JPWO2016103956A1

JPWO2016103956A1 - 経皮投与製剤

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Publication number: JPWO2016103956A1
Application number: JP2016566023A
Authority: JP
Inventors: 川村　尚久; 尚久川村; 規弘新開; 弘晃白石; 曜津田
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 2014-12-25
Filing date: 2015-11-12
Publication date: 2017-10-19
Also published as: WO2016103956A1

Abstract

本発明の目的は、良好な徐放性を有する、ロピニロール含有経皮投与製剤及びプラミペキソール含有経皮投与製剤を提供することである。本発明は、支持体と、前記支持体上に位置する粘着剤層と、を備える経皮投与製剤であって、前記粘着剤層は、ロピニロール、プラミペキソール及びその薬理学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも１種の有効成分と、ミリスチン酸イソプロピルと、アクリル系粘着剤と、を含む経皮投与製剤を提供する。

Description

本発明は、経皮投与製剤に関する。

ロピニロール及びプラミペキソールは、パーキンソン病の症状の改善薬として知られる。ロピニロール又はプラミペキソールを含む製剤は、錠剤や、経皮投与製剤等の剤形として調製されている。例えば、製剤中の結晶析出等が抑制されたロピニロール又はプラミペキソールを含む経皮投与製剤等、種々の製剤が開発されてきた（特許文献１及び２参照。）。

日本特許第５４１５６４５号明細書特表２００６−５２８１４４号公報

しかし、血中濃度の急激な変化が抑制された、長時間にわたってロピニロール及びプラミペキソールの血中濃度を一定に保ちやすい、良好な徐放性を有する経皮投与製剤に対するニーズがあった。

本発明は、上記課題を解決するためになされたものであり、良好な徐放性を有する、ロピニロール含有経皮投与製剤及びプラミペキソール含有経皮投与製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、ロピニロール、プラミペキソール及びその薬理学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも１種の有効成分、ミリスチン酸イソプロピル並びにアクリル系粘着剤を含む粘着剤層を備える経皮投与製剤によれば上記課題を解決できる点を見出し、本発明を完成するに至った。具体的には、本発明は下記のものを提供する。

（１）支持体と、前記支持体上に位置する粘着剤層と、を備える経皮投与製剤であって、
前記粘着剤層は、ロピニロール、プラミペキソール及びその薬理学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも１種の有効成分と、ミリスチン酸イソプロピルと、アクリル系粘着剤と、を含む経皮投与製剤。

（２）前記有効成分の含量は、前記粘着剤層に対して０．２０〜７０．０質量％である（１）に記載の経皮投与製剤。

（３）前記ミリスチン酸イソプロピルの含有量は、前記粘着剤層に対して０．１０〜８０．０％である（１）又は（２）に記載の経皮投与製剤。

本発明によれば、良好な徐放性を有する、ロピニロール含有経皮投与製剤及びプラミペキソール含有経皮投与製剤が提供される。

本発明の経皮投与製剤における薬物動態を示す図である。本発明の経皮投与製剤における薬物動態を示す図である。

以下、本発明の実施形態について説明する。なお、本発明は以下の実施形態に限定されない。

＜経皮投与製剤＞

本発明の経皮投与製剤は、支持体と、該支持体上に位置し、ロピニロール、プラミペキソール及びその薬理学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも１種の有効成分、ミリスチン酸イソプロピル並びにアクリル系粘着剤を含む粘着剤層と、を備える。経皮投与製剤は、公知の皮膚接着層（ポリイソブチレン等）や放出制御膜、剥離ライナ（酸素不透過性ライナ等）を粘着剤層に積層させたものであってもよい。

［ロピニロール］
本発明の経皮投与製剤は、その粘着剤層中にロピニロールを含み得る。ロピニロールとしては、ドパミンアゴニストとして作用するロピニロールの遊離体又はその薬理学的に許容できる塩を使用できる。ロピニロールの塩としては、ロピニロール塩酸塩等が挙げられる。上記のうち、皮膚透過性が良好である点でロピニロールの遊離体が好ましい。

