JPWO2015037716A1

JPWO2015037716A1 - 含窒素飽和複素環化合物

Info

Publication number: JPWO2015037716A1
Application number: JP2015536649A
Authority: JP
Inventors: 暁房野; 知法小林; 泰宏斎藤; 利夫金井
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd; Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd; Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2013-09-12
Filing date: 2014-09-12
Publication date: 2017-03-02
Also published as: WO2015037716A1; EP3045448A4; EP3045448A1; CA2923804A1; CN105764887A; US20160221948A1; HK1223927A1

Abstract

本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を提供する、［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−４アルキルを示し、ｎは、１〜４の整数を示し、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−４のアルキル又は水素原子を示し、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−４のアルキルを示し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、それぞれ同一又は異なって、置換されていてもよいＣ６−１４アリール、置換されていてもよいＣ１−４アルキル又は水素原子等を示し、Ａは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール又は置換されていてもよい５〜１１員のヘテロアリールを示す］。

Description

本発明は、ソマトスタチン受容体サブタイプ４（ＳＳＴＲ４）選択的なアゴニスト活性を有する内科的疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規含窒素飽和複素環化合物、特に新規ピペリジン誘導体に関する。さらには、アルツハイマー病等のＡβが関与する神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規含窒素飽和複素環化合物、特に新規ピペリジン誘導体に関する。

アルツハイマー病は、神経細胞の変性、脱落とともに老人斑の形成と神経原繊維変化を特徴とする神経変性疾患であり、認知機能の低下、人格変化を引き起こす認知症の一種である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤等を用いた症状改善を目的とした薬剤による対症療法に限られている。アルツハイマー病の原因に対する治療及び／又は予防のための有効な方法は見出されていない。

ネプリライシンはＡβ（「アミロイドβ蛋白」、「アミロイドβペプチド」、「ベータアミロイド」という場合がある。）の分解酵素として知られている。ネプリライシンは、認知機能の低下の原因であると考えられている可溶性Ａβオリゴマーを分解することが可能である。さらに、ソマトスタチンが上記ネプリライシンを活性化することが報告されている。

ソマトスタチン受容体の内因性リガンドであるソマトスタチンは、非常に短い生物学的半減期を有しているため、医薬としての使用には適していない。非ペプチド型ソマトスタチン受容体アゴニストとして、ピロリジン誘導体（特許文献１）及びチオウレア誘導体（特許文献２，３）が提示されている。これらのピロリジン誘導体及びチオウレア誘導体は、ソマトスタチン受容体サブタイプ４（ＳＳＴＲ４）に対する親和性を有している。しかしながら、チオウレア誘導体は親水性の高い構造、又は比較的大きな分子量を有することから、医薬として十分な経口吸収性又は中枢移行性を獲得することが一般的に困難であると考えられている。ピロリジン誘導体はチオウレア誘導体と比較して経口吸収性又は中枢移行性が改善していると考えられるが、高次評価には進んでいない。

特許文献１に開示されているピロリジン誘導体は、下記式の構造を有する。当該化合物は、ピロリジン環上にＲ^ｄで示す置換基（ヘテロ環又はアリール）を必ず有している。

［式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−６アルキルであり、又はＲ^ａとＲ^ｂが一緒になってＣ_３−６シクロアルキルを形成しており、Ｒ^ｃは、水素原子又はＣ_１−６アルキルであり、Ｒ^ｄは、置換されていてもよいヘテロ環又は置換されていてもよいアリールであり（ただし、Ｒ^ｄはｐ−シアノフェニルではない）、Ｒ^ｅは、置換されていてもよいヘテロ環又は置換されていてもよいアリールであり（ただし、Ｒ^ｅはｐ−メトキシフェニル及びｐ−クロロフェニルではない、又はＲ^ｅがピリジル又はピリミジルである場合は、Ｒ^ａは、Ｃ_１−６アルキルである）］

国際公開第２０１０／０５９９２２号国際公開第１９９７／０４３２７８号国際公開第２０１１／０４７１６５号

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、ソマトスタチン受容体サブタイプ４（以下、「ＳＳＴＲ４」という場合がある。）選択的アゴニスト活性を有する新規な化合物を提供することを目的とする。更には本発明で見出した化合物のソマトスタチン受容体サブタイプ４への作用を経たネプリライシンの活性化及びアセチルコリンの遊離増強作用による、アルツハイマー病等の神経変性疾患等の症状改善を目的とした治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強いＳＳＴＲ４結合作用及びアゴニスト活性を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される含窒素飽和複素環化合物又はその薬学上許容される塩（以下、「本発明の化合物」、「式（Ｉ）で表される化合物」又は「式（Ｉ）の化合物」という場合がある。）が提供される。

［項１］下記式（Ｉ）；

［式中、
Ｒ^１は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを示し、
ｎは、１〜４の整数であり、
Ｒ^２は、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、又は、水素原子を示し、
Ｒ^３は、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを示し、
ここで、ｎが１、３又は４であるとき、Ｒ^３はＲ^２と一緒になって、１個の−Ｏ−、−ＮＲ^５−、−ＳＯ−又は−ＳＯ_２−を含んでいてもよい３〜６員の飽和環を形成していてもよく、上記飽和環は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ＣＯ_２Ｒ^６、及びＣＯＮＲ^７Ｒ^８からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ｎが２であるとき、Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって上記飽和環を形成せず、
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄは、それぞれ同一又は異なって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；ヒドロキシ；又はＣＯ_２Ｒ^９を示し、ここで、ｎが２であるとき、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄは、水素原子であり、ｎが１、３又は４で、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄのいずれか２個以上が置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであるとき、２個以上の上記置換されていてもよいＣ_１−４アルキルは、一緒になって４〜７員の飽和環を形成してもよく、
Ａは、Ｃ_６−１４アリール又は５〜１１員のヘテロアリールを示し、上記Ｃ_６−１４アリール及び上記５〜１１員のへテロアリールは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_６−１４アリールオキシ、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１、ＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、ＳＯＲ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２及びＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｎが３で、Ｒ^２が水素原子で、Ｒ^３がｔｅｒｔ−ブチルであるとき、Ａは置換基で置換されていないフェニルではなく、
Ｒ^５は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７又はＣＯ_２Ｒ^１８を示し、
Ｒ^６及びＲ^９は、同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、
Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルを示し、ここで、Ｒ^７及びＲ^８がＣ_１−４アルキルであるとき、一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ^１０は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、又はＣ_６−１４アリールを示し、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はＣ_６−１４アリールを示し、ここで、Ｒ^１１及びＲ^１２がＣ_１−４アルキルであるとき、一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ^１３は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はＣ_６−１４アリールを示し、
Ｒ^１４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ又はＣ_６−１４アリールを示し、
Ｒ^１５及びＲ^１６は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、ここで、Ｒ^１５及びＲ^１６がＣ_１−４アルキルであるとき、一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ^１７は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルを示し、
Ｒ^１８は、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルを示す。］
で表される化合物又はその薬学上許容される塩；

［項１−２］
下記式（Ｉ）；

［式中、
Ｒ^１は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを示し、
ｎは、１〜４の整数であり、
Ｒ^２は、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、又は、水素原子を示し、
Ｒ^３は、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを示し、
ここで、ｎが１、３又は４であるとき、Ｒ^３はＲ^２と一緒になって、１個の−Ｏ−、−ＮＲ^５−、−ＳＯ−又は−ＳＯ_２−を含んでいてもよい３〜６員の飽和環を形成していてもよく、上記飽和環は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ＣＯ_２Ｒ^６、及びＣＯＮＲ^７Ｒ^８からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ｎが２であるとき、Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって上記飽和環を形成せず、
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄは、それぞれ同一又は異なって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；ヒドロキシ；又はＣＯ_２Ｒ^９を示し、ここで、ｎが２であるとき、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄは、水素原子であり、ｎが１、３又は４で、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄのいずれか２個以上が置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであるとき、２個以上の上記置換されていてもよいＣ_１−４アルキルは、一緒になって４〜７員の飽和環を形成してもよく、
Ａは、Ｃ_６−１４アリール又は５〜１１員のヘテロアリールを示し、上記Ｃ_６−１４アリール及び上記５〜１１員のへテロアリールは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_６−１４アリールオキシ、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１、ＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、ＳＯＲ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２及びＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｎが３で、Ｒ^２が水素原子で、Ｒ^３がｔｅｒｔ−ブチルであるとき、Ａは置換基で置換されていないフェニルではなく、
Ｒ^５は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７又はＣＯ_２Ｒ^１８を示し、
Ｒ^６及びＲ^９は、同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、
Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルを示し、ここで、Ｒ^７及びＲ^８がＣ_１−４アルキルであるとき、一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ^１０は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、又はＣ_６−１４アリールを示し、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はＣ_６−１４アリールを示し、ここで、Ｒ^１１及びＲ^１２がＣ_１−４アルキルであるとき、一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ^１３は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はＣ_６−１４アリールを示し、
Ｒ^１４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ又はＣ_６−１４アリールを示し、
Ｒ^１５及びＲ^１６は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、ここで、Ｒ^１５及びＲ^１６がＣ_１−４アルキルであるとき、一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ^１７は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルを示し、
Ｒ^１８は、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルを示す。］
で表される化合物又はその薬学上許容される塩；
但し以下の化合物を除く；
Ｎ−１−（４−メタンスルホニルフェニル）プロピル−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−１−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）エチル−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−１−（２，４−ジメチルフェニル）エチル−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−１−フェニルエチル−１−プロピル−３−(４−エチルフェニル)ピペリジン−５−カルボキシアミド；
［項２］
ｎが１又は３である、
項１又は項１−２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項３］
ｎが３である、
項１又は項１−２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項４］
Ｒ^２及びＲ^３が、それぞれ同一又は異なって、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ_１−４アルキルであり、ここで、Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、１個の−Ｏ−又は−ＳＯ_２−を含んでいてもよい３〜６員の飽和環を形成してもよい、
項１〜３及び項１−２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項４−２］
Ｒ^２及びＲ^３が、以下の（１）又は（２）である、項４に記載の化合物又はその薬学上許容される塩：
（１）Ｒ^２及びＲ^３がＣ_１−３アルキルである；
（２）Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていてもよい、１個の−Ｏ−を含んでいてもよい３〜６員の飽和環を形成する；
［項４−３］
Ｒ^２及びＲ^３がメチルである、項４に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項４−４］
Ｒ^２が水素原子を表し、Ｒ^３がトリフルオロメチル基を表す、項１〜３及び項１−２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項４−５］
Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、３〜６員の飽和環、又は以下の式：

