JPWO2016175290A1 - Ampkのリン酸化を亢進する化合物を有効成分とする組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、その他の一態様において、正常細胞又は非がん細胞に対して細胞死抑制作用を示す組成物、及び/又は、がん細胞に対して細胞死誘導作用を示す組成物を提供する。
本開示は、一態様において、AMPK(AMP活性化プロテインキナーゼ)のリン酸化を亢進する化合物が、非がん細胞の生存を延長できるという知見に基づく。AMPKのリン酸化とは、一又は複数の実施形態において、αサブユニットThr172のリン酸化をいい、或いは、これに相同する部位のThr/Serのリン酸化をいう。細胞は、一又は複数の実施形態において、ヒト又はヒト以外の動物の細胞をいう。本開示において、「細胞」とは、特に限定がない場合は、正常細胞又は非がん細胞を指す。動物は、一又は複数の実施形態において、哺乳類である。本開示における「細胞の生存を延ばす」とは、一又は複数の実施形態において、細胞死を抑制すること、又は、培養中の生存細胞数の減少を抑制することを含む。「細胞の生存を延ばす」ことは、さらなる一又は複数の実施形態において、無血清培養時若しくは虚血時の細胞死を抑制すること、又は、初代培養時の細胞死を抑制することを含む。
また、本開示におけるAMPKのリン酸化の亢進は、一又は複数の実施形態において、Gタンパク質共役受容体(GPCR)を介したAMPKのリン酸化の亢進であってもよい。
本開示において、「ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の保存」の保存温度は特に限定されなく、冷凍状態、冷蔵状態、及び/又は常温状態での保存が含まれうる。
本開示に係る組成物は、限定されない一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流、再灌流又は保存における損傷又は細胞死を抑制するための医療用組成物である。本形態に係る医療用組成物は、限定されない一又は複数の実施形態において、移植に使用される臓器等の保存液、又は該保存液の添加剤として使用でき、一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の、虚血により誘導されうる損傷(細胞死)の発生を抑制でき、或いは、それらの虚血時間を延長できる。
本開示に係る組成物は、限定されない一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流又は再灌流における損傷又は細胞死を抑制するための医薬組成物である。本形態に係る医薬組成物は、限定されない一又は複数の実施形態において、移植後又は脳梗塞若しくは心筋梗塞後の灌流液、又は、該灌流液の添加剤として使用でき、一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の、虚血により誘導されうる損傷(細胞死)の発生を抑制でき、或いは、虚血再灌流損傷を抑制又は回避できる。
本開示に係る組成物は、限定されない一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流、再灌流又は保存における損傷又は細胞死を抑制するための保存液又は灌流液である。本開示に係る保存液又は灌流液は、AMPKのリン酸化を亢進する化合物が基剤液に溶解又は混合した構成である。前記基剤液は、一又は複数の実施形態において、従来使用されている又は今後使用される臓器等の保存液/又は灌流液であって、一又は複数の実施形態において、UW液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせが含まれうる。
本開示に係る組成物は、限定されない一又は複数の実施形態において、保存液又は灌流液を改変するための添加剤である。本開示に係る添加剤の改変対象の保存液又は灌流液は、一又は複数の実施形態において、従来使用されている又は今後使用される臓器等の保存液/又は灌流液であって、一又は複数の実施形態において、UW液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせが含まれうる。本開示に係る添加剤が添加された保存液は、限定されない一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の、虚血により誘導されうる損傷(細胞死)の発生を抑制でき、或いは、それらの虚血時間を延長できる。本開示に係る添加剤が添加された灌流液は、限定されない一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の、虚血により誘導されうる損傷(細胞死)の発生を抑制でき、或いは、虚血再灌流損傷を抑制又は回避できる。本開示に係る添加剤の添加量としては、限定されない一又は複数の実施形態において、添加後の保存液又は灌流液におけるAMPKのリン酸化を亢進する化合物の濃度が、AMPKのリン酸化を亢進できる濃度、或いは、2〜150μMとなるような量が挙げられる。
本開示に係る組成物の有効成分であるAMPKのリン酸化を亢進する化合物は、限定されない一又は複数の実施形態において、下記一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である。
R2は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキル基、又は置換基を有する若しくは非置換のアリール基を示し;
R3は、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC2−6アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のC6−10アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し;
R4は、水素原子又はハロゲン原子を示し;
