JPWO2014061631A1 - 微粒子分離用マイクロ流路チップ、該チップを用いた微粒子分離用システム及び微粒子分離方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(2)前記捕捉部位で捕捉される微粒子の大きさをX、分離・除去される微粒子の大きさをYとした場合、前記主流路の幅AはY<A<X、前記捕捉部位の幅Bは1X<B<10Xであり、前記捕捉部位の深さCは1X<C<10X、前記捕捉部位における主流路の深さDはY<Dであり、前記捕捉部位以外の主流路の深さEはE=C+Dであることを特徴とする上記(1)に記載の微粒子分離用マイクロ流路チップ。
(3)前記捕捉部位の幅Bが1X<B<2Xであり、前記捕捉部位の深さCが1X<C<2Xであることを特徴とする上記(2)に記載の微粒子分離用マイクロ流路チップ。
(4)前記主流路の幅AがY<A<0.8Xであることを特徴とする上記(2)又は(3)に記載の微粒子分離用マイクロ流路チップ。
(5)複数の主流路、該主流路から分岐し再び主流路に接続する1以上の分岐流路、及び該分岐流路に分岐流路の幅より大きな捕捉部位が設けられていることを特徴とする微粒子分離用マイクロ流路チップ。
(6)前記捕捉部位で捕捉される微粒子の大きさをX、分離・除去される微粒子の大きさをYとした場合、前記主流路及び分岐流路の幅FはY<F<X、前記捕捉部位の幅Gは1X<G<10X、前記主流路、前記分岐流路及び前記捕捉部位の深さHは1X<H<10Xであることを特徴とする上記(5)に記載の微粒子分離用マイクロ流路チップ。
(7)前記捕捉部位の幅Gが1X<G<2X、前記主流路、前記分岐流路及び前記捕捉部位の深さHが1X<H<2Xであることを特徴とする上記(6)に記載の微粒子分離用マイクロ流路チップ。
(8)前記主流路及び分岐流路の幅FがY<F<0.8Xであることを特徴とする上記(6)又は(7)に記載の微粒子分離用マイクロ流路チップ。
(9)前記主流路、前記分岐流路及び前記捕捉部位の下方に、幅がF、深さJがY<Jの流路が更に設けられていることを特徴とする上記(6)〜(8)の何れか一に記載の微粒子分離用マイクロ流路チップ。
(10)前記複数の主流路の一端に連結する排出路を含むことを特徴とする上記(1)〜(9)の何れか一に記載の微粒子分離用マイクロ流路チップ。
(11)前記捕捉部位で捕捉される微粒子がCTCで、除去される微粒子が血球細胞であることを特徴とする上記(1)〜(10)の何れか一に記載の微粒子分離用マイクロ流路チップ。
(12)上記(1)〜(11)の何れか一に記載されている微粒子分離用マイクロ流路チップ、サンプル液用薄板、シース液用薄板、シース液を吸引する吸引手段及び/又は吸引装置を含むことを特徴とする微粒子分離用システム。
(13)上記(1)〜(11)の何れか一に記載されている微粒子分離用マイクロ流路チップ、カバー板、吸引手段及び/又は吸引装置を含むことを特徴とする微粒子分離用システム。
(14)横溝及び該横溝に連通する吸引孔を含む吸引ユニットを更に含むことを特徴とする上記(12)又は(13)に記載の微粒子分離用システム。
(15)前記微粒子分離用マイクロ流路チップの捕捉部位に磁場発生装置及び/又は電場発生装置を設けることを特徴とする上記(12)〜(14)の何れか一に記載の微粒子分離用システム。
(16)上記(1)〜(11)の何れか一に記載されている微粒子分離用マイクロ流路チップとサンプル液用薄板の間にサンプル液を注入し、微粒子分離用マイクロ流路チップとシース液用薄板の間にシース液を注入し、微粒子分離用マイクロ流路チップとサンプル液用薄板及びシース液用薄板を相対移動させることで発生するメニスカスにより、目的とする微粒子は前記微粒子分離用マイクロ流路チップに設けられた捕捉部位に捕捉され、除去される微粒子は吸引手段及び/又は吸引装置により吸引されたシース液により微粒子分離用マイクロ流路チップから除去されることを特徴とする微粒子分離方法。
