JPWO2013002365A1 - 止痒剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、掻痒に対して有効な新規な作用メカニズムに基づいて止痒効果を発揮する止痒剤を提供することを目的としている。本発明は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物を有効成分として含有する止痒剤を提供する。
Description
本発明は、止痒剤に関する。
掻痒は、皮膚特有の感覚であり、皮膚疾患が原疾患となって起こるものが多いが、ある種の内科系疾患(悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、痛風、甲状腺疾患、血液疾患及び鉄欠乏)や血液透析、腹膜透析、妊娠、寄生虫感染及び多発性硬化症が原疾患となったり、薬剤アレルギー(薬剤性掻痒)や心的ストレス(心因性掻痒)が原因となって起こる場合もある。
掻痒の発現メカニズムは未だ十分には解明されてはいないが、生体内では、ヒスタミン、サブスタンスP、ブラジキニン、プロテイナーゼ、プロスタグランジン又はオピオイドペプチド等の内因性刺激物質が、表皮−真皮境界部に存在する多刺激対応性の神経終末(痒み受容器)に作用し、生じたインパルスが脊髄視床路、視床、大脳皮質の順に伝達されることにより、掻痒としての知覚が生じると考えられている(非特許文献1)。また、掻痒は、弱い痛みであると考えられていたこともあるが、掻痒と疼痛は異なる神経経路を介して伝達され、異なる機序で発生する感覚であることが明らかになってきている(非特許文献2及び3)。
掻痒の治療には、内服剤としては主に抗ヒスタミン薬が用いられ、血液透析患者に対してはオピオイドκ受容体作動薬が用いられることもある。また、外用剤としては、抗ヒスタミン薬、副腎皮質ステロイド剤、免疫抑制剤又は非ステロイド系抗炎症剤が用いられている。
一方、ニコチン性アセチルコリン受容体は、中枢及び末梢組織全体に広く分布しており、α、β、γ、δ及びεサブユニットの組み合わせで構成されるホモ又はヘテロの5量体であり、様々なサブタイプが存在している。中でも、脳、延髄、脊髄等の中枢神経系に発現しているニコチン性アセチルコリン受容体は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体と呼ばれ、α7、α4β2、α4β4、α3β2及びα3β4等のサブタイプとして存在し、α4β2及びα7が主要なサブタイプであることが明らかになっている。例えば、α4β2サブタイプは、αサブユニットのアイソフォームであるα4サブユニット2つと、βサブユニットのアイソフォームであるβ2サブユニット3つとから構成されるヘテロの5量体で、大脳皮質、視床及び海馬に発現し、α7サブタイプは、α7サブユニット5つから構成されるホモの5量体で、大脳皮質及び海馬に発現している(非特許文献4)。
中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物については、これまでに多数の報告がある(特許文献1及び非特許文献5〜9)。α4β2及びα7サブタイプを活性化する化合物としては、バレニクリン(7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−6,10−メタノピラジノ[2,3−h][3]ベンズアゼピン)が報告されており(非特許文献5)、その酒石酸塩は禁煙補助薬として市販されている。α4β2サブタイプを活性化する化合物としては、(R)−2−クロロ−5−(2−アゼチジニルメトキシ)ピリジンが報告されており(非特許文献6)、最近では、糖尿病患者の神経障害性疼痛に対して鎮痛作用を発揮することが報告されている(非特許文献7)。α7サブタイプを活性化する化合物としては、N−(2(S)−(ピリジン−3−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキシアミドが報告され(非特許文献8)、最近では、第2相臨床試験において統合失調症における認知障害と陰性症状を改善したことが報告されている(非特許文献9)。
また、ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化するアセチルコリン及びニコチンは、皮膚における掻痒を惹起する物質として一般的に知られている(非特許文献10及び11)。
宮地良樹著、「皮膚掻痒症治療へのアプローチ」、先端医学社、1996年、p.22―33
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しかしながら、抗ヒスタミン薬等の既存の薬剤では掻痒に対する薬効が認められない疾患及び症状が臨床的に多数存在するのが現状であり、新たな作用メカニズムに基づいて掻痒に対して薬効を発揮する止痒剤の開発が切望されている。
そこで本発明は、掻痒に対して有効な新規な作用メカニズムに基づいて止痒効果を発揮する止痒剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物が止痒効果を示すことについて一切知られていない中で鋭意研究を行い、禁煙補助薬として市販されているバレニクリンが掻痒に対して薬効を発揮し得ることを見出した。さらに、バレニクリンで認められた止痒効果は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する複数の化合物においても認められることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物を有効成分として含有する、止痒剤を提供する。
上記の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体は、α7サブタイプ又はα4β2サブタイプであることが好ましい。
本発明の止痒剤は、新規な作用メカニズムである中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用に基づき、掻痒に対して優れた止痒効果を発揮する。このため、本発明の止痒剤は、既存の薬剤に対して治療抵抗性を示していた掻痒に対する治療及び予防が可能となり、患者のQOLの改善と痒み引っ掻きサイクルの停止に貢献できる。
本発明の止痒剤は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物を有効成分として含有することを特徴とする。
「中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体」とは、脳、延髄及び脊髄等の中枢神経系に発現しているニコチン性アセチルコリン受容体のことであり、中枢性ニコチン性アセチルコリン受容体、神経性ニコチン性アセチルコリン受容体又は神経型ニコチン性アセチルコリン受容体とも呼ばれる。
上記の止痒剤が活性化する中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体のサブタイプとしては、α7、α4β2、α4β4、α3β2又α3β4が例示でき、止痒効果の強さに着目すれば、α7サブタイプ又はα4β2サブタイプが好ましく、α7サブタイプがより好ましい。
「中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する」とは、リガンドが当該受容体に結合することにより、当該受容体のチャネル部分が開口して、細胞外から陽イオンが流入し、細胞膜の脱分極又は細胞内シグナルの伝達等を促進することを意味する。
「中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物」とは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を直接的に又は間接的に活性化する化合物であればよく、例えば、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体に対してオルソステリック(orthosteric)又はアロステリック(allosteric)に結合して当該受容体を活性化する化合物、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する内因性のリガンド(例えば、内因性アセチルコリン)の放出量を増加させたり、該内因性のリガンドの分解を阻害したりして、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体への内因性のリガンドの結合量を増加させて当該受容体を活性化する化合物、又は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体に対してアロステリック(allosteric)に結合して当該受容体のオルソステリック(orthosteric)部位での内因性のリガンド(例えば、内因性アセチルコリン)により生ずる応答を直接的に又は間接的に増大させる化合物(ポジティブアロステリックモジュレーター(Positive allosteric modulator)と呼ばれることがある)、が挙げられる。
具体的には、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物として、バレニクリン(7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−6,10−メタノピラジノ[2,3−h][3]ベンズアゼピン)、(R)−2−クロロ−5−(2−アゼチジニルメトキシ)ピリジン、N−(2(S)−(ピリジン−3−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキシアミド、N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−4−クロロベンズアミド、(R)−7−クロロ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシアミド、1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキシリックアシッド 4−ブロモフェニルエステル、2−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−5−メチルオキサゾロ[4,5−b]ピリジン、5−(4−モルホリニル)−N−(4−(3−ピリジル)フェニル)ペンタンアミド、cis−2−メチル−5−(6−フェニルピリダジン−3−イル)パーヒドロピロロ[3,4−c]ピロール、(−)−N−(1−アザビシクロ[2,2,2]オクタ−3(S)−イル)カルバミックアシッド 1(S)−(2−フルオロフェニル)エチルエステル、(R)−スピロ(2’,3’−ジヒドロ 1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2’−フロ[2,3−b]ピリジン、5−(6−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イロキシ)ピリダジン−3−イル)−1H−インドール、N−(1−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3(R)−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5(R)−カルボキシアミド、N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキシアミド、N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキシアミド、N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N’−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ウレア、N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N’−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア、1−(2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−4−(4−ピリジル)チアゾール−5−イル)メタノール、N−(3−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキシオール−5−イル)−5−メチル−2,3−ジヒドロチアゾール−2(Z)−イリデン)−N’,N’−ジメチルウレア、4−(5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−プロピオニル−1H−ピロール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド若しくは3(S)−フルオロ−N−(5−(ヒドロキシメチル)−3−(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−2,3−ジヒドロチアゾール−2(Z)−イリデン)ピロリジン−1−カルボキシアミド又はこれらの薬理学的に許容される塩が挙げられる。
中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物としては、バレニクリン(7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−6,10−メタノピラジノ[2,3−h][3]ベンズアゼピン)、(R)−2−クロロ−5−(2−アゼチジニルメトキシ)ピリジン、N−(2(S)−(ピリジン−3−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキシアミド、N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−4−クロロベンズアミド、(R)−7−クロロ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシアミド、1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキシリックアシッド 4−ブロモフェニルエステル、2−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−5−メチルオキサゾロ[4,5−b]ピリジン、5−(4−モルホリニル)−N−(4−(3−ピリジル)フェニル)ペンタンアミド、cis−2−メチル−5−(6−フェニルピリダジン−3−イル)パーヒドロピロロ[3,4−c]ピロール、(−)−N−(1−アザビシクロ[2,2,2]オクタ−3(S)−イル)カルバミックアシッド 1(S)−(2−フルオロフェニル)エチルエステル、N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキシアミド若しくはN−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキシアミド又はこれらの薬理学的に許容される塩が好ましく、バレニクリン(7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−6,10−メタノピラジノ[2,3−h][3]ベンズアゼピン)若しくはN−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−4−クロロベンズアミド又はこれらの薬理学的に許容される塩がより好ましい。
薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、又は、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩若しくはフマル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。なお、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物がバレニクリンの場合は、酒石酸塩であることが好ましい。
上記の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物は、置換基の選択により、例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩若しくはN,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩、又は、アンモニウム塩を形成しても構わない。
また、上記の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、水、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール)、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドが挙げられる。また、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物に結晶多形が存在する場合には、単一の結晶形からなる結晶であってもよいし、結晶形が異なる複数の結晶の混合物であっても構わない。
なお、上記の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物は、置換基の種類によっては不斉炭素を有し、光学異性体が存在し得るが、それら光学異性体はいずれも、上記の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物に包含される。
また、上記の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物は、その誘導体又はプロドラッグであっても構わない。
「プロドラッグ」とは、バイオアベイラビリティの改善や副作用の軽減等を目的として、化学修飾により薬剤の活性本体(プロドラッグに対応する「薬剤」を意味する。)を不活性な物質に変換したものを意味し、体内で吸収後に薬剤の活性本体へ代謝され、作用を発現する物質を意味する。すなわち、「プロドラッグ」とは、対応する薬剤の活性本体に比べ固有活性は低いが、生物学的な系に投与されると、自発的な化学反応、酵素触媒反応又は代謝反応が生じ、結果として薬剤の活性本体が生成する、任意の物質を意味する。
バレニクリン(7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−6,10−メタノピラジノ[2,3−h][3]ベンズアゼピン)及びその誘導体は、国際公開第99/35131号等に記載されており、主にα4β2及びα7サブタイプ活性化作用を示す(Mihalakら、Molecular Pharmacology、2006年、第70巻、p.801)。(R)−2−クロロ−5−(2−アゼチジニルメトキシ)ピリジン及びその誘導体は、国際公開第98/25920号等に記載されており、主にα4β2サブタイプ活性化作用を示す(Donnelly−Robertsら、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、1998年、第285巻、p.777)。N−(2(S)−(ピリジン−3−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第09/018505号等に記載されており、主にα7サブタイプ活性化作用を示す(Hauserら、Biochemical Pharmacology、2009年、第78巻、p.803)。N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−4−クロロベンズアミド及びその誘導体は、欧州公開第311724号等に記載されており、主にα7サブタイプ活性化作用を示す(Walkerら、Bioorganic & Medicinal Chemistry、2006年、第14巻、p.8219)。(R)−7−クロロ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第03/055878号等に記載されており、主にα7サブタイプ活性化作用を示す(国際公開第2010/132423号)。1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキシリックアシッド 4−ブロモフェニルエステル及びその誘導体は、欧州公開第1231212号等に記載されており、主にα7サブタイプ活性化作用を示す(Bitonら、Neuropsychopharmacology、2007年、第32巻、p.1)。2−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−5−メチルオキサゾロ[4,5−b]ピリジン及びその誘導体は、O’Donnellら(Journal of Medicinal Chemistry、2010年、第53巻、p.1222)の報告等に記載されており、主にα7サブタイプ活性化作用を示す(O’Donnellら、Journal of Medicinal Chemistry、2010年、第53巻、p.1222)。5−(4−モルホリニル)−N−(4−(3−ピリジル)フェニル)ペンタンアミド及びその誘導体は、国際公開第06/008133号等に記載されており、主にα7サブタイプ活性化作用を示す(Haydarら、Bioorganic & Medicinal Chemistry、2009年、第17巻、p.5247)。cis−2−メチル−5−(6−フェニルピリダジン−3−イル)パーヒドロピロロ[3,4−c]ピロール及びその誘導体は、国際公開第05/028477号等に記載されており、主にα7サブタイプ活性化作用を示す(Tietjeら、CNS Neuroscience & Therapeutics、2008年、第14巻、p.65)。(−)−N−(1−アザビシクロ[2,2,2]オクタ−3(S)−イル)カルバミックアシッド 1(S)−(2−フルオロフェニル)エチルエステル及びその誘導体は、Jiangら(Synthetic Communications、2009年、第39巻、p.2640)の報告等に記載されており、主にα7サブタイプ活性化作用を示す(Feuerbachら、Neuroscience Letters、2007年、第416巻、p.61)。(R)−スピロ(2’,3’−ジヒドロ 1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2’−フロ[2,3−b]ピリジン及びその誘導体は、国際公開第99/03859号等に記載されており、主にα7サブタイプ活性化作用を示す(Sydserffら、Biochemical Pharmacology、2009年、第78巻、p.880)。5−(6−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イロキシ)ピリダジン−3−イル)−1H−インドール及びその誘導体は、国際公開第06/065233号等に記載されており、主にα7サブタイプ活性化作用を示す(Malyszら、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2010年、第334巻、p.863)。N−(1−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3(R)−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5(R)−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第03/029252号等に記載されており、主にα7サブタイプ活性化作用を示す(Ackerら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、2008年、第18巻、p.3611)。N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第02/100857号等に記載されており、主にα7サブタイプ活性化作用を示す(Walkerら、Bioorganic & Medicinal Chemistry、2006年、第14巻、p.8219)。N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第03/042210号等に記載されており、主にα7サブタイプ活性化作用を示す(Walkerら、Bioorganic & Medicinal Chemistry、2006年、第14巻、p.8219)。N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N’−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ウレア及びその誘導体は、国際公開第03/093250号等に記載されており、主にα7サブタイプ活性化作用を示す(Hurstら、Journal of Neuroscience、2005年、第25巻、p.4396)。N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N’−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア及びその誘導体は、国際公開第05/092843号等に記載されており、主にα7サブタイプ活性化作用を示す(Timmermannら、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2007年、第323巻、p.294)。1−(2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−4−(4−ピリジル)チアゾール−5−イル)メタノール及びその誘導体は、国際公開第07/031440号等に記載されており、主にα7サブタイプ活性化作用を示す(Dinkloら、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、2011年、第336巻、p.560)。N−(3−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキシオール−5−イル)−5−メチル−2,3−ジヒドロチアゾール−2(Z)−イリデン)−N’,N’−ジメチルウレア及びその誘導体は、国際公開第08/002956号等に記載されており、主にα7サブタイプ活性化作用を示す(Drug Data Report、2008年、第30巻、p.115)。4−(5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−プロピオニル−1H−ピロール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド及びその誘導体は、国際公開第08/002974号等に記載されており、主にα7サブタイプ活性化作用を示す(Faghihら、Journal of Medicinal Chemistry、2009年、第52巻、p.3377)。3(S)−フルオロ−N−(5−(ヒドロキシメチル)−3−(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−2,3−ジヒドロチアゾール−2(Z)−イリデン)ピロリジン−1−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第08/002956号等に記載されており、主にα7サブタイプ活性化作用を示す(Drug Data Report、2009年、第31巻、p.760)。