Wは、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC6−10アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、又は下記一般式(II)で表される。
R5及びR6は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有する若しくは非置換の複素環、又は、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を形成し;又は
R5及びR6は、置換基を有する若しくは非置換のシクロアルキリデンアミノ基、又は、置換基を有する若しくは非置換の芳香族環縮合シクロアルキリデン基を示す。
[A1] 細胞の生存を延ばす組成物であって、AMPKのリン酸化を亢進する化合物を有効成分とする、組成物。
[A2] ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流、再灌流又は保存における損傷又は細胞死を抑制するための医療用組成物である、[A1]記載の組成物。
[A3] ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流又は再灌流における損傷又は細胞死を抑制するための医薬組成物である、[A1]記載の組成物。
[A4] AMPKのリン酸化を亢進する化合物が基剤液に溶解又は混合された臓器保存液又は臓器灌流液である組成物であって、前記基剤液が、UW液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、[A1]から[A3]のいずれかに記載の組成物。
[A5] 臓器保存液又は臓器灌流液を改変するための添加剤である、[A1]から[A4]のいずれかに記載の組成物。
[A6] 臓器保存液又は臓器灌流液が、UW液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、[A5]記載の組成物。
[A7] AMPKのリン酸化を亢進する化合物が、下記一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、[A1]から[A6]のいずれかに記載の組成物。
R2は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキル基、又は置換基を有する若しくは非置換のアリール基を示し;
R3は、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC2−6アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のC6−10アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し;
R4は、水素原子又はハロゲン原子を示し;
Wは、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC6−10アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、又は下記一般式(II)で表され、
R5及びR6は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有する若しくは非置換の複素環、又は、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を形成し;又は
R5及びR6は、置換基を有する若しくは非置換のシクロアルキリデンアミノ基、又は、置換基を有する若しくは非置換の芳香族環縮合シクロアルキリデン基を示す。)
[A8] AMPKのリン酸化を亢進する化合物が、下記一般式(III)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、[A1]から[A7]のいずれかに記載の組成物。
[A9] AMPKのリン酸化を亢進する化合物が、
本開示は、その他の態様において、移植前、中、又は後のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の保存液、灌流液若しくは再灌流液又はそれらの添加剤におけるAMPKのリン酸化を亢進する化合物の使用に関する。本態様の使用は、一又は複数の実施形態において、移植前、中、又は後のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の保存液、灌流液若しくは再灌流液又はそれらの添加剤としての本開示に係る組成物の使用である。AMPKのリン酸化を亢進する化合物を含む組成物を、保存液、灌流液、又は添加剤として使用すれば、限定されない一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の、虚血により誘導されうる損傷(細胞死)の発生を抑制でき、或いは、それらの虚血時間を延長できる、或いは、限定されない一又は複数の実施形態において、ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の、虚血により誘導されうる損傷(細胞死)の発生を抑制でき、或いは、虚血再灌流損傷を抑制又は回避できる。
[B1] 移植前、中、又は後のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の保存液、灌流液若しくは再灌流液又はそれらの添加剤におけるAMPKのリン酸化を亢進する化合物の使用。
[B2] AMPKのリン酸化を亢進する化合物を含む組成物を、保存液、灌流液、又は添加剤として使用することを含む、[B1]記載の使用。
[B3] AMPKのリン酸化を亢進する化合物を基剤液に溶解又は混合して臓器保存液又は臓器灌流液とすることを含み、前記基剤液が、UW液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、[B1]又は[B2]に記載の使用。
[B4] 臓器保存液又は臓器灌流液を改変するためAMPKのリン酸化を亢進する化合物を前記臓器保存液又は前記臓器灌流液に添加することを含む、[B1]から[B3]のいずれかに記載の使用。
