JPWO2014069554A1

JPWO2014069554A1 - Quinuclidinamide derivative and its pharmaceutical use

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Publication number: JPWO2014069554A1
Application number: JP2013550433A
Authority: JP
Inventors: 秀二宇田川; 将史山本; 拓実青木; 和也大角; 林　賢一; 賢一林
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2012-10-31
Filing date: 2013-10-31
Publication date: 2016-09-08
Also published as: WO2014069554A1

Abstract

本発明は、強力な中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用を有する新規な化合物を提供すること、及び、掻痒に対して新たな作用メカニズムで薬効を発揮する止痒剤を提供すること、を目的としている。本発明は、下記に代表されるキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。The present invention provides a novel compound having a potent central nicotinic acetylcholine receptor activation action, and provides an antipruritic agent that exhibits a medicinal effect with a new action mechanism against pruritus. It is aimed. The present invention provides a quinuclidineamide derivative represented by the following or a pharmacologically acceptable salt thereof.

Description

本発明は、キヌクリジンアミド誘導体及びその医薬用途に関する。 The present invention relates to a quinuclidinamide derivative and a pharmaceutical use thereof.

ニコチン性アセチルコリン受容体は、α、β、γ、δ及びεサブユニットが組み合わされて構成されるホモ又はヘテロの５量体での受容体で、中枢及び末梢組織に広く分布している。脳、延髄、脊髄等の中枢神経系に発現しているニコチン性アセチルコリン受容体は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体と呼ばれ、α７、α４β２、α４β４、α３β２、α３β４等のサブタイプの存在が知られているが、主要なサブタイプは、α４β２とα７であることが明らかにされている。α４β２サブタイプは、２つのα４サブユニットと３つのβ２サブユニットから構成されるヘテロの５量体で、大脳皮質、視床及び海馬に発現し、α７サブタイプは、α７サブユニット５つから構成されるホモの５量体で、大脳皮質及び海馬に発現することが報告されている（非特許文献１）。 The nicotinic acetylcholine receptor is a homo or hetero pentamer receptor composed of a combination of α, β, γ, δ and ε subunits, and is widely distributed in central and peripheral tissues. Nicotinic acetylcholine receptors expressed in the central nervous system such as the brain, medulla, and spinal cord are called central nicotinic acetylcholine receptors and are known to have subtypes such as α7, α4β2, α4β4, α3β2, and α3β4. However, the major subtypes have been shown to be α4β2 and α7. The α4β2 subtype is a heteropentamer composed of two α4 subunits and three β2 subunits, and is expressed in the cerebral cortex, thalamus, and hippocampus. The α7 subtype is composed of five α7 subunits. It is reported that it is expressed in the cerebral cortex and hippocampus (Non-patent Document 1).

中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物については、これまでに種々の報告がある（特許文献１及び非特許文献２〜６）。α４β２サブタイプ及びα７サブタイプを活性化する化合物としては、バレニクリン（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−６，１０−メタノピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン）が報告され（非特許文献２）、その酒石酸塩は禁煙補助薬として市販されている。α４β２サブタイプを活性化する化合物としては、（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジンが報告されており（非特許文献３）、糖尿病患者の神経障害性疼痛に対して鎮痛作用を発揮することが報告されている（非特許文献４）。α７サブタイプを活性化する化合物としては、Ｎ−（２（Ｓ）−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミドが報告され（非特許文献５）、最近では、第２相臨床試験において統合失調症における認知障害及び陰性症状を改善したことが報告されている（非特許文献６）。 There have been various reports on compounds that activate central nicotinic acetylcholine receptors (Patent Literature 1 and Non-Patent Literatures 2 to 6). As a compound that activates α4β2 subtype and α7 subtype, varenicline (7,8,9,10-tetrahydro-6H-6,10-methanopyrazino [2,3-h] [3] benzazepine) has been reported ( Non-patent document 2) and its tartrate salt is marketed as a smoking cessation aid. As a compound that activates the α4β2 subtype, (R) -2-chloro-5- (2-azetidinylmethoxy) pyridine has been reported (Non-patent Document 3), which is effective in neuropathic pain in diabetic patients. On the other hand, it has been reported that it exerts an analgesic action (Non-patent Document 4). The compound that activates the α7 subtype includes N- (2 (S)-(pyridin-3-ylmethyl) -1-azabicyclo [2.2.2] octa-3 (R) -yl) -1-benzofuran. -2-Carboxamide has been reported (Non-Patent Document 5), and recently, it has been reported that phase II clinical trials improved cognitive impairment and negative symptoms in schizophrenia (Non-Patent Document 6).

このように、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体は、様々な疾患に関与し、その活性化によって病態の改善又は症状の寛解が期待できると言われているが、その一方で、ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化するアセチルコリン及びニコチンは、皮膚における掻痒を惹起する物質としても知られている（非特許文献７及び８）。 Thus, it is said that the central nicotinic acetylcholine receptor is involved in various diseases, and its activation can be expected to improve the pathological condition or ameliorate symptoms. On the other hand, the nicotinic acetylcholine receptor Acetylcholine and nicotine that activates are also known as substances that cause pruritus in the skin (Non-patent Documents 7 and 8).

掻痒は、皮膚特有の感覚であり、皮膚疾患が原疾患となって起こることが多いが、ある種の内科系疾患（悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、痛風、甲状腺疾患、血液疾患及び鉄欠乏）や血液透析、腹膜透析、妊娠、寄生虫感染及び多発性硬化症が原疾患となって起こる場合や、薬剤アレルギー（薬剤性掻痒）や心的ストレス（心因性掻痒）が原因となって起こる場合もある。 Pruritus is a skin-specific sensation, often caused by skin disease as the primary disease, but certain medical diseases (malignant tumor, diabetes, liver disease, chronic kidney disease, renal failure, gout, thyroid disease) , Blood disease and iron deficiency), hemodialysis, peritoneal dialysis, pregnancy, parasitic infection and multiple sclerosis occur as the primary disease, drug allergy (drug itch) and mental stress (psychogenic pruritus) ).

掻痒の発現メカニズムは未だ十分には解明されてはいないが、生体内では、ヒスタミン、サブスタンスＰ、ブラジキニン、プロテイナーゼ、プロスタグランジン又はオピオイドペプチド等の内因性刺激物質が、表皮−真皮境界部に存在する多刺激対応性の神経終末（痒み受容器）に作用し、生じたインパルスが脊髄視床路、視床、大脳皮質の順に伝達されることにより、掻痒としての知覚が生じると考えられている（非特許文献９）。また、掻痒は、弱い痛みであると考えられていたこともあるが、現在では、掻痒と疼痛は異なる神経経路を介して伝達され、異なる機序で発生する感覚であることが明らかになってきている（非特許文献１０及び１１）。 Although the mechanism of pruritus has not been fully elucidated yet, endogenous stimulators such as histamine, substance P, bradykinin, proteinase, prostaglandin or opioid peptides are present in the epidermis-dermis boundary in vivo. It is thought that it acts on the multi-stimulus-responsive nerve endings (itch receptors), and the resulting impulses are transmitted in the order of the spinal thalamic tract, thalamus, and cerebral cortex, resulting in perception as pruritus (non- Patent Document 9). Itching has also been thought to be a weak pain, but now it is becoming clear that pruritus and pain are transmitted through different neural pathways and occur in different mechanisms. (Non-Patent Documents 10 and 11).

掻痒の治療には、内服剤としては主に抗ヒスタミン剤が用いられ、血液透析患者に対してはオピオイドκ受容体作動薬が用いられることもある。また、外用剤としては、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ステロイド剤、免疫抑制剤又は非ステロイド系抗炎症剤が用いられている。 In the treatment of pruritus, antihistamines are mainly used as internal preparations, and opioid κ receptor agonists are sometimes used for hemodialysis patients. As external preparations, antihistamines, corticosteroids, immunosuppressants, or nonsteroidal anti-inflammatory agents are used.

なお、特許文献２〜５には、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化するキヌクリジンアミド誘導体が開示されているが、これら誘導体が掻痒に対して薬効を示すことについては開示も示唆もされていない。 Patent Documents 2 to 5 disclose quinuclidine amide derivatives that activate central nicotinic acetylcholine receptors, but there is disclosure and suggestion that these derivatives have medicinal effects against pruritus. It has not been.

国際公開第２０１０／１３２４２３号International Publication No. 2010/132423 国際公開第２００１／０６０８２１号International Publication No. 2001/060821 国際公開第２００４／０６４８３６号International Publication No. 2004/064836 国際公開第２００２／０１７３５８号International Publication No. 2002/017358 国際公開第２００５／１１１０３３号International Publication No. 2005/111033

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しかしながら、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化し、顕著な薬効を発揮し得る医薬品の品揃えは不足しており、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を強力に活性化する新規な化合物の開発が切望されている。 However, there is a lack of a lineup of drugs that can activate central nicotinic acetylcholine receptors and exhibit significant medicinal effects, and the development of new compounds that strongly activate central nicotinic acetylcholine receptors is eagerly desired. Has been.

また、掻痒においては、抗ヒスタミン剤等の既存薬では十分な薬効が認められない病態が臨床的に多数存在するのが現状であり、新たな作用メカニズムを有する止痒剤の開発が切望されている。 In pruritus, there are many clinical conditions in which existing drugs such as antihistamines are not sufficiently effective, and the development of antipruritic drugs with new mechanisms of action is eagerly desired.

そこで本発明は、強力な中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用を有する新規な化合物を提供することを目的とする。さらに本発明は、掻痒に対して新たな作用メカニズムで薬効を発揮する止痒剤を提供することを目的とする。 Therefore, an object of the present invention is to provide a novel compound having a potent central nicotinic acetylcholine receptor activation action. A further object of the present invention is to provide an antipruritic agent that exhibits a medicinal effect with a new mechanism of action against pruritus.

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を強力に活性化する新規なキヌクリジンアミド誘導体を見出すとともに、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することが掻痒に対して有効であることを新たに発見し、上記の新規なキヌクリジンアミド誘導体が、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する作用メカニズムに基づき止痒効果を発揮することを実験的に明らかにして、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found a novel quinuclidineamide derivative that strongly activates a central nicotinic acetylcholine receptor, and also receives a central nicotinic acetylcholine receptor. Newly discovered that activating the body is effective against pruritus, and the above-mentioned novel quinuclidinamide derivatives are antipruritic based on the mechanism of action that activates the central nicotinic acetylcholine receptor It has been clarified experimentally that the present invention is exhibited, and the present invention has been completed.

すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示されるキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。

［式中、Ａは、以下の一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−９）で表される置換基からなる群から選択される置換基を表す。

（式中、Ｒ^１は、それぞれ独立して、水素原子、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基、又は、水素原子がＲ^２で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基若しくは環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表し、Ｒ^２は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表し、Ｒ^３は、水素原子、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｚは、水素原子がＲ^４で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表し、Ｒ^４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トリル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表す。）］That is, the present invention provides a quinuclidineamide derivative represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.

[Wherein, A represents a substituent selected from the group consisting of substituents represented by the following general formulas (II-1) to (II-9).

(In the formula, each R ¹ independently represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group in which the hydrogen atom may be substituted with 1 to 6 halogen atoms, or a C 3-6 cycloalkyl. Represents a group, or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms or a heteroaryl group having 5 to 10 ring atoms in which a hydrogen atom may be substituted with R ² , and R ² represents a halogen atom, a hydroxyl group, or Represents a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a C 1-6 alkyloxy group in which a hydrogen atom may be substituted with 1-6 halogen atoms, R ³ represents a hydrogen atom, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms in which the hydrogen atom may be substituted with 1 to 6 halogen atoms, and Z represents hydrogen atom is replaced by R ⁴ There represents a heteroaryl group the aryl group or ring structure atoms 5 to 10 carbon atoms which may 6-10, R ⁴ is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitrile group, an amino group, an acetylamino group, a nitro group, Alternatively, the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or the alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms in which a hydrogen atom may be substituted with 1 to 6 halogen atoms is represented. ]]

上記のキヌクリジンアミド誘導体は、Ａが、以下の一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−５）で表される置換基からなる群から選択される置換基であることが好ましい。

In the quinuclidinamide derivative, A is preferably a substituent selected from the group consisting of substituents represented by the following general formulas (II-1) to (II-5).

この場合、強い中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化作用が発揮される。 In this case, a strong central nicotinic acetylcholine receptor activating effect is exhibited.

また、上記のキヌクリジンアミド誘導体は、Ｒ^１が、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ^３が、水素原子又は水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｚが、水素原子がＲ^４で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チエニル基又はイミダゾリル基であり、Ｒ^４が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トリル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であることがより好ましい。In the quinuclidinamide derivative, each R ¹ is independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R ³ is a halogen atom having 1 to 6 hydrogen atoms or hydrogen atoms. An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with an atom, and Z is a phenyl group, naphthyl group, pyridyl group, thienyl group or imidazolyl group in which a hydrogen atom may be substituted with R ⁴ , R ⁴ is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitrile group, an amino group, an acetylamino group, a nitro group, or a hydrogen atom having 1 to 6 carbon atoms that may be substituted with 1 to 6 halogen atoms An alkyl group, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms is more preferable.

この場合、より強い中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化作用が発揮される。 In this case, a stronger central nicotinic acetylcholine receptor activation effect is exhibited.

また、上記のキヌクリジンアミド誘導体は、Ｒ^１が、水素原子であり、Ｒ^３が、メチル基であり、Ｚが、水素原子がＲ^４で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又はチエニル基であり、Ｒ^４が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トリル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であることがさらに好ましい。In the quinuclidinamide derivative, R ¹ is a hydrogen atom, R ³ is a methyl group, and Z is a phenyl group, a pyridyl group, or a hydrogen atom in which the hydrogen atom may be substituted with R ⁴ A thienyl group and R ⁴ is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitrile group, an amino group, an acetylamino group, a nitro group, or a hydrogen atom in which a hydrogen atom may be substituted with 1 to 6 halogen atoms More preferably, they are a 1-6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, or a C1-C6 alkyloxy group.

この場合、さらに強い中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化作用が発揮される。 In this case, a stronger central nicotinic acetylcholine receptor activation effect is exhibited.

また本発明は、上記のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬を提供する。 The present invention also provides a medicament comprising the above quinuclidineamide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

また本発明は、上記のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を提供する。上記の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体は、α７サブタイプであることが好ましい。 The present invention also provides a central nicotinic acetylcholine receptor activator containing the quinuclidineamide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. The central nicotinic acetylcholine receptor is preferably an α7 subtype.

また本発明は、上記のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、止痒剤を提供する。 The present invention also provides an antidiarrheal agent containing the above quinuclidineamide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

本発明のキヌクリジンアミド誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、強力な中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用を有し、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化によって病態の改善又は症状の寛解が期待される疾患に対する医薬として用いることができる。また、本発明のキヌクリジンアミド誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用に基づき優れた止痒効果を発揮し、既存の薬剤に対して治療抵抗性を示す掻痒に対しても止痒効果が期待できるとともに、患者のＱＯＬの改善と“痒み引っ掻きサイクル”の停止に貢献できる。 The quinuclidinamide derivative of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof have a strong central nicotinic acetylcholine receptor activation action, and the pathological condition is improved by activating the central nicotinic acetylcholine receptor. Or it can be used as a medicine for a disease for which remission of symptoms is expected. In addition, the quinuclidine amide derivative of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof exhibit an excellent antipruritic effect based on the central nicotinic acetylcholine receptor activation action, and treat existing drugs. The antipruritic effect can also be expected for pruritus showing resistance, and it can contribute to the improvement of the patient's QOL and the stop of the “scratch scratch cycle”.

サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動に対する実施例１の化合物の効果を示す図である。It is a figure which shows the effect of the compound of Example 1 with respect to substance P induced scratching | fracture behavior. サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動に対する実施例６６の化合物の効果を示す図である。FIG. 14 shows the effect of the compound of Example 66 on substance P-induced scratching behavior. バレニクリン酒石酸塩のサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動抑制効果に対するニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬（メカミラミン塩酸塩）の作用を示す図である。It is a figure which shows the effect | action of the nicotinic acetylcholine receptor antagonist (mecamylamine hydrochloride) with respect to the substance P-induced scratching behavior inhibitory effect of varenicline tartrate.

本発明のキヌクリジンアミド誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。

（式中、Ｒ^１は、それぞれ独立して、水素原子、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基、又は、水素原子がＲ^２で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基若しくは環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表し、Ｒ^２は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表し、Ｒ^３は、水素原子、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｚは、水素原子がＲ^４で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表し、Ｒ^４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トリル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表す。）］The quinuclidineamide derivative of the present invention is characterized by being represented by the following general formula (I).

本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。 The following terms used in this specification are defined as follows unless otherwise specified.

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。 “Halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.

「炭素数１〜６のアルキル基」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状の飽和炭化水素基又は炭素原子を３〜６個有する分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。直鎖状の飽和炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基又は１−ブチル基が挙げられ、分岐鎖状の飽和炭化水素基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。 The “C 1-6 alkyl group” means a linear saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms. Examples of the linear saturated hydrocarbon group include a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, and a 1-butyl group. Examples of the branched saturated hydrocarbon group include an isopropyl group and an isobutyl group. Or a tert-butyl group is mentioned.

「炭素数３〜６のシクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を意味する。 “C3-C6 cycloalkyl group” means a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.

「炭素数１〜６のアルキルオキシ基」とは、上記の炭素数１〜６のアルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基又はｔｅｒｔ−ブチルオキシ基が挙げられる。 The “C 1-6 alkyloxy group” means a group in which the above C 1-6 alkyl group is bonded to an oxygen atom, such as a methoxy group, ethoxy group, 1-propyloxy group, 1 -A butyloxy group, an isopropyloxy group, an isobutyloxy group, or a tert- butyloxy group is mentioned.

「水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基」とは、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子を１〜６個有する直鎖状の飽和炭化水素基又は炭素原子を３〜６個有する分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−メチル−１−プロピル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、トリクロロメチル基又はトリクロロエチル基が挙げられる。 “H 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms optionally substituted with 1 to 6 halogen atoms” means a carbon atom in which a hydrogen atom is optionally substituted with 1 to 6 halogen atoms Represents a straight-chain saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, 1-propyl group, isopropyl group 1-butyl group, 2-butyl group, tert-butyl group, 2-methyl-1-propyl group, 2,2-dimethyl-1-propyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group , Trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, trifluoroethyl group, pentafluoroethyl group, trichloromethyl group or trichloroethyl group.

「水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基」とは、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子を３〜６個有する環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又は４，４−ジフルオロシクロヘキシル基が挙げられる。 "The C3-C6 cycloalkyl group in which the hydrogen atom may be substituted with 1 to 6 halogen atoms" means the carbon atom in which the hydrogen atom may be substituted with 1 to 6 halogen atoms Represents a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, or a 4,4-difluorocyclohexyl group.

「水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシ基」とは、単結合の末端のエーテル結合を介して結合された、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−トリフルオロエトキシ基又は２−フルオロエトキシ基が挙げられる。 “Hydrogen atom optionally substituted with 1 to 6 halogen atoms is an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms” means that a hydrogen atom bonded through an ether bond at the end of a single bond is 1 to 1 This means a group in which an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with 6 halogen atoms is bonded to an oxygen atom, such as a methoxy group, an ethoxy group, a 1-propyloxy group, an isopropyloxy group, 1 -Butyloxy group, 2-butyloxy group, trifluoromethoxy group, 2-trifluoroethoxy group or 2-fluoroethoxy group can be mentioned.

「炭素数６〜１０のアリール基」としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基が挙げられる。 Examples of the “C6-C10 aryl group” include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group.

「環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基」とは、窒素原子（酸化されていてもよい）、酸素原子及び硫黄原子からなる群から任意に選択されるヘテロ原子１〜４個を含む環構成原子が５〜１０個である複素環式芳香族基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、１−オキシピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ベンゾフリル基、フロピリジル基、ベンゾチアゾリル基、チアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジル基、キノリル基又はイソキノリル基が挙げられる。 The term “heteroaryl group having 5 to 10 ring atoms” means a ring containing 1 to 4 heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of a nitrogen atom (which may be oxidized), an oxygen atom and a sulfur atom. Means a heterocyclic aromatic group having 5 to 10 member atoms, for example, thienyl group, pyrrolyl group, furyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, pyrazolyl group, isothiazolyl group, isoxazolyl group, triazolyl group Oxadiazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, 1-oxypyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, triazinyl group, indolyl group, indazolyl group, benzothienyl group, thienopyridyl group, benzofuryl group, furopyridyl group, benzothiazolyl group, Thiazolopyridyl group, benzimidazolyl group, imidazo Lysyl group, benzoxazolyl group, oxazolopyridyl group include a quinolyl group or an isoquinolyl group.

「水素原子がＲ^２で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、トルイル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基又はメトキシフェニル基が挙げられる。Examples of the “C6-C10 aryl group in which the hydrogen atom may be substituted with R ² ” include, for example, a phenyl group, a naphthyl group, a chlorophenyl group, a dichlorophenyl group, a fluorophenyl group, a bromophenyl group, and an iodophenyl group. , Toluyl group, trifluoromethylphenyl group, hydroxyphenyl group or methoxyphenyl group.

「水素原子がＲ^２で置換されていてもよい環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基」としては、例えば、クロロチエニル基、メチルチエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、１−オキシピリジル基、クロロピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、クロロピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、クロロベンゾチエニル基、フルオロベンゾチエニル基、ヒドロキシベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ベンゾフリル基、フロピリジル基、ベンゾチアゾリル基、チアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジル基、キノリル基又はイソキノリル基が挙げられる。Examples of the “heteroaryl group having 5 to 10 ring atoms in which the hydrogen atom may be substituted with R ² ” include, for example, chlorothienyl group, methylthienyl group, pyrrolyl group, furyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, Oxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, 1-oxypyridyl, chloropyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chloropyrazinyl, triazinyl, indolyl Group, indazolyl group, benzothienyl group, chlorobenzothienyl group, fluorobenzothienyl group, hydroxybenzothienyl group, thienopyridyl group, benzofuryl group, furopyridyl group, benzothiazolyl group, thiazolopyridyl group, benzimidazole A zolyl group, an imidazopyridyl group, a benzoxazolyl group, an oxazolopyridyl group, a quinolyl group or an isoquinolyl group can be mentioned.

