JPWO2015111666A1 - メガリン拮抗剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年1月24日に、日本に出願された特願2014−011530号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
また、内耳障害を引き起こす薬剤はメガリンリガンドとして機能するものが多く、内耳上皮細胞にメガリンが局在することが知られている(非特許文献7)。
また、シラスタチンがメガリンリガンドと拮抗し得ることから、シラスタチンがメガリンリガンドによる腎障害のみならず、内耳障害の抑制にも有効であることを見出し、本発明を完成させた。
[1] シラスタチン又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とすることを特徴とする、メガリンリガンド拮抗剤。
[2] メガリンリガンドが細胞内へ過剰に取り込まれることに起因する細胞障害を抑制するために使用される、前記[1]のメガリンリガンド拮抗剤。
[3] 腎障害の予防又は治療のために用いられる、前記[2]のメガリンリガンド拮抗剤。
[4] 動物に、メガリンリガンドと併用投与される、前記[1]〜[3]のいずれかのメガリンリガンド拮抗剤。
[5] 前記メガリンリガンドが、ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、及びシスプラチンからなる群より選択される1以上である、前記[2]〜[4]のいずれかのメガリンリガンド拮抗剤。
[6] 前記[1]〜[5]のいずれかのメガリンリガンド拮抗剤を含有する医薬用組成物。
[7] さらに、有効成分としてメガリンリガンドを含有する、前記[6]の医薬用組成物。
[8] 前記メガリンリガンドが、細胞内へ過剰に取り込まれることにより細胞障害を引き起こす物質である、前記[7]の医薬用組成物。
[9] 前記メガリンリガンドが、ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、及びグリコペプチド系抗生物質からなる群より選択される1以上である、前記[7]の医薬用組成物。
(1) 有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む、ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドによりメガリンを介して誘発される、腎障害又は内耳障害の抑制剤;
(2) 内耳障害の抑制剤である、(1)に記載の抑制剤;
(3) 前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸、ゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドである、(1)又は(2)に記載の抑制剤;
(4) 前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドである、(1)又は(2)に記載の抑制剤;
(5) ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドによりメガリンを介して誘発される、腎障害又は内耳障害の抑制のために使用される、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩;
(6) 内耳障害の抑制のために使用される、(5)に記載のシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩;
(7) シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分との組み合わせ製剤であって、前記組み合わせ製剤は、同時に、別々に又は時間間隔をおいて使用されるための前記組み合わせ製剤;
(8) シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物;
(9) シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分と、薬学的に許容され得る担体とを含む抗菌剤;
(10) コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩の1質量部に対して、0.5質量部以上200質量部以下のシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む、(9)に記載の抗菌剤;
(11) コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩の1質量部に対して、1.5質量部以上3質量部以下のシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む、(9)に記載の抗菌剤;
(12) ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドによりメガリンを介して誘発される、腎障害又は内耳障害の抑制剤を製造するための、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩の使用;
(13) 内耳障害の抑制剤を製造するための、(12)に記載の使用;
(14) 前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸、ゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドである、(12)又は(13)に記載の使用;
(15) 前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドである、(12)又は(13)に記載の使用;
(16) 第1の区画にシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含み、第2の区画にコリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドを含む医薬キット;
(17) 有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む、メガリン拮抗剤;
(18) メガリンリガンドが細胞内へ過剰に取り込まれることに起因する細胞障害を抑制するために使用される、(17)に記載のメガリン拮抗剤;
(19) 腎障害又は内耳障害を抑制するために使用される、(17)に記載のメガリン拮抗剤;