[B5] 臓器保存液又は臓器灌流液が、UW液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、[B4]記載の使用。
[B6] AMPKのリン酸化を亢進する化合物が、[A7]から[A9]のいずれかで規定される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、[B1]から[B5]のいずれかに記載の使用。
本開示は、その他の態様において、生体外の臓器又は組織の保存、貯蔵若しくは輸送中の損傷抑制のため、
再灌流損傷の抑制のため、移植片における虚血損傷の抑制のため、
臓器又は組織の移植後における機能回復の改善のため、又は、
移植不全の抑制のための、
ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流液又は保存液の製造における、AMPKのリン酸化を亢進する化合物の使用に関する。
[C1] 生体外の臓器又は組織の保存、貯蔵若しくは輸送中の損傷抑制のため、
再灌流損傷の抑制のため、移植片における虚血損傷の抑制のため、
臓器又は組織の移植後における機能回復の改善のため、又は、
移植不全の抑制のための、
ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流液又は保存液の製造における、AMPKのリン酸化を亢進する化合物の使用。
[C2] 前記製造が、AMPKのリン酸化を亢進する化合物を基剤液に溶解又は混合して臓器保存液又は臓器灌流液とすることを含む、[C1]記載の使用。
[C3] 前記基剤液が、UW液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、[C2]記載の使用。
[C4] AMPKのリン酸化を亢進する化合物が、[A7]から[A9]のいずれかで規定される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、[C1]から[C3]のいずれかに記載の使用。
本開示は、その他の態様において、生体外のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部を保存、貯蔵若しくは輸送する方法、又は、保存、貯蔵若しくは輸送中の損傷抑制のための方法であって、前記臓器、組織、又はそれらの一部とAMPKのリン酸化を亢進する化合物とを接触させることを含む方法に関する。本態様の方法における、「前記臓器、組織、又はそれらの一部とAMPKのリン酸化を亢進する化合物とを接触させること」は、一又は複数の実施形態において、前記臓器、組織、又はそれらの一部と本開示に係る組成物と接触させることであり、或いは、前記臓器、組織、又はそれらの一部と本開示に係る医療用組成物と接触させることであり、或いは、前記臓器、組織、又はそれらの一部と本開示に係る保存液と接触させることである。前記接触は、一又は複数の実施形態において、灌流、浸漬、すすぎ、注入、及びこれらの組み合わせで行うことができる。
[D1] 生体外のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部を保存、貯蔵若しくは輸送する方法、又は、保存、貯蔵若しくは輸送中の損傷抑制のための方法であって、
前記臓器、組織、又はそれらの一部とAMPKのリン酸化を亢進する化合物とを接触させることを含む方法。
[D2] AMPKのリン酸化を亢進する化合物を含む保存液と、前記臓器、組織、又はそれらの一部とを接触させることを含む、[D1]記載の方法。
[D3] 前記保存液が、AMPKのリン酸化を亢進する化合物が基剤液に溶解又は混合された臓器保存液であって、前記基剤液が、UW液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、[D2]記載の組成物。
[D4] 接触が、灌流、浸漬、すすぎ、注入、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、[D3]記載の方法。
[D5] AMPKのリン酸化を亢進する化合物が、[A7]から[A9]のいずれかで規定される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、[D1]から[D4]のいずれかに記載の方法。
本開示は、その他の態様において、生体外のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部を移植する方法であって、前記臓器、組織、又はそれらの一部とAMPKのリン酸化を亢進する化合物とを、移植の前、中、又は後に接触させることを含む方法に関する。本態様の方法における、「前記臓器、組織、又はそれらの一部とAMPKのリン酸化を亢進する化合物とを接触させること」は、一又は複数の実施形態において、前記臓器、組織、又はそれらの一部と本開示に係る組成物と接触させることであり、或いは、前記臓器、組織、又はそれらの一部と本開示に係る医療用組成物若しくは医薬組成物と接触させることであり、或いは、前記臓器、組織、又はそれらの一部と本開示に係る保存液若しくは灌流液と接触させることである。前記接触は、一又は複数の実施形態において、灌流、浸漬、すすぎ、注入、及びこれらの組み合わせで行うことができる。
[E1] 生体外のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部を移植する方法であって、前記臓器、組織、又はそれらの一部とAMPKのリン酸化を亢進する化合物とを、移植の前、中、又は後に接触させることを含む方法。
[E2] AMPKのリン酸化を亢進する化合物を含む保存液又は灌流液と、前記臓器、組織、又はそれらの一部とを接触させることを含む、[E1]記載の方法。
[E3] 前記保存液又は灌流液が、AMPKのリン酸化を亢進する化合物が基剤液に溶解又は混合された臓器保存液又は臓器灌流液であって、前記基剤液が、UW液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、[E2]記載の方法。
