JPWO2012157752A1 - Loxoprofen-containing pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
ロキソプロフェン又はその塩と、クロルフェニラミン又はその塩等の相互作用性成分との間の安定性の問題が改善された医薬組成物の提供。ロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩等の相互作用成分及びキサンチン誘導体を含有する医薬組成物。Providing a pharmaceutical composition having improved stability problems between an interactive component such as loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof. A pharmaceutical composition comprising an interactive component such as loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof and a xanthine derivative.
Description
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof.
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤(NSAID)の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られており(非特許文献1)、その優れた解熱鎮痛作用から、総合感冒薬や解熱鎮痛剤等への配合も期待される。 Loxoprofen is a type of non-steroidal anti-inflammatory analgesic (NSAID), including rheumatoid arthritis, osteoarthritis, low back pain, shoulder periarthritis, cervical-shoulder arm syndrome, toothache, acute upper respiratory inflammation, post-surgical / post-traumatic It is known as effective for anti-inflammatory, analgesic and antipyretic after tooth extraction (Non-patent Document 1), and its excellent antipyretic analgesic action is expected to be incorporated into a general cold medicine, antipyretic analgesic, and the like.
一方、これまでに、総合感冒薬、解熱鎮痛剤においては、解熱鎮痛成分のほか、抗ヒスタミン成分、去痰成分、消炎酵素成分、鎮咳成分、中枢神経興奮成分、抗コリン成分、抗プラスミン成分、生薬成分など多種多様の成分の組み合わせが配合されている。 On the other hand, so far in general cold medicine and antipyretic analgesics, in addition to antipyretic analgesic ingredients, antihistamine ingredients, expectorant ingredients, anti-inflammatory enzyme ingredients, antitussive ingredients, central nervous excitable ingredients, anticholinergic ingredients, antiplasmin ingredients, herbal medicines Various combinations of ingredients such as ingredients are blended.
抗ヒスタミン成分としては、具体的には例えば、クロルフェニラミン又はその塩;クレマスチン又はその塩;カルビノキサミン又はその塩;ジフェニルピラリン又はその塩等が挙げられ、総合感冒薬のほか、鼻炎用内服薬、アレルギー用剤など様々の医薬品に用いられている(非特許文献2〜5)。上記のうち、クロルフェニラミンは、下記式 Specific examples of the antihistamine component include chlorpheniramine or a salt thereof; clemastine or a salt thereof; carbinoxamine or a salt thereof; diphenylpyraline or a salt thereof, etc. It is used for various pharmaceuticals such as pharmaceuticals (Non-Patent Documents 2 to 5). Of the above, chlorpheniramine has the following formula:
で表される化合物である。また、クレマスチンは、下記式 It is a compound represented by these. In addition, clemastine has the following formula:
で表される化合物である。また、カルビノキサミンは、下記式 It is a compound represented by these. Carbinoxamine has the following formula:
で表される化合物である。また、ジフェニルピラリンは、下記式 It is a compound represented by these. In addition, diphenylpyraline has the following formula:
で表される化合物である。 It is a compound represented by these.
去痰成分としては、具体的には例えば、ブロムヘキシン又はその塩;アンブロキソール又はその塩;グアヤコールスルホン酸又はその塩、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸又はその塩等のフェノール誘導体又はその塩などが挙げられる。
上記のうち、ブロムヘキシンは、下記式Specific examples of the expectorant component include bromhexine or a salt thereof; ambroxol or a salt thereof; phenol derivative such as guaiacol sulfonic acid or a salt thereof, guaifenesin, cresolsulfonic acid or a salt thereof, or the like.
Of the above, bromhexine has the following formula:
で表される化合物であり、気道粘膜の分泌促進による粘液の希釈をはかる粘稠調整作用に基づく去痰作用を有し、スイッチOTC薬物として認可され、総合感冒薬に用いられるほか、医療用としては、急性・慢性気管支炎や塵肺症等の去痰に用いられている(非特許文献6)。
また、アンブロキソールは、下記式It has a expectorant action based on the viscosity adjustment action that dilutes mucus by promoting secretion of the respiratory tract mucosa, and is approved as a switch OTC drug, used for general cold medicine, and for medical use It is used for expectoration such as acute and chronic bronchitis and pneumoconiosis (Non-patent Document 6).
Ambroxol has the following formula:
で表される化合物であり、去痰成分である上記ブロムヘキシンの活性代謝物として知られ、粘膜潤滑成分とも呼ばれている。スイッチOTC薬物として認可され、総合感冒薬にも用いられるほか、医療用としては、急性・慢性気管支炎や塵肺症等の去痰に用いられる(非特許文献7)。 Is known as an active metabolite of the above bromhexine, which is an expectorant component, and is also called a mucosal lubricating component. In addition to being approved as a switch OTC drug and used for general cold medicine, it is used for medical treatment for expectoration of acute / chronic bronchitis, pneumoconiosis, etc. (Non-patent Document 7).
また、グアヤコールスルホン酸又はその塩、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸又はその塩等のフェノール誘導体又はその塩は、気道分泌促進作用等を有する成分である(非特許文献8)。 In addition, phenol derivatives such as guaiacol sulfonic acid or a salt thereof, guaifenesin, cresol sulfonic acid or a salt thereof, or a salt thereof are components having an airway secretion promoting action or the like (Non-patent Document 8).
消炎酵素成分としては、具体的には例えば、リゾチーム又はその塩などが挙げられる。これらは、ムコ多糖分解作用や抗炎症作用等を示し、ムコ多糖分解作用による痰や鼻汁の膿粘液の分解や抗炎症作用を期待して、総合感冒薬のほか、鎮咳去痰剤や鼻炎用内服薬等にも用いられる薬物である(非特許文献9)。 Specific examples of the anti-inflammatory enzyme component include lysozyme or a salt thereof. These have mucopolysaccharide decomposing action, anti-inflammatory action, etc. In addition to comprehensive cold medicine, antitussive expectorant and rhinitis oral medicine, in anticipation of mucopolysaccharide decomposing action to decompose sputum and nasal pus mucus and anti-inflammatory action (Non-patent document 9).
鎮咳成分としては、具体的には例えば、コデイン類;エフェドリン類;デキストロメトルファン又はその塩等が挙げられる。
上記のうち、コデイン類は、咳中枢の機能を抑制することによる鎮咳作用を有する麻薬性鎮咳成分であることが知られている。そして、この作用に基づき、総合感冒薬のほか、鎮咳去痰薬等にも用いられている薬物である(非特許文献10)。
また、エフェドリン類は、交感神経興奮作用に基づく気管支拡張作用により、鎮咳作用をもたらすことが知られている。そして、鎮咳成分として、総合感冒薬、鎮咳去痰薬に用いられるほか、血管収縮作用による鼻づまりの緩和を目的として鼻炎用内服薬等にも用いられている薬物である(非特許文献11及び12)。
また、デキストロメトルファン又はその塩は、中枢性非麻薬性鎮咳成分であり、咳中枢に直接作用し、咳反射を抑制することで鎮咳作用を示すことが知られている。そして、この作用に基づき、総合感冒薬のほか、鎮咳去痰薬にも用いられている薬物である(非特許文献11)。Specific examples of the antitussive component include codeines; ephedrines; dextromethorphan or a salt thereof.
Among the above, codeines are known to be narcotic antitussive components having an antitussive action by suppressing the function of the cough center. And based on this effect | action, it is a drug used for an antitussive expectorant etc. other than a general cold medicine (nonpatent literature 10).
In addition, ephedrines are known to bring about an antitussive action by bronchodilating action based on sympathomimetic action. In addition to being used as a general cold medicine and antitussive expectorant as an antitussive component, it is a drug that is also used as an internal medicine for rhinitis for the purpose of alleviating nasal congestion due to vasoconstriction (Non-patent Documents 11 and 12).