「水素原子がＲ^４で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、トルイル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、シアノフェニル基、アミノフェニル基、アセチルアミノ基又はニトロフェニル基が挙げられる。Examples of the “aryl group having 6 to 10 carbon atoms in which the hydrogen atom may be substituted with R ⁴ ” include, for example, a phenyl group, a naphthyl group, a chlorophenyl group, a dichlorophenyl group, a fluorophenyl group, a bromophenyl group, and an iodophenyl group. , Toluyl group, trifluoromethylphenyl group, hydroxyphenyl group, methoxyphenyl group, cyanophenyl group, aminophenyl group, acetylamino group or nitrophenyl group.

「水素原子がＲ^４で置換されていてもよい環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基」としては、例えば、クロロチエニル基、メチルチエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、１−オキシピリジル基、クロロピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、クロロピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、クロロベンゾチエニル基、フルオロベンゾチエニル基、ヒドロキシベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ベンゾフリル基、フロピリジル基、ベンゾチアゾリル基、チアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジル基、キノリル基又はイソキノリル基が挙げられる。Examples of the “heteroaryl group having 5 to 10 ring atoms in which the hydrogen atom may be substituted with R ⁴ ” include, for example, chlorothienyl group, methylthienyl group, pyrrolyl group, furyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, Oxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, 1-oxypyridyl, chloropyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chloropyrazinyl, triazinyl, indolyl Group, indazolyl group, benzothienyl group, chlorobenzothienyl group, fluorobenzothienyl group, hydroxybenzothienyl group, thienopyridyl group, benzofuryl group, furopyridyl group, benzothiazolyl group, thiazolopyridyl group, benzimidazole A zolyl group, an imidazopyridyl group, a benzoxazolyl group, an oxazolopyridyl group, a quinolyl group or an isoquinolyl group can be mentioned.

また、上記のキヌクリジンアミド誘導体は、Ｒ^１が、それぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ^３が、水素原子又は水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｚが、水素原子がＲ^４で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チエニル基、若しくはイミダゾリル基であり、Ｒ^４が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トリル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であることがより好ましい。In the quinuclidinamide derivative, each R ¹ is independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R ³ is a halogen atom having 1 to 6 hydrogen atoms or hydrogen atoms. Is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with, and Z is a phenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, a thienyl group or an imidazolyl group in which a hydrogen atom may be substituted with R ⁴ , R ⁴ is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitrile group, an amino group, an acetylamino group, a nitro group, or a hydrogen atom having 1 to 6 carbon atoms that may be substituted with 1 to 6 halogen atoms It is more preferably an alkyl group, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms.

また、上記のキヌクリジンアミド誘導体は、Ｒ^１が、水素原子であり、Ｒ^３が、メチル基であり、Ｚが、水素原子がＲ^４で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、若しくはチエニル基であり、Ｒ^４が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トリル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基であることがさらに好ましい。In the quinuclidinamide derivative, R ¹ is a hydrogen atom, R ³ is a methyl group, and Z is a phenyl group, a pyridyl group, or a hydrogen atom in which the hydrogen atom may be substituted with R ⁴ , Or a thienyl group, and R ⁴ is a halogen atom, a hydroxyl group, a nitrile group, an amino group, an acetylamino group, a nitro group, or a carbon atom in which a hydrogen atom may be substituted with 1 to 6 halogen atoms More preferably, they are a C1-C6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, or a C1-C6 alkyloxy group.

上記の一般式（Ｉ）で示されるキヌクリジンアミド誘導体（以下、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ））は、光学異性体やジアステレオマーが存在する場合があるが、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含する。 The quinuclidine amide derivative represented by the above general formula (I) (hereinafter referred to as quinuclidine amide derivative (I)) may have optical isomers or diastereomers. As well as racemic and diastereomeric mixtures.

キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）の「薬理学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、又は、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられるが、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましい。 Examples of the “pharmacologically acceptable salt” of the quinuclidinamide derivative (I) include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, and phosphate. Acid salt or oxalate, malonate, citrate, fumarate, lactate, malate, succinate, tartrate, acetate, trifluoroacetate, maleate, gluconate , Benzoate, ascorbate, glutarate, mandelate, phthalate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, aspartic acid Organic salts such as salts, glutamates or cinnamates are mentioned, but hydrochlorides, sulfates, hydrobromides, maleates, benzoates or methanesulfonates are preferred.

キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、水、メタノール、エタノール若しくはｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）が挙げられる。 The quinuclidineamide derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be an anhydride, or may form a solvate such as a hydrate. Here, the solvate is preferably a pharmacologically acceptable solvate. The pharmacologically acceptable solvate may be either a hydrate or a non-hydrate, but a hydrate is preferable. Examples of the solvent constituting the solvate include water, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and n-propanol, N, N′-dimethylformamide (hereinafter referred to as DMF), and dimethyl sulfoxide (hereinafter referred to as DMSO).

キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は一般に購入することができるか、又は、公知の方法で製造することができる。 The quinuclidineamide derivative (I) can be produced by an appropriate method based on characteristics derived from the basic skeleton and the type of substituent. The starting materials and reagents used for the production of these compounds can be generally purchased or can be produced by known methods.

キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。 The quinuclidineamide derivative (I) and the intermediates and starting materials used for the production thereof can be isolated and purified by known means. Known means for isolation and purification include, for example, solvent extraction, recrystallization or chromatography.

キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。 When the quinuclidineamide derivative (I) contains an optical isomer or a stereoisomer, each isomer can be obtained as a single compound by a known method. Known methods include, for example, crystallization, enzyme resolution, or chiral chromatography.

キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）は、例えば、スキーム１に示すように、酸又は塩基存在下、エステル誘導体（ＩＩＩ）の加水分解反応（第１工程）、続いて、縮合剤及び塩基存在下、第１工程で得られたカルボン酸誘導体（ＩＶ）のキヌクリジン−３−アミン（Ｖ）との縮合反応（第２工程）により得ることができる。

[式中、Ｙは、炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ａは、上記定義に同じである。]For example, as shown in Scheme 1, the quinuclidine amide derivative (I) is subjected to a hydrolysis reaction of the ester derivative (III) in the presence of an acid or a base (first step), followed by the presence of a condensing agent and a base. The carboxylic acid derivative (IV) obtained in the first step can be obtained by a condensation reaction (second step) with quinuclidin-3-amine (V).

[Wherein Y represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and A has the same definition as above. ]

加水分解反応に用いる酸としては、例えば、塩化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、塩化水素又は硫酸が好ましい。 Examples of the acid used for the hydrolysis reaction include hydrogen chloride, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, and hydrogen chloride or sulfuric acid is preferable.

加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウムが挙げられるが、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムが好ましい。 Examples of the base used for the hydrolysis reaction include cesium carbonate, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and tert-butyloxy sodium, and potassium hydroxide or sodium hydroxide is preferable.

加水分解反応に用いる酸又は塩基の量は、エステル誘導体（ＩＩＩ）に対して０．５〜１００当量であることが好ましく、１〜３０当量であることがより好ましい。 The amount of the acid or base used for the hydrolysis reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 1 to 30 equivalents, relative to the ester derivative (III).

加水分解反応に用いる反応溶媒は、用いる酸又は塩基の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水、又は、それらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール又は２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましい。 The reaction solvent used for the hydrolysis reaction is appropriately selected according to the type of acid or base used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, tetrahydrofuran (hereinafter referred to as THF), 1, 4 -Ether solvents such as dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or dimethoxyethane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, aprotic such as DMF or DMSO Examples include polar solvents, ketone solvents such as acetone or methyl ethyl ketone, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, alcohol solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol, water, or a mixed solvent thereof. Nord, alcohol solvents such as ethanol or 2-propanol are preferred.

加水分解反応に用いるエステル誘導体（ＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。 The concentration of the ester derivative (III) used for the hydrolysis reaction at the start of the reaction is preferably 0.01 mmol / L to 1 mol / L.

加水分解反応の反応温度は、−７８〜２００℃であることが好ましく、−２０〜１００℃であることがより好ましい。 The reaction temperature of the hydrolysis reaction is preferably −78 to 200 ° C., more preferably −20 to 100 ° C.

加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間であることが好ましい。 Although the reaction time of a hydrolysis reaction is suitably selected according to conditions, such as reaction temperature, it is preferable that it is 1 to 30 hours.

縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−カルボジイミダゾール、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート又はオルト−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＢＴＵ）が挙げられるが、ＨＢＴＵが好ましい。 Examples of the condensing agent used in the condensation reaction include cyclohexylcarbodiimide, N-ethyl-N′-3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride, N, N-carbodiimidazole, O- (7-azabenzotriazol-1-yl. ) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate or ortho- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate HBTU), and HBTU is preferred.

縮合反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、又は、それらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。 Examples of the base used in the condensation reaction include organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, metal hydride compounds such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, and methyl lithium. Alternatively, alkyl lithium such as butyl lithium, lithium amide such as lithium hexamethyldisilazide or lithium diisopropylamide, or a mixture thereof may be mentioned, and an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine is preferable.

縮合反応に用いる縮合剤の量は、カルボン酸誘導体（ＩＶ）に対して１〜１０当量であることが好ましく、１〜３当量であることがより好ましい。 The amount of the condensing agent used for the condensation reaction is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the carboxylic acid derivative (IV).

縮合反応に用いる塩基の量は、カルボン酸誘導体（ＩＶ）に対して１〜１００当量であることが好ましく、２〜３０当量であることがより好ましい。 The amount of the base used for the condensation reaction is preferably 1 to 100 equivalents, more preferably 2 to 30 equivalents, relative to the carboxylic acid derivative (IV).

縮合反応に用いるキヌクリジン−３−アミン（Ｖ）の量は、カルボン酸誘導体（ＩＶ）に対して１〜１０当量であることが好ましく、１〜３当量であることがより好ましい。 The amount of quinuclidin-3-amine (V) used in the condensation reaction is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the carboxylic acid derivative (IV).

縮合反応に用いるキヌクリジン−３−アミン（Ｖ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。 The quinuclidin-3-amine (V) used for the condensation reaction may be a free form or a salt such as hydrochloride.

縮合反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、又は、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the condensation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or dimethoxy Examples include ether solvents such as ethane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aprotic polar solvents such as DMF or DMSO, or nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile. , Halogen solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane are preferred.

縮合反応に用いるカルボン酸誘導体（ＩＶ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。 The concentration of the carboxylic acid derivative (IV) used for the condensation reaction at the start of the reaction is preferably 0.01 mmol / L to 1 mol / L.

縮合反応の反応温度は、−７８〜２００℃であることが好ましく、０〜１００℃であることがより好ましい。 The reaction temperature of the condensation reaction is preferably −78 to 200 ° C., more preferably 0 to 100 ° C.

縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、６〜４８時間であることが好ましい。 Although the reaction time of a condensation reaction is suitably selected according to conditions, such as reaction temperature, it is preferable that it is 6 to 48 hours.

スキーム１に示したエステル誘導体（ＩＩＩ）が、Ａが、上記の一般式（ＩＩ−１）で示される置換基であるエステル誘導体（ＩＩＩ−ａ）である場合、例えば、スキーム２に示すように、金属触媒、塩基及び配位子存在下、ピラゾール誘導体（ＶＩ）とハロゲン化アリール（ＶＩＩ）とのカップリング反応により得ることができる。

[式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ^１、Ｙ及びＺは、上記定義に同じである。]When the ester derivative (III) shown in Scheme 1 is an ester derivative (III-a) in which A is a substituent represented by the above general formula (II-1), for example, as shown in Scheme 2 In the presence of a metal catalyst, a base and a ligand, it can be obtained by a coupling reaction of a pyrazole derivative (VI) and an aryl halide (VII).

[Wherein, X represents a halogen atom, and R ¹ , Y and Z are the same as defined above]. ]

カップリング反応は、用いるピラゾール誘導体（ＶＩ）の種類等に応じて適宜選択されるが、例えば、公知文献（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、４８巻、ｐ．３０６−３１１）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。 The coupling reaction is appropriately selected depending on the type of pyrazole derivative (VI) to be used, etc. For example, the method described in known literature (Journal of Medicinal Chemistry, 2005, Vol. 48, p. 306-311) or It can carry out according to the method according to this.

カップリング反応に用いる金属触媒としては、例えば、ヨウ化銅、硫酸銅、酢酸銅、酸化銅、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）又はフッ化マンガンが挙げられるが、ヨウ化銅又は酸化銅が好ましい。 Examples of the metal catalyst used in the coupling reaction include copper iodide, copper sulfate, copper acetate, copper oxide, bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tetrakistriphenylphosphine palladium (0), or manganese fluoride. However, copper iodide or copper oxide is preferred.

カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム又はｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウムが挙げられるが、炭酸カリウム又は炭酸セシウムが好ましい。 Examples of the base used for the coupling reaction include potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide, potassium phosphate and sodium tert-butyloxy, and potassium carbonate or cesium carbonate is preferable.

カップリング反応に用いる配位子としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン、１，１０−フェナントロリン又はｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンが挙げられるが、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン又は１，１０−フェナントロリンが好ましい。 Examples of the ligand used in the coupling reaction include N, N′-dimethylethylenediamine, N, N′-dimethylglycine, 1,10-phenanthroline, or trans-1,2-diaminocyclohexane. N′-dimethylethylenediamine or 1,10-phenanthroline is preferred.

カップリング反応に用いる金属触媒の量は、ピラゾール誘導体（ＶＩ）に対して０．０１〜１当量であることが好ましく、０．０１〜０．５当量であることがより好ましい。 The amount of the metal catalyst used for the coupling reaction is preferably 0.01 to 1 equivalent, more preferably 0.01 to 0.5 equivalent, relative to the pyrazole derivative (VI).

カップリング反応に用いる塩基の量は、ピラゾール誘導体（ＶＩ）に対して１〜１０当量であることが好ましく、１〜３当量であることがより好ましい。 The amount of the base used for the coupling reaction is preferably 1 to 10 equivalents and more preferably 1 to 3 equivalents with respect to the pyrazole derivative (VI).

カップリング反応に用いる配位子の量は、ピラゾール誘導体（ＶＩ）に対して０．０１〜１当量であることが好ましく、０．０１〜０．５当量であることがより好ましい。 The amount of the ligand used for the coupling reaction is preferably 0.01 to 1 equivalent, more preferably 0.01 to 0.5 equivalent, relative to the pyrazole derivative (VI).

カップリング反応に用いるハロゲン化アリール（ＶＩＩ）の量は、ピラゾール誘導体（ＶＩ）に対して１〜１０当量であることが好ましく、１〜３当量であることがより好ましい。 The amount of aryl halide (VII) used in the coupling reaction is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the pyrazole derivative (VI).

カップリング反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、又は、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、又は、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the coupling reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or Ether solvents such as dimethoxyethane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, aprotic polar solvents such as DMF or DMSO, or methanol, Examples include alcohol solvents such as ethanol or 2-propanol, but ether solvents such as THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or dimethoxyethane, or aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene are preferred. Arbitrariness.

カップリング反応に用いるピラゾール誘導体（ＶＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。 The concentration of the pyrazole derivative (VI) used for the coupling reaction at the start of the reaction is preferably 0.01 mmol / L to 1 mol / L.

カップリング反応の反応温度は、−７８〜２００℃であることが好ましく、０〜１５０℃であることがより好ましい。 The reaction temperature of the coupling reaction is preferably −78 to 200 ° C., more preferably 0 to 150 ° C.

カップリング反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、６〜６０時間であることが好ましい。 The reaction time of the coupling reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 6 to 60 hours.

スキーム２に示したエステル誘導体（ＩＩＩ−ａ）のうち、Ｒ^１が、水素原子であるエステル誘導体（ＩＩＩ−ｂ）は、例えば、スキーム３に示すように、酸存在下、ケトアセタール誘導体（ＶＩＩＩ）の、アセタールの加水分解反応（第1工程）、続いて、第１工程で得られたケトアルデヒド誘導体（ＩＸ）のジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＸＩ）とのアミノメチレン化反応（第２工程）、続いて、第２工程で得られた２−ホルミル−３−アミノアクリル酸エステル誘導体（Ｘ）のヒドラジン誘導体（ＸＩＩ）との環化反応（第３工程）により得ることができる。

［式中、Ｗは、炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｙ及びＺは、上記定義に同じである。]Among the ester derivatives (III-a) shown in Scheme 2, an ester derivative (III-b) in which R ¹ is a hydrogen atom is, for example, a ketoacetal derivative (VIII) in the presence of an acid as shown in Scheme 3. ) Hydrolysis reaction of acetal (first step), followed by aminomethyleneation reaction of ketoaldehyde derivative (IX) obtained in the first step with dimethylformamide dimethyl acetal (XI) (second step), Subsequently, the 2-formyl-3-aminoacrylate derivative (X) obtained in the second step can be obtained by a cyclization reaction (third step) with the hydrazine derivative (XII).

[Wherein W represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and Y and Z are the same as defined above. ]

アセタールの加水分解反応に用いる酸としては、例えば、ギ酸、塩化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、トリフルオロ酢酸が好ましい。 Examples of the acid used for the acetal hydrolysis reaction include formic acid, hydrogen chloride, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, with trifluoroacetic acid being preferred.

アセタールの加水分解反応に用いる酸の量は、ケトアセタール誘導体（ＶＩＩＩ）に対して０．５〜１００当量であることが好ましく、１〜３０当量であることがより好ましい。 The amount of the acid used in the acetal hydrolysis reaction is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 1 to 30 equivalents, relative to the ketoacetal derivative (VIII).

アセタールの加水分解反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、水、又は、それらの混合溶媒等が挙げられるが、メタノール、エタノール又は２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましい。 The reaction solvent used for the acetal hydrolysis reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol Ether solvents such as dimethyl ether or dimethoxyethane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, aprotic polar solvents such as DMF or DMSO, methanol, Alcohol solvents such as ethanol or 2-propanol, water, or a mixed solvent thereof may be used, but alcohol solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol are preferable.

アセタールの加水分解反応に用いるケトアセタール誘導体（ＶＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。 The concentration of the ketoacetal derivative (VIII) used in the acetal hydrolysis reaction at the start of the reaction is preferably 0.01 mmol / L to 1 mol / L.

アセタールの加水分解反応の反応温度は、−７８〜２００℃であることが好ましく、−２０〜１００℃であることがより好ましい。 The reaction temperature of the acetal hydrolysis reaction is preferably −78 to 200 ° C., more preferably −20 to 100 ° C.

アセタールの加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間であることが好ましい。 The reaction time of the acetal hydrolysis reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 1 to 30 hours.

アミノメチレン化反応に用いるジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＩＸ）の量は、ケトアルデヒド誘導体（ＩＸ）に対して１〜２０当量であることが好ましく、３〜１０当量であることがより好ましい。 The amount of dimethylformamide dimethyl acetal (IX) used in the aminomethylene reaction is preferably 1 to 20 equivalents and more preferably 3 to 10 equivalents with respect to the ketoaldehyde derivative (IX).

アミノメチレン化反応は、無溶媒で行うことが好ましい。反応溶媒を用いる場合は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、又は、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒が好ましい。 The aminomethylene reaction is preferably performed without a solvent. When a reaction solvent is used, it is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, ether such as THF, 1,4-dioxane or ethylene glycol dimethyl ether Solvent, aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene, aprotic polar solvent such as DMF or DMSO, or alcohol solvent such as methanol, ethanol or 2-propanol. -Ether solvents such as dioxane or ethylene glycol dimethyl ether are preferred.

アミノメチレン化反応に用いるケトアルデヒド誘導体（ＩＸ）の反応開始時の濃度は、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１０ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。 The concentration of the ketoaldehyde derivative (IX) used for the aminomethylene reaction at the start of the reaction is preferably 0.1 mmol / L to 10 mol / L.

アミノメチレン化反応の反応温度は、０〜２００℃であることが好ましく、２０〜１２０℃であることがより好ましい。 The reaction temperature of the aminomethylene reaction is preferably 0 to 200 ° C, and more preferably 20 to 120 ° C.

アミノメチレン化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５〜１２時間であることが好ましい。 The reaction time of the aminomethylene reaction is appropriately selected according to conditions such as reaction temperature, but is preferably 0.5 to 12 hours.

環化反応に用いるヒドラジン誘導体（ＸＩＩ）の量は、２−ホルミル−３−アミノアクリル酸エステル誘導体（Ｘ）に対して１〜１０当量であることが好ましく、１〜５当量であることがより好ましい。 The amount of the hydrazine derivative (XII) used for the cyclization reaction is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to the 2-formyl-3-aminoacrylate derivative (X). preferable.

環化反応に用いるヒドラジン誘導体（ＸＩＩ）は、塩酸塩等の塩を用いても構わない。 The hydrazine derivative (XII) used for the cyclization reaction may be a salt such as hydrochloride.

環化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、又は、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、メタノール、エタノール又は２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましい。 The reaction solvent used for the cyclization reaction is appropriately selected according to the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, aprotic polar solvents such as DMF or DMSO, methanol , Alcohol solvents such as ethanol or 2-propanol, or nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, but alcohol solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol are preferred.

環化反応に用いる２−ホルミル−３−アミノアクリル酸エステル誘導体（Ｘ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１０ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。 The concentration of 2-formyl-3-aminoacrylate derivative (X) used for the cyclization reaction at the start of the reaction is preferably 0.01 mmol / L to 10 mol / L.

環化反応の反応温度は、０〜２００℃であることが好ましく、２０〜１２０℃であることがより好ましい。 The reaction temperature of the cyclization reaction is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 20 to 120 ° C.

環化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜１２時間であることが好ましい。 The reaction time of the cyclization reaction is appropriately selected according to conditions such as the reaction temperature, but is preferably 1 to 12 hours.

スキーム１に示したエステル誘導体（ＩＩＩ）のうち、Ａが、一般式（ＩＩ−２）で示される置換基であるエステル誘導体（ＩＩＩ−ｃ）は、例えば、スキーム４に示すように、酸存在下、４−イミダゾールカルボン酸誘導体（ＸＩＩＩ）とアルコール（ＸＶ）とのエステル化反応（第１工程）、続いて、金属触媒、塩基及び配位子存在下、第１工程で得られたエステル誘導体（ＸＩＶ）とハロゲン化アリール（ＶＩＩ）とのカップリング反応（第２工程）により得ることができる。 Among the ester derivatives (III) shown in Scheme 1, an ester derivative (III-c) in which A is a substituent represented by the general formula (II-2) is, for example, as shown in Scheme 4 Below, esterification reaction of 4-imidazolecarboxylic acid derivative (XIII) and alcohol (XV) (first step), followed by ester derivative obtained in the first step in the presence of a metal catalyst, a base and a ligand It can be obtained by a coupling reaction (second step) between (XIV) and aryl halide (VII).