[E4] 接触が、灌流、浸漬、すすぎ、注入、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、[E3]記載の方法。
[E5] AMPKのリン酸化を亢進する化合物が、[A7]から[A9]のいずれかで規定される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、[E1]から[E4]のいずれかに記載の方法。
本開示は、その他の態様において、梗塞による疾患の治療方法であって、再灌流液としてAMPKのリン酸化を亢進する化合物を含有する灌流液(血液)を使用することを含む治療方法に関する。灌流液におけるAMPKのリン酸化を亢進する化合物の濃度は、一又は複数の実施形態において、AMPKのリン酸化を亢進できる濃度、或いは、2〜150μMとなるように該化合物を添加することが挙げられる。本態様は、一又は複数の実施形態において、AMPKのリン酸化を亢進する化合物が溶解した血液又は血清を灌流液として使用すること、或いは、血液に投与する添加剤としてAMPKのリン酸化を亢進する化合物を使用することを含む。
[F1] AMPKのリン酸化を亢進する化合物を含有する再灌流液を用いて再灌流することを含む、梗塞による疾患の治療方法。
[F2] 前記再灌流液が、AMPKのリン酸化を亢進する化合物が基剤液に溶解又は混合された再灌流液であって、前記基剤液が、UW液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、[F1]記載の方法。
[F3] 前記再灌流液が、AMPKのリン酸化を亢進する化合物が溶解した血液又は血清である、[F1]又は[F2]に記載の方法。
[F4] 再灌流の前又は再灌流時に、AMPKのリン酸化を亢進する化合物を含有する組成物を対象に投与することを含む、[F1]から[F3]記載の方法。
[F5] AMPKのリン酸化を亢進する化合物が、[A7]から[A9]のいずれかで規定される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、[F1]から[F4]のいずれかに記載の方法。
本開示に係るAMPKのリン酸化を亢進する化合物が、がん細胞に細胞死を誘導できることが見出された。よって、本開示は、一態様において、AMPKのリン酸化を亢進する化合物を有効成分とする、がんのための医薬組成物に関する。
本態様の医薬組成物であれば、がん細胞に細胞死を誘導できる。本開示において、がん細胞に細胞死を誘導するとは、一又は複数の実施形態において、がん細胞の生存率を低下させること、及び/又は、がん細胞の細胞数を減らすことをいう。前記がん細胞としては、限定されない一又は複数の実施形態において、脳腫瘍、グリオブラストーマ、膵管がん、横紋筋肉腫、肺がん、大腸がん、皮膚がん、前立腺がん、乳がん、又は、卵巣がんが挙げられる。
本態様の一又は複数の実施形態において、AMPKのリン酸化の亢進は、Gタンパク質共役受容体(GPCR)を介したAMPKのリン酸化の亢進である。
本態様の医薬組成物が誘導する細胞死は、一又は複数の実施形態において、オートファジー細胞死である。オートファジー細胞死は、一又は複数の実施形態において、オートファジーのマーカー(例えば、LC3−II)の発現亢進で確認できる。
[G1] AMPKのリン酸化を亢進する化合物を有効成分とする、がん細胞にプログラム細胞死を誘導するための医薬組成物。
[G2] AMPKのリン酸化を亢進する化合物を有効成分とする、がん細胞に細胞死を誘導し、正常細胞の生存を延ばすための医薬組成物。
[G3] AMPKのリン酸化の亢進が、GPCRを介したAMPKのリン酸化の亢進である、[G1]又は[G2]に記載の医薬組成物。
[G4] 前記有効成分が、GPCRを介したAMPKのリン酸化を亢進し、がん細胞にオートファジー細胞死を誘導する化合物である、[G1]から[G3]のいずれかに記載の医薬組成物。
[G5] AMPKのリン酸化を亢進する化合物が、[A7]から[A9]のいずれかで規定される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、[G1]から[G4]のいずれかに記載の医薬組成物。
[G6] [A7]から[A9]のいずれかで規定される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分とする、医薬組成物。
[G7] がんの予防、改善、進行抑制、及び/又は、治療のための、[G6]に記載の医薬組成物。
[G8] [G1]から[G7]のいずれかに記載の医薬組成物を製造における、AMPKのリン酸化を亢進する化合物の使用。
本態様の医薬組成物を用いれば、上述のとおり、がんの予防、改善、進行抑制、及び/又は、治療の方法が可能となる。
したがって、本開示はさらに以下の一又は複数の実施形態に関しうる。
[H1] がんの予防、改善、進行抑制、及び/又は、治療の方法であって、[G1]から[G7]のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
本開示に係るAMPKのリン酸化を亢進する化合物が、がん細胞にプログラム細胞死を誘導できることが見出された。よって、本開示は、一態様において、AMPKのリン酸化を亢進する化合物によりがん細胞にプログラム細胞死を誘導する方法に関する。本態様に係る方法におけるプログラム細胞死は、一又は複数の実施形態において、オートファジー細胞死である。オートファジー細胞死は、一又は複数の実施形態において、オートファジーのマーカー(例えば、LC3−II)が発現亢進により確認できる。本態様の一又は複数の実施形態において、AMPKのリン酸化の亢進は、Gタンパク質共役受容体(GPCR)を介したAMPKのリン酸化の亢進である。本態様に係る方法は、in vivo、in vitro、ex vivoで行うことができる。
[I1] がん細胞にAMPKのリン酸化を亢進する化合物を接触させること、あるいは、がん細胞を有する生体にAMPKのリン酸化を亢進する化合物を投与することを含む、がん細胞にプログラム細胞死を誘導する方法。