(20) 内耳障害を抑制するために使用される、(17)に記載のメガリン拮抗剤;又は
(21) 前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドである、(17)に記載のメガリン拮抗剤。
なお、本発明において「各種メガリンリガンドにより誘発される細胞障害やそれに派生する疾患を抑制する」とは、メガリンリガンドが細胞内へ取り込まれることによって生じる細胞障害又はそれに派生する疾患の症状、例えば腎障害又は内耳障害、を全く発現させないこと、前記メガリンリガンドのみを使用したときの症状よりも軽減すること、又は既に発現している前記症状を軽減すること、を意味し、前記「軽減」は、前記症状の程度を低減させること、及び前記症状を完全に消失させることを含む。本明細書では、前記疾患の症状を全く発現させないか、又は前記メガリンリガンドのみを使用したときの症状よりも軽減することを「予防」と称し、既に発現している前記症状を軽減することを「治療」と称し、前記「予防」又は「治療」のために供される医薬を、それぞれ、「予防薬」又は「治療薬」と称する場合がある。また、前記「疾患を抑制する」ための医薬を「抑制剤」と称する場合がある。
また、本明細書では、前記「メガリン拮抗剤」は、「メガリンリガンド拮抗剤」、又は「メガリンリガンド受容体拮抗剤」ともいう。
シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩は、例えば市販品を用いるか、又はそれ自体公知の方法若しくは公知の方法に準じる方法によって製造・入手することができる。
本発明の1つの側面としては、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩は、イミペネムと組み合わせて使用されない。即ち、本発明の1つの側面としては、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、又は本発明に係る拮抗剤は、イミペネムを含まず、本発明に係る治療方法又は予防方法においては、イミペネムが同時又は別々に投与されない。
本発明の1つの側面は、各種メガリンリガンドの主たる薬効を維持しつつ、本発明に係るシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、又は本発明に係る拮抗剤を、腎障害の抑制(即ち、予防又は治療)のために用いることである。
本発明の別の側面は、各種メガリンリガンドの主たる薬効を維持しつつ、本発明に係るシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、又は本発明に係る拮抗剤を、薬剤性腎障害や糖尿病性腎症の抑制(即ち、予防又は治療)のために用いることである。
本発明のまた別の側面は、各種メガリンリガンドの主たる薬効を維持しつつ、本発明に係るシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、又は本発明に係る拮抗剤を、薬剤性腎障害を除く疾患又は症状の抑制(即ち、予防又は治療)のために用いることである。
本発明の更に別の側面は、各種メガリンリガンドの主たる薬効を維持しつつ、本発明に係るシラスタチン若しくはその薬学的に許容され得る塩、本発明に係る抑制剤、本発明に係る医薬組成物、又は本発明に係る拮抗剤を、内耳障害、例えば耳鳴り、めまい又は難聴、の抑制(即ち、予防又は治療)のために用いることである。
また、本明細書において、コリスチンメタンスルホン酸とは、前記コリスチンの1分子内の5つのアミノ基(−NH2)の一部又は全部、より好ましくは全部がスルホメチル化された化合物を意味する。
前記メガリンリガンドの「薬学的に許容され得る塩」とは、医薬の分野で用いられる慣用的な塩を意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基、イミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基、イミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
前記塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;例えばアンモニウム塩;例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
前記酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩;例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
コリスチンの薬学的に許容され得る塩としては、硫酸塩が好ましく、コリスチンメタンスルホン酸の薬学的に許容され得る塩としては、ナトリウム塩が好ましい。
コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩の主たる薬効としては、それ自体公知の抗菌作用が挙げられ、これらは、緑膿菌、アシネトバクター属菌、大腸菌、シトロバクター属菌、エンテロバクター属菌、クレブシエラ属菌等による各種感染症の治療又は予防に用いることができる。特に多剤耐性緑膿菌、多剤耐性アシネトバクター属菌、多剤耐性クレブシエラ属菌などの多剤耐性グラム陰性菌感染症に対しては有効と考えられる。
前記メガリンリガンド又はその薬学的に許容され得る塩は、例えば市販品を用いるか、又はそれ自体公知の方法若しくは公知の方法に準じる方法によって製造・入手することができる。
賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、D−マンニトール等の糖類;でんぷん類;結晶セルロース等のセルロース類等の有機系賦形剤;リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、カオリン等の無機系賦形剤等が挙げられる。結合剤としては、α化デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、D−マンニトール、トレハロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸塩等の脂肪酸塩、タルク、珪酸塩類等が挙げられる。溶剤としては、精製水、生理的食塩水等が挙げられる。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、化学修飾されたセルロースやデンプン類、アルギン酸等が挙げられる。溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤あるいは乳化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、アラビアゴム、ゼラチン、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類;ポリソルベート類;ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、糖類、グリセリン、尿素等が挙げられる。安定化剤としては、ポリエチレングリコール、デキストラン硫酸ナトリウム、その他のアミノ酸類等が挙げられる。無痛化剤としては、ブドウ糖、グルコン酸カルシウム、塩酸プロカイン等が挙げられる。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。矯味矯臭剤としては、医薬及び食品分野において通常に使用される甘味料、香料等が挙げられる。着色剤としては、医薬及び食品分野において通常に使用され得る着色料が挙げられる。
本発明に係る医薬用組成物において、前記シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、前記メガリンリガンドとの配合量は、(前記シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩の質量):(前記メガリンリガンドの質量)で表される質量比で0.5:1〜200:1であることが好ましく、0.5:1〜100:1であることがより好ましく、0.5:1〜40:1であることが更に好ましい。
シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩は、抗菌活性を有さず、また、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩とを併用しても、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩の抗菌活性に影響を与えない。したがって、本発明に係る医薬用組成物において、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩としては、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩による、例えば腎障害又は内耳障害を抑制するのに有効な量を配合することができる。より具体的には、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩の1質量部に対して、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩は、0.5質量部以上200質量部以下が好ましく、0.5質量部以上100質量部以下がより好ましく、0.5質量部以上40質量部以下がより好ましく、1.5質量部以上10質量部以下がより好ましく、1.5質量部以上7質量部以下がより好ましく、1.5質量部以上、4質量部以下が更に好ましく、1.5質量部以上3質量部以下又は3質量部以上、4質量部以下が特に好ましい。
本明細書において、「投与が必要な対象」とは、各種メガリンリガンドにより、メガリンを介して誘発される、薬剤性腎障害、糖尿病性腎症、又は内耳障害の症状を有するか、有するリスクのある対象を意味する。
前記併用投与において、個々の成分又は薬剤は、分割された又は単一の製剤で投与することができる。
前記併用投与において、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、メガリンリガンドとの投与量の質量比は、本発明に係る医薬用組成物が前記メガリンリガンドを含む場合の、前記シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、前記メガリンリガンドとの配合量の質量比と同じであってもよい。
メガリンリガンドがコリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩の場合、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩の治療単位は、成人(体重60kgとして)に対する有効成分の1日当たりの投与量として、コリスチンとして、0.05g〜1.5gが好ましく、0.1g〜1.0gがより好ましく、0.15g〜0.3gがさらに好ましい。このような投与量を1回又は数回、より好ましくは2回ないし4回に分けて投与することができる。また、隔日投与、隔々日投与などの間けつ投与等の投与方法でも用いることができる。
本発明の別の側面は、第1の区画にシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含み、第2の区画にコリスチン、コリスチンメタンスルホン酸、ゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドを含む医薬キットである。
本発明のまた別の側面は、第1の区画にシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含み、第2の区画にコリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドを含む医薬キットである。
前記医薬キットにおいて、第1の区画のシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、第2の区画のメガリンリガンドとの含有量の質量比は、本発明に係る医薬用組成物が前記メガリンリガンドを含む場合の、前記シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、前記メガリンリガンドとの配合量の質量比と同じであってもよい。
本発明のまた別の側面は、前記メガリンリガンドにより、メガリンを介して誘発される細胞障害やそれに派生する疾患の抑制剤の製造のための、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩の使用である。
本発明のまた別の側面は、前記メガリンリガンドにより、メガリンを介して誘発される、薬剤性腎障害や糖尿病性腎症の抑制剤の製造のための、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩の使用である。