上記の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物は、公知の方法で製造することができる。例えば、バレニクリン(7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−6,10−メタノピラジノ[2,3−h][3]ベンズアゼピン)及びその誘導体は、国際公開第99/35131号等に開示の方法により製造することができる。また、バレニクリン酒石酸塩は、錠剤等の製剤の有効成分としても入手できる。(R)−2−クロロ−5−(2−アゼチジニルメトキシ)ピリジン及びその誘導体は、国際公開第98/25920号等に記載の方法により製造することができる。N−(2(S)−(ピリジン−3−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第09/018505号等に開示の方法により製造することができる。N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−4−クロロベンズアミド及びその誘導体は、欧州公開第311724号等に開示の方法により製造することができる。(R)−7−クロロ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第03/055878号等に開示の方法により製造することができる。1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキシリックアシッド 4−ブロモフェニルエステル及びその誘導体は、欧州公開第1231212号等に開示の方法により製造することができる。2−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−5−メチルオキサゾロ[4,5−b]ピリジン及びその誘導体は、O’Donnellら(Journal of Medicinal Chemistry、2010年、第53巻、p.1222)の報告等に開示の方法により製造することができる。5−(4−モルホリニル)−N−(4−(3−ピリジル)フェニル)ペンタンアミド及びその誘導体は、国際公開第06/008133号等に開示の方法により製造することができる。cis−2−メチル−5−(6−フェニルピリダジン−3−イル)パーヒドロピロロ[3,4−c]ピロール及びその誘導体は、国際公開第05/028477号等に開示の方法により製造することができる。(−)−N−(1−アザビシクロ[2,2,2]オクタ−3(S)−イル)カルバミックアシッド 1(S)−(2−フルオロフェニル)エチルエステル及びその誘導体は、Jiangら(Synthetic Communications、2009年、第39巻、p.2640)の報告に開示の方法により製造することができる。(R)−スピロ(2’,3’−ジヒドロ 1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2’−フロ[2,3−b]ピリジン及びその誘導体は、国際公開第99/03859号等に開示の方法により製造することができる。5−(6−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イロキシ)ピリダジン−3−イル)−1H−インドール及びその誘導体は、国際公開第06/065233号等に開示の方法により製造することができる。N−(1−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3(R)−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5(R)−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第03/029252号等に開示の方法により製造することができる。N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第02/100857号等に開示の方法により製造することができる。N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第03/042210号等に開示の方法により製造することができる。N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシフェニル)−N’−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)ウレア及びその誘導体は、国際公開第03/093250号等に開示の方法により製造することができる。N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N’−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア及びその誘導体は、国際公開第05/092843号等に開示の方法により製造することができる。1−(2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−4−(4−ピリジル)チアゾール−5−イル)メタノール及びその誘導体は、国際公開第07/031440号等に開示の方法により製造することができる。N−(3−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキシオール−5−イル)−5−メチル−2,3−ジヒドロチアゾール−2(Z)−イリデン)−N’,N’−ジメチルウレア及びその誘導体は、国際公開第08/002956号等に開示の方法により製造することができる。4−(5−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−プロピオニル−1H−ピロール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド及びその誘導体は、国際公開第08/002974号等に開示の方法により製造することができる。3(S)−フルオロ−N−(5−(ヒドロキシメチル)−3−(2,2,3,3−テトラフルオロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−2,3−ジヒドロチアゾール−2(Z)−イリデン)ピロリジン−1−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第08/002956号等に開示の方法により製造することができる。なお、これらの化合物のうち商業上入手可能なものは、化学メーカー等から入手することもできる。
掻痒とは、引っ掻く欲求を伴う皮膚特有の感覚であり、例えば、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬若しくは尋常性座瘡等の皮膚疾患を原疾患とする掻痒、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、血液疾患、血液透析、腹膜透析若しくは多発性硬化症を原疾患とする掻痒又は薬剤性若しくは心因性で起こる掻痒が挙げられる。また、掻痒は、ヒスタミンが介在する掻痒と、ヒスタミンが介在しない掻痒(難治性掻痒)とに大別されるが、本発明の止痒剤は、特に、ヒスタミンが介在しない掻痒(難治性掻痒)に対して有効である。ヒスタミンが介在しない掻痒(難治性掻痒)としては、例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒、蕁麻疹、乾癬、悪性腫瘍、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、血液疾患、血液透析、腹膜透析又は多発性硬化症等を原疾患とする、抗ヒスタミン薬に対して治療抵抗性を示す掻痒が挙げられる。
上記の止痒剤の止痒効果は、掻痒モデル動物を用いたin vivoの実験系で評価でき、ヒスタミン、クロロキン又サブスタンスPに代表される各種起痒物質によって惹起されるネズミの引っ掻き行動を指標とする掻痒モデルが一般的である。例えば、Togashiらの文献(European Journal of Pharmacology、2002年、第435巻、p.259)やAndohらの文献(European Journal of Pharmacology、2002年、第436巻、p.235)に記載されている、マウスを用いたサブスタンスP誘発引っ掻き行動や、Takanoらの文献(European Journal of Pharmacology、2003年、第471巻、p.223)に記載されている、NC/Nga系マウスを用いた自発的引っ掻き行動は、ヒスタミンが介在しない難治性掻痒モデルの一つとして利用できるものである。
なお、サブスタンスPが惹起するマウスの引っ掻き行動は、オピオイドμ受容体拮抗薬で抑制されるため、疼痛関連反応ではなく、掻痒関連反応であるとして認知されている(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、1998年、第286巻、p.1140)。
また、マウスのサブスタンスP誘発引っ掻き行動は、免疫抑制剤のタクロリムス(Biological & Pharmaceutical Bulletin、2008年、第31巻、p.752)並びに抗炎症剤であるインドメタシン及びジクロフェナクによって抑制されないが、ロイコトリエンB4が起痒物質として関与し、その産生を阻害するステロイドによって引っ掻き行動が抑制されるため(Journal of Investigative Dermatology、2001年、第117巻、p.1621)、サブスタンスP誘発引っ掻き行動は、外因性のサブスタンスPと内因性のロイコトリエンB4が急性的に神経を刺激することにより惹起され、免疫反応や炎症反応を介在しない掻痒モデルとして利用できるものである。
上記の止痒剤は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト)に対する掻痒の治療及び予防に有用な医薬品として用いることができる。臨床で使用する際には、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物のフリー体又はその塩をそのまま用いてもよいし、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。また、上記の止痒剤は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の止痒剤の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
上記の止痒剤は、上記の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物を有効成分として0.001〜90重量%含有することが好ましく、0.01〜70重量%含有することがより好ましい。用量は症状、年齢、体重、性別、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合1日0.001mg〜5g、経口剤の場合0.01mg〜10gであり、それぞれ1回又は数回に分けて投与することができる。
上記の止痒剤の薬理学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤(シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等)、賦形剤(砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等)又は滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等)を挙げることができる。
上記の止痒剤は、止痒の補完若しくは増強又は投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
上記の止痒剤と併用し得る薬物としては、例えば、掻痒の原因となる以下の原疾患の治療に通常用いられる薬剤が挙げられる。
掻痒の原疾患となる皮膚疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬又は尋常性座瘡が挙げられる。また、その他の原疾患としては、例えば、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、妊娠又は多発性硬化症が挙げられる。さらに、血液透析、腹膜透析又は薬剤が掻痒の原因となる場合や、妊娠、寄生虫感染が掻痒の原因となる場合や、心因性の掻痒も知られている。
アトピー性皮膚炎の治療に用いられる薬剤としては、例えば、ステロイド外用剤(ベタメタゾン、ベクロメタゾン、クロベタゾン又はプレドニゾロン等)、カルシニューリン阻害(免疫抑制)外用剤(タクロリムス等)、非ステロイド系消炎外用剤、抗ヒスタミン薬(ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、セチリジン又はオキサトミド、ロラタジン等)、シクロスポリン、ステロイド内服又は保湿剤(尿素、ヒルドイド又はワセリン等)が挙げられる。また、多発性硬化症の治療に用いられる薬剤としては、例えば、副腎皮質ステロイド(プレドニゾロン又はメチルプレドニゾロン等)、免疫抑制剤(メトトレキサート、アザチオプリン、シクロフォスファミド、シクロスポリンA、タクロリムス又はミゾリビン等)、インターフェロン製剤(インターフェロンα又はインターフェロンβ等)、スフィンゴシン−1−リン酸受容体調節剤(FTY−720)、コポリマーI、免疫グロブリン、T細胞レセプターワクチン、接着分子阻害剤、TNFα阻害剤、痙性を和らげる薬剤(チザニジン、エペリゾン、アフロクァロン、バクロフェン又はダントロレン等)又は鎮痛剤(インドメタシン、ジクロフェナク等)が挙げられる。
以下の参考例及び実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。
(参考例1) (R)−2−クロロ−5−(2−アゼチジニルメトキシ)ピリジン塩酸塩(以下、参考例1の化合物)の合成:
〔第1工程〕
2−クロロ−5−((1−(tert−ブトキシカルボニル))−2−(R)−アゼチジニルメトキシ)ピリジンの合成:
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.19mL,1.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2.5mL)にトリフェニルホスフィン(0.26g,1.0mmol)を0℃で加え、0℃に保ち攪拌した。0.5時間後、1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(R)−アゼチジニルメタノール(0.19g,1.0mmol)、6−クロロピリジン−3−オール(0.13g,1.0mmol)を加え、室温で攪拌した。4時間後、反応溶液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜70/30)で精製し、表題化合物(0.27g;90%)を黄色液体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.41(9H,s),2.23−2.40(2H,m),3.87−3.91(2H,m),4.09−4.14(1H,m),4.28−4.37(1H,m),4.47−4.54(1H,m),7.21−7.28(2H,m),8.10(1H,d,J=3.6Hz).
MS(ESI)[M+H]+
299
〔第1工程〕
2−クロロ−5−((1−(tert−ブトキシカルボニル))−2−(R)−アゼチジニルメトキシ)ピリジンの合成:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.41(9H,s),2.23−2.40(2H,m),3.87−3.91(2H,m),4.09−4.14(1H,m),4.28−4.37(1H,m),4.47−4.54(1H,m),7.21−7.28(2H,m),8.10(1H,d,J=3.6Hz).