で表されるテトラヒドロピラン環を形成する、項４に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項５］
ＡがＣ_６−１４アリールであり、上記Ｃ_６−１４アリールが、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、シアノ、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２及びＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい、
項１〜４、項１−２及び項４−２〜項４−５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項５−２］
Ａが、フェニル又はナフチルであり、上記フェニル又はナフチルが、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ及びＣ_１−４アルキルチオからなる群から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、項５に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項５−３］
Ａがフェニル又は１−ナフチルであり、上記フェニル又は１−ナフチルが、メチル基、エチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子からなる群から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されている、項５に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項５−４］
Ａが１−ナフチルである、項５−３に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項５−５］
Ａがフェニルであり、上記フェニルが、少なくとも１個の塩素原子又は臭素原子で置換されている、項５−３に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項６−０］
Ｒ^１がＣ_１−４アルキルである、
項１〜５、項１−２、項４−２〜項４−５及び項５−２〜項５−５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項６］
Ｒ^１がＣ_１−３アルキルである、
項１〜５、項１−２、項４−２〜項４−５及び項５−２〜項５−５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項７］
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、それぞれ同一又は異なって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；又はＣＯ_２Ｒ^９であり、ここで、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであるとき、上記置換されていてもよいＣ_１−４アルキルは一緒になって４〜７員の飽和環を形成してもよく、
Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子である、
項１〜６、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項８］
Ｒ^１がＣ_１−３アルキルであり、
Ｒ^２及びＲ^３がそれぞれ同一又は異なって、Ｃ_１−４アルキルである、
項１〜７、項１−２、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項９］
ＡがＣ_６−１４アリールであり、上記Ｃ_６−１４アリールは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていていてもよい、
項１〜８、項１−２、項４−２〜項４−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１０］
ｎが３であるとき、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、それぞれ同一又は異なって、ピペリジン環の２位、５位又は６位の置換基であって、ヒドロキシ及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル又は水素原子であり、ここで、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであるとき、上記Ｃ_１−４アルキルは一緒になって４〜７員の飽和環を形成してもよく、
Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ^１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、
項３〜９、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１１］
ｎが３であるとき、
Ｒ^４ａが、ピペリジン環の４位の置換基であって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール；又は水素原子であり、
Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ^１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、
項３〜９、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１１−２］
Ｒ^４ａが、ピペリジン環の４位の置換基であって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルキルチオ及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子である、
項１１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１２］
ｎが３であるとき、
Ｒ^４ａが、ピペリジン環の２位又は６位の置換基であって、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル又は水素原子であり、
Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ^１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、
項３〜９、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１２−２］
Ｒ^４ａが、ピペリジン環の２位の置換基であって、Ｃ_１−４アルキルであり、
Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子である、項１２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１２−３］
Ｒ^４ａが、ピペリジン環の６位の置換基であって、ヒドロキシ又はＣ_１−３アルコキシで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子である、項１２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１２−４］
Ｒ^４ａが、ピペリジン環の６位の置換基であって、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−３アルキルであり、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子である、項１２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１２−５］
ｎが３であるとき、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂがともに、ピペリジン環の６位の置換基であって、メチルであり、
Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ^１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、
る、項３〜９、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１３］
ｎが３であるとき、
Ｒ^４ａが、ピペリジン環の５位の置換基であって、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ；フッ素原子；又は水素原子であり、
Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ^１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、
項３〜９、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１３−２］
ｎが３であるとき、
Ｒ^４ａが、ピペリジン環の５位の置換基であって、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、フッ素原子又はヒドロキシであり、
Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ^１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、項３〜９、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１３−３］
Ｒ^４ａが、ピペリジン環の５位の置換基であって、メチル、メトキシ、フッ素原子又はヒドロキシであり、
Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子である、項１３−２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１３−４］
ｎが３であるとき、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂがともに、ピペリジン環の５位の置換基であって、フッ素原子又はメチルであり、
Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ^１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、項３〜９、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［項１４］
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子である、
項１〜１３、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５及び項６−０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；

［項１５］
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
（３Ｓ）−１−メチル−Ｎ−[２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル]ピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例２）；
Ｎ−[１−（２，３−ジメチルフェニル）シクロプロピル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例５）；
Ｎ−[４−（３，５−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例９）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，３−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例１９）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例２０）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例２１）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，３−ジメチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例２３）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−３−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例２６）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例２７）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（３−クロロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３―カルボキシアミド（実施例２９）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例３０）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（４−クロロ−２−エチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例３１）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，４−ジエチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例３２）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，４―ジメチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例３５）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例３７）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例３８）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例４０）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例４３）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例４７）；
Ｎ−[２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例１２）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例５１）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例５４）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例５５）；
（３Ｓ）−Ｎ−{２−[２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]プロパン−２−イル}−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例６０）；
（３Ｓ）−Ｎ−{２−[２−（メチルスルファニル）フェニル]プロパン−２−イル}−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例６１）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−ブロモフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例６７）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例７１）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例７２）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例７３）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−エチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例７６）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−エチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例１１０）；又は
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル]−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例１１５）；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（実施例５０）；

［項１６］
項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物；
［項１７］
請求項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する、ソマトスタチン受容体サブタイプ４の活性化剤；
［項１８］
項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患の治療剤又は予防剤；
［項１９］
上記疾患が、癲癇、うつ病、行動障害、記憶障害、学習障害、注意欠陥障害、疼痛、神経変性疾患又は神経因性膀胱である、項１８に記載の治療剤又は予防剤；
［項２０］
上記疾患が、過増殖性障害、先端巨大症、黒色腫、乳がん、前立腺腺腫、前立腺がん、肺がん、腸がん又は皮膚がんである、項１８に記載の治療剤又は予防剤；
［項２１］
上記疾患が、関節炎、関節リウマチ又はリウマチ性脊椎炎である、項１８に記載の治療剤又は予防剤；
［項２２］
上記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎又は喘息である、項１８に記載の治療剤又は予防剤；
［項２３］
上記疾患が、グレーブス病、炎症性腸疾患、腎症、糖尿病性血管障害、虚血性疾患又は良性前立腺肥大である、項１８に記載の治療剤又は予防剤；
［項２４］
上記疾患が、加齢性黄斑変性、緑内障又は糖尿病性網膜症である、項１８に記載の治療剤又は予防剤；
［項２５］
ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患を治療又は予防するための、項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学上許容される塩の使用。
［項２６］
ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患の治療剤又は予防剤の製造における、項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
［項２７］
項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患を治療又は予防する方法。
［項２８］
ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患を治療又は予防するための、項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［項２９］
項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の有効量を投与することを含む、ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化するための方法。
［項３０］
ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化するための、項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［項３１］
項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、癲癇、うつ病、行動障害、記憶障害、学習障害、注意欠陥障害、疼痛、神経変性疾患又は神経因性膀胱の治療剤又は予防剤；
［項３２］
項１〜１５、項１−２、項４−２〜項４−５、項５−２〜項５−５、項６−０、項１１−２、項１２−２〜項１２−５及び項１３−２〜項１３−４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、過増殖性障害、先端巨大症、黒色腫、乳がん、前立腺腺腫、前立腺がん、肺がん、腸がん又は皮膚がんの治療剤又は予防剤；

本発明によれば、ソマトスタチン受容体サブタイプ４選択的アゴニスト活性を有する新規な化合物を提供することが可能になる。

本発明の化合物は、アルツハイマー病、認知障害、記憶障害、学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス及び脳血管アンギオパチー等のＡβに起因する疾患、疼痛、ガン、うつ病等に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。

式（Ｉ）の化合物は、１個又は複数の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性又は軸性キラリティを生じることがある。したがって、式（Ｉ）の化合物は、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の^１Ｈを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
本発明には、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。

つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。

「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ_１−３アルキル」又は「Ｃ_１−４アルキル」とは炭素原子数が１〜３又は１〜４のアルキルを意味する。その具体例として、「Ｃ_１−３アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙げられる。「Ｃ_１−４アルキル」の場合には、上述した官能基に加え、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。

「シクロアルキル」とは、単環式飽和炭化水素基又は多環式飽和炭化水素基を意味する。例えば「Ｃ_３−６シクロアルキル」とは炭素原子数が３〜６の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造、又は、アリール若しくはヘテロアリールと縮環した構造も含まれる。その具体例として、「Ｃ_３−６シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられる。

「飽和複素環」とは、炭素原子以外に１〜２個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む単環の基を意味する。「３〜６員の飽和複素環」とは、３〜６個の原子で構成される飽和複素環を意味する。例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンが挙げられる。「飽和環」とは、上記「シクロアルキル」又は「飽和複素環」を意味する。

「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介している基を意味する。例えば、「Ｃ_１−３アルコキシ」又は「Ｃ_１−４アルコキシ」とは炭素原子数が１〜３又は１〜４のアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ_１−３アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。「Ｃ_１−４アルコキシ」の場合には、上述した官能基に加え、ブチルオキシ等が挙げられる。

「アルキルチオ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が硫黄原子を介している基を意味する。例えば、「Ｃ_１−４アルキルチオ」とは炭素原子数が１〜４のアルキルチオを意味する。その具体例として、「Ｃ_１−４アルキルチオ」の場合には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ等が挙げられる。

「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。

「アリール」とは、単環式芳香族炭化水素基又は多環式芳香族炭化水素基を意味する。例えば「Ｃ_６−１４アリール」とは、芳香環を構成する炭素原子数が６〜１４のアリールを意味する。具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル等が挙げられる。中でも好ましくは、１−ナフチル又はフェニルが挙げられる。