本発明のまた別の側面は、前記メガリンリガンドにより、メガリンを介して誘発される、薬剤性腎障害を除く疾患又は症状の抑制剤の製造のための、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩の使用である。
本発明の更に別の側面は、前記メガリンリガンドにより、メガリンを介して誘発される、内耳障害(例えば耳鳴り、めまい又は難聴)の抑制剤の製造のための、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩の使用である。
コリスチン、ゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン、及びテノホビルのメガリンに対する結合能を、水晶振動マイクロバランス法(QCM法)を用いて解析した。
メガリンタンパクの固定化はImmobilization Kit for AFFINIX(登録商標)(株式会社イニシアム製)を用いて、前記キットにおいて推奨されているプロトコールに従い、前記キットの付属のBuffer Aにより12〜14μg/mLになるように調製したメガリンタンパク溶液を、ホルダーに設置した水晶にのせて固定化した。
メガリンタンパクを固定化した水晶を、測定機器AFFINIX(登録商標)(株式会社イニシアム製)に設置し、周波数が安定したことを確認した後、コリスチン(240μg)、ゲンタマイシン(4000μg)、バンコマイシン(1600μg)、シスプラチン(400μg)、又はテノホビル(1200μg)を注入(いずれも総注入量)し、周波数を経時的に測定した。より詳細には、8mLのバッファーの入った水面に入れたメガリンタンパク固定化水晶に、各薬剤8μLを注入し、周波数を測定した。対照として、メガリンタンパクを固定化していない水晶に対しても同様に測定を行った。測定データは、専用解析ソフトウェアAQUA(株式会社イニシアム製)を用いて解析した。
シラスタチンによるコリスチンのメガリン結合に対する拮抗作用を、QCM法により調べた。
まず、参考例1と同様にして、メガリンタンパクを固定化させた水晶を測定機器に設置し、周波数が安定したことを確認した後、800μg、5000μg、又は10000μgのシラスタチンを注入した。続いて、周波数が安定したことを確認した後に、240μgのコリスチンを注入し、周波数を経時的に測定し、測定データを参考例1と同様にして解析した。対照として、シラスタチンを注入しなかった(シラスタチン注入量:0μg)以外は同様にして測定及び解析を行った。
シラスタチンによるゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン、及びタクロリムスのメガリン結合に対する拮抗作用を、QCM法により調べた。
具体的には、シラスタチンの注入量を4000μgとし、240μgのコリスチンに代えて4000μgのゲンタマイシンにした以外は実施例1と同様にして、周波数の測定及び解析を行った。
また、シラスタチンの注入量を5000μgとし、240μgのコリスチンに代えて1000μgのバンコマイシンにした以外は実施例1と同様にして、周波数の測定及び解析を行った。
また、シラスタチンの注入量を10000μgとし、240μgのコリスチンに代えて800μgのシスプラチンにした以外は実施例1と同様にして、周波数の測定及び解析を行った。
さらに、シラスタチンの注入量を2000μgとし、240μgのコリスチンに代えて160μgのタクロリムスにした以外は実施例1と同様にして、周波数の測定及び解析を行った。
ラットにシラスタチンとコリスチンを併用投与し、シラスタチンのメガリンリガンド拮抗作用によってコリスチンによる腎症が軽減されるかどうかを調べた。
コリスチン溶液の調製には、まず、360mgのコリスチン硫酸塩を30mLの生理食塩液に溶解させてコリスチンストック溶液(コリスチン濃度:10mg/mL)を調製した。前記コリスチンストック溶液は、22mmのPVDF膜でろ過滅菌してから、4℃で保管しておき、コリスチン投与前に、前記溶液を生理食塩液で希釈してコリスチン投与液を調製した。
シラスタチン溶液の調製には、まず、5gのシラスタチンナトリウムを50mLの生理食塩液に溶解させてシラスタチンナトリウム溶液(シラスタチンナトリウム濃度:100mg/mL)を調製した。前記シラスタチンナトリウム溶液は、22mmのPVDF膜でろ過滅菌してから、投与時まで4℃で保管しておいた。
メガリンモザイク型ノックアウトマウスにコリスチンを投与した際に生じる尿細管細胞障害を解析した。
まず、12週齢の腎特異的モザイク型メガリンノックアウトマウス(apoE cre/megalin loxP)を実験に用いた(このマウスは約60%の近位尿細管細胞においてメガリンを発現する遺伝子がノックアウトされている。)。このマウスに対して、コリスチンの皮下投与を4日間行い(30mg/kg/日)、その後、近位尿細管細胞を取り出して免疫組織化学染色を行った。その結果を図8に示す。
メガリンを発現する近位尿細管細胞(メガリンの免疫組織化学染色陽性)(図8右)においては、メガリンの発現がノックアウトされている近位尿細管細胞(メガリンの免疫組織化学染色陰性)(図8左)に比較し、細胞質内に多数の空胞(矢印)が認められた。
参考例2と同様の方法で、腎特異的モザイク型メガリンノックアウトマウスにコリスチンを投与し、その後、近位尿細管細胞を取出し、近位尿細管細胞の傷害マーカーであるKIM−1(Kidney Injury Molecule 1)の発現とメガリンの発現について、蛍光2重染色法を用いて確認した。その結果を、図9に示す。
図9から分かるように、ノックアウトされずに残存しているメガリンが発現している近位尿細管細胞では一KIM−1も発現していることが判明した。
対照として生理食塩水を同様の方法により投与したメガリンノックアウトマウスにおいては、メガリンを発現する近位尿細管細胞においてKIM−1は発現しないことを確認した。
シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩によるコリスチンにより引き起こされる腎毒性の抑制効果について調べた。
12週齢のオスC57BL/6マウスを、30mg/kg/日のコリスチンを4日間皮下投与する群(コリスチン投与群:Colstin)と、30mg/kg/日のコリスチンを4日間皮下投与と併用して100mg/kg/日のシラスタチンを4日間皮下投与する群(コリスチン+シラスタチン併用群:Colstin+Cilastatin), 及び、対照としてコリスチンの代わりに生理的食塩水を4日間皮下投与する群(生理食塩水群:Saline)に分け、上記参考例2のプロトコールと同様に投与を行い、その後、腎組織を取り出し、免疫組織化学染色(PAS染色)を行った。
