the therapeutic effect can be sustained.
(5) By using the compound of the present invention or a prodrug thereof in combination with a concomitant drug, an excellent effect such as a synergistic effect can be obtained.

本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物又はそのプロドラッグ、あるいは（及び）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠等も含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤（例、舌下錠、マイクロカプセル等）、貼布剤、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルム等として、経口的又は非経口的（例、皮下、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、又は液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。The concomitant drug of the present invention has low toxicity, and for example, the compound of the present invention or a prodrug thereof, and / or the above concomitant drug are mixed with a pharmaceutically acceptable carrier according to a method known per se to prepare a pharmaceutical composition. , Tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, etc.), powders, granules, capsules, solutions, emulsions, suspensions, injections, suppositories, sustained-release agents (eg, sublingual tablets, microcapsules, etc.) It can be safely administered orally or parenterally (eg, subcutaneous, topical, rectal, intravenous administration, etc.) as a patch, an orally disintegrating tablet, an orally disintegrating film and the like.
Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention include various organic or inorganic carrier substances conventionally used as a formulation material, for example, an excipient in a solid formulation, a lubricant. , Binders and disintegrants, or solvents for liquid preparations, solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, soothing agents and the like. Further, if necessary, conventional additives such as antiseptics, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be appropriately used in appropriate amounts.

本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物又はそのプロドラッグあるいはその医薬組成物と、併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。   When using the concomitant drug of the present invention, the administration time of the compound of the present invention or a prodrug thereof and a concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or a prodrug thereof or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof May be administered to the administration subject at the same time or at different times. The dose of the concomitant drug may be in accordance with the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.

本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明化合物又はそのプロドラッグ；併用薬物の順序での投与、又は逆の順序での投与等）等が挙げられる。   The administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such a dosage form include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention or a prodrug thereof and a concomitant drug, (2) combination of the compound of the present invention or a prodrug thereof Simultaneous administration of two kinds of preparations obtained by separately formulating a drug with the same administration route, (3) Preparation of two kinds of preparations obtained by separately preparing a compound of the present invention or a prodrug thereof and a concomitant drug Administration at the same administration route with a time lag, (4) simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention or a prodrug thereof and a concomitant drug via different administration routes, (5) Administration of two kinds of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention or a prodrug thereof and a concomitant drug at different time routes by different administration routes (eg, compound of the present invention or prodrug thereof; order of concomitant drug) Administration, or administration, etc.) and the like in the reverse order thereof.

本発明の併用剤における本発明化合物又はそのプロドラッグと併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物又はそのプロドラッグの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％である。
また、本発明化合物又はそのプロドラッグ及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。The compounding ratio of the compound of the present invention or a prodrug thereof and the concomitant drug in the combination agent of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
For example, the content of the compound of the present invention or the prodrug thereof in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but it is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 100% by weight based on the whole preparation. It is 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
The content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably the total preparation. It is about 0.5 to 20% by weight.
The content of additives such as a carrier in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation.
Also, when the compound of the present invention or a prodrug thereof and a concomitant drug are separately formulated, the same content may be used.

製造方法
本発明の化合物（Ｉ）は、以下に説明する製造方法によって製造することができる。
なお、下記の各スキーム中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。Production Method The compound (I) of the present invention can be produced by the production method described below.
The compounds in the following schemes include the case where they form a salt, and examples of such a salt include the same as the salt of compound (I). The compound obtained in each step can be used in the next reaction as a reaction liquid or as a crude product, or can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be separated by recrystallization, distillation, chromatography or the like. Can be easily purified. When the compound in the formula is commercially available, the commercially available product can be used as it is.

原料化合物または製造中間体がアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシル基等の官能基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられる保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。When the raw material compound or the production intermediate has a functional group such as an amino group, a carboxy group and a hydroxyl group, these groups may be protected with a protecting group generally used in peptide chemistry and the like. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group after the reaction, if necessary. Introduction or removal of these protecting groups, a method known per se, for example, Wiley-Interscience, Inc. 1999 annual "Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts Author) The method according to And so on.

製造方法１ Manufacturing method 1

（式中、Ｘ１は脱離基を示し、その他の記号は前記で定義したとおりである）
Ｘ１で示される「脱離基」としては、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）等が挙げられ、好ましくは塩素原子である。
化合物（１）および化合物（２）を塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造することができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１）に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から１５０℃、好ましくは室温から８０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。(In the formula, X 1 represents a leaving group, and other symbols are as defined above)
Examples of the “leaving group” represented by X 1 include a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom, iodine atom) and the like, and preferably a chlorine atom.
Compound (I) can be produced by reacting compound (1) and compound (2) in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate and the like, and potassium carbonate is preferable.
Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include N, N-dimethylformamide and the like.
The amount of the base used is usually 0.5 to 20 molar equivalents, preferably 0.8 to 5 molar equivalents, relative to compound (1).
The reaction temperature is generally room temperature to 150 ° C, preferably room temperature to 80 ° C.
The reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.

製造方法２
化合物（Ｉ）において、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６がシアノ基または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）である化合物（Ｉ）−１または化合物（Ｉ）−２は、下記スキームに記載の方法によって製造することができる。Manufacturing method 2
In compound (I), compound (I) -1 or compound (I) -2 in which R 5 is a hydrogen atom and R 6 is a cyano group or —P (═O) (OR 21 ) (OR 22 ) is Can be produced by the method described in the following scheme.

（式中、各記号は前記で定義したとおりである）
化合物（３）、化合物（２）およびシアノトリメチルシランを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）−１を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、トリフルオロエタノール等が挙げられる。
化合物（２）およびシアノトリメチルシランの使用量は、化合物（３）に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から１５０℃、好ましくは室温から８０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。(In the formula, each symbol is as defined above)
Compound (I) -1 can be produced by reacting compound (3), compound (2) and cyanotrimethylsilane in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include trifluoroethanol and the like.
The amount of compound (2) and cyanotrimethylsilane to be used is generally 0.5 molar equivalents to 20 molar equivalents, preferably 0.8 molar equivalents to 5 molar equivalents, relative to compound (3).
The reaction temperature is generally room temperature to 150 ° C, preferably room temperature to 80 ° C.
The reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.

化合物（３）、化合物（２）およびＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、Ｃ１−６アルキル基である）で示される亜リン酸ジアルキルを、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）−２を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、トリフルオロエタノール等が挙げられる。
亜リン酸ジアルキルの使用量は、化合物（３）に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から１５０℃、好ましくは室温から８０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から８時間である。Compound (3), the compound (2) and HP (= O) (OR 21 ) (OR 22) ( wherein, R 21 and R 22, C 1-6 alkyl group) dialkyl phosphites represented by Compound (I) -2 can be produced by reacting with a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include trifluoroethanol and the like.
The use amount of dialkyl phosphite is usually 0.5 to 20 molar equivalents, preferably 0.8 to 5 molar equivalents, relative to compound (3).
The reaction temperature is generally room temperature to 150 ° C, preferably room temperature to 80 ° C.
The reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 8 hours.

製造方法３
化合物（３）において、Manufacturing method 3
In compound (3),

がＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ７が水素原子である化合物（３）−１は、下記スキームに記載の方法によって製造することができる。Is NH—C (═O) and R 7 is a hydrogen atom, compound (3) -1 can be produced by the method described in the following scheme.

（式中、各記号は前記で定義したとおりである）
工程（ａ）
化合物（４）および塩化ホスホリルを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（５）を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩化ホスホリルの使用量は、化合物（４）に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から２５０℃、好ましくは室温から１５０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。(In the formula, each symbol is as defined above)
Step (a)
Compound (5) can be produced by reacting compound (4) with phosphoryl chloride in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include N, N-dimethylformamide and the like.
The amount of phosphoryl chloride used is usually 0.5 molar equivalents to 20 molar equivalents, preferably 0.8 molar equivalents to 5 molar equivalents, relative to compound (4).
The reaction temperature is generally room temperature to 250 ° C, preferably room temperature to 150 ° C.
The reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.

工程（ｂ）
化合物（５）および酢酸を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（３）−１を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、水等が挙げられる。
酢酸の使用量は、化合物（５）に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から２５０℃、好ましくは室温から１５０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。Process (b)
Compound (3) -1 can be produced by reacting compound (5) with acetic acid in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Water etc. are mentioned as a solvent which does not have a bad influence on reaction.
The amount of acetic acid to be used is generally 0.5 molar equivalents to 20 molar equivalents, preferably 0.8 molar equivalents to 5 molar equivalents, relative to compound (5).
The reaction temperature is generally room temperature to 250 ° C, preferably room temperature to 150 ° C.
The reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.

製造方法４
化合物（Ｉ）において、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６がエチニル基である化合物（Ｉ）−３は、下記スキームに記載の方法によって製造することができる。Manufacturing method 4
In compound (I), compound (I) -3 in which R 5 is a hydrogen atom and R 6 is an ethynyl group can be produced by the method described in the following scheme.

（式中、Ａｃはアセチル基を示し、その他の記号は前記で定義したとおりである）
化合物（６）、化合物（２）およびヨウ化銅（Ｉ）を塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）−３を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである。
塩基の使用量は、化合物（１）に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から１５０℃、好ましくは室温から８０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。(In the formula, Ac represents an acetyl group, and other symbols are as defined above)
Compound (I) -3 can be produced by reacting compound (6), compound (2) and copper (I) iodide in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include tetrahydrofuran and the like.
Examples of the base include diisopropylethylamine and triethylamine, and diisopropylethylamine is preferable.
The amount of the base used is usually 0.5 to 20 molar equivalents, preferably 0.8 to 5 molar equivalents, relative to compound (1).
The reaction temperature is generally room temperature to 150 ° C, preferably room temperature to 80 ° C.
The reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.

製造方法５
化合物（Ｉ）において、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６が１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル基である化合物（Ｉ）−４は、下記スキームに記載の方法によって製造することができる。Manufacturing method 5
Compound (I) -4 in which R 5 is a hydrogen atom and R 6 is a 1H-1,2,3-triazol-4-yl group in compound (I) is produced by the method described in the following scheme. be able to.

（式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基を示し、その他の記号は前記で定義したとおりである）
化合物（Ｉ）−３、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリメチルシリルアジドを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）−４を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノールまたはこれらの混合物等が挙げられる。
ヨウ化銅（Ｉ）およびトリメチルシリルアジドの使用量は、化合物（Ｉ）−３に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から２５０℃、好ましくは室温から１５０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。(In the formula, TMS represents a trimethylsilyl group, and other symbols are as defined above.)
Compound (I) -4 can be produced by reacting compound (I) -3, copper (I) iodide and trimethylsilyl azide in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include N, N-dimethylformamide, methanol, and a mixture thereof.
The amount of copper (I) iodide and trimethylsilyl azide to be used is generally 0.5 molar equivalents to 20 molar equivalents, preferably 0.8 molar equivalents to 5 molar equivalents, relative to compound (I) -3.
The reaction temperature is generally room temperature to 250 ° C, preferably room temperature to 150 ° C.
The reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.

製造方法６
化合物（Ｉ）において、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６がＣ３−６シクロアルキル基で置換された１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル基である化合物（Ｉ）−５は、下記スキームに記載の方法によって製造することができる。Manufacturing method 6
Compound (I) -5 in which R 5 is a hydrogen atom and R 6 is a 1H-1,2,3-triazol-4-yl group substituted with a C 3-6 cycloalkyl group in compound (I) Can be produced by the method described in the scheme below.

（式中、Ｒ２４はＣ３−６シクロアルキル基を示し、その他の記号は前記で定義したとおりである）
化合物（Ｉ）−３、アジド化合物（７）、硫酸銅（II）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウムを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）−５を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、水またはこれらの混合物等が挙げられる。
硫酸銅（II）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウムの使用量は、化合物（Ｉ）−３に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から１５０℃、好ましくは室温から８０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。(In the formula, R 24 represents a C 3-6 cycloalkyl group, and other symbols are as defined above.)
Compound (I) -5 can be produced by reacting compound (I) -3, azide compound (7), copper (II) sulfate and sodium L-ascorbate in a solvent that does not adversely influence the reaction. it can.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include tetrahydrofuran, water and a mixture thereof.
The amount of copper (II) sulfate and sodium L-ascorbate used is usually 0.5 to 20 molar equivalents, preferably 0.8 to 5 molar equivalents, relative to compound (I) -3. ..
The reaction temperature is generally room temperature to 150 ° C, preferably room temperature to 80 ° C.
The reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.

製造方法７
化合物（Ｉ）において、Manufacturing method 7
In compound (I),

がＮ（→Ｏ）＝Ｃ（Ｒ１１）である化合物（Ｉ）−７は、下記スキームに記載の方法によって製造することができる。Compound (I) -7 in which is N (→ O) = C (R 11 ) can be produced by the method described in the following scheme.

（式中、各記号は前記で定義したとおりである）
化合物（Ｉ）−６と酸化剤を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）−７を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。
酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸が挙げられる。
酸化剤の使用量は、化合物（Ｉ）−６に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から１５０℃、好ましくは室温から８０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。(In the formula, each symbol is as defined above)
Compound (I) -7 can be produced by reacting compound (I) -6 with an oxidizing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and the like, and dichloromethane is preferable.
Examples of the oxidizing agent include peracids such as m-chloroperbenzoic acid.
The amount of the oxidizing agent used is usually 0.5 to 20 molar equivalents, preferably 0.8 to 5 molar equivalents, relative to compound (I) -6.
The reaction temperature is generally room temperature to 150 ° C, preferably room temperature to 80 ° C.
The reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.

製造方法８
化合物（Ｉ）において、Ｒ５が水素原子である化合物（Ｉ）−８は、下記スキームに記載の方法によって製造することができる。Manufacturing method 8
In compound (I), compound (I) -8 in which R 5 is a hydrogen atom can be produced by the method described in the following scheme.

（式中、Ｘ２はハロゲン原子であり、Ｘ３はハロゲン原子であり、その他の記号は前記と同意義を示す。）
Ｘ２で示されるハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子等が挙げられる。
Ｘ３で示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは塩素原子である。
工程（ａ）
化合物（３）とGrignard試薬（８）または有機リチウム試薬（９）を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（１０）を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる。
Grignard試薬（８）または有機リチウム試薬（９）の使用量は、化合物（３）に対して、通常０．５モル当量から１．５モル当量、好ましくは０．８モル当量から１．２モル当量である。
反応温度は、通常−７８℃から１５０℃、好ましくは−２０℃から１２０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。(In the formula, X 2 is a halogen atom, X 3 is a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above.)
Examples of the halogen atom represented by X 2 include a bromine atom and a chlorine atom.
Examples of the halogen atom represented by X 3 include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like, and a chlorine atom is preferable.
Step (a)
Compound (10) can be produced by reacting compound (3) with Grignard reagent (8) or organolithium reagent (9) in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran.
The Grignard reagent (8) or organolithium reagent (9) is used in an amount of usually 0.5 to 1.5 molar equivalents, preferably 0.8 to 1.2 molar equivalents, relative to compound (3). It is equivalent.
The reaction temperature is generally -78 ° C to 150 ° C, preferably -20 ° C to 120 ° C.
The reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.

工程（ｂ）
化合物（１０）とハロゲン化剤を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（１１）を製造することができる。
ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、塩化ホスホリル等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等が挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（１０）に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から２５０℃、好ましくは室温から１５０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。Process (b)
Compound (11) can be produced by reacting compound (10) with a halogenating agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the halogenating agent include thionyl chloride and phosphoryl chloride.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and the like, and dichloromethane is preferable.
The amount of halogenating agent used is usually 0.5 to 20 molar equivalents, preferably 0.8 to 5 molar equivalents, relative to compound (10).
The reaction temperature is generally room temperature to 250 ° C, preferably room temperature to 150 ° C.
The reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.

工程（ｃ）
化合物（１１）および化合物（２）を塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）−８を製造することができる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１１）に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から１５０℃、好ましくは室温から８０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。Step (c)
Compound (I) -8 can be produced by reacting compound (11) and compound (2) in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate and the like, and potassium carbonate is preferable.
Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include N, N-dimethylformamide and the like.
The amount of base used is generally 0.5 molar equivalents to 20 molar equivalents, preferably 0.8 molar equivalents to 5 molar equivalents, relative to compound (11).
The reaction temperature is generally room temperature to 150 ° C, preferably room temperature to 80 ° C.
The reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.

製造方法９
化合物（Ｉ）において、Ｒ５およびＲ６が水素原子である化合物（Ｉ）−９は、下記スキームに記載の方法によって製造することができる。Manufacturing method 9
In compound (I), compound (I) -9 in which R 5 and R 6 are hydrogen atoms can be produced by the method described in the following scheme.

（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
工程（ａ）
化合物（４）と還元剤を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（１２）を製造することができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（４）に対して、通常０．５モル当量から２０モル当量、好ましくは０．８モル当量から５モル当量である。
反応温度は、通常室温から１５０℃、好ましくは室温から８０℃である。
反応時間は、通常５分間から４８時間、好ましくは１０分間から２４時間である。(In the formula, each symbol has the same meaning as described above.)
Step (a)
Compound (12) can be produced by reacting compound (4) with a reducing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include methanol and ethanol.
Examples of the reducing agent include sodium borohydride and the like.
The amount of the reducing agent used is usually 0.5 to 20 molar equivalents, preferably 0.8 to 5 molar equivalents, relative to compound (4).
The reaction temperature is generally room temperature to 150 ° C, preferably room temperature to 80 ° C.
The reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.

工程（ｂ）
化合物（１２）とハロゲン化剤を反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（１３）を製造することができる。
この反応は、製造方法８の工程（ｂ）と同様の方法で行うことができる。Process (b)
Compound (13) can be produced by reacting compound (12) with a halogenating agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
This reaction can be carried out in the same manner as in step (b) of production method 8.

工程（ｃ）
化合物（１３）および化合物（２）を塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ）−９を製造することができる。
この反応は、製造方法８の工程（ｃ）と同様の方法で行うことができる。Step (c)
Compound (I) -9 can be produced by reacting compound (13) and compound (2) in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
This reaction can be performed in the same manner as in step (c) of production method 8.