「アリールオキシ」とは、単環式芳香族炭化水素基又は多環式芳香族炭化水素基が酸素原子を介している基を意味する。具体的にはフェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルオキシが挙げられる。

「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基又は２環の８〜１１員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、チエニル、ピリミジニル、キノリル、及びイソキノリルが挙げられる。

本明細書において、ｎが３であり、含窒素飽和環がピペリジン環を示すとき、「ピペリジン環の２位、４位、５位又は６位の位置」とは、下記式に示すように、ピペリジン環の窒素原子の位置（Ｒ^１の位置）を１位とし、アミド基の位置が３位となるように環を形成する各炭素原子に番号を付したときの置換基を有する炭素原子の位置を意味する。例えば、「ピペリジン環の４位の位置」とは、窒素原子の位置を１位としてアミド基の位置が３位になるように番号を付与したときの４番目に位置する炭素原子に置換基が置換されていることを意味する。

式（Ｉ）で表される本発明の化合物におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ａ〜Ｒ^４ｄ、Ｒ^５〜Ｒ^１８、Ａ及びｎは、上述の項１で定義されるものであり、好ましいものは以下のとおりである。ただし、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。

Ｒ^１として好ましくは、Ｃ_１−４アルキルが挙げられ、より好ましくはＣ_１−３アルキルが挙げられる。Ｒ^１としてさらに好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。

Ｒ^２として好ましくは、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ_１−４アルキルが挙げられ、より好ましくは無置換のＣ_１−４のアルキルが挙げられる。Ｒ^２としてさらに好ましくは、メチル、エチル又はイソプロピルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。

Ｒ^３としてはフッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４のアルキルが挙げられ、好ましくは無置換のＣ_１−４のアルキルが挙げられる。Ｒ^３としてより好ましくは、メチル、エチル又はイソプロピルが挙げられ、さらに好ましくはメチルが挙げられる。
Ｒ^３はＲ^２と一緒になって、３〜６員の飽和環を形成していてもよい。上記飽和環は１〜５個の置換基で置換されていてもよい。Ｒ^２とＲ^３とで形成される無置換の３〜６員の飽和環として好ましくは、１個の−Ｏ−又は−ＳＯ_２−を含んでいてもよい飽和環が挙げられ、より好ましくは１個の−Ｏ−を含んでいてもよい飽和環が挙げられ、さらに好ましくは３〜６員のシクロアルキルが挙げられる。Ｒ^２とＲ^３とで形成される無置換の３〜６員の飽和環としてもっとも好ましくは、シクロプロピル又はシクロへキシルが挙げられる。

Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄとして好ましくは、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、同一又は異なって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１１アリール；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；又はＣＯ_２Ｒ^９であり、ここで、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであるとき、上記置換されていてもよいＣ_１−４アルキルは一緒になって４〜７員の飽和環を形成してもよく、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが水素原子である組み合わせが挙げられる。より好ましくは、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、同一又は異なって、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ；フッ素原子；水素原子；又はＣＯ_２Ｒ^９であり、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが水素原子である組み合わせが挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、同一又は異なって、Ｃ_１−４アルキル又は水素原子であり、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが水素原子である組み合わせが挙げられ、もっとも好ましくは、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子である組み合わせが挙げられる。

Ａは、Ｃ_６−１４アリール又は５〜１１員のヘテロアリールである。上記Ｃ_６−１４アリール及び上記５〜１１員のへテロアリールは、１〜５個の置換基で置換されていていてもよい。Ａとして好ましくは、Ｃ_６−１４アリールが挙げられ、より好ましくはフェニル又は１−ナフチルが挙げられる。Ａとしてさらに好ましくはフェニルが挙げられる。Ａに置換基が存在するとき、置換基として好ましくは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、シアノ、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２又はＮＲ^１１Ｒ^１２が挙げられる。上記置換基としてより好ましくは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、シアノが挙げられ、さらに好ましくは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、フッ素原子、塩素原子又は１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシが挙げられる。上記置換基としてもっとも好ましくはメチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素原子又は塩素原子が挙げられる。Ａに置換する置換基の数として好ましくは、１〜４個が挙げられ、より好ましくは１〜３個が挙げられる。上記置換基の数としてさらに好ましくは１又は２個が挙げられ、もっとも好ましくは２個が挙げられる。

ｎとして好ましくは、１〜３が挙げられ、より好ましくは２又は３が挙げられ、更により好ましくは、３が挙げられる。ｎが３であるとき、含窒素飽和環はピペリジン環である。

Ｒ^５として好ましくは、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６又はＣＯＲ^１７が挙げられ、より好ましくは、水素原子、Ｃ_１−３アルキル又はＣＯＲ^１７が挙げられる。Ｒ^５としてさらに好ましくはＣ_１−３アルキルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。

Ｒ^６及びＲ^９は、同一又は異なって、好ましくはＣ_１−４アルキルが挙げられる。Ｒ^６及びＲ^９は、同一又は異なって、より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる

Ｒ^７及びＲ^８は、同一又は異なって、好ましくは水素原子又はＣ_１−４アルキルが挙げられ、より好ましくはＣ_１−４アルキルが挙げられる。Ｒ^７及びＲ^８は、同一又は異なって、さらに好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。Ｒ^７及びＲ^８が一緒になって形成する飽和複素環として好ましくは、ピロリジン又はピペリジンが挙げられ、より好ましくはピロリジンが挙げられる。

Ｒ^１０として好ましくは、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルが挙げられ、より好ましくはＣ_１−４アルキルが挙げられる。Ｒ^１０としてさらに好ましくは、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。

Ｒ^１１及びＲ^１２は、同一又は異なって、好ましくは水素原子又はＣ_１−４アルキルが挙げられ、より好ましくはＣ_１−４アルキルが挙げられる。Ｒ^１１及びＲ^１２は、同一又は異なって、さらに好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。Ｒ^１１及びＲ^１２が一緒になって形成する飽和複素環として好ましくは、ピロリジン又はピペリジンが挙げられ、より好ましくはピロリジンが挙げられる。

Ｒ^１３として好ましくは、Ｃ_１−４のアルキル又はＣ_３−６のシクロアルキルが挙げられ、より好ましくはＣ_１−４のアルキルが挙げられる。Ｒ^１３としてさらに好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。

Ｒ^１４として好ましくは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はＣ_６−１４アリールが挙げられ、より好ましくはＣ_１−４アルキル又はＣ_６−１４アリールが挙げられる。Ｒ^１４としてさらに好ましくはメチル、エチル、イソプロピル又はフェニルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。

Ｒ^１５及びＲ^１６として好ましくは、Ｃ_１−４アルキルが挙げられ、より好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルが挙げられる。Ｒ^１５及びＲ^１６としてさらに好ましくはメチル又はイソプロピルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。Ｒ^１５及びＲ^１６が一緒になって形成する飽和複素環として好ましくは、ピロリジン又はピペリジンが挙げられ、より好ましくはピロリジンが挙げられる。

Ｒ^１７として好ましくは、水素原子又はＣ_１−４アルキルが挙げられ、より好ましくは水素原子又はメチルが挙げられる。

Ｒ^１８として好ましくは、Ｃ_１−４アルキルが挙げられ、より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。Ｒ^１８としてさらに好ましくはメチル又はエチルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。

本発明の化合物において、好ましい化合物としては、例えば以下の化合物Ａが挙げられ、より好ましい化合物としては、化合物Ｂが挙げられる。
［化合物Ａ］
式（Ｉ）においてＲ^１が、Ｃ_１−３アルキルであり、
Ｒ^２及びＲ^３が、それぞれ同一又は異なって、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ_１−４アルキルであり、ここで、Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、１個の−Ｏ−又は−ＳＯ_２−を含んでいてもよい３〜６員の飽和環を形成してもよく、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、それぞれ同一又は異なって、置換可能な１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；またはＣＯ_２Ｒ^９であり、ここで、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであるとき、上記置換されていてもよいＣ_１−４アルキルは一緒になって４〜７員の飽和環を形成してもよく、
Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子であり、
Ａが、Ｃ_６−１４アリールであり、上記Ｃ_６−１４アリールが、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、シアノ、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２及びＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^９及びＲ^１０が、メチルであり、
Ｒ^１１及びＲ^１２が、それぞれ同一又は異なって、メチル又はエチルであるか、又はＲ^１１及びＲ^１２が一緒になってピロリジン環を形成し、
ｎが、２又は３であり、好ましくは３である、
化合物又はその薬学上許容される塩。
［化合物Ｂ］
式（Ｉ）においてＲ^１が、Ｃ_１−３アルキルであり、
Ｒ^２及びＲ^３が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ_１−４アルキルであり、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、それぞれ同一又は異なって、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ；水素原子；又はフッ素原子であり、
Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子であり、
Ａが、Ｃ_６−１４アリールであり、上記Ｃ_６−１４アリールが、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ｎが、３である、
化合物又はその薬学上許容される塩。

本発明の化合物としては、
（３Ｓ）−１−メチル−Ｎ−[２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル]ピペリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−[１−（２，３−ジメチルフェニル）シクロプロピル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−（３，５−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，３−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，３−ジメチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−３−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（３−クロロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３―カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（４−クロロ−２−エチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，４−ジエチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，４―ジメチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−{２−[２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]プロパン−２−イル}−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−{２−[２−（メチルスルファニル）フェニル]プロパン−２−イル}−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−ブロモフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−エチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−エチルピペリジン−３−カルボキシアミド；及び
Ｎ−[２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル]−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド、
からなる群から選択される化合物、それらのラセミ体若しくはそれらの光学活性体、又はそれらの薬学的に許容される塩が特に好ましい。

式（Ｉ）で表される化合物の薬学上許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される酸付加塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩及びリン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びトリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、並びに、グルタミン酸塩及びアスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物がカルボキシル基等の酸性官能基を有する場合、各種の塩基と塩を形成しうる。この場合の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、並びに、アンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明の化合物を酸又は塩基と混合した後、再結晶等の常法によって得ることができる。

本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることがある。ｏ−：ｏｒｔｈｏ−、ｍ−：ｍｅｔａ−、ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄ_６−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ燐酸塩、ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン

本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法によって製造することができる。

式（Ｉ）の化合物は、下記製造法によって製造することができる。

（式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ａ〜Ｒ^４ｄ及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｐ^１はアミノ基の保護基、Ｘはハロゲン等の脱離基を意味する。（ＨＣＨＯ）_ｍはホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒドを意味する。）

化合物ａ−１は、市販品として購入できるか、例えば、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９８７，２８，６５１３−６５１６、ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，１９，５２３８−５２４６、国際公開第１９９９／１９３０１号、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，５４，１８３６−１８４６等に記載されている方法によって合成することができる。
化合物ａ−５は、市販品として購入できるか、例えば、国際公開第２０１１／２６９１７号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００７，６３，１０４８６−１０４９６、国際公開第２００６／９１６９７号、国際公開第２０１０／１１８２０７号、国際公開第２０１１／２６９０４号、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４９，９４２−９４６、国際公開第２０１２／３６９９７号、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，２０１１，１３３，２８７８−２８８０、ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃａｎｄＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，１７，５６３９−５６４７、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，３４，３６３−３８０、国際公開第２００４／５８７２７号等に記載されている方法によって合成することができる。

[Ａ―１]工程
本工程は、化合物ａ−１と化合物ａ−５との縮合反応を行うことで、化合物ａ−２を得る工程である。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物ａ−５を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、化合物ａ−１と反応させることによって達成される。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。

化合物ａ−２は、化合物ａ−１と化合物ａ−５とを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰ等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。

化合物ａ−１と化合物ａ−５との反応は、溶媒中又は無溶媒下で行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。上記溶媒は、単独又は混合溶媒として使用することができる。化合物ａ−１は、水溶液又は塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもある。使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、並びに、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン及び４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等によって異なるが、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約７０℃である。反応時間は、用いられる原料化合物の種類等によって異なるが、通常、約３０分〜７２時間、好ましくは約１時間〜１２時間である。

[Ａ−２]工程
本工程は、上記Ａ−１工程で得られた化合物ａ−２のアミノ基の保護基Ｐ^１を、脱保護することによって、化合物ａ−３を得る工程である。本工程はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．発行、１９９９年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。

[Ａ−３]工程
本工程は、上記Ａ−２工程で得られた化合物ａ−３のアミノ基を、例えば還元的アミノ化反応によってアルキル化することで、化合物ａ−４を得る工程である。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物ａ−３を各種ケトン又はアルデヒド等と、還元剤等を共存させて反応を行うことで達成される。還元剤等の具体例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、酢酸、水、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール及び２，２，２−トリフロオロエタノール等のアルコール類が挙げられる。上記溶媒は、単独又は混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、用いられる原料化合物の種類等によって異なるが、通常、３０分〜７２時間、好ましくは約１時間〜１２時間である。

化合物ａ−４は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種アルキルハライド等と化合物ａ−３を反応させることによっても得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。上記溶媒は、単独又は混合溶媒として使用することができる。化合物ａ−３は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることがある。使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸セシウム等の無機塩基、並びに、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン及び４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、用いられる原料化合物の種類等によって異なるが、通常、３０分〜７２時間、好ましくは約１時間〜１２時間である。

式（Ｉ）で表される本発明の化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー）及び再結晶等の方法が挙げられる。再結晶に用いる溶媒としては例えば、メタノール、エタノール及び２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン及びトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン及びクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、並びに、これらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。本発明の化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法及び円二光スペクトル分析法等の分光学的手法、並びに、質量分析法によって容易に行える。

式（Ｉ）で表される本発明の化合物又は、それらの薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明の化合物にはこれらの各異性体の混合物及び単離された化合物も含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（Ｉ）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール及び２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、並びに、これらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン及び乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸及びリンゴ酸等のジカルボン酸、並びに、カンファースルフォン酸及びブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン及びストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることによって、光学分割を行うことができる。

塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し０．５〜２．０化学当量の範囲、好ましくは０．８〜１．２化学当量の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール及び２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、並びに、これらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中間体が、カルボキシル基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば、１−フェニルエチルアミン等）を用いてアミドを形成させることによって、光学分割を行うこともできる。

本発明の化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ４の活性化剤として有用である。さらに、本発明の化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患に対して有用な治療薬又は予防薬となり得る。このような疾患としては、例えば、アルツハイマー病、認知障害、記憶障害、学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス及び脳血管アンギオパチー等のＡβに起因する疾患、パーキンソン病、並びに、多発性硬化症等の神経変性疾患、癲癇、うつ病、行動障害、注意欠陥障害、疼痛、神経因性膀胱、過増殖性障害、先端巨大症、黒色腫、乳がん、前立腺腺腫、前立腺がん、肺がん、腸がん及び皮膚がん等の癌、関節炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、グレーブス病、炎症性腸疾患、腎症、糖尿病性血管障害、虚血性疾患、良性前立腺肥大、加齢性黄斑変性、緑内障、並びに、糖尿病性網膜症が挙げられる。特に、アルツハイマー病の治療薬をはじめ種々の神経変性疾患に対して有用な治療薬となり得る。

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよい。本発明の化合物の一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状及び年齢等によって異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１ｍｇ〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注（静脈注射）等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。

本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。製剤用担体として具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。

以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等によって行った。

明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び試験例中の表において以下に示すような略号を用いることがある。置換基として用いられる略号として、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｈはフェニル、Ｂｎはベンジル、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル、Ａｃはアセチル、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。試薬として用いられる略号として、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＢＡＦはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、Ｂｏｃ_２Ｏは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ＷＳＣＤは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＤＢＵはジアザビシクロウンデセン、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅは（ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボラートを意味する。ＮＭＲに用いられる記号として、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線及びＪは結合定数を意味する。

高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りである。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分、ｍｉｎ）で示す。各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ〜Ｃで付記する。

測定条件Ａ
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ（ａｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
ＨＰＬＣ：ＡＰＩ１５０ＥＸＬＣ／ＭＳｓｙｓｔｅｍ（ａｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
Ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎＨｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅＣ１８（Ｓ−５μＭ，１２ｎｍ，４．６×５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：０．０５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−６．０分；Ａ／Ｂ＝７５：２５〜１：９９（ｌｉｎｅａｒｇｒａｄｉｅｎｔ）
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：３．５ｍＬ／分
ＵＶ：２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃

測定条件Ｂ
検出機器：ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣ
Ｃｏｌｕｍｎ：ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣＢＥＨＣ１８１．７μｍ２．１×５０ｍｍｃｏｌｕｍｎ
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％ＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ_３ＣＮ
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９０：１０〜１：９９（ｌｉｎｅａｒｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝１：９９
１．５−２分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
ＦｌｏｗＲａｔｅ：０．７５ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ，２５４ｎｍ
カラム温度：５０℃

測定条件Ｃ
検出機器：ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣＭＳ−２０２０
Ｃｏｌｕｍｎ：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＫｉｎｅｔｅｘ１．７μｍＣ１８２．１ｍｍ×５０ｍｍ
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：ＭｅＯＨ、Ｂ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝３０：７０
０．０−１．９０分；Ａ／Ｂ＝９９：１
１．９１−３．００分；Ａ／Ｂ＝３０：７０
ＦｌｏｗＲａｔｅ：０．５ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃

参考例１
２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール

２−フルオロ安息香酸メチル（１４２４ｍｇ）のＴＨＦ溶液（９ｍＬ）を氷浴で冷却し、攪拌下で３ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液（９．２ｍＬ）を滴下した。室温にて１．５時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、次いで水（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮して２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（１４７２ｍｇ）をオイルとして得た。

¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ1.65 (s, 6H), 2.12-2.14 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H).

参考例２
２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン

２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（９２５ｍｇ）のトルエン溶液（６ｍＬ）に、攪拌下トリメチルシリルアジド（８３０ｍｇ）、３フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１０２１ｍｇ）を順次滴下し、室温にて１５分攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、水素化リチウムアルミニウム（２２８ｍｇ）のＴＨＦ懸濁液（１５ｍＬ）に室温下ゆっくりと滴下した。反応液を２時間攪拌後、水（２３０μＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２３０μＬ）、水（６９０μＬ）を順次ゆっくりと滴下した。反応混合物をセライトでろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９２／８〜８５／１５）で精製し、２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン（４１０ｍｇ）をオイルとして得た。

¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ1.55 (s, 6H), 6.99-7.12 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H).

参考例３−６３
対応する原料化合物を用いて参考例２と同様に反応及び処理し、表１〜表３に示す化合物を得た。

参考例６４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート

（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（６８ｍｇ）、ＷＳＣＤ（３０ｍｇ）、参考例２で合成した２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン（４６ｍｇ）及びＤＭＡＰ（１１ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）を室温下、５時間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７９／２１〜０／１００）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ）を固体として得た。

¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ1.30-1.95 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 2.26 (br, 1H), 2.60-3.45 (br, 2H), 3.45-4.00 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.07-7.09 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H).

参考例６５
１−フェニル−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）メタンアミン

ベンジルアミン（１．０７ｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、アセトン（１．７４ｇ）、モレキュラーシーブス４Ａ（３．０ｇ）を加え、１２０℃にて２時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、１−フェニル−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）メタンアミン（１．３４ｇ）をオイルとして得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.93-1.95 (m, 3H), 2.09-2.10 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.12-7.44 (m, 5H).

参考例６６
Ｎ−ベンジル−２−メチルペント−４−エン−２−アミン

１−フェニル−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）メタンアミン（１．３４ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液に、０℃に冷却下、窒素雰囲気下で１ｍｏｌ／Ｌアリルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液（２２ｍＬ）を２０分かけて滴下し、そのまま１時間攪拌した。反応液を室温にて３時間攪拌後、０℃に冷却下で飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を反応液に添加した。反応液を分液し、さらにジエチルエーテル（４０ｍＬ）で反応混合物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮してＮ−ベンジル−２−メチルペント−４−エン−２−アミン（１．４５ｇ）をオイルとして得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.14 (s, 6H), 2.25 (d, 2H), 3.71 (s, 2H), 5.09-5.13 (m, 2H), 5.80-5.94 (m, 1H), 7.18-7.35 (m, 5H).