本発明の経皮投与製剤においては、薬効を示すための十分な量のロピニロールを皮膚から吸収させるために、粘着剤層中に０．２０質量％以上、好ましくは１５．０質量％以上、さらに好ましくは２５．０質量％以上含まれていてもよい。また、本発明の経皮投与製剤においては、皮膚刺激性を示さない経皮投与製剤とするため過度な量のロピニロールを配合しなくともよく、ロピニロールは、粘着剤層中に７０．０質量％以下、好ましくは５５．０質量％以下、さらに好ましくは４５．０質量％以下、最も好ましくは３５．０質量％以下含まれていてもよい。粘着剤層中のロピニロールの含有量は、本発明の作用を考慮して、得ようとする治療効果に応じて適宜調整でき、特に限定されない。

粘着剤層中のロピニロールの含有量は、ＨＰＬＣによって特定する。

［プラミペキソール］
本発明の経皮投与製剤は、その粘着剤層中にプラミペキソールを含み得る。プラミペキソールとしては、ドパミンアゴニストとして作用するプラミペキソールの遊離体又はその薬理学的に許容できる塩を使用できる。プラミペキソールの塩としては、プラミペキソール塩酸塩等が挙げられる。上記のうち、皮膚透過性が良好である点でプラミペキソールの遊離体が好ましい。

本発明の経皮投与製剤においては、薬効を示すための十分な量のプラミペキソールを皮膚から吸収させるために粘着剤層中に０．２０質量％以上、好ましくは０．５０質量％以上、さらに好ましくは１．００質量％以上、最も好ましくは２．００質量％以上含まれていてもよい。また、本発明の経皮投与製剤においては、プラミペキソールの結晶化や析出を抑制する観点から、過度な量のプラミペキソールを配合しなくともよく、プラミペキソールは、粘着剤層中に７０．０質量％以下、好ましくは５０．０質量％以下、さらに好ましくは３５．０質量％以下、さらにより好ましくは２５．０質量％以下、最も好ましくは１５．０質量％以下含まれていてもよい。粘着剤層中のプラミペキソールの含有量は、本発明の作用を考慮して、得ようとする治療効果に応じて適宜調整でき、特に限定されない。

粘着剤層中のプラミペキソールの含有量は、ＨＰＬＣによって特定する。

本発明においては、ロピニロール及びプラミペキソールの一部又は全部の代わりに、ロピニロール及びプラミペキソール以外の薬剤も使用し得る。本発明において使用し得る薬剤としては、特に限定されないが、アナストロゾール、デュロキセチン、ガランタミン、アセナピン、ラサジリン、フルオキセチン、ドネペジル、アトモキセチン、ニコチン、ツロブテロール、リドカイン、フェンタニル、イミダフェナシン、リバスチグミン、オキシブチニン等の遊離体又はその薬学的に許容できる塩が挙げられる。

［ミリスチン酸イソプロピル］
本発明の経皮投与製剤は、その粘着剤層中にミリスチン酸イソプロピルを含む。ミリスチン酸イソプロピルは、後述するアクリル系粘着剤と組み合わせることで、本発明における有効成分の粘着剤中での拡散速度や皮膚透過速度を上げるという作用を有する。したがって、本発明の経皮投与製剤によれば、経皮投与製剤中の有効成分を、血中有効成分濃度の急激な変化を抑制しつつ徐放でき、所望の範囲の血中有効成分濃度を長時間維持できる。

本発明における有効成分がロピニロールである場合、粘着剤層中のミリスチン酸イソプロピルの含有量は、粘着剤層中に０．１０質量％以上、好ましくは０．５０質量％以上、さらに好ましくは１．００質量％以上含まれていてもよい。また、本発明における有効成分がロピニロールである場合、粘着剤層中のミリスチン酸イソプロピルの含有量は、粘着剤層中に８０．０質量％以下、好ましくは７０．０質量％以下、さらに好ましくは６０．０質量％以下、最も好ましくは５０．０質量％以下含まれていてもよい。ミリスチン酸イソプロピルの含量が粘着剤層中に０．１０質量％未満である場合、有効成分の皮膚透過性が十分ではない可能性がある。ミリスチン酸イソプロピルの含量が粘着剤層中に８０．０質量％超である場合、ロピニロールの結晶化や析出が生じる可能性がある。