以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本明細書において使用する略号は以下を意味する。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＡｃＯＨ：酢酸
ＴＭＳ−ＣＮ：シアノトリメチルシラン
ＴＦＥ：トリフルオロエタノール
ｉＰｒ２ＮＥｔ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ−Ｎ３：トリメチルシリルアジド
ｍ−ＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＭＷ：マイクロウェーブ反応装置Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. The abbreviations used herein mean the following.
DMF: N, N-dimethylformamide AcOH: acetic acid TMS-CN: cyanotrimethylsilane TFE: trifluoroethanol iPr 2 NEt: diisopropylethylamine THF: Tetrahydrofuran TMS-N 3: trimethylsilyl azide m-CPBA: m-chloroperbenzoic acid TBAF : Tetrabutylammonium fluoride MW: Microwave reactor

[参考例１]
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド
Ｎ−フェニルアセタミド（２．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、塩化ホスホリル（１５ｍＬ）を加えて、９０℃にて１６時間撹拌した。反応後、氷水に注ぎ、生じた固体物をろ取した。得られた固体物を酢酸（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合液に溶解し、９０℃にて１２時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧下留去後、残渣をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥して標記の目的化合物（３５０ｍｇ、収率１４％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ７．２５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）．[Reference Example 1]
2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde N-phenylacetamide (2.0 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (7 mL), phosphoryl chloride (15 mL) was added, and 90 The mixture was stirred at 0 ° C for 16 hours. After the reaction, the mixture was poured into ice water and the resulting solid substance was collected by filtration. The obtained solid was dissolved in a mixed solution of acetic acid (30 mL) and water (10 mL), and the mixture was stirred at 90 ° C for 12 hours. After evaporating the solvent from the reaction solution under reduced pressure, the residue was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give the title object compound (350 mg, yield 14%).
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz). , 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 12.2 (s, 1H).

[参考例２]
８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド
Ｎ−（２−メチルフェニル）アセタミド（２．２ｇ）を使用して、参考例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２３７ｍｇ、収率８％）を得た。[Reference example 2]
8-Methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde N- (2-methylphenyl) acetamide (2.2 g) was used and a reaction treatment was carried out according to the method described in Reference Example 1, The title object compound (237 mg, yield 8%) was obtained.

[参考例３]
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド
Ｎ−（３−メチルフェニル）アセタミド（２．２ｇ）を使用して、参考例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３１２ｍｇ、収率１１％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ２．４５（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ），１１．４（ｓ，１Ｈ）．[Reference Example 3]
Using 7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde N- (3-methylphenyl) acetamide (2.2 g), a reaction treatment was carried out according to the method described in Reference Example 1, The title compound (312 mg, yield 11%) was obtained.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (s, 3H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7. 77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 11.4 (s, 1H).

[参考例４]
６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド
Ｎ−（４−メチルフェニル）アセタミド（２．２ｇ）を使用して、参考例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２２７ｍｇ、収率８％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ２．３４（ｓ，３Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）．[Reference Example 4]
6-Methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde N- (4-methylphenyl) acetamide (2.2 g) was used and a reaction treatment was carried out according to the method described in Reference Example 1, The title object compound (227 mg, yield 8%) was obtained.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (s, 3H), 7.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H). ), 7.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 12.2 (s, 1H).

[参考例５]
６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）アセタミド（２．５ｇ）を使用して、参考例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５６３ｍｇ、収率１８％）を得た。
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），１０．２ｓ，１Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ）．[Reference Example 5]
6,7-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde N- (3,4-dimethylphenyl) acetamide (2.5 g) was used according to the method described in Reference Example 1. The reaction was performed to obtain the title object compound (563 mg, yield 18%).
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.37 (s). , 1H), 10.2s, 1H), 12.1 (s, 1H).

[参考例６]
６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド
Ｎ−（４−エチルフェニル）アセタミド（２．５ｇ）を使用して、参考例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３７２ｍｇ、収率１２％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６，３Ｈ），２．６４（ｑ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）．[Reference Example 6]
6-Ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde N- (4-ethylphenyl) acetamide (2.5 g) was used and a reaction treatment was carried out according to the method described in Reference Example 1, The title object compound (372 mg, yield 12%) was obtained.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (t, J = 7.6, 3H), 2.64 (q, 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H). ), 7.53 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 12. 2 (s, 1H).

[参考例７]
２−オキソ−６−プロピル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド
Ｎ−（４−プロピルフェニル）アセタミド（２．７ｇ）を使用して、参考例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１８７ｍｇ、収率６％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）．[Reference Example 7]
2-oxo-6-propyl-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde N- (4-propylphenyl) acetamide (2.7 g) was used and a reaction treatment was carried out according to the method described in Reference Example 1, The title object compound (187 mg, yield 6%) was obtained.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.61 (sext, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.60 (t, J = 7.4 Hz). , 2H), 7.29 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 12.2 (s, 1H).

[参考例８]
６−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）アセタミド（２．７ｇ）を使用して、参考例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３３９ｍｇ、収率１１％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．９４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）．[Reference Example 8]
6-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde N- (4-isopropylphenyl) acetamide (2.7 g) was used and a reaction treatment was carried out according to the method described in Reference Example 1, The title object compound (339 mg, yield 11%) was obtained.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 2.94 (sept, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 8.6 Hz). , 1H), 7.59 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 12.2 (s, 1H).

[実施例１]
２−（ビス（ピリジル−２−イルメチル）アミノ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-1）
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（５５ｍｇ）をトリフルオロエタノール（１ｍＬ）に溶解し、ビス（２−ピリジルメチル）アミン（６３ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を加えて、６０℃にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色固体の標記の目的化合物（１１９ｍｇ、収率９７%）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，３Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ）．[Example 1]
2- (Bis (pyridyl-2-ylmethyl) amino) -2- (2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) acetonitrile (Compound No. PAS-1)
2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (55 mg) was dissolved in trifluoroethanol (1 mL), bis (2-pyridylmethyl) amine (63 mg) and cyanotrimethylsilane (40 μL) were added. The mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: methanol = 10: 1) to obtain the title target compound (119 mg, yield 97%) as a yellow solid. .
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ3.87 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H), 7. 12-7.20 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.48-7.53 (m, 3H), 7.67-7.74 (m, 3H). ), 8.21 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 12.0 (s, 1H).

[実施例２]
２−（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-2）
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（５５ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（６９ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（６７ｍｇ、収率５３％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ、５Ｈ），７．４３−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），１３．０（ｓ，１Ｈ）．[Example 2]
2- (benzyl (4-fluorobenzyl) amino) -2- (2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) acetonitrile (Compound No. PAS-2)
Example 1 using 2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (55 mg), N-benzyl-1- (4-fluorophenyl) methanamine (69 mg) and cyanotrimethylsilane (40 μL). The reaction was carried out according to the method described in 1. to obtain the title object compound (67 mg, yield 53%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ3.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25-7.33 ( m, 5H), 7.43-7.43 (m, 4H), 7.56-7.62 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 13.0 (s, 1H).

[実施例３]
２−（ジベンジルアミノ）−２−（８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-3）
８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミン（６３ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４７ｍｇ、収率３７％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ２．４４（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）．[Example 3]
2- (Dibenzylamino) -2- (8-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) acetonitrile (Compound No. PAS-3)
Described in Example 1 using 8-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (60 mg), N, N-dibenzylamine (63 mg) and cyanotrimethylsilane (40 μL). The reaction was performed according to the method described above to give the title object compound (47 mg, yield 37%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ2.44 (s, 3H), 3.64 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.24. (S, 1H), 7.15 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8Hz, 4H) , 7.36-7.38 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 5H), 8.06 (s, 1H), 10.5 (s, 1H).

[実施例４]
２−（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）−２−（８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-4）
８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（６９ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５７ｍｇ、収率４３％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ３．６０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，６Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）．[Example 4]
2- (benzyl (4-fluorobenzyl) amino) -2- (8-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) acetonitrile (Compound No. PAS-4)
Using 8-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (60 mg), N-benzyl-1- (4-fluorophenyl) methanamine (69 mg) and cyanotrimethylsilane (40 μL) The reaction was performed according to the method described in Example 1 to obtain the title object compound (57 mg, yield 43%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ3.60 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 6.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.37-7.46 (m, 6 H), 8.04 (s, 1H), 10.4 (s, 1H).

[実施例５]
ジエチル （（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）（８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ホスホネート（化合物番号PAS-5）
８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（６９ｍｇ）および亜リン酸トリエチル（５３ｍｇ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２３ｍｇ、収率２８％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ１．２７−１．３３（ｍ，６Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．３０（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，３Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ）．[Example 5]
Diethyl ((benzyl (4-fluorobenzyl) amino) (8-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) methyl) phosphonate (Compound No. PAS-5)
Using 8-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (60 mg), N-benzyl-1- (4-fluorophenyl) methanamine (69 mg) and triethyl phosphite (53 mg). The reaction product was treated according to the method described in Example 1 to obtain the title compound (23 mg, yield 28%) of the title.
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 1.27-1.33 (m, 6H), 2.53 (s, 3H), 4.13-4.30 (m, 4H), 5.30 (d, J = 13.2Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.6Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6Hz, 3H), 7.21 (t, J = 6.8Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 4H), 7.44-7.49 (m, 3H) 7.96 (s, 1H), 10.3 (s, 1H).

[実施例６]
２−（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）−２−（６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-6）
６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６４ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（６９ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１０ｍｇ、収率２８％）を得た。
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ）．[Example 6]
2- (benzyl (4-fluorobenzyl) amino) -2- (6,7-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) acetonitrile (Compound No. PAS-6)
Using 6,7-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (64 mg), N-benzyl-1- (4-fluorophenyl) methanamine (69 mg) and cyanotrimethylsilane (40 μL) Then, the reaction treatment was carried out according to the method described in Example 1 to obtain the title object compound (10 mg, yield 28%).
1 HNMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.33 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.57 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13) .6 Hz, 1 H), 3.98 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 6.98 (t). , J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.36. (S, 1H), 7.44-7.48 (m, 4H), 8.03 (s, 1H), 12.0 (s, 1H).

[実施例７]
ジエチル （（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）（６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ホスホネート（化合物番号PAS-7）
６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６４ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（６９ｍｇ）および亜リン酸トリエチル（５３ｍｇ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１０ｍｇ、収率６％）を得た。
1ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ１．２０−１．２７（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．０８（ｍ，４Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝２４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，４Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）．[Example 7]
Diethyl ((benzyl (4-fluorobenzyl) amino) (6,7-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) methyl) phosphonate (Compound No. PAS-7)
6,7-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (64 mg), N-benzyl-1- (4-fluorophenyl) methanamine (69 mg) and triethyl phosphite (53 mg) were added. Used, and treated according to the method described in Example 1 to obtain the title object compound (10 mg, yield 6%).
1 HNMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ1.20-1.27 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.05-4.08 (m, 4H). ), 4.81 (d, J = 24.9 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 3H), 7.24-7.33 (m, 3H), 7.39-7.43. (M, 4H) 7.56 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 11.8 (s, 1H).

[実施例８]
ジメチル （（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）（８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ホスホネート（化合物番号PAS-8）
８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（６９ｍｇ）および亜リン酸トリメチル（４０ｍｇ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２０ｍｇ、収率１３％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ２．４５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，３Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，７Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ）．[Example 8]
Dimethyl ((benzyl (4-fluorobenzyl) amino) (8-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) methyl) phosphonate (Compound No. PAS-8)
Using 8-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (60 mg), N-benzyl-1- (4-fluorophenyl) methanamine (69 mg) and trimethyl phosphite (40 mg). Then, the reaction was carried out according to the method described in Example 1 to obtain the title object compound (20 mg, yield 13%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ2.45 (s, 3H), 3.41 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.51 (D, J = 10.5 Hz, 3H), 3.69 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.30-7.44 (m, 7 H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).

[実施例９]
２−（ベンジル（４−イソプロピルベンジル）アミノ）−２−（８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-9）
８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（７７ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（８４ｍｇ、収率６０％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ）．[Example 9]
2- (benzyl (4-isopropylbenzyl) amino) -2- (8-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) acetonitrile (Compound No. PAS-9)
Using 8-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (60 mg), N-benzyl-1- (4-isopropylphenyl) methanamine (77 mg) and cyanotrimethylsilane (40 μL). The reaction was performed according to the method described in Example 1 to obtain the title object compound (84 mg, yield 60%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.87 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.64 (D, J = 13.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.31-7. 40 (m, 5H), 7.44 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 10.6 ( s, 1H).

[実施例１０]
２−（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）−２−（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-10）
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（６９ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（７０ｍｇ、収率５３％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．４４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，４Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１２．５（ｓ，１Ｈ）．[Example 10]
2- (benzyl (4-fluorobenzyl) amino) -2- (7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) acetonitrile (Compound No. PAS-10)
Using 7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (60 mg), N-benzyl-1- (4-fluorophenyl) methanamine (69 mg) and cyanotrimethylsilane (40 μL). The reaction was performed according to the method described in Example 1 to obtain the title object compound (70 mg, yield 53%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ2.44 (s, 3H), 3.58 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.98. (D, J = 13.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.98 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.08-7.13 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.45-7.51 ( m, 4H), 8.07 (s, 1H), 12.5 (s, 1H).

[実施例１２]
ジメチル （（ベンジル（４−フルオロベンジル）アミノ）（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ホスホネート（化合物番号PAS-12）
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（６９ｍｇ）および亜リン酸トリメチル（４０ｍｇ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１５ｍｇ、収率９％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．４５（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１０−４．２４（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３８（ｓ，０．５Ｈ），８．４２（ｓ，０．５Ｈ），１２．３（ｓ，０．５Ｈ），１２．４（ｓ，０．５Ｈ）．[Example 12]
Dimethyl ((benzyl (4-fluorobenzyl) amino) (7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) methyl) phosphonate (Compound No. PAS-12)
Using 7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (60 mg), N-benzyl-1- (4-fluorophenyl) methanamine (69 mg) and trimethyl phosphite (40 mg). Then, the reaction treatment was performed according to the method described in Example 1 to obtain the title object compound (15 mg, yield 9%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 2.45 (s, 3H), 3.59 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 3.74 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 4.10. -4.24 (m, 4H), 5.18 (d, J = 10.3Hz, 0.5H), 5.22 (d, J = 10.3Hz, 0.5H), 7.00-7. 04 (m, 2H), 7.11 to 7.13 (m, 1H), 7.19 (d, J = 4.7Hz, 1H), 7.26 to 7.36 (m, 3H), 7. 41-7.48 (m, 4H), 7.57 (d, J = 7.8Hz, 0.5H), 7.60 (d, J = 8.1Hz, 0.5H), 8.38 (s). , 0.5H), 8.42 (s, 0.5H), 12.3 (s, 0.5H), 12.4 (s, 0.5H).

[実施例１３]
２−（ベンジル（４−イソプロピルベンジル）アミノ）−２−（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-13）
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（７７ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（７１ｍｇ、収率５１％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｔ，J＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，J＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）．[Example 13]
2- (benzyl (4-isopropylbenzyl) amino) -2- (7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) acetonitrile (Compound No. PAS-13)
Using 7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (60 mg), N-benzyl-1- (4-isopropylphenyl) methanamine (77 mg) and cyanotrimethylsilane (40 μL). The reaction was carried out according to the method described in Example 1 to obtain the title object compound (71 mg, yield 51%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.83 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.57 -3.64 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.23 (t). , J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 3H). , 8.03 (s, 1H).

[実施例１７]
ジメチル （（ベンジル（４−イソプロピルベンジル）アミノ）（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ホスホネート（化合物番号PAS-17）
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（７７ｍｇ）および亜リン酸トリメチル（４０ｍｇ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１６ｍｇ、収率１０％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２４−１．２６（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０５−４．４１（ｍ，４Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．６１（ｍ，４Ｈ），８．３６（ｓ，０．５Ｈ），８．４２（ｓ，０．５Ｈ），１２．４（ｓ，０．５Ｈ），１２．５（ｓ，０．５Ｈ）．[Example 17]
Dimethyl ((benzyl (4-isopropylbenzyl) amino) (7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) methyl) phosphonate (Compound No. PAS-17)
Using 7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (60 mg), N-benzyl-1- (4-isopropylphenyl) methanamine (77 mg) and trimethyl phosphite (40 mg). Then, the reaction treatment was performed according to the method described in Example 1 to obtain the title object compound (16 mg, yield 10%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.24-1.26 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.91 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.59 (d. , J = 10.8 Hz, 3H), 3.72 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 4.05-4.41 (m, 4H), 5.24 (d, J = 10.3 Hz, 0.5H), 5.26 (d, J = 10.3 Hz, 0.5H), 7.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.23-7.44 (m, 5H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.46-7.61 (m, 4H), 8.36 (s, 0.5H), 8.42 (s, 0.5H), 12.4 (s, 0.5H), 12.5 (s, 0.5H).

[実施例１８]
２−（（４−イソプロピルベンジル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-18）
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（８３ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（９３ｍｇ、収率６４％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），１２．８（ｓ，１Ｈ）．[Example 18]
2-((4-isopropylbenzyl) (4-methoxybenzyl) amino) -2- (7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) acetonitrile (Compound No. PAS-18)
7-Methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (60 mg), N- (4-fluorobenzyl) -1- (4-isopropylphenyl) methanamine (83 mg) and cyanotrimethylsilane (40 μL) ) Was used to carry out a reaction treatment according to the method described in Example 1 to obtain the title object compound (93 mg, yield 64%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.84. (Sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H) , 4.02 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8. 8 Hz, 2 H), 7.09-7.10 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 12.8 ( s, 1 ).

[実施例１９]
２−（（４−フルオロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ）−２−（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-19）
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（６０ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（８３ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（９３ｍｇ、収率６４％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．００（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）．[Example 19]
2-((4-fluorobenzyl) (4-isopropylbenzyl) amino) -2- (7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) acetonitrile (Compound No. PAS-19)
7-Methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (60 mg), N- (4-fluorobenzyl) -1- (4-isopropylphenyl) methanamine (83 mg) and cyanotrimethylsilane (40 μL) ) Was used to carry out a reaction treatment according to the method described in Example 1 to obtain the title object compound (93 mg, yield 64%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.83 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.57 -3.62 (m, 2H), 3.97-4.00 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 6.99 (t, J = 8.6Hz, 1H), 7.08 -7.14 (m, 4H), 7.35 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.46-7.49 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 11.5 (S, 1H).

[実施例１４]
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（化合物番号PAS-14）
１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−イル アセテート（９０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ベンジル−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（８６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ）を加えて、６０℃にて１６時間撹拌した。反応後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）で精製し、黄色液状の標記の目的化合物（８５ｍｇ、収率５６％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７−８．３８（ｍ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．[Example 14]
N-benzyl-N- (4-fluorobenzyl) -1- (quinolin-3-yl) -2-propyn-1-amine (Compound No. PAS-14)
1- (quinolin-3-yl) -2-propyn-1-yl acetate (90 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (1.5 mL), and N-benzyl-1- (4-fluorophenyl) methanamine (86 mg) and iodine were added. Copper (I) chloride (8 mg) and diisopropylethylamine (140 μL) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 16 hr. After the reaction, the reaction solution was diluted with a saturated ammonium chloride aqueous solution (10 mL) and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: hexane = 1: 2) to obtain the title target compound (85 mg, yield 56%) as a yellow liquid. .
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 2.80 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 3.4 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.49 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.31-7.40 (m, 6 H), 7.54-7.58 (m, 1 H), 7. 70-7.73 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.37-8.38 (m , 1H), 9.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H).