MS(ESI)[M+H]+
299
〔第2工程〕
(R)−2−クロロ−5−(2−アゼチジニルメトキシ)ピリジンの合成:
2−クロロ−5−((1−(tert−ブトキシカルボニル))−2−(R)−アゼチジニルメトキシ)ピリジン(0.27g,0.90mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)にトリフルオロ酢酸(2.5mL,33mmol)を加え、室温で攪拌した。2時間後、反応溶液に1.0N水酸化ナトリウム水溶液をpH=10となるまで加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシア化学アミンシリカゲルDM1020、クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール=85/15)で精製し、表題化合物(0.12g;56%)を黄色液体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:2.21−2.43(2H,m),3.42−3.48(1H,m),3.68−3.75(1H,m),3.97−4.06(2H,m),4.23−4.31(1H,m),7.21−7.22(2H,m),8.06−8.08(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
199
(R)−2−クロロ−5−(2−アゼチジニルメトキシ)ピリジンの合成:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:2.21−2.43(2H,m),3.42−3.48(1H,m),3.68−3.75(1H,m),3.97−4.06(2H,m),4.23−4.31(1H,m),7.21−7.22(2H,m),8.06−8.08(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
199
〔第3工程〕
参考例1の化合物の合成:
(R)−2−クロロ−5−(2−アゼチジニルメトキシ)ピリジン(0.12g,0.61mmol)の酢酸エチル溶液(1.0mL)に塩化水素−酢酸エチル溶液(4.0M,0.18mL,0.68mmol)をゆっくり加え、室温で攪拌した。0.5時間後、得られた固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例1の化合物(0.10g;70%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,D2O)
δ:2.63−2.72(2H,m),4.02−4.18(2H,m),4.40(2H,d,J=4.0Hz),4.90−4.97(1H,m),7.46(1H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),8.12−8.15(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
199
参考例1の化合物の合成:
1H−NMR(400MHz,D2O)
δ:2.63−2.72(2H,m),4.02−4.18(2H,m),4.40(2H,d,J=4.0Hz),4.90−4.97(1H,m),7.46(1H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),8.12−8.15(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
199
(参考例2) N−(2(S)−(ピリジン−3−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−1−ベンゾフラン−2−カルボキシアミド(以下、参考例2の化合物)の合成:
〔第1工程〕
2−(3−ピリジニル)メチレン−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンの合成:
3−キヌクリジノン塩酸塩(6.0g,37mmol)に水酸化カリウム(2.3g,41mmol)のメタノール溶液(36mL)、3−ピリジンアルデヒド(4.4g,41mmol)を加え、室温で攪拌した。16時間後、反応溶液に蒸留水(30mL)を加え、4℃まで冷却し16時間放置した。得られた固体を濾取し、蒸留水で洗浄し、乾燥することで、表題化合物(7.6g;96%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:2.00−2.08(4H,m),2.64−2.68(1H,m),2.94−3.04(2H,m),3.13−3.22(2H,m),6.98(1H,s),7.28−7.32(1H,m),8.44−8.50(1H,m),8.51−8.55(1H,m),9.04(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+
215
〔第1工程〕
2−(3−ピリジニル)メチレン−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンの合成:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:2.00−2.08(4H,m),2.64−2.68(1H,m),2.94−3.04(2H,m),3.13−3.22(2H,m),6.98(1H,s),7.28−7.32(1H,m),8.44−8.50(1H,m),8.51−8.55(1H,m),9.04(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+
215
〔第2工程〕
2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンの合成:
2−(3−ピリジニル)メチレン−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン(7.6g,36mmol)のメタノール溶液(80mL)にPd/C(10%wet,0.64g,0.60mmol)、塩酸(6.0N,9.0mL,54mmol)を加え、水素雰囲気下、室温で攪拌した。16時間後、反応溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物に2.0N水酸化ナトリウム水溶液をpH=10となるまで加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜59/41,クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール=78/22)で精製し、表題化合物(5.4g;71%)を無色液体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.92−2.10(4H,m),2.47−2.51(1H,m),2.73−2.92(3H,m),3.05−3.24(3H,m),3.29−3.35(1H,m),7.20−7.24(1H,m),7.57−7.62(1H,m),8.44−8.48(1H,m),8.52(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+
217
2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オンの合成:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.92−2.10(4H,m),2.47−2.51(1H,m),2.73−2.92(3H,m),3.05−3.24(3H,m),3.29−3.35(1H,m),7.20−7.24(1H,m),7.57−7.62(1H,m),8.44−8.48(1H,m),8.52(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+
217
〔第3工程〕
参考例2の化合物の合成:
2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン(5.0g,23mmol)のメタノール溶液(34mL)に二塩化亜鉛(630mg,4.6mmol)を加え、室温で攪拌した。0.5時間後、ギ酸アンモニウム(17g,280mmol)を加え、室温で攪拌した。1時間後、ナトリウムシアノボロヒドリド(2.9g,46mmol)を加え、室温で攪拌した。16時間後、50℃に昇温し攪拌した。3時間後、反応溶液に蒸留水、5.0N水酸化ナトリウム水溶液を加え、中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシア化学アミンシリカゲルDM1020、クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール=89/11)で精製した。得られた精製物に対し、メタノール(16mL)、(+)−ジ−パラトルオイル−(D)−酒石酸(4.0g,10mmol)を加え、90℃で攪拌した。1時間後、反応溶液を濃縮し、メタノール(4.0mL)を加え、90℃に昇温し溶解した。反応溶液を1時間かけて室温、4時間かけて5℃、続いて0℃にゆっくり冷却して16時間放置した。得られた沈殿物を濾取し、メタノール(3.0mL)を用いて再結晶した。得られた固体に2.0N水酸化ナトリウム水溶液(3.0mL)、クロロホルム(3.0mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた無色液体をジクロロメタン(2.0mL)に溶解し、これをo−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(0.60g,1.6mmol)、トリエチルアミン(0.73mL,1.6mmol)、ベンゾフラン−2−カルボン酸(0.17g,1.1mmol)のジクロロメタン溶液(2.0mL)に加え、室温で攪拌した。16時間後、蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール=99/1)で精製し、参考例2の化合物(0.21g;3%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.50−1.59(1H,m),1.66−1.84(3H,m),2.00−2.06(1H,m),2.72−2.82(2H,m),2.92−2.99(4H,m),3.05−3.14(1H,m),3.94−3.99(1H,m),6.55−6.60(1H,m),7.12−7.16(1H,m),7.29−7.32(1H,m),7.40−7.45(2H,m),7.51(1H,d,J=8.4Hz),7.56−7.60(1H,m),7.67(1H,d,J=8.4Hz),8.35(1H,dd,J=1.6,4.4Hz),8.51(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)[M+H]+
362
参考例2の化合物の合成:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.50−1.59(1H,m),1.66−1.84(3H,m),2.00−2.06(1H,m),2.72−2.82(2H,m),2.92−2.99(4H,m),3.05−3.14(1H,m),3.94−3.99(1H,m),6.55−6.60(1H,m),7.12−7.16(1H,m),7.29−7.32(1H,m),7.40−7.45(2H,m),7.51(1H,d,J=8.4Hz),7.56−7.60(1H,m),7.67(1H,d,J=8.4Hz),8.35(1H,dd,J=1.6,4.4Hz),8.51(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)[M+H]+
362
(参考例3) (R)−7−クロロ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシアミド塩酸塩(以下、参考例3の化合物)の合成:
〔第1工程〕
7−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシリックアシッドの合成:
水酸化カリウム(1.3g,22mmol)の水溶液(10mL)に対し、2−メルカプト酢酸(0.70mL,10mmol)、2,3−ジクロロベンズアルデヒド(1.8g,10mmol)を加え、120℃で攪拌した。2時間後、反応溶液を室温まで冷却し、析出した固体が溶解するまで蒸留水を加えた後、ジエチルエーテルを加えた。反応溶液を有機層と水層に分離し、水層に対して1.0N塩酸をpH=5となるまで加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮し、表題化合物(1.7g;82%)を無色液体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ:7.48−7.54(1H,m),7.62−7.70(1H,m),7.98−8.04(1H,m),8.16−8.22(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
213
〔第1工程〕
7−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシリックアシッドの合成:
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ:7.48−7.54(1H,m),7.62−7.70(1H,m),7.98−8.04(1H,m),8.16−8.22(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
213
〔第2工程〕
(R)−7−クロロ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシアミドの合成:
7−クロロ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシリックアシッド(210mg,1.0mmol)のクロロホルム溶液(10mL)にo−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(570mg,1.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.70mL,4.0mmol)を加えた後、(R)−キヌクリジン−3−アミン塩酸塩(200mg,1.0mmol)を加え、室温で攪拌した。16時間後、蒸留水、1.0N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシア化学アミンシリカゲルDM1020、クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール=90/10)で精製し、表題化合物(170mg;53%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ:1.22−1.38(1H,m),1.53−1.62(2H,m),1.75−1.82(2H,m),2.63−2.73(4H,m),2.84−2.94(1H,m),3.07−3.18(1H,m),3.90−4.00(1H,m),7.49(1H,dd,J=7.6,8.0Hz),7.59(1H,d,J=7.6Hz),7.96(1H,d,J=8.0Hz),8.31(1H,s),8.62−8.66(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
321
(R)−7−クロロ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシアミドの合成:
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ:1.22−1.38(1H,m),1.53−1.62(2H,m),1.75−1.82(2H,m),2.63−2.73(4H,m),2.84−2.94(1H,m),3.07−3.18(1H,m),3.90−4.00(1H,m),7.49(1H,dd,J=7.6,8.0Hz),7.59(1H,d,J=7.6Hz),7.96(1H,d,J=8.0Hz),8.31(1H,s),8.62−8.66(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