Moreover, dextromethorphan or a salt thereof is a central non-narcotic antitussive component, and is known to exhibit an antitussive action by directly acting on the cough center and suppressing the cough reflex. And based on this effect | action, it is a drug used also for an antitussive expectorant besides a general cold medicine (nonpatent literature 11).
中枢神経興奮成分としては、具体的には例えば、カフェインを始めとするキサンチン誘導体が挙げられる。カフェインは中枢興奮作用、強心・利尿作用、胃酸分泌亢進作用、平滑筋弛緩作用等を示し、総合感冒薬のほか、解熱鎮痛剤、鎮咳去痰薬等に用いられる薬物である(非特許文献13)。また、カフェインと類似の構造を有するテオフィリン、パラキサンチン、テオブロミン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン等の他のキサンチン誘導体も、カフェインと類似の薬理作用を有する。テオフィリンは中枢興奮作用、強心・利尿作用、平滑筋弛緩作用等を示し、鎮咳去痰薬や鎮暈薬等に用いられる薬物である。アミノフィリンはテオフィリンとエチレンジアミンの複塩であり、テオフィリンと同様の作用を示し、ジプロフィリンも、テオフィリンと同様の作用を示す(非特許文献14)。プロキシフィリンもテオフィリンと同様の作用を示し(非特許文献15)、パラキサンチンやテオブロミンも同様の作用を示す。 Specific examples of the central nervous excitatory component include xanthine derivatives such as caffeine. Caffeine exhibits central excitatory action, cardiotonic / diuretic action, gastric acid secretion enhancing action, smooth muscle relaxing action, etc., and is a drug used for antipyretic analgesics, antitussive expectorants, etc. in addition to general cold medicine (Non-patent Document 13) ). In addition, other xanthine derivatives such as theophylline, paraxanthine, theobromine, aminophylline, diprofylline, and proxyphylline having a structure similar to caffeine have pharmacological effects similar to caffeine. Theophylline exhibits central excitatory action, cardiotonic / diuretic action, smooth muscle relaxing action, etc., and is a drug used for antitussive expectorant, antipruritics and the like. Aminophylline is a double salt of theophylline and ethylenediamine, and exhibits the same action as theophylline, and diprofylline also exhibits the same action as theophylline (Non-patent Document 14). Proxyphyrin also shows the same action as theophylline (Non-patent Document 15), and paraxanthine and theobromine show the same action.
また、アセトアミノフェン、エテンザミド等のフェノール誘導体又はその塩は、解熱鎮痛作用を有する成分である(非特許文献16)。 In addition, phenol derivatives such as acetaminophen and etenzamid or salts thereof are components having antipyretic analgesic activity (Non-patent Document 16).
ロキソプロフェンは、その優れた薬理作用から、様々な薬物と組み合せることが検討されており、上述した総合感冒薬に用いられる成分等との組み合わせも種々知られている。
例えば、特許文献1には、(1)クレマスチン類、フェニラミン類、マレイン酸カルビノキサミン、エフェドリン類、コデイン類、塩酸フェニルプロパノールアミン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム及び塩酸ブロムヘキシンより選択される1種又は2種以上の薬剤、並びに(2)ロキソプロフェン類を有効成分として含有する医薬組成物が記載され、当該文献には、マレイン酸カルビノキサミン、d−マレイン酸クロルフェニラミン又は塩酸フェニルプロパノールアミンと組み合わせることによる鎮痛作用の増強作用;リン酸ジヒドロコデイン、マレイン酸カルビノキサミン又は塩酸ブロムヘキシンと組み合わせることによる抗炎症作用の増強作用;マレイン酸カルビノキサミン又は塩化リゾチームと組合わせることによる解熱作用の増強作用;フマル酸クレマスチン又はd−マレイン酸クロルフェニラミンと組合わせることによる抗ヒスタミン作用の増強作用などが開示されている。Loxoprofen has been studied for combination with various drugs because of its excellent pharmacological action, and various combinations with the components used in the above-mentioned general cold medicine are also known.
For example, Patent Document 1 includes (1) one or more selected from clemastines, phenylamines, carbinoxamine maleate, ephedrines, codeines, phenylpropanolamine hydrochloride, serrapeptase, lysozyme chloride, and bromhexine hydrochloride. A pharmaceutical composition and (2) a pharmaceutical composition containing loxoprofen as an active ingredient is described, and this document enhances analgesic action by combining with carbinoxamine maleate, chlorpheniramine maleate or phenylpropanolamine hydrochloride Action; potentiation of anti-inflammatory effect by combining with dihydrocodeine phosphate, carbinoxamine maleate or bromhexine hydrochloride; enhancement of antipyretic action by combining with carbinoxamine maleate or lysozyme chloride Use; and potentiation of anti-histamine action it has been disclosed by be combined with clemastine fumarate or d- chlorpheniramine maleate.
また、特許文献2には、(a)ロキソプロフェン類並びに(b)抗アレルギー薬及び抗ヒスタミン薬からなる群から選ばれる少なくとも1種を配合してなる感冒・鼻炎用組成物が記載されており、マレイン酸カルビノキサミン又はマレイン酸クロルフェニラミンと組み合わせることによる鼻閉症状の改善作用が開示されている。
また、特許文献3には、去痰薬、及びロキソプロフェン又はその塩類を配合することを特徴とする風邪用組成物が記載されており、塩酸ブロムヘキシン又はアンブロキソールと組み合わせることによる咳嗽症状に対する効果の増強作用が開示されている。Patent Document 2 describes a composition for cold and rhinitis comprising at least one selected from the group consisting of (a) loxoprofen and (b) an antiallergic agent and an antihistamine, An effect of improving nasal congestion by combining with carbinoxamine maleate or chlorpheniramine maleate is disclosed.
Patent Document 3 describes a composition for colds containing an expectorant and loxoprofen or a salt thereof, and enhances the effect on cough symptoms by combining with bromhexine hydrochloride or ambroxol. The effect is disclosed.
また、特許文献4には、ロキソプロフェンと、アンブロキソール又はブロムヘキシンから選ばれる1種又は2種以上とを含有する去痰又は気道の杯細胞過形成を抑制するための医薬組成物が記載され、塩酸アンブロキソール又は塩酸ブロムヘキシンと組み合わせることにより杯細胞過形成抑制作用が発現することが開示されている。
また、特許文献5には、ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、エフェドリン類及びコデイン類から選ばれる1種又は2種以上を含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物が記載され、リン酸コデイン又は無水カフェインと組み合わせることによる杯細胞過形成抑制作用の発現が開示されている。
また、特許文献6には、ロキソプロフェン並びに、カフェイン類、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素、アセトアミノフェン類及びエテンザミドより選ばれる1種又は2種以上を含有する鎮痛・抗炎症・解熱を目的とするための医薬組成物が記載され、エテンザミドと組み合わせることによる鎮痛の増強作用等が開示されている。
特許文献7には、ロキソプロフェンとキサンチン類が相互作用を生じ、保存安定性に影響を及ぼすことが開示されている。
しかしながら、製剤中において、ロキソプロフェン又はその塩と上述の各種成分との間にこれら化合物の保存安定性等に影響を与えるような相互作用等が生じるか否かについては、特許文献7でキサンチン誘導体が相互作用を生じることが開示されていることを除き、全く開示されていない。Patent Document 4 discloses a pharmaceutical composition for suppressing gonorrhea or goblet cell hyperplasia containing loxoprofen and one or more selected from ambroxol or bromhexine, and hydrochloric acid. It is disclosed that a goblet cell hyperplasia inhibitory action is expressed by combining with ambroxol or bromhexine hydrochloride.