[実施例２０]
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（化合物番号PAS-20）
１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−イル アセテート（２２５ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（２３９ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５０μＬ）を使用して、実施例１４に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１３１ｍｇ、収率３２％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．７９（ｄ，J＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．３９（ｍ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．[Example 20]
N-benzyl-N- (4-isopropylbenzyl) -1- (quinolin-3-yl) -2-propyn-1-amine (Compound No. PAS-20)
1- (quinolin-3-yl) -2-propyn-1-yl acetate (225 mg), N-benzyl-1- (4-isopropylphenyl) methanamine (239 mg), copper (I) iodide (20 mg) and diisopropyl The reaction was treated according to the method described in Example 14 using ethylamine (350 μL) to give the title object compound (131 mg, yield 32%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.23 (d, J = 7.1 Hz, 6 H), 2.79 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 2.87 (sept, J = 7.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.49 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3. 78 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.1 Hz, 1H) ), 7.31-7.34 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.1Hz, 2H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.68-7.72. (M, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.38-8.39 (m, 1H), 9.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H).

[実施例２３]
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（化合物番号PAS-23）
１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−イル アセテート（２２５ｍｇ）、Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（４−フルオフェニル）メタナミン（２５７ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５０μＬ）を使用して、実施例１４に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３５０ｍｇ、収率８３％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．７９（ｄ，J＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．[Example 23]
N- (4-Fluorobenzyl) -N- (4-isopropylbenzyl) -1- (quinolin-3-yl) -2-propyn-1-amine (Compound No. PAS-23)
1- (quinolin-3-yl) -2-propyn-1-yl acetate (225 mg), N- (4-isopropylbenzyl) -1- (4-fluorphenyl) methanamine (257 mg), copper (I) iodide (20 mg) and diisopropylethylamine (350 μL) were used to carry out a reaction treatment according to the method described in Example 14 to obtain the title object compound (350 mg, yield 83%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.23 (d, J = 7.1 Hz, 6 H), 2.79 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.89 (sept, J = 7.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3. 74 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H) ), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.69-7.72. (M, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.11 (d , J = 2 2Hz, 1H).

[実施例１５]
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタナミン（化合物番号PAS-15）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（８０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール＝９：１の混合溶液（１ｍＬ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ）およびトリメチルシリルアジド（４１μＬ）を加えて、１００℃にて１２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）で精製し、黄色液状の標記の目的化合物（２４ｍｇ、収率２６%）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ３．４６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７９（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．[Example 15]
N-benzyl-N- (4-fluorobenzyl) -1- (quinolin-3-yl) -1- (1H-1,2,3-triazol-4-yl) methanamine (Compound No. PAS-15)
A mixed solution of N-benzyl-N- (4-fluorobenzyl) -1- (quinolin-3-yl) -2-propyn-1-amine (80 mg) in N, N-dimethylformamide / methanol = 9: 1 ( 1 mL), copper (I) iodide (8 mg) and trimethylsilyl azide (41 μL) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL) and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: hexane = 1: 2) to obtain the title target compound (24 mg, yield 26%) as a yellow liquid. .
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ3.46 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.27-7.28 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 6H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.77-7.79 (m, 2H), 8.08-8.09 ( m, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H).

[実施例２２]
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタナミン（化合物番号PAS-22）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（６５ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ）およびトリメチルシリルアジド（４１μＬ）を使用して、実施例１５に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（８ｍｇ、収率１１％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．[Example 22]
N-benzyl-N- (4-isopropylbenzyl) -1- (quinolin-3-yl) -1- (1H-1,2,3-triazol-4-yl) methanamine (Compound No. PAS-22)
N-benzyl-N- (4-isopropylbenzyl) -1- (quinolin-3-yl) -2-propyn-1-amine (65 mg), copper (I) iodide (8 mg) and trimethylsilyl azide (41 μL) were added. Used, and treated according to the method described in Example 15 to obtain the title object compound (8 mg, yield 11%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 2.89 (sept, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.45 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5. 51 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 4H), 7. 45 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz) , 1H), 7.80 (s, 1H), 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H).

[実施例２４]
１−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−１−メタナミン（化合物番号PAS-24）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン／水＝１：１の混合溶液（６ｍＬ）に溶解し、シクロヘキシルアジド（２１ｍｇ）、硫酸銅（II）（４ｍｇ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（６ｍｇ）を加えて、室温にて２４時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：８）で精製し、無色液状の標記の目的化合物（５２ｍｇ、収率６８%）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．[Example 24]
1- (1-cyclohexyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl) -N- (4-fluorobenzyl) -N- (4-isopropylbenzyl) -1- (quinolin-3-yl)- 1-methanamine (Compound No. PAS-24)
A mixed solution of N- (4-fluorobenzyl) -N- (4-isopropylbenzyl) -1- (quinolin-3-yl) -2-propyn-1-amine (60 mg) in tetrahydrofuran / water = 1: 1 ( 6 mL), cyclohexyl azide (21 mg), copper (II) sulfate (4 mg) and sodium L-ascorbate (6 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was diluted with water (10 mL) and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: hexane = 1: 8) to obtain the title target compound (52 mg, yield 68%) as a colorless liquid. .
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 2.89 (sept, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.45 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5. 51 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 4H), 7. 45 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz) , 1H), 7.80 (s, 1H), 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H).

[実施例２１]
３−（１−（ベンジル（４−イソプロピルベンジル）アミノ）−２−プロピン−１−イル）キノリン １−オキシド（化合物番号PAS-21）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（６５ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（７０％，４７ｍｇ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を飽和重曹水溶液（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（１５ｍｇ、収率２２％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．[Example 21]
3- (1- (benzyl (4-isopropylbenzyl) amino) -2-propyn-1-yl) quinoline 1-oxide (Compound No. PAS-21)
N-benzyl-N- (4-isopropylbenzyl) -1- (quinolin-3-yl) -2-propyn-1-amine (65 mg) was dissolved in dichloromethane (3 mL) and m-CPBA (70%, 47 mg). ) Was added and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL), and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: hexane = 1: 2) to obtain the title target compound (15 mg, yield 22%) as a white solid. .
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6 H), 2.89 (sept, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.45 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5. 51 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.33-7.38 (m, 4H), 7.45 (d, J = 7.1Hz, 2H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.09-8.10 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.6Hz, 1H), 9.16 (d, J = 2.2Hz, 1H).

[実施例２５]
２−（ベンジル（４−イソプロピルベンジル）アミノ）−２−（７−メチルキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-25）
７−メチルキノリン−３−カルボアルデヒド（８３ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（１１５ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（７２μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１４７ｍｇ、収率７３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，J＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．[Example 25]
2- (benzyl (4-isopropylbenzyl) amino) -2- (7-methylquinolin-3-yl) acetonitrile (Compound No. PAS-25)
Reactions according to the method described in Example 1 using 7-methylquinoline-3-carbaldehyde (83 mg), N-benzyl-1- (4-isopropylphenyl) methanamine (115 mg) and cyanotrimethylsilane (72 μL). This was treated to give the title object compound (147 mg, yield 73%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.23 (d, J = 7.1 Hz, 6 H), 2.59 (s, 3 H), 2.89 (sept, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.44 (D, J = 13.5 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.29 ( d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.28-8.29 (m, 1H), 8.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H).

[実施例２６]
１−（（１−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（（４−フルオロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ）メチル）キノリン １−オキシド（化合物番号PAS-26）
１−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（キノリン−３−イル）−１−メタナミン（５０ｍｇ）およびｍ−ＣＰＢＡ（７０％，１７ｍｇ）を使用して、実施例２１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１０ｍｇ、収率２０％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．３１−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．５４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．８１（ｍ，３Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．[Example 26]
1-((1-cyclohexyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl) ((4-fluorobenzyl) (4-isopropylbenzyl) amino) methyl) quinoline 1-oxide (Compound No. PAS-26)
1- (1-cyclohexyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl) -N- (4-fluorobenzyl) -N- (4-isopropylbenzyl) -1- (quinolin-3-yl)- Using 1-methanamine (50 mg) and m-CPBA (70%, 17 mg), the reaction was carried out according to the method described in Example 21 to obtain the title object compound (10 mg, yield 20%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.24 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.31-1.37 (m, 1H), 1.43-1.56 (m, 2H), 1 0.75-1.84 (m, 3H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.27-2.32 (m, 2H), 2.89 (sept, J = 6.9Hz, 1H), 3.35 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3. 84 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.48-4.54 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.12-7.81 (m, 3H), 8.71 ( , J = 8.8Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.2Hz, 1H).

[実施例５２]
３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-52）
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（８０ｍｇ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（１０８ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアナート（５４μＬ）およびトリメチルシリルアジド（８０μＬ）を加えて、６０℃にて２４時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（９２ｍｇ、収率４１％）を得た。
1ＨＮＭＲ(５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２５（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．９１−４．０９（ｍ，５Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７，１９（ｍ、１Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），１１．４（ｓ，１Ｈ）．Example 52
3-((1- (tert-butyl) -1H-tetrazol-5-yl) ((4- (tert-butyl) benzyl) (4-fluorobenzyl) amino) methyl) -7-methyl-2-oxo- 1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-52)
7-Methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (80 mg) was dissolved in methanol (2.5 mL) and N- (4-tert-butylbenzyl) -1- (4-fluoro) Phenyl) methanamine (108 mg), tert-butyl isocyanate (54 μL) and trimethylsilyl azide (80 μL) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. The reaction solution was diluted with water (10 mL) and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: hexane = 1: 2) to obtain the title target compound (92 mg, yield 41%) as a white solid. .
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.25 (s, 9H), 1.31 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.91-4.09 (m, 5H), 6. 31 (s, 1H), 6.93 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18-7, 19 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 3H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 11. 4 (s, 1H).

[実施例２７]
２−（ベンジル（４−イソプロピルベンジル）アミノ）−２−（２−クロロ−７−メチルキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-27）
２−クロロ−７−メチルキノリン−３−カルボアルデヒド（６６ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（７７ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（４０μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（８６ｍｇ、収率５９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，J＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）．[Example 27]
2- (benzyl (4-isopropylbenzyl) amino) -2- (2-chloro-7-methylquinolin-3-yl) acetonitrile (Compound No. PAS-27)
Described in Example 1 using 2-chloro-7-methylquinoline-3-carbaldehyde (66 mg), N-benzyl-1- (4-isopropylphenyl) methanamine (77 mg) and cyanotrimethylsilane (40 μL). The reaction was performed according to the method described above to give the title object compound (86 mg, yield 59%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.82. (Sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.5Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.18- 7.20 (m, 1H), 7.24-7.34 (m, 5H), 7.37 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3Hz, 1H ), 7.73 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).

[実施例２８]
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（７−メチルキノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（化合物番号PAS-28）
１−（７−メチルキノリン−３−イル）−２−プロピン−１−イル アセテート（１４８ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（１４８ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２２０μＬ）を使用して、実施例１４に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５５ｍｇ、収率２１％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｍ，１Ｈ）．[Example 28]
N-benzyl-N- (4-isopropylbenzyl) -1- (7-methylquinolin-3-yl) -2-propyn-1-amine (Compound No. PAS-28)
1- (7-methylquinolin-3-yl) -2-propyn-1-yl acetate (148 mg), N-benzyl-1- (4-isopropylphenyl) methanamine (148 mg), copper (I) iodide (12 mg) ) And diisopropylethylamine (220 μL) were used to perform a reaction treatment according to the method described in Example 14 to obtain the title object compound (55 mg, yield 21%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.88. (Sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 4.93 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.24 ( t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz). , 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.09 (m, 1H).

[実施例２９]
３−（１−（ベンジル（４−イソプロピルベンジル）アミノ）−２−プロピン−１−イル）−７−メチルキノリン １−オキシド（化合物番号PAS-29）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（７−メチルキノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（５０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（７０％，３６ｍｇ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応液を飽和重曹水溶液（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：１）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（４ｍｇ、収率７%）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）．[Example 29]
3- (1- (benzyl (4-isopropylbenzyl) amino) -2-propyn-1-yl) -7-methylquinoline 1-oxide (Compound No. PAS-29)
N-benzyl-N- (4-isopropylbenzyl) -1- (7-methylquinolin-3-yl) -2-propyn-1-amine (50 mg) was dissolved in dichloromethane (2 mL) and m-CPBA (70 %, 36 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL), and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: hexane = 1: 1) to obtain the title target compound (4 mg, yield 7%) as a white solid. .
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 2.59 (s, 3 H), 2.79 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 2.87. (Sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.24 ( t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 1.3). , 8.3 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H).

[実施例３０]
２−（ベンジル（４−イソプロピルベンジル）アミノ）−２−（７−メチルキノリン−３−イル）アセトニトリル（化合物番号PAS-30）
７−メチルキノリン−３−カルボアルデヒド（８３ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（１１５ｍｇ）およびシアノトリメチルシラン（７２μＬ）を使用して、実施例１に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１４７ｍｇ、収率７３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，J＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．[Example 30]
2- (Benzyl (4-isopropylbenzyl) amino) -2- (7-methylquinolin-3-yl) acetonitrile (Compound No. PAS-30)
Reactions according to the method described in Example 1 using 7-methylquinoline-3-carbaldehyde (83 mg), N-benzyl-1- (4-isopropylphenyl) methanamine (115 mg) and cyanotrimethylsilane (72 μL). This was treated to give the title object compound (147 mg, yield 73%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.23 (d, J = 7.1 Hz, 6 H), 2.59 (s, 3 H), 2.89 (sept, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.44 (D, J = 13.5 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.29 ( d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.28-8.29 (m, 1H), 8.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H).

[実施例３１]
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（２−クロロ−７−メチルキノリン−３−イル）−２−プロピン−１−アミン（化合物番号PAS-31）
１−（２−クロロ−７−メチルキノリン−３−イル）−２−プロピン−１−イル アセテート（２１８ｍｇ）、Ｎ−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（１９１ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２８２μＬ）を使用して、実施例１４に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２０ｍｇ、収率６０％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．７９（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）．[Example 31]
N-benzyl-N- (4-isopropylbenzyl) -1- (2-chloro-7-methylquinolin-3-yl) -2-propyn-1-amine (Compound No. PAS-31)
1- (2-chloro-7-methylquinolin-3-yl) -2-propyn-1-yl acetate (218 mg), N-benzyl-1- (4-isopropylphenyl) methanamine (191 mg), copper iodide ( I) (16 mg) and diisopropylethylamine (282 μL) were used for a reaction treatment according to the method described in Example 14 to obtain the title object compound (20 mg, yield 60%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.84. (Sept, J = 7.1 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.5Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.22 ( t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 4H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.1Hz, 2H). ), 7.76-7.79 (m, 2H), 8.46 (d, J = 3.9Hz, 1H).

[参考例９]
３−（１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、反応溶液を０℃に冷却し、ＭｅＭｇＣｌ（５３μＬ）（３Ｍ in ＴＨＦ溶液）を加えて、室温にて２０時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）で精製し、黄色固体の標記の目的化合物（５０ｍｇ、収率４９%）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＯＳＯ−ｄ６)δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），４．７６−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）．[Reference Example 9]
3- (1-Hydroxyethyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline 7-Methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (100 mg) was added to tetrahydrofuran (4 mL). , The reaction solution was cooled to 0 ° C., MeMgCl (53 μL) (3M in THF solution) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL) and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: hexane = 1: 2) to obtain the title target compound (50 mg, yield 49%) as a yellow solid. .
1 HNMR (500 MHz, DMOSO-d6) δ1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.76-4.80 (m, 1H), 5.18 ( d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7. 84 (s, 1H), 11.7 (s, 1H).

[参考例１０]
３−（１−クロロエチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
３−（１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（５０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に懸濁させて、塩化チオニル（２００μＬ）を滴下し、室温にて１２時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧下留去後、減圧乾燥して標記の目的化合物（５７ｍｇ、収率９９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），１０．７（ｓ，１Ｈ）．[Reference Example 10]
3- (1-chloroethyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline 3- (1-hydroxyethyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (50 mg) in dichloromethane It was suspended in (3 mL), thionyl chloride (200 μL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was evaporated from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was dried under reduced pressure to give the title object compound (57 mg, yield 99%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 4.55 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.07. −7.09 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 10.7 (s, 1H) ).

[実施例３３]
３−（１−（（４−フルオロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ）エチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-33）
３−（１−クロロエチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（５７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（６７ｍｇ）および炭酸カリウム（７２ｍｇ）を加えて、８０℃にて１６時間撹拌した。反応後、反応液を蒸留水（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（９２ｍｇ、収率８０％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７７（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），１０．８（ｓ，１Ｈ）．[Example 33]
3- (1-((4-fluorobenzyl) (4-isopropylbenzyl) amino) ethyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-33)
3- (1-Chloroethyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (57 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (3 mL) and N- (4-fluorobenzyl) -1- (4-Isopropylphenyl) methanamine (67 mg) and potassium carbonate (72 mg) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 16 hr. After the reaction, the reaction solution was diluted with distilled water (10 mL) and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: hexane = 1: 2) to obtain the title target compound (92 mg, yield 80%) as a white solid. .
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.22 (d, J = 7.1 Hz, 6 H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.86. (Sept, J = 7.1 Hz, 1H), 3.62-3.77 (m, 4H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7. 8 Hz, 2H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.13 ( d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz). , 2H), 7.79 (s, 1H), 10.8 (s, 1H).

[参考例１１]
３−（１−クロロペンチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、反応溶液を０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（６３μＬ）（１．６Ｍ in ヘキサン溶液）を加えて、室温にて２０時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁させて、塩化チオニル（５００μＬ）を滴下し、室温にて１２時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧下留去後、減圧乾燥して標記の目的化合物（２３ｍｇ、収率１７％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．６０（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）．[Reference Example 11]
3- (1-Chloropentyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline 7-Methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (100 mg) in tetrahydrofuran (4 mL) The reaction solution was cooled to 0 ° C., n-BuLi (63 μL) (1.6 M in hexane solution) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL) and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was suspended in dichloromethane (5 mL), thionyl chloride (500 μL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hr. The solvent was evaporated from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was dried under reduced pressure to give the title object compound (23 mg, yield 17%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37-1.60 (m, 4H), 2.04-2.19 (m, 2H), 2 .47 (s, 3H), 5.43 (dd, J = 5.2, 8.3 Hz, 1H), 7.06 to 7.08 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7 .49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 11.5 (s, 1H).

[実施例３５]
３−（１−（（４−フルオロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ）ペンチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-35）
３−（１−クロロペンチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（２３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（２５ｍｇ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ）を加えて、８０℃にて１６時間撹拌した。反応後、反応液を蒸留水（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（１１ｍｇ、収率２６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．８３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．２７（ｍ，９Ｈ），１．３５−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），１０．６（ｓ，１Ｈ）．[Example 35]
3- (1-((4-fluorobenzyl) (4-isopropylbenzyl) amino) pentyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-35)
3- (1-chloropentyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (23 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (3 mL) to give N- (4-fluorobenzyl) -1. -(4-Isopropylphenyl) methanamine (25 mg) and potassium carbonate (28 mg) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 16 hr. After the reaction, the reaction solution was diluted with distilled water (10 mL) and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: hexane = 1: 2) to obtain the title target compound (11 mg, yield 26%) as a white solid. .
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19-1.27 (m, 9H), 1.35-1.44 (m, 1H), 1 0.78-1.85 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.87 (sept, J = 7.1Hz, 1H), 3 .41 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 13.7Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.6Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.8Hz, 2H), 7.04-7.05 (m, 2H). ), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 3H), 7.36-7.39. (M, 2 ), 7.45 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).