(17)上記(1)〜(11)の何れか一に記載されている微粒子分離用マイクロ流路チップとカバー板の間にサンプル液を注入し、吸引手段及び/又は吸引装置で前記サンプル液を吸引することで発生するメニスカスにより、目的とする微粒子を前記微粒子分離用マイクロ流路チップに設けられた捕捉部位に捕捉することを特徴とする微粒子分離方法。
(18)前記サンプル液を吸引した後に、微粒子分離用マイクロ流路チップとカバー板の間にシース液を注入し、吸引手段及び/又は吸引装置で前記シース液を吸引することで、残存している除去される微粒子を洗い流すことを特徴とする上記(17)に記載の微粒子分離方法。
1.ネガティブフォトレジスト(SU−8)をSiの基板上にスピンコートし、ホットプレート上でプリベイクする。
2.クロムマスク等のフォトマスクを用い露光する。
3.ホットプレート上でポストエクスポージャーベイクを行い、現像液(PMシンナー等)を用い現像した後、超純水を用いリンスし、スピンドライヤー等で水分をとばし乾燥させる。
4.2段目のSU−8のネガティブフォトレジストをスピンコートし、プリベイクする。
5.クロムマスク等を用い露光する。
6.ポストエクスポージャーベイク、現像、リンスを行い、パターンを形成する。
7.形成されたパターンを、ポリジメチルシロキサン(PDMS)に転写する。
8.形成されたパターンからPDMSを分離する。
9.PDMS表面を親水化する。
〔微粒子分離用マイクロ流路チップの作製〕
先ず、シリコン基板をアセトン・エタノール・超純水の順に、45kHzで5分間ずつ超音波洗浄機により有機洗浄し、145℃で20分間ベイクした。次に、シリコン基板上にSU−8をスピンコートし、ホットプレート上で95℃で30分間、プリベイクした。次に、捕捉部位3の形状が略8角形のクロムマスクを用い露光後、ホットプレート上で95℃で2分間、ポストエクスポージャーベイクを行い、PMシンナーを用い現像した。現像後は、超純水を用いリンスし、スピンドライヤー等で水分をとばし乾燥させ、1段目の処理を行った。次いで、SU−8をスピンコートし、ホットプレート上で95℃で30分間プリベイクした。主流路の形状のクロムマスクを用い露光後、ホットプレート上で95℃で2分間、ポストエクスポージャーベイクを行い、PMシンナーを用い現像した。現像後は、超純水を用いリンスし、スピンドライヤー等で水分をとばし乾燥させ、2段目の処理を行った。形成されたパターンを、ポリジメチルシロキサン(PDMS)に転写し、転写後、両者を分離し、PDMS表面をプラズマ処理(周波数50kHz,出力700W、30秒間)により親水化した。
実施例1のクロムマスクに代え、図4(1)に示される、主流路及び主流路から分岐し再び主流路に接続する分岐流路を配置し、該分岐流路に円形状の捕捉部位を設けたクロムマスクを用い、2段目の処理を行わなかった以外は、実施例1と同様の手順で微粒子分離用マイクロ流路チップを作製した。
実施例2のクロムマスクに変え、図4(2)に示される形状のマスクに変えた以外は、実施例2と同様の手順で微粒子分離用マイクロ流路チップを作製した。得られた微粒子分離用マイクロ流路チップの捕捉部位は、一辺が約30μmの角が滑らかな略正方形で、その他の寸法は、実施例2と同様であった。
実施例2のクロムマスクに変え、図4(3)に示される形状のマスクに変えた以外は、実施例2と同様の手順で微粒子分離用マイクロ流路チップを作製した。
採取したヒト血液20μlに、1.0×104個の胃がん細胞株(ヒト胃がん由来の細胞株(GCIY−GFP)をトリプシン処理でバラバラにしたもの)を懸濁し、がん患者の血液を模した血液サンプルを作製した。なお、がん細胞の平均粒径は25μmであった。
〔微粒子分離用システムの作製及び血液サンプルからのCTC分離実験〕
実施例1〜4で作製された微粒子分離用マイクロ流路チップと、ガラスで作製された縦20mm、横20mmのサンプル液用薄板の間に上記血液サンプル20μlを注入した。微粒子分離用マイクロ流路チップとサンプル液用薄板との間は、マイクロステージを用いて700μmとなるように調整した。また、微粒子分離用マイクロ流路チップと、ガラスで作製された縦10mm、横20mmのシース液用薄板との間にシース液(リン酸緩衝生理食塩水(PBS))10μlを注入した。なお、シース液については、適宜補充した。微粒子分離用マイクロ流路チップは、20μm/sの一定速度で移動させた。シース液の流速は20μm/sとした。
