JPWO2016047647A1 - 角膜厚調節剤 - Google Patents
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Abstract
Description
角膜の厚さは中央部で約500μmであり、外側から角膜上皮、ボーマン膜(Bowman membrane)、実質、デスメ膜(Descemet membrane)、及び内皮の5層からなっている。角膜上皮層は角膜全体の厚さの約10%であり、角膜上皮細胞で形成されている。角膜上皮に損傷が生じた場合には、周辺の上皮細胞が移動し、増殖して損傷部分を修復する。角膜実質は角膜全体の厚さの約90%を占めている。角膜実質の主成分はコラーゲンであるが、他にムコ多糖を含んでいる。このムコ多糖は吸水性で、常に水分を吸収してふくれよう(膨潤)としている。しかし、角膜内皮のポンプ機能及びバリア機能により、角膜実質の含水率は常に一定に保たれている。
角膜内皮細胞は、水を吸収して膨潤しようとする角膜実質から水を前房に排出するポンプ機能、及び前房から角膜実質への水の移動を制御するバリア機能を有している。角膜内皮細胞のこれらの機能が低下すると、角膜実質が過剰の水分を含むことになり、角膜の厚みが増すだけでなく、浮腫が生じ(水疱性角膜症)、不可逆性の混濁となり、視力が極度に低下することになる。角膜の膨潤は角膜の厚さを増加させ、浮腫の発生を惹起させるに至ることから、角膜を菲薄化し角膜の膨潤を防止する必要がある。
ヒトの角膜内皮細胞は生体内では細胞***しないが、インビトロ(In vitro)での培養が検討されてきている(非特許文献1及び2参照)。インビトロ(In vitro)で培養して増殖させたヒトの角膜内皮細胞を角膜に移植して治療することが可能となるからである。
このようなことから、角膜内皮細胞の接着性を促進させ、また、角膜内皮の損傷部位を修復するためや、角膜内皮の機能の維持や回復のための薬剤だけでなく、ヒトの角膜内皮細胞を培養増殖させるための培養液や、移植までの角膜内皮細胞や角膜内皮組織を保存するための保存液、更には角膜厚を調節する薬剤などの開発が望まれている。
また、近年では、緑内障の治療などの眼疾患のための局所投与薬としても開発されてきている。さらに、角膜内皮細胞の培養についても、Rhoキナーゼ阻害剤の1種である(+)−トランス−4−(1−アミノエチル)−1−(4−ピリジルアミノカルボニル)シクロヘキサン(以下、Y−27632という)の存在下でウサギの角膜内皮細胞を培養できることが報告され(非特許文献3及び4参照)、サルの角膜内皮細胞も同様に培養できることが報告されている(特許文献1参照)。特許文献1では、1−(5−イソキノリンスルホニル)−1,4−ホモピペラジン(以下、ファスジルという)でもウサギの角膜内皮細胞の接着性を促進することが報告されている。そして、ウサギの角膜内皮損傷についてのY−27632による処置(非特許文献5参照)や、ヒトのフックス角膜内皮変性症におけるY−27632による治療(非特許文献6参照)が報告されてきている。また、ウサギの角膜内皮損傷についての(R)−(+)−N−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−4−(1−アミノエチル)ベンズアミド(以下、Y−39983という)による処置(特許文献2及び非特許文献7参照)も報告されている。非特許文献7によれば、Y−39983とY−27632のRhoキナーゼに対する50%阻止濃度(IC50)は、それぞれ0.0036μMと0.11μMであり、約30倍の相違があり、この違いが角膜内皮細胞に対する活性の相違となったのではないかとされている。
これらの文献で使用されているY−27632とY−39983は、いずれもN−ピリジルアミド系の化合物であるが、ファスジルは1−スルホン−1,4−ホモピペラジン系の化合物である。
化合物Aを用いた眼疾患については、化合物Aと炭酸脱水酵素阻害剤とを組み合わせることにより緑内障の予防・治療に有用であること(特許文献4参照)や、化合物Aが眼底疾患の予防・治療に有用であること(特許文献5参照)が報告されているが、化合物Aによる角膜厚に対する作用は報告されていない。
また、本発明は、1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルホニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる角膜菲薄化剤に関する。
さらに、本発明は、1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルホニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる角膜浮腫の予防剤に関する。
(1)1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルホニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる角膜厚調節剤。