[参考例１２]
３−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン
７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボアルデヒド（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１１８μＬ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ｌ１０μＬ）（１Ｍ in ＴＨＦ溶液）を加えて、室温にて２０時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁させて、塩化チオニル（５００μＬ）を滴下し、室温にて１２時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（２５ｍｇ、収率１７%）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．４１（ｓ，３Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）．[Reference Example 12]
3- (1-chloro-2,2,2-trifluoroethyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline 7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbo The aldehyde (100 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), (trifluoromethyl) trimethylsilane (118 μL) and tetrabutylammonium fluoride (110 μL) (1M in THF solution) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hr. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous ammonium chloride solution (10 mL) and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. The residue was suspended in dichloromethane (5 mL), thionyl chloride (500 μL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After evaporating the solvent from the reaction solution under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: hexane = 1: 2) to give the title object compound (25 mg, yield 17%) as a white solid. Got
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ2.41 (s, 3H), 6.09 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 12.2 (s, 1H).

[実施例３４]
７−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−（（４−フルオロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ）エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-34）
３−（１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（２５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（２６ｍｇ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ）を加えて、８０℃にて１６時間撹拌した。反応後、反応液を蒸留水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：３）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（３４ｍｇ、収率６９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）,２．９０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−４．０３（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，１Ｈ）,７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），１２．６（ｓ，１Ｈ）．[Example 34]
7-Methyl-3- (2,2,2-trifluoro-((4-fluorobenzyl) (4-isopropylbenzyl) amino) ethyl) -2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-34 )
3- (1-Chloro-2,2,2-trifluoroethyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (25 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (3 mL) and N was added. -(4-Fluorobenzyl) -1- (4-isopropylphenyl) methanamine (26 mg) and potassium carbonate (28 mg) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 16 hr. After the reaction, the reaction solution was diluted with distilled water (10 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: hexane = 1: 3) to obtain the title target compound (34 mg, yield 69%) as a white solid. .
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.90. (Sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.57-4.03 (m, 4H), 5.20 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8. 8 Hz, 2H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8. 1 Hz, 2H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 12.6 (s, 1H) ．

[実施例３６]
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物番号PAS-36）
メチル ４−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ）をトルエンに懸濁させ、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（１１８ｍｇ）を加えて、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で３０分間反応させた。反応液から溶媒を減圧下留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（１６７ｍｇ、収率７４％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８１−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．５８（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）．[Example 36]
N- (4-Fluorobenzyl) -4-hydroxy-N- (4-isopropylbenzyl) -5-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide (Compound No. PAS-36 )
Methyl 4-hydroxy-5-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylate (120 mg) was suspended in toluene and N- (4-fluorobenzyl) -1- ( 4-Isopropylphenyl) methanamine (118 mg) was added, and the mixture was reacted at 150 ° C for 30 minutes using a microwave reactor. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (developing solvent: acetic acid ethyl ester) to obtain the title target compound (167 mg, yield 74%) as a white solid.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.81-2.92 (m, 1H) ), 3.57 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.26-4.58 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7. 08-7.21 (m, 6H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.62 (t, J = 8.3Hz, 1H ), 10.2 (s, 1H).

[実施例３７]
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物番号PAS-37）
メチル ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１０８ｍｇ）およびＮ−（４−イソプロピルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（１３７ｍｇ）を使用して、実施例３６に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１６２ｍｇ、収率７２％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）．[Example 37]
N- (4-fluorobenzyl) -4-hydroxy-N- (4-isopropylbenzyl) -2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide (Compound No. PAS-37)
Using methyl 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylate (108 mg) and N- (4-isopropylbenzyl) -1- (4-fluorophenyl) methanamine (137 mg), The reaction was treated according to the method described in Example 36 to obtain the title object compound (162 mg, yield 72%).
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.81-2.89 (m, 1H). ), 4.33 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 7.30-7.32 (m, 3H), 7.41-7. .48 (m, 1H), 7.52 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 11.5 (s, 1H).

[実施例３８]
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物番号PAS-38）
メチル ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１０８ｍｇ）およびＮ−（４−クロロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（１３７ｍｇ）を使用して、実施例３６に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１７６ｍｇ、収率７６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１．１４−１．２１（ｍ，６Ｈ），２．７９−２．９０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．５５（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．３４（ｍ，９Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．４（ｓ，１Ｈ）．[Example 38]
N- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-N- (4-isopropylbenzyl) -2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide (Compound No. PAS-38)
Using methyl 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylate (108 mg) and N- (4-chlorobenzyl) -1- (4-isopropylphenyl) methanamine (137 mg), The reaction treatment was carried out according to the method described in Example 36 to obtain the title object compound (176 mg, yield 76%).
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.14-1.21 (m, 6H), 2.79-2.90 (m, 1H), 4.33-4.55 (m, 4H), 7. 11-7.34 (m, 9H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8) .1 Hz, 1H), 11.4 (s, 1H).

[実施例３９]
Ｎ，Ｎ−ビス（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物番号PAS-39）
メチル ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（１０８ｍｇ）およびビス（４−クロロベンジル）アミン（１３３ｍｇ）を使用して、実施例３６に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１９８ｍｇ、収率８７％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ４．３７（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）．[Example 39]
N, N-bis (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide (Compound No. PAS-39)
Reaction workup according to the method described in Example 36 using methyl 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylate (108 mg) and bis (4-chlorobenzyl) amine (133 mg). Then, the title object compound (198 mg, yield 87%) was obtained.
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ4.37 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.33 ( m, 5H), 7.37 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.53 (t, J = 8.3Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 11.5 (s, 1H).

[実施例３２]
３−（（（４−フルオロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-32）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（１２０ｍｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を加えて、８０℃にて１６時間撹拌した。反応後、反応液を蒸留水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：２）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（２５ｍｇ、収率１５％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）,２．８８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｍ，６Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）．[Example 32]
3-(((4-fluorobenzyl) (4-isopropylbenzyl) amino) methyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-32)
3- (Chloromethyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (80 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (3 mL), and N- (4-fluorobenzyl) -1- ( 4-Isopropylphenyl) methanamine (120 mg) and potassium carbonate (108 mg) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 16 hr. After the reaction, the reaction solution was diluted with distilled water (10 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: hexane = 1: 2) to obtain the title target compound (25 mg, yield 15%) as a white solid. .
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 2.44 (s, 3 H), 2.88 (sept, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.67. (M, 6H), 6.98-7.05 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7 40-7.43 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 10.5 (s, 1H).

[実施例４０]
３−（（（４−クロロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-40）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（９７ｍｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（７９ｍｇ、収率４６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．３（ｓ，１Ｈ）．[Example 40]
3-(((4-chlorobenzyl) (4-isopropylbenzyl) amino) methyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-40)
3- (chloromethyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (80 mg), N- (4-chlorobenzyl) -1- (4-isopropylphenyl) methanamine (97 mg) and potassium carbonate ( 108 mg) was used and the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (79 mg, yield 46%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.21 (d, J = 7.1 Hz, 6 H), 2.43 (s, 3 H), 2.86 (sept, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.67. (S, 4H), 3.72 (s, 2H), 7.02 (dd, J = 1.5, 8.3Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 4H), 7.25. −7.27 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8. 1 Hz, 1H), 12.3 (s, 1H).

[実施例４１]
３−（ビス（４−クロロベンジル）アミノ）メチル−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-41）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、ビス（４−クロロベンジル）アミン（９４ｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（８２ｍｇ、収率４８％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ２．３６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）．[Example 41]
3- (bis (4-chlorobenzyl) amino) methyl-7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-41)
Example 32 using 3- (chloromethyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (80mg), bis (4-chlorobenzyl) amine (94g) and potassium carbonate (108mg). The reaction was carried out according to the method described in 1. to obtain the title object compound (82 mg, yield 48%).
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.58 (s, 4H), 7.00 (dd, J = 1.2, 8. 1 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 4 H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 4 H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 11.7 (s, 1H).

[実施例４２]
３−（（（２−フルオロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-42）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（９１ｍｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（９４ｍｇ、収率４８％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２，４９（ｓ，３Ｈ），２，８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）．[Example 42]
3-(((2-fluorobenzyl) (4-isopropylbenzyl) amino) methyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-42)
3- (chloromethyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (80 mg), N- (2-fluorobenzyl) -1- (4-isopropylphenyl) methanamine (91 mg) and potassium carbonate ( 108 mg) was used and the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (94 mg, yield 48%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,89 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.65. (S, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 6.90-6.94 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 1.3, 7). 7.9 Hz, 1H), 7.15-7.29 (m, 5H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9 .20 (s, 1H).

[実施例４３]
３−（（（３−フルオロベンジル）（４−イソプロピルベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-43）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−１−（４−イソプロピルフェニル）メタナミン（９１ｍｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（８８ｍｇ、収率５３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．０１−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ）．[Example 43]
3-(((3-fluorobenzyl) (4-isopropylbenzyl) amino) methyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-43)
3- (chloromethyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (80 mg), N- (3-fluorobenzyl) -1- (4-isopropylphenyl) methanamine (91 mg) and potassium carbonate ( 108 mg) was used and the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (88 mg, yield 53%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.87 (sept, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.69 -3.71 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 7.01-7.04 (m, 3H), 7.11 (dt, J = 1.0, 7.3Hz, 1H) , 7.16-7.23 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 10.3 (s, 1H).

[実施例４４]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-44）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（９６ｍｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（７２ｍｇ、収率４２％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３０（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，６Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）．[Example 44]
3-(((4-tert-butylbenzyl) (4-fluorobenzyl) amino) methyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-44)
3- (chloromethyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (80 mg), N- (4-tert-butylbenzyl) -1- (4-fluorophenyl) methanamine (96 mg) and carbonic acid Using potassium (108 mg), the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (72 mg, yield 42%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.30 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 3.66 (s, 6H), 6.98-7.05 (m, 4H), 7. 33-7.43 (m, 6H), 7.48 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.73 (s, 1H).

[実施例４５]
３−（（（４−エチルベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-45）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（４−エチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（９５ｍｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１１２ｍｇ、収率６９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．６７（ｍ，６Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），１０．７（ｓ，１Ｈ）．[Example 45]
3-(((4-ethylbenzyl) (4-fluorobenzyl) amino) methyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-45)
3- (chloromethyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (80 mg), N- (4-ethylbenzyl) -1- (4-fluorophenyl) methanamine (95 mg) and potassium carbonate ( 108 mg) was used and the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (112 mg, yield 69%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.66. -3.67 (m, 6H), 7.00 (t, J = 8.8Hz, 2H), 7.08-7.06 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 ( s, 1H), 10.7 (s, 1H).

[実施例４６]
３−（（（４−フルオロベンジル）（４−トリフルオロメチルベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-46）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタナミン（９７ｍｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（６４ｍｇ、収率３６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．４５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）．[Example 46]
3-(((4-fluorobenzyl) (4-trifluoromethylbenzyl) amino) methyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-46)
3- (chloromethyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (80 mg), N- (4-fluorobenzyl) -1- (4-trifluoromethylphenyl) methanamine (97 mg) and carbonic acid The reaction was treated according to the method described in Example 32 using potassium (108 mg) to give the title object compound (64 mg, yield 36%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 2.45 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 7.00-7.06 (m, 4H), 7. 39-7.42 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.55-7.59 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 10. 0 (s, 1H).

[実施例４７]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-47）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタナミン（１０４ｍｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（７２ｍｇ、収率４０％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，６Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）．[Example 47]
3-(((4-tert-butylbenzyl) (3,4-difluorobenzyl) amino) methyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-47)
3- (chloromethyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (80 mg), N- (4-tert-butylbenzyl) -1- (3,4-difluorophenyl) methanamine (104 mg) And potassium carbonate (108 mg) were used to perform a reaction treatment according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (72 mg, yield 40%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.31 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 3.63-3.69 (m, 6H), 7.02-7.11 (m, 5H). ), 7.30-7.39 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 10.0 (s, 1H).

[実施例４８]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-48）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（９６ｍｇ）および炭酸カリウム（１０８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４０ｍｇ、収率２３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３０（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，６Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，７Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ）．[Example 48]
3-(((4-tert-butylbenzyl) (4-fluorobenzyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-48)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (80 mg), N- (4-tert-butylbenzyl) -1- (4-fluorophenyl) methanamine (96 mg) and carbonic acid The reaction was treated according to the method described in Example 32 using potassium (108 mg) to give the title object compound (40 mg, yield 23%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.30 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.66 (s, 6H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.33-7.43 (m, 7H), 8.01 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).

[実施例４９]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-49）
３−（クロロメチル）−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（７０ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（８５ｍｇ）および炭酸カリウム（８７ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２８ｍｇ、収率１８％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２３（ｓ，９Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，６Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）．[Example 49]
3-(((4-tert-butylbenzyl) (4-fluorobenzyl) amino) methyl) -8-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-49)
3- (chloromethyl) -8-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (70 mg), N- (4-tert-butylbenzyl) -1- (4-fluorophenyl) methanamine (85 mg) and carbonic acid The reaction product was treated according to the method described in Example 32 using potassium (87 mg) to give the title object compound (28 mg, yield 18%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.23 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 3.59 (s, 6H), 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 4H), 7.31-7.34. (M, 2H), 7.38 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.34 (s, 1H).

[実施例５０]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-50）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（８９ｍｇ）および炭酸カリウム（９１ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１３０ｍｇ、収率７９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，６Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，８Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）．[Example 50]
3-(((4-tert-butylbenzyl) (4-fluorobenzyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-50)
3- (chloromethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (80 mg), N- (4-tert-butylbenzyl) -1- (4-fluorophenyl) methanamine (89 mg) and carbonic acid The reaction was treated according to the method described in Example 32 using potassium (91 mg) to give the title object compound (130 mg, yield 79%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 2.72 (q, J = J = 7.6 Hz, 2H), 3 .67 (s, 6H), 7.01 (t, J = 8.8Hz, 2H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.30-7.44 (m, 8H), 8 .03 (s, 1H).

[実施例５１]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-51）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（５０ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（６３ｍｇ）および炭酸カリウム（６１ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３８ｍｇ、収率３５％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ）．[Example 51]
3-(((4-tert-butylbenzyl) (1- (4-fluorophenyl) ethyl) amino) methyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-51)
3- (chloromethyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (50 mg), N- (4-tert-butylbenzyl) -1- (4-fluorophenyl) ethan-1-amine ( Using 63 mg) and potassium carbonate (61 mg), the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to give the title object compound (38 mg, yield 35%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.28 (s, 9H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.52 (d, J = 16) .6 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.97-7.04 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 9.70 (s, 1H).

[実施例５３]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-53）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（３０ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（４１ｍｇ）および炭酸カリウム（６１ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１６ｍｇ、収率２５％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）．[Example 53]
3-(((4-tert-butylbenzyl) (1- (4-fluorophenyl) ethyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-53)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (30 mg), N- (4-tert-butylbenzyl) -1- (4-fluorophenyl) ethan-1-amine ( 41 mg) and potassium carbonate (61 mg) were used and the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to give the title object compound (16 mg, yield 25%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.28 (s, 9H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.57 (d, J = 16) 0.7 Hz, 1 H), 3.61 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.71 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.80 (d, J = 16.7 Hz, 1 H) , 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29-7.37 (m, 6H), 7.44-7. 47 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 11.5 (s, 1H).

[参考例１３]
３−（（（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-54）
３−（クロロメチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（１１０ｍｇ）、４−フルオロベンジルアミン（６２ｍｇ）および炭酸カリウム（１４６ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４２ｍｇ、収率２７％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６)δ２．３７（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）．[Reference Example 13]
3-(((4-fluorobenzyl) amino) methyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-54)
Described in Example 32 using 3- (chloromethyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (110 mg), 4-fluorobenzylamine (62 mg) and potassium carbonate (146 mg). The reaction was processed according to the method to give the title object compound (42 mg, yield 27%).
1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ2.37 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 7.00 (dd, J = 1.0, 7. 8 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 7.38 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.82 (S, 1H), 11.7 (s, 1H).

[参考例１４]
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ベンズアミド（化合物番号PAS-55）
３−（（（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（３８ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ベンゾイルクロリド（１８μＬ）およびトリエチルアミン（２７μＬ）を加えて、室温にて１２時間撹拌した。反応後、反応液を蒸留水（１０ｍＬ）で希釈後、酢酸エチルエステルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチルエステル：ヘキサン＝１：１）で精製し、白色固体の標記の目的化合物（２３ｍｇ、収率４４％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．４６（ｓ，３Ｈ），４．４５−４．８２（ｍ，４Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ）．[Reference Example 14]
N- (4-fluorobenzyl) -N-((7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) methyl) benzamide (Compound No. PAS-55)
3-(((4-Fluorobenzyl) amino) methyl) -7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (38 mg) was dissolved in dichloromethane (3 mL), benzoyl chloride (18 μL) and triethylamine (27 μL). ) Was added and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction, the reaction solution was diluted with distilled water (10 mL) and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: hexane = 1: 1) to obtain the title target compound (23 mg, yield 44%) as a white solid. .
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ2.46 (s, 3H), 4.45-4.82 (m, 4H), 7.01-7.05 (m, 3H), 7.20-7.22. (M, 1H), 7.36-7.39 (m, 4H), 7.46-7.48 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 10.0 (s, 1H).

[実施例５６]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-56）
３−（クロロメチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８３ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（８５ｍｇ）および炭酸カリウム（８７ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（６６ｍｇ、収率４０％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３３−１．３５（ｍ，１５Ｈ），３．０３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．０４（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），１２．３（ｓ，１Ｈ）．[Example 56]
3-(((4-tert-butylbenzyl) (4-fluorobenzyl) amino) methyl) -6-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-56)
3- (chloromethyl) -6-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (83 mg), N- (4-tert-butylbenzyl) -1- (4-fluorophenyl) methanamine (85 mg) and carbonic acid Reaction was performed according to the method described in Example 32 using potassium (87 mg) to give the title object compound (66 mg, yield 40%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.33 to 1.35 (m, 15H), 3.03 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.75 (s. , 2H), 7.04 (t, J = 8.8Hz, 2H), 7.29-7.04 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 12.3 (s, 1H).