Patent Document 5 describes a pharmaceutical composition for antitussive or expectorant containing loxoprofen, and one or more selected from caffeine, ephedrine and codeine, and contains codeine phosphate or anhydrous Expression of goblet cell hyperplasia inhibitory action by combining with caffeine is disclosed.
Patent Document 6 aims at analgesic / anti-inflammatory / antipyretic containing loxoprofen and one or more selected from caffeine, allylisopropylacetylurea, bromvalerylurea, acetaminophens and etenzaamide. A pharmaceutical composition is described, and analgesic enhancing action by combining with etenzamide is disclosed.
Patent Document 7 discloses that loxoprofen and xanthines interact with each other and affect storage stability.
However, as to whether or not an interaction that affects the storage stability and the like of these compounds occurs between loxoprofen or a salt thereof and the above-mentioned various components in the preparation, Xanthine derivatives are disclosed in Patent Document 7 as follows. It is not disclosed at all except that it is disclosed to cause an interaction.
本発明者らは、ロキソプロフェン又はその塩とある種の成分を含有する医薬組成物を開発するため、各種混合物を調製して保存したところ、ロキソプロフェン又はその塩と以下の成分(B−1)〜(B−7)のうちいずれか: In order to develop a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and certain components, the present inventors prepared and stored various mixtures. Loxoprofen or a salt thereof and the following components (B-1) to One of (B-7):
(B−1) クロルフェニラミン又はその塩、クレマスチン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩などを包含する、下記一般式(1) (B-1) The following general formula (1), including chlorpheniramine or a salt thereof, clemastine or a salt thereof, carbinoxamine or a salt thereof, diphenylpyraline or a salt thereof, and the like
[式(1)中、Xは単結合又は酸素原子を示し、Yはメチン基又は窒素原子を示し、R1は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、R2は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、R3は水素原子又はハロゲン原子を示す。]で表されるジアリールメチル誘導体又はその塩
(B−2) ブロムヘキシン又はその塩、アンブロキソール又はその塩などを包含する、下記一般式(2)[In Formula (1), X represents a single bond or an oxygen atom, Y represents a methine group or a nitrogen atom, R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group, and R 2 may have a substituent. A good cyclic amino group or an aminoalkyl group which may have a substituent, and R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom. Or a salt thereof (B-2) represented by the following general formula (2), including bromhexine or a salt thereof, ambroxol or a salt thereof, and the like:
[式(2)中、R4は水素原子又はメチル基を示し、R5は水素原子又は水酸基を示す。]で表される化合物又はその塩
(B−3) グアヤコールスルホン酸又はその塩、グアイフェネシン、クレゾールスルホン酸又はその塩、アセトアミノフェン、エテンザミドなどを包含する、下記一般式(3)[In the formula (2), R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 5 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. Or a salt thereof (B-3), including guaiacol sulfonic acid or a salt thereof, guaifenesin, cresol sulfonic acid or a salt thereof, acetaminophen, etezamide, and the like.
[式(3)中、R6は水素原子、アルキル基、カルバモイル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、R7は水素原子、アシルアミノ基又はスルホ基を示す。なお、式(3)中のフェノール性水酸基はエーテル化されていてもよい。]
で表される化合物又はその塩
(B−4) コデイン類
(B−5) エフェドリン類
(B−6) リゾチーム又はその塩
(B−7) デキストロメトルファン又はその塩[In the formula (3), R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a carbamoyl group or an alkoxy group which may have a substituent, and R 7 represents a hydrogen atom, an acylamino group or a sulfo group. In addition, the phenolic hydroxyl group in Formula (3) may be etherified. ]
Or a salt thereof (B-4) codeine (B-5) ephedrine (B-6) lysozyme or a salt thereof (B-7) dextromethorphan or a salt thereof
とを混合して保存すると、意外にも、混合物の経時的な湿潤、固化、変色等の状態変化が生じ、安定性に問題が生じることを見出した。 It has been found that when the mixture is mixed and stored, unexpectedly, the mixture undergoes state changes such as wetting, solidification, and discoloration over time, resulting in problems in stability.
従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩と上記成分(B−1)〜(B−7)から選ばれる1種以上との間の安定性の問題が改善された医薬組成物を提供することである。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition in which the problem of stability between loxoprofen or a salt thereof and one or more selected from the above components (B-1) to (B-7) is improved. That is.
本発明者らは、上述の安定性の問題を解決すべく検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩と上記成分(B−1)〜(B−7)から選ばれる1種以上(以下、「相互作用性成分」と称することがある。)とが接触することによる相互作用が、安定性問題の原因であることを明らかとなった。
そこで、本発明者らは、医薬組成物中のロキソプロフェン又はその塩と、上記相互作用性成分との相互作用の抑制技術につき鋭意検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分に加え、さらにキサンチン誘導体を共存せしめることにより、意外にも、相互作用を抑制できることを見出した。When the present inventors examined in order to solve the above-mentioned stability problem, one or more selected from loxoprofen or a salt thereof and the above components (B-1) to (B-7) (hereinafter referred to as “interaction”). It has become clear that the interaction caused by the contact with the “adhesive component” is the cause of the stability problem.
Therefore, the present inventors have intensively studied the technology for suppressing the interaction between loxoprofen or a salt thereof in the pharmaceutical composition and the interactive component, and in addition to loxoprofen or a salt thereof, and the interactive component, Furthermore, it was found that the interaction can be suppressed unexpectedly by coexisting a xanthine derivative.
すなわち、本発明は、次の成分(A)、(B)及び(C)を含有する医薬組成物を提供するものである。
(A)ロキソプロフェン又はその塩;
(B)次の成分(B−1)〜(B−7)からなる群より選ばれる1種又は2種以上
(B−1)下記一般式(1)That is, this invention provides the pharmaceutical composition containing the following component (A), (B) and (C).
(A) Loxoprofen or a salt thereof;
(B) One or more selected from the group consisting of the following components (B-1) to (B-7) (B-1) The following general formula (1)
[式(1)中、Xは単結合又は酸素原子を示し、Yはメチン基又は窒素原子を示し、R1は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、R2は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、R3は水素原子又はハロゲン原子を示す。]で表される化合物又はその塩
(B−2)下記一般式(2)[In Formula (1), X represents a single bond or an oxygen atom, Y represents a methine group or a nitrogen atom, R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group, and R 2 may have a substituent. A good cyclic amino group or an aminoalkyl group which may have a substituent, and R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom. Or a salt thereof (B-2) represented by the following general formula (2)
[式(2)中、R4は水素原子又はメチル基を示し、R5は水素原子又は水酸基を示す。]で表される化合物又はその塩
(B−3)下記一般式(3)[In the formula (2), R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 5 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. Or a salt thereof (B-3) represented by the following general formula (3)
[式(3)中、R6は水素原子、アルキル基、カルバモイル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、R7は水素原子、アシルアミノ基又はスルホ基を示す。なお、式(3)中のフェノール性水酸基はエーテル化されていてもよい。]で表される化合物又はその塩(B−4)コデイン類
(B−5)エフェドリン類
(B−6)リゾチーム又はその塩
(B−7)デキストロメトルファン又はその塩;
(C)キサンチン誘導体[In the formula (3), R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a carbamoyl group or an alkoxy group which may have a substituent, and R 7 represents a hydrogen atom, an acylamino group or a sulfo group. In addition, the phenolic hydroxyl group in Formula (3) may be etherified. Or a salt thereof (B-4) codeine (B-5) ephedrine (B-6) lysozyme or a salt thereof (B-7) dextromethorphan or a salt thereof;
(C) Xanthine derivative
本発明によれば、相互作用性成分とロキソプロフェン又はその塩との相互作用を抑制できる。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含有する医薬組成物を提供することができる。
また、複雑な工程を経ることなく、簡便かつ安価に、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含有する、相互作用が抑制された医薬組成物を提供することができる。According to the present invention, the interaction between an interactive component and loxoprofen or a salt thereof can be suppressed. Accordingly, it is possible to provide a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and an interactive component, which has excellent storage stability.