本発明における有効成分がプラミペキソールである場合、粘着剤層中のミリスチン酸イソプロピルの含有量は、粘着剤層中に０．１０質量％以上、好ましくは０．５０質量％以上、さらに好ましくは１．００質量％以上含まれていてもよい。また、本発明における有効成分がプラミペキソールである場合、粘着剤層中のミリスチン酸イソプロピルの含有量は、粘着剤層中に８０．０質量％以下、好ましくは７０．０質量％以下、さらに好ましくは６０．０質量％以下、最も好ましくは５０．０質量％以下含まれていてもよい。ミリスチン酸イソプロピルの含量が粘着剤層中に０．１０質量％未満である場合、有効成分の皮膚透過性が十分ではない可能性がある。ミリスチン酸イソプロピルの含量が粘着剤層中に８０．０質量％超である場合、プラミペキソールの結晶化や析出が生じる可能性がある。

粘着剤層中のミリスチン酸イソプロピルの含有量は、ＧＣによって特定する。

［粘着剤］
本発明における粘着剤層は、粘着剤として少なくともアクリル系粘着剤を含む。アクリル系粘着剤を、ミリスチン酸イソプロピルと組み合わせて配合することで、経皮投与製剤中の有効成分の拡散速度や皮膚透過速度を上げることができる。したがって、本発明の経皮投与製剤によれば、血中有効成分濃度の急激な変化を抑制しつつ徐放でき、所望の範囲の血中有効成分濃度を長時間維持できる。

アクリル系粘着剤のうち、ロピニロール及びプラミペキソールとの反応性が低く、ロピニロール及びプラミペキソールの経皮吸収性の低下を抑制でき、酸素による影響を受けにくいという点で、実質的にカルボキシル基（カルボキシ基）を含まないアクリル系粘着剤が好ましい。「実質的にカルボキシル基を含まない」とは、全くカルボキシル基を含まないものだけではなく、設計上、全てのカルボキシル基がエステル結合等の置換基に変換されているものも意味し、その中には、例えば、ごく一部のエステル結合等が加水分解により遊離カルボキシル基に変換されている場合や、原材料由来の不純物として遊離カルボキシル基を含む場合も含まれる。

実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤としては、特に限定されないが、例えば、特開２００５−３２５１０１号公報、特許３８０９４６２号等に記載された粘着剤を使用できる。これらのうち、特開２００５−３２５１０１号公報に記載されたアクリル系粘着剤を特に好適に使用できる。

本発明におけるアクリル系粘着剤としては、有効成分との反応性がより低く、有効成分の経皮吸収性の低下をより抑制でき、酸素による影響をより受けにくいという点で、実質的にカルボキシル基及びヒドロキシ基を含まないアクリル系粘着剤が特に好ましい。

経皮投与製剤中には、必要に応じて上記以外の成分が含まれていてもよい。このような成分としては、酸化防止剤（ジブチルヒドロキシトルエン、メルカプトベンゾイミダゾール等）、粘着付与剤、可塑剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、経皮吸収促進剤、賦形剤、香料、色剤、脂肪酸、油脂等が挙げられる。

本発明における有効成分がプラミペキソールである場合、粘着剤層中に溶解剤（サリチル酸グリコール等のエステル、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ９０等の界面活性剤）を配合することで、プラミペキソールの結晶析出を顕著に抑制できる。

本発明の経皮投与製剤における粘着剤層は、ロピニロール、プラミペキソール及びその薬理学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも１種の有効成分と、ミリスチン酸イソプロピルと、アクリル系粘着剤とからなるものであってもよい。

［支持体］
本発明における支持体としては、特に限定されず、ポリエチレン、ポリプロピレン等から製造された伸縮性もしくは非伸縮性の織布又は不織布、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル等から製造されたフィルム、あるいはウレタン、ポリウレタン等から製造された発泡性支持体が挙げられ、これらを１種単独で又は複数種が積層されたものが使用できる。

［剥離ライナ］
本発明の経皮投与製剤は、支持体と、この支持体の片面に積層された粘着剤層と、を備えるが、通常、粘着剤層の支持体との接触面とは反対の面に、剥離可能なライナ（剥離ライナ）をさらに備える形態で提供されてもよい。