参考例６７
エチル２−｛［ベンジル（２−メチルペント−４−エン−２−イル）アミノ］メチル｝プロプ−２−エノエート

Ｎ−ベンジル−２−メチルペント−４−エン−２−アミン（１．４５ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．１１ｇ）、２−ブロモメチルアクリル酸エチル（１．０６ｇ）を順に加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／９９）で精製し、エチル２−｛［ベンジル（２−メチルペント−４−エン−２−イル）アミノ］メチル｝プロプ−２−エノエート（１．２４ｇ）をオイルとして得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.09 (s, 6H), 1.22 (t, 3H), 2.31 (d, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 5.02-5.08 (m, 2H), 5.81 (q, 1H), 5.90-6.04 (m, 2H), 7.11-7.29 (m, 5H).

参考例６８
エチル１−ベンジル−６，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート

エチル２−｛［ベンジル（２−メチルペント−４−エン−２−イル）アミノ］メチル｝プロプ−２−エノエート（３０１ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ−Ｈｏｖｅｙｄａ２^ｎｄｃａｔａｌｙｓｔ（３１ｍｇ）を添加後、溶液を５０℃にて３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝５／９５）、エチル１−ベンジル−６，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１５７ｍｇ）をオイルとして得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.13 (s, 6H), 1.22 (t, 3H), 2.19-2.22 (m, 2H), 3.16-3.19 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.17-7.36 (m, 5H).

参考例６９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，６−ジメチルピペリジン−３−カルボン酸

[工程１]
エチル１−ベンジル−６，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（５８４ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にマグネシウム（５１９ｍｇ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液にマグネシウム（５５０ｍｇ）を追加し、さらに室温にて１６時間攪拌した。その後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（１６０ｍＬ）で生成物を抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液を減圧濃縮して、エチル１−ベンジル−６，６−ジメチルピペリジン−３−カルボキシレート（３７５ｍｇ）をオイルとして得た。精製は行わずにそのまま次の反応に用いた。

[工程２]
耐圧ガラス容器中に工程１で得られたエチル１−ベンジル−６，６−ジメチルピペリジン−３−カルボキシレート（１３７ｍｇ）を加え、メタノール（５ｍＬ）に溶解した。２０％水酸化パラジウム／炭素担体（６８ｍｇ）を反応液に添加し、中圧水素雰囲気下（〜０．４０ＭＰａ）、室温にて１６時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮して、エチル６，６−ジメチルピペリジン−３−カルボキシレートを得た。精製は行わずにそのまま次の反応に用いた。

[工程３]
工程２で得られたエチル６，６−ジメチルピペリジン−３−カルボキシレートのジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７７μＬ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（１２０ｍｇ）を添加し、室温下５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６，６−ジメチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレートを得た。精製は行わずにそのまま次の反応に用いた。

[工程４]
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル６，６−ジメチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレートのメタノール（２ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて７０℃にて３０分攪拌した。反応液を室温まで冷却した。その後、反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加えて中和し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で生成物を抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム／メタノール＝９５／５）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，６−ジメチルピペリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）をオイルとして得た。

¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ1.30-2.00 (m, 19H), 2.63-2.73 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 4H), 3.93-3.99 (m, 1H), 9.61 (br, 1H).

参考例７０
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−｛［トリフルオロメチル］スルフォニル｝オキシ｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート

１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．９１ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に、氷浴冷却下で水素化ナトリウム（０．３６ｇ）を反応溶液に少しずつ加えた。０℃で１０分間攪拌後、Ｎ−フェニルトリフルオロメチルスルホンイミド（５．４２ｇ）を反応溶液に少しずつ加えた。室温に戻して２４時間攪拌し、Ｎ−フェニルトリフルオロメチルスルホンイミド（２．７１ｇ）を反応溶液に追加してさらに２１時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル／ヘキサン（９０ｍＬ／６０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−｛［トリフルオロメチル］スルフォニル｝オキシ｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（４．４５ｇ）をオイルとして得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ1.48 (s, 9H), 2.46-2.58 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.28 (bs, 2H).

参考例７１
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート

１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−｛［トリフルオロメチル］スルフォニル｝オキシ｝−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（４１７ｍｇ）、フェニルボロン酸（１７０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６２ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（８ｍＬ）にリン酸三カリウム（４５５ｍｇ）を加えた。窒素雰囲気下、反応液を８５℃にて３．５時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（２５８ｍｇ）をオイルとして得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.50 (s, 9H), 2.46-2.56 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.59-3.63 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 2H).

参考例７２
トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−カルボン酸

１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（２５５ｍｇ）のメタノール溶液（８ｍＬ）にマグネシウム（１９５ｍｇ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液に氷水（５０ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５ｍＬ）を順に加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−トランス−４−フェニルピペリジン−１，３−ジカルボキシレートを無色オイルとして得た。得られたオイルをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて７０℃にて２．５時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加えて中和し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９０／１０）で精製し、トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−カルボン酸（１９６ｍｇ）をアモルファスとして得た。

MS m/z 180 [M-Boc], 302 [M+Na]

参考例７３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸

１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシレート（４２９ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、７０℃にて４０分攪拌した。反応液を冷却後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を加えて中和し、ジクロロメタン／メタノール（５０ｍＬ／５ｍＬ）で生成物を抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸（３２１ｍｇ）を固体として得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.41 (s, 9H), 2.37-2.46 (m, 2H), 3.46-3.54 (m ,2H), 4.10-4.18 (m, 2H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.17-7.27 (m, 3H).

参考例７４
シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−カルボン酸

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸（３９ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍＬ）にパラジウム／炭素（１００ｍｇ）を加え、中圧水素雰囲気下（０．４０ＭＰａ）室温にて２８時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルピペリジン−３−カルボン酸（３９ｍｇ）をアモルファスとして得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.38 (s, 9H), 1.50-1.85 (m, 2H), 2.35-3.20 (m, 4H), 4.00-4.20 (d, 1H), 4.20-4.40 (d, 1H), 7.00-7.30 (m, 5H).

参考例７５
２−フェニルニコチン酸エチル

２−クロロニコチン酸エチル（５．５７ｇ）、フェニルボロン酸（４．７６ｇ）、リン酸三カリウム（８．９１ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（４３９ｍｇ）のトルエン溶液（３００ｍＬ）を窒素雰囲気下にて４時間加熱還流した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４〜７５／２５）で精製し、２−フェニルニコチン酸エチル（５．２７ｇ）をオイルとして得た。

MS m/z 229 [M+H]

参考例７６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルピペリジン−３−カルボン酸

[工程１]
２−フェニルニコチン酸エチル（３．４１ｇ）のエタノール溶液（３０ｍＬ）にパラジウム／炭素（１．３０ｇ）、酢酸（２４ｍＬ）を加え、中圧水素雰囲気下（０．４０ＭＰａ）室温にて３０時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、エチル２−フェニルピペリジン−３−カルボキシレートをオイルとして得た。

[工程２]
工程１で得られたエチル２−フェニルピペリジン−３−カルボキシレートのテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に飽和水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、そこにＢｏｃ_２Ｏ（３．６０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を滴下した。反応液を室温にて２時間激しく攪拌した後に分液した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合液をろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ：０．２４、ヘキサン／酢酸エチル＝５／９５）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−フェニルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．９７ｇ）を得た。

[工程３]
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−フェニルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．９７ｇ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え７０℃にて２０分攪拌した。反応液を減圧濃縮後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）で中和した。クロロホルム（９０ｍＬ）で生成物を抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルピペリジン−３−カルボン酸（２．７６ｇ）をアモルファスとして得た。

MS m/z 307 [M+H]

参考例７７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸

３−ヒドロキシニコチン酸メチル（１．５１ｇ）に、水（４０ｍＬ）、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えソニケーションして溶解させた。得られた反応液へロジウム（０．７５ｇ、５％重量アルミナ担持）を加え、中圧水素雰囲気下（０．４ＭＰａ）室温にて２４時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮してナトリウム５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレートを白色固体として得た。２００ｍＬナスフラスコ中、得られたナトリウム５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレートをメタノール（１０ｍＬ）に懸濁した。得られた反応液へ攪拌下にＢｏｃ_２Ｏ（２．１８ｇ）のメタノール溶液（５ｍＬ）を添加した。反応液を室温にて１．５時間攪拌後、０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）を加えて中和した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）で生成物を抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９６／４〜８８／１２）で精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸（７９４ｍｇ）を固体として得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.46 (s, 9H), 1.70-1.90 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H), 3.00-3.15 (m, 1H), 3.35 (br, 1H), 3.60-3.95 (m, 4H).
MS m/z 244 [M-H]

参考例７８
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−カルボン酸

[工程１]
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸（２５９ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）にアルゴン雰囲気下、−７８℃にてＤＢＵ（２２８ｍｇ）、ＸＴａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（３４４ｍｇ）を攪拌下に添加した。そのまま反応液を３０分攪拌した後、室温まで昇温し２４時間攪拌した。反応液にジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３〜７６／２４、Ｒｆ＝０．５９）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−フルオロピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（８０ｍｇ）を得た。

[工程２]
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−フルオロピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（８０ｍｇ）のメタノール溶液（１ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、７０℃にて６時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加えて中和後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で生成物を抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−カルボン酸（６５ｍｇ）を固体として得た。

参考例７９
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート

１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．３０ｇ）のジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）にデスマーチン試薬（２．３３ｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液にさらにデスマーチン試薬（１．３１ｇ）を追加して２．５時間攪拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。続いて１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を反応液に加え、有機層を分液した。水層からさらにジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出を４回行った。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９８／２）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．１４ｇ）をオイルとして得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.46 (s, 9H), 2.58-2.79 (m, 2H), 3.03-3.11 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.77-3.93 (m, 2H), 4.02 (s, 2H).