捕捉部位の中心を通る最短となる線の長さを約20μm、深さを約20μm、捕捉部位における流路の深さを約30μmとした以外は、実施例1と同様の手順で、微粒子分離用マイクロ流路チップを作製した。
捕捉部位の直径を約20μm、深さを約20μmとした以外は、実施例2と同様の手順で、微粒子分離用マイクロ流路チップを作製した。
捕捉部位の一辺の長さを約20μm、深さを約20μmとした以外は、実施例3と同様の手順で、微粒子分離用マイクロ流路チップを作製した。
捕捉部位の一辺の長さを約20μm、深さを約20μmとした以外は、実施例4と同様の手順で、微粒子分離用マイクロ流路チップを作製した。
純水20μlに、18μmのポリスチレンビーズ及び7μmのポリスチレンビーズを懸濁したサンプル液を作製した。
〔ポリスチレンビーズ懸濁液からの18μmポリスチレンビーズの分離実験〕
実施例6〜9で作製した微粒子分離用マイクロ流路チップ、及びシース液として純水を使用した以外は、上記〔血液サンプルからのCTC分離実験〕と同様の手順で分離実験を行った。形状が変化し難いビーズを分離した場合、実施例6〜9の何れの形状のチップでも、大多数の18μmポリスチレンビーズのトラップが確認された。
〔微粒子分離用システムの作製〕
吸引ユニットのモールドを作製し、PDMSに該モールドの形状を転写して吸引ユニットを作製した。吸引ユニットの幅は6mm、長さは30mm、横溝の幅は160μm、吸引孔は直径1mmであった。また、吸引孔には、シリコンチューブ(アズワン社製)の一端を接続し、他端をマイクロシリンジ(KD Scientific社製)に接続した。カバー板は、ガラスで縦22mm、横30mmとなるように作製した。そして、実施例2で作製した微粒子分離用マイクロ流路チップと組み合わせることで、微粒子分離用システムを作製した。
〔血液サンプルの調整〕
上記〔血液サンプルの作製〕の手順で作製した血液サンプルを、シース液を用いて5倍に希釈してサンプル液を作製した。
実施例11で作製した微粒子分離用マイクロ流路チップの排出路の上に、吸引ユニットを配置した。また、微粒子分離用マイクロ流路チップとカバー板の間隔を、吸引ユニット側は2mm、吸引ユニットと反対側は2mmとなるようにセットした。次に、作製したサンプル液750μlを、微粒子分離用マイクロ流路チップとカバー板の間に注入し、主流路を流れるサンプル液の速度が、400μm/sとなるようにマイクロシリンジを調整した。
〔ポリスチレンビーズ懸濁液の作製〕
純水に、20μmのポリスチレンビーズは2.4×106/ml、3μmのポリスチレンビーズは1.1×104/mlの濃度となるように懸濁したサンプル液を作製した。
血液サンプル液に換え、ポリスチレンビーズ懸濁液をサンプル液に用いた以外は、実施例12と同様の手順で分離実験を行った。図15は、実施例13において、サンプル液を吸引することでメニスカスが発生する位置がずれること、及び直径20μmのビーズが捕捉部位で捕捉されていることを示す写真で、図15(2)は、図15(1)から7秒経過後の写真である。図15(1)及び(2)の写真の比較から明らかなように、サンプル液を吸引することで、発生するメニスカスのラインが移動した。また、メニスカスラインが通過した後の捕捉部位には、20μmのポリスチレンビーズが捕捉されたことを確認した。
Claims (18)
- 複数の主流路、及び該主流路の幅より大きな捕捉部位が各々の主流路に1以上設けられていることを特徴とする微粒子分離用マイクロ流路チップ。
- 前記捕捉部位で捕捉される微粒子の大きさをX、分離・除去される微粒子の大きさをYとした場合、前記主流路の幅AはY<A<X、前記捕捉部位の幅Bは1X<B<10Xであり、前記捕捉部位の深さCは1X<C<10X、前記捕捉部位における主流路の深さDはY<Dであり、前記捕捉部位以外の主流路の深さEはE=C+Dであることを特徴とする請求項1に記載の微粒子分離用マイクロ流路チップ。