[実施例５７]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−６−プロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-57）
３−（クロロメチル）−６−プロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８０ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）メタナミン（８９ｍｇ）および炭酸カリウム（９１ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（６９ｍｇ、収率４２％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．７１（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．４７（ｍ，９Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）．[Example 57]
3-(((4-tert-butylbenzyl) (4-fluorobenzyl) amino) methyl) -6-propyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-57)
3- (chloromethyl) -6-propyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (80 mg), N- (4-tert-butylbenzyl) -1- (4-fluorophenyl) methanamine (89 mg) and carbonic acid The reaction was treated according to the method described in Example 32 using potassium (91 mg) to give the title object compound (69 mg, yield 42%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.71 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 2.69. (T, J = 7.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29-7. .47 (m, 9H), 8.07 (s, 1H), 12.2 (s, 1H).

[実施例５８]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-58）
３−（クロロメチル）−６−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（８３ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（９１ｍｇ）および炭酸カリウム（８７ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５２ｍｇ、収率３１％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．００（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，７Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）．[Example 58]
3-(((4-tert-butylbenzyl) (1- (4-fluorophenyl) ethyl) amino) methyl) -6-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-58)
3- (chloromethyl) -6-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (83 mg), N- (4-tert-butylbenzyl) -1- (4-fluorophenyl) ethan-1-amine ( 91 mg) and potassium carbonate (87 mg) were used and the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to give the title object compound (52 mg, yield 31%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.28 (s, 9H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.00 (Sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.80 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 4.06 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 8.6 Hz, 2 H ), 7.29-7.40 (m, 7H), 7.44-7.49 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 11.7 (s, 1H).

[実施例５９]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-59）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（７８ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（９１ｍｇ）および炭酸カリウム（８７ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４４ｍｇ、収率２６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２９（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ）．[Example 59]
3-(((4-tert-butylbenzyl) (1- (4-fluorophenyl) ethyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-59)
3- (chloromethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (78 mg), N- (4-tert-butylbenzyl) -1- (4-fluorophenyl) ethan-1-amine ( 91 mg) and potassium carbonate (87 mg) were used to carry out a reaction treatment according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (44 mg, yield 26%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.29 (s, 9H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.58 -3.64 (m, 2H), 3.73 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 6. 9 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32-7.34 (m, 4 H), 7.38-7.40 (m, 3 H), 7.46- 7.49 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 12.1 (s, 1H).

[実施例６０]
３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-60）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（７８ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタナミン（９３ｍｇ）および炭酸カリウム（８７ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２７ｍｇ、収率１６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，６Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，７Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）．[Example 60]
3-(((4-tert-butylbenzyl) (3,4-difluorobenzyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-60)
3- (chloromethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (78 mg), N- (4-tert-butylbenzyl) -1- (3,4-difluorophenyl) methanamine (93 mg) And potassium carbonate (87 mg) were used to perform a reaction treatment according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (27 mg, yield 16%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.67. (M, 6H), 7.08-7.11 (m, 4H), 7.34-7.41 (m, 7H), 8.01 (s, 1H).

[実施例６１]
３−（（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-61）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ）、１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）エタン−１−アミン（５６ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１２ｍｇ、収率１２％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．９４（ｍ，４Ｈ），４．１０−４．１３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，３Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），１１．４（ｓ，１Ｈ）．Example 61
3-(((1- (4-fluorophenyl) ethyl) (naphthalen-2-ylmethyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-61)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (44 mg), 1- (4-fluorophenyl) -N- (naphthalen-2-ylmethyl) ethan-1-amine (56 mg ) And potassium carbonate (55 mg) were used to perform a reaction treatment according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (12 mg, yield 12%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.63-3.94 (m, 4H), 4.10-4. .13 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.8Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.27-7.28 (m, 2H) , 7.33 (s, 1H), 7.42-7.48 (m, 4H), 7.61 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.78-8.81 ( m, 3H), 8.00 (s, 1H), 11.4 (s, 1H).

[実施例６２]
３−（（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-62）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（ナフタレン−２−イル）メタナミン（５３ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２３ｍｇ、収率２３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８５（ｍ，４Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）．Example 62
3-(((1- (4-fluorophenyl) ethyl) (naphthalen-2-ylmethyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-62)
3- (chloromethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (48 mg), N- (4-fluorobenzyl) -1- (naphthalen-2-yl) methanamine (53 mg) and potassium carbonate (55 mg) was used and the mixture was treated according to the method described in Example 32 to give the title object compound (23 mg, yield 23%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.76. (S, 2H), 3.86 (s, 2H), 7.03 (t, J = 8.6Hz, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.40 (s, 1H). ), 7.44-7.47 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.81-7.85 (m, 4H), 8.04 (s, 1H). ), 11.8 (s, 1H).

[実施例６３]
３−（（（１−（３−フルオロフェニル）エチル）（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-63）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ）、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−１−（ナフタレン−２−イル）メタナミン（５６ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５７ｍｇ、収率５９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．４３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝３．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）．Example 63
3-(((1- (3-fluorophenyl) ethyl) (naphthalen-2-ylmethyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-63)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (44 mg), N- (3-fluorobenzyl) -1- (naphthalen-2-yl) methanamine (56 mg) and potassium carbonate (55 mg) was used and the compound was treated according to the method described in Example 32 to give the title object compound (57 mg, yield 59%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 2.43 (s, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.85 (s, 2H), 6.93 (dt, J = 3.7, 8.9 Hz). , 1H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 4H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.63 (dd. , J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.81-7.84 (m, 4H), 8.03 (s, 1H), 10.1 (s, 1H).

[実施例６４]
３−（（（１−（３−フルオロフェニル）エチル）（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-64）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−１−（ナフタレン−２−イル）メタナミン（５６ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５７ｍｇ、収率８３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ、１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ、１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．５、８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８５（ｍ，４Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ）．Example 64
3-(((1- (3-fluorophenyl) ethyl) (naphthalen-2-ylmethyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-64)
3- (chloromethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (48 mg), N- (3-fluorobenzyl) -1- (naphthalen-2-yl) methanamine (56 mg) and potassium carbonate (55 mg) was used and the mixture was treated according to the method described in Example 32 to give the title object compound (57 mg, yield 83%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.85. (S, 2H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.21-7.32 (m, 4H), 7.42-7. .49 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.77-7.85 (m, 4H), 8.04 (s, 1H), 9 0.78 (s, 1H).

[実施例６５]
３−（（ベンジル（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-65）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ）、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ベンジルアミン（５０ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５９ｍｇ、収率６９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，８Ｈ），７．４１−７．４２（３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ）． Example 65
3-((benzyl (4-tert-butylbenzyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-65)
Using 3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (44 mg), N- (4-tert-butylbenzyl) benzylamine (50 mg) and potassium carbonate (55 mg). The reaction was performed according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (59 mg, yield 69%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.31 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.74 (s, 4H), 7.23-7. 36 (m, 8H), 7.41-7.42 (3H), 7.50 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 12.0 (s, 1H) ．

[実施例６６]
（Ｓ）−３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-66）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ）、（Ｓ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（５７ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４７ｍｇ、収率５２％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｓ，１Ｈ）．[Example 66]
(S) -3-(((4-tert-butylbenzyl) (1- (4-fluorophenyl) ethyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS -66)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (44 mg), (S) -N- (4-tert-butylbenzyl) -1- (4-fluorophenyl) ethane- Using 1-amine (57 mg) and potassium carbonate (55 mg), the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to give the title object compound (47 mg, yield 52%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.28 (s, 9H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.57 (d, J = 16) 0.7 Hz, 1 H), 3.61 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.71 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 3.80 (d, J = 16.7 Hz, 1 H) , 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29-7.37 (m, 6H), 7.44-7. 47 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 11.5 (s, 1H).

[実施例６７]
（Ｒ）−３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-67）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ）、（Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（５７ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４６ｍｇ、収率５０％）を得た。Example 67
(R) -3-(((4-tert-butylbenzyl) (1- (4-fluorophenyl) ethyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS -67)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (44 mg), (R) -N- (4-tert-butylbenzyl) -1- (4-fluorophenyl) ethane- Using 1-amine (57 mg) and potassium carbonate (55 mg), the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to give the title object compound (46 mg, yield 50%).

[実施例６８]
（Ｓ）−３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-68）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、（Ｓ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（５７ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３９ｍｇ、収率２６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２９（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ）．Example 68
(S) -3-(((4-tert-butylbenzyl) (1- (4-fluorophenyl) ethyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS -68)
3- (chloromethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (48 mg), (S) -N- (4-tert-butylbenzyl) -1- (4-fluorophenyl) ethane- 1-Amine (57 mg) and potassium carbonate (55 mg) were used for a reaction treatment according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (39 mg, yield 26%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.29 (s, 9H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.58 -3.64 (m, 2H), 3.73 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 6. 9 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.32-7.34 (m, 4 H), 7.38-7.40 (m, 3 H), 7.46- 7.49 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 12.1 (s, 1H).

[実施例６９]
（Ｒ）−３−（（（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（１−（４−フルオロフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-69）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、（Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（５７ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３０ｍｇ、収率３２％）を得た。Example 69
(R) -3-(((4-tert-butylbenzyl) (1- (4-fluorophenyl) ethyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS -69)
3- (chloromethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (48 mg), (R) -N- (4-tert-butylbenzyl) -1- (4-fluorophenyl) ethane- Using 1-amine (57 mg) and potassium carbonate (55 mg), the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to give the title object compound (30 mg, yield 32%).

[実施例７０]
（S）−３−（（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-70）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ）、(S)−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）エタン−１−アミン（５６ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２８ｍｇ、収率３１％）を得た。Example 70
(S) -3-(((1- (4-fluorophenyl) ethyl) (naphthalen-2-ylmethyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS- 70)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (44 mg), (S) -1- (4-fluorophenyl) -N- (naphthalen-2-ylmethyl) ethane-1 -Amine (56 mg) and potassium carbonate (55 mg) were used for reaction treatment according to the method described in Example 32 to give the title object compound (28 mg, yield 31%).

[実施例７１]
（S）−３−（（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）（ナフタレン−２−イルメチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-71）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、(S)−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）エタン−１−アミン（５６ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２１ｍｇ、収率２２％）を得た。[Example 71]
(S) -3-(((1- (4-fluorophenyl) ethyl) (naphthalen-2-ylmethyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS- 71)
3- (chloromethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (48 mg), (S) -1- (4-fluorophenyl) -N- (naphthalen-2-ylmethyl) ethane-1 -Amine (56 mg) and potassium carbonate (55 mg) were treated according to the method described in Example 32 to give the title object compound (21 mg, yield 22%).

[実施例７２]
３−(（（（[１，１’−ビフェニル]−４−イルメチル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-72）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、１−[１，１’−ビフェニル]−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタナミン（５８ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４３ｍｇ、収率４７％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．４２（ｓ，３Ｈ）,３．７０（ｓ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６−７．５９（ｍ，４Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 72]
3-(((([1,1′-biphenyl] -4-ylmethyl) (4-fluorobenzyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-72 )
3- (chloromethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (48 mg), 1- [1,1'-biphenyl] -4-yl) -N- (4-fluorobenzyl) methanamine (58 mg) and potassium carbonate (55 mg) were used for a reaction treatment according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (43 mg, yield 47%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ2.42 (s, 3H), 3.70 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41-7.45 (M, 5H), 7.51 (d, J = 8.3Hz), 7.56-7.59 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 9.97 (br.s, 1H). ).

[実施例７３]
３−(（（（[１，１’−ビフェニル]−４−イルメチル）（４−フルオロベンジル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-73）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、１−[１，１’−ビフェニル]−４−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）メタナミン（５８ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４９ｍｇ、収率５１％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）,２．７２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）,３．６９（ｓ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ）,７．３０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６−７．５９（ｍ，４Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 73]
3-(((([1,1'-biphenyl] -4-ylmethyl) (4-fluorobenzyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-73 )
3- (chloromethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (48 mg), 1- [1,1'-biphenyl] -4-yl) -N- (4-fluorobenzyl) methanamine (58 mg) and potassium carbonate (55 mg) were used for a reaction treatment according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (49 mg, yield 51%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.73. (S, 3H), 7.03 (t, J = 8.8Hz, 2H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.31 -7.36 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 5H), 7.51 (d, J = 8.3Hz), 7.56-7.59 (m, 4H), 8 .02 (s, 1H), 9.34 (br.s, 1H).

[実施例７４]
３−（（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）（ナフタレン−1−イルメチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-74）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（ナフタレン−１−イル）メタナミン（５３ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３７ｍｇ、収率４２％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ２．４１（ｓ，３Ｈ）,３．７７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１９（ｍ，１Ｈ），１１．９（ｓ，１Ｈ）．[Example 74]
3-(((1- (4-fluorophenyl) ethyl) (naphthalen-1-ylmethyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-74)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (44 mg), N- (4-fluorobenzyl) -1- (naphthalen-1-yl) methanamine (53 mg) and potassium carbonate (55 mg) was used and treated according to the method described in Example 32 to give the title object compound (37 mg, yield 42%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ2.41 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.39-7.48 (m, 5H), 7.70 (dd, J = 6. 9, 11.0 Hz, 2H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 11.9 (s, 1H).

[実施例７５]
３−（（（１−（４−フルオロフェニル）エチル）（ナフタレン−１−イルメチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-75）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１−（ナフタレン−１−イル）メタナミン（５３ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３０ｍｇ、収率３４％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｔ，３Ｈ），２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．８（ｓ，１Ｈ）．[Example 75]
3-(((1- (4-fluorophenyl) ethyl) (naphthalen-1-ylmethyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-75)
3- (chloromethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (48 mg), N- (4-fluorobenzyl) -1- (naphthalen-1-yl) methanamine (53 mg) and potassium carbonate (55 mg) was used and the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (30 mg, yield 34%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.28 (t, 3H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 7.02 (t, J = 8.8Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.40- 7.48 (m, 5H), 7.70 (t, J = 8.3Hz, 2H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.18 ( d, J = 7.3 Hz, 1H), 11.8 (s, 1H).

[実施例７６]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（シクロペンチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-76）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ）、Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）（シクロペンチル）アミン塩酸塩（５４ｍｇ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４２ｍｇ、収率５３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２５（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．８１−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ）．[Example 76]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (cyclopentyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-76)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (44 mg), N- (4- (tert-butyl) benzyl) (cyclopentyl) amine hydrochloride (54 mg) and potassium carbonate ( 83 mg) was used and the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (42 mg, yield 53%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.25 (s, 9H), 1.48-1.66 (m, 6H), 1.81-1.84 (m, 2H), 2.41 (s, 3H). ), 3.31 (quint, J = 7.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 4H), 7.25-7.35 (m, 7H), 7.99 (s, 1H), 12. 0 (s, 1H).

[実施例７７]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（シクロペンチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-77）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）（シクロペンチル）アミン塩酸塩（５４ｍｇ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４２ｍｇ、収率５３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．８３−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）, ３．３５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ）,７．２９−７．４０（ｍ，７Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）．[Example 77]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (cyclopentyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-77)
3- (chloromethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (48 mg), N- (4- (tert-butyl) benzyl) (cyclopentyl) amine hydrochloride (54 mg) and potassium carbonate ( 83 mg) was used and the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (42 mg, yield 53%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.28 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.52-1.69 (m, 6H), 1.83-1 .87 (m, 2H), 2.73 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.35 (quint, J = 7.8Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 7.29. −7.40 (m, 7H), 8.05 (s, 1H), 12.2 (s, 1H).

[実施例７８]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-78）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ）、Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）（３−ヒドロキシプロピル）アミン塩酸塩（４４ｍｇ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２１ｍｇ、収率２７％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２４（ｓ，９Ｈ）,１．８０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，７Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），１１．９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 78]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (3-hydroxypropyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-78)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (44 mg), N- (4- (tert-butyl) benzyl) (3-hydroxypropyl) amine hydrochloride (44 mg) and The reaction product was treated according to the method described in Example 32 using potassium carbonate (83 mg) to give the title object compound (21 mg, yield 27%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.24 (s, 9H), 1.80 (quint, J = 5.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.73 (t, J = 5) 3.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.4Hz, 2H), 7.23-7.31 (m, 7H). ), 7.76 (s, 1H), 11.9 (br.s, 1H).

[実施例７９］
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-79）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４８ｍｇ）、Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）（３−ヒドロキシプロピル）アミン塩酸塩（４４ｍｇ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２３ｍｇ、収率２８％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）,１．８５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）,３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），１１．９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 79]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (3-hydroxypropyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-79)
3- (chloromethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (48 mg), N- (4- (tert-butyl) benzyl) (3-hydroxypropyl) amine hydrochloride (44 mg) and The reaction product was treated according to the method described in Example 32 using potassium carbonate (83 mg) to give the title object compound (23 mg, yield 28%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.28 (s, 9 H), 1.85 (quint, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.71 (Q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.77 (t , J = 5.1 Hz, 2H), 7.27-7.37 (m, 7H), 7.84 (s, 1H), 11.9 (br.s, 1H).

[実施例８０]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（メトキシメトキシ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-80）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（６２ｍｇ）、Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−（メトキメトキシ）フェニル）メタナミン（９３ｍｇ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４４ｍｇ、収率３０％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３０（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．６５（ｍ，６Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．４１（ｍ，８Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 80]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (4- (methoxymethoxy) benzyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-80)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (62 mg), N- (4- (tert-butyl) benzyl) -1- (4- (methoxymethoxy) phenyl) methanamine (93 mg) and potassium carbonate (83 mg) were used for a reaction treatment according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (44 mg, yield 30%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 1.30 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.63-3.65 (m, 6H), 5. 15 (s, 2H), 6.99-7.06 (m, 3H), 7.26-7.41 (m, 8H), 8.05 (s, 1H), 9.10 (br.s, 1H).

[実施例８１]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-81）
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（メトキシメトキシ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（３５ｍｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸を２適加えて、５０℃にて１時間撹拌した。反応後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、白色固体の標記の目的化合物（３１ｍｇ、収率９８％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２５（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）．Example 81
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (4-hydroxybenzyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-81)
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (4- (methoxymethoxy) benzyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (35 mg) was added to methanol (1. (5 mL), concentrated hydrochloric acid (2) was added thereto, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. After the reaction, the reaction solution was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) and then extracted with dichloromethane. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the title target compound (31 mg, yield 98%) was obtained as a white solid.
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.25 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 6.71 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 2H), 7.17-7.28 (m, 4H), 7.33-7.34 (m, 4H), 7. 51 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 11.7 (s, 1H).

[実施例８２］
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（メトキシメトキシ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-82）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（７５ｍｇ）、Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−（メトキメトキシ）フェニル）メタナミン（９３ｍｇ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１０６ｍｇ、収率８７％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２７−１．３１（ｍ，１２Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，８Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．Example 82
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (4- (methoxymethoxy) benzyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-82)
3- (chloromethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (75 mg), N- (4- (tert-butyl) benzyl) -1- (4- (methoxymethoxy) phenyl) methanamine (93 mg) and potassium carbonate (83 mg) were used and the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to give the title object compound (106 mg, yield 87%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.27-1.31 (m, 12H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.65 (s). , 2H), 3.67 (s, 4H), 5.16 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 8H), 8.08 (s, 1H), 10.3 (br.s, 1H).