参考例８０
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５，５−ジフルオロピペリジン−１，３−ジカルボキシレート

トリエチルアミン三フッ化水素錯体（３２６μＬ）、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（６８７ｍｇ）のジクロロエタン溶液（６ｍＬ）に、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（５１５ｍｇ）のジクロロエタン溶液（１ｍＬ）を添加し、２．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出を３回行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９３／７）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５，５−ジフルオロピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３２６ｍｇ）をオイルとして得た。

MS m/z 180 [M-Boc], 302 [M+Na]

参考例８１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５、５−ジフルオロピペリジン−３−カルボン酸

１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５，５−ジフルオロピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３２６ｍｇ）のメタノール溶液（６ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、７０℃にて２時間攪拌した。反応液を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）で中和し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で生成物を抽出した。さらにジクロロメタンで抽出（１０ｍＬ）を２回行い、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９１／９）で精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボン酸（２６３ｍｇ）を固体として得た。

¹H NMR (300MHz, CDCl₃)δ1.48 (s, 9H), 1.90-2.20 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 1H), 2.70-3.15 (m, 3H), 4.10-4.60 (m, 2H).

参考例８２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシピペリジン−３−カルボン酸

３−メトキシニコチン酸メチル（１．００ｇ）に水（２０ｍＬ）、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えてソニケーションし、溶解させた。得られた反応液へロジウム（０．４４ｇ、５％重量アルミナ担持）を加え、中圧水素雰囲気下（０．４ＭＰａ）室温にて３日間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮して、ナトリウム５−メトキシピペリジン−３−カルボキシレートを白色固体として得た。ナトリウム５−メトキシピペリジン−３−カルボキシレートをメタノール（２０ｍＬ）に懸濁した。得られた反応液へＢｏｃ_２Ｏ（１．３１ｇ）のメタノール溶液（４ｍＬ）を攪拌下に滴下した。反応液を室温にて６時間攪拌後、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．３１ｇ）を追加してさらに３時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて分液した。水層からさらにジクロロメタンで抽出（３０ｍＬ）を２回行い、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９１／９）で精製し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシピペリジン−３−カルボン酸（１．２６ｇ）を固体として得た。

MS m/z 260.2 [M+H]

参考例８３
シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−３−カルボン酸

２−メチルニコチン酸メチル（１．５１ｇ）を用いて、参考例８２と同様の方法に従い、シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−３−カルボン酸（６８９ｍｇ）を固体として得た。

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ1.10 (d, 1H), 1.30-1.56 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.60-1.95 (m, 3H), 2.60-2.90 (m, 2H), 3.96 (br, 1H), 4.55-5.00 (br, 1H).

参考例８４
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−シス−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート

シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−３−カルボン酸（４０１ｍｇ）、炭酸カリウム（６８３ｍｇ）のＤＭＦ混合物（５ｍＬ）にヨードエタン（３８６ｍｇ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２５ｍＬ）、ヘキサン（２５ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７９／２１）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−シス−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３８９ｍｇ）を固体とし得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.04 (d, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.64-1.90 (m, 3H), 2.61 (dt, 1H), 2.68-2.95 (m, 1H), 3.79-4.05 (brd, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.57-4.93 (brd, 1H).

参考例８５
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−トランス−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート

ジイソプロピルアミン（１７４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、アルゴン雰囲気中、攪拌下に２．６９ｍｏｌ／Ｌｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液を滴下した。反応液を０℃にて１０分攪拌した後、−７８℃に冷却した。上記反応液に１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−シス−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３８９ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加えて反応を終了し、室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を反応液に加えて中和した。その後、中和した反応液から生成物をジクロロメタン（７０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／９６〜２０／８０）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−トランス−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１００ｍｇ）をアモルファスとして得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.22 (d, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.40-1.55 (m, 1H), 1.61-1.80 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.39 (bs, 1H), 2.82 (td, 1H), 3.94 (bd, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.86 (q, 1H).

参考例８６
トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−３−カルボン酸

１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−トランス−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１００ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて７０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）で中和した。その後、中和した反応液から生成物をジクロロメタン／メタノール（３０ｍＬ／３ｍＬ）で抽出した。さらにジクロロメタン（２０ｍＬ）で生成物を抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペリジン−３−カルボン酸（９３ｍｇ）を固体として得た。

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ1.16 (d, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30-1.85 (m, 3H), 2.00 (d, 1H), 2.37 (bs, 1H), 2.75 (td, 1H), 3.89 (d, 1H), 4.81 (q, 1H), 9.50 (b, 1H).

参考例８７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピペリジン−３−カルボン酸

３−メチルニコチン酸メチル（１．５１ｇ）を用いて、参考例８２と同様の方法に従い、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピペリジン−３−カルボン酸（９６１ｍｇ）を固体として得た。

参考例８８
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−シス−６−メチルピペリジン−１、３−ジカルボキシレート

[工程１]
２−メチルニコチン酸メチル（５．００ｇ）のメタノール／酢酸溶液（４０ｍＬ／５０ｍＬ）にパラジウム／炭素（２．５０ｇ）を加え、中圧水素雰囲気下（０．３５ＭＰａ）室温にて２０時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）、クロロホルム／メタノール（９０ｍＬ／１０ｍＬ）で生成物を抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮して、メチル６−メチルピペリジン−３−カルボキシレート（３．９０ｇ）を得た。

[工程２]
工程１で得られたメチル６−メチルピペリジン−３−カルボキシレート（３．９０ｇ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）にトリエチルアミン（２．６４ｇ）を加え、室温攪拌下にＢｏｃ_２Ｏ（５．６８ｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を添加した。室温にて７０時間攪拌後、反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜１３／８７）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−シス−６−メチルピペリジン−１、３−ジカルボキシレート（２．６６ｇ、低極性）、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−トランス−６−メチルピペリジン−１、３−ジカルボキシレート（１．３９ｇ、高極性）をそれぞれオイルとして得た。

シス体: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.13 (d, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.50-1.95 (m, 4H), 2.30-2.45 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.15 (br, 1H), 4.40 (br, 1H).
トランス体: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.14 (d, 3H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.72-1.96 (m, 2H), 1.96-2.06 (bd, 1H), 2.58 (br, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.30-4.45 (m, 2H).

参考例８９
シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸

１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−シス−６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．５７ｇ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５ｍＬ）を加えて中和し、ジクロロメタン（７０ｍＬ）で生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧濃縮することによってシス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（２．３２ｇ）を固体として得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.14 (d, 3H), 1.33-1.50 (m ,1H), 1.45 (s, 9H), 1.80-2.04 (m, 3H), 2.62 (s, 1H), 3.07 (dd, 1H), 4.30-4.45 (m, 2H).

参考例９０
トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸

１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−トランス−６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．２９ｇ）を用いて、参考例８９と同様の方法に従い、トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１．０７ｇ）を固体として得た。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.14 (d, 1H), 1.45 (s ,9H), 1.56-1.85 (m, 3H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.32-2.50 (m, 1H), 2.91 (t, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.41 (br, 1H), 8.55 (br, 1H).

参考例９１
６−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル

[工程１]
６−メトキシカルボニルニコチン酸メチル（３．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のメタノール（６８ｍＬ）、ＴＨＦ（３４ｍＬ）溶液に、塩化カルシウム（６．８２ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応液を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．４６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で７時間撹拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ）で３回、生成物を抽出した。得られた有機層を水（１００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去し、６−ヒドロキシメチルニコチン酸メチルの粗結晶（２．０１ｇ、粗収率７８％）を得た。更なる精製はせずに次の反応に用いた。

[工程２]
６−ヒドロキシメチルニコチン酸メチル（１．１６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（１６ｍＬ）、酢酸（２０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（５８０ｍｇ）を加えた。その後、反応液を室温で４気圧（０．４ＭＰａ）の水素雰囲気下で１２時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去することによってピペリジン誘導体を得た。更なる精製はせずに次の反応に用いた。２００ｍＬナスフラスコ中、上述の反応で得られたピペリジン誘導体のアセトニトリル（４６ｍＬ）溶液に、３７％ホルマリン水溶液（１．２４ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に２０％炭酸カリウム水溶液２０ｍＬを加え、クロロホルム／メタノール＝９／１溶液（５０ｍＬ）で６回生成物を抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去した。その後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、結晶の６−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（１．０２ｇ、収率７９％、２工程）を得た。

LCMS (M+H = 188)

参考例９２
トランス−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル

６−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４８１ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４３６ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で５回抽出した。有機層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去した。その後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、オイルのトランス−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（１８５ｍｇ、収率３８％）を得た。

LCMS (M+H = 302)

実施例１
（３Ｓ）−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド

参考例６４で得られた（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１８２ｍｇ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を２，２，２−トリフルオロエタノール（３ｍＬ）に溶解した。得られた反応混合物へパラホルムアルデヒド（１５０ｍｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ）を順に加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／クロロホルム＝７９／２１〜０／１００）で精製し、（３Ｓ）−Ｎ−［２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド（９５ｍｇ）を固体として得た。

実施例２〜１０８
対応する原料のカルボン酸化合物（市販品又は参考例６５〜９０で合成した化合物）及び原料のアミン化合物（市販品又は参考例２〜６３で合成した化合物）を用いて、参考例６４に引き続き、実施例１で行った方法と同様に反応及び処理を行い、表４〜２１に示す実施例２〜１０８の化合物を得た。

実施例１０９
トランス−６−ヒドロキシメチル−１−メチル−Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド

参考例９２で得られたトランス−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−１−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５５ｍＬ）を加えた後、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、カルボン酸誘導体を得た。更なる精製はせずに次の反応に用いた。
上述の反応で得られたカルボン酸誘導体のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（２２．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１０ｍＬ）で５回生成物を抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／９）で粗精製した。更なる精製は行わずそのまま次の反応に用いた。
上述の反応で得られたシリルエーテル誘導体のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／ＬＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（３２μＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、無色アモルファスの、トランス−６−ヒドロキシメチル−１−メチル−Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド（１５ｍｇ、収率４４％、３工程）を得た。