[I2] がん細胞に[A7]から[A9]のいずれかで規定される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を接触させること、あるいは、がん細胞を有する生体に[A7]から[A9]のいずれかで規定される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を投与することを含む、がん細胞にプログラム細胞死を誘導する方法。
[I3] プログラム細胞死が、オートファジー細胞死である、[I1]又は[I2]に記載の方法。
化合物1
TLC Rf 0.44 (ヘキサン/酢酸エチル = 10/1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.89-1.13 (m, 3H), 1.22-1.48 (m, 5H), 1.50-1.72 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 2.24 (dd, 1H, J = 10.8, 10.8 Hz), 2.37-2.42 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 3H), 7.98 (br s, 1H).
化合物2
TLC Rf 0.19 (ヘキサン/酢酸エチル = 20/1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.78-1.12 (m, 3H), 1.13-1.48 (m, 5H), 1.55-1.80 (m, 4H), 2.20 (dd, 1H, J = 10.4, 10.4 Hz), 2.31-2.38 (m, 1H), 2.49-2.59 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H, J = 1.6 Hz), 7.97 (br s, 1H).
化合物3
TLC Rf 0.43 (ヘキサン/酢酸エチル = 10/1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.88-1.14 (m, 3H), 1.24-1.48 (m, 5H), 1.50-1.82 (m, 4H), 2.20 (dd, 1H, J = 10.8, 10.8 Hz), 2.35-2.41 (m, 4H), 2.54-2.59 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.70-7.73 (AA’BB’, 2H), 7.86 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.95 (br s, 1H).
化合物4
次に、得られたビススルホニルイミド中間体(152 mg, 0.207 mmol)のテトラヒドロフラン(tetrahydrofuran)(20 mL)溶液に室温でフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(1.0 M in THF,1.0 mL, 1.0 mmol)を加え、12時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた反応粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(関東化学、中性・球状、10 g、ヘキサン/酢酸エチル=20/1 to 10/1)で精製した後、再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)することで、4-ブロモ-N-{2-[(4aS,8aR)-オクタヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェニル}ベンゼンスルホンアミド(4-bromo-N-(2-((4aS,8aR)-octahydroisoquinolin-2(1H)-yl)-5- (trifluoromethyl)phenyl)benzenesulfonamide)(101 mg,0.195 mmol,94.4%)(化合物4)を無色の結晶として得た。
TLC Rf 0.23 (ヘキサン/酢酸エチル = 20/1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.88-1.12 (m, 3H), 1.32-1.50 (m, 5H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 2.23 (dd, 1H, J = 10.8, 10.8 Hz), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.56-7.61 (AA’BB’, 2H), 7.67-7.70 (AA’BB’, 2H), 7.84 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.99 (br s, 1H).
化合物5
TLC Rf 0.21 (ヘキサン/酢酸エチル = 2/1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.87-1.13 (m, 3H), 1.22-1.51 (m, 5H), 1.52-1.81 (m, 4H), 2.24 (dd, 1H, J = 10.8 10.8 Hz), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.51-2.63 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.41 (ddd, 1H, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.06-8.13 (m, 2H), 8.76 (dd, 1H, J = 4.8, 1.2 Hz), 9.04 (dd, 1H, J = 2.4, 0.8 Hz).