321
〔第3工程〕
参考例3の化合物の合成:
(R)−7−クロロ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシアミド(170mg,0.53mmol)の酢酸エチル溶液(2.0mL)に塩化水素−酢酸エチル溶液(4.0M,0.20mL,0.80mmol)を加え、室温で攪拌した。10分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例3の化合物(170mg;90%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ:1.70−1.78(1H,m),1.86−1.94(2H,m),2.10−2.19(2H,m),3.18−3.35(5H,m),3.63−3.72(1H,m),4.27−4.36(1H,m),7.50(1H,d,J=7.6,8.0Hz),7.61(1H,d,J=7.6Hz),7.98(1H,d,J=8.0Hz),8.38(1H,s),9.07−9.10(1H,m),9.80−9.85(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
321
参考例3の化合物の合成:
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ:1.70−1.78(1H,m),1.86−1.94(2H,m),2.10−2.19(2H,m),3.18−3.35(5H,m),3.63−3.72(1H,m),4.27−4.36(1H,m),7.50(1H,d,J=7.6,8.0Hz),7.61(1H,d,J=7.6Hz),7.98(1H,d,J=8.0Hz),8.38(1H,s),9.07−9.10(1H,m),9.80−9.85(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
321
(参考例4) 1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキシリックアシッド 4−ブロモフェニルエステル塩酸塩(以下、参考例4の化合物)の合成:
〔第1工程〕
1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキシリックアシッド 4−ブロモフェニルエステルの合成:
1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン二塩酸塩(230mg,1.2mmol)のジクロロメタン溶液(12mL)にジイソプロピルエチルアミン(0.40mL,2.4mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。トリホスゲン(110mg,0.38mmol)のジクロロメタン溶液(12mL)に4−ブロモフェノール(200mg,1.2mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.20mL,1.2mmol)のテトラヒドロフラン溶液(12mL)をゆっくり加え、室温で攪拌した。1時間後、この溶液に先ほど調製した1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン二塩酸塩溶液をゆっくり加え、室温で攪拌した。4時間後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5〜70/30,クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール=90/10)で精製し、表題化合物(0.24g;65%)を無色液体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.68−1.81(2H,m),2.00−2.14(2H,m),2.95−3.19(6H,m),3.72−3.85(2H,m),4.34−4.45(1H,m),6.98−7.06(2H,m),7.44−7.50(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+
326
〔第1工程〕
1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキシリックアシッド 4−ブロモフェニルエステルの合成:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.68−1.81(2H,m),2.00−2.14(2H,m),2.95−3.19(6H,m),3.72−3.85(2H,m),4.34−4.45(1H,m),6.98−7.06(2H,m),7.44−7.50(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+
326
〔第2工程〕
参考例4の化合物の合成:
1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキシリックアシッド 4−ブロモフェニルエステル(250mg,0.75mmol)の酢酸エチル溶液(4.0mL)に塩化水素−酢酸エチル溶液(4.0M,0.28mL,1.1mmol)を加え、室温で攪拌した。10分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例4の化合物(240mg;88%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ:1.95−2.26(4H,m)、3.32−3.47(6H,m),3.81−3.85(1H,m),3.94−4.00(1H,m),4.35−4.56(1H,m),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.59(2H,d,J=8.8Hz)10.2−11.0(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
326
参考例4の化合物の合成:
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ:1.95−2.26(4H,m)、3.32−3.47(6H,m),3.81−3.85(1H,m),3.94−4.00(1H,m),4.35−4.56(1H,m),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.59(2H,d,J=8.8Hz)10.2−11.0(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
326
(参考例5) 2−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−5−メチルオキサゾロ[4,5−b]ピリジン塩酸塩(以下、参考例5の化合物)の合成:
〔第1工程〕
2−アミノ−6−メチルピリジン−3−オールの合成:
6−メチル−2−ニトロピリジン−3−オール(1.6g,10mmol)のエタノール溶液(20mL)にPd/C(10%wet,0.40g,0.38mmol)、酢酸(0.050mL,0.87mmol)を加え、水素雰囲気下室温で攪拌した。6時間後、反応溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシア化学アミンシリカゲルDM1020、クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール=88/12)で精製し、表題化合物(1.2g;93%)を黄色液体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:2.32(3H,s),6.38(1H,d,J=8.0Hz),6.82−6.86(1H,m).
〔第1工程〕
2−アミノ−6−メチルピリジン−3−オールの合成:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:2.32(3H,s),6.38(1H,d,J=8.0Hz),6.82−6.86(1H,m).
〔第2工程〕
5−メチルオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−チオールの合成:
2−アミノ−6−メチルピリジン−3−オール(1.2g,9.7mmol)のエタノール溶液(25mL)にカリウムエチルキサンテート(3.1g,19mmol)を加え、80℃で攪拌した。4時間後、反応溶液を濃縮し蒸留水を加え、酢酸をpH=5となるまで加えた。得られた固体を濾取し、蒸留水で洗浄し、乾燥することで表題化合物(1.2g;77%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:2.45(3H,s),7.03−7.07(1H,m),7.64−7.70(1H,m).
5−メチルオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−チオールの合成:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:2.45(3H,s),7.03−7.07(1H,m),7.64−7.70(1H,m).
〔第3工程〕
5−メチル−2−(メチルチオ)オキサゾロ[4,5−b]ピリジンの合成:
5−メチルオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−チオール(1.2g,7.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20mL)に炭酸カリウム(1.0g,7.5mmol)、ヨウ化メチル(0.56mL,9.0mmol)を加え、室温で攪拌した。3時間後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=88/12〜65/35,クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール=98/2)で精製し、表題化合物(1.2g;90%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ:2.53(3H,s),2.77(3H,s),7.18(1H,d,J=8.0Hz),7.94(1H,d,J=8.0Hz).
5−メチル−2−(メチルチオ)オキサゾロ[4,5−b]ピリジンの合成:
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ:2.53(3H,s),2.77(3H,s),7.18(1H,d,J=8.0Hz),7.94(1H,d,J=8.0Hz).
〔第4工程〕
2−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−5−メチルオキサゾロ[4,5−b]ピリジンの合成:
1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン二塩酸塩(900mg,4.5mmol)に対し、水酸化ナトリウム水溶液(1.0N,11mL,11mmol)を加え、室温で攪拌した。2時間後、反応溶液をクロロホルム−メタノール混合溶液(9:1)で抽出し、有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物に対し、イソプロピルアルコール(2.7mL)、5−メチル−2−(メチルチオ)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン(300mg,1.7mmol)を加え、100℃で攪拌した。22時間後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシア化学アミンシリカゲルDM1020、クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、表題化合物(320mg;74%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)
δ:1.74−1.85(2H,m),2.10−2.21(2H,m),2.53(3H,s),2.95−3.06(2H,m),3.10−3.19(4H,m),3.95(2H,t,J=6.0Hz),4.53−4.57(1H,m),6.72(1H,d,J=7.6Hz),7.28(1H,d,J=7.6Hz).
MS(ESI)[M+H]+
259
2−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−5−メチルオキサゾロ[4,5−b]ピリジンの合成:
1H−NMR(400MHz,CD3OD)
δ:1.74−1.85(2H,m),2.10−2.21(2H,m),2.53(3H,s),2.95−3.06(2H,m),3.10−3.19(4H,m),3.95(2H,t,J=6.0Hz),4.53−4.57(1H,m),6.72(1H,d,J=7.6Hz),7.28(1H,d,J=7.6Hz).
MS(ESI)[M+H]+
259
〔第5工程〕
参考例5の化合物の合成:
2−(1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナ−4−イル)−5−メチルオキサゾロ[4,5−b]ピリジン(320mg,1.2mmol)の酢酸エチル溶液(1.0mL)に塩化水素−酢酸エチル溶液(4.0M,0.47mL,1.9mmol)を加え、室温で攪拌した。0.5時間後、得られた白色固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで参考例5の化合物(290mg;80%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:2.05−2.17(2H,m),2.22−2.34(2H,m),2.49(3H,s),3.35−3.44(4H,m),3.48−3.54(2H,m),4.09−4.12(2H,m),4.59−4.65(1H,m),6.99(1H,d,J=8.0Hz),7.82−7.87(1H,m),11.4−11.5(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
259
参考例5の化合物の合成:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:2.05−2.17(2H,m),2.22−2.34(2H,m),2.49(3H,s),3.35−3.44(4H,m),3.48−3.54(2H,m),4.09−4.12(2H,m),4.59−4.65(1H,m),6.99(1H,d,J=8.0Hz),7.82−7.87(1H,m),11.4−11.5(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
259
(参考例6) 5−(4−モルホリニル)−N−(4−(3−ピリジル)フェニル)ペンタンアミド塩酸塩(以下、参考例6の化合物)の合成:
〔第1工程〕
5−ブロモ−N−(4−ブロモフェニル)ペンタンアミドの合成:
4−ブロモアニリン(2.8g,17mmol)のジクロロメタン溶液(60mL)にトリエチルアミン(2.3mL,17mmol)を加えた後、0℃で5−ブロモペンタノイルクロライド(2.4mL,18mmol)をゆっくり加え、0℃に保ち攪拌した。3時間後、反応溶液を室温まで昇温し、0.40N炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮することで、表題化合物(5.5g;99%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.85−2.00(4H,m),2.40(2H,t,J=6.8Hz),3.45(2H,t,J=6.0Hz),7.08−7.12(1H,m),7.39−7.43(4H,m).