［式中、Ｙ、Ｚ及びＲ^１は、上記定義に同じである。]

Wherein Y, Z and R ¹ are the same as defined above. ]

エステル化反応に用いる酸としては、例えば、塩化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸が挙げられるが、塩化水素又は硫酸が好ましい。 Examples of the acid used for the esterification reaction include hydrogen chloride, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid, and hydrogen chloride or sulfuric acid is preferable.

エステル化反応に用いる酸の量は、４−イミダゾールカルボン酸誘導体（ＸＩＩＩ）に対して０．０１〜１当量であることが好ましく、０．０５〜０．５当量であることがより好ましい。 The amount of acid used for the esterification reaction is preferably 0.01 to 1 equivalent, more preferably 0.05 to 0.5 equivalent, relative to the 4-imidazolecarboxylic acid derivative (XIII).

エステル化反応に用いるアルコール（ＸＶ）としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はｔｅｒｔ−ブチルアルコールが挙げられるが、メタノール又はエタノールが好ましい。 Examples of the alcohol (XV) used in the esterification reaction include methanol, ethanol, 2-propanol, and tert-butyl alcohol, and methanol or ethanol is preferable.

エステル化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類等に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アルコール（ＸＶ）、水、又は、それらの混合溶媒が挙げられるが、アルコール（ＸＶ）が好ましい。 The reaction solvent used for the esterification reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or Ether solvents such as dimethoxyethane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, aprotic polar solvents such as DMF or DMSO, alcohol (XV) , Water, or a mixed solvent thereof, alcohol (XV) is preferred.

エステル化反応に用いる４−イミダゾールカルボン酸誘導体（ＸＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。 The concentration of 4-imidazolecarboxylic acid derivative (XIII) used in the esterification reaction at the start of the reaction is preferably 0.01 mmol / L to 1 mol / L.

エステル化反応の反応温度は、−７８〜２００℃であることが好ましく、−２０〜１００℃であることがより好ましい。 The reaction temperature for the esterification reaction is preferably −78 to 200 ° C., more preferably −20 to 100 ° C.

エステル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜３０時間であることが好ましい。 The reaction time of the esterification reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 1 to 30 hours.

カップリング反応は、用いるエステル誘導体（ＸＩＶ）の種類等に応じて適宜選択されるが、例えば、公知文献（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８年、５１巻、ｐ．５２４３−５２６３）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。 The coupling reaction is appropriately selected depending on the type of ester derivative (XIV) to be used and the like. For example, the method described in known literature (Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, p. 5243-5263) or It can carry out according to the method according to this.

カップリング反応に用いる金属触媒の量は、エステル誘導体（ＸＩＶ）に対して０．０１〜１当量であることが好ましく、０．０１〜０．５当量がより好ましい。 The amount of the metal catalyst used for the coupling reaction is preferably 0.01 to 1 equivalent, more preferably 0.01 to 0.5 equivalent, relative to the ester derivative (XIV).

カップリング反応に用いる塩基の量は、エステル誘導体（ＸＩＶ）に対して１〜１０当量であることが好ましく、１〜３当量であることがより好ましい。 The amount of the base used for the coupling reaction is preferably 1 to 10 equivalents and more preferably 1 to 3 equivalents with respect to the ester derivative (XIV).

カップリング反応に用いる配位子の量は、エステル誘導体（ＸＩＶ）に対して０．０１〜１当量であることが好ましく、０．０１〜０．５当量がより好ましい。 The amount of the ligand used in the coupling reaction is preferably 0.01 to 1 equivalent, more preferably 0.01 to 0.5 equivalent, relative to the ester derivative (XIV).

カップリング反応に用いるアリールハライドの量は、エステル誘導体（ＸＩＶ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量であることがより好ましい。 1-10 equivalent is preferable with respect to ester derivative (XIV), and, as for the quantity of the aryl halide used for a coupling reaction, it is more preferable that it is 1-3 equivalent.

カップリング反応に用いるエステル誘導体（ＸＩＶ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌであることが好ましい。 The concentration of the ester derivative (XIV) used for the coupling reaction at the start of the reaction is preferably 0.01 mmol / L to 1 mol / L.

カップリング反応は、用いるエステル誘導体（ＸＩＶ）の種類等に応じて、マイクロ波照射条件下で行ってもよい。 The coupling reaction may be performed under microwave irradiation conditions depending on the type of ester derivative (XIV) used.

スキーム１に示したエステル誘導体（ＩＩＩ）のうち、Ａが、一般式（ＩＩ−３）又は（ＩＩ−８）で示される置換基であり、Ｒ^３がＲ^３ａであるエステル誘導体（ＩＩＩ−ｄ）又は（ＩＩＩ−ｅ）は、例えば、スキーム５に示すように、塩基存在下、イミダゾール誘導体（ＸＶＩ）とハロゲン化アルキル誘導体（ＸＶＩＩＩ）とのアルキル化反応（第１工程）により、Ｎ−アルキルイミダゾール誘導体（ＸＶＩＩ−ａ）又は（ＸＶＩＩ−ｂ）とし、続いて、塩基存在下、Ｎ−アルキルイミダゾール誘導体（ＸＶＩＩ−ｄ）又は（ＸＶＩＩ−ｅ）の脱プロトン化後にクロロギ酸エステルを作用させる、アルコキシカルボニル化反応（第２工程）によって合成することができる。Among the ester derivatives (III) shown in scheme 1, A is a substituent represented by the general formula (II-3) or (II-8), and R ³ is R ^3a (III-d ) Or (III-e), for example, as shown in Scheme 5, by an alkylation reaction (first step) of imidazole derivative (XVI) and halogenated alkyl derivative (XVIII) in the presence of a base, An imidazole derivative (XVII-a) or (XVII-b), followed by the reaction of a chloroformate after deprotonation of the N-alkylimidazole derivative (XVII-d) or (XVII-e) in the presence of a base, It can be synthesized by an alkoxycarbonylation reaction (second step).

［式中、Ｒ^３ａは、炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｙ、Ｚ及びＲ^１は、上記定義に同じである。]

[Wherein R ^3a represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and Y, Z and R ¹ are the same as defined above. ]

アルキル化反応は、基質の種類によって異なるが、例えば、公知文献（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８８年、３１巻、ｐ．３２３−３２９）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。 Although the alkylation reaction varies depending on the type of substrate, it can be performed, for example, according to a method described in a known document (Journal of Medicinal Chemistry, 1988, Vol. 31, p.323-329) or a method analogous thereto.

アルキル化反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウムが挙げられる。 Examples of the base used for the alkylation reaction include sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, tert-butyloxy sodium, and tert-butyloxy potassium.

アルキル化反応に用いる塩基の量は、イミダゾール誘導体（ＸＶＩ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。 1-10 equivalent is preferable with respect to imidazole derivative (XVI), and, as for the quantity of the base used for alkylation reaction, 1-3 equivalent is more preferable.

アルキル化反応に用いるハロゲン化アルキルの量は、イミダゾール誘導体（ＸＶＩ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜５当量がより好ましい。 1-10 equivalent is preferable with respect to imidazole derivative (XVI), and, as for the quantity of the alkyl halide used for alkylation reaction, 1-5 equivalent is more preferable.

アルキル化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、又は、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒等が好ましい。 The reaction solvent used in the alkylation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or dimethoxy Ether solvents such as ethane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, aprotic polar solvents such as DMF or DMSO, acetonitrile or propionitrile A nitrile solvent such as THF, 1,4-dioxane, an ether solvent such as ethylene glycol dimethyl ether or dimethoxyethane, or an aprotic polar solvent such as DMF or DMSO is preferred.

アルキル化反応に用いるイミダゾール誘導体（ＸＶＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。 The concentration of the imidazole derivative (XVI) used for the alkylation reaction at the start of the reaction is preferably 0.01 mmol / L to 1 mol / L.

アルキル化反応の反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。 The reaction temperature of the alkylation reaction is preferably -78 to 200 ° C, more preferably 0 to 150 ° C.

アルキル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、６〜６０時間であることが好ましい。 The reaction time of the alkylation reaction is appropriately selected according to conditions such as the reaction temperature, but is preferably 6 to 60 hours.

アルコキシカルボニル化反応は、基質の種類によって異なるが、例えば、公知文献（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８７年、５２巻、ｐ．３４９３−３５０１）に記載の方法又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。 The alkoxycarbonylation reaction varies depending on the type of the substrate, but can be performed, for example, according to a method described in a known document (Journal of Organic Chemistry, 1987, Vol. 52, p. 3493-3501) or a method analogous thereto.

アルコキシカルボニル化反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化カリウム、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム、ｎ−ブチルリチウム又はｓｅｃ−ブチルリチウムが挙げられるが、ｎ−ブチルリチウムが好ましい。 Examples of the base used for the alkoxycarbonylation reaction include sodium hydride, potassium hydride, potassium hydroxide, tert-butyloxysodium, n-butyllithium, and sec-butyllithium, and n-butyllithium is preferable. .

アルコキシカルボニル化反応に用いるクロロギ酸エステルとしては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸プロピルが挙げられるが、クロロギ酸メチル又はクロロギ酸エチルが好ましい。 Examples of the chloroformate used for the alkoxycarbonylation reaction include methyl chloroformate, ethyl chloroformate or propyl chloroformate, and methyl chloroformate or ethyl chloroformate is preferred.

アルコキシカルボニル化反応に用いる塩基の量は、Ｎ−アルキルイミダゾール誘導体（ＸＶＩＩ−ｄ）又は（ＸＶＩＩ−ｅ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。 1-10 equivalent is preferable with respect to N-alkyl imidazole derivative (XVII-d) or (XVII-e), and, as for the quantity of the base used for alkoxycarbonylation reaction, 1-3 equivalent is more preferable.

アルコキシカルボニル化反応に用いるクロロギ酸エステルの量は、Ｎ−アルキルイミダゾール誘導体（ＸＶＩＩ−ｄ）又は（ＸＶＩＩ−ｅ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。 1-10 equivalent is preferable with respect to N-alkyl imidazole derivative (XVII-d) or (XVII-e), and, as for the quantity of the chloroformate used for alkoxycarbonylation reaction, 1-3 equivalent is more preferable.

アルコキシカルボニル化反応に用いる反応溶媒は、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、又は、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられるが、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましい。 The reaction solvent used in the alkoxycarbonylation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or Examples include ether solvents such as dimethoxyethane, and aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, and ether solvents such as THF, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, or dimethoxyethane are preferable.

アルコキシカルボニル化反応に用いるＮ−アルキルイミダゾール誘導体（ＸＶＩＩ−ｄ）又は（ＸＶＩＩ−ｅ）の反応開始時の濃度は、０．０１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。 The concentration of the N-alkylimidazole derivative (XVII-d) or (XVII-e) used in the alkoxycarbonylation reaction at the start of the reaction is preferably 0.01 mmol / L to 1 mol / L.

アルコキシカルボニル化反応の反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。 The reaction temperature of the alkoxycarbonylation reaction is preferably -78 to 200 ° C, more preferably 0 to 100 ° C.

アルコキシカルボニル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１〜６０時間であることが好ましい。 Although the reaction time of alkoxycarbonylation reaction is suitably selected according to conditions, such as reaction temperature, it is preferable that it is 1 to 60 hours.

本発明の医薬、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤及び止痒剤は、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。 The medicament, central nicotinic acetylcholine receptor activator and antipruritic agent of the present invention are characterized by containing the quinuclidineamide derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. .

キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体（好ましくは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体のα７サブタイプ）を活性化することを特徴としている。中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体は様々な疾患に関与し、また、その活性化によって病態の改善又は症状の寛解が期待できることが知られていることから、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体（好ましくは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体のα７サブタイプ）活性化によって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬として用いることができる。 The quinuclidineamide derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is characterized by activating a central nicotinic acetylcholine receptor (preferably an α7 subtype of the central nicotinic acetylcholine receptor). It is said. Since the central nicotinic acetylcholine receptor is involved in various diseases, and it is known that its activation can be expected to improve the pathological condition or ameliorate symptoms, the quinuclidine amide derivative (I) or a drug thereof Physiologically acceptable salt is used as a medicament for a disease for which improvement of pathological condition or amelioration of symptoms can be expected by activating central nicotinic acetylcholine receptor (preferably, α7 subtype of central nicotinic acetylcholine receptor) be able to.

「中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体」とは、脳、延髄及び脊髄等の中枢神経系に発現しているニコチン性アセチルコリン受容体のことであり、中枢性ニコチン性アセチルコリン受容体、神経性ニコチン性アセチルコリン受容体又は神経型ニコチン性アセチルコリン受容体とも呼ばれる。 The “central nicotinic acetylcholine receptor” is a nicotinic acetylcholine receptor expressed in the central nervous system such as the brain, medulla and spinal cord. Central nicotinic acetylcholine receptor, neuronal nicotinic acetylcholine receptor Also called receptor or neuronal nicotinic acetylcholine receptor.

キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が活性化する中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体のサブタイプとしては、α７、α４β２、α４β４、α３β２又はα３β４が例示でき、α７サブタイプが好ましい。 Examples of the subtype of the central nicotinic acetylcholine receptor activated by the quinuclidineamide derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof include α7, α4β2, α4β4, α3β2 and α3β4. Type is preferred.

「中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する」とは、リガンドが当該受容体に結合することにより、当該受容体のチャネル部分が開口して、細胞外から陽イオンが流入し、細胞膜の脱分極又は細胞内シグナルの伝達等を促進することを意味する。 “Activating the central nicotinic acetylcholine receptor” means that when a ligand binds to the receptor, the channel portion of the receptor opens, and a cation flows from the outside of the cell. It means to promote polarization or transmission of intracellular signals.

キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することは、Ｄｕｎｌｏｐらの文献（ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００７年、第７４巻、ｐ．１１７２）に準じた方法により、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を発現した細胞を用いたｉｎｖｉｔｒｏの実験系で評価できる。例えば、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の一つであるα７サブタイプをラット脳下垂体由来のＧＨ４Ｃ１細胞に発現させ、化合物の作用による細胞内カルシウム濃度の上昇を蛍光指示薬の蛍光強度を測定することで、活性化の強度を評価する方法である。 The fact that the quinuclidineamide derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof activates the central nicotinic acetylcholine receptor is described in Dunlop et al. (Biochemical Pharmacology, 2007, Vol. 74, p. 1172) can be evaluated in an in vitro experimental system using cells expressing a central nicotinic acetylcholine receptor. For example, expressing α7 subtype, one of central nicotinic acetylcholine receptors, in GH4C1 cells derived from rat pituitary gland, and measuring the fluorescence intensity of the fluorescent indicator to increase intracellular calcium concentration due to the action of the compound In this method, the strength of activation is evaluated.

中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体（好ましくは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体のα７サブタイプ）を活性化することが知られている化合物（例えば、バレニクリン酒石酸塩、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩、及び参考例５１〜６０の化合物）は、参考例６１及び６２に示すように、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することにより掻痒に対して優れた抑制効果を発揮する。したがって、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体（好ましくは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体のα７サブタイプ）を活性化する化合物が、掻痒に対して優れた抑制効果を発揮することは明らかである。なお、バレニクリン酒石酸塩、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩、及び参考例５１〜６０に記載の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物について、その特徴を下記に示す。 Compounds known to activate central nicotinic acetylcholine receptors (preferably the α7 subtype of central nicotinic acetylcholine receptors) (eg, varenicline tartrate, N- (1-azabicyclo [2. 2.2] octa-3 (R) -yl) -4-chlorobenzamide hydrochloride and compounds of Reference Examples 51 to 60, as shown in Reference Examples 61 and 62, the central nicotinic acetylcholine receptor When activated, it exhibits an excellent inhibitory effect against pruritus. Therefore, it is clear that a compound that activates the central nicotinic acetylcholine receptor (preferably the α7 subtype of the central nicotinic acetylcholine receptor) exerts an excellent inhibitory effect on pruritus. In addition, varenicline tartrate, N- (1-azabicyclo [2.2.2] octa-3 (R) -yl) -4-chlorobenzamide hydrochloride, and central nicotinic acetylcholine described in Reference Examples 51-60 The characteristics of the compound that activates the receptor are shown below.

バレニクリン（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−６，１０−メタノピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン）及びその誘導体は、国際公開第９９／３５１３１号等に記載されており、主にα４β２及びα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｍｉｈａｌａｋら、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６年、第７０巻、ｐ．８０１）。（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン及びその誘導体は、国際公開第９８／２５９２０号等に記載されており、主にα４β２サブタイプ活性化作用を示す（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏｂｅｒｔｓら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９８年、第２８５巻、ｐ．７７７）。Ｎ−（２（Ｓ）−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０９／０１８５０５号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｈａｕｓｅｒら、ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００９年、第７８巻、ｐ．８０３）。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド及びその誘導体は、欧州公開第３１１７２４号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｗａｌｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、第１４巻、ｐ．８２１９）。（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０３／０５５８７８号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（国際公開第２０１０／１３２４２３号）。１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシリックアシッド４−ブロモフェニルエステル及びその誘導体は、欧州公開第１２３１２１２号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｂｉｔｏｎら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００７年、第３２巻、ｐ．１）。２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン及びその誘導体は、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌら（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、第５３巻、ｐ．１２２２）の報告等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、第５３巻、ｐ．１２２２）。５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジル）フェニル）ペンタンアミド及びその誘導体は、国際公開第０６／００８１３３号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｈａｙｄａｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００９年、第１７巻、ｐ．５２４７）。ｃｉｓ−２−メチル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール及びその誘導体は、国際公開第０５／０２８４７７号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｔｉｅｔｊｅら、ＣＮＳＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００８年、第１４巻、ｐ．６５）。（−）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３（Ｓ）−イル）カルバミックアシッド１（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）エチルエステル及びその誘導体は、Ｊｉａｎｇら（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００９年、第３９巻、ｐ．２６４０）の報告等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｆｅｕｅｒｂａｃｈら、ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔｅｒｓ、２００７年、第４１６巻、ｐ．６１）。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０２／１００８５７号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｗａｌｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、第１４巻、ｐ．８２１９）。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０３／０４２２１０号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｗａｌｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、第１４巻、ｐ．８２１９）。 Varenicline (7,8,9,10-tetrahydro-6H-6,10-methanopyrazino [2,3-h] [3] benzazepine) and derivatives thereof are described in WO 99/35131 and the like. It mainly exhibits α4β2 and α7 subtype activation effects (Mihalak et al., Molecular Pharmacology, 2006, 70, p.801). (R) -2-Chloro-5- (2-azetidinylmethoxy) pyridine and derivatives thereof are described in WO 98/25920 and the like, and mainly exhibit an α4β2 subtype activating action (Donnelly). -Roberts et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 285, p.777). N- (2 (S)-(pyridin-3-ylmethyl) -1-azabicyclo [2.2.2] octa-3 (R) -yl) -1-benzofuran-2-carboxamide and its derivatives are international Publication No. 09/018505, etc., and mainly exhibits an α7 subtype activation effect (Hauser et al., Biochemical Pharmacology, 2009, Vol. 78, p. 803). N- (1-azabicyclo [2.2.2] octa-3 (R) -yl) -4-chlorobenzamide and its derivatives are described in European Publication No. 311724 and the like, mainly α7 subtype activity (Walker et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 14, p. 8219). (R) -7-Chloro-N- (quinuclidin-3-yl) benzo [b] thiophene-2-carboxamide and its derivatives are described in International Publication No. 03/055878, etc. The type activating effect is shown (International Publication No. 2010/132423). 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylic acid 4-bromophenyl ester and its derivatives are described in European Publication No. 1231212 and the like, and mainly have an α7 subtype activation action. (Biton et al., Neuropsychopharmacology, 2007, vol. 32, p. 1). 2- (1,4-diazabicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5-methyloxazolo [4,5-b] pyridine and its derivatives are described in O'Donnell et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 2010, Vol. 53, p. 1222), etc., and mainly exhibits an α7 subtype activation action (O'Donnell et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2010, Vol. 53, p. 122). 1222). 5- (4-morpholinyl) -N- (4- (3-pyridyl) phenyl) pentanamide and derivatives thereof are described in WO 06/008133 and the like, and mainly have an α7 subtype activation action. (Haydar et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2009, Vol. 17, p. 5247). Cis-2-methyl-5- (6-phenylpyridazin-3-yl) perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole and its derivatives are described in WO 05/028477, etc. It exhibits an α7 subtype activation effect (Tietje et al., CNS Neuroscience & Therapeutics, 2008, Vol. 14, p. 65). (-)-N- (1-azabicyclo [2,2,2] octa-3 (S) -yl) carbamic acid 1 (S)-(2-fluorophenyl) ethyl ester and its derivatives are described in Jiang et al. Synthetic Communications, 2009, Vol. 39, p. 2640) and the like, which mainly show α7 subtype activation (Feuerbach et al., Neuroscience Letters, 2007, Vol. 416, p. 61). ). N- (1-azabicyclo [2.2.2] octa-3 (R) -yl) furo [2,3-c] pyridine-5-carboxamide and derivatives thereof are disclosed in International Publication No. 02/100857 and the like. It is described and mainly exhibits an α7 subtype activating effect (Walker et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 14, p. 8219). N- (1-azabicyclo [2.2.2] octa-3 (R) -yl) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-carboxamide and its derivatives are described in WO 03 / No. 042210 and the like, mainly exhibiting an α7 subtype activation action (Walker et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 14, p. 8219).

したがって、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体（好ましくは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体のα７サブタイプ）活性化作用を有するため、当該作用メカニズムに基づき掻痒に対して優れた抑制効果を発揮し、止痒剤として用いることができる。 Therefore, the quinuclidineamide derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has an activating action on a central nicotinic acetylcholine receptor (preferably an α7 subtype of the central nicotinic acetylcholine receptor). Therefore, based on the said action mechanism, the inhibitory effect outstanding with respect to the pruritus is exhibited, and it can use as an antipruritic agent.