剥離可能なライナとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル等から製造されたフィルム、アルミニウム蒸着の金属性のフィルム等が使用できる。ライナ表面にシリコン処理等の剥離処理が施されたものを使用してもよい。さらに、ライナには、剥離を容易にするため、直線又は曲線状の切れ込みが設けられていてもよく、２以上のライナが一部重畳されたものや、折返し部を有するものでもよい。

＜経皮投与製剤の製造方法＞
経皮投与製剤の調製方法は特に限定されず、公知の経皮投与製剤の調製方法によって調製できる。例えば、粘着剤層を構成する成分を均一に撹拌し、得られた組成物を、塗工機を用いて支持体表面上に塗工乾燥した後に経皮投与製剤を得る方法等が挙げられる。

本発明の経皮投与製剤は、包装材内に包装されていてもよい。本発明において「包装材」とは、経皮投与製剤をその内部に封入させるものであり、包装袋等とも呼ばれ得るものである。包装材としては、気体を密封できるものであれば特に限定されず、テープ剤、パップ剤等の経皮投与製剤の包装材として通常使用されるものであってもよい。包装材内に経皮投与製剤を包装する際には、不活性ガス（窒素等）によって置換された包装材内に経皮投与製剤を封入してもよいし、置換されない包装材内に経皮投与製剤を封入してもよい。

本発明の経皮投与製剤の形状、大きさは、経皮投与製剤を貼付しようとする部位等に応じて適宜調整できる。また、本発明の経皮投与製剤における粘着剤層の厚さは、本発明の効果を奏しやすいという観点から、１０〜３００μｍであることが好ましい。

＜経皮投与製剤の徐放性＞
本発明の経皮投与製剤によれば、血中有効成分濃度を急激に変化させることなく、所望の血中有効成分濃度を長時間維持できるので、良好な徐放性を実現できる。したがって、本発明の経皮投与製剤によれば、血中有効成分濃度の急激な変化によって生じ得る副作用（傾眠、幻覚、悪心等）を低減できる。本発明において、血中有効成分濃度は、ＬＣ／ＭＳによって特定される。

本発明の経皮投与製剤の貼付部位は特に限定されず、腕、肩、胸部、腹部、臀部、大腿部等の任意の部位に貼付できる。

本発明の経皮投与製剤によれば、有効成分がロピニロールである場合、２００〜４０，０００ｐｇ／ｍＬの血中ロピニロール濃度を、例えば、１２時間以上、好ましくは２４時間以上、さらに好ましくは３６時間以上維持できる。

本発明の経皮投与製剤によれば、有効成分がプラミペキソールである場合、２０〜１７，０００ｐｇ／ｍＬの血中プラミペキソール濃度を、例えば、１２時間以上、好ましくは２４時間以上、さらに好ましくは３６時間以上維持できる。

以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

＜実施例１：ロピニロール含有経皮投与製剤を使用した薬物動態試験＞
ロピニロール、ミリスチン酸イソプロピル及びアクリル系粘着剤を、ロピニロール投与量が４８ｍｇとなるように、下記の割合で配合した組成物を作製し、これをＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム上に塗工乾燥（８０℃、１５分）することによって粘着剤層を形成し、この粘着剤層上に支持体を積層させ、経皮投与製剤（大きさ：８０ｃｍ^２、厚さ：３０μｍ）を得た。なお、支持体としてＰＥＴ不織布とＰＥＴフィルムとを積層したものを使用した。
ロピニロール：２０．０質量％
ミリスチン酸イソプロピル：２０．０質量％
アクリル系粘着剤：６０．０質量％

なお、本実施例で用いたアクリル系粘着剤は、下記のように調製した。すなわち、以下に示す合成方法によって得られた共重合体（Ａ）の溶液と、共重合体（Ｂ）の溶液とを、質量比１００：５（共重合体（Ａ）：共重合体（Ｂ））の割合で混合し、アクリル系粘着剤を得た。

［共重合体（Ａ）］
アクリル酸２−エチルヘキシル２００質量部、アクリル酸ブチル１００質量部、ジアセトンアクリルアミド５０質量部、及び酢酸エチル３００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７５℃に昇温した。過酸化ベンゾイル２質量部を酢酸エチル２０質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ４回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを添加することで、固形分濃度３０質量％の共重合体（Ａ）を得た。