実施例１１０
（３Ｓ）−Ｎ−[２−(２−クロロフェニル)プロパン−２−イル]−１−エチルピペリジン−３−カルボキサアミド

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４．８３ｇ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１００ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、（３Ｓ）−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−ピペリジン−３−カルボキサアミドの粗結晶を定量的に得た。更なる精製は行わず次の反応に用いた。
（３Ｓ）−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−ピペリジン−３−カルボキサアミド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、臭化エチル（７８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。さらに反応液を６０℃まで昇温し３時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４ｍＬ）、ヘキサン（２ｍＬ）の混合溶液で２回生成物を抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／クロロホルム＝１／１）で精製し、白色結晶の（３Ｓ）−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−１−エチルピペリジン−３−カルボキサアミド（７６ｍｇ、収率６９％）を得た。

実施例１１１〜１２２
対応する原料のカルボン酸化合物（市販品）及び原料のアミン化合物（市販品）を用いて、参考例６４に引き続き、実施例１１０で行った方法と同様の反応及び処理を行い、表２２〜２４に示す実施例１１１〜１２２の化合物を得た。

試験例
以下に、本発明の代表的な化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。

試験例１．ヒト由来ＳＳＴＲ４を安定に発現する細胞（ヒトＳＳＴＲ４安定発現細胞）を用いたアゴニスト活性評価
（１）ヒトＳＳＴＲ４安定発現細胞
ヒトＳＳＴＲ４安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、宿主細胞としてヒト腎臓由来細胞であるＨＥＫ２９３細胞を用いた。ヒトＳＳＴＲ遺伝子を挿入したｐｃＤＮＡ３．１（ｃａｔ．Ｎｏ．Ｖ７９０２０，ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）をＨＥＫ２９３細胞に導入することによってヒトＳＳＴＲ４安定発現細胞株を得た。選別にはＧ４１８（ｃａｔ．Ｎｏ．１６５１３−８４，Ｎａｃａｌａｉｔｅｓｑｕｅ，Ｊａｐａｎ）を用いた。
培地には１０％ＦＢＳ、２００μｇ／ｍＬＧ４１８を含むＤ−ＭＥＭ培地（ｃａｔ．Ｎｏ．１１９９５，ＧＩＢＣＯ，ＵＳＡ）を用い、２２５ｃｍ^２フラスコ（ｃａｔ．Ｎｏ．１１−００６−０１０，Ｉｗａｋｉ，Ｊａｐａｎ）にて培養を行った。
約８０％コンフルエントな状態で、２０倍希釈した０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ（ｃａｔ．Ｎｏ．３５５５４−６４，Ｎａｃａｌａｉｔｅｓｑｕｅ，Ｊａｐａｎ）処理にて細胞を回収した。回収した細胞は、ＨａｎｋｓＢｕｆｆｅｒ（ｃａｔ．Ｎｏ．１４０６５−０５６，ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）／２０ｍＭＨｅｐｅｓ（ｃａｔ．Ｎｏ．１５６３０−０８０，ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）、及び０．１％ＢＳＡ（ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ７９０６，ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ，ＵＳＡ）からなる反応培地にて７００００ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製した。回収した細胞にＧα１６，ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、約２０００ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ．Ｎｏ．７８１０９０，Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に播種した。細胞を播種した翌日に、セレンテラジンＨ（ｃａｔ．Ｎｏ．Ｓ２０１１，Ｐｒｏｍｅｇａ，ＵＳＡ）を終濃度０．５μｍｏｌ／Ｌとなるように各ｗｅｌｌに添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、プレートを遠心した。その後、４時間室温、遮光下で、プレートを静置した。

（２）試験化合物の調製
試験化合物を用いて終濃度の１０００倍の濃度となるようにＤＭＳＯ溶液を作製した。得られたＤＭＳＯ溶液をＨａｎｋｓ／２０ｍｍｏｌ／ＬＨｅｐｅｓ／０．１％ＢＳＡにて終濃度の１０倍の濃度となるように調製した。

（３）アゴニスト活性評価
ＳＳＴＲ４刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス社製、製品名）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに試験化合物の溶液を添加し、９０秒間発光シグナルを測定して相対発光量（ＲＬＵ）を算出した。ソマトスタチン１μｍｏｌ／Ｌの溶液を用いたときの値を１００％とし試験化合物のアゴニスト活性を評価した。評価結果を表２５〜２７に示す。

表２５〜２７に示すように、本発明の化合物は、ＳＳＴＲ４に対するアゴニスト活性の評価試験において、アゴニスト活性を示した。特に、実施例２、７、１３、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２６、２７、３０、３１、３７、５２、６７、７２、７６、７７、８１、８２、８５、９０、９１、９２、１０８、１１０、１１５及び１１６で得られた化合物は、他の化合物と比較してより強いＳＳＴＲ４アゴニスト活性を示した。表２５〜２７中、「＞１００」という記載は、ＥＣ５０値が１００ｎｍｏｌ／Ｌより高い濃度であることを示すものであり、詳細な数値は省略する。ＥＣ５０が＞１００ｎｍｏｌ／Ｌである試験化合物も同様に、アゴニスト活性を示すことを確認した。

試験例２．マウスＹ字型迷路試験を用いた認知障害の改善評価（以下、「Ｙ−ｍａｚｅ試験」という場合がある。）
２５−３５ｇ又は２７−３０ｇのＳｌｃ：ｄｄＹマウス（雄性、日本エスエルシー）を用いたＹ―ｍａｚｅ試験において、０．６ｍｇ／ｋｇのＳｃｏｐｏｌａｍｉｎｅＨＢｒ（ｃａｔ．Ｎｏ．Ｓ０９２９，ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ，ＵＳＡ）をマウスに皮下投与すると記憶障害が惹起され、自発交替行動率の低下が認められる。そこで本発明に係る化合物をマウスに経口投与することによって前処置し、記憶障害改善作用を評価した。その結果、実施例２で得られた化合物は、１又は３ｍｇ／ｋｇ（経口）において有意な記憶障害改善作用が確認された。（以下、実施例２評価時の各群における交替行動率を示す。０．５％ＭＣ投与群：６９．９±３．５、Ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ投与群：４３．９±１．９、１ｍｇ／ｋｇ投与群：５９．６±３．２、３ｍｇ／ｋｇ投与群：６５．０±１．８）。また、実施例２１で得られた化合物においても１又は３ｍｇ／ｋｇ（経口）において有意な記憶障害改善作用が確認された。（以下、実施例２１評価時の各群における交替行動率を示す。０．５％ＭＣ投与群：７１．２±３．５、Ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ投与群：４７．５±２．６、１ｍｇ／ｋｇ投与群：６０．７±２．６、３ｍｇ／ｋｇ投与群：６４．６±２．２）。

試験例３．マウス新奇物体認識試験を用いた認知機能評価（以下、「ｍＯＲＴ」という場合がある。）
２５−４５ｇ又は３５−４０ｇのＳｌｃ：ｄｄＹマウス（雄性、日本エスエルシー）を用いたｍＯＲＴにおいて、第一試行（トレーニング）と第二試行（テスト）の間隔時間依存的に、既知物体に対する記憶低下が認められる。第一試行を行った２４時間後に第二試行を行った場合、顕著な忘却が認められる。そこで本発明に係る化合物を第一試行前に投与し、第二試行における記憶増強作用を評価した。その結果、実施例２で得られた化合物は３ｍｇ／ｋｇ（経口）において記憶増強作用の傾向が確認された。（以下、実施例２評価時の認知機能の指標として識別係数を示す：０．５％ＭＣ投与群：０．０５０±０．０４８、３ｍｇ／ｋｇ投与群：０．２１６±０．０５３）また、実施例２１で得られた化合物においても３ｍｇ／ｋｇ（経口）において有意な記憶増強作用が確認された。（以下、実施例２１評価時の認知機能の指標として識別係数を示す：０．５％ＭＣ投与群：０．０１４±０．０３４、３ｍｇ／ｋｇ投与群：０．２１４±０．０７２）さらに、実施例２１の化合物は、第１試行の後に投与した場合においても、３ｍｇ／ｋｇ（経口）において有意な記憶増強作用が確認された。（認知機能の指標として、識別係数を示す。０．５％ＭＣ投与群：０．０５４±０．０２６、３ｍｇ／ｋｇ投与群：０．２４５±０．０６６）

試験例４．ヒトＳＳＴＲ４発現細胞膜を用いた結合親和性評価
ヒトＳＳＴＲ４を強制発現させたＣｈｅｍ−１細胞からＨｅｐｅｓＢｕｆｆｅｒを用いて細胞膜を調製した。調製後の細胞膜、０．１ｎｍｏｌ／Ｌ［^１２５Ｉ］Ｔｙｒ１１−Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ１４、及び試験化合物からなる反応液を調製し、２５℃で２時間インキュベートした。インキュベート後の細胞膜をフィルター処理し、洗浄を行った。フィルターを乾燥させた後、シンチレーターに浸し、放射活性をシンチレーションカウンターにて測定した。試験化合物非添加群と１μｍｏｌ／ＬＳｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ１４添加群の放射活性の差を特異的結合量とし、試験化合物を添加したときの阻害率を算出した。阻害曲線から算出した試験化合物のＩＣ５０、［^１２５Ｉ］Ｔｙｒ１１−Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ１４の濃度、Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ１４のＫｄより試験化合物のＫｉを算出した。その結果、実施例２１で得られた化合物のＳＳＴＲ４のＫｉは２１ｎｍｏｌ／Ｌであった。また、各ＳＳＴＲ発現細胞膜を用いて、同様の方法でＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ５に対する結合親和性を評価したところ、実施例２１で得られた化合物のＫｉは以下の表２８に示す値となった。

試験例５．ラットを用いたマイクロダイアリシス試験によるアセチルコリン遊離増強作用の検討
Ｃｒｌｊ：ＷＩラットの海馬にガイドカニューラを留置し、動物の回復後にプローブを挿入し、マイクロダイアリシスをおこなった。本発明に係る化合物を投与した後、１５分間潅流液を高カリウム溶液に変更し、海馬に刺激を与えた。潅流液中のアセチルコリンの量をＨＰＬＣ−ＥＣＤ装置で解析した。その結果、実施例２１で得られた化合物は１０ｍｇ／ｋｇ（経口）において、投与後６０分経過時のアセチルコリンの量を、Ｖｅｈｉｃｌｅ投与群と比較して有意に増加させた。