化合物6
TLC Rf 0.34 (ヘキサン/酢酸エチル = 10/1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.82-1.12 (m, 3H), 1.23-1.80 (m, 9H), 2.14 (dd, 1H, J = 11.2, 11.2 Hz), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.85-7.93 (m, 3H), 7.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.08 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H).
マウス線維芽細胞NIH/3T3細胞に無血清条件下で化合物1を加え、経時的に細胞を回収して細胞破砕液を調製し、ウエスタンブロッティングによりリン酸化AMPKα、トータルAMPKα、リン酸化ACC、トータルACCを検出した。ACCは、アセチルCoAカルボキシラーゼを示す。
NIH/3T3細胞を血清あり又は血清なしの条件下で培養し、所定の時間経過後にWST−8アッセイを行い、細胞数を確認した(N=6)。
マウス脊髄マクロファージを血清あり又は血清なしの条件下で培養し、所定の時間経過後にWST−8アッセイを行い、細胞数を確認した(N=6)。
週齢8-9週のLEWラットに対して、気管内挿管による全身麻酔下に開腹術を行い、肝門部遮断による温阻血を20分加えた後に、遮断を解除して再灌流するラット肝臓温虚血再灌流モデルで実験を行った。陽性対象にAMPKのアクチベーターであるAICAR(aminoimidazole-4-carboxamide rebonucleoside)を用い、それぞれ溶媒、化合物1(0.3 mg/kg)、AICAR(100 mg/kg)を阻血前に投与し、再灌流6時間後に末梢血中の肝逸脱酵素aspartate aminotransferase (AST)とalanine aminotransferase (ALT)を測定した(N=3)。ラット肝臓温虚血再灌流障害時に化合物1を事前投与することで、肝逸脱酵素の上昇が抑制され(図4)、肝障害が軽減した。
化合物1は、ヒト子宮頸部がん細胞株であるHeLa細胞、ヒトT細胞白血病株であるJurkat細胞、及びヒト神経芽細胞株であるSH-SY5Y細胞に細胞死を誘導することができた。すなわち、化合物1には、抗がん細胞作用が認められた。その結果の一例を図5に示す。
図5は、培養HeLa及びJurkat細胞に化合物1を図5に示す濃度で添加し、3日後にWST−8アッセイを行って細胞数を確認した実験の結果の一例を示す。同図に示すとおり、化合物1は、抗がん作用を示すことが確認された。
バフィロマイシンA1(BafA)は、オートファジー分解阻害剤である。HeLa細胞にBafAを1時間添加し、その後化合物1を添加し21時間培養後、細胞を回収して細胞破砕液を調製し、ウエスタンブロッティングによりLC3-IIの量を確認した。LC3-IIは、オートファジーのマーカーである。その結果の一例を図6に示す。同図に示す通り、4mMのBafAの存在下の場合、化合物1の添加によりLC3-IIの検出量が大幅に増加した。この結果から、化合物1によりがん細胞にオートファジーが誘導されることが確認された。
3−メチルアデニン(3-MA)は、クラスIIIのPI3K阻害であり、オートファジー阻害剤でもある。HeLa細胞に3-MAを1時間添加し、その3日後にWST−8アッセイを行って細胞数を確認した。その結果の一例を図7に示す。
同図に示すとおり、3-MAの添加量に依存して細胞の生存率が向上した。よって、化合物1ががん細胞に誘導する細胞死は、オートファジー性であることが確認された。
Claims (22)
- 細胞の生存を延ばす組成物であって、AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)のリン酸化を亢進する化合物を有効成分とする、組成物。
- ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流、再灌流又は保存における損傷又は細胞死を抑制するための医療用組成物である、請求項1記載の組成物。
- ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流又は再灌流における損傷又は細胞死を抑制するための医薬組成物である、請求項1記載の組成物。
- AMPKのリン酸化を亢進する化合物が基剤液に溶解又は混合された臓器保存液又は臓器灌流液である組成物であって、前記基剤液が、UW液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- 臓器保存液又は臓器灌流液を改変するための添加剤である、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- 臓器保存液又は臓器灌流液が、UW液、Bretschneider液、Bretschneider's HTK液、Euro-Collins液、St. Thomas' Hospital 液、ET-Kyoto液、血漿、血清、血液及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項5記載の組成物。
- AMPKのリン酸化を亢進する化合物が、下記一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、請求項1から6のいずれかに記載の組成物。
R2は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキル基、又は置換基を有する若しくは非置換のアリール基を示し;
R3は、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC2−6アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のC6−10アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し;
R4は、水素原子又はハロゲン原子を示し;
Wは、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC6−10アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、又は下記一般式(II)で表され、
R5及びR6は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有する若しくは非置換の複素環、又は、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を形成し;又は