「掻痒」とは、引っ掻く欲求を伴う皮膚特有の感覚であり、例えば、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬若しくは尋常性座瘡等の皮膚疾患を原疾患とする掻痒、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、血液疾患、血液透析、腹膜透析若しくは多発性硬化症を原疾患とする掻痒又は薬剤性若しくは心因性で起こる掻痒が挙げられる。また、掻痒は、ヒスタミンが介在する掻痒と、ヒスタミンが介在しない掻痒（難治性掻痒）とに大別されるが、本発明の止痒剤は、特に、ヒスタミンが介在しない掻痒（難治性掻痒）に対して有効である。ヒスタミンが介在しない掻痒（難治性掻痒）としては、例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒、蕁麻疹、乾癬、悪性腫瘍、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、血液疾患、血液透析、腹膜透析又は多発性硬化症等において抗ヒスタミン剤に対して治療抵抗性の掻痒が挙げられる。 “Itching” is a skin-specific sensation with a desire to scratch, such as atopic dermatitis, neurodermatitis, contact dermatitis, seborrheic dermatitis, self-sensitizing dermatitis, caterpillar dermatitis Skin diseases such as sebum deficiency, senile skin pruritus, insect bite, photosensitivity, urticaria, urticaria, shingles, impetigo, eczema, ringworm, lichen, psoriasis, scabies or acne vulgaris Examples include pruritus, malignant tumor, diabetes, liver disease, chronic kidney disease, renal failure, blood disease, hemodialysis, peritoneal dialysis or multiple sclerosis, or pruritus caused by drug or psychosis. It is done. In addition, pruritus is roughly divided into itch mediated by histamine and pruritus not mediated by histamine (refractory pruritus). The antipruritic agent of the present invention is particularly itch free from histamine (refractory pruritus). It is effective against. Examples of pruritus without histamine (refractory pruritus) include atopic dermatitis, contact dermatitis, sebum deficiency, senile pruritus, urticaria, psoriasis, malignant tumor, liver disease, chronic kidney disease, renal failure In the case of blood diseases, hemodialysis, peritoneal dialysis, multiple sclerosis, etc., there is a pruritus that is resistant to treatment with antihistamines.

キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の止痒効果は、掻痒モデル動物を用いたｉｎｖｉｖｏの実験系で評価でき、ヒスタミン、クロロキン又はサブスタンスＰに代表される各種起痒物質によって惹起されるネズミの引っ掻き行動を指標とする掻痒モデルが一般的である。例えば、Ｔｏｇａｓｈｉらの文献（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４３５巻、ｐ．２５９）やＡｎｄｏｈらの文献（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４３６巻、ｐ．２３５）に記載されている、マウスを用いたサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動や、Ｔａｋａｎｏらの文献（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３年、第４７１巻、ｐ．２２３）に記載されている、ＮＣ／Ｎｇａ系マウスを用いた自発的引っ掻き行動は、ヒスタミンが介在しない難治性掻痒モデルの一つとして利用できるものである。 The antipruritic effect of the quinuclidineamide derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be evaluated in an in vivo experimental system using an pruritus model animal, and various kinds represented by histamine, chloroquine or substance P A pruritus model that uses as an index the scratching behavior of a mouse caused by a causative substance is common. For example, Togashi et al. (European Journal of Pharmacology, 2002, Vol. 435, p. 259) and Andoh et al. (European Journal of Pharmacology, 2002, Vol. 436, p. 35). Substance P-induced scratching behavior using mice and spontaneous scratching using NC / Nga mice described in Takano et al. (European Journal of Pharmacology, 2003, Vol. 471, p. 223). Behavior can be used as one of the intractable pruritus models not mediated by histamine.

なお、サブスタンスＰが惹起するマウスの引っ掻き行動は、オピオイドμ受容体拮抗薬で抑制されるため、疼痛関連反応ではなく、掻痒関連反応であるとして認知されている（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９８年、第２８６巻、ｐ．１１４０−１１４５）。 In addition, since the scratching behavior of mice induced by substance P is suppressed by an opioid μ receptor antagonist, it is recognized not as a pain-related reaction but as a pruritus-related reaction (Journal of Pharmaceutical Therapies and Experimental Therapeutics, 1998). Year, 286, p. 1140-1145).

また、マウスのサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は、免疫抑制剤のタクロリムス（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ＆ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ、２００８年、第３１巻、ｐ．７５２）並びに抗炎症剤であるインドメタシン及びジクロフェナクによって抑制されないが、ロイコトリエンＢ４が起痒物質として関与し、その産生を阻害するステロイドによって引っ掻き行動が抑制されるため（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００１年、第１１７巻、ｐ．１６２１−１６２６）、サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は、外因性のサブスタンスＰと内因性のロイコトリエンＢ４が急性的に神経を刺激することにより惹起され、免疫反応や炎症反応を介在しない掻痒モデルとして利用できるものである。 Moreover, the substance P-induced scratching behavior of mice is not suppressed by the immunosuppressive agent tacrolimus (Biological & Pharmaceutical Bulletin, 2008, Vol. 31, p. 752) and the anti-inflammatory agents indomethacin and diclofenac. Scratch behavior is suppressed by steroids that are involved as an initiator and inhibit its production (Journal of Investigative Dermatology, 2001, 117, pp. 1621-1626). Substance P-induced scratch behavior is exogenous. Substance P and endogenous leukotriene B4 are induced by acute nerve stimulation, and can be used as an itching model that does not involve immune or inflammatory reactions. Is shall.

キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（特に、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤又は止痒剤）として用いることができる。キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を医薬として臨床で使用する際には、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩をそのまま用いてもよいし、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。また、上記の医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。 The quinuclidineamide derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a mammal (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, dog, monkey, cow, sheep or human), particularly a human. In this case, it can be used as a useful medicament (in particular, a central nicotinic acetylcholine receptor activator or antipruritic agent). When clinically using the quinuclidinamide derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as a pharmaceutical, the quinuclidinamide derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as it is. Alternatively, additives such as excipients, stabilizers, preservatives, buffering agents, solubilizers, emulsifiers, diluents or tonicity agents may be appropriately mixed. Moreover, said pharmaceutical can be manufactured by a normal method using these pharmaceutical carriers as appropriate. Examples of the above-mentioned pharmaceutical administration forms include oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders or syrups, parenteral preparations such as inhalants, injections, suppositories or liquids, or topical administration. Examples include ointments, creams, patches, and the like. Further, it may be a known continuous preparation.

上記の医薬は、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として０．００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は症状、年齢、体重、性別、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合１日０．００１ｍｇ〜５ｇ、経口剤の場合０．０１ｍｇ〜１０ｇであり、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。 The above medicament preferably contains 0.001 to 90% by weight, preferably 0.01 to 70% by weight, of the quinuclidineamide derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Is more preferable. The dose is appropriately selected according to symptoms, age, body weight, sex, administration method, etc. As the amount of active ingredient for adults, 0.001 mg to 5 g per day for injections, 0.01 mg to 10 g for oral preparations Each can be administered once or in several divided doses.

上記の医薬の薬理学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）又は滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）を挙げることができる。 Examples of the pharmacologically acceptable carrier or diluent of the above-mentioned pharmaceutical include, for example, binders (syrup, gelatin, gum arabic, sorbitol, polyvinyl chloride, tragacanth, etc.), excipients (sugar, lactose, corn starch, calcium phosphate, etc. Sorbitol, glycine, etc.) or lubricants (magnesium stearate, polyethylene glycol, talc, silica, etc.).

上記の医薬は、その治療若しくは予防効果の補完若しくは増強又は投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。 The above medicines may be used in combination with or in combination with other drugs in order to supplement or enhance the therapeutic or preventive effect or reduce the dose.

キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を止痒剤として用いる際に併用し得る薬物としては、例えば、掻痒の原因となる以下の原疾患の治療に通常用いられる薬剤が挙げられる。 As a drug that can be used in combination when the quinuclidineamide derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as an antipruritic agent, for example, it is usually used for the treatment of the following primary diseases that cause itching Drugs.

掻痒の原疾患となる皮膚疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬又は尋常性座瘡が挙げられる。また、その他の原疾患としては、例えば、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、妊娠又は多発性硬化症が挙げられる。さらに、血液透析、腹膜透析又は薬剤が掻痒の原因となる場合や、妊娠、寄生虫感染が掻痒の原因となる場合や、心因性の掻痒も知られている。 Examples of skin diseases that are the primary diseases of pruritus include atopic dermatitis, neurodermatitis, contact dermatitis, seborrheic dermatitis, self-sensitizing dermatitis, caterpillar dermatitis, sebum deficiency, senile Skin pruritus, insect bites, photosensitivity, urticaria, urticaria, herpes, impetigo, eczema, ringworm, lichen, psoriasis, scabies or acne vulgaris. In addition, examples of other primary diseases include malignant tumor, diabetes, liver disease, chronic kidney disease, renal failure, pregnancy, and multiple sclerosis. Furthermore, it is also known that hemodialysis, peritoneal dialysis or drugs cause pruritus, pregnancy or parasitic infection causes pruritus, or psychogenic pruritus.

アトピー性皮膚炎の治療に用いられる薬剤としては、例えば、ステロイド外用剤（ベタメタゾン、ベクロメタゾン、クロベタゾン又はプレドニゾロン等）、カルシニューリン阻害（免疫抑制）外用剤（タクロリムス等）、非ステロイド系消炎外用剤、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、セチリジン又はオキサトミド、ロラタジン等）、シクロスポリン、ステロイド内服又は保湿剤（尿素、ヒルドイド又はワセリン等）が挙げられる。また、多発性硬化症の治療に用いられる薬剤としては、例えば、副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン又はメチルプレドニゾロン等）、免疫抑制剤（メトトレキサート、アザチオプリン、シクロフォスファミド、シクロスポリンＡ、タクロリムス又はミゾリビン等）、インターフェロン製剤（インターフェロンα又はインターフェロンβ等）、スフィンゴシン−１−リン酸受容体調節剤（ＦＴＹ−７２０）、コポリマーＩ、免疫グロブリン、Ｔ細胞レセプターワクチン、接着分子阻害剤、ＴＮＦα阻害剤、痙性を和らげる薬剤（チザニジン、エペリゾン、アフロクァロン、バクロフェン又はダントロレン等）又は鎮痛剤（インドメタシン、ジクロフェナク等）が挙げられる。 Examples of drugs used for the treatment of atopic dermatitis include steroid external preparations (betamethasone, beclomethasone, clobetasone or prednisolone, etc.), calcineurin inhibitory (immunosuppressive) external preparations (tacrolimus, etc.), nonsteroidal anti-inflammatory external preparations, antihistamines (Diphenhydramine, chlorpheniramine, cetirizine or oxatomide, loratadine, etc.), cyclosporine, oral steroids or humectants (urea, hirudoid, petrolatum, etc.). Examples of drugs used for the treatment of multiple sclerosis include corticosteroids (such as prednisolone or methylprednisolone), immunosuppressants (methotrexate, azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporin A, tacrolimus, mizoribine, etc.) Interferon preparations (such as interferon α or interferon β), sphingosine-1-phosphate receptor modulators (FTY-720), copolymer I, immunoglobulin, T cell receptor vaccine, adhesion molecule inhibitor, TNFα inhibitor, relieve spasticity Examples include drugs (tizanidine, eperisone, afroqualone, baclofen, dantrolene, etc.) or analgesics (indomethacin, diclofenac, etc.).

以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。 The following examples further illustrate the present invention in detail but are not to be construed to limit the scope thereof.

なお、実施例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００ＭＨｚＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）を用いて測定した。アミンシリカゲルは富士シリシア化学製アミンシリカゲルＤＭ１０２０を用い、クロマトグラフィーはＹＦＬＣＷ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。マイクロウェーブ反応装置はｍｏｎｏｗａｖｅ３００（アントンパール製）を用いた。 In addition, the commercially available compound was used about the compound which is not described in the synthesis method by the compound used for the synthesis | combination of an Example compound. The solvent name shown in the NMR data indicates the solvent used for the measurement. The 400 MHz NMR spectrum was measured using a JNM-AL400 type nuclear magnetic resonance apparatus (JEOL Ltd.). The chemical shift is represented by δ (unit: ppm) based on tetramethylsilane, and the signals are s (single line), d (double line), t (triple line), q (quadruplex line), quint, respectively. (Quintet), sept (sevent), m (multiple line), br (wide), dd (double double line), dt (double triple line), ddd (double double line) , Dq (double quadruple line), td (triple double line), and tt (triple triple line). The ESI-MS spectrum was measured using Agilent Technologies 1200 Series, G6130A (manufactured by Agilent Technology). The amine silica gel used was an amine silica gel DM1020 manufactured by Fuji Silysia Chemical, and the chromatography used was YFLC W-prep2XY (Yamazensha). As the microwave reactor, monowave 300 (manufactured by Anton Paar) was used.

（参考例１）エチル３−（ジメチルアミノ）−２−ホルミルアクリレートの合成：

エチル３，３−ジエトキシプロパノエート（２．６ｇ，１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）、蒸留水（８．０ｍＬ）を室温で加え、同温で撹拌した。２時間後、反応溶液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９．２ｍＬ，６８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で撹拌した。２時間後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜２５／７５，クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（０．９５ｇ、４１％）を黄色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），９．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：１７２．Reference Example 1 Synthesis of ethyl 3- (dimethylamino) -2-formyl acrylate:

Ethyl 3,3-diethoxypropanoate (2.6 g, 14 mmol) was dissolved in dichloromethane (14 mL), and trifluoroacetic acid (8.0 mL, 100 mmol) and distilled water (8.0 mL) were added at room temperature. Stir at warm. After 2 hours, the reaction solution was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Dimethylformamide dimethyl acetal (9.2 mL, 68 mmol) was added to the obtained crude product, and the mixture was stirred at 80 ° C. After 2 hours, the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 90 / 10-25 / 75, chloroform only-chloroform / methanol = 95/5) to give the title compound (0.95 g, 41%) Was obtained as a yellow liquid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.16 (3H, s), 3.32 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.74 (1H, s), 9.71 (1H, s).
MS (ESI) [M + H] ⁺ : 172.

（参考例２）エチル１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成：

エチル３−（ジメチルアミノ）−２−ホルミルアクリレート（０．３８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン（０．２４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で撹拌した。３時間後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン／酢酸エチル＝７８／２２）で精製し、表題化合物（０．４７ｇ、９８％）を無色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７３（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：２１７．Reference Example 2 Synthesis of ethyl 1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate:

Ethyl 3- (dimethylamino) -2-formyl acrylate (0.38 g, 2.2 mmol) is dissolved in ethanol (15 mL), phenylhydrazine (0.24 g, 2.2 mmol) is added at room temperature, and the mixture is stirred at 80 ° C. did. After 3 hours, the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane only to hexane / ethyl acetate = 78/22) to obtain the title compound (0.47 g, 98%) as a colorless liquid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.33-7.39 (1H, m), 7.46-7 .53 (2H, m), 7.67-7.73 (2H, m), 8.10 (1H, brs), 8.41 (1H, brs).
MS (ESI) [M + H] ⁺ : 217.

参考例２と同様の手順により、以下の参考例３〜参考例２７の化合物を合成した。 In the same manner as in Reference Example 2, the following compounds of Reference Example 3 to Reference Example 27 were synthesized.

（参考例２８）エチル１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成：

エチル３−オキソ−３−フェニルプロパノエート（０．５０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．７ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で撹拌した。２時間後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９７／３）で精製した。Reference Example 28 Synthesis of ethyl 1,5-diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate:

Diethylformamide dimethyl acetal (1.7 mL, 13 mmol) was added to ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate (0.50 g, 2.6 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. After 2 hours, the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 97/3).

上記の生成物をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン（０．３３ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で撹拌した。３時間後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２）で精製し、表題化合物（０．５４ｇ、７２％）を無色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１９−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（８Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：２９３．The above product was dissolved in ethanol (15 mL), phenylhydrazine (0.33 g, 2.3 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. After 3 hours, the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane only to hexane / ethyl acetate = 88/12) to obtain the title compound (0.54 g, 72%) as a colorless liquid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.19-7.22 (2H, m), 7.26-7 .38 (8H, m), 8.19 (1H, s).
MS (ESI) [M + H] ⁺ : 293.

（参考例２９）エチル１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成：

エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．５８ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．８６ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３６ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ニトロベンゼン（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で撹拌した。６時間後、反応溶液を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、表題化合物（０．２７ｇ、２５％）を無色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５７−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６２．Reference Example 29 Synthesis of ethyl 1- (2-nitrophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate:

Ethyl 1H-pyrazole-4-carboxylate (0.58 g, 4.1 mmol) is dissolved in 1,4-dioxane (14 mL), potassium carbonate (0.86 g, 6.2 mmol), N, N′-dimethylethylenediamine. (0.36 mL, 3.3 mmol), copper (I) iodide (0.16 g, 0.83 mmol), 1-bromo-2-nitrobenzene (1.0 g, 5.0 mmol) was added at room temperature, and 100 ° C. Stir. After 6 hours, the reaction solution was cooled to room temperature and filtered through celite. Distilled water was added to the filtrate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane only-hexane / ethyl acetate = 67/33) to obtain the title compound (0.27 g, 25%) as a colorless liquid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.57-7.64 (2H, m), 7.70-7 .76 (1H, m), 7.96 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 8.11 (1H, s), 8.22 (1H, s).
MS (ESI) [M + H] ⁺ : 262.

参考例２９と同様の手順により、以下の参考例３０〜参考例４０の化合物を合成した。 The following compounds of Reference Example 30 to Reference Example 40 were synthesized by the same procedure as in Reference Example 29.

（参考例４１）１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール及び１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾールの合成：
５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（２．５ｇ，１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム（１．８ｇ，１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で撹拌した。１５分後、ヨードメタン（１．２ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２３／７７〜酢酸エチルのみ）で精製し、１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（１．８ｇ、６４％）及び１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（０．５２ｇ、１９％）をそれぞれ白色固体として得た。Reference Example 41 Synthesis of 1-methyl-4-phenyl-1H-imidazole and 1-methyl-5-phenyl-1H-imidazole:
5-Phenyl-1H-imidazole (2.5 g, 17 mmol) was dissolved in DMF (15 mL), tert-butyloxysodium (1.8 g, 19 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature. After 15 minutes, iodomethane (1.2 mL, 19 mmol) was added and stirred at room temperature. After 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 23/77 to ethyl acetate only), 1-methyl-4-phenyl-1H-imidazole (1.8 g, 64%) and 1 -Methyl-5-phenyl-1H-imidazole (0.52 g, 19%) was obtained as a white solid, respectively.

１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール：

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：３．７３（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：１５９．1-methyl-4-phenyl-1H-imidazole:

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 3.73 (3H, s), 7.17 (1H, brs), 7.20-7.27 (1H, m), 7.37 (2H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz) ), 7.47 (1H, brs), 7.75 (2H, d, J = 8.0 Hz).
MS (ESI) [M + H] ⁺ : 159.

１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール：

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：３．６８（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３５−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：１５９．1-methyl-5-phenyl-1H-imidazole:

¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 3.68 (3H, s), 7.10 (1H, brs), 7.35-7.47 (5H, m), 7.52 (1H, brs).
MS (ESI) [M + H] ⁺ : 159.

（参考例４２）エチル１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートの合成：

１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（０．４８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム（２．６Ｎヘキサン溶液，１．４ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、０℃で撹拌した。２０分後、クロロギ酸エチル（０．３８ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、０℃で攪拌した。２時間後、反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２〜５６／３４）で精製し、表題化合物（０．１２ｇ、１７％）を無色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２４−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．７７−７．８２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：２３１．Reference Example 42 Synthesis of ethyl 1-methyl-4-phenyl-1H-imidazole-2-carboxylate:

1-methyl-4-phenyl-1H-imidazole (0.48 g, 3.0 mmol) was dissolved in THF (15 mL), and n-butyllithium (2.6N hexane solution, 1.4 mL, 3.6 mmol) was It added at 78 degreeC and stirred at 0 degreeC. After 20 minutes, ethyl chloroformate (0.38 mL, 3.9 mmol) was added at −78 ° C. and stirred at 0 ° C. Two hours later, distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 88 / 12-56 / 34) to give the title compound (0.12 g, 17%) as a colorless liquid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.46 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.06 (3H, s), 4.46 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.24-7.40 (4H , M), 7.77-7.82 (2H, m).
MS (ESI) [M + H] ⁺ : 231.

参考例４２と同様の手順により、以下の参考例４３の化合物を合成した。 The following compound of Reference Example 43 was synthesized by the same procedure as Reference Example 42.

（参考例４４）メチル１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの合成：

１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（１．０ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で撹拌した。８時間後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和し、減圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２．７ｇ，８．１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．５９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（０．２３ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（１．３ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロウェーブ照射下、１００℃で撹拌した。４０分後、反応溶液を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３６／６４〜酢酸エチルのみ）で精製し、表題化合物（０．１２ｇ、７％）を無色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），７．４０−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：２０３．Reference Example 44 Synthesis of methyl 1-phenyl-1H-imidazole-4-carboxylate:

1H-imidazole-4-carboxylic acid (1.0 g, 8.9 mmol) was dissolved in methanol (10 mL), concentrated sulfuric acid (1.0 mL, 19 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. After 8 hours, the reaction solution was cooled to room temperature, neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, concentrated under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was dissolved in DMSO (5.0 mL), cesium carbonate (2.7 g, 8.1 mmol), 1,10-phenanthroline (0.59 g, 3.3 mmol), copper (I) oxide ( 0.23 g, 1.6 mmol) and iodobenzene (1.3 g, 6.5 mmol) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 100 ° C. under microwave irradiation. After 40 minutes, the reaction solution was cooled to room temperature and filtered through celite. Distilled water was added to the filtrate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 36/64 to ethyl acetate alone) to obtain the title compound (0.12 g, 7%) as a colorless liquid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 3.94 (3H, s), 7.40-7.47 (3H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 1.2 Hz) ), 7.97 (1H, d, J = 1.2 Hz).
MS (ESI) [M + H] ⁺ : 203.

参考例４４と同様の手順により、以下の参考例４５の化合物を合成した。 The following compound of Reference Example 45 was synthesized by the same procedure as Reference Example 44.

（参考例４６）メチル１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの合成：

メチル１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解し、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（０．１９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で撹拌した。３０分後、反応溶液を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液にアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜４０／６０）で精製し、表題化合物（２６ｍｇ、１５％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），７．２８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：２２１．Reference Example 46 Synthesis of methyl 1- (2-fluorophenyl) -1H-imidazole-4-carboxylate:

Methyl 1H-imidazole-4-carboxylate (100 mg, 0.79 mmol) was dissolved in DMSO (1.0 mL) and 1-fluoro-2-iodobenzene (0.19 mL, 1.6 mmol), cesium carbonate (650 mg, 2.0 mmol), 1,10-phenanthroline (140 mg, 0.79 mmol) and copper (I) oxide (57 mg, 0.40 mmol) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 120 ° C. under microwave irradiation. After 30 minutes, the reaction solution was cooled to room temperature and filtered through celite. Aqueous ammonia was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 90 / 10-40 / 60) to give the title compound (26 mg, 15%) as a pale yellow solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 3.94 (3H, s), 7.28-7.34 (2H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 7.83 (1H, t, J = 1.6 Hz) ), 7.94 (1H, t, J = 1.6 Hz).
MS (ESI) [M + H] ⁺ : 221.