(2)1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルホニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジンが、(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルホニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン(以下、化合物Bと表記することがある。)である、前記(1)に記載の角膜厚調節剤。
(3)角膜厚調節剤が、角膜菲薄化剤である、前記(1)又は(2)に記載の角膜厚調節剤。
(4)角膜厚調節剤が、角膜浮腫の予防及び/又は治療剤である、前記(1)又は(2)に記載の角膜厚調節剤。
(5)角膜厚調節剤が、角膜内皮障害の予防及び/又は治療剤である、前記(1)又は(2)に記載の角膜厚調節剤。
(6)角膜内皮障害が、水疱性角膜症又は角膜内皮炎などの角膜内皮疾患である、前記(5)に記載の角膜厚調節剤。
(7)角膜厚調節剤が、液剤である、前記(1)から(6)のいずれか1項に記載の角膜厚調節剤。
(8)角膜厚調節剤が、点眼剤である、前記(1)から(7)のいずれか1項に記載の角膜厚調節剤。
(9)角膜が、霊長類の角膜である、前記(1)から(8)のいずれか1項に記載の角膜厚調節剤。
(10)角膜が、ヒトの角膜である、前記(1)から(9)のいずれか1項に記載の角膜厚調節剤。
(11)1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルホニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を混合する工程を含有してなる、前記(1)から(10)のいずれか1項に記載の角膜厚調節剤の製剤を製造する方法。
また、本発明の角膜厚調節剤は、患者の負担が少ない点眼剤として提供することができる。
本発明における化合物Aは、1個の不斉炭素原子を有しており、(R)体と(S)体が存在している。本発明においては、(R)体若しくは(S)体、又はこれらの混合物のいずれかを用いることができる。医薬の有効成分としては、(R)体又は(S)体の高純度の光学活性体が好ましい。(R)体と(S)体の中では活性の点から、(S)体が好ましい。本明細書においては、(S)体を単に化合物Bと表記する。
化合物A又はその塩は、未溶媒和型のみならず水和物又は溶媒和物としても存在することができる。水和物が好ましいが、本発明においては、全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。
本発明の「角膜厚調節剤」を投与することにより、角膜内皮の機能を調整して、角膜の厚さを薄くする(菲薄化)ことができるので、本発明の「角膜厚調節剤」は、角膜菲薄化剤、角膜浮腫の予防・治療剤、及び/又は角膜内皮障害の予防・治療剤としても使用することができる。
本発明の点眼薬は、本発明の有効成分である化合物A、好ましくは化合物B若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び点眼薬に許容される担体を含有するものである。
点眼剤として使用する場合には、有効成分を約0.0001〜5w/v%、好ましくは約0.01〜4w/v%の濃度で使用することができる。
眼科疾患を有する対象における化合物Bの長期投与試験において、角膜に対する影響を調べた(27−34例)。すなわち、化合物B0.4%点眼液の1日2回投与、52週点眼群において、投与開始前(0週)、投与2週後、投与4週後、以降は4週毎に、角膜厚をパキメーターにて測定した。測定は5回行い、5回の平均値を採用した。測定日は9時に点眼し、11時に測定した。なお、28週後、52週後、フォローアップ(最終投与日から7−28日後)時は、9時(28週後、52週後においては点眼前)と11時の2回測定した。
Claims (6)
- 1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルホニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる角膜厚調節剤。
- 1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルホニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジンが、(S)−(−)−1−(4−フルオロ−5−イソキノリンスルホニル)−2−メチル−1,4−ホモピペラジンである、請求項1に記載の角膜厚調節剤。
- 角膜厚調節剤が、角膜菲薄化剤である、請求項1又は2に記載の角膜厚調節剤。
- 角膜厚調節剤が、角膜浮腫の予防及び/又は治療剤である、請求項1又は2に記載の角膜厚調節剤。
- 角膜厚調節剤が、液剤である、請求項1から4のいずれか1項に記載の角膜厚調節剤。
- 角膜が、霊長類の角膜である、請求項1から5のいずれか1項に記載の角膜厚調節剤。
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