MS(ESI)[M+H]+
336
〔第1工程〕
5−ブロモ−N−(4−ブロモフェニル)ペンタンアミドの合成:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.85−2.00(4H,m),2.40(2H,t,J=6.8Hz),3.45(2H,t,J=6.0Hz),7.08−7.12(1H,m),7.39−7.43(4H,m).
MS(ESI)[M+H]+
336
〔第2工程〕
5−モルホリン−4−イル−ペンタノイックアシッド(4−ブロモフェニル)アミドの合成:
5−ブロモ−N−(4−ブロモフェニル)ペンタンアミド(2.7g,8.1mmol)の2−ブタノン溶液(60mL)にヨウ化ナトリウム(1.2g,8.1mmol)、モルホリン(0.78mL,8.9mmol)を加え、70℃で攪拌した。6時間後、1.0N水酸化ナトリウム水溶液を加え、濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ〜ヘキサン/酢酸エチル=80/20,クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、表題化合物(2.3g;83%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.53−1.62(2H,m),1.72−1.80(2H,m),2.35−2.45(8H,m),3.67−3.72(4H,m),7.16−7.21(1H,m),7.39−7.42(4H,m).
MS(ESI)[M+H]+
342
5−モルホリン−4−イル−ペンタノイックアシッド(4−ブロモフェニル)アミドの合成:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.53−1.62(2H,m),1.72−1.80(2H,m),2.35−2.45(8H,m),3.67−3.72(4H,m),7.16−7.21(1H,m),7.39−7.42(4H,m).
MS(ESI)[M+H]+
342
〔第3工程〕
5−(4−モルホリニル)−N−(4−(3−ピリジル)フェニル)ペンタンアミドの合成:
5−モルホリン−4−イル−ペンタノイックアシッド(4−ブロモフェニル)アミド(500mg,1.5mmol)のアセトニトリル溶液(8.0mL)にピリジン−3−ボロニックアシッド(200mg,1.6mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(0.4M,8.0mL)を加えた後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(85mg,0.073mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、90℃で攪拌した。20分後、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール=80/20)で精製し、表題化合物(350mg;71%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ:1.40−1.50(2H,m),1.54−1.65(2H,m),2.24−2.36(8H,m),3.52−3.67(4H,m),7.42−7.47(1H,m),7.65−7.73(4H,m),8.00−8.05(1H,m),8.49−8.54(1H,m),8.83−8.87(1H,m),9.98−10.0(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
340
5−(4−モルホリニル)−N−(4−(3−ピリジル)フェニル)ペンタンアミドの合成:
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ:1.40−1.50(2H,m),1.54−1.65(2H,m),2.24−2.36(8H,m),3.52−3.67(4H,m),7.42−7.47(1H,m),7.65−7.73(4H,m),8.00−8.05(1H,m),8.49−8.54(1H,m),8.83−8.87(1H,m),9.98−10.0(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
340
〔第4工程〕
参考例6の化合物の合成:
5−(4−モルホリニル)−N−(4−(3−ピリジル)フェニル)ペンタンアミド(360mg,1.0mmol)のメタノール溶液(2.0mL)に塩酸(1.0N,1.0mL,1.0mmol)を加え、室温で攪拌した。10分後、固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例6の化合物(340mg;87%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ:1.59−1.78(4H,m),2.39−2.45(2H,m),2.96−3.14(4H,m),3.33−3.42(2H,m),3.71−3.81(2H,m),3.88−3.96(2H,m),7.78−7.82(4H,m),7.86−7.94(1H,m),8.55−8.65(1H,m),8.71−8.76(1H,m),9.10−9.14(1H,m),10.3−10.4(1H,m),10.7−10.8(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
340
参考例6の化合物の合成:
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ:1.59−1.78(4H,m),2.39−2.45(2H,m),2.96−3.14(4H,m),3.33−3.42(2H,m),3.71−3.81(2H,m),3.88−3.96(2H,m),7.78−7.82(4H,m),7.86−7.94(1H,m),8.55−8.65(1H,m),8.71−8.76(1H,m),9.10−9.14(1H,m),10.3−10.4(1H,m),10.7−10.8(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
340
(参考例7) cis−2−メチル−5−(6−フェニルピリダジン−3−イル)パーヒドロピロロ[3,4−c]ピロールフマル酸塩(以下、参考例7の化合物)の合成:
〔第1工程〕
tert−ブチル cis−5−(6−フェニルピリダジン−3−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]−ピロール−2(1H)−カルボキシレートの合成:
3−クロロ−6−フェニルピリダジン(0.90g,4.7mmol)のジメチルスルホキシド溶液(5.0mL)にtert−ブチル cis−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(1.0g,4.7mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.9mL,16mmol)を加え、105℃で攪拌した。21時間後、反応溶液を40℃まで冷却し、水を加え、攪拌した。1時間後、得られた固体を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することで表題化合物(0.98g;57%)を茶色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)
δ:1.46(9H,s),3.07−3.16(2H,m),3.30−3.35(2H,m),3.46−3.52(2H,m),3.62−3.72(2H,m),3.77−3.84(2H,m),7.00−7.05(1H,m),7.37−7.43(1H,m),7.43−7.50(2H,m),7.81−7.86(1H,m),7.89−7.94(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+
367
〔第1工程〕
tert−ブチル cis−5−(6−フェニルピリダジン−3−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]−ピロール−2(1H)−カルボキシレートの合成:
1H−NMR(400MHz,CD3OD)
δ:1.46(9H,s),3.07−3.16(2H,m),3.30−3.35(2H,m),3.46−3.52(2H,m),3.62−3.72(2H,m),3.77−3.84(2H,m),7.00−7.05(1H,m),7.37−7.43(1H,m),7.43−7.50(2H,m),7.81−7.86(1H,m),7.89−7.94(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+
367
〔第2工程〕
cis−2−メチル−5−(6−フェニルピリダジン−3−イル)パーヒドロピロロ[3,4−c]ピロールの合成:
tert−ブチル cis−5−(6−フェニルピリダジン−3−イル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]−ピロール−2(1H)−カルボキシレート(0.50g,1.4mmol)のギ酸水溶液(2.5mL)にホルマリン(30%,0.089mL,1.5mmol)を加え、100℃で攪拌した。1時間後、反応溶液を室温まで冷却し濃縮した後、重曹水を加え、中和した。クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシア化学アミンシリカゲルDM1020、クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、表題化合物(0.29g;76%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)
δ:2.28(3H,s),2.44−2.50(2H,m),2.75−2.80(2H,m),3.00−3.08(2H,m),3.45−3.52(2H,m),3.62−3.68(2H,m),7.01(1H,d,J=9.6Hz),7.31−7.44(3H,m),7.78(1H,d,J=9.6Hz),7.85(2H,d,J=8.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+
281
cis−2−メチル−5−(6−フェニルピリダジン−3−イル)パーヒドロピロロ[3,4−c]ピロールの合成:
1H−NMR(400MHz,CD3OD)
δ:2.28(3H,s),2.44−2.50(2H,m),2.75−2.80(2H,m),3.00−3.08(2H,m),3.45−3.52(2H,m),3.62−3.68(2H,m),7.01(1H,d,J=9.6Hz),7.31−7.44(3H,m),7.78(1H,d,J=9.6Hz),7.85(2H,d,J=8.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+
281
〔第3工程〕
参考例7の化合物の合成:
cis−2−メチル−5−(6−フェニルピリダジン−3−イル)パーヒドロピロロ[3,4−c]ピロール(0.29g,1.0mmol)のメタノール−ジエチルエーテル混合溶液(1/10,10mL)にフマル酸(0.12g,1.0mmol)のメタノール−ジエチルエーテル混合溶液(1/10,10mL)を加え、室温で攪拌した。1時間後、固体を濾取し、得られた白色固体をジエチルエーテル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例7の化合物(360mg;88%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ:2.32(3H,s),2.58−2.64(2H,m),2.68−2.76(2H,m),2.95−3.05(2H,m),3.43−3.49(2H,m),3.64−3.71(2H,m),6.56(2H,s),7.01(1H,d,J=9.6Hz),7.35−7.50(3H,m),7.91(1H,d,J=9.6Hz),8.00(2H,d,J=7.2Hz).