（参考例４７）メチル１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの合成：

メチル１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）、ピリジン−Ｎ−オキシド（７５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（４１０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温で撹拌した。３時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜２０／８０）で精製し、表題化合物（７０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６，８．４Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）８．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６，５．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：２０４．Reference Example 47 Synthesis of methyl 1- (pyridin-2-yl) -1H-imidazole-4-carboxylate:

Methyl 1H-imidazole-4-carboxylate (100 mg, 0.79 mmol) was dissolved in dichloromethane (3.0 mL), diisopropylethylamine (0.42 mL, 2.4 mmol), pyridine-N-oxide (75 mg, 0.79 mmol). ), Bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (410 mg, 0.87 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature. After 3 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added at 0 ° C., and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by amine silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 80/20 to 20/80) to give the title compound (70 mg, 44%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 3.95 (3H, s), 7.33 (1H, dd, J = 5.2, 7.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 0.8, 8.4 Hz), 7 .89 (1H, ddd, J = 1.6, 7.6, 8.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.6 Hz) ) 8.53 (1H, ddd, J = 0.8, 1.6, 5.2 Hz).
MS (ESI) [M + H] ⁺ : 204.

（参考例４８）１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成：

エチル１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４７０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（７．０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ，６．５ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で撹拌した。３時間後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。水層に１．０Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＝５とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物（０．３９ｇ、９５％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：７．３５−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：１８９．Reference Example 48 Synthesis of 1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid:

Ethyl 1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (470 mg, 2.2 mmol) is dissolved in methanol (7.0 mL), and aqueous sodium hydroxide solution (1.0 N, 6.5 mL, 6.5 mmol) is dissolved at room temperature. And stirred at 50 ° C. After 3 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. 1.0N hydrochloric acid was added to the aqueous layer to adjust to pH = 5, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.39 g, 95%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 7.35-7.41 (1H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.70-7.74 (2H, m), 8.17 (1H, brs), 8.47 (1H, brs).
MS (ESI) [M + H] ⁺ : 189.

（参考例４９）（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミンの合成：

（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン二塩酸塩（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温で撹拌した。１時間後、クロロギ酸エチル（１．２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温で撹拌した。０．５時間後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９７／３）で精製した。Reference Example 49 Synthesis of (R) -N-methylquinuclidin-3-amine:

(R) -quinuclidine-3-amine dihydrochloride (2.0 g, 10 mmol) was dissolved in chloroform (50 mL), diisopropylethylamine (7.0 mL, 40 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature. After 1 hour, ethyl chloroformate (1.2 mL, 12 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature. After 0.5 hour, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by amine silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 97/3).

上記の生成物をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（０．４８ｇ，１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で撹拌した。４時間後、飽和ロッシェル塩水溶液を加え、反応溶液を濾過した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝８９／１１）で精製し、表題化合物（３５０ｍｇ、２５％）を無色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．２３−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６３−２．００（３Ｈ，ｍ），２．３７−２．４４（４Ｈ，ｍ），２．５８−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．０７−３．１６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：１４１．The above product was dissolved in THF (25 mL), lithium aluminum hydride (0.48 g, 13 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 70 ° C. After 4 hours, a saturated aqueous Rochelle salt solution was added, the reaction solution was filtered, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by amine silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 89/11) to obtain the title compound (350 mg, 25%) as a colorless liquid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.23-1.52 (2H, m), 1.63-2.00 (3H, m), 2.37-2.44 (4H, m), 2.58-2.64 (1H M), 2.68-2.90 (4H, m), 3.07-3.16 (1H, m).
MS (ESI) [M + H] ⁺ : 141.

（実施例１）（Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成：

１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１２００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン二塩酸塩（４２０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で撹拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９９／１）及びシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝５０／５０）で精製し、表題化合物（３８０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．８０（３Ｈ，ｍ），２．０２−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．４１−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），５．８９−５．９６（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：２９７．Example 1 Synthesis of (R) -1-phenyl-N- (quinuclidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide:

1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (400 mg, 2.2 mmol) was dissolved in chloroform (20 mL), and diisopropylethylamine (1.5 mL, 8.5 mmol), HBTU (1200 mg, 3.2 mmol), ( R) -Quinuclidin-3-amine dihydrochloride (420 mg, 2.2 mmol) was added at room temperature and stirred at the same temperature. After 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by amine silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 99/1) and silica gel chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 50/50) to give the title compound (380 mg, 61 %) As a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.52-1.60 (1H, m), 1.68-1.80 (3H, m), 2.02-2.08 (1H, m), 2.55-2.64 (1H) M), 2.78-2.98 (4H, m), 3.41-3.50 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 5.89-5.96. (1H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 7.68-7.73 (2H, m), 7.94 (1H , S), 8.38 (1H, s). MS (ESI) [M + H] ⁺ : 297.

実施例１と同様の手順により、以下の実施例２〜実施例９、参考例５０及び比較例１〜比較例３の化合物を合成した。 The following compounds of Example 2 to Example 9, Reference Example 50 and Comparative Examples 1 to 3 were synthesized according to the same procedure as Example 1.

（実施例１０）（Ｒ）−３−メチル−１−フェニル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成：

３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２４０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）と蒸留水（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、リン酸二水素ナトリウム（１．９ｇ，１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１時間後、亜塩素酸ナトリウム（２．９ｇ，３２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で撹拌した。１６時間後、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、同温で攪拌した。０．５時間後、反応溶液に１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝１０とした後、酢酸エチルで抽出した。水層に１．０Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＝５とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（５．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン二塩酸塩（２１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で撹拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（１６０ｍｇ、９％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．４８−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．７８−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．３８−３．４７（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１８（１Ｈ，ｍ），５．９５−６．０５（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１１．Example 10 Synthesis of (R) -3-methyl-1-phenyl-N- (quinuclidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide:

3-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (240 mg, 1.9 mmol) was dissolved in a mixed solvent of tert-butyl alcohol (10 mL) and distilled water (20 mL), and sodium dihydrogen phosphate ( 1.9 g, 16 mmol) was added at room temperature and stirred at the same temperature. After 1 hour, sodium chlorite (2.9 g, 32 mmol) was added at room temperature and stirred at the same temperature. After 16 hours, a saturated aqueous sodium hydrogensulfite solution was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature. After 0.5 hour, 1.0N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution to adjust to pH = 10, followed by extraction with ethyl acetate. 1.0N hydrochloric acid was added to the aqueous layer to adjust to pH = 5, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was dissolved in chloroform (5.0 mL), diisopropylethylamine (0.73 mL, 4.2 mmol), HBTU (470 mg, 1.2 mmol), (R) -quinuclidin-3-amine dihydrochloride. (210 mg, 1.0 mmol) was added at room temperature and stirred at the same temperature. After 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by amine silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 95/5) to obtain the title compound (160 mg, 9%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.48-1.60 (1H, m), 1.66-1.78 (1H, m), 1.96-2.05 (3H, m), 2.55-2.62 (4H) M), 2.78-2.95 (4H, m), 3.38-3.47 (1H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 5.95-6.05. (1H, m), 7.26-7.34 (1H, m), 7.44 (2H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8. 0 Hz), 8.27 (1 H, s).
MS (ESI) [M + H] ⁺ : 311.

（実施例１１）（Ｒ）−１，５−ジフェニル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成：

エチル１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５４０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（６．０ｍＬ）に溶解し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．５ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で撹拌した。３時間後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで逆抽出した。水層に１．０Ｎ塩酸を加え、ｐＨ＝５とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（１８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１１００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン二塩酸塩（３７０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で撹拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９９／１）で精製し、表題化合物（６２０ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：０．８７−０．９８（１Ｈ，ｍ），１．１８−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７６（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７４（３Ｈ，ｍ），３．１７−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．４３−５．５２（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（３Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：３７３．Example 11 Synthesis of (R) -1,5-diphenyl-N- (quinuclidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide:

Ethyl 1,5-diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (540 mg, 1.8 mmol) is dissolved in methanol (6.0 mL), and 1.0N aqueous sodium hydroxide solution (5.5 mL, 5.5 mmol) is dissolved. It added at room temperature and stirred at 50 degreeC. After 3 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and back-extracted with ethyl acetate. 1.0N hydrochloric acid was added to the aqueous layer to adjust to pH = 5, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was dissolved in chloroform (18 mL), diisopropylethylamine (1.3 mL, 7.4 mmol), HBTU (1100 mg, 2.8 mmol), (R) -quinuclidin-3-amine dihydrochloride (370 mg). , 1.8 mmol) at room temperature and stirred at the same temperature. After 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by amine silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 99/1) to obtain the title compound (620 mg, 91%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 0.87-0.98 (1H, m), 1.18-1.26 (1H, m), 1.53-1.64 (2H, m), 1.70-1.76 (1H M), 2.03-2.08 (1H, m), 2.28-2.38 (1H, m), 2.62-2.74 (3H, m), 3.17-3.25. (1H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 5.43-5.52 (1H, m), 7.19-7.29 (5H, m), 7.35-7 .41 (2H, m), 7.44-7.50 (3H, m), 8.23 (1H, s).
MS (ESI) [M + H] ⁺ : 373.

実施例１１と同様の手順により、以下の実施例１２〜実施例５２の化合物を合成した。 The following compounds of Example 12 to Example 52 were synthesized according to the same procedure as Example 11.

（実施例５３）（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成：

エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．５８ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．８６ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３６ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で撹拌した。６時間後、反応溶液をセライトで濾過した。濾液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製した。Example 53 Synthesis of (R) -1- (4-nitrophenyl) -N- (quinuclidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide:

Ethyl 1H-pyrazole-4-carboxylate (0.58 g, 4.1 mmol) is dissolved in 1,4-dioxane (14 mL), potassium carbonate (0.86 g, 6.2 mmol), N, N′-dimethylethylenediamine. (0.36 mL, 3.3 mmol), copper (I) iodide (0.16 g, 0.83 mmol), 1-bromo-4-nitrobenzene (1.0 g, 5.0 mmol) was added at room temperature, and 100 ° C. Stir. After 6 hours, the reaction solution was filtered through celite. Distilled water was added to the filtrate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane only to hexane / ethyl acetate = 67/33).

上記の生成物をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．６ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で撹拌した。４時間後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで逆抽出した。水層に１．０Ｎ塩酸を加えｐＨ＝５とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をクロロホルム（８．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．７０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン二塩酸塩（０．３１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で撹拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（６２ｍｇ、４％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．５０−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．８０（３Ｈ，ｍ），２．０２−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（１Ｈ，ｍ），５．９８−６．０６（１Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：３４２．The above product was dissolved in ethanol (5.0 mL), 1.0 N aqueous sodium hydroxide solution (4.6 mL, 4.6 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. After 4 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and back-extracted with ethyl acetate. 1.0N hydrochloric acid was added to the aqueous layer to adjust to pH = 5, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was dissolved in chloroform (8.0 mL), and diisopropylethylamine (1.1 mL, 6.1 mmol), HBTU (0.70 g, 1.8 mmol), (R) -quinuclidine-3-amine Hydrochloride (0.31 g, 1.5 mmol) was added at room temperature and stirred at the same temperature. After 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by amine silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 95/5) to obtain the title compound (62 mg, 4%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.50-1.60 (1H, m), 1.66-1.80 (3H, m), 2.02-2.07 (1H, m), 2.55-2.64 (1H M), 2.76-2.96 (4H, m), 3.40-3.46 (1H, m), 4.12-4.20 (1H, m), 5.98-6.06. (1H, m), 7.91 (2H, d, J = 9.6 Hz), 8.01 (1H, s), 8.37 (2H, d, J = 9.6 Hz), 8.50 (1H , S).
MS (ESI) [M + H] ⁺ : 342.

（実施例５４）（Ｒ）−１−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成：

（Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（４．０ｍＬ）に溶解し、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ，２４ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、同温で撹拌した。１６時間後、反応溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝８９／１１）で精製し、表題化合物（９９ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．６８−１．７８（３Ｈ，ｍ），２．０１−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．６３（１Ｈ，ｍ），５．８７−５．９４（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８６（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１２．Example 54 Synthesis of (R) -1- (2-aminophenyl) -N- (quinuclidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide:

(R) -1- (2-nitrophenyl) -N- (quinuclidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (150 mg, 0.44 mmol) was dissolved in ethanol (4.0 mL) and palladium was added. -Carbon (10% wet, 24 mg, 0.022 mmol) was added at room temperature and stirred at the same temperature under a hydrogen atmosphere. After 16 hours, the reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by amine silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 89/11) to obtain the title compound (99 mg, 72%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.68-1.78 (3H, m), 2.01-2.07 (1H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 2.77-2.96 (4H) M), 3.42-3.50 (1H, m), 4.10-4.19 (1H, m), 4.57-4.63 (1H, m), 5.87-5.94. (1H, m), 6.78-6.86 (2H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.14 (1H, s).
MS (ESI) [M + H] ⁺ : 312.

実施例５４と同様の手順により、以下の実施例５５及び実施例５６の化合物を合成した。 The following compounds of Example 55 and Example 56 were synthesized according to the same procedure as Example 54.

（実施例５７）（Ｒ）−１−（２−アセトアミドフェニル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの合成：

（Ｒ）−１−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０７３ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で撹拌した。１６時間後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝６９／３１）で精製し、表題化合物（３９ｍｇ、４３％）を無色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．４７−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７６（３Ｈ，ｍ），２．００−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．３８−３．４８（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），６．１２−６．２２（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．３６−８．４４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：３５４．Example 57 Synthesis of (R) -1- (2-acetamidophenyl) -N- (quinuclidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide:

(R) -1- (2-aminophenyl) -N- (quinuclidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (80 mg, 0.26 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.0 mL) and triethylamine was dissolved. (0.11 mL, 0.77 mmol) and acetic anhydride (0.073 mL, 0.77 mmol) were added at room temperature and stirred at the same temperature. After 16 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution to neutralize it, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by amine silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 69/31) to obtain the title compound (39 mg, 43%) as a colorless liquid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.47-1.58 (1H, m), 1.67-1.76 (3H, m), 2.00-2.05 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.55-2.64 (1H, m), 2.75-2.95 (4H, m), 3.38-3.48 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m) ), 6.12-6.22 (1H, m), 7.13-7.20 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.35-7.42 (1H) M), 8.08 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.36-8.44 (1H, m).
MS (ESI) [M + H] ⁺ : 354.

実施例５７と同様の手順により、以下の実施例５８及び実施例５９の化合物を合成した。 The following compounds of Example 58 and Example 59 were synthesized according to the same procedure as Example 57.

（実施例６０）（Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩の合成：

（Ｒ）−１−フェニル−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ，０．１６ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で撹拌した。１０分後、反応溶液を濾過し、濾取した固体をジエチルエーテルで洗浄、乾燥し、表題化合物（１１０ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）
δ：１．９２−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．７９−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．４６（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．４Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：２９７．Example 60 Synthesis of (R) -1-phenyl-N- (quinuclidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide hydrochloride:

(R) -1-phenyl-N- (quinuclidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-carboxamide (150 mg, 0.51 mmol) was dissolved in diethyl ether (5.0 mL), and hydrogen chloride-1, 4-Dioxane solution (4.0 N, 0.16 mL, 0.66 mmol) was added at 0 ° C. and stirred at room temperature. After 10 minutes, the reaction solution was filtered, and the collected solid was washed with diethyl ether and dried to give the title compound (110 mg, 67%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, D ₂ O)
δ: 1.92-2.02 (1H, m), 2.06-2.14 (2H, m), 2.18-2.28 (1H, m), 2.36-2.42 (1H M), 3.24-3.50 (5H, m), 3.79-3.87 (1H, m), 4.40-4.46 (1H, m), 7.46-7.52. (1H, m), 7.59 (2H, dd, J = 7.6, 8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.18 (1H, s), 8 .65 (1H, s).
MS (ESI) [M + H] ⁺ : 297.

実施例６０と同様の手順により、以下の実施例６１〜実施例８０及び比較例４の化合物を合成した。 The following compounds of Example 61 to Example 80 and Comparative Example 4 were synthesized according to the same procedure as Example 60.

（実施例８１）ヒト中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体α７サブタイプ（以下、ヒトα７受容体）作動性試験：
ヒトα７受容体を安定発現した細胞を用いて、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のヒトα７受容体作動性を評価した。(Example 81) Human central nicotinic acetylcholine receptor α7 subtype (hereinafter, human α7 receptor) operability test:
Using cells stably expressing human α7 receptor, the human α7 receptor agonist activity of quinuclidineamide derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof was evaluated.

ヒトα７受容体遺伝子（ＣＨＲＮＡ７遺伝子；ＮＣＢＩＲｅｆｅｒｅｎｃｅＳｅｑｕｅｎｃｅＮＭ＿０００７４６．３）のコーディング領域を哺乳細胞発現ベクターｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にクローン化したｐＣＩ−ｎｅｏ−ｈＣＨＲＮＡ７をＧＨ４Ｃ１細胞に導入した。ラット脳下垂体由来のＧＨ４Ｃ１細胞はＡＴＣＣ（ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から購入した。発現ベクターｐＣＩ−ｎｅｏ−ｈＣＨＲＮＡ７を導入した細胞から限界希釈法にて単一クローンを取得し、ヒトα７受容体安定発現細胞（α７／ＧＨ４Ｃ１細胞）を作製した。α７／ＧＨ４Ｃ１細胞は、２．５％ウシ胎児血清（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃２６１４０−０７９）、１５％ウマ血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１６０５０−１２２）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン及び１００μｇ／ｍＬＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１０１３１−０２７）を含むＦ−１０ｎｕｔｒｉｅｎｔｍｉｘｔｕｒｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１１５５０−０４３）を培養液として用いて、３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーター中で培養維持した。PCI-neo-hCHRNA7 in which the coding region of the human α7 receptor gene (CHRNA7 gene; NCBI Reference Sequence NM — 000076.3) was cloned into the mammalian cell expression vector pCI-neo (Promega) was introduced into GH4C1 cells. Rat pituitary-derived GH4C1 cells were purchased from ATCC (American Type Culture Collection). A single clone was obtained by limiting dilution from the cells into which the expression vector pCI-neo-hCHRNA7 was introduced, and human α7 receptor stably expressing cells (α7 / GH4C1 cells) were prepared. α7 / GH4C1 cells are 2.5% fetal bovine serum (invitrogen, # 26140-079), 15% horse serum (Invitrogen, # 16050-122), 100 U / mL penicillin, 100 μg / mL streptomycin and 100 μg / mL Geneticin ( The culture was maintained in a 37 ° C., 5% CO ₂ incubator using F-10 neutral mixture (Invitrogen, # 11550-043) containing invitrogen, # 10131-027).

α７／ＧＨ４Ｃ１細胞を上記培養液（ただし、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ不含）に懸濁し、９６ｗｅｌｌｂｌａｃｋｐｌａｔｅ（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ、＃３５６６４０）の各ウェルに８×１０^４個になるように播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩培養し、以下の評価に用いた。α7 / GH4C1 cells are suspended in the above culture medium (without Geneticin) and seeded at 8 × 10 ⁴ cells in each well of 96 well black plate (Becton Dickinson, # 356640) at 37 ° C., 5% Cultivated overnight in CO ₂ and used for the following evaluation.

ヒトα７受容体作動性の評価は、ヒトα７受容体の活性化による細胞内のカルシウム濃度の上昇を測定することで行った。細胞内のカルシウム濃度の測定には、ＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｃａｌｃｉｕｍ５ＡｓｓａｙＫｉｔ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ、＃Ｒ８１８５）を用いた。アッセイバッファーとして、２０ｍｍｏｌ／ＬＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）（Ａｍｒｅｓｃｏ、＃Ｊ８４８）を含むＨａｎｋ’ｓｂａｌａｎｃｅｄｓａｌｔｓｏｌｕｔｉｏｎ（以下、ＨＢＳＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１４０６５−０５６）に２．５ｍｍｏｌ／Ｌプロベネシド（Ｓｉｇｍａ、＃８７６１）を加えたものを用いた。 Evaluation of human α7 receptor operability was performed by measuring an increase in intracellular calcium concentration due to activation of human α7 receptor. For the measurement of intracellular calcium concentration, FLIPR (registered trademark) Calcium 5 Assay Kit (Molecular Devices, # R8185) was used. As an assay buffer, 2.5 mmol / L probenecid (Sigma, #Sigma) was added to Hank's balanced salt solution (hereinafter referred to as HBSS; Invitrogen, # 14065-056) containing 20 mmol / L HEPES (pH 7.4) (Amresco, # J848). 8761) was used.

細胞を播種したプレートの培地を除去し、各ｗｅｌｌにアッセイバッファーを１００μＬと、上記Ｋｉｔに添付の説明書に従いアッセイバッファーで溶解したＣｏｍｐｏｎｅｎｔＡ（蛍光指示薬；上記Ｋｉｔに含まれる）を１００μＬ加え、遮光下３７℃、５％ＣＯ_２で４５分間培養し、さらに室温、遮光下で１５分間静置した。ＦＬＩＰＲ（登録商標）ＴＥＴＲＡ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）を用いて、ヒトα７受容体のＰＡＭ（ｐｏｓｉｔｉｖｅａｌｌｏｓｔｅｒｉｃｍｏｄｕｒａｔｏｒ）であるＰＮＵ−１２０５９６を検出感度上昇のために各ｗｅｌｌに５０μＬ自動添加し（最終濃度３μｍｏｌ／Ｌ）、励起波長４７０−４９５ｎｍ、蛍光波長５１５−５７５ｎｍで蛍光強度を１０分間測定後、被験化合物を５０μＬ自動添加し、同波長で蛍光強度を５分間測定した。各被験化合物の評価は、公比３の濃度で、各濃度につきｎ＝３で実施した。被験化合物非添加時の蛍光強度を０％反応値とし、ヒトα７受容体作動性を示すニコチン（Ｓｉｇｍａ、＃Ｎ３８７６）（最終濃度１０μｍｏｌ／Ｌ）を被験化合物の代わりに添加したときの蛍光強度を１００％反応値として、各被験化合物の最大反応率（％）を求めた。各被験化合物の最大反応率（％）を１００％として換算した各濃度における反応率（％）を用いて非線形回帰により各被験化合物のＥＣ_５０値（最大反応率に対して５０％の反応を示す濃度）を求めた。なお、ＰＮＵ−１２０５９６、各被験化合物及びニコチンはＤＭＳＯに溶解した後、アッセイバッファーで希釈したものを用い、反応系でのＤＭＳＯの最終濃度は０．２％以下とした。Remove the medium from the plate on which the cells were seeded, add 100 μL of assay buffer to each well, and add 100 μL of component A (fluorescent indicator; included in the kit) dissolved in the assay buffer according to the instructions attached to the kit. The cells were cultured at 37 ° C. and 5% CO ₂ for 45 minutes, and further allowed to stand at room temperature for 15 minutes under light shielding. Using FLIPR® TETRA (Molecular Devices), 50 μL of PNU-120596, which is a PAM (positive allosteric modulator) of human α7 receptor, was automatically added to each well to increase detection sensitivity (final concentration 3 μmol / L). ) After measuring the fluorescence intensity for 10 minutes at an excitation wavelength of 470-495 nm and a fluorescence wavelength of 515-575 nm, 50 μL of the test compound was automatically added, and the fluorescence intensity was measured for 5 minutes at the same wavelength. Each test compound was evaluated at a common ratio of 3 and n = 3 for each concentration. The fluorescence intensity when the test compound was not added was defined as 0% response value, and the fluorescence intensity when nicotine (Sigma, # N3876) (final concentration 10 μmol / L) showing human α7 receptor agonist activity was added instead of the test compound. The maximum response rate (%) of each test compound was determined as a 100% response value. EC ₅₀ value of each test compound (representing 50% response to the maximum response rate) by non-linear regression using the response rate (%) at each concentration converted to 100% as the maximum response rate (%) of each test compound Concentration). PNU-120596, each test compound and nicotine were dissolved in DMSO and diluted with assay buffer, and the final concentration of DMSO in the reaction system was 0.2% or less.