In addition, it is possible to provide a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and an interactive component with suppressed interaction, which is simple and inexpensive, without going through complicated steps.
本発明は、(A)ロキソプロフェン又はその塩、及び(B)相互作用性成分に加えて、(C)キサンチン誘導体をさらに含有せしめた医薬組成物に関するものである。まず、斯かる各成分について詳細に説明する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition further comprising (C) a xanthine derivative in addition to (A) loxoprofen or a salt thereof and (B) an interactive component. First, each of these components will be described in detail.
<成分(A)>
本発明において、「ロキソプロフェン又はその塩」には、ロキソプロフェンそのもののほか、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらにはロキソプロフェンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物(化学名: Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate)が好ましい。<Component (A)>
In the present invention, “loxoprofen or a salt thereof” includes loxoprofen itself, a pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen, and a solvate of loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof with water, alcohol, or the like. It is. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used. In the present invention, loxoprofen or a salt thereof is preferably loxoprofen sodium hydrate (chemical name: Monosodium 2- [4-[(2-oxocyclopentyl) methyl] phenyl] propanoate dihydrate).
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、1日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で10〜300mg、より好適には30〜240mg、特に好適には60〜180mg服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、0.4〜90質量%含有するのが好ましく、0.4〜50質量%含有するのがより好ましく、1.2〜45質量%含有するのがさらに好ましく、1.2〜25質量%含有するのが特に好ましい。 The content of loxoprofen or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriately examining according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. For example, 10 to 300 mg, more preferably 30 to 240 mg, particularly preferably 60 to 180 mg in terms of loxoprofen sodium anhydride can be contained per day. In the present invention, it is preferable to contain loxoprofen or a salt thereof in an amount of 0.4 to 90% by mass in terms of anhydrous loxoprofen sodium, and 0.4 to 50% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. More preferably, the content is 1.2 to 45% by mass, still more preferably 1.2 to 25% by mass.
<成分(B−1)>
本発明において、一般式(1)<Component (B-1)>
In the present invention, the general formula (1)
[式(1)中、Xは単結合又は酸素原子を示し、Yはメチン基又は窒素原子を示し、R1は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、R2は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、R3は水素原子又はハロゲン原子を示す。]
で表される化合物又はその塩には、上記一般式(1)で表される化合物そのもののほか、一般式(1)で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。一般式(1)で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式(1)で表される化合物、一般式(1)で表される化合物の無機酸塩や有機酸塩(例えば、塩酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、ベシル酸塩、リン酸塩など)等が挙げられる。また、一般式(1)で表される化合物の化学構造中、不斉炭素が存する場合は、種々の光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。さらに、一般式(1)で表される化合物又はその塩は溶媒和物の状態にあってもよく、一般式(1)で表される化合物やその塩と水やアルコール等との溶媒和物も「一般式(1)で表される化合物又はその塩」に含まれる。[In Formula (1), X represents a single bond or an oxygen atom, Y represents a methine group or a nitrogen atom, R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group, and R 2 may have a substituent. A good cyclic amino group or an aminoalkyl group which may have a substituent, and R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom. ]
In addition to the compound itself represented by the general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (1) is also included in the compound represented by general formula (1). Specific examples of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof include, for example, a compound represented by the general formula (1), an inorganic acid salt or an organic acid salt of the compound represented by the general formula (1) ( For example, hydrochloride, maleate, fumarate, diphenyl disulfonate, theocrate, salicylate, tannate, besylate, phosphate, etc.). In addition, in the chemical structure of the compound represented by the general formula (1), when an asymmetric carbon exists, it has various optical isomers. Or a mixture of various optical isomers. Further, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof may be in the form of a solvate, and a solvate of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof with water, alcohol or the like. Are also included in the “compound represented by the general formula (1) or a salt thereof”.
上記R1において、アルキル基としては、直鎖又は分枝鎖の炭素数1〜3のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基が挙げられるが、メチル基が好ましい。
また、上記R1としては、水素原子、アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基がより好ましい。In the above R 1 , the alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group, and a methyl group is preferable.
Further, as the R 1, a hydrogen atom, preferably an alkyl group, a hydrogen atom, more preferably a methyl group.
上記R2において、置換基を有してもよい環状アミノ基における「環状アミノ基」とは、環構成原子として窒素原子を少なくとも1個、好適には1又は2個有する5〜7員の脂環式基を意味する。
このような環状アミノ基としては、具体的には例えば、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基等が挙げられる。中でも、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基が好ましく、ピペリジニル基、ピペラジニル基がより好ましい。In the above R 2 , the “cyclic amino group” in the cyclic amino group which may have a substituent is a 5- to 7-membered fat having at least 1, preferably 1 or 2, nitrogen atoms as ring-constituting atoms. Means a cyclic group.
Specific examples of such cyclic amino groups include pyrrolidinyl group, pyrazolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, homopiperidinyl group, homopiperazinyl group and the like. Among these, piperidinyl group, piperazinyl group and homopiperazinyl group are preferable, and piperidinyl group and piperazinyl group are more preferable.
また、置換基を有してもよい環状アミノ基における「置換基」としては、例えば、アルキルベンゾイル基、1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシル基、カルボキシアルキルフェニル基及び水酸基から選ばれる1種以上の基が置換していてもよいアルキル基等が挙げられる。中でも、アルキル基、カルボキシアルコキシアルキル基、カルボキシアルキルフェニル(ヒドロキシ)アルキル基が好ましい。
上記「置換基」の具体例としては、例えば、メチル基、3−(4−tert−ブチルベンゾイル)プロピル基、3−(1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル)プロピル基、2−(カルボキシメトキシ)エチル基、4−[4−(2−カルボキシプロパン−2−イル)フェニル]−4−ヒドロキシブチル基、3−カルボキシプロピル基等が挙げられる。Examples of the “substituent” in the cyclic amino group which may have a substituent include, for example, an alkylbenzoyl group, a 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one-1-yl group, and a carboxyalkoxy group. And an alkyl group which may be substituted with one or more groups selected from a carboxyl group, a carboxyalkylphenyl group and a hydroxyl group. Among these, an alkyl group, a carboxyalkoxyalkyl group, and a carboxyalkylphenyl (hydroxy) alkyl group are preferable.
Specific examples of the “substituent” include, for example, methyl group, 3- (4-tert-butylbenzoyl) propyl group, 3- (1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one-1-yl ) Propyl group, 2- (carboxymethoxy) ethyl group, 4- [4- (2-carboxypropan-2-yl) phenyl] -4-hydroxybutyl group, 3-carboxypropyl group and the like.
上記R2において、「置換基を有してもよい環状アミノ基」としては、1−メチルピペリジン−4−イル基、4−メチルホモピペラジン−1−イル基、1−[3−(4−tert−ブチルベンゾイル)プロピル]ピペリジン−4−イル基、4−[3−(1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル)プロピル]ピペラジン−1−イル基、4−[2−(カルボキシメトキシ)エチル]ピペラジン−1−イル基、1−{4−[4−(2−カルボキシプロパン−2−イル)フェニル]−4−ヒドロキシブチル}ピペリジン−4−イル基、1−(3−カルボキシプロピル)ピペリジン−4−イル基が好ましい。In the above R 2 , the “cyclic amino group optionally having substituent (s)” includes 1-methylpiperidin-4-yl group, 4-methylhomopiperazin-1-yl group, 1- [3- (4- tert-butylbenzoyl) propyl] piperidin-4-yl group, 4- [3- (1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one-1-yl) propyl] piperazin-1-yl group, 4- [2- (carboxymethoxy) ethyl] piperazin-1-yl group, 1- {4- [4- (2-carboxypropan-2-yl) phenyl] -4-hydroxybutyl} piperidin-4-yl group, 1 A-(3-carboxypropyl) piperidin-4-yl group is preferred.