- 前記捕捉部位の幅Bが1X<B<2Xであり、前記捕捉部位の深さCが1X<C<2Xであることを特徴とする請求項2に記載の微粒子分離用マイクロ流路チップ。
- 前記主流路の幅AがY<A<0.8Xであることを特徴とする請求項2又は3に記載の微粒子分離用マイクロ流路チップ。
- 複数の主流路、該主流路から分岐し再び主流路に接続する1以上の分岐流路、及び該分岐流路に分岐流路の幅より大きな捕捉部位が設けられていることを特徴とする微粒子分離用マイクロ流路チップ。
- 前記捕捉部位で捕捉される微粒子の大きさをX、分離・除去される微粒子の大きさをYとした場合、前記主流路及び分岐流路の幅FはY<F<X、前記捕捉部位の幅Gは1X<G<10X、前記主流路、前記分岐流路及び前記捕捉部位の深さHは1X<H<10Xであることを特徴とする請求項5に記載の微粒子分離用マイクロ流路チップ。
- 前記捕捉部位の幅Gが1X<G<2X、前記主流路、前記分岐流路及び前記捕捉部位の深さHが1X<H<2Xであることを特徴とする請求項6に記載の微粒子分離用マイクロ流路チップ。
- 前記主流路及び分岐流路の幅FがY<F<0.8Xであることを特徴とする請求項6又は7に記載の微粒子分離用マイクロ流路チップ。
- 前記主流路、前記分岐流路及び前記捕捉部位の下方に、幅がF、深さJがY<Jの流路が更に設けられていることを特徴とする請求項6〜8の何れか一項に記載の微粒子分離用マイクロ流路チップ。
- 前記複数の主流路の一端に連結する排出路を含むことを特徴とする請求項1〜9の何れか一項に記載の微粒子分離用マイクロ流路チップ。
- 前記捕捉部位で捕捉される微粒子がCTCで、除去される微粒子が血球細胞であることを特徴とする請求項1〜10の何れか一項に記載の微粒子分離用マイクロ流路チップ。
- 請求項1〜11の何れか一項に記載されている微粒子分離用マイクロ流路チップ、サンプル液用薄板、シース液用薄板、シース液を吸引する吸引手段及び/又は吸引装置を含むことを特徴とする微粒子分離用システム。
- 請求項1〜11の何れか一項に記載されている微粒子分離用マイクロ流路チップ、カバー板、吸引手段及び/又は吸引装置を含むことを特徴とする微粒子分離用システム。
- 横溝及び該横溝に連通する吸引孔を含む吸引ユニットを更に含むことを特徴とする請求項12又は13に記載の微粒子分離用システム。
- 前記微粒子分離用マイクロ流路チップの捕捉部位に磁場発生装置及び/又は電場発生装置を設けることを特徴とする請求項12〜14の何れか一項に記載の微粒子分離用システム。
- 請求項1〜11の何れか一項に記載されている微粒子分離用マイクロ流路チップとサンプル液用薄板の間にサンプル液を注入し、微粒子分離用マイクロ流路チップとシース液用薄板の間にシース液を注入し、微粒子分離用マイクロ流路チップとサンプル液用薄板及びシース液用薄板を相対移動させることで発生するメニスカスにより、目的とする微粒子は前記微粒子分離用マイクロ流路チップに設けられた捕捉部位に捕捉され、除去される微粒子は吸引手段及び/又は吸引装置により吸引されたシース液により微粒子分離用マイクロ流路チップから除去されることを特徴とする微粒子分離方法。
- 請求項1〜11の何れか一項に記載されている微粒子分離用マイクロ流路チップとカバー板の間にサンプル液を注入し、吸引手段及び/又は吸引装置で前記サンプル液を吸引することで発生するメニスカスにより、目的とする微粒子を前記微粒子分離用マイクロ流路チップに設けられた捕捉部位に捕捉することを特徴とする微粒子分離方法。
- 前記サンプル液を吸引した後に、微粒子分離用マイクロ流路チップとカバー板の間にシース液を注入し、吸引手段及び/又は吸引装置で前記シース液を吸引することで、残存している除去される微粒子を洗い流すことを特徴とする請求項17に記載の微粒子分離方法。
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