[実施例８３]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-83）
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（メトキシメトキシ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（７８ｍｇ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸を３適加えて、５０℃にて１時間撹拌した。反応後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、白色固体の標記の目的化合物（４３ｍｇ、収率６３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）．[Example 83]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (4-hydroxybenzyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-83)
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (4- (methoxymethoxy) benzyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (78 mg) was added to methanol (3. 3 mL of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. After the reaction, the reaction solution was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (15 mL) and then extracted with dichloromethane. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the title target compound (43 mg, yield 63%) was obtained as a white solid.
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H), 2.64 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.40. (S, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 6.71 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 2H), 7.19-7.23. (M, 3H), 7.30-7.34 (m, 5H), 7.53 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 11.7 ( s, 1H).

[実施例８４]
（Ｓ）−３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-84）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），（Ｓ）−２−（（４−（tert−ブチル）ベンジル）アミノ）−２−フェニルエタノール（５７ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２６ｍｇ、収率２９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２１（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，４．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．５２（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．７３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，７Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ，２Ｈ），１１．９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 84]
(S) -3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-84)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), (S) -2-((4- (tert-butyl) benzyl) amino) -2-phenylethanol ( 57 mg) and potassium carbonate (55 mg) were treated according to the method described in Example 32 to give the title object compound (26 mg, yield 29%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.21 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.05 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 14). .2 Hz, 1 H), 3.72 (br.s, 1 H), 3.77 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 4.07 (dd, 4.7, 11.0 Hz, 1 H), 4 .48-4.52 (m, 2H), 5.72-5.73 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 7H), 7.33-7.43 (m, 4H). , 7.54-7.57 (m, 2H), 11.9 (br.s, 1H).

[実施例８５]
（Ｓ）−３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-85）
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（３０ｍｇ），（Ｓ）−２−（（４−（tert−ブチル）ベンジル）アミノ）−２−フェニルエタノール（３８ｍｇ）および炭酸カリウム（３７ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１２ｍｇ、収率２９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２１（s, ９Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ,１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．５３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，７Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 85]
(S) -3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-85)
3- (chloromethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (30 mg), (S) -2-((4- (tert-butyl) benzyl) amino) -2-phenylethanol ( 38 mg) and potassium carbonate (37 mg) were used and the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (12 mg, yield 29%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.21 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.05 (D, J = 13.0 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 4.6, 11.2 Hz, 1H), 3.78 ( d, 14.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 4.9, 11.0 Hz, 1H), 4.49-4.53 (m, 2H), 7.21-7.29 (m , 7H), 7.34-7.44 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6Hz, 1H), 12.2 (br.s, 1H). ).

[実施例８６]
tert−ブチル ２−（４−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）アセテート（化合物番号PAS-86）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（６２ｍｇ），tert−ブチル ２−（４−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）アミノ）メチル）フェノキシ）アセテート（１１５ｍｇ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（８９ｍｇ、収率５３％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３０（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．６５（ｍ，６Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，８Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 86]
tert-Butyl 2- (4-(((4- (tert-butyl) benzyl) ((6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) methyl) amino) methyl) phenoxy) acetate (Compound number PAS-86)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (62 mg), tert-butyl 2- (4-(((4- (tert-butyl) benzyl) amino) methyl) phenoxy ) Acetate (115 mg) and potassium carbonate (83 mg) were used for a reaction treatment according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (89 mg, yield 53%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 1.30 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 2.50 (s, 3H), 3.66-3.65 (m, 6H), 4. 49 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.26-7.40 (m, 8H), 8.03 (s, 1H), 9.33 (br.s, 1H).

[実施例８７]
２−（４−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）酢酸（化合物番号PAS-87）
tert−ブチル ２−（４−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）アセテート（３７ｍｇ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加えて、室温にて２時間撹拌した。反応後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈後、析出した固体をろ過し、標記の目的化合物（３０ｍｇ、収率９０％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，d-DMSO)δ１．２４（ｓ，９Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ）．[Example 87]
2- (4-(((4- (tert-butyl) benzyl) ((6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) methyl) amino) methyl) phenoxy) acetic acid (Compound No. PAS-87)
tert-Butyl 2- (4-(((4- (tert-butyl) benzyl) ((6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) methyl) amino) methyl) phenoxy) acetate (37 mg) was dissolved in dichloromethane (2.0 mL), trifluoroacetic acid (200 μL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction, the reaction solution was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (15 mL), and the precipitated solid was filtered to give the title object compound (30 mg, yield 90%).
1 HNMR (500 MHz, d-DMSO) δ 1.24 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.54 (s , 2H), 4.60 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26-7.36. (M, 6H), 7.51 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 11.7 (s, 1H).

[実施例８８]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-88）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）メタナミン塩酸塩（６４ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４２ｍｇ、収率４６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３０（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，８Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 88]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (4-methoxybenzyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-88)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), N- (4- (tert-butyl) benzyl) -1- (4-methoxyphenyl) methanamine hydrochloride ( Using 64 mg) and potassium carbonate (88 mg), the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (42 mg, yield 46%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.30 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07-7.08 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 8H), 8.05 (s, 1H), 9.60 (br.s, 1H).

[実施例８９]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−エトキシベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-89）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−エトキシフェニル）メタナミン塩酸塩（６７ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３８ｍｇ、収率４１％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，９Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 89]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (4-ethoxybenzyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-89)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), N- (4- (tert-butyl) benzyl) -1- (4-ethoxyphenyl) methanamine hydrochloride ( 67 mg) and potassium carbonate (88 mg) were used for a reaction treatment according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (38 mg, yield 41%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.29 (s, 9H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.1Hz, H), 6.85 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7. 25-7.39 (m, 9H), 8.07 (s, 1H), 11.8 (br.s, 1H).

[実施例９０]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（シクロヘキシルメチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-90）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−シクロヘキシルメタナミン塩酸塩（６０ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１６ｍｇ、収率１９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．８３−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ）．[Example 90]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (cyclohexylmethyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-90)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), N- (4- (tert-butyl) benzyl) -1-cyclohexylmethanamine hydrochloride (60 mg) and carbonic acid The reaction was treated according to the method described in Example 32 using potassium (88 mg) to give the title object compound (16 mg, yield 19%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 0.83-0.92 (m, 2H), 1.12-1.27 (m, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.61-1.73. (M, 4H), 1.92 (d, J = 8.8Hz, 2H), 2.32 (d, J = 7.1Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.59 (s). , 2H), 3.64 (s, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32-7.36 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.58 (s, 1H).

[実施例９１]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−イソプロポキシベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-91）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−イソプロポキシフェニル）メタナミン塩酸塩（７０ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３1ｍｇ、収率３２％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），４．５１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，６Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 91]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (4-isopropoxybenzyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-91)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), N- (4- (tert-butyl) benzyl) -1- (4-isopropoxyphenyl) methanamine hydrochloride (70 mg) and potassium carbonate (88 mg) were used to carry out a reaction treatment according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (31 mg, yield 32%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.30 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 4.51 (sept, J = 6.1Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.08-7.11 (m, 1H) ), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 6H), 8.05 (s, 1H), 9.73 (br.s, 1H).

[実施例９２]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−プロポキシベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-92）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−プロポキシフェニル）メタナミン塩酸塩（７０ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（６２ｍｇ、収率６４％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．７９（sext,Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，７Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．Example 92
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (4-propoxybenzyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-92)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), N- (4- (tert-butyl) benzyl) -1- (4-propoxyphenyl) methanamine hydrochloride ( 70 mg) and potassium carbonate (88 mg) were used to carry out a reaction treatment according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (62 mg, yield 64%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.30 (s, 9 H), 1.79 (sext, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.43 (S, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 3.90 (t, J = 6.6Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6Hz) , 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 7H), 8.05 (s). , 1H), 10.0 (br.s, 1H).

[実施例９３]
４−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アミノ）メチル）ベンズアミド（化合物番号PAS-93）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），４−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）アミノ）メチル）ベンズアミド塩酸塩（６４ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（６２ｍｇ、収率３２％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．０３（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ、１Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，１０Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 93]
4-(((4- (tert-butyl) benzyl) ((6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) amino) methyl) benzamide (Compound No. PAS-93)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), 4-(((4- (tert-butyl) benzyl) amino) methyl) benzamide hydrochloride (64 mg) and The reaction product was treated according to the method described in Example 32 using potassium carbonate (88 mg) to give the title object compound (62 mg, yield 32%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.03 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.33-7.46 (m, 10H), 8.04 (s, 1H), 9.90 (br. s, 1H).

[実施例９４］
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-94）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），２−（４−（（tert−ブチル）ベンジル）アミノ）メチル）フェノキシ）エタノール塩酸塩（６９ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１０ｍｇ、収率１０％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３０（ｓ，９Ｈ），１．７９（sext,Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），７．２７−７．２８（ｍ、１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，７Ｈ），８．０５（ｓ、１Ｈ），１１．１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 94]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (4- (2-hydroxyethoxy) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-94)
3- (Chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), 2- (4-((tert-butyl) benzyl) amino) methyl) phenoxy) ethanol hydrochloride (69 mg) Using potassium carbonate (88 mg) and the reaction procedure according to the method described in Example 32, the title object compound (10 mg, yield 10%) was obtained.
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.30 (s, 9H), 1.79 (sext, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.95 (t, J = 4.2Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.2Hz, 1H), 6. 87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.28 (m, 1H), 7.33-7.39 (m , 7H), 8.05 (s, 1H), 11.1 (br.s, 1H).

[実施例９５]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-95）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（（tert−ブチル）ベンジル）１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタナミン塩酸塩（７４ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５６ｍｇ、収率５５％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ、１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ,５Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 95]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (4- (trifluoromethoxy) benzyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-95)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), N- (4-((tert-butyl) benzyl) 1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) Using methanamine hydrochloride (74 mg) and potassium carbonate (88 mg), the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (56 mg, yield 55%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.31 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.67 (s, 4H), 3.70 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 9.76 (br.s, 1H).

[実施例９６]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-96）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（（tert−ブチル）ベンジル）１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）メタナミン（７０ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３４ｍｇ、収率３５％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ、１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ、１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 96]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (4- (difluoromethoxy) benzyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-96)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), N- (4-((tert-butyl) benzyl) 1- (4- (difluoromethoxy) phenyl) methanamine (70 mg) and potassium carbonate (55 mg) were used for a reaction treatment according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (34 mg, yield 35%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.31 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.67 (s, 4H), 3.68 (s, 2H), 6.45 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H ), 7.34-7.40 (m, 5H), 7.45 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 9.74 (br.s, 1H).

[実施例９７]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（メチルチオ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-97）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（（tert−ブチル）ベンジル）１−（４−（メチルチオ）フェニル）メタナミン（６０ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（７６ｍｇ、収率８１％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．６６（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，７Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 97]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (4- (methylthio) benzyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-97)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), N- (4-((tert-butyl) benzyl) 1- (4- (methylthio) phenyl) methanamine ( Using 60 mg) and potassium carbonate (55 mg), the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to give the title object compound (76 mg, yield 81%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.31 (s, 9H), 2.42 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.66-3.66 (m, 6H), 7. 08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.33-7.40 (m , 7H), 8.03 (s, 1H), 9.65 (br.s, 1H).

[実施例９８]
３−（（（４−ブトキシベンジル）（４−（tert−ブチル）ベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-98）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−ブトキシベンジル）−１−（４−（（tert−ブチル）フェニル）メタナミン（７２ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（６０ｍｇ、収率６０％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．４８（sext，J＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（quint，J＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，７Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 98]
3-(((4-butoxybenzyl) (4- (tert-butyl) benzyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-98)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), N- (4-butoxybenzyl) -1- (4-((tert-butyl) phenyl) methanamine (72 mg) ) And potassium carbonate (55 mg) according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (60 mg, yield 60%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.30 (s, 9 H), 1.48 (sext, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.75. (Quint, J = 7.8Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 3.94 (t, J = 6.6Hz. , 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 3H), 7.30. −7.40 (m, 7H), 8.05 (s, 1H), 9.73 (br.s, 1H).

[実施例９９]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）１−（４−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-99）
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−アミン（６０ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４２ｍｇ、収率４５％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｄ，J＝７．６Hz，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１１．３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 99]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) 1- (4-methoxyphenyl) ethyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-99)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), N- (4- (tert-butyl) benzyl) -1- (4-methoxyphenyl) ethane-1- Amine (60 mg) and potassium carbonate (55 mg) were used for a reaction treatment according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (42 mg, yield 45%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.28 (s, 9H), 1.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.56-3.62 (m , 2H), 3.71-3.77 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8). .6 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.26-7.28 (m, 1 H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7 .37-7.38 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 11.3 (br.s, 1H).

[実施例１００]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-100)
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），４（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（６０ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５６ｍｇ、収率５４％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３０（ｓ，９Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 100]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (4- (dimethylamino) benzyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-100)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), 4 (((4- (tert-butyl) benzyl) amino) methyl) -N, N-dimethylaniline ( Using 60 mg) and potassium carbonate (55 mg), the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (56 mg, yield 54%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.30 (s, 9H), 2.42 (s, 3H), 2.92 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 3.66 (s, 4H), 6.72 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.31-7. 33 (m, 4H), 7.37-7.40 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 9.41 (br.s, 1H).

[実施例１０１]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（トリフルオロメチル）チオ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-101)
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−トリフルオロメチル）チオ）フェニル）メタナミン（７１ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５９ｍｇ、収率５６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 101]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (4- (trifluoromethyl) thio) benzyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS- 101)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), N- (4- (tert-butyl) benzyl) -1- (4-trifluoromethyl) thio) phenyl ) Methanamine (71 mg) and potassium carbonate (55 mg) were used for a reaction treatment according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (59 mg, yield 56%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.31 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 3.68 (s, 4H), 3.74 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 5H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 9.86 (br.s, 1H).

[実施例１０２]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（１−４−（メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-102)
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−アミン（６０ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３６ｍｇ、収率３７％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，J＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．Example 102
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (1-4- (methoxyphenyl) ethyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-102 )
3- (chloromethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (44 mg), N- (4- (tert-butyl) benzyl) -1- (4-methoxyphenyl) ethane-1- Amine (60 mg) and potassium carbonate (55 mg) were used for a reaction treatment according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (36 mg, yield 37%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.28 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.73. (Q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.38-3.63 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.03. (Q, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.28-7.32 (m, 4 H), 7.38-7.40 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 11.7 (br.s, 1H).

[実施例１０３]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-103)
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）メタナミン塩酸塩（７１ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（５６ｍｇ、収率５５％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝７４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），１２．１（（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 103]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (4- (difluoromethoxy) benzyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-103)
3- (chloromethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (44 mg), N- (4- (tert-butyl) benzyl) -1- (4- (difluoromethoxy) phenyl) methanamine The hydrochloride salt (71 mg) and potassium carbonate (88 mg) were used for a reaction treatment according to the method described in Example 32 to give the title object compound (56 mg, yield 55%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.71. (S, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.46 (t, J = 74.3Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6Hz) , 2H), 7.34-7.42 (m, 7H), 7.48 (d, J = 8.6Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 12.1 ((br.s, 1H).

[実施例１０４]
４−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（化合物番号PAS-104)
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），４−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（５６ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３２ｍｇ、収率３６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１１．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 104]
4-(((4- (tert-butyl) benzyl) ((6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) methyl) amino) methyl) benzonitrile (Compound No. PAS-104)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), 4-(((4- (tert-butyl) benzyl) amino) methyl) benzonitrile (56 mg) and carbonic acid The reaction was treated according to the method described in Example 32 using potassium (55 mg) to give the title object compound (32 mg, yield 36%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.31 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.7, 8.3Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.57-7.61 (m, 4H), 7.97 (s, 1H), 11.5 (br.s, 1H).

[実施例１０５]
（Ｓ）−３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）１−（４−メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-105)
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），（Ｓ）−Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−アミン（６０ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３９ｍｇ、収率４２％）を得た。[Example 105]
(S) -3-(((4- (tert-butyl) benzyl) 1- (4-methoxyphenyl) ethyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. (PAS-105)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), (S) -N- (4- (tert-butyl) benzyl) -1- (4-methoxyphenyl) Using ethane-1-amine (60 mg) and potassium carbonate (55 mg), the reaction was treated according to the method described in Example 32 to give the title object compound (39 mg, yield 42%).

[実施例１０６]
（Ｓ）−３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（１−４−（メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-106)
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ），（Ｓ）−Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−アミン（６０ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（２３ｍｇ、収率２４％）を得た。[Example 106]
(S) -3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (1-4- (methoxyphenyl) ethyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (compound (Number PAS-106)
3- (chloromethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (44 mg), (S) -N- (4- (tert-butyl) benzyl) -1- (4-methoxyphenyl) Using ethane-1-amine (60 mg) and potassium carbonate (55 mg), the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to give the title object compound (23 mg, yield 24%).

[実施例１０７]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）(６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-107)
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（６４ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４５ｍｇ、収率４６％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ１．２４（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．８３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 107]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2 -Dihydroquinoline (Compound No. PAS-107)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), N- (4- (tert-butyl) benzyl) -6-methoxy-1,2,3,4- Tetrahydronaphthalen-1-amine (64 mg) and potassium carbonate (55 mg) were used for a reaction treatment according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (45 mg, yield 46%).
1 HNMR (500 MHz, d-DMSO) δ 1.24 (s, 9H), 1.44-1.55 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.91-1. 98 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.57-2.77 (m, 2H), 3.24-3.59 ( m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.81-3.83 (m, 1H), 6.60 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.74 (dd, J =). 2.7, 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8) .1 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.01 (s , 1H), 11.7 (br. , 1H).

[実施例１０８]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（１−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-108)
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−アミン（６７ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（１９ｍｇ、収率１９％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２７（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），１１．４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 108]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (1-4- (difluoromethoxy) phenyl) ethyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS -108)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), N- (4- (tert-butyl) benzyl) -1- (4- (difluoromethoxy) phenyl) ethane Using -1-amine (67 mg) and potassium carbonate (55 mg), the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to give the title object compound (19 mg, yield 19%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.27 (s, 9H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.56 (d, J = 16) 3.9 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 ( d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 6H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 11. 4 (br.s, 1H).

[実施例１０９]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（ジメチルアミノ）
メトキシフェニル）エチル）アミノ）メチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-109)
３−（クロロメチル）−６−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４４ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−アミン（６７ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（３６ｍｇ、収率３５％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，J＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，J＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，J＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，J＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，J＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ），４．０７（ｑ，J＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝７４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 109]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (4- (dimethylamino)
Methoxyphenyl) ethyl) amino) methyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS-109)
3- (chloromethyl) -6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (44 mg), N- (4- (tert-butyl) benzyl) -1- (4- (difluoromethoxy) phenyl) ethane Using -1-amine (67 mg) and potassium carbonate (55 mg), the reaction was carried out according to the method described in Example 32 to give the title object compound (36 mg, yield 35%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.29 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.59 (D, J = 16.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.48 (t, J = 74.1 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) ), 7.27-7.34 (m, 4H), 7.38-7.39 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.02 (s, 1H). ), 11.7 (br.s, 1H).