MS(ESI)[M+H]+
281
参考例7の化合物の合成:
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ:2.32(3H,s),2.58−2.64(2H,m),2.68−2.76(2H,m),2.95−3.05(2H,m),3.43−3.49(2H,m),3.64−3.71(2H,m),6.56(2H,s),7.01(1H,d,J=9.6Hz),7.35−7.50(3H,m),7.91(1H,d,J=9.6Hz),8.00(2H,d,J=7.2Hz).
MS(ESI)[M+H]+
281
(参考例8) (−)−N−(1−アザビシクロ[2,2,2]オクタ−3(S)−イル)カルバミックアシッド 1(S)−(2−フルオロフェニル)エチルエステル(以下、参考例8の化合物)の合成:
〔第1工程〕
(S)−1−(2−フルオロフェニル)エタノールの合成:
(R)−メチルオキシアザボロリジン(0.32g,1.2mmol)のtert−ブチルアルコール溶液(60mL)にN,N−ジエチルアニリンボラン(2.6g,16mmol)を加えた後、1−(2−フルオロフェニル)エタノン(2.0g,14mmol)のtert−ブチルアルコール溶液(150mL)を45℃で加え、攪拌した。1時間後、反応溶液を室温まで冷却し、メタノールを加え、濃縮した。1.0N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ〜ヘキサン/酢酸エチル=85/15)で精製し、表題化合物(1.9g;92%)を無色液体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.52(3H,d,J=6.8Hz),5.17−5.24(1H,m),6.98−7.05(1H,m),7.15(1H,ddd,J=1.2,7.6,7.6Hz),7.21−7.28(1H,m),7.49(1H,ddd,J=1.6,7.6,7.6Hz).
〔第1工程〕
(S)−1−(2−フルオロフェニル)エタノールの合成:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.52(3H,d,J=6.8Hz),5.17−5.24(1H,m),6.98−7.05(1H,m),7.15(1H,ddd,J=1.2,7.6,7.6Hz),7.21−7.28(1H,m),7.49(1H,ddd,J=1.6,7.6,7.6Hz).
〔第2工程〕
イミダゾール−1−カルボキシリックアシッド (S)−1−(2−フルオロフェニル)エチルエステルの合成:
1,1’−カルボニルジイミダゾール(3.3g,20mmol)のテトラヒドロフラン溶液(16mL)に(S)−1−(2−フルオロフェニル)エタノール(1.9g,13mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4.0mL)を50℃でゆっくり加え、攪拌した。4時間後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10〜70/30)で精製し、表題化合物(3.1g;99%)を無色液体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.75(3H,d,J=6.4Hz),6.33(1H,q,J=6.4Hz),7.06−7.13(2H,m),7.18(1H,ddd,J=1.2,7.2,7.6Hz),7.31−7.46(3H,m),8.16(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+
235
イミダゾール−1−カルボキシリックアシッド (S)−1−(2−フルオロフェニル)エチルエステルの合成:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.75(3H,d,J=6.4Hz),6.33(1H,q,J=6.4Hz),7.06−7.13(2H,m),7.18(1H,ddd,J=1.2,7.2,7.6Hz),7.31−7.46(3H,m),8.16(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+
235
〔第3工程〕
参考例8の化合物の合成:
3−アミノキヌクリジン二塩酸塩(1.4g,7.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液(14mL)に対し、n−ブチルリチウム(2.6M ヘキサン溶液,5.2mL,14mmol)を0℃でゆっくり加えた。室温で1時間攪拌した後、イミダゾール−1−カルボキシリックアシッド (S)−1−(2−フルオロフェニル)エチルエステル(1.5g,6.4mmol)を0℃でゆっくり加えた。室温で1時間攪拌した後、55℃で2時間攪拌し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシア化学アミンシリカゲルDM1020、クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール=98/2)で精製し、参考例8の化合物(480mg;26%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.36−1.50(1H,m),1.55(3H,d,J=6.4Hz),1.53−1.65(3H,m),1.83−1.90(1H,m),2.44−2.52(1H,m),2.69−2.85(4H,m),3.28−3.38(1H,m),3.66−3.74(1H,m),4.84−4.94(1H,m),6.01−6.08(1H,m),7.00−7.06(1H,m),7.13(1H,dd,J=6.8,7.6Hz),7.22−7.29(1H,m),7.37(1H,dd,J=5.2,6.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+
293
参考例8の化合物の合成:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.36−1.50(1H,m),1.55(3H,d,J=6.4Hz),1.53−1.65(3H,m),1.83−1.90(1H,m),2.44−2.52(1H,m),2.69−2.85(4H,m),3.28−3.38(1H,m),3.66−3.74(1H,m),4.84−4.94(1H,m),6.01−6.08(1H,m),7.00−7.06(1H,m),7.13(1H,dd,J=6.8,7.6Hz),7.22−7.29(1H,m),7.37(1H,dd,J=5.2,6.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+
293
(参考例9) N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキシアミド二塩酸塩(以下、参考例9の化合物)の合成:
〔第1工程〕
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキシアミドの合成:
フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキシリックアシッド(0.16g,1.0mmol)のクロロホルム溶液(10mL)にo−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(0.57g,1.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.70mL,4.0mmol)、(R)−キヌクリジン−3−アミン塩酸塩(0.20g,1.0mmol)を加え、室温で攪拌した。16時間後、蒸留水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシア化学アミンシリカゲルDM1020、クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール=98/2)で精製し、表題化合物(0.18mg;66%)を無色液体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.40−1.55(1H,m),1.65−1.74(2H,m),1.80−1.90(1H,m),2.02−2.06(1H,m),2.63−2.70(1H,m),2.75−3.00(4H,m),3.39−3.46(1H,m),4.12−4.20(1H,m),6.89−6.92(1H,m),7.80(1H,d,J=2.0Hz)8.25−8.35(1H,m),8.46−8.49(1H,m),8.75−8.78(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
272
〔第1工程〕
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキシアミドの合成:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.40−1.55(1H,m),1.65−1.74(2H,m),1.80−1.90(1H,m),2.02−2.06(1H,m),2.63−2.70(1H,m),2.75−3.00(4H,m),3.39−3.46(1H,m),4.12−4.20(1H,m),6.89−6.92(1H,m),7.80(1H,d,J=2.0Hz)8.25−8.35(1H,m),8.46−8.49(1H,m),8.75−8.78(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
272
〔第2工程〕
参考例9の化合物の合成:
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボキシアミド(180mg,0.66mmol)の酢酸エチル溶液(2.0mL)に塩化水素−酢酸エチル溶液(4.0M,0.50mL,2.0mmol)を加え、室温で攪拌した。10分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例9の化合物(190mg;84%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,D2O)
δ:1.76−2.18(4H,m),2.26−2.32(1H,m),3.15−3.35(5H,m),3.68−3.76(1H,m),4.35−4.40(1H,m),7.01−7.05(1H,m),8.00−8.04(1H,m),8.32−8.34(1H,m),8.80−8.82(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
272
参考例9の化合物の合成:
1H−NMR(400MHz,D2O)
δ:1.76−2.18(4H,m),2.26−2.32(1H,m),3.15−3.35(5H,m),3.68−3.76(1H,m),4.35−4.40(1H,m),7.01−7.05(1H,m),8.00−8.04(1H,m),8.32−8.34(1H,m),8.80−8.82(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
272
(参考例10) N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキシアミド塩酸塩(以下、参考例10の化合物)の合成:
〔第1工程〕
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキシアミドの合成:
2,3−ジヒドロ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキシリックアシッド(0.18g,1.0mmol)のクロロホルム溶液(10mL)にo−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N、N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(0.57g,1.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.70mL,4.0mmol)、(R)−キヌクリジン−3−アミン塩酸塩(0.20g,1.0mmol)を加え、室温で攪拌した。16時間後、蒸留水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(富士シリシア化学アミンシリカゲルDM1020、クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール=98/2)で精製し、表題化合物(0.22mg;76%)を無色液体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.44−1.55(1H,m),1.65−1.76(3H,m),1.98−2.03(1H,m),2.51−2.58(1H,m),2.75−2.90(4H,m),3.37−3.46(1H,m),4.05−4.14(1H,m),4.25−4.35(4H,m),6.08−6.18(1H,m),6.86−6.90(1H,m),7.24−7.31(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+
289
〔第1工程〕