各被験化合物のＥＣ_５０値を表２２に示す。表２２の結果から明らかな通り、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、強力なヒトα７受容体活性化作用を示した。一方、比較例１〜４の化合物は極めて弱いヒトα７受容体活性化作用を示した。The EC ₅₀ values for each test compound are shown in Table 22. As is clear from the results in Table 22, the quinuclidinamide derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibited a strong human α7 receptor activating action. On the other hand, the compounds of Comparative Examples 1 to 4 showed very weak human α7 receptor activation action.

したがって、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、強力なヒトα７受容体活性化作用を有することは明らかである。 Therefore, it is clear that the quinuclidinamide derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has a strong human α7 receptor activating action.

（実施例８２）中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物のサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動に対する抑制効果：
難治性掻痒モデルであるマウスのサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は、公知文献（Ｔｏｇａｓｈｉら、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４３５巻、ｐ．２５９等）記載の方法に基づき、惹起した。また、引っ掻き行動の評価は、公知文献（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、ＡｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００４年、第５３巻、ｐ．３４９）記載の方法に基づき、ＭｉｃｒｏＡｃｔ（ニューロサイエンス社）を用いて自動的に検出し、客観的に行った。(Example 82) Inhibitory effect of a compound that activates central nicotinic acetylcholine receptor on substance P-induced scratching behavior:
Substance P-induced scratching behavior of mice, which is an intractable pruritus model, was induced based on the method described in the known literature (Togashi et al., European Journal of Pharmacology, 2002, Vol. 435, p. 259, etc.). In addition, the evaluation of the scratching behavior is automatically detected using MicroAct (Neuroscience) based on the method described in a publicly known document (Hashimoto et al., Allergy International, 2004, Vol. 53, p.349). I went there.

具体的には、薬効評価の少なくとも５日前に、イソフルラン麻酔下にて、５〜７週齢の雄性ＩＣＲ系マウス（日本エスエルシー社）の両後肢甲部皮下にパラフィルムでコーティングしたネオジム磁石（直径１ｍｍ、長さ３ｍｍ）を挿入した。薬効評価日の前日又は２日前に、イソフルラン麻酔下にて、マウスの頸背部をバリカンで毛刈りした。引っ掻き行動回数の測定開始の少なくとも１時間前に、測定用チャンバー（直径１１ｃｍ、高さ１８ｃｍ）内へマウス（６〜８週齢）を１匹ずつ収容し馴化させた。馴化後、サブスタンスＰ（５ｍｍｏｌ／Ｌ）又はその溶媒であるリン酸緩衝生理食塩液（以下、ＰＢＳ）を頸背部へ皮内投与（０．０５ｍＬ／ｓｉｔｅ）し、直後より引っ掻き行動回数の測定を開始した。引っ掻き行動回数は、測定用チャンバー周囲のラウンドコイル内で、後肢に挿入された磁石の動きによって誘導された電流を増幅して記録した。測定は無人環境下で行い、薬効評価は測定開始後１５分間の引っ掻き行動回数を指標に実施した。 Specifically, a neodymium magnet coated with parafilm on the back of both hindlimbs of male ICR mice (Japan SLC, Inc.) of 5-7 weeks of age under isoflurane anesthesia at least 5 days prior to drug efficacy evaluation. 1 mm in diameter and 3 mm in length) was inserted. On the day before or 2 days before the medicinal evaluation date, the back of the neck of the mouse was shaved with a clipper under isoflurane anesthesia. At least 1 hour before the start of the measurement of the number of scratches, mice (6 to 8 weeks old) were housed one by one in the measurement chamber (diameter 11 cm, height 18 cm) and habituated. After acclimatization, substance P (5 mmol / L) or its buffer phosphate buffered saline (hereinafter PBS) was intradermally administered to the back of the neck (0.05 mL / site), and the number of scratching behaviors was measured immediately after. Started. The number of scratching behaviors was recorded by amplifying the current induced by the movement of the magnet inserted into the hind limb in a round coil around the measurement chamber. The measurement was performed in an unattended environment, and the efficacy evaluation was performed using the number of scratching behaviors for 15 minutes after the start of the measurement as an index.

引っ掻き行動回数の測定開始の３０分前に、被験化合物又はその溶媒を１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。被験化合物である実施例１又は実施例６６の化合物は蒸留水に溶解して用いた。溶媒のみを投与した群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「非惹起対照群」、サブスタンスＰを投与し被験化合物を投与していない群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「惹起対照群」、サブスタンスＰ及び被験化合物を投与した群（被験化合物：１、１０又は１００ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「実施例１の化合物投与群」又は「実施例６６の化合物投与群」とした。 30 minutes before the start of the measurement of the number of scratching behaviors, the test compound or its solvent was orally administered in a volume of 10 mL / kg. The compound of Example 1 or Example 66, which is a test compound, was used after being dissolved in distilled water. A group (test compound: 0 mg / kg, substance P: 0 nmol / site) administered with only the solvent was a “non-induced control group”, and a group administered with substance P but not administered a test compound (test compound: 0 mg / kg, Substance P: 250 nmol / site) is the “induction control group”, substance P and the group administered with the test compound (test compound: 1, 10 or 100 mg / kg, substance P: 250 nmol / site) are “the compound administration of Example 1” Group "or" Compound administration group of Example 66 ".

図１に引っ掻き行動回数に対する実施例１の化合物の効果を示す。縦軸は１５分間の引っ掻き行動回数（平均値±標準誤差、ｎ＝６〜１０）を示す。横軸は、非惹起対照群、惹起対照群、実施例１の化合物投与群（１、１０又は１００ｍｇ／ｋｇ）を示す。図中の＃印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示し（＃ｐ＜０．０５、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）、＊印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示す（＊ｐ＜０．０２５、Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（片側））。 FIG. 1 shows the effect of the compound of Example 1 on the number of scratching actions. The vertical axis represents the number of scratching actions for 15 minutes (average value ± standard error, n = 6 to 10). The horizontal axis shows the non-induced control group, the induced control group, and the compound administration group (1, 10 or 100 mg / kg) of Example 1. The symbol “#” in the figure indicates statistical significance in comparison with the induction control group (#p <0.05, Student's t test), and the symbol “*” indicates statistical comparison with the induction control group. It is shown to be clinically significant (* p <0.025, Williams test (one side)).

図２に引っ掻き行動回数に対する実施例６６の化合物の効果を示す。縦軸は１５分間の引っ掻き行動回数（平均値±標準誤差、ｎ＝５〜８）を示す。横軸は、非惹起対照群、惹起対照群、実施例６６の化合物投与群（１、１０又は１００ｍｇ／ｋｇ）を示す。図中の＃印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示し（＃ｐ＜０．０５、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）、＊印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示す（＊ｐ＜０．０２５、Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（片側））。 FIG. 2 shows the effect of the compound of Example 66 on the number of scratching actions. The vertical axis represents the number of scratching actions for 15 minutes (average value ± standard error, n = 5 to 8). The horizontal axis shows the non-induced control group, the induced control group, and the compound administration group of Example 66 (1, 10 or 100 mg / kg). The symbol “#” in the figure indicates statistical significance in comparison with the induction control group (#p <0.05, Student's t test), and the symbol “*” indicates statistical comparison with the induction control group. It is shown to be clinically significant (* p <0.025, Williams test (one side)).

実施例１の化合物（１０又は１００ｍｇ／ｋｇ）又は実施例６６の化合物（１０又は１００ｍｇ／ｋｇ）の投与により、サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は有意に抑制された。したがって、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、難治性掻痒モデルとして知られるサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動を顕著に抑制し、優れた止痒効果を有することは明らかである。 Administration of the compound of Example 1 (10 or 100 mg / kg) or the compound of Example 66 (10 or 100 mg / kg) significantly suppressed substance P-induced scratching behavior. Therefore, it is clear that the quinuclidineamide derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof significantly suppresses substance P-induced scratching behavior known as an intractable pruritus model and has an excellent antipruritic effect. It is.

これらの結果から、キヌクリジンアミド誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、優れた止痒作用を有することが明らかとなった。 From these results, it was revealed that the quinuclidineamide derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent antipruritic action.

（参考例５１）（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩（以下、参考例５１の化合物）の合成：
〔第１工程〕
２−クロロ−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンの合成：

ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１９ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（０．２６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温で攪拌した。０．５時間後、反応溶液に１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（Ｒ）−アゼチジニルメタノール（０．１９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−オール（０．１３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。４時間後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、表題化合物（０．２７ｇ、９０％）を黄色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），２．２３−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．５４（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］^＋．Reference Example 51 Synthesis of (R) -2-chloro-5- (2-azetidinylmethoxy) pyridine hydrochloride (hereinafter referred to as the compound of Reference Example 51):
[First step]
Synthesis of 2-chloro-5-((1- (tert-butoxycarbonyl))-2- (R) -azetidinylmethoxy) pyridine:

Diisopropyl azodicarboxylate (0.19 mL, 1.0 mmol) was dissolved in THF (2.5 mL), triphenylphosphine (0.26 g, 1.0 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature. After 0.5 hour, 1- (tert-butoxycarbonyl) -2- (R) -azetidinylmethanol (0.19 g, 1.0 mmol), 6-chloropyridin-3-ol (0.13 g) was added to the reaction solution. , 1.0 mmol) at room temperature and stirred at the same temperature. After 4 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 95 / 5-70 / 30) to give the title compound (0.27 g, 90%) as a yellow liquid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.41 (9H, s), 2.23-2.40 (2H, m), 3.87-3.91 (2H, m), 4.09-4.14 (1H, m), 4.28-4.37 (1H, m), 4.47-4.54 (1H, m), 7.21-7.28 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 3) .6 Hz).
MS (ESI): 299 [M + H] ^< +>.

〔第２工程〕
（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジンの合成：

２−クロロ−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．２７ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。２時間後、反応溶液に１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＝１０となるまで加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝８５／１５）で精製し、表題化合物（０．１２ｇ、５６％）を黄色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：２．２１−２．４３（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３１（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２２（２Ｈ，ｍ），８．０６−８．０８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９９［Ｍ＋Ｈ］^＋ [Second step]
Synthesis of (R) -2-chloro-5- (2-azetidinylmethoxy) pyridine:

2-Chloro-5-((1- (tert-butoxycarbonyl))-2- (R) -azetidinylmethoxy) pyridine (0.27 g, 0.90 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL) and trifluoro Acetic acid (2.5 mL, 33 mmol) was added at room temperature and stirred at the same temperature. After 2 hours, 1.0N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution until pH = 10, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by amine silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 85/15) to obtain the title compound (0.12 g, 56%) as a yellow liquid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 2.21-2.43 (2H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.68-3.75 (1H, m), 3.97-4.06 (2H M), 4.23-4.31 (1H, m), 7.21-7.22 (2H, m), 8.06-8.08 (1H, m).
MS (ESI): 199 [M + H] ⁺

〔第３工程〕
参考例５１の化合物の合成：

（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．１２ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｎ，０．１８ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。０．５時間後、得られた固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、表題化合物（０．１０ｇ、７０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）
δ：２．６３−２．７２（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．９０−４．９７（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），８．１２−８．１５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９９［Ｍ＋Ｈ］^＋ [Third step]
Synthesis of the compound of Reference Example 51:

(R) -2-chloro-5- (2-azetidinylmethoxy) pyridine (0.12 g, 0.61 mmol) was dissolved in ethyl acetate (1.0 mL), and a hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4.0 N) was dissolved. , 0.18 mL, 0.68 mmol) was added at room temperature and stirred at the same temperature. After 0.5 hour, the resulting solid was collected by filtration, washed with hexane, and dried to give the title compound (0.10 g, 70%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, D ₂ O)
δ: 2.63-2.72 (2H, m), 4.02-4.18 (2H, m), 4.40 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.90-4.97 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 8.12-8.15 (1H, m).
MS (ESI): 199 [M + H] ⁺

（参考例５２）Ｎ−（２（Ｓ）−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド（以下、参考例５２の化合物）の合成：
〔第１工程〕
２−（３−ピリジニル）メチレン−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンの合成：

３−キヌクリジノン塩酸塩（６．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）に水酸化カリウム（２．３ｇ，４１ｍｍｏｌ）をメタノール（３６ｍＬ）に溶解し、３−ピリジンアルデヒド（４．４ｇ，４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水（３０ｍＬ）を加え、４℃まで冷却し１６時間放置した。得られた固体を濾取し、蒸留水で洗浄し、乾燥することで表題化合物（７．６ｇ、９６％）を黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：２．００−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２２（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｍ），８．４４−８．５０（１Ｈ，ｍ），８．５１−８．５５（１Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］^＋ Reference Example 52 N- (2 (S)-(pyridin-3-ylmethyl) -1-azabicyclo [2.2.2] octa-3 (R) -yl) -1-benzofuran-2-carboxamide ( Hereinafter, the synthesis of the compound of Reference Example 52):
[First step]
Synthesis of 2- (3-pyridinyl) methylene-1-azabicyclo [2.2.2] octane-3-one:

Potassium hydroxide (2.3 g, 41 mmol) was dissolved in 3-quinuclidinone hydrochloride (6.0 g, 37 mmol) in methanol (36 mL), and 3-pyridinealdehyde (4.4 g, 41 mmol) was added at room temperature. And stirred. After 16 hours, distilled water (30 mL) was added to the reaction solution, cooled to 4 ° C., and allowed to stand for 16 hours. The obtained solid was collected by filtration, washed with distilled water, and dried to give the title compound (7.6 g, 96%) as a yellow solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 2.00 to 2.08 (4H, m), 2.64-2.68 (1H, m), 2.94 to 3.04 (2H, m), 3.13-3.22 (2H) M), 6.98 (1H, s), 7.28-7.32 (1H, m), 8.44-8.50 (1H, m), 8.51-8.55 (1H, m ), 9.04 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS (ESI): 215 [M + H] ⁺

〔第２工程〕
２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンの合成：

２−（３−ピリジニル）メチレン−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（７．６ｇ，３６ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ，０．６４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、塩酸（６．０Ｎ，９．０ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、同温で攪拌した。１６時間後、反応溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物に２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＝１０となるまで加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０−５９／４１，クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝７８／２２）で精製し、表題化合物（５．４ｇ、７１％）を無色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．９２−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．０５−３．２４（３Ｈ，ｍ），３．２９−３．３５（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６２（１Ｈ，ｍ），８．４４−８．４８（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１７［Ｍ＋Ｈ］^＋ [Second step]
Synthesis of 2-((3-pyridinyl) methyl) -1-azabicyclo [2.2.2] octane-3-one:

2- (3-Pyridinyl) methylene-1-azabicyclo [2.2.2] octane-3-one (7.6 g, 36 mmol) was dissolved in methanol (80 mL) and palladium-carbon (10% wet, 0. 0). 64 g, 0.60 mmol) and hydrochloric acid (6.0 N, 9.0 mL, 54 mmol) were added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature under a hydrogen atmosphere. After 16 hours, the reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. To the resulting crude product, 2.0N aqueous sodium hydroxide solution was added until pH = 10, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 90 / 10-59 / 41, chloroform only to chloroform / methanol = 78/22) to give the title compound (5.4 g, 71%) Was obtained as a colorless liquid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.92-2.10 (4H, m), 2.47-2.51 (1H, m), 2.73-2.92 (3H, m), 3.05-3.24 (3H M), 3.29-3.35 (1H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 8.44-8.48. (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS (ESI): 217 [M + H] ⁺

〔第３工程〕
参考例５２の化合物の合成：

２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）をメタノール（３４ｍＬ）に溶解し、二塩化亜鉛（６３０ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。０．５時間後、反応溶液にギ酸アンモニウム（１７ｇ，２８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１時間後、反応溶液にナトリウムシアノボロヒドリド（２．９ｇ，４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１６時間後、反応溶液を５０℃に昇温し、攪拌した。３時間後、反応溶液に蒸留水、５．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝８９／１１）で精製した。得られた粗精製物に対し、メタノール（１６ｍＬ）、（＋）−ジ−パラトルオイル−（Ｄ）−酒石酸（４．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で攪拌した。１時間後、反応溶液を減圧濃縮し、メタノール（４．０ｍＬ）を室温で加え、９０℃に昇温し溶解した。反応溶液を１時間かけて室温、４時間かけて５℃、続いて０℃にゆっくり冷却し、１６時間放置した。得られた沈殿物を濾取し、メタノール（３．０ｍＬ）を用いて再結晶した。得られた固体に２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）、クロロホルム（３．０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた無色液体をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、これをＨＢＴＵ（０．６０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７３ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−カルボン酸（０．１７ｇ，１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に室温で加え、同温で攪拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９９／１）で精製し、表題化合物（０．２１ｇ、３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．５０−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．８４（３Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．９９（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋ [Third step]
Synthesis of the compound of Reference Example 52:

2-((3-Pyridinyl) methyl) -1-azabicyclo [2.2.2] octane-3-one (5.0 g, 23 mmol) was dissolved in methanol (34 mL) and zinc dichloride (630 mg, 4. 6 mmol) was added at room temperature and stirred at the same temperature. After 0.5 hour, ammonium formate (17 g, 280 mmol) was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature. After 1 hour, sodium cyanoborohydride (2.9 g, 46 mmol) was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature. After 16 hours, the reaction solution was heated to 50 ° C. and stirred. Three hours later, distilled water and 5.0N aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction solution for neutralization, followed by extraction with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by amine silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 89/11). Methanol (16 mL) and (+)-di-paratoluoyl- (D) -tartaric acid (4.0 g, 10 mmol) were added to the obtained crude product at room temperature, and the mixture was stirred at 90 ° C. After 1 hour, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, methanol (4.0 mL) was added at room temperature, and the mixture was heated to 90 ° C. and dissolved. The reaction solution was slowly cooled to room temperature over 1 hour, 5 ° C. over 4 hours, then to 0 ° C. and left for 16 hours. The resulting precipitate was collected by filtration and recrystallized from methanol (3.0 mL). To the obtained solid, 2.0N aqueous sodium hydroxide solution (3.0 mL) and chloroform (3.0 mL) were added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained colorless liquid was dissolved in dichloromethane (2.0 mL), and this was dissolved in HBTU (0.60 g, 1.6 mmol), triethylamine (0.73 mL, 1.6 mmol), benzofuran-2-carboxylic acid (0.17 g). , 1.1 mmol) in dichloromethane (2.0 mL) at room temperature and stirred at the same temperature. After 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 99/1) to obtain the title compound (0.21 g, 3%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.50-1.59 (1H, m), 1.66-1.84 (3H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 2.72-2.82 (2H M), 2.92-2.99 (4H, m), 3.05-3.14 (1H, m), 3.94-3.99 (1H, m), 6.55-6.60. (1H, m), 7.12-7.16 (1H, m), 7.29-7.32 (1H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 7.51 (1H , D, J = 8.4 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 1. 6, 4.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI): 362 [M + H] ⁺

（参考例５３）（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド塩酸塩（以下、参考例５３の化合物）の合成： Reference Example 53 Synthesis of (R) -7-chloro-N- (quinuclidin-3-yl) benzo [b] thiophene-2-carboxamide hydrochloride (hereinafter referred to as compound of Reference Example 53):

〔第１工程〕
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミドの合成：

７−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシリックアシッド（２１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＢＴＵ（５７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン塩酸塩（２００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物（１７０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：１．２２−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．８４−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．６２−８．６６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋ [First step]
Synthesis of (R) -7-chloro-N- (quinuclidin-3-yl) benzo [b] thiophene-2-carboxamide:

7-Chloro-1-benzothiophene-2-carboxyl acid (210 mg, 1.0 mmol) was dissolved in chloroform (10 mL), HBTU (570 mg, 1.5 mmol), diisopropylethylamine (0.70 mL, 4.0 mmol). , (R) -quinuclidin-3-amine hydrochloride (200 mg, 1.0 mmol) was added at room temperature and stirred at the same temperature. After 16 hours, distilled water and 1.0N aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by amine silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 90/10) to obtain the title compound (170 mg, 53%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )
δ: 1.22-1.38 (1H, m), 1.53-1.62 (2H, m), 1.75-1.82 (2H, m), 2.63-2.73 (4H M), 2.84-2.94 (1H, m), 3.07-3.18 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 7.49 (1H, dd) , J = 7.6, 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.31 (1H, s) , 8.62-8.66 (1H, m).
MS (ESI): 321 [M + H] ⁺

〔第２工程〕
参考例５３の化合物の合成：

（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド（１７０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．２０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１０分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで表題化合物（１７０ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：１．７０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３５（５Ｈ，ｍ），３．６３−３．７２（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３６（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．０７−９．１０（１Ｈ，ｍ），９．８０−９．８５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋ [Second step]
Synthesis of the compound of Reference Example 53:

(R) -7-chloro-N- (quinuclidin-3-yl) benzo [b] thiophene-2-carboxamide (170 mg, 0.53 mmol) was dissolved in ethyl acetate (2.0 mL), and hydrogen chloride-acetic acid was dissolved. Ethyl solution (4.0 M, 0.20 mL, 0.80 mmol) was added and stirred at room temperature. After 10 minutes, the obtained solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate and hexane, and dried to give the title compound (170 mg, 90%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )
δ: 1.70-1.78 (1H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.10-2.19 (2H, m), 3.18-3.35 (5H) M), 3.63-3.72 (1H, m), 4.27-4.36 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 7.6, 8.0 Hz), 7 .61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.38 (1H, s), 9.07-9.10 (1H, m) , 9.80-9.85 (1H, m).
MS (ESI): 321 [M + H] ⁺