[実施例１１０]
３−（（（４−（tert−ブチル）ベンジル）（４−（（ジフルオロメチル）チオ）ベンジル）アミノ）メチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（化合物番号PAS-110)
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン（４２ｍｇ），Ｎ−（４−（tert−ブチル）ベンジル）−１−（（ジフルオロメチル）チオ）フェニル）メタナミン（６７ｍｇ）および炭酸カリウム（５５ｍｇ）を使用して、実施例３２に記載した方法に従い反応処理し、標記の目的化合物（４２ｍｇ、収率４１％）を得た。
1ＨＮＭＲ (５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)δ１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）６．７７（ｔ，J＝５７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，J＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，J＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１１．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．[Example 110]
3-(((4- (tert-butyl) benzyl) (4-((difluoromethyl) thio) benzyl) amino) methyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (Compound No. PAS- 110)
3- (chloromethyl) -6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline (42 mg), N- (4- (tert-butyl) benzyl) -1-((difluoromethyl) thio) phenyl) methanamine (67 mg) and potassium carbonate (55 mg) were used to carry out a reaction treatment according to the method described in Example 32 to obtain the title object compound (42 mg, yield 41%).
1 HNMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ1.31 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.74 (s, 2H) 6.77 (t, J = 57.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H) , 7.35 (d, 8.3 Hz, 2H), 7.83-7.40 (m, 3H), 7.50-7.54 (m, 4H), 8.03 (s, 1H), 11 .6 (br.s, 1H).

[試験例１]
抗ウイルス活性試験および細胞毒性試験
抗ウイルス活性の定量はクリスタルバイオレットアッセイ(CV assay)で行った。インフルエンザウイルスは細胞に感染すると12-16時間程度で増殖する。ウイルス増殖にともない細胞は死滅し、形態が変化する（細胞変性効果、CPE）。典型的な例では、プレートに張り付いた培養細胞はCPEにより丸く浮いてくる。もし化合物に抗インフルエンザウイルス活性があれば、CPEが抑制されるので細胞が浮いてくることはない。浮いてこない細胞は固定後、色素であるクリスタルバイオレットで染色すればプレートにそのまま残るので、定量的評価が可能である。この原理を利用する。クリスタルバイオレットアッセイは以下の通り。全ての操作は全てクリーンベンチ内で無菌的に行った。96ウェルプレートに1ウェル当たり3×10の4乗個で播種されたイヌ腎臓由来細胞（MDCK細胞）を用いた。100％DMSOに溶解されている化合物をMEM+vitamin溶液であらかじめ段階希釈しておく。細胞を播種したプレートの培地をアスピレーターで除き、100 μLのMEM＋vitamin溶液を加え洗浄操作とした。もう一度その培地をアスピレーターで除き、希釈したサンプル溶液を対応するウェルに、濃度が薄い方より100 μL/wellで加えた。つづけて非感染細胞のウェルには100 μL/wellでMEM＋vitaminを加え、感染細胞のウェルには1000 TCID50/mLに希釈したインフルエンザウイルス液を100 μL/wellで加えた。液を混合後、96ウェルプレートは37℃、5% CO2インキュベーターで2日間培養した。その後、固定染色直前に96ウェルプレートより培養上清150 μLを採取しておき培養上清中のウイルス量定量に別途用いた。固定染色操作としては、96ウェルプレートの培地をアスピレーターで除き、200 μLの70 % EtOHを加え5分間室温で細胞を固定後、100 μLの0.5% クリスタルバイオレット染色液を加え5分間室温で染色した。染色後、水洗、乾燥、写真撮影を行った。細胞が紫色（白黒写真では黒）に染まる最も低い濃度で、抗ウイルス活性の強弱を判定した。細胞毒性試験の場合、上記の手順でウイルス液の代わりにウイルスを含まないMEM＋vitaminを用いた。[Test Example 1]
Antiviral activity test and cytotoxicity test Antiviral activity was quantified by the crystal violet assay (CV assay). When the influenza virus infects cells, it grows in about 12-16 hours. As the virus grows, cells die and the morphology changes (cytopathic effect, CPE). In a typical example, the cultured cells attached to the plate are floated in a round shape by CPE. If the compound has anti-influenza virus activity, CPE is suppressed and cells do not float. If cells that do not float are fixed and then stained with crystal violet, which is a dye, they remain on the plate and can be quantitatively evaluated. This principle is used. The crystal violet assay is as follows. All operations were performed aseptically in a clean bench. Canine kidney-derived cells (MDCK cells) seeded at 3 × 10 4 cells per well in 96-well plates were used. A compound dissolved in 100% DMSO is serially diluted in advance with a MEM + vitamin solution. The medium of the plate on which the cells were seeded was removed with an aspirator, and 100 μL of MEM + vitamin solution was added for washing operation. The medium was again removed with an aspirator, and the diluted sample solution was added to the corresponding well at 100 μL / well from the lower concentration. Subsequently, MEM + vitamin was added to the wells of the non-infected cells at 100 μL / well, and the influenza virus solution diluted to 1000 TCID 50 / mL was added to the wells of the infected cells at 100 μL / well. After mixing the liquids, the 96-well plate was cultured at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator for 2 days. Then, 150 μL of the culture supernatant was collected from the 96-well plate immediately before fixed staining and used separately for quantifying the amount of virus in the culture supernatant. As a fixed staining operation, the medium of the 96-well plate was removed with an aspirator, 200 μL of 70% EtOH was added, and the cells were fixed at room temperature for 5 minutes, and then 100 μL of 0.5% crystal violet staining solution was added and stained at room temperature for 5 minutes. . After dyeing, it was washed with water, dried and photographed. The strength of the antiviral activity was judged at the lowest concentration at which the cells were stained purple (black in the black and white photograph). In the case of cytotoxicity test, virus-free MEM + vitamin was used in place of the virus solution in the above procedure.

MIC：抗ウイルス活性試験における各化合物の最小阻害濃度を示す。目視で96ウェルが概ね５０％以上染まった最も低い濃度である。
毒性：細胞毒性試験において細胞がはがれ、染色されない状態が観察された場合を示す。
下記式で表されるPA-49（市販化合物）およびタミフルについても、抗ウイルス活性試験および細胞毒性試験を行った。結果を表２に示す。MIC: Indicates the minimum inhibitory concentration of each compound in the antiviral activity test. It is the lowest density at which 96 wells were visually stained by 50% or more.
Toxicity: In the cytotoxicity test, the cells were peeled off, and the state where they were not stained was observed.
An antiviral activity test and a cytotoxicity test were also performed on PA-49 (commercially available compound) represented by the following formula and Tamiflu. Table 2 shows the results.

本発明の化合物が抗インフルエンザウイルス活性を有することが示された。化合物番号PAS-48,PAS-59,PAS-66,PAS-80,PAS-88,PAS-89,PAS-95,PAS-96,PAS-99, PAS-100, PAS-102からPAS-106,PAS-108からPAS-110は、PA-49およびタミフルと同等以上の抗インフルエンザウイルス活性を有することがわかった。
化合物番号PAS-8からPAS-10、PAS-12、PAS-13、PAS-17からPAS-20、PAS-23からPAS-28、PAS-30からPAS-37、PAS-40からPAS-53、PAS-56からPAS-110、PA-49およびタミフルは、細胞毒性を示さなかった。It has been shown that the compounds of the invention have anti-influenza virus activity. Compound numbers PAS-48, PAS-59, PAS-66, PAS-80, PAS-88, PAS-89, PAS-95, PAS-96, PAS-99, PAS-100, PAS-102 to PAS-106, PAS-108 to PAS-110 were found to have anti-influenza virus activity equivalent to or higher than PA-49 and Tamiflu.
Compound numbers PAS-8 to PAS-10, PAS-12, PAS-13, PAS-17 to PAS-20, PAS-23 to PAS-28, PAS-30 to PAS-37, PAS-40 to PAS-53, PAS-56 to PAS-110, PA-49 and Tamiflu did not show cytotoxicity.

[試験例２]
HAアッセイによる培養上清中のウイルス量定量
試験例１を行う際、固定染色直前（ウイルス感染４８時間後）に培養上清を回収し、別の丸底96ウェルプレートにて２倍段階希釈系列を作成する。そこに赤血球を加えて混合後静置し、凝集反応の有無を観察する。ウイルスが存在していれば赤血球は沈まずに凝集し、ウェル全体が均一にみえる。ウェルの中心部に濃く丸が見えるところは丸底の中心部に赤血球が沈んだ、すなわち凝集していない事を示す。[Test Example 2]
Quantification of virus amount in culture supernatant by HA assay When carrying out Test Example 1, the culture supernatant was collected immediately before fixed staining (48 hours after virus infection), and serially diluted 2-fold in another round bottom 96-well plate. To create. Red blood cells are added thereto, mixed and allowed to stand, and the presence or absence of agglutination reaction is observed. If virus is present, red blood cells will aggregate without settling, and the entire well will appear uniform. A dark circle in the center of the well indicates that red blood cells have sunk in the center of the round bottom, that is, they have not aggregated.

培養上清中のウイルス量定量は、インフルエンザウイルスが赤血球表面のシアル酸と結合する性質（赤血球凝集反応）を利用した。一定の数（濃さ）の赤血球に対して段階希釈したウイルス液を加えていくことで、ウイルス液が濃いところでは赤血球を完全に凝集することができるがウイルス液が薄いと赤血球を凝集することができなくなる。赤血球凝集反応は以下の方法で行った。ニワトリ赤血球懸濁液（日本バイオテスト社）2 mLにリン酸緩衝液（PBS）を38 mL加え、よく混ぜた後、赤血球を遠心分離し、上清を吸い出しPBSで40 mLにメスアップし、5％赤血球液とした。U底96ウェルプレートの1列目〜12列目にPBS 50 μLを分注しておき、ウイルス量を測定する液50 μLを1列目に加え、PBSと混合した。混合後の液50 μLを2列目に移し、1列目と同様PBSと混合し、3列目に移した。この2倍希釈の操作を11列目まで行った。次に12列目から1列目まで順に50 μLずつの5％赤血球液を加え、混合後、室温で静置した。1時間後、赤血球凝集の有無を目視で判定した。この定量法ではHA価（HAU, HA単位）でウイルス量が示される。具体的算出法は以下の通り。「赤血球の凝集が見られたもっとも薄い希釈系列においてウイルス液原液をPBSで何倍希釈したか」を算出する。たとえば1列目から5列目まで赤血球が凝集したとすると、1列目はPBSで2倍希釈、2列目は4倍希釈、3列目は8倍、4列目16倍、5列目32倍となる。ウイルス液量が50 μLなので50 μLあたり32 HAU（HA単位）となる。ウイルス液1 mLあたりではこの値を20倍して32x20=640 HAU/mLとなる。化合物を入れず、ウイルス感染のみ行った培養上清のHA価を100％として、図１では目的の化合物存在下でのウイルス力価を表記した。   The amount of virus in the culture supernatant was quantified by utilizing the property of influenza virus binding to sialic acid on the surface of red blood cells (hemagglutination reaction). By adding a serially diluted virus fluid to a certain number (concentration) of red blood cells, it is possible to completely agglutinate red blood cells where the virus fluid is thick, but agglutinate red blood cells when the virus fluid is thin. Can not be. The hemagglutination reaction was performed by the following method. 38 mL of phosphate buffer (PBS) was added to 2 mL of chicken red blood cell suspension (Nippon Biotest), mixed well, and the red blood cells were centrifuged, and the supernatant was aspirated to 40 mL with PBS. 5% erythrocyte fluid was used. 50 μL of PBS was dispensed in the first to twelfth columns of a U-bottom 96-well plate, and 50 μL of a solution for measuring virus amount was added to the first column and mixed with PBS. 50 μL of the mixed solution was transferred to the second row, mixed with PBS as in the first row, and transferred to the third row. This 2-fold dilution operation was performed up to the 11th row. Next, from the 12th row to the 1st row, 50 μL of 5% erythrocyte solution was added in order, mixed, and allowed to stand at room temperature. After 1 hour, the presence or absence of hemagglutination was visually determined. In this quantification method, the HA titer (HAU, HA unit) indicates the viral load. The specific calculation method is as follows. "How many times the virus stock solution was diluted with PBS in the thinnest dilution series in which agglutination of red blood cells was observed" is calculated. For example, if erythrocytes are aggregated from the 1st to 5th rows, the 1st row is diluted 2-fold with PBS, the 2nd row is 4-fold diluted, the 3rd row is 8x, the 4th row is 16x, the 5th row. 32 times. Since the volume of virus solution is 50 μL, it is 32 HAU (HA unit) per 50 μL. For 1 mL of virus solution, multiply this value by 20 to obtain 32x20 = 640 HAU / mL. The virus titer in the presence of the target compound is shown in FIG. 1 with the HA titer of the culture supernatant that was subjected to only virus infection without the compound as 100%.

図１：相対的細胞生存率と培養上清中の相対的ウイルス量の関係
PAS-48, PAS-59, PA-49, Tamiflu（登録商標）（一般名称：オセルタミビル）について、抗ウイルス活性試験（◆印）およびHAアッセイによるウイルス量定量（■印）を一つのグラフにまとめたものである。横軸は試料濃度、縦軸（左側）は抗ウイルス活性試験からえられた相対的OD値(Relative OD)（％）、縦軸（右側）はHAアッセイによって得られた相対的ウイルス量(Relative titer)（％）を示している。
いずれの試料においても、濃度が上がるにつれて相対的OD値は上昇し、相対的ウイルス量は減少し、1 μMより高い濃度では概ね検出限界以下となることがわかる。Figure 1: Relationship between relative cell viability and relative viral load in culture supernatant
For PAS-48, PAS-59, PA-49, Tamiflu (registered trademark) (generic name: oseltamivir), antiviral activity test (◆ mark) and virus amount quantification by HA assay (■ mark) are summarized in one graph. It is a thing. The horizontal axis is the sample concentration, the vertical axis (left) is the relative OD value (Relative OD) (%) obtained from the antiviral activity test, and the vertical axis (right) is the relative viral amount (Relative OD) obtained by the HA assay. titer) (%).
It can be seen that in all samples, the relative OD value increased and the relative viral load decreased as the concentration increased, and that the concentration was higher than the detection limit at concentrations higher than 1 μM.

[試験例３]
化合物の作用標的がインフルエンザウイルスRNAポリメラーゼである事を、表面プラズモン共鳴法を用いて示した。具体的にはインフルエンザウイルスRNAポリメラーゼのPA蛋白質を用いて、化合物の直接結合を確認した。PA蛋白質（アミノ酸残基239-716番目）は組換えDNA技術により大腸菌で発現できるようにしておき、ヒスチジンタグ融合蛋白質の形で精製を行った。精製したPA蛋白質は20 mM Tris (pH7.9), 150 mM NaCl, 20% glycerol および5 mM DTTを含む緩衝液に対して4℃において透析を行った。2回の緩衝液交換を行い、透析後の蛋白質は-80℃で保存した。PA蛋白質を認識する抗体は市販品（GeneTex社GTX118991）を用いた。プロテインA結合ビーズ精製によりあらかじめ安定化剤のウシ血清アルブミン（BSA）を取り除き、PBS緩衝液を用いて4℃において透析を行った。2回の緩衝液交換を行い、透析後の抗体は4℃で保存した。表面プラズモン共鳴測定装置（GEヘルスケア社BiacoreT200）専用のセンサーチップ（CM5）にアミンカップリング法にてPA抗体を固定化した。つづいてPA蛋白質を抗体にキャプチャーさせ、リガンドとした。解析にはランニング緩衝液として10 mM Hepes (pH7.4), 150 mM NaCl, 0.1% Tween 20, 5% DMSOを用いた。解析対象（アナライト）としてDMSOに溶解したPAS-48を用いた。段階希釈は2倍ずつの系列希釈とし、最終的にランニング緩衝液と同じ組成になるようにした。PAS-48とPA蛋白質の結合反応（センサグラム）の評価は、PA抗体にPA蛋白質をキャプチャーさせたセンサーチップからPA抗体のみを固定化したセンサーチップの反応を差し引くことで行った。それぞれの濃度のPAS-48のセンサグラムから横軸にPAS-48の濃度、縦軸に反応（RU）をプロットし、フィッティングカーブ（代表例、図２）よりPAS-48の解離定数（KD）を算出した。解離定数は独立した3回の実験より6.1±0.8 μMと計算された。以上によりPA蛋白質とPAS-48の特異的結合が示された。すなわちPAS-48の作用標的がPA蛋白質、即ちインフルエンザウイルスRNAポリメラーゼである事が示唆された。[Test Example 3]
The surface plasmon resonance method was used to show that the target of action of the compound is influenza virus RNA polymerase. Specifically, the direct binding of the compound was confirmed using the PA protein of influenza virus RNA polymerase. The PA protein (amino acid residues 239 to 716) was made to be able to be expressed in Escherichia coli by recombinant DNA technology, and purified in the form of a histidine tag fusion protein. The purified PA protein was dialyzed against a buffer containing 20 mM Tris (pH 7.9), 150 mM NaCl, 20% glycerol and 5 mM DTT at 4 ° C. The buffer solution was exchanged twice, and the protein after dialysis was stored at -80 ° C. A commercially available product (GeneTex GTX118991) was used as an antibody that recognizes the PA protein. The stabilizer, bovine serum albumin (BSA), was previously removed by purification with protein A-bound beads, and dialysis was performed at 4 ° C. using a PBS buffer solution. The buffer solution was exchanged twice, and the antibody after dialysis was stored at 4 ° C. The PA antibody was immobilized on the sensor chip (CM5) dedicated to the surface plasmon resonance measurement device (GE Healthcare Biacore T200) by the amine coupling method. Subsequently, the PA protein was captured by the antibody and used as a ligand. For the analysis, 10 mM Hepes (pH 7.4), 150 mM NaCl, 0.1% Tween 20, 5% DMSO was used as a running buffer. PAS-48 dissolved in DMSO was used as an analysis target (analyte). The serial dilution was a 2-fold serial dilution so that the final composition was the same as that of the running buffer. The binding reaction (sensorgram) between PAS-48 and PA protein was evaluated by subtracting the reaction of the sensor chip on which only the PA antibody was immobilized from the sensor chip on which the PA protein was captured by the PA antibody. From the sensorgram of PAS-48 at each concentration, the concentration of PAS-48 is plotted on the horizontal axis and the reaction (RU) on the vertical axis, and the dissociation constant (KD) of PAS-48 from the fitting curve (representative example, Fig. 2). Was calculated. The dissociation constant was calculated to be 6.1 ± 0.8 μM from three independent experiments. From the above, specific binding between PA protein and PAS-48 was shown. That is, it was suggested that the target of action of PAS-48 is PA protein, that is, influenza virus RNA polymerase.