試験例６．ヒトネプリライシン／ヒトＳＳＴＲ４共発現細胞を用いたネプリライシンの膜移行試験
ヒトネプリライシン／ヒトＳＳＴＲ４を安定発現したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を培養プレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターで一晩インキュベートした。翌日、本発明に係る化合物を添加し、３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターでさらに一晩インキュベートした。翌日、４％パラホルムアルデヒドを添加し細胞を固定した。細胞を洗浄した後、３％ＢＳＡ溶液でブロッキングした。その後、抗ネプリライシン抗体およびＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８ｄｏｎｋｅｙａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅＩｇＧで免疫染色を実施し、ＩＮＣｅｌｌＡｎａｌｙｚｅｒで解析を実施した。その結果、実施例２１で得られた化合物は濃度依存的にネプリライシンを膜移行させ、ＥＣ５０は９．３ｎＭであった。

試験例７．Ｔｇ２５７６マウスを用いた認知機能の改善作用およびＡβ低下作用の評価
脳内において過剰なＡβが産生されるＴｇ２５７６マウスはＡβに起因した認知機能低下を示す。４カ月齢のＴｇ２５７６マウスに本発明に係る化合物を４カ月間混餌投与した。投与終了後、認知機能評価のためにｍＯＲＴ試験を実施し、その後、脳内Ａβの量をＥＬＩＳＡによって定量した。その結果、実施例２１で得られた化合物は３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙにおいて有意な認知機能改善作用を示した。認知機能評価の指標として識別係数を示す。（Ｖｅｈｉｃｌｅ：０．０６４±０．０４９、３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ：０．３３０±０．０６２）。また、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙにおいてＶｅｈｉｃｌｅ投与群と比較して有意な海馬Ａｂｅｔａ４２低下作用を示した。（Ｖｅｈｉｃｌｅ：２８３．９９±２７．８９ｐｍｏｌ／ｇ、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ：１９８．１１±２６．３２ｐｍｏｌ／ｇ）。

さらに、本発明の化合物は、げっ歯類を用いた薬物動態試験（ＰＫ試験）の結果、特許文献１に記載のピロリジン誘導体と比較して優れた体内動態、中枢移行性、暴露量を有していることを確認した。具体的には以下に示す試験例８を行った。

試験例８．げっ歯類を用いた薬物動態試験（ＰＫ試験）
本発明の化合物をマウスに１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した後、１時間経過時、４時間経過時において血漿および脳を採取し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて投与した化合物の濃度測定を実施した。同時に血漿、及び脳における蛋白結合率の測定を平衡透析法によって実施し、それぞれの非結合型の濃度を算出した。実施例７、１４、１５、１６、１７、１８、２０、２１、２７、４０および５０の化合物における投与後１時間経過時、４時間経過時における脳−血漿中薬物濃度比はいずれも約５であり、良好な中枢移行性を示した。また、投与後４時間経過時における脳内における非結合型の薬物濃度は、ヒトＳＳＴＲ４安定発現細胞を用いたアゴニスト活性評価におけるＥＣ５０値を１０倍以上も上回った。
以上の結果から、本発明の化合物は、特許文献１に記載のピロリジン誘導体と比較して優れた体内動態、中枢移行性、暴露量を有している。

以上で説明したように、式（Ｉ）で表される誘導体、又はその薬学上許容される塩は、強いＳＳＴＲ４アゴニスト活性を有し、中枢神経系及び／又は末梢神経系に関する疾患、内分泌疾患、神経変性疾患、炎症又は痛み等の疾患、眼性疾患及び腫瘍疾患の治療に有用である。

Claims

下記式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを示し、
ｎは、１〜４の整数であり、
Ｒ^２は、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、又は、水素原子を示し、
Ｒ^３は、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルを示し、
ここで、ｎが１、３又は４であるとき、Ｒ^３はＲ^２と一緒になって、１個の−Ｏ−、−ＮＲ^５−、−ＳＯ−又は−ＳＯ_２−を含んでいてもよい３〜６員の飽和環を形成していてもよく、前記飽和環は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ＣＯ_２Ｒ^６、及びＣＯＮＲ^７Ｒ^８からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ｎが２であるとき、Ｒ^２及びＲ^３は、一緒になって前記飽和環を形成せず、
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄは、それぞれ同一又は異なって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；ヒドロキシ；又はＣＯ_２Ｒ^９を示し、ここで、ｎが２であるとき、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄは、水素原子であり、ｎが１、３又は４で、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄのいずれか２個以上が置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであるとき、２個以上の前記置換されていてもよいＣ_１−４アルキルは、一緒になって４〜７員の飽和環を形成してもよく、
Ａは、Ｃ_６−１４アリール又は５〜１１員のヘテロアリールを示し、前記Ｃ_６−１４アリール及び前記５〜１１員のへテロアリールは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_６−１４アリールオキシ、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１、ＮＲ^１０ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、ＳＯＲ^１３、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２及びＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｎが３で、Ｒ^２が水素原子で、Ｒ^３がｔｅｒｔ−ブチルであるとき、Ａは置換基で置換されていないフェニルではなく、
Ｒ^５は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＣＯＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７又はＣＯ_２Ｒ^１８を示し、
Ｒ^６及びＲ^９は、同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、
Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルを示し、ここで、Ｒ^７及びＲ^８がＣ_１−４アルキルであるとき、一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ^１０は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、又はＣ_６−１４アリールを示し、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はＣ_６−１４アリールを示し、ここで、Ｒ^１１及びＲ^１２がＣ_１−４アルキルであるとき、一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ^１３は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はＣ_６−１４アリールを示し、
Ｒ^１４は、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ又はＣ_６−１４アリールを示し、
Ｒ^１５及びＲ^１６は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、ここで、Ｒ^１５及びＲ^１６がＣ_１−４アルキルであるとき、一緒になって３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ^１７は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルを示し、
Ｒ^１８は、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６シクロアルキルを示す。］
で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
ｎが１又は３である、
請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
ｎが３である、
請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
Ｒ^２及びＲ^３が、それぞれ同一又は異なって、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ_１−４アルキルであり、ここで、Ｒ^２及びＲ^３が一緒になって、１個の−Ｏ−又は−ＳＯ_２−を含んでいてもよい３〜６員の飽和環を形成してもよい、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
ＡがＣ_６−１４アリールであり、前記Ｃ_６−１４アリールが、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、シアノ、ＣＯ_２Ｒ^１０、ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２及びＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
Ｒ^１がＣ_１−３アルキルである、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、それぞれ同一又は異なって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；又はＣＯ_２Ｒ^９であり、ここで、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであるとき、前記置換されていてもよいＣ_１−４アルキルは一緒になって４〜７員の飽和環を形成してもよく、
Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
Ｒ^１がＣ_１−３アルキルであり、
Ｒ^２及びＲ^３がそれぞれ同一又は異なって、Ｃ_１−４アルキルである、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
ＡがＣ_６−１４アリールであり、前記Ｃ_６−１４アリールは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていていてもよい、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
ｎが３であるとき、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、それぞれ同一又は異なって、ピペリジン環の２位、５位又は６位の置換基であって、ヒドロキシ及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル又は水素原子であり、ここで、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであるとき、前記Ｃ_１−４アルキルは一緒になって４〜７員の飽和環を形成してもよく、
Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ^１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、
請求項３〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
ｎが３であるとき、
Ｒ^４ａが、ピペリジン環の４位の置換基であって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール；又は水素原子であり、
Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ^１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、
請求項３〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
ｎが３であるとき、
Ｒ^４ａが、ピペリジン環の２位又は６位の置換基であって、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル又は水素原子であり、
Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ^１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、
請求項３〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
ｎが３であるとき、
Ｒ^４ａが、ピペリジン環の５位の置換基であって、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ_１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−３アルコキシ；フッ素原子；又は水素原子であり、
Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子であり、
ただし、Ｒ^１の位置がピペリジン環の１位で、アミド基の位置がピペリジン環の３位である、
請求項３〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^４ｃ及びＲ^４ｄが、水素原子である、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
（３Ｓ）−１−メチル−Ｎ−[２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル]ピペリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−[１−（２，３−ジメチルフェニル）シクロプロピル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−（３，５−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，３−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，３−ジメチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−３−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（３−クロロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３―カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（４−クロロ−２−エチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，４−ジエチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，４―ジメチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−５−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−[２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−{２−[２−（トリフルオロメトキシ）フェニル]プロパン−２−イル}−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−{２−[２−（メチルスルファニル）フェニル]プロパン−２−イル}−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−ブロモフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−エチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド；
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル]−１−エチルピペリジン−３−カルボキシアミド；又は
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル]−１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキシアミド；又は
（３Ｓ）−Ｎ−[２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イル]−１−メチルピペリジン−３−カルボキシアミド。
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する、ソマトスタチン受容体サブタイプ４の活性化剤。
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患の治療剤又は予防剤。
前記疾患が、癲癇、うつ病、行動障害、記憶障害、学習障害、注意欠陥障害、疼痛、神経変性疾患又は神経因性膀胱である、請求項１８に記載の治療剤又は予防剤。
前記疾患が、過増殖性障害、先端巨大症、黒色腫、乳がん、前立腺腺腫、前立腺がん、肺がん、腸がん又は皮膚がんである、請求項１８に記載の治療剤又は予防剤。
前記疾患が、関節炎、関節リウマチ又はリウマチ性脊椎炎である、請求項１８に記載の治療剤又は予防剤。
前記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎又は喘息である、請求項１８に記載の治療剤又は予防剤。
前記疾患が、グレーブス病、炎症性腸疾患、腎症、糖尿病性血管障害、虚血性疾患又は良性前立腺肥大である、請求項１８に記載の治療剤又は予防剤。
前記疾患が、加齢性黄斑変性、緑内障又は糖尿病性網膜症である、請求項１８に記載の治療剤又は予防剤。
ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患を治療又は予防するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学上許容される塩の使用。