（参考例５４）１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシリックアシッド４−ブロモフェニルエステル塩酸塩（以下、参考例５４の化合物）の合成：
〔第１工程〕
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシリックアシッド４−ブロモフェニルエステルの合成：

１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン二塩酸塩（２３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で１時間攪拌した。トリホスゲン（１１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、４−ブロモフェノール（２００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を室温でゆっくり加え、同温で攪拌した。１時間後、この溶液に先ほど調製した１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン二塩酸塩溶液を室温でゆっくり加え、同温で攪拌した。４時間後、反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０，クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物（０．２４ｇ、６５％）を無色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．６８−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１９（６Ｈ，ｍ），３．７２−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．４５（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］^＋ Reference Example 54 Synthesis of 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylic acid 4-bromophenyl ester hydrochloride (hereinafter referred to as the compound of Reference Example 54):
[First step]
Synthesis of 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylic acid 4-bromophenyl ester:

1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane dihydrochloride (230 mg, 1.2 mmol) was dissolved in dichloromethane (12 mL), and diisopropylethylamine (0.40 mL, 2.4 mmol) was added at room temperature. For 1 hour. Triphosgene (110 mg, 0.38 mmol) was dissolved in dichloromethane (12 mL), and a solution of 4-bromophenol (200 mg, 1.2 mmol) and diisopropylethylamine (0.20 mL, 1.2 mmol) in THF (12 mL) was slowly added at room temperature. In addition, the mixture was stirred at the same temperature. After 1 hour, the 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane dihydrochloride solution prepared previously was slowly added to this solution at room temperature and stirred at the same temperature. After 4 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 95/5 to 70/30, chloroform only to chloroform / methanol = 90/10) to give the title compound (0.24 g, 65%) Was obtained as a colorless liquid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.68-1.81 (2H, m), 2.00-2.14 (2H, m), 2.95-3.19 (6H, m), 3.72-3.85 (2H) M), 4.34-4.45 (1H, m), 6.98-7.06 (2H, m), 7.44-7.50 (2H, m).
MS (ESI): 326 [M + H] ⁺

〔第２工程〕
参考例５４の化合物の合成：

１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシリックアシッド４−ブロモフェニルエステル（２５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｎ，０．２８ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１０分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、表題化合物（２４０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：１．９５−２．２６（４Ｈ，ｍ）、３．３２−３．４７（６Ｈ，ｍ），３．８１−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．００（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５６（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）１０．２−１１．０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］^＋ [Second step]
Synthesis of the compound of Reference Example 54:

1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylic acid 4-bromophenyl ester (250 mg, 0.75 mmol) was dissolved in ethyl acetate (4.0 mL), and a hydrogen chloride-ethyl acetate solution ( 4.0N, 0.28 mL, 1.1 mmol) was added at room temperature and stirred at the same temperature. After 10 minutes, the obtained solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate and hexane, and dried to obtain the title compound (240 mg, 88%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )
δ: 1.95-2.26 (4H, m), 3.32-3.47 (6H, m), 3.81-3.85 (1H, m), 3.94-4.00 (1H) M), 4.35-4.56 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz) 10.2- 11.0 (1H, m).
MS (ESI): 326 [M + H] ⁺

（参考例５５）２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩（以下、参考例５５の化合物）の合成：
〔第１工程〕
２−アミノ−６−メチルピリジン−３−オールの合成：

６−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、パラジウム−炭素（１０％ｗｅｔ，０．４０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５０ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下、同温で攪拌した。６時間後、反応溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝８８／１２）で精製し、表題化合物（１．２ｇ、９３％）を黄色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８２−６．８６（１Ｈ，ｍ）．Reference Example 55 2- (1,4-diazabicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5-methyloxazolo [4,5-b] pyridine hydrochloride (hereinafter referred to as the compound of Reference Example 55) ) Synthesis:
[First step]
Synthesis of 2-amino-6-methylpyridin-3-ol:

6-Methyl-2-nitropyridin-3-ol (1.6 g, 10 mmol) was dissolved in ethanol (20 mL), palladium-carbon (10% wet, 0.40 g, 0.38 mmol), acetic acid (0.050 mL). , 0.87 mmol) at room temperature and stirred at the same temperature under a hydrogen atmosphere. After 6 hours, the reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by amine silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 88/12) to obtain the title compound (1.2 g, 93%) as a yellow liquid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 2.32 (3H, s), 6.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.82-6.86 (1H, m).

〔第２工程〕
５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールの合成：

２−アミノ−６−メチルピリジン−３−オール（１．２ｇ，９．７ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、カリウムエチルキサンテート（３．１ｇ，１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で攪拌した。４時間後、反応溶液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸をｐＨ＝５となるまで加えた。得られた固体を濾取し、蒸留水で洗浄し、乾燥することで表題化合物（１．２ｇ、７７％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：２．４５（３Ｈ，ｓ），７．０３−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ）．[Second step]
Synthesis of 5-methyloxazolo [4,5-b] pyridine-2-thiol:

2-Amino-6-methylpyridin-3-ol (1.2 g, 9.7 mmol) was dissolved in ethanol (25 mL), potassium ethyl xanthate (3.1 g, 19 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. did. After 4 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, distilled water was added, and acetic acid was added until pH = 5. The obtained solid was collected by filtration, washed with distilled water, and dried to give the title compound (1.2 g, 77%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 2.45 (3H, s), 7.03-7.07 (1H, m), 7.64-7.70 (1H, m).

〔第３工程〕
５−メチル−２−（メチルチオ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの合成：

５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（１．２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．５６ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。３時間後、反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２−６５／３５，クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、表題化合物（１．２ｇ、９０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：２．５３（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．[Third step]
Synthesis of 5-methyl-2- (methylthio) oxazolo [4,5-b] pyridine:

5-Methyloxazolo [4,5-b] pyridine-2-thiol (1.2 g, 7.5 mmol) is dissolved in DMF (20 mL), potassium carbonate (1.0 g, 7.5 mmol), methyl iodide (0.56 mL, 9.0 mmol) was added at room temperature and stirred at the same temperature. After 3 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 88 / 12-65 / 35, chloroform only to chloroform / methanol = 98/2) to give the title compound (1.2 g, 90%) Was obtained as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )
δ: 2.53 (3H, s), 2.77 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz).

〔第４工程〕
２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの合成：

１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン二塩酸塩（９００ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ，１１ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。２時間後、反応溶液をクロロホルム−メタノール混合溶液（９：１）で抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物に対し、イソプロピルアルコール（２．７ｍＬ）、５−メチル−２−（メチルチオ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で攪拌した。２２時間後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（３２０ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）
δ：１．７４−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５３−４．５７（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９［Ｍ＋Ｈ］^＋ [Fourth step]
Synthesis of 2- (1,4-diazabicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5-methyloxazolo [4,5-b] pyridine:

To 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane dihydrochloride (900 mg, 4.5 mmol) was added an aqueous sodium hydroxide solution (1.0 N, 11 mL, 11 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature. After 2 hours, the reaction solution was extracted with a chloroform-methanol mixed solution (9: 1). The organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. To the obtained crude product, isopropyl alcohol (2.7 mL) and 5-methyl-2- (methylthio) oxazolo [4,5-b] pyridine (300 mg, 1.7 mmol) were added at room temperature, and the mixture was added at 100 ° C. Stir. After 22 hours, the resulting crude product was purified by amine silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 95/5) to obtain the title compound (320 mg, 74%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD)
δ: 1.74-1.85 (2H, m), 2.10-2.21 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.95-3.06 (2H, m), 3.10-3.19 (4H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.53-4.57 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS (ESI): 259 [M + H] ⁺

〔第５工程〕
参考例５５の化合物の合成：

２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（３２０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．４７ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。０．５時間後、得られた白色固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで表題化合物（２９０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：２．０５−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．４８−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．５９−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２−７．８７（１Ｈ，ｍ），１１．４−１１．５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９［Ｍ＋Ｈ］^＋
２５９[Fifth step]
Synthesis of the compound of Reference Example 55:

2- (1,4-diazabicyclo [3.2.2] non-4-yl) -5-methyloxazolo [4,5-b] pyridine (320 mg, 1.2 mmol) in ethyl acetate (1.0 mL) Then, a hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4.0 M, 0.47 mL, 1.9 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature. After 0.5 hour, the obtained white solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate and hexane, and dried to obtain the title compound (290 mg, 80%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 2.05-2.17 (2H, m), 2.22-2.34 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.35-3.44 (4H, m), 3.48-3.54 (2H, m), 4.09-4.12 (2H, m), 4.59-4.65 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 8) .0Hz), 7.82-7.87 (1H, m), 11.4-11.5 (1H, m).
MS (ESI): 259 [M + H] ⁺
259

（参考例５６）５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジル）フェニル）ペンタンアミド塩酸塩（以下、参考例５６の化合物）の合成：
〔第１工程〕
５−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ペンタンアミドの合成：

４−ブロモアニリン（２．８ｇ，１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．３ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、５−ブロモペンタノイルクロライド（２．４ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で攪拌した。３時間後、反応溶液を室温まで昇温し、０．４０Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮することで、表題化合物（５．５ｇ、９９％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．８５−２．００（４Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０８−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋ Reference Example 56 Synthesis of 5- (4-morpholinyl) -N- (4- (3-pyridyl) phenyl) pentanamide hydrochloride (hereinafter referred to as the compound of Reference Example 56):
[First step]
Synthesis of 5-bromo-N- (4-bromophenyl) pentanamide:

4-Bromoaniline (2.8 g, 17 mmol) was dissolved in dichloromethane (60 mL), triethylamine (2.3 mL, 17 mmol) was added at room temperature, and 5-bromopentanoyl chloride (2.4 mL, 18 mmol) was added at 0 ° C. Slowly added and stirred at the same temperature. After 3 hours, the reaction solution was warmed to room temperature, 0.40N aqueous sodium carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (5.5 g, 99%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.85-2.00 (4H, m), 2.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.45 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.08-7 .12 (1H, m), 7.39-7.43 (4H, m).
MS (ESI): 336 [M + H] ⁺

〔第２工程〕
５−モルホリン−４−イル−ペンタノイックアシッド（４−ブロモフェニル）アミドの合成：

５−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ペンタンアミド（２．７ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（６０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（１．２ｇ，８．１ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．７８ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で攪拌した。６時間後、反応溶液に１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０，クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（２．３ｇ、８３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．５３−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（８Ｈ，ｍ），３．６７−３．７２（４Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］^＋ [Second step]
Synthesis of 5-morpholin-4-yl-pentanoic acid (4-bromophenyl) amide:

5-Bromo-N- (4-bromophenyl) pentanamide (2.7 g, 8.1 mmol) was dissolved in 2-butanone (60 mL), sodium iodide (1.2 g, 8.1 mmol), morpholine (0 .78 mL, 8.9 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 70 ° C. After 6 hours, 1.0N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane only-hexane / ethyl acetate = 80/20, chloroform only to chloroform / methanol = 95/5) to give the title compound (2.3 g, 83%). Obtained as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.53-1.62 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 2.35-2.45 (8H, m), 3.67-3.72 (4H M), 7.16-7.21 (1H, m), 7.39-7.42 (4H, m).
MS (ESI): 342 [M + H] ⁺

〔第３工程〕
５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジル）フェニル）ペンタンアミドの合成：

５−モルホリン−４−イル−ペンタノイックアシッド（４−ブロモフェニル）アミド（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．０ｍＬ）に溶解し、ピリジン−３−ボロニックアシッド（２００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（０．４Ｍ，８．０ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロウェーブ照射下、９０℃で攪拌した。２０分後、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝８０／２０）で精製し、表題化合物（３５０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：１．４０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３６（８Ｈ，ｍ），３．５２−３．６７（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７３（４Ｈ，ｍ），８．００−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５４（１Ｈ，ｍ），８．８３−８．８７（１Ｈ，ｍ），９．９８−１０．０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］^＋ [Third step]
Synthesis of 5- (4-morpholinyl) -N- (4- (3-pyridyl) phenyl) pentanamide:

5-Morpholin-4-yl-pentanoic acid (4-bromophenyl) amide (500 mg, 1.5 mmol) was dissolved in acetonitrile (8.0 mL) to give pyridine-3-boronic acid (200 mg, 1.6 mmol). ), An aqueous sodium carbonate solution (0.4 M, 8.0 mL) and tetrakistriphenylphosphine palladium (85 mg, 0.073 mmol) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 90 ° C. under microwave irradiation. After 20 minutes, the reaction solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 80/20) to obtain the title compound (350 mg, 71%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )
δ: 1.40-1.50 (2H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 2.24-2.36 (8H, m), 3.52-3.67 (4H) M), 7.42-7.47 (1H, m), 7.65-7.73 (4H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.49-8.54. (1H, m), 8.83-8.87 (1H, m), 9.98-10.0 (1H, m).
MS (ESI): 340 [M + H] ⁺

〔第４工程〕
参考例５６の化合物の合成：

５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジル）フェニル）ペンタンアミド（３６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、塩酸（１．０Ｎ，１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１０分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、表題化合物（３４０ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：１．５９−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．３３−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９６（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８２（４Ｈ，ｍ），７．８６−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．５５−８．６５（１Ｈ，ｍ），８．７１−８．７６（１Ｈ，ｍ），９．１０−９．１４（１Ｈ，ｍ），１０．３−１０．４（１Ｈ，ｍ），１０．７−１０．８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］^＋ [Fourth step]
Synthesis of the compound of Reference Example 56:

5- (4-morpholinyl) -N- (4- (3-pyridyl) phenyl) pentanamide (360 mg, 1.0 mmol) was dissolved in methanol (2.0 mL) and hydrochloric acid (1.0 N, 1.0 mL, 1.0 mmol) was added at room temperature and stirred at the same temperature. After 10 minutes, the obtained solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate and hexane, and dried to give the title compound (340 mg, 87%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )
δ: 1.59-1.78 (4H, m), 2.39-2.45 (2H, m), 2.96-3.14 (4H, m), 3.33-3.42 (2H) M), 3.71-3.81 (2H, m), 3.88-3.96 (2H, m), 7.78-7.82 (4H, m), 7.86-7.94. (1H, m), 8.55-8.65 (1H, m), 8.71-8.76 (1H, m), 9.10-9.14 (1H, m), 10.3-10 .4 (1H, m), 10.7-10.8 (1H, m).
MS (ESI): 340 [M + H] ⁺

（参考例５７）ｃｉｓ−２−メチル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールフマル酸塩（以下、参考例５７の化合物）の合成：
〔第１工程〕
ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成：

３−クロロ−６−フェニルピリダジン（０．９０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０５℃で攪拌した。２１時間後、反応溶液を４０℃まで冷却し、蒸留水を加え、攪拌した。１時間後、得られた固体を濾取し、蒸留水、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することで表題化合物（０．９８ｇ、５７％）を茶色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）
δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），３．０７−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８４（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋ Reference Example 57 Synthesis of cis-2-methyl-5- (6-phenylpyridazin-3-yl) perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole fumarate (compound of Reference Example 57):
[First step]
Synthesis of tert-butyl cis-5- (6-phenylpyridazin-3-yl) -hexahydro-pyrrolo [3,4-c] -pyrrole-2 (1H) -carboxylate:

3-Chloro-6-phenylpyridazine (0.90 g, 4.7 mmol) was dissolved in DMSO (5.0 mL) and tert-butyl cis-hexahydropyrrolo [3,4-c] pyrrole-2 (1H)- Carboxylate (1.0 g, 4.7 mmol) and diisopropylethylamine (2.9 mL, 16 mmol) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 105 ° C. After 21 hours, the reaction solution was cooled to 40 ° C., distilled water was added and stirred. After 1 hour, the obtained solid was collected by filtration, washed with distilled water and diethyl ether, and dried to obtain the title compound (0.98 g, 57%) as a brown solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD)
δ: 1.46 (9H, s), 3.07-3.16 (2H, m), 3.30-3.35 (2H, m), 3.46-3.52 (2H, m), 3.62-3.72 (2H, m), 3.77-3.84 (2H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.37-7.43 (1H, m ), 7.43-7.50 (2H, m), 7.81-7.86 (1H, m), 7.89-7.94 (2H, m).
MS (ESI): 367 [M + H] ⁺

〔第２工程〕
ｃｉｓ−２−メチル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの合成：

ｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．５０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をギ酸（２．５ｍＬ）に溶解し、ホルマリン水溶液（３０％，０．０８９ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で攪拌した。１時間後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、中和した。クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（０．２９ｇ、７６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）
δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３１−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］^＋ [Second step]
Synthesis of cis-2-methyl-5- (6-phenylpyridazin-3-yl) perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole:

tert-Butyl cis-5- (6-phenylpyridazin-3-yl) -hexahydro-pyrrolo [3,4-c] -pyrrole-2 (1H) -carboxylate (0.50 g, 1.4 mmol) was added to formic acid ( 2.5 mL), a formalin aqueous solution (30%, 0.089 mL, 1.5 mmol) was added at room temperature and stirred at 100 ° C. After 1 hour, the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure, and then a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added for neutralization. After extraction with chloroform, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by amine silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 95/5) to obtain the title compound (0.29 g, 76%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD)
δ: 2.28 (3H, s), 2.44-2.50 (2H, m), 2.75-2.80 (2H, m), 3.00-3.08 (2H, m), 3.45-3.52 (2H, m), 3.62-3.68 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.31-7.44 (3H M), 7.78 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.0 Hz).
MS (ESI): 281 [M + H] ⁺

〔第３工程〕
参考例５７の化合物の合成：

ｃｉｓ−２−メチル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（０．２９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をメタノール−ジエチルエーテル混合溶液（１／１０，１０ｍＬ）に溶解し、フマル酸（０．１２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール−ジエチルエーテル混合溶液（１／１０，１０ｍＬ）を室温で加え、同温で攪拌した。１時間後、得られた固体を濾取し、ジエチルエーテル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、表題化合物（３６０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７１（２Ｈ，ｍ），６．５６（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］^＋ [Third step]
Synthesis of the compound of Reference Example 57:

Cis-2-methyl-5- (6-phenylpyridazin-3-yl) perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrole (0.29 g, 1.0 mmol) was mixed with a methanol-diethyl ether mixed solution (1/10, 10 mL), fumaric acid (0.12 g, 1.0 mmol) in methanol-diethyl ether mixed solution (1/10, 10 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature. After 1 hour, the obtained solid was collected by filtration, washed with diethyl ether and hexane, and dried to give the title compound (360 mg, 88%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )
δ: 2.32 (3H, s), 2.58-2.64 (2H, m), 2.68-2.76 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.43-3.49 (2H, m), 3.64-3.71 (2H, m), 6.56 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.35-7.50 (3H, m), 7.91 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MS (ESI): 281 [M + H] ⁺

（参考例５８）（−）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３（Ｓ）−イル）カルバミックアシッド１（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）エチルエステル（以下、参考例５８の化合物）の合成：
〔第１工程〕
（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノールの合成：

（Ｒ）−メチルオキシアザボロリジン（０．３２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（６０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン（２．６ｇ，１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１−（２−フルオロフェニル）エタノン（２．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（１５０ｍＬ）を４５℃で加え、攪拌した。１時間後、反応溶液を室温まで冷却し、メタノールを加え、減圧濃縮した。得られた粗生成物に１．０Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ〜ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）で精製し、表題化合物（１．９ｇ、９２％）を無色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１７−５．２４（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６，７．６Ｈｚ），７．２１−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６，７．６Ｈｚ）．Reference Example 58 (-)-N- (1-azabicyclo [2,2,2] octa-3 (S) -yl) carbamic acid 1 (S)-(2-fluorophenyl) ethyl ester (hereinafter, Synthesis of Compound of Reference Example 58:
[First step]
Synthesis of (S) -1- (2-fluorophenyl) ethanol:

(R) -Methyloxyazaborolidine (0.32 g, 1.2 mmol) is dissolved in tert-butyl alcohol (60 mL), and N, N-diethylaniline borane (2.6 g, 16 mmol) is added at room temperature. A tert-butyl alcohol solution (150 mL) of-(2-fluorophenyl) ethanone (2.0 g, 14 mmol) was added at 45 ° C. and stirred. After 1 hour, the reaction solution was cooled to room temperature, methanol was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. 1.0N hydrochloric acid was added to the obtained crude product, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane only to hexane / ethyl acetate = 85/15) to obtain the title compound (1.9 g, 92%) as a colorless liquid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.52 (3H, d, J = 6.8 Hz), 5.17-5.24 (1H, m), 6.98-7.05 (1H, m), 7.15 (1H, ddd) , J = 1.2, 7.6, 7.6 Hz), 7.21-7.28 (1H, m), 7.49 (1H, ddd, J = 1.6, 7.6, 7.6 Hz). ).