上記R2において、置換基を有してもよいアミノアルキル基における「アミノアルキル基」は、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基(当該「環状アミノ基」は、上記した「置換基を有してもよい環状アミノ基」における「環状アミノ基」と同義である。)が置換したアルキル基を意味する。中でも、ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基が置換したアルキル基が好ましい。なお、当該環状アミノ基としては、ピロリジニル基が好ましい。
このようなアミノアルキル基としては、具体的には例えば、2−(ジメチルアミノ)エチル基、2−(ピロリジン−2−イル)エチル基、2−[(イソプロピル)(メチル)アミノ]エチル基等が挙げられる。また、置換基を有してもよいアミノアルキル基における「置換基」としては、例えば、水酸基、フェニル基、アルキル基等が挙げられる。In the above R 2 , the “aminoalkyl group” in the aminoalkyl group which may have a substituent is an amino group, a monoalkylamino group, a dialkylamino group or a cyclic amino group (the “cyclic amino group” is as described above). It means an alkyl group substituted with the same meaning as “cyclic amino group” in “cyclic amino group optionally having substituent (s)”. Among these, an alkyl group substituted with a dialkylamino group or a cyclic amino group is preferable. The cyclic amino group is preferably a pyrrolidinyl group.
Specific examples of such an aminoalkyl group include 2- (dimethylamino) ethyl group, 2- (pyrrolidin-2-yl) ethyl group, 2-[(isopropyl) (methyl) amino] ethyl group, and the like. Is mentioned. Examples of the “substituent” in the aminoalkyl group which may have a substituent include a hydroxyl group, a phenyl group, and an alkyl group.
上記R2において、「置換基を有してもよいアミノアルキル基」としては、2−(ジメチルアミノ)エチル基、2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル基、2−[(メチル)(1−フェニル−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ]エチル基が好ましい。In the above R 2 , the “aminoalkyl group optionally having substituent (s)” is 2- (dimethylamino) ethyl group, 2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl group, 2-[(methyl ) (1-Phenyl-1-hydroxypropan-2-yl) amino] ethyl group is preferred.
なお、上記R2において、「アルキル基」、「アルキルベンゾイル基」、「カルボキシアルキルフェニル基」、「アミノアルキル基」、「モノアルキルアミノ基」、「ジアルキルアミノ基」におけるアルキル基部分としては、炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖のアルキル基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
また、上記R2において、「カルボキシアルコキシ基」におけるアルコキシ基部分としては、炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基が好ましく、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。In the above R 2 , as the alkyl group moiety in the “alkyl group”, “alkylbenzoyl group”, “carboxyalkylphenyl group”, “aminoalkyl group”, “monoalkylamino group”, “dialkylamino group”, A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
In the above R 2 , the alkoxy group moiety in the “carboxyalkoxy group” is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group. , Butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
上記R3において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、本発明においては、塩素原子が好ましい。また、一般式(1)においてR3のフェニル基上の置換位置は特に限定されないが、4位に置換するのが好ましい。
また、X、Y、R1、R2及びR3の組み合わせとしては、以下の(i)〜(iv)が好ましい。
(i)Xが単結合であり、Yが窒素原子であり、R1が水素原子であり、R2が置換基を有していてもよいアミノアルキル基であり、R3がハロゲン原子である組み合わせ
(ii)Xが酸素原子であり、Yがメチン基であり、R1がアルキル基であり、R2が置換基を有していてもよいアミノアルキル基であり、R3がハロゲン原子である組み合わせ
(iii)Xが酸素原子であり、Yが窒素原子であり、R1が水素原子であり、R2が置換基を有していてもよいアミノアルキル基であり、R3がハロゲン原子である組み合わせ
(iv)Xが酸素原子であり、Yがメチン基であり、R1が水素原子であり、R2が置換基を有していてもよい環状アミノ基であり、R3が水素原子である組み合わせIn the above R 3 , examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. In the present invention, a chlorine atom is preferable. In the general formula (1), the substitution position on the phenyl group of R 3 is not particularly limited, but substitution at the 4-position is preferable.
Further, X, Y, as the combination of R 1, R 2 and R 3, the following (i) ~ (iv) are preferred.
(I) X is a single bond, Y is a nitrogen atom, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is an aminoalkyl group which may have a substituent, and R 3 is a halogen atom. Combination (ii) X is an oxygen atom, Y is a methine group, R 1 is an alkyl group, R 2 is an optionally substituted aminoalkyl group, and R 3 is a halogen atom A certain combination (iii) X is an oxygen atom, Y is a nitrogen atom, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is an optionally substituted aminoalkyl group, and R 3 is a halogen atom (Iv) X is an oxygen atom, Y is a methine group, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is an optionally substituted cyclic amino group, and R 3 is hydrogen A combination that is an atom
本発明において、一般式(1)で表される化合物又はその塩は、ジアリールメチル構造をその共通骨格として有するものであり、具体的には例えば、エバスチン又はその塩;オキサトミド又はその塩;カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩等のカルビノキサミン又はその塩;クレマスチンフマル酸塩等のクレマスチン又はその塩;d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩等のクロルフェニラミン又はその塩;ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩等のジフェテロール又はその塩;ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩等のジフェニルピラリン又はその塩;ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩等のジフェンヒドラミン又はその塩;セチリジン塩酸塩等のセチリジン又はその塩;フェキソフェナジン又はその塩;ベポタスチンベシル酸塩等のベポタスチン又はその塩;ホモクロルシクリジン塩酸塩等のホモクロルシクリジン又はその塩等が挙げられる。
上記一般式(1)で表される化合物及びその塩、特に上記した化合物及びその塩は公知であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。In the present invention, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof has a diarylmethyl structure as a common skeleton, and specifically includes ebastine or a salt thereof; oxatomide or a salt thereof; Carbinoxamine such as samine diphenyl disulfonate and carbinoxamine maleate or salts thereof; clemastine or salt thereof such as clemastine fumarate; chlor such as d-chlorpheniramine maleate and dl-chlorpheniramine maleate Phenylamine or a salt thereof; Dipheterol or a salt thereof such as dipheterol hydrochloride or dipheterol phosphate; Diphenylpyraline or a salt thereof such as diphenylpyraline hydrochloride or diphenylpyraline theoclurate; Diphenhydramine hydrochloride or diphenhydramine salicylate; Zife Diphenhydramine or a salt thereof such as hydramine tannate; cetirizine or a salt thereof such as cetirizine hydrochloride; fexofenadine or a salt thereof; bepotastine or a salt thereof such as bepotastine besylate; a homochlorcyclidine hydrochloride or the like Examples include homochlorocyclidine or a salt thereof.
The compounds represented by the above general formula (1) and salts thereof, in particular, the above-described compounds and salts thereof are known and can be produced by known methods, and commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物における一般式(1)で表される化合物又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、1日あたり、一般式(1)で表される化合物又はその塩を0.01〜400mg、より好適には0.03〜300mg、特に好適には0.1〜200mg服用できる量を含有せしめることができる。なお、一般式(1)で表される化合物又はその塩として具体的な成分を用いる場合における好適な含有量を以下に例示するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。 The content of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. . For example, 0.01 to 400 mg, more preferably 0.03 to 300 mg, particularly preferably 0.1 to 200 mg of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is contained per day. It can be shown. In addition, although suitable content in the case of using a specific component as a compound represented by General formula (1) or its salt is illustrated below, this invention is not limited to this at all.