図２：ビアコアを用いたPA蛋白質−PAS-48相互作用解析
横軸にPAS-48濃度、縦軸にPA蛋白質−PAS-48複合体の相対的生成量(Response)が示されている。濃度依存的に複合体生成がおき、高濃度においては複合体の生成はプラトーに達することがわかる。これより解離結合定数を算出した。Fig. 2: Analysis of PA protein-PAS-48 interaction using Biacore. The horizontal axis shows the PAS-48 concentration, and the vertical axis shows the relative production amount (Response) of the PA protein-PAS-48 complex. It can be seen that the complex formation occurs in a concentration-dependent manner, and that the complex formation reaches a plateau at high concentrations. The dissociation coupling constant was calculated from this.

[試験例４]
化合物のHuh-7細胞に対する毒性の検証
96ウェルプレートにHuh-7細胞を3 x 104細胞/ウェルで播種した。細胞播種の翌日、化合物を最終濃度10 μMから100 μMとなるように培地を交換した。培地交換の24時間後に培養上清を廃棄し、Cell-Titer Glo(Promega社)を100 μL/ウェルで添加し、10分以上室温でプレートを振盪させた。その後、50 μLをNuncの黒プレートに移し、TriStar LB941 (Berthold Technologies社)で測定した (1秒/ウェル) (図３Ａ)。[Test Example 4]
Verification of compound toxicity to Huh-7 cells
Huh-7 cells were seeded in 96-well plates at 3 x 10 4 cells / well. The day after cell seeding, the medium was exchanged so that the final concentration of the compound was 10 μM to 100 μM. The culture supernatant was discarded 24 hours after the medium exchange, Cell-Titer Glo (Promega) was added at 100 μL / well, and the plate was shaken at room temperature for 10 minutes or longer. Then, 50 μL was transferred to a black plate of Nunc and measured by TriStar LB941 (Berthold Technologies) (1 second / well) (FIG. 3A).

[試験例５]
Huh-7細胞における抗重症熱性血小板減少症候群ウイルス(SFTSV)効果の検証
Huh-7細胞を96ウェルプレートに2.4 x 104細胞/ウェルで播種し、翌日、SFTSVをmoi=0.1で感染させ、感染1時間後に各化合物を最終濃度10-100 μMとして予め調製してある細胞培地と置換した。感染24時間後にウイルスを含む培養上清を回収し、以下に記載するウイルス力価測定を行った。96ウェルプレートにVero76細胞を3 x 104/ウェルで播種した。播種の翌日、10倍段階希釈を行ったウイルスを含む培養上清を、培養上清を除いたVero76細胞に添加し、20時間培養を続けた。その後、培養上清を除き、4%パラホルムアルデヒドを50 μL/ウェルで加え、30分以上室温に置くことで感染細胞を固定した。その後プレート全体を4%パラホルムアルデヒドに30分以上浸けることでプレート全体を不活化した。続けて10% FBS/Dilution buffer (3 % BSA, 0.3 % Triton-X100/PBS (-))にて細胞をブロッキング後、Dilution buffer にて5000倍希釈した抗SFTSV Nウサギポリクローナル抗体をウェルに加え室温で2時間反応させ、PBS(-)で2回洗浄した後、Dilution bufferで500倍希釈したFITC付加抗ウサギIgG抗体 (ab6009, abcam)で2時間反応させた。その後、PBS(-)にて3回洗浄し、PBS(-)を加え、蛍光顕微鏡にてSFTSV N陽性細胞数を計測した。1ウェル当たりN陽性細胞数が5-100個であるウェルを計測し、逆算することでウイルス力価 (Fluorescent focus-forming unit (FFU)/mL)を算出した (図３Ｂ)。[Test Example 5]
Verification of anti-severe febrile thrombocytopenia virus (SFTSV) effect on Huh-7 cells
Huh-7 cells were seeded in a 96-well plate at 2.4 x 10 4 cells / well, the next day, infected with SFTSV at moi = 0.1, and 1 hour after infection, each compound was prepared in advance to a final concentration of 10-100 μM. Replaced with cell culture medium. 24 hours after the infection, the culture supernatant containing the virus was collected, and the virus titer was measured as described below. 96-well plates were seeded with Vero76 cells at 3 x 10 4 / well. On the day after seeding, 10-fold serially diluted virus-containing culture supernatant was added to Vero76 cells from which the culture supernatant had been removed, and the culture was continued for 20 hours. Thereafter, the culture supernatant was removed, 4% paraformaldehyde was added at 50 μL / well, and the infected cells were fixed by leaving it at room temperature for 30 minutes or longer. Then, the whole plate was inactivated by immersing the whole plate in 4% paraformaldehyde for 30 minutes or more. Continuously, after blocking the cells with 10% FBS / Dilution buffer (3% BSA, 0.3% Triton-X100 / PBS (-)), add anti-SFTSV N rabbit polyclonal antibody diluted 5000-fold with Dilution buffer to the wells at room temperature. After reacting for 2 hours with PBS (-), the cells were washed twice with PBS (-), and then reacted for 2 hours with FITC-added anti-rabbit IgG antibody (ab6009, abcam) diluted 500 times with Dilution buffer. After that, the plate was washed 3 times with PBS (-), PBS (-) was added, and the number of SFTSV N positive cells was counted with a fluorescence microscope. The virus titer (Fluorescent focus-forming unit (FFU) / mL) was calculated by counting the wells in which the number of N-positive cells was 5-100 per well, and performing back calculation (FIG. 3B).

[試験例６]
Huh-7細胞における抗ハザラウイルス効果の検証
Huh-7細胞を96ウェルプレートに2.4 x 104細胞/ウェルで播種し、翌日、ハザラウイルスをmoi=0.1で感染させ、感染1時間後に各化合物を最終濃度10-100 μMとして予め調製してある細胞培地と置換した。感染24時間後にウイルスを含む培養上清を回収し、以下に記載するプラークアッセイにてウイルス力価測定を行った。SW13細胞を1.5 x 105/ウェルにて24ウェルプレートに播種し、播種翌日、10倍段階希釈を行ったウイルスを含む培養上清を、培養上清を除いたSW13細胞に感染させ、感染90分後にウイルスを含む培養上清を除き、一度 PBS(-)で洗浄し、電子レンジで完全に溶解させた後水浴槽にて50℃に温めておいた1%アガロース (1 gアガロース(Seakem ME)を100 mLのMilliQ水にて溶かし、オートクレーブ滅菌したもの)と、37℃に温めておいた2 x MEM (2% グルタミン、2% ペニシリン/ストレプトマイシン、1.4% FBS)と1:1で混和した混合液を細胞に上層した (500 μL/ウェル)。アガロースが固まり次第、プレートを37℃、5% CO2のインキュベーターに戻し、培養を続けた。感染4日後に固定液 (エタノール:酢酸=5:1)500 μL/ウェルを加え、2時間以上静置した。その後、固定液とアガロースを細胞が傷つかないように取り除き、クリスタルバイオレット (染色液)を加え、一定時間後に取り除き、水道水で洗浄そして乾燥を行うことでウイルス感染によって生じるプラークの計測を行い、逆算によりPlaque forming unit (PFU)/mLを算出した (図３Ｃ)。[Test Example 6]
Verification of anti-hazara virus effect in Huh-7 cells
Huh-7 cells were seeded in a 96-well plate at 2.4 x 10 4 cells / well, and the next day, infected with Hazara virus at moi = 0.1, 1 hour after infection, each compound was prepared in advance to a final concentration of 10-100 μM. Replaced with some cell culture medium. 24 hours after infection, the culture supernatant containing the virus was collected, and the virus titer was measured by the plaque assay described below. SW13 cells were seeded on a 24-well plate at 1.5 x 10 5 / well, and on the next day after seeding, 10-fold serially diluted virus-containing culture supernatant was used to infect SW13 cells from which the culture supernatant had been removed, and infection 90 After a minute, the culture supernatant containing the virus was removed, the cells were washed once with PBS (-), completely dissolved in a microwave oven, and then warmed to 50 ° C in a water bath at 1% agarose (1 g agarose (Seakem ME ) Was dissolved in 100 mL of MilliQ water and sterilized by autoclave), and was mixed 1: 1 with 2 x MEM (2% glutamine, 2% penicillin / streptomycin, 1.4% FBS) warmed to 37 ° C. The mixture was overlaid on the cells (500 μL / well). As soon as the agarose solidified, the plate was returned to the 37 ° C, 5% CO 2 incubator and the culture was continued. Four days after the infection, a fixing solution (ethanol: acetic acid = 5: 1) (500 μL / well) was added, and the mixture was left standing for 2 hours or more. After that, remove the fixative and agarose without damaging the cells, add crystal violet (staining solution), remove after a certain period of time, wash with tap water and dry to measure the plaque caused by virus infection, and perform the back calculation. Plaque forming unit (PFU) / mL was calculated by (FIG. 3C).

本発明化合物は、優れた抗ＲＮＡウイルス活性を有し、抗ＲＮＡウイルス薬、特に抗インフルエンザウイルス薬としてとして有用である。   The compound of the present invention has excellent anti-RNA virus activity and is useful as an anti-RNA virus drug, particularly as an anti-influenza virus drug.

本出願は、日本で出願された特願２０１７−０７２２３０を基礎としており、その内容は参照により本明細書にすべて包含されるものである。   This application is based on a patent application No. 2017-072230 filed in Japan, the contents of which are hereby incorporated by reference in their entirety.

Claims (20)

式（Ｉ）

［式中、
Ｘは窒素原子であり、Ｙは炭素原子であり、

は、
（１）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）、
（２）Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）、または
（３）Ｎ（→Ｏ）＝Ｃ（Ｒ１１）であり、
Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１１は、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ３は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、
（１）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（２）置換されていてもよい芳香族複素環基、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（４）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか；または
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する炭素原子とともに、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン環、または置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環を形成してもよい；
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基、または
（８）Ｃ１−４アルキル基で置換されたテトラゾリル基であるか、または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成し；
Ｒ７は、水素原子またはヒドロキシ基であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基である］
で表される化合物またはその塩。Formula (I)

[In the formula,
X is a nitrogen atom, Y is a carbon atom,

Is
(1) N (R 10) -C (= O),
(2) N = C (R 11 ), or (3) N (→ O) = C (R 11 ),
R 10 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
R 11 is a hydrogen atom or a halogen atom;
R 1 is an optionally substituted C 6-10 aryl group or an optionally substituted aromatic heterocyclic group;
R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a hydroxy group;
R 2 is
(1) an optionally substituted C 6-10 aryl group,
(2) an optionally substituted aromatic heterocyclic group,
(3) a C 3-6 cycloalkyl group, or (4) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group;
R 4 is a hydrogen atom, or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group; or R 2 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted C A 3-6 cycloalkane ring or an optionally substituted tetrahydronaphthalene ring may be formed;
R 5 is a hydrogen atom,
R 6 is
(1) hydrogen atom,
(2) cyano group,
(3) -P (= O) (OR 21) (OR 22) ( wherein, R 21 and R 22 are each independently a C 1-6 alkyl group),
(4) C 1-6 alkyl group,
(5) C 1-6 haloalkyl group,
(6) C 2-6 alkynyl group,
(7) a triazolyl group optionally substituted with a C 3-6 cycloalkyl group, or (8) a tetrazolyl group substituted with a C 1-4 alkyl group, or R 5 and R 6 are Forms a carbonyl group with the carbon atom to which it is attached;
R 7 is a hydrogen atom or a hydroxy group;
R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkoxy group]
Or a salt thereof. Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。R 1 and R 2 are each independently a C 6-10 aryl group which may be substituted or an aromatic heterocyclic group which may be substituted;
The compound or salt thereof according to claim 1, wherein R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group. 式（Ｉ−Ａ）

（式中、各記号は請求項１または２で定義したとおりである）
で表される化合物またはその塩である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。Formula (IA)

(In the formula, each symbol is as defined in claim 1 or 2.)
The compound or salt thereof according to claim 1 or 2, which is a compound or salt thereof represented by: Ｒ５が、水素原子であり、
Ｒ６が、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、または
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基であるか、または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成する、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。R 5 is a hydrogen atom,
R 6 is
(1) hydrogen atom,
(2) cyano group,
(3) -P (= O) (OR 21) (OR 22) ( wherein, R 21 and R 22 are each independently a C 1-6 alkyl group),
(4) C 1-6 alkyl group,
(5) C 1-6 haloalkyl group,
(6) a C 2-6 alkynyl group, or (7) a triazolyl group optionally substituted with a C 3-6 cycloalkyl group, or R 5 and R 6 together with a carbon atom to which they are bonded, The compound according to any one of claims 1 to 3, which forms a carbonyl group. Ｒ５およびＲ６が、水素原子である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。The compound or salt thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein R 5 and R 6 are hydrogen atoms. Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a methyl group. Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（ｄ）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｉｉｉ）カルボキシ基、および（ｉｖ）ヒドロキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）カルバモイル基、
（ｈ）Ｃ１−６ハロアルコキシ基、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（ｊ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
（ｋ）Ｃ１−６ハロアルキルチオ基、および
（ｌ）シアノ基
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基または芳香族複素環基である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。R 1 and R 2 are each independently
(A) a halogen atom,
(B) a C 1-6 alkyl group,
(C) a C 1-6 haloalkyl group,
(D) substituted with a substituent selected from the group consisting of (i) C 1-6 alkoxy group, (ii) C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (iii) carboxy group, and (iv) hydroxy group. Optionally a C 1-6 alkoxy group,
(E) a C 6-10 aryl group,
(F) hydroxy group,
(G) a carbamoyl group,
(H) a C 1-6 haloalkoxy group,
(I) a C 1-6 alkylthio group,
(J) di (C 1-6 alkyl) amino group,
(K) C 1-6 haloalkylthio group, and (l) C 6-10 aryl group or aromatic hetero group, each of which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of cyano groups. The compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 6, which is a ring group. Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基
からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１０アリール基または芳香族複素環基である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。R 1 and R 2 are each independently
(A) a halogen atom,
(B) a C 1-6 alkyl group,
(C) a C 1-6 haloalkyl group, and (d) a C 6-10 aryl group, each of which may be substituted with one or two substituents selected from the group consisting of a C 1-6 alkoxy group, or The compound or a salt thereof according to claim 1, which is an aromatic heterocyclic group. Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基からなる群より選択される１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはメチル基であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、水素原子であり；
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１０が、水素原子である、請求項３に記載の化合物またはその塩。R 1 and R 2 are each independently a phenyl group or a naphthyl group, each of which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a C 1-6 alkyl group. Yes;
R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a methyl group;
R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen atoms;
R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
The compound or salt thereof according to claim 3, wherein R 10 is a hydrogen atom. 請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。   A medicament comprising the compound according to any one of claims 1 to 9 or a salt thereof. 抗ＲＮＡウイルス薬である請求項１０に記載の医薬。   The medicine according to claim 10, which is an anti-RNA virus drug. 抗インフルエンザウイルス薬である請求項１０に記載の医薬。   The medicine according to claim 10, which is an anti-influenza virus drug. 哺乳動物に、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、当該哺乳動物におけるＲＮＡウイルス感染症の予防または治療方法。   A method for preventing or treating an RNA virus infection in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 9 or a salt thereof. ＲＮＡウイルス感染症の予防または治療に使用するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。   The compound according to any one of claims 1 to 9 or a salt thereof for use in the prevention or treatment of RNA virus infection. 抗ＲＮＡウイルス薬を製造するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。   Use of the compound or salt thereof according to any one of claims 1 to 9 for producing an anti-RNA virus drug. 式（Ｉ’）

［式中、
Ｘは窒素原子であり、Ｙは炭素原子であり、

は、
（１）Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）、
（２）Ｎ＝Ｃ（Ｒ１１）、または
（３）Ｎ（→Ｏ）＝Ｃ（Ｒ１１）であり、
Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ１１は、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ３は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、
（１）置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（２）置換されていてもよい芳香族複素環基、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（４）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか；または
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合する炭素原子とともに、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン環、または置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン環を形成してもよい；
Ｒ５Ａは、水素原子であり、
Ｒ６Ａは、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１）（ＯＲ２２）（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基である）、
（４）Ｃ１−６アルキル基、
（５）Ｃ１−６ハロアルキル基、
（６）Ｃ２−６アルキニル基、
（７）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいトリアゾリル基、または
（８）Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されたテトラゾリル基であるか、または
Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは、それらが結合する炭素原子とともに、カルボニル基を形成し；
Ｒ７は、水素原子またはヒドロキシ基であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基である］
で表される化合物またはその塩を含有する抗ＲＮＡウイルス薬。Formula (I ')

[In the formula,
X is a nitrogen atom, Y is a carbon atom,

Is
(1) N (R 10) -C (= O),
(2) N = C (R 11 ), or (3) N (→ O) = C (R 11 ),
R 10 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
R 11 is a hydrogen atom or a halogen atom;
R 1 is an optionally substituted C 6-10 aryl group or an optionally substituted aromatic heterocyclic group;
R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a hydroxy group;
R 2 is
(1) an optionally substituted C 6-10 aryl group,
(2) an optionally substituted aromatic heterocyclic group,
(3) a C 3-6 cycloalkyl group, or (4) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group;
R 4 is a hydrogen atom, or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group; or R 2 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted C A 3-6 cycloalkane ring or an optionally substituted tetrahydronaphthalene ring may be formed;
R 5A is a hydrogen atom,
R 6A is
(1) hydrogen atom,
(2) cyano group,
(3) -P (= O) (OR 21) (OR 22) ( wherein, R 21 and R 22 are each independently a C 1-6 alkyl group),
(4) C 1-6 alkyl group,
(5) C 1-6 haloalkyl group,
(6) C 2-6 alkynyl group,
(7) a triazolyl group optionally substituted with a C 3-6 cycloalkyl group, or (8) a tetrazolyl group substituted with a C 1-6 alkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group, or R 5A and R 6A , together with the carbon atom to which they are attached, form a carbonyl group;
R 7 is a hydrogen atom or a hydroxy group;
R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkoxy group]
An anti-RNA virus drug containing a compound represented by: or a salt thereof. Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基である、請求項１６に記載の抗ＲＮＡウイルス薬。R 1 and R 2 are each independently a C 6-10 aryl group which may be substituted or an aromatic heterocyclic group which may be substituted;
The anti-RNA virus drug according to claim 16, wherein R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group. 哺乳動物に、請求項１６に記載の式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを含む、当該哺乳動物におけるＲＮＡウイルス感染症の予防または治療方法。   A method for preventing or treating an RNA virus infection in a mammal, which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound represented by formula (I ') or a salt thereof according to claim 16. ＲＮＡウイルス感染症の予防または治療に使用するための、請求項１６に記載の式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩。   The compound represented by the formula (I ′) according to claim 16 or a salt thereof for use in the prevention or treatment of RNA virus infection. 抗ＲＮＡウイルス薬を製造するための、請求項１６に記載の式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩の使用。   Use of the compound represented by formula (I ') according to claim 16 or a salt thereof for producing an anti-RNA virus drug.
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