R5及びR6は、置換基を有する若しくは非置換のシクロアルキリデンアミノ基、又は、置換基を有する若しくは非置換の芳香族環縮合シクロアルキリデン基を示す。) - AMPKのリン酸化を亢進する化合物が、下記一般式(III)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、請求項1から7のいずれかに記載の組成物。
- AMPKのリン酸化を亢進する化合物が、
- 移植前、中、又は後のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の保存液、灌流液若しくは再灌流液又はそれらの添加剤におけるAMPKのリン酸化を亢進する化合物の使用。
- 生体外の臓器又は組織の保存、貯蔵若しくは輸送中の損傷抑制のため、
再灌流損傷の抑制のため、移植片における虚血損傷の抑制のため、
臓器又は組織の移植後における機能回復の改善のため、又は、
移植不全の抑制のための、
ヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部の灌流液又は保存液の製造における、AMPKのリン酸化を亢進する化合物の使用。 - 生体外のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部を保存、貯蔵若しくは輸送する方法、又は、保存、貯蔵若しくは輸送中の損傷抑制のための方法であって、
前記臓器、組織、又はそれらの一部とAMPKのリン酸化を亢進する化合物とを接触させることを含む方法。 - 生体外のヒト又は動物の臓器、組織、又はそれらの一部を移植する方法であって、
前記臓器、組織、又はそれらの一部とAMPKのリン酸化を亢進する化合物とを、移植の前、中、又は後に接触させることを含む方法。 - 前記臓器、組織、又はそれらの一部とAMPKのリン酸化を亢進する化合物との接触が、灌流、浸漬、すすぎ、注入、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項12又は13に記載の方法。
- 下記一般式(III)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
- AMPKのリン酸化を亢進する化合物を有効成分として含有する、
がん細胞にプログラム細胞死を誘導するための、医薬組成物。 - AMPKのリン酸化の亢進が、Gタンパク質共役受容体(GPCR)を介したAMPKのリン酸化の亢進である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、下記一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、請求項16又は17に記載の医薬組成物。
R2は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキル基、又は置換基を有する若しくは非置換のアリール基を示し;
R3は、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC2−6アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のC6−10アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し;
R4は、水素原子又はハロゲン原子を示し;
Wは、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC6−10アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、又は下記一般式(II)で表され、
R5及びR6は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有する若しくは非置換の複素環、又は、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を形成し;又は
R5及びR6は、置換基を有する若しくは非置換のシクロアルキリデンアミノ基、又は、置換基を有する若しくは非置換の芳香族環縮合シクロアルキリデン基を示す。) - 前記化合物が、下記一般式(III)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩である、請求項16から18のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、
- がんの予防、改善、進行抑制、及び/又は、治療の方法であって、請求項16から20のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
- がん細胞にプログラム細胞死を誘導する方法であって、がん細胞に下記一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を接触させること、あるいは、がん細胞を有する生体に下記一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
R2は、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキル基、又は置換基を有する若しくは非置換のアリール基を示し;
R3は、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC2−6アルケニル基、置換基を有する若しくは非置換のC6−10アリール基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、又は置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を示し;
R4は、水素原子又はハロゲン原子を示し;
Wは、水素原子、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキル基、置換基を有する若しくは非置換のC6−10アリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルコキシ基、置換基を有する若しくは非置換のC1−6アルキルチオ基、置換基を有する若しくは非置換の含窒素複素環、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環、又は下記一般式(II)で表され、
R5及びR6は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有する若しくは非置換の複素環、又は、置換基を有する若しくは非置換の縮合芳香族複素環を形成し;又は
R5及びR6は、置換基を有する若しくは非置換のシクロアルキリデンアミノ基、又は、置換基を有する若しくは非置換の芳香族環縮合シクロアルキリデン基を示す。)
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