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてエバスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜50mg服用できる量が好ましく、0.5〜30mg服用できる量がより好ましく、1〜20mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてオキサトミド又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.3〜200mg服用できる量が好ましく、1〜100mg服用できる量がより好ましく、6〜60mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてカルビノキサミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜60mg服用できる量が好ましく、0.5〜30mg服用できる量がより好ましく、1〜16mg服用できる量がさらに好ましい。In the pharmaceutical composition of the present invention, when ebastine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content is preferably an amount that can be taken 0.1 to 50 mg per day, The amount that can be taken from 0.5 to 30 mg is more preferred, and the amount that can be taken from 1 to 20 mg is more preferred.
In the pharmaceutical composition of the present invention, when oxatomide or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content is preferably an amount that can be taken from 0.3 to 200 mg per day, The amount that can be taken 1 to 100 mg is more preferred, and the amount that can be taken 6 to 60 mg is more preferred.
In the pharmaceutical composition of the present invention, when carbinoxamine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content is preferably an amount that can be taken 0.1 to 60 mg per day, The amount that can be taken from 0.5 to 30 mg is more preferred, and the amount that can be taken from 1 to 16 mg is more preferred.
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてクレマスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、クレマスチンのフリー体換算で、0.01〜5mg服用できる量が好ましく、0.05〜3mg服用できる量がより好ましく、0.1〜2mg服用できる量がさらに好ましい。なお、クレマスチンフマル酸塩1.34mgはクレマスチンのフリー体として1mgに相当するものである。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてクロルフェニラミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜20mg服用できる量が好ましく、0.6〜12mg服用できる量がより好ましい。なお、クロルフェニラミン又はその塩として、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合、1日あたり、0.1〜15mg服用できる量が好ましく、0.6〜6mg服用できる量がより好ましく、1〜5mg服用できる量がさらに好ましい。dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合は、1日あたり、0.5〜20mg服用できる量が好ましく、1〜12mg服用できる量がより好ましく、2〜10mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてジフェテロール又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、1〜300mg服用できる量が好ましく、5〜150mg服用できる量がより好ましく、10〜100mg服用できる量がさらに好ましい。In the pharmaceutical composition of the present invention, when clemastine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content thereof is 0.01 to The amount that can be taken 5 mg is preferred, the amount that can be taken 0.05 to 3 mg is more preferred, and the amount that can be taken 0.1 to 2 mg is more preferred. In addition, 1.34 mg of clemastine fumarate corresponds to 1 mg as a free form of clemastine.
In the pharmaceutical composition of the present invention, when chlorpheniramine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content thereof is an amount that can be taken 0.1 to 20 mg per day. Preferably, the amount that can be taken 0.6 to 12 mg is more preferable. In addition, when using d-chlorpheniramine maleate as chlorpheniramine or its salt, the quantity which can be taken | dosed 0.1-15 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 0.6-6 mg is more preferable, 1 An amount that can be taken by -5 mg is more preferred. When dl-chlorpheniramine maleate is used, the amount that can be taken from 0.5 to 20 mg per day is preferred, the amount that can be taken from 1 to 12 mg is more preferred, and the amount that can be taken from 2 to 10 mg is even more preferred.
In the pharmaceutical composition of the present invention, when difeterol or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content is preferably an amount that can be taken from 1 to 300 mg per day, The amount that can be taken 150 mg is more preferred, and the amount that can be taken 10 to 100 mg is more preferred.
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてジフェニルピラリン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜13.5mg服用できる量が好ましく、1〜4.5mg服用できる量がより好ましい。なお、ジフェニルピラリン又はその塩として、ジフェニルピラリン塩酸塩を用いる場合、1日あたり、0.1〜12mg服用できる量が好ましく、1〜4mg服用できる量がより好ましい。ジフェニルピラリンテオクル酸塩を用いる場合、1日あたり、0.1〜13.5mg服用できる量が好ましく、1〜4.5mg服用できる量がより好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてジフェンヒドラミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、1〜300mg服用できる量が好ましく、5〜200mg服用できる量がより好ましく、15〜150mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてセチリジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜50mg服用できる量が好ましく、0.3〜30mg服用できる量がより好ましく、1〜20mg服用できる量がさらに好ましい。In the pharmaceutical composition of the present invention, when diphenylpyrine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content is an amount that can be taken 0.1 to 13.5 mg per day. The amount that can be taken 1 to 4.5 mg is more preferable. In addition, when using a diphenyl pyraline hydrochloride as diphenyl pyraline or its salt, the quantity which can be taken | dosed 0.1-12 mg per day is preferable, and the quantity which can be taken | dosed 1-4 mg is more preferable. When using diphenylpyraline theocuroate, the amount that can be taken 0.1 to 13.5 mg per day is preferred, and the amount that can be taken 1 to 4.5 mg is more preferred.
In the pharmaceutical composition of the present invention, when diphenhydramine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content is preferably an amount that can be taken from 1 to 300 mg per day, The amount that can be taken 200 mg is more preferred, and the amount that can be taken 15 to 150 mg is more preferred.
In the pharmaceutical composition of the present invention, when cetirizine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content is preferably an amount that can be taken 0.1 to 50 mg per day, The amount that can be taken 0.3 to 30 mg is more preferred, and the amount that can be taken 1 to 20 mg is more preferred.
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてフェキソフェナジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.3〜200mg服用できる量が好ましく、1〜100mg服用できる量がより好ましく、6〜60mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてベポタスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.1〜40mg服用できる量が好ましく、0.5〜30mg服用できる量がより好ましく、2〜20mg服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、一般式(1)で表される化合物又はその塩としてホモクロルシクリジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、1日あたり、0.3〜180mg服用できる量が好ましく、1〜90mg服用できる量がより好ましく、3〜60mg服用できる量がさらに好ましい。In the pharmaceutical composition of the present invention, when fexofenadine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content thereof can be taken in an amount of 0.3 to 200 mg per day. The amount that can be taken 1 to 100 mg is more preferable, and the amount that can be taken 6 to 60 mg is more preferable.
In the pharmaceutical composition of the present invention, when bepotastine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content is preferably an amount that can be taken 0.1 to 40 mg per day, The amount that can be taken from 0.5 to 30 mg is more preferred, and the amount that can be taken from 2 to 20 mg is more preferred.
In the pharmaceutical composition of the present invention, when homochlorocyclidine or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, the content is an amount that can be taken 0.3 to 180 mg per day. The amount that can be taken 1 to 90 mg is more preferred, and the amount that can be taken 3 to 60 mg is more preferred.
本発明においては、一般式(1)で表される化合物又はその塩として、「クロルフェニラミン又はその塩」、「クレマスチン又はその塩」、「カルビノキサミン又はその塩」又は「ジフェニルピラリン又はその塩」を用いるのが好ましい。 In the present invention, as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, “chlorpheniramine or a salt thereof”, “clemastine or a salt thereof”, “carbinoxamine or a salt thereof” or “diphenylpyrine or a salt thereof” Is preferably used.
本発明において、「クロルフェニラミン又はその塩」には、クロルフェニラミンそのもののほか、クロルフェニラミンの薬学上許容される塩も含まれる。
クロルフェニラミンには不斉炭素が存するため、光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。これらのうち、本発明においては、d−体、dl−体が好ましい。当該クロルフェニラミン又はその塩の具体例としては例えば、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩等が挙げられる。本発明においては、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、dl−クロルフェニラミンマレイン酸塩が好ましく、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。In the present invention, “chlorpheniramine or a salt thereof” includes not only chlorpheniramine itself but also a pharmaceutically acceptable salt of chlorpheniramine.