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキシアミドの合成:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ:1.44−1.55(1H,m),1.65−1.76(3H,m),1.98−2.03(1H,m),2.51−2.58(1H,m),2.75−2.90(4H,m),3.37−3.46(1H,m),4.05−4.14(1H,m),4.25−4.35(4H,m),6.08−6.18(1H,m),6.86−6.90(1H,m),7.24−7.31(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+
289
〔第2工程〕
参考例10の化合物の合成:
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキシアミド(220mg,0.76mmol)の酢酸エチル溶液(2.0mL)に塩化水素−酢酸エチル溶液(4.0M,0.28mL,1.1mmol)を加え、室温で攪拌した。10分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例10の化合物(110mg;43%)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ:1.64−1.74(1H,m),1.82−1.91(2H,m),1.97−2.16(2H,m),3.10−3.35(5H,m),3.55−3.63(1H,m),4.22−4.30(5H,m),6.91−6.95(1H,m),7.40−7.46(2H,m),8.42−8.45(1H,m),10.2−10.3(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
289
参考例10の化合物の合成:
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)
δ:1.64−1.74(1H,m),1.82−1.91(2H,m),1.97−2.16(2H,m),3.10−3.35(5H,m),3.55−3.63(1H,m),4.22−4.30(5H,m),6.91−6.95(1H,m),7.40−7.46(2H,m),8.42−8.45(1H,m),10.2−10.3(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+
289
(実施例1) 中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物のサブスタンスP誘発引っ掻き行動に対する抑制効果:
難治性掻痒モデルであるマウスのサブスタンスP誘発引っ掻き行動は、公知文献(Togashiら、European Journal of Pharmacology、2002年、第435巻、p.259等)記載の方法に基づき、惹起した。また、引っ掻き行動の評価は、公知文献(Hashimotoら、Allergology International、2004年、第53巻、p.349)記載の方法に基づき、MicroAct(ニューロサイエンス社)を用いて自動的に検出し、客観的に行った。
難治性掻痒モデルであるマウスのサブスタンスP誘発引っ掻き行動は、公知文献(Togashiら、European Journal of Pharmacology、2002年、第435巻、p.259等)記載の方法に基づき、惹起した。また、引っ掻き行動の評価は、公知文献(Hashimotoら、Allergology International、2004年、第53巻、p.349)記載の方法に基づき、MicroAct(ニューロサイエンス社)を用いて自動的に検出し、客観的に行った。
具体的には、薬効評価の少なくとも5日前に、イソフルラン麻酔下にて、5〜7週齢の雄性ICR系マウス(日本エスエルシー社)の両後肢甲部皮下にパラフィルムでコーティングしたネオジム磁石(直径1mm、長さ3mm)を挿入した。薬効評価日の前日又は2日前に、イソフルラン麻酔下にて、マウスの頸背部をバリカンで毛刈りした。引っ掻き行動回数の測定開始の少なくとも1時間前に、測定用チャンバー(直径11cm、高さ18cm)内へマウス(6〜8週齢)を1匹ずつ収容し馴化させた。馴化後、サブスタンスP(5mmol/L)又はその溶媒としてリン酸緩衝生理食塩液(以下、PBS)を頸背部へ皮内投与(0.05mL/site)し、直後より引っ掻き行動回数の測定を開始した。引っ掻き行動回数は、測定用チャンバー周囲のラウンドコイル内で、後肢に挿入された磁石の動きによって誘導された電流を増幅して記録した。測定は無人環境下で行い、薬効評価は測定開始後15分間の引っ掻き行動回数を指標に実施した。
被験化合物又はその溶媒は、10mL/kgの容量で、引っ掻き行動回数の測定開始の30〜60分前に投与した。バレニクリン酒石酸塩(Tocris Bioscience社)は、PBSに溶解し、1、3又は10mg/kgの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の60分前に腹腔内投与した。N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3(R)−イル)−4−クロロベンズアミド塩酸塩(PNU−282987)水和物(Sigma−Aldrich社)は、PBSに溶解し、0.3又は1mg/kgの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の45分前に腹腔内投与した。参考例1の化合物は、PBSに溶解し、0.1又は0.3mg/kgの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の30分前に腹腔内投与した。参考例2の化合物は、PBSに溶解し、1、3又は10mg/kgの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の45分前に腹腔内投与した。参考例3の化合物は、蒸留水に溶解し、1、3又は10mg/kgの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の30分前に経口投与した。参考例4の化合物は、PBSに溶解し、1、3又は10mg/kgの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の45分前に腹腔内投与した。参考例5の化合物は、PBSに溶解し、1、3又は10mg/kgの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の30分前に腹腔内投与した。参考例6の化合物は、PBSに溶解し、1、3又は10mg/kgの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の30分前に腹腔内投与した。参考例7の化合物は、PBSに溶解し、0.3、1又は3mg/kgの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の45分前に腹腔内投与した。参考例8の化合物は、0.5%メチルセルロースに懸濁し、10又は30mg/kgの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の60分前に経口投与した。参考例9の化合物は、PBSに溶解し、0.1、0.3又は1mg/kgの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の45分前に腹腔内投与した。参考例10の化合物は、PBSに溶解し、0.1、0.3又は1mg/kgの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の45分前に腹腔内投与した。
溶媒のみを投与した群(被験化合物:0mg/kg、サブスタンスP:0nmol/site)を「非惹起対照群」、サブスタンスPを投与し被験化合物を投与していない群(被験化合物:0mg/kg、サブスタンスP:250nmol/site)を「惹起対照群」、サブスタンスP及び被験化合物を投与した群を「被験化合物投与群」とした。
被験化合物による引っ掻き行動の抑制率(%)は、次式より算出した。
抑制率(%)=[1−(A−C)/(B−C)]×100
ここで、A、B、Cはそれぞれ、被験化合物投与群、惹起対照群、非惹起対照群の引っ掻き行動回数の平均値を表す。
抑制率(%)=[1−(A−C)/(B−C)]×100
ここで、A、B、Cはそれぞれ、被験化合物投与群、惹起対照群、非惹起対照群の引っ掻き行動回数の平均値を表す。
統計学的処理としては、惹起対照群に対する被験化合物投与群の検定としてDunnett検定を行った。有意水準は5%(両側)とした。
表1及び表2に各被験化合物の引っ掻き行動回数に対する効果を示す。表中の*印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示す(*p<0.05、Dunnett検定)。
これらの結果から、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物は、難治性掻痒モデルとして知られるサブスタンスP誘発引っ掻き行動を顕著に抑制し、優れた止痒効果を有することは明らかである。
(実施例2)バレニクリンのサブスタンスP誘発引っ掻き行動抑制効果に対するニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬の作用
サブスタンスP誘発引っ掻き行動の惹起及び回数測定は、実施例1と同様の方法で実施した。
サブスタンスP誘発引っ掻き行動の惹起及び回数測定は、実施例1と同様の方法で実施した。
バレニクリン酒石酸塩(0.3mg/mL、Tocris Bioscience社)、メカミラミン塩酸塩(0.3mg/mL、Tocris Bioscience社)、バレニクリン酒石酸塩とメカミラミン塩酸塩(ともに0.3mg/mL)の混合溶液又はこれらの溶媒であるPBSは、10mL/kgの容量で、引っ掻き行動回数の測定開始の60分前に腹腔内投与した。
統計学的処理としては、F検定により分散が均一な場合はStudentのt検定、分散が不均一な場合はAspin−Welch検定を行った。有意水準は5%(両側)とした。
評価結果を図1に示す。縦軸は、15分間の引っ掻き行動回数(平均値±標準誤差、n=5〜8)を示す。横軸は、非惹起対照群(被験化合物:0mg/kg、サブスタンスP:0nmol/site)、惹起対照群(被験化合物:0mg/kg、サブスタンスP:250nmol/site)、バレニクリン酒石酸塩投与群(バレニクリン酒石酸塩:3mg/kg、サブスタンスP:250nmol/site)、メカミラミン塩酸塩投与群(メカミラミン塩酸塩:3mg/kg、サブスタンスP:250nmol/site)及びバレニクリン酒石酸塩+メカミラミン塩酸塩投与群(バレニクリン酒石酸塩:3mg/kg、メカミラミン塩酸塩:3mg/kg、サブスタンスP:250nmol/site)を示す。図中の*印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示し(*p<0.05、Aspin−Welch検定)、#印は、バレニクリン酒石酸塩投与群との比較で統計学的に有意であることを示す(#p<0.05、Aspin−Welch検定)。
ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬であるメカミラミン塩酸塩を併用したところ、バレニクリン酒石酸塩のサブスタンスP誘発引っ掻き行動抑制効果は完全に消失した。これらの結果から、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物の引っ掻き行動抑制効果は、ニコチン性アセチルコリン受容体が特異的に活性化した結果であることは明らかである。
また、このサブスタンスP誘発引っ掻き行動は、外因性のサブスタンスPと内因性のロイコトリエンB4が急性的に神経を刺激することにより惹起され、免疫反応や炎症反応を介在しない掻痒モデルであると考えられている(Andohら、European Journal of Pharmacology、1998年、第353巻、p.93;Andohら、Journal of Investigative Dermatology、2001年、第117巻、p.1621)。サブスタンスP誘発引っ掻き行動惹起の30〜60分前に中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物を単回投与することにより、引っ掻き行動が抑制されたという結果は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が掻痒刺激によるインパルスの伝導及び/又は伝達を直接的に抑制したことを示唆するものである。
本発明は、医薬の分野において、止痒剤として利用できる。
Claims (3)
- 中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物を有効成分として含有する、止痒剤。
- 前記中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体は、α7サブタイプである、請求項1記載の止痒剤。
- 前記中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体は、α4β2サブタイプである、請求項1記載の止痒剤。
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