その結果を図10に示す。コリスチン投与群においては尿細管の拡張や円柱形成が認められたが(図10左)、コリスチン+シラスタチン併用群では、尿細管の拡張や円柱形成は軽減していた(図10右)。
さらに、前記取り出した腎組織を用いて、尿細管細胞障害マーカーであるKIM−1の発現をウエスタンブロットにて確認した。その結果を図11に示す。
コリスチン投与群においてはKIM−1の発現増加が認められたが、コリスチン+シラスタチン併用群では、KIM−1の発現は軽減していた(図11)。このことから、シラスタチンはコリスチンにより引き起こされる尿細管細胞障害を組織学的および生化学的にも顕著に改善することが明らかとなった。
MHA(ミューラーヒントンアガー)を用いて、ATCC25922株(大腸菌標準株)を20時間培養した後、培養されたコロニーを、生理食塩水で懸濁、マックファーランド濁度標準液 0.5相当に調整した。MHAに菌液を均一になるように塗布、乾燥後、6mmのWhatman filter paper discにそれぞれ、10μgずつコリスチン、シラスタチン、コリスチン及びシラスタチンを含有させ、上記MHAに等間隔に配置し、20時間、37℃で培養し、阻止円径を比較した。その結果を図11に示す。シラスタチン含有ディスクでは阻止円は形成されず、抗菌活性は示されなかった。また、コリスチン含有ディスク、コリスチン及びシラスタチン含有ディスクは、それぞれ阻止円径が13.5mmであった。この結果、シラスタチンは抗菌活性を有さず、コリスチンの抗菌活性に影響を及ぼさないことが判明した。
Claims (21)
- 有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む、ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドによりメガリンを介して誘発される、腎障害又は内耳障害の抑制剤。
- 内耳障害の抑制剤である、請求項1に記載の抑制剤。
- 前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸、ゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドである、請求項1又は2に記載の抑制剤。
- 前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドである、請求項1又は2に記載の抑制剤。
- ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドによりメガリンを介して誘発される、腎障害又は内耳障害の抑制のために使用される、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩。
- 内耳障害の抑制のために使用される、請求項5に記載のシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩。
- シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分との組み合わせ製剤であって、前記組み合わせ製剤は、同時に、別々に又は時間間隔をおいて使用されるための前記組み合わせ製剤。
- シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
- シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩と、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つの有効成分と、薬学的に許容され得る担体とを含む抗菌剤。
- コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩の1質量部に対して、0.5質量部以上200質量部以下のシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項9に記載の抗菌剤。
- コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸又はそれらの薬学的に許容され得る塩の1質量部に対して、1.5質量部以上3質量部以下のシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む、請求項9に記載の抗菌剤。
- ポリミキシン類、アミノグリコシド系抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドによりメガリンを介して誘発される、腎障害又は内耳障害の抑制剤を製造するための、シラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
- 内耳障害の抑制剤を製造するための、請求項12に記載の使用。
- 前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸、ゲンタマイシン、バンコマイシン、シスプラチン、タクロリムス及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドである、請求項12又は13に記載の使用。
- 前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドである、請求項12又は13に記載の使用。
- 第1の区画にシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含み、第2の区画にコリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドを含む医薬キット。
- 有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を含む、メガリン拮抗剤。
- メガリンリガンドが細胞内へ過剰に取り込まれることに起因する細胞障害を抑制するために使用される、請求項17に記載のメガリン拮抗剤。
- 腎障害又は内耳障害を抑制するために使用される、請求項17に記載のメガリン拮抗剤。
- 内耳障害を抑制するために使用される、請求項17に記載のメガリン拮抗剤。
- 前記メガリンリガンドが、コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される少なくとも1つのメガリンリガンドである、請求項17に記載のメガリン拮抗剤。
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