Since chlorpheniramine has an asymmetric carbon, it has an optical isomer, but in the present invention, any optical isomer may be included, which may be a single optical isomer or a mixture of various optical isomers. . Among these, in the present invention, d-form and dl-form are preferable. Specific examples of the chlorpheniramine or a salt thereof include chlorpheniramine, chlorpheniramine maleate, d-chlorpheniramine maleate, dl-chlorpheniramine maleate and the like. In the present invention, d-chlorpheniramine maleate and dl-chlorpheniramine maleate are preferable, and d-chlorpheniramine maleate is particularly preferable. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物におけるクロルフェニラミン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、クロルフェニラミン又はその塩を医薬組成物全質量に対して0.004〜1.5質量%含有するのが好ましく、0.02〜1質量%含有するのがより好ましく、0.04〜0.8質量%含有するのが特に好ましい。 The content of chlorpheniramine or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined and determined according to the above-mentioned daily dose. It is preferable to contain 0.004-1.5 mass% with respect to the total mass of the pharmaceutical composition, more preferably 0.02-1 mass%, more preferably 0.04-0.8 mass%. Particularly preferred.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、クロルフェニラミン又はその塩を0.0001〜1.5質量部含有するものが好ましく、0.0005〜0.7質量部含有するものがより好ましく、0.001〜0.5質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined and determined according to the daily dose of each component described above. However, it is preferable that loxoprofen or a salt thereof contains 0.0001 to 1.5 parts by mass of chlorpheniramine or a salt thereof with respect to 1 part by mass in terms of anhydrous loxoprofen sodium, 0.0005 to 0.7 What contains a mass part is more preferable, and what contains 0.001-0.5 mass part is especially preferable.
本発明において、「クレマスチン又はその塩」には、クレマスチンそのもののほか、クレマスチンの薬学上許容される塩も含まれる。クレマスチン又はその塩の具体例としては例えば、クレマスチン、クレマスチンフマル酸塩等が挙げられ、本発明においては、クレマスチンフマル酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 In the present invention, “clemastine or a salt thereof” includes not only clemastine itself but also a pharmaceutically acceptable salt of clemastine. Specific examples of clemastine or a salt thereof include, for example, clemastine, clemastine fumarate, etc. In the present invention, clemastine fumarate is preferred. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物におけるクレマスチン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、クレマスチン又はその塩を医薬組成物全質量に対してクレマスチンのフリー体換算で0.008〜0.4質量%含有するのが好ましく、0.01〜0.2質量%含有するのがより好ましく、0.015〜0.15質量%含有するのが特に好ましい。 The content of clemastine or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined and determined according to the above-mentioned daily dose, but clemastine or a salt thereof may be added to the entire pharmaceutical composition. It is preferable to contain 0.008-0.4 mass% in conversion of the free body of clemastine with respect to mass, It is more preferable to contain 0.01-0.2 mass%, 0.015-0.15 mass% It is particularly preferable to contain it.
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、クレマスチン又はその塩をクレマスチンのフリー体換算で0.0006〜0.5質量部含有するものが好ましく、0.0012〜0.1質量部含有するものがより好ましく、0.002〜0.03質量部含有するものがさらに好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and clemastine or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined and determined according to the daily dose of each component described above. Alternatively, it is preferable to contain 0.0006 to 0.5 parts by mass of clemastine or a salt thereof in terms of a free form of clemastine with respect to 1 part by mass of loxoprofen sodium anhydride in terms of its salt. More preferably, it contains 0.002 to 0.03 parts by mass.
本発明において、「カルビノキサミン又はその塩」には、カルビノキサミンそのもののほか、カルビノキサミンの薬学上許容される塩も含まれる。カルビノキサミン又はその塩の具体例としては例えば、カルビノキサミン、カルビノキサミンマレイン酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩等が挙げられ、本発明においては、カルビノキサミンマレイン酸塩がより好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 In the present invention, “carbinoxamine or a salt thereof” includes not only carbinoxamine itself but also a pharmaceutically acceptable salt of carbinoxamine. Specific examples of carbinoxamine or a salt thereof include carbinoxamine, carbinoxamine maleate, carbinoxamine diphenyl disulfonate, and the like, and carbinoxamine maleate is more preferable in the present invention. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物におけるカルビノキサミン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、カルビノキサミン又はその塩を医薬組成物全質量に対して0.004〜4質量%含有するのが好ましく、0.02〜3質量%含有するのがより好ましく、0.04〜2質量%含有するのが特に好ましい。 The content of carbinoxamine or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined and determined according to the above-mentioned daily dose. Carbinoxamine or a salt thereof may be added to the entire pharmaceutical composition. It is preferable to contain 0.004-4 mass% with respect to mass, It is more preferable to contain 0.02-3 mass%, It is especially preferable to contain 0.04-2 mass%.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びカルビノキサミン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、カルビノキサミン又はその塩を0.0003〜6質量部含有するものが好ましく、0.002〜1質量部含有するものがより好ましく、0.005〜0.3質量部含有するものがさらに好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriately examining according to the daily dose of each component described above. However, with respect to 1 part by mass of loxoprofen or a salt thereof in terms of anhydrous loxoprofen sodium, one containing 0.0003 to 6 parts by mass of carbinoxamine or a salt thereof is preferable, and one containing 0.002 to 1 parts by mass is more preferable. More preferably, 0.005 to 0.3 parts by mass is contained.
本発明において、「ジフェニルピラリン又はその塩」には、ジフェニルピラリンそのもののほか、ジフェニルピラリンの薬学上許容される塩も含まれる。ジフェニルピラリン又はその塩の具体例としては例えば、ジフェニルピラリン、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩等が挙げられ、本発明においては、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩が好ましく、ジフェニルピラリン塩酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 In the present invention, “diphenylpyrine or a salt thereof” includes not only diphenylpyraline itself but also a pharmaceutically acceptable salt of diphenylpyraline. Specific examples of diphenylpyraline or a salt thereof include, for example, diphenylpyraline, diphenylpyraline hydrochloride, diphenylpyraline theocuroate and the like. In the present invention, diphenylpyraline hydrochloride and diphenylpyraline theocuroate are preferable, Diphenylpyraline hydrochloride is particularly preferred. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物におけるジフェニルピラリン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ジフェニルピラリン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、通常0.004〜3質量%含有するものであり、0.004〜2.5質量%含有するのが好ましく、0.04〜2質量%含有するのがより好ましく、0.04〜1.5質量%含有するのがさらに好ましく、0.06〜1質量%含有するのが特に好ましい。 The content of diphenylpyralin or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the above-mentioned daily dose. It is usually 0.004 to 3% by mass with respect to the total mass of the product, preferably 0.004 to 2.5% by mass, more preferably 0.04 to 2% by mass, It is more preferable to contain 0.04-1.5 mass%, and it is especially preferable to contain 0.06-1 mass%.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、ジフェニルピラリン又はその塩を0.0001〜3質量部含有するものが好ましく、0.0005〜2.5質量部含有するものがより好ましく、0.001〜1質量部含有するものがさらに好ましく、0.001〜0.3質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyraline or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriately examining according to the daily dose of each component described above. Although it is good, what contains 0.0001-3 mass parts of diphenyl pyralin or its salt is preferable with respect to 1 mass part of loxoprofen or its salt in conversion of loxoprofen sodium anhydride, 0.0005-2.5 mass part is contained. More preferable are those containing 0.001 to 1 parts by mass, and particularly preferable are those containing 0.001 to 0.3 parts by mass.