〔第２工程〕
イミダゾール−１−カルボキシリックアシッド（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルエステルの合成：

１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（１．９ｇ，１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４．０ｍＬ）を５０℃でゆっくり加え、同温で攪拌した。４時間後、反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７０／３０）で精製し、表題化合物（３．１ｇ、９９％）を無色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０６−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２，７．６Ｈｚ），７．３１−７．４６（３Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］^＋ [Second step]
Synthesis of imidazole-1-carboxylic acid (S) -1- (2-fluorophenyl) ethyl ester:

1,1′-carbonyldiimidazole (3.3 g, 20 mmol) was dissolved in THF (16 mL), and (S) -1- (2-fluorophenyl) ethanol (1.9 g, 13 mmol) in THF (4. 0 mL) was slowly added at 50 ° C. and stirred at the same temperature. After 4 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 90 / 10-70 / 30) to give the title compound (3.1 g, 99%) as a colorless liquid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.75 (3H, d, J = 6.4 Hz), 6.33 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.06-7.13 (2H, m), 7.18 (1H , Ddd, J = 1.2, 7.2, 7.6 Hz), 7.31-7.46 (3H, m), 8.16 (1H, s).
MS (ESI): 235 [M + H] ⁺

〔第３工程〕
参考例５８の化合物の合成：

３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１．４ｇ，７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（２．６Ｎ，５．２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で撹拌した。１時間後、イミダゾール−１−カルボキシリックアシッド（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルエステル（１．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で撹拌した。１時間後、反応溶液を５５℃に昇温し、攪拌した。２時間後、反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、表題化合物（４８０ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．３６−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５３−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．９４（１Ｈ，ｍ），６．０１−６．０８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．６Ｈｚ），７．２２−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］^＋ [Third step]
Synthesis of the compound of Reference Example 58:

3-Aminoquinuclidine dihydrochloride (1.4 g, 7.0 mmol) was dissolved in THF (14 mL), and n-butyllithium-hexane solution (2.6 N, 5.2 mL, 14 mmol) was slowly added at 0 ° C. Added and stirred at room temperature. After 1 hour, imidazole-1-carboxylic acid (S) -1- (2-fluorophenyl) ethyl ester (1.5 g, 6.4 mmol) was slowly added at 0 ° C. and stirred at room temperature. After 1 hour, the reaction solution was heated to 55 ° C. and stirred. Two hours later, distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by amine silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 98/2) to obtain the title compound (480 mg, 26%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.36-1.50 (1H, m), 1.55 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.53-1.65 (3H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 2.44-2.52 (1H, m), 2.69-2.85 (4H, m), 3.28-3.38 (1H, m), 3.66-3 .74 (1H, m), 4.84-4.94 (1H, m), 6.01-6.08 (1H, m), 7.00-7.06 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 6.8, 7.6 Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J = 5.2, 6.8 Hz).
MS (ESI): 293 [M + H] ⁺

（参考例５９）Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミド二塩酸塩（以下、参考例５９の化合物）の合成：
〔第１工程〕
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミドの合成：

フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシリックアシッド（０．１６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＢＴＵ（０．５７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン塩酸塩（０．２０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、表題化合物（０．１８ｍｇ、６６％）を無色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．４０−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７５−３．００（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）８．２５−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．４６−８．４９（１Ｈ，ｍ），８．７５−８．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋ Reference Example 59 N- (1-azabicyclo [2.2.2] octa-3 (R) -yl) furo [2,3-c] pyridine-5-carboxyamide dihydrochloride (hereinafter referred to as Reference Example 59) Synthesis of compound:
[First step]
Synthesis of N- (1-azabicyclo [2.2.2] octa-3 (R) -yl) furo [2,3-c] pyridine-5-carboxamide:

Furo [2,3-c] pyridine-5-carboxylic acid (0.16 g, 1.0 mmol) was dissolved in chloroform (10 mL), HBTU (0.57 g, 1.5 mmol), diisopropylethylamine (0.70 mL). , 4.0 mmol), (R) -quinuclidin-3-amine hydrochloride (0.20 g, 1.0 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature. After 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by amine silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 98/2) to obtain the title compound (0.18 mg, 66%) as a colorless liquid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.40-1.55 (1H, m), 1.65-1.74 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.02-2.06 (1H M), 2.63-2.70 (1H, m), 2.75-3.00 (4H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 4.12-4.20. (1H, m), 6.89-6.92 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.0 Hz) 8.25-8.35 (1H, m), 8.46- 8.49 (1H, m), 8.75-8.78 (1H, m).
MS (ESI): 272 [M + H] ⁺

〔第２工程〕
参考例５９の化合物の合成：

Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミド（１８０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．５０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１０分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、表題化合物（１９０ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）
δ：１．７６−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３５（５Ｈ，ｍ），３．６８−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４０（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０５（１Ｈ，ｍ），８．００−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．３４（１Ｈ，ｍ），８．８０−８．８２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋ [Second step]
Synthesis of the compound of Reference Example 59:

N- (1-azabicyclo [2.2.2] octa-3 (R) -yl) furo [2,3-c] pyridine-5-carboxamide (180 mg, 0.66 mmol) was added to ethyl acetate (2.0 mL). ), A hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4.0 M, 0.50 mL, 2.0 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature. After 10 minutes, the obtained solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate and hexane, and dried to obtain the title compound (190 mg, 84%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, D ₂ O)
δ: 1.76-2.18 (4H, m), 2.26-2.32 (1H, m), 3.15-3.35 (5H, m), 3.68-3.76 (1H M), 4.35-4.40 (1H, m), 7.01-7.05 (1H, m), 8.00-8.04 (1H, m), 8.32-8.34. (1H, m), 8.80-8.82 (1H, m).
MS (ESI): 272 [M + H] ⁺

（参考例６０）Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアミド塩酸塩（以下、参考例６０の化合物）の合成：
〔第１工程〕
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアミドの合成：

２，３−ジヒドロ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキシリックアシッド（０．１８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＢＴＵ（０．５７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン塩酸塩（０．２０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、表題化合物（０．２２ｍｇ、７６％）を無色液体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ：１．４４−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（４Ｈ，ｍ），６．０８−６．１８（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９［Ｍ＋Ｈ］^＋ Reference Example 60 N- (1-azabicyclo [2.2.2] octa-3 (R) -yl) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-carboxamide hydrochloride (hereinafter, Synthesis of the compound of Reference Example 60:
[First step]
Synthesis of N- (1-azabicyclo [2.2.2] octa-3 (R) -yl) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-carboxamide:

2,3-dihydro [b] [1,4] dioxin-6-carboxylic acid (0.18 g, 1.0 mmol) was dissolved in chloroform (10 mL), and HBTU (0.57 g, 1.5 mmol), diisopropyl was dissolved. Ethylamine (0.70 mL, 4.0 mmol) and (R) -quinuclidin-3-amine hydrochloride (0.20 g, 1.0 mmol) were added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature. After 16 hours, distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by amine silica gel column chromatography (chloroform only to chloroform / methanol = 98/2) to obtain the title compound (0.22 mg, 76%) as a colorless liquid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ: 1.44 to 1.55 (1H, m), 1.65 to 1.76 (3H, m), 1.98 to 2.03 (1H, m), 2.51 to 2.58 (1H) M), 2.75-2.90 (4H, m), 3.37-3.46 (1H, m), 4.05-4.14 (1H, m), 4.25-4.35. (4H, m), 6.08-6.18 (1H, m), 6.86-6.90 (1H, m), 7.24-7.31 (2H, m).
MS (ESI): 289 [M + H] ⁺

〔第２工程〕
参考例６０の化合物の合成：

Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアミド（２２０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｎ，０．２８ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で攪拌した。１０分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、表題化合物（１１０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：１．６４−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．１６（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．３５（５Ｈ，ｍ），３．５５−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．３０（５Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．４２−８．４５（１Ｈ，ｍ），１０．２−１０．３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９［Ｍ＋Ｈ］^＋ [Second step]
Synthesis of the compound of Reference Example 60:

N- (1-azabicyclo [2.2.2] octa-3 (R) -yl) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-carboxamide (220 mg, 0.76 mmol) in ethyl acetate (2.0 mL), a hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4.0 N, 0.28 mL, 1.1 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature. After 10 minutes, the obtained solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate and hexane, and dried to give the title compound (110 mg, 43%) as a white solid.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )
δ: 1.64-1.74 (1H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 1.97-2.16 (2H, m), 3.10-3.35 (5H) M), 3.55-3.63 (1H, m), 4.22-4.30 (5H, m), 6.91-6.95 (1H, m), 7.40-7.46. (2H, m), 8.42-8.45 (1H, m), 10.2-10.3 (1H, m).
MS (ESI): 289 [M + H] ⁺

（参考例６１）中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物（バレニクリン酒石酸塩、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩、及び参考例５１〜６０の化合物）のサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動に対する抑制効果：
サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動の惹起及び回数測定は、実施例８２と同様の方法で実施した。Reference Example 61 Compound that activates central nicotinic acetylcholine receptor (Varenicline tartrate, N- (1-azabicyclo [2.2.2] octa-3 (R) -yl) -4-chlorobenzamide hydrochloride Suppressive effect on substance P-induced scratching behavior of the salt and the compounds of Reference Examples 51-60:
Induction of substance P-induced scratching behavior and measurement of the number of times were performed in the same manner as in Example 82.

被験化合物又はその溶媒は、１０ｍＬ／ｋｇの容量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０〜６０分前に投与した。バレニクリン酒石酸塩（ＴｏｃｒｉｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の６０分前に腹腔内投与した。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩（ＰＮＵ−２８２９８７）水和物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）は、ＰＢＳに溶解し、０．３又は１ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例５１の化合物は、ＰＢＳに溶解し、０．１又は０．３ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０分前に腹腔内投与した。参考例５２の化合物は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例５３の化合物は、蒸留水に溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０分前に経口投与した。参考例５４の化合物は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例５５の化合物は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０分前に腹腔内投与した。参考例５６の化合物は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０分前に腹腔内投与した。参考例５７の化合物は、ＰＢＳに溶解し、０．３、１又は３ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例５８の化合物は、０．５％メチルセルロースに懸濁し、１０又は３０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の６０分前に経口投与した。参考例５９の化合物は、ＰＢＳに溶解し、０．１、０．３又は１ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例６０の化合物は、ＰＢＳに溶解し、０．１、０．３又は１ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。 The test compound or its solvent was administered at a volume of 10 mL / kg 30 to 60 minutes before the start of measurement of the number of scratching behaviors. Varenicline tartrate (Tocris Bioscience) was dissolved in PBS and administered intraperitoneally at a dose of 1, 3 or 10 mg / kg 60 minutes before the start of measurement of the number of scratching behaviors. N- (1-azabicyclo [2.2.2] octa-3 (R) -yl) -4-chlorobenzamide hydrochloride (PNU-282987) hydrate (Sigma-Aldrich) is dissolved in PBS, It was administered intraperitoneally at a dose of 0.3 or 1 mg / kg 45 minutes before the start of measurement of the number of scratching behaviors. The compound of Reference Example 51 was dissolved in PBS and administered intraperitoneally at a dose of 0.1 or 0.3 mg / kg 30 minutes before the start of measurement of the number of scratching behaviors. The compound of Reference Example 52 was dissolved in PBS and administered intraperitoneally at a dose of 1, 3 or 10 mg / kg 45 minutes before the start of measurement of the number of scratching behaviors. The compound of Reference Example 53 was dissolved in distilled water and orally administered at a dose of 1, 3 or 10 mg / kg 30 minutes before the start of measurement of the number of scratching behaviors. The compound of Reference Example 54 was dissolved in PBS and administered intraperitoneally at a dose of 1, 3 or 10 mg / kg 45 minutes before the start of measurement of the number of scratching behaviors. The compound of Reference Example 55 was dissolved in PBS and administered intraperitoneally at a dose of 1, 3 or 10 mg / kg 30 minutes before the start of measurement of the number of scratching behaviors. The compound of Reference Example 56 was dissolved in PBS and administered intraperitoneally at a dose of 1, 3 or 10 mg / kg 30 minutes before the start of measurement of the number of scratching behaviors. The compound of Reference Example 57 was dissolved in PBS and administered intraperitoneally at a dose of 0.3, 1 or 3 mg / kg 45 minutes before the start of measurement of the number of scratching behaviors. The compound of Reference Example 58 was suspended in 0.5% methylcellulose and orally administered at a dose of 10 or 30 mg / kg 60 minutes before the start of measurement of the number of scratching behaviors. The compound of Reference Example 59 was dissolved in PBS and administered intraperitoneally at a dose of 0.1, 0.3 or 1 mg / kg 45 minutes before the start of measurement of the number of scratching behaviors. The compound of Reference Example 60 was dissolved in PBS and administered intraperitoneally at a dose of 0.1, 0.3 or 1 mg / kg 45 minutes before the start of measurement of the number of scratching behaviors.

溶媒のみを投与した群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「非惹起対照群」、サブスタンスＰを投与し被験化合物を投与していない群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「惹起対照群」、サブスタンスＰ及び被験化合物を投与した群を「被験化合物投与群」とした。 A group (test compound: 0 mg / kg, substance P: 0 nmol / site) administered with only the solvent was a “non-induced control group”, and a group administered with substance P but not administered a test compound (test compound: 0 mg / kg, Substance P: 250 nmol / site) was designated as “induction control group”, and a group administered with substance P and test compound was designated as “test compound administration group”.

被験化合物による引っ掻き行動の抑制率（％）は、次式より算出した。
抑制率（％）＝［１−（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）］×１００
ここで、Ａ、Ｂ、Ｃはそれぞれ、被験化合物投与群、惹起対照群、非惹起対照群の引っ掻き行動回数の平均値を表す。The inhibition rate (%) of scratching behavior by the test compound was calculated from the following formula.
Inhibition rate (%) = [1- (A−C) / (B−C)] × 100
Here, A, B, and C represent the average values of the number of scratching behaviors of the test compound administration group, the induced control group, and the non-induced control group, respectively.

統計学的処理としては、惹起対照群に対する被験化合物投与群の検定としてＤｕｎｎｅｔｔ検定を行った。有意水準は５％（両側）とした。 As a statistical treatment, Dunnett's test was performed as a test of the test compound administration group with respect to the induction control group. The significance level was 5% (both sides).

表２３及び表２４に各被験化合物の引っ掻き行動回数に対する効果を示す。表中の＊印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示す（＊ｐ＜０．０５、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）。 Tables 23 and 24 show the effect of each test compound on the number of scratching actions. * Mark in a table | surface shows that it is statistically significant compared with an induction | guidance | derivation control group (* p <0.05, Dunnett test).

これらの結果から、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物は、難治性掻痒モデルとして知られるサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動を顕著に抑制し、優れた止痒効果を有することは明らかである。 From these results, it is clear that a compound that activates the central nicotinic acetylcholine receptor significantly suppresses substance P-induced scratching behavior known as an intractable pruritus model and has an excellent antipruritic effect.

（参考例６２）バレニクリンのサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動抑制効果に対するニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬の作用
サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動の惹起及び回数測定は、実施例８２と同様の方法で実施した。(Reference Example 62) Action of a nicotinic acetylcholine receptor antagonist on the inhibitory effect of varenicline on substance P-induced scratching behavior Induction and frequency measurement of substance P-induced scratching behavior was carried out in the same manner as in Example 82.

バレニクリン酒石酸塩（０．３ｍｇ／ｍＬ、ＴｏｃｒｉｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）、メカミラミン塩酸塩（０．３ｍｇ／ｍＬ、ＴｏｃｒｉｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）、バレニクリン酒石酸塩とメカミラミン塩酸塩（ともに０．３ｍｇ／ｍＬ）の混合溶液又はこれらの溶媒であるＰＢＳは、１０ｍＬ／ｋｇの容量で、引っ掻き行動回数の測定開始の６０分前に腹腔内投与した。 Varenicline tartrate (0.3 mg / mL, Tocris Bioscience), mecamylamine hydrochloride (0.3 mg / mL, Tocris Bioscience), a mixed solution of varenicline tartrate and mecamylamine hydrochloride (both 0.3 mg / mL) or these PBS as a solvent was administered intraperitoneally at a volume of 10 mL / kg 60 minutes before the start of measurement of the number of scratching behaviors.

評価結果を図３に示す。縦軸は、１５分間の引っ掻き行動回数（平均値±標準誤差、ｎ＝５〜８）を示す。横軸は、非惹起対照群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）、惹起対照群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）、バレニクリン酒石酸塩投与群（バレニクリン酒石酸塩：３ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）、メカミラミン塩酸塩投与群（メカミラミン塩酸塩：３ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）及びバレニクリン酒石酸塩＋メカミラミン塩酸塩投与群（バレニクリン酒石酸塩：３ｍｇ／ｋｇ、メカミラミン塩酸塩：３ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を示す。図中の＊印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示し（＊ｐ＜０．０５、Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定）、＃印は、バレニクリン酒石酸塩投与群との比較で統計学的に有意であることを示す（＃ｐ＜０．０５、Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定）。 The evaluation results are shown in FIG. The vertical axis represents the number of scratching actions for 15 minutes (average value ± standard error, n = 5 to 8). The horizontal axis represents the non-induced control group (test compound: 0 mg / kg, substance P: 0 nmol / site), the induced control group (test compound: 0 mg / kg, substance P: 250 nmol / site), the varenicline tartrate-administered group (valenicline). Tartrate: 3 mg / kg, substance P: 250 nmol / site), mecamylamine hydrochloride administration group (mecamylamine hydrochloride: 3 mg / kg, substance P: 250 nmol / site) and varenicline tartrate + mecamylamine hydrochloride administration group (valenicline tartrate) : 3 mg / kg, mecamylamine hydrochloride: 3 mg / kg, substance P: 250 nmol / site). The * mark in the figure indicates that it is statistically significant in comparison with the induction control group (* p <0.05, Aspin-Welch t-test), and the # mark indicates the varenicline tartrate administration group. (#P <0.05, Aspin-Welch t test).

ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬であるメカミラミン塩酸塩を併用したところ、バレニクリン酒石酸塩のサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動抑制効果は完全に消失した。これらの結果から、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物の引っ掻き行動抑制効果は、ニコチン性アセチルコリン受容体が特異的に活性化した結果であることが明らかとなった。 When mecamylamine hydrochloride, which is a nicotinic acetylcholine receptor antagonist, was used in combination, the effect of inhibiting substance P-induced scratching behavior of varenicline tartrate completely disappeared. From these results, it was clarified that the effect of suppressing the scratching behavior of the compound that activates the central nicotinic acetylcholine receptor is a result of specific activation of the nicotinic acetylcholine receptor.

また、このサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は、外因性のサブスタンスＰと内因性のロイコトリエンＢ４が急性的に神経を刺激することにより惹起され、免疫反応や炎症反応を介在しない掻痒モデルであると考えられている（Ａｎｄｏｈら、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８年、第３５３巻、ｐ．９３；Ａｎｄｏｈら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００１年、第１１７巻、ｐ．１６２１）。サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動惹起の３０〜６０分前に中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物を単回投与することにより、引っ掻き行動が抑制されたという結果は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が掻痒刺激によるインパルスの伝導及び／又は伝達を直接的に抑制したことを示唆するものであった。 Further, this substance P-induced scratching behavior is considered to be an itching model that is induced by exogenous substance P and endogenous leukotriene B4 acutely stimulating nerves and does not mediate immune reaction or inflammatory reaction. (Andoh et al., European Journal of Pharmacology, 1998, 353, p. 93; Andoh et al., Journal of Investigative Dermatology, 2001, 117, p. 1621). As a result of a single administration of a compound that activates the central nicotinic acetylcholine receptor 30 to 60 minutes before the induction of substance P-induced scratching behavior, the result was that the scratching behavior was suppressed. This suggests that the activation of the gene directly suppressed the conduction and / or transmission of impulses by pruritus stimulation.

本発明のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、強力な中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用を有するため、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化によって病態の改善又は症状の寛解が期待される疾患に対する医薬として利用でき、さらに、当該作用メカニズムに基づき止痒効果を発揮するため、止痒剤として利用できる。 Since the quinuclidineamide derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a strong central nicotinic acetylcholine receptor activation action, the pathological condition is improved by activating the central nicotinic acetylcholine receptor. Alternatively, it can be used as a medicine for a disease for which symptom remission is expected, and further, it exhibits an antipruritic effect based on the mechanism of action, and can be used as an antidiarrheal agent.

Claims

以下の一般式（Ｉ）で示されるキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。

（式中、Ｒ^１は、それぞれ独立して、水素原子、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基、又は、水素原子がＲ^２で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基若しくは環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表し、
Ｒ^２は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表し、
Ｒ^３は、水素原子、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、
Ｚは、水素原子がＲ^４で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表し、
Ｒ^４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トリル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表す。）］A quinuclidinamide derivative represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.

(In the formula, each R ¹ independently represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group in which the hydrogen atom may be substituted with 1 to 6 halogen atoms, or a C 3-6 cycloalkyl. Represents a group or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms or a heteroaryl group having 5 to 10 ring atoms in which a hydrogen atom may be substituted with R ² ;
R ² represents a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 3-6 cycloalkyl group or a carbon number, in which a hydrogen atom may be substituted with 1 to 6 halogen atoms. Represents an alkyloxy group of 1-6,
R ³ represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group in which the hydrogen atom may be substituted with 1 to 6 halogen atoms,
Z represents an aryl group having 6 to 10 carbon atoms or a heteroaryl group having 5 to 10 ring atoms in which a hydrogen atom may be substituted with R ⁴ ;
R ⁴ represents a halogen atom, a hydroxyl group, a nitrile group, an amino group, an acetylamino group, a nitro group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which a hydrogen atom may be substituted with 1 to 6 halogen atoms. Group, a C3-C6 cycloalkyl group or a C1-C6 alkyloxy group. ]]

Ａは、以下の一般式（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−５）で表される置換基からなる群から選択される置換基である、請求項１記載のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。

The quinuclidineamide derivative according to claim 1, wherein A is a substituent selected from the group consisting of substituents represented by the following general formulas (II-1) to (II-5) or a pharmacology thereof: Acceptable salt.

Ｒ^１は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｒ^３は、水素原子又は水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｚは、水素原子がＲ^４で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チエニル基又はイミダゾリル基であり、
Ｒ^４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トリル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基である、請求項２記載のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。Each R ¹ is independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
R ³ is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which the hydrogen atom may be substituted with 1 to 6 halogen atoms,
Z is a phenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, a thienyl group or an imidazolyl group in which a hydrogen atom may be substituted with R ⁴ ;
R ⁴ represents a halogen atom, a hydroxyl group, a nitrile group, an amino group, an acetylamino group, a nitro group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which a hydrogen atom may be substituted with 1 to 6 halogen atoms. The quinuclidine amide derivative or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 2, which is a group, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms.

Ｒ^１は、水素原子であり、
Ｒ^３は、メチル基であり、
Ｚは、水素原子がＲ^４で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又はチエニル基であり、
Ｒ^４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、二トリル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基である、請求項３記載のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩。R ¹ is a hydrogen atom;
R ³ is a methyl group,
Z is a phenyl group, a pyridyl group or a thienyl group in which a hydrogen atom may be substituted with R ⁴ ;
R ⁴ represents a halogen atom, a hydroxyl group, a nitrile group, an amino group, an acetylamino group, a nitro group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which a hydrogen atom may be substituted with 1 to 6 halogen atoms. The quinuclidine amide derivative or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 3, which is a group, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms.

請求項１〜４のいずれか一項記載のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。 The pharmaceutical which contains the quinuclidinamide derivative as described in any one of Claims 1-4, or its pharmacologically acceptable salt as an active ingredient.

請求項１〜４のいずれか一項記載のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤。 A central nicotinic acetylcholine receptor activator comprising the quinuclidinamide derivative according to any one of claims 1 to 4 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体は、α７サブタイプである、請求項６記載の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤。 The central nicotinic acetylcholine receptor activator according to claim 6, wherein the central nicotinic acetylcholine receptor is α7 subtype.

請求項１〜４のいずれか一項記載のキヌクリジンアミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、止痒剤。 An antidiarrheal agent containing the quinuclidineamide derivative according to any one of claims 1 to 4 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.