［共重合体（Ｂ）］
アクリル酸エチル６６０質量部、ジアセトンアクリルアミド７０質量部、分子量調節剤としてドデシルメルカプタン４０質量部及び酢酸エチル４００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７０℃に昇温した。アゾビスイソブチロニトリル５質量部を酢酸エチル１００質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ３回添加した。その後、アジピン酸ジヒドラジド４０質量部を、精製水４０質量部、メタノール１６００質量部、酢酸エチル２６０質量部の混合液に溶解したものを添加し、さらに濃塩酸５質量部を加えた後、７０℃に昇温した。反応終了後、冷却し、精製水で３回洗浄した後、生成物を酢酸エチル７００質量部、アセトン１４００質量部、メタノール４００質量部の混合溶媒に溶解させることで、固形分濃度３０質量％の共重合体（Ｂ）を得た。

また、ロピニロール含有錠剤としてレキップＣＲ錠（グラクソ・スミスクライン株式会社）を使用した。該錠剤は、１錠中にロピニロールを８ｍｇ含む。

得られたロピニロール含有経皮投与製剤を、ブタ（４〜５ヶ月齢）の背部に２４時間貼付した後、２４時間経過時点で該経皮投与製剤をはがし、経皮投与製剤投与後の血中ロピニロール濃度を貼付開始時点から４８時間にわたって経時的に測定した。また、得られたロピニロール含有錠剤をブタに２錠投与し、血中ロピニロール濃度を４８時間にわたって経時的に測定した。その結果を図１に示す。

図１に示される通り、本発明のロピニロール含有経皮投与製剤によれば、ロピニロール含有錠剤と比較して、血中ロピニロール濃度を急激に変化させることなく、所定範囲の血中ロピニロール濃度を２４時間にわたって維持できた。

＜実施例２：プラミペキソール含有経皮投与製剤を使用した薬物動態試験＞
プラミペキソール、ミリスチン酸イソプロピル及びアクリル系粘着剤を、プラミペキソール投与量が８．４ｍｇとなるように、下記の割合で配合した組成物を作製し、これをＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム上に塗工乾燥（８０℃、１５分）することによって粘着剤層を形成し、この粘着剤層上に支持体を積層させ、経皮投与製剤（大きさ：１６ｃｍ^２、厚さ：７０μｍ）を得た。なお、支持体としてＰＥＴ不織布とＰＥＴフィルムとを積層したものを使用した。本実施例で用いたアクリル系粘着剤は、実施例１と同様に調製した。
プラミペキソール：７．５質量％
ミリスチン酸イソプロピル：１５．０質量％
アクリル系粘着剤：７７．５質量％

また、プラミペキソール含有錠剤としてミラペックスＬＡ錠（日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社）を使用した。該錠剤は、１錠中にプラミペキソール塩酸塩水和物を１．５ｍｇ含む。

得られたプラミペキソール含有経皮投与製剤を、ウサギ（２２週齢）の背部に４８時間貼付し、経皮投与製剤投与後の血中ロピニロール濃度を経時的に測定した。また、得られたプラミペキソール含有錠剤をウサギに１錠投与した２４時間後に再度１錠投与し、錠剤投与後の血中ロピニロール濃度を１回目の投与時点から４８時間にわたって経時的に測定した。その結果を図２に示す。

図２に示される通り、本発明のプラミペキソール含有経皮投与製剤によれば、プラミペキソール含有錠剤と比較して、投与開始時点から３時間までの血中プラミペキソール濃度の変化が緩やかであった。さらに、本発明のプラミペキソール含有経皮投与製剤によれば、プラミペキソール含有錠剤と比較して、所定範囲の血中プラミペキソール濃度を長時間安定的に維持できた。

Claims

支持体と、前記支持体上に位置する粘着剤層と、を備える経皮投与製剤であって、
前記粘着剤層は、ロピニロール、プラミペキソール及びその薬理学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも１種の有効成分と、ミリスチン酸イソプロピルと、アクリル系粘着剤と、を含む経皮投与製剤。
前記有効成分の含量は、前記粘着剤層に対して０．２０〜７０．０質量％である請求項１に記載の経皮投与製剤。
前記ミリスチン酸イソプロピルの含有量は、前記粘着剤層に対して０．１０〜８０．０％である請求項１又は２に記載の経皮投与製剤。