<成分(B−2)>
本発明において、一般式(2)<Component (B-2)>
In the present invention, the general formula (2)
[式(2)中、R4は水素原子又はメチル基を示し、R5は水素原子又は水酸基を示す。]
で表される化合物又はその塩には、一般式(2)で表される化合物そのもののほか、一般式(2)で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。一般式(2)で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式(2)で表される化合物、一般式(2)で表される化合物の塩酸塩等の無機酸塩や有機酸塩が挙げられ、一般式(2)で表される化合物の塩酸塩がより好ましい。[In the formula (2), R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 5 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group. ]
In addition to the compound itself represented by the general formula (2), a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (2) is also included in the compound represented by general formula (2). Specific examples of the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof include, for example, an inorganic acid salt such as a compound represented by the general formula (2), a hydrochloride of the compound represented by the general formula (2), and the like. Organic acid salt is mentioned, The hydrochloride of the compound represented by General formula (2) is more preferable.
一般式(2)で表される化合物又はその塩としては、
(a)ブロムヘキシン(R4がメチル基であり、R5が水素原子である化合物)又はその塩
(b)アンブロキソール(R4が水素原子であり、R5が水酸基である化合物)又はその塩
(c)R4がメチル基であり、R5が水酸基である化合物又はその塩
(d)R4及びR5が水素原子である化合物又はその塩
が挙げられるが、(a)ブロムヘキシン又はその塩、(b)アンブロキソール又はその塩が好ましく、ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩が特に好ましい。As the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof,
(A) Bromohexine (a compound in which R 4 is a methyl group and R 5 is a hydrogen atom) or a salt thereof (b) Ambroxol (a compound in which R 4 is a hydrogen atom and R 5 is a hydroxyl group) or a salt thereof Salt (c) a compound wherein R 4 is a methyl group and R 5 is a hydroxyl group or a salt thereof (d) a compound wherein R 4 and R 5 are a hydrogen atom or a salt thereof, (a) bromohexine or a salt thereof Salt, (b) ambroxol or a salt thereof is preferable, and bromohexine hydrochloride or ambroxol hydrochloride is particularly preferable.
また、一般式(2)において、R5が水酸基である場合は、当該置換基のα炭素は不斉中心となり、S体及びR体から選ばれる異性体が存在するが、本発明においては、それらのいずれでもよく、また、それらの混合物であってもよい。なお、これらの化合物は、単独で用いてもよく、二種以上を混合して用いてもよい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。In the general formula (2), when R 5 is a hydroxyl group, the α carbon of the substituent is an asymmetric center, and there are isomers selected from the S and R isomers. Any of them may be sufficient, and a mixture thereof may be sufficient. In addition, these compounds may be used independently and may mix and use 2 or more types. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物における一般式(2)で表される化合物又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、一般式(2)で表される化合物又はその塩がブロムヘキシン又はその塩の場合、1日あたり、ブロムヘキシン又はその塩をブロムヘキシン塩酸塩に換算して0.1〜50mg、より好適には0.5〜25mg、特に好適には1〜15mg服用できる量を含有せしめることができる。また、一般式(2)で表される化合物又はその塩がアンブロキソール又はその塩の場合、1日あたり、アンブロキソール又はその塩をアンブロキソール塩酸塩に換算して0.1〜150mg、より好適には0.5〜100mg、特に好適には1〜50mg服用できる量を含有せしめることができる。 The content of the compound represented by the general formula (2) or the salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. . For example, when the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof is bromohexine or a salt thereof, 0.1 to 50 mg, more preferably 0, in terms of bromhexine or a salt thereof converted into bromohexine hydrochloride per day. .5 to 25 mg, particularly preferably 1 to 15 mg can be taken. In addition, when the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof is ambroxol or a salt thereof, 0.1 to 150 mg of ambroxol or a salt thereof is converted into ambroxol hydrochloride per day. More preferably, it can be contained in an amount of 0.5 to 100 mg, particularly preferably 1 to 50 mg.
本発明においては、一般式(2)で表される化合物又はその塩を医薬組成物全質量に対して0.001〜20質量%含有するのが好ましい。また、一般式(2)で表される化合物又はその塩がブロムヘキシン又はその塩の場合、医薬組成物全質量に対してブロムヘキシン塩酸塩に換算して0.004〜5質量%含有するのが好ましく、0.02〜4質量%含有するのがより好ましく、0.04〜3質量%含有するのが特に好ましい。さらに、一般式(2)で表される化合物又はその塩がアンブロキソール又はその塩の場合、医薬組成物全質量に対してアンブロキソール塩酸塩に換算して0.004〜15質量%含有するのが好ましく、0.02〜12.5質量%含有するのがより好ましく、0.04〜10質量%含有するのが特に好ましい。 In this invention, it is preferable to contain 0.001-20 mass% of compounds or its salt represented by General formula (2) with respect to the pharmaceutical composition total mass. In addition, when the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof is bromohexine or a salt thereof, it is preferably contained in an amount of 0.004 to 5% by mass in terms of bromohexine hydrochloride with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. 0.02 to 4% by mass is more preferable, and 0.04 to 3% by mass is particularly preferable. Furthermore, when the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof is ambroxol or a salt thereof, 0.004 to 15% by mass in terms of ambroxol hydrochloride is contained with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. It is preferable to contain 0.02 to 12.5% by mass, and 0.04 to 10% by mass is particularly preferable.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及び一般式(2)で表される化合物又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、一般式(2)で表される化合物又はその塩がブロムヘキシン又はその塩である場合、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、ブロムヘキシン又はその塩をブロムヘキシン塩酸塩に換算して0.0001〜10質量部含有するものが好ましく、0.0005〜2質量部含有するものがより好ましく、0.001〜1質量部含有するものが特に好ましい。また、一般式(2)で表される化合物又はその塩がアンブロキソール又はその塩である場合、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、アンブロキソール又はその塩をアンブロキソール塩酸塩に換算して0.0001〜10質量部含有するものが好ましく、0.0005〜5質量部含有するものがより好ましく、0.001〜3質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and depends on the daily dose of each component described above. However, when the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof is bromhexine or a salt thereof, loxoprofen or a salt thereof is added to 1 part by mass in terms of anhydrous loxoprofen sodium, What contains 0.0001-10 mass parts of bromhexine or its salt converted into bromohexine hydrochloride is preferable, what contains 0.0005-2 mass parts is more preferable, and what contains 0.001-1 mass parts. Particularly preferred. In addition, when the compound represented by the general formula (2) or a salt thereof is ambroxol or a salt thereof, loxoprofen or a salt thereof is added to 1 part by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride with respect to an ambroxol or a salt thereof. Those containing 0.0001 to 10 parts by mass in terms of ambroxol hydrochloride are preferred, those containing 0.0005 to 5 parts by mass are more preferred, and those containing 0.001 to 3 parts by mass are particularly preferred.
<成分(B−3)>
本発明において、下記一般式(3)<Component (B-3)>
In the present invention, the following general formula (3)
[式(3)中、R6は水素原子、アルキル基、カルバモイル基又は置換基を有していてもよいアルコキシ基を示し、R7は水素原子、アシルアミノ基又はスルホ基を示す。なお、式中のフェノール性水酸基はエーテル化されてもよい。]
で表される化合物又はその塩には、一般式(3)で表される化合物そのもののほか、一般式(3)で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。当該一般式(3)で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式(3)で表される化合物、一般式(3)で表される化合物のアルカリ金属塩等が挙げられ、一般式(3)で表される化合物のアルカリ金属塩としては、一般式(3)で表される化合物のカリウム塩がより好ましい。[In the formula (3), R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a carbamoyl group or an alkoxy group which may have a substituent, and R 7 represents a hydrogen atom, an acylamino group or a sulfo group. In addition, the phenolic hydroxyl group in the formula may be etherified. ]
In addition to the compound itself represented by the general formula (3), a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (3) is also included in the compound represented by general formula (3). Specific examples of the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof include, for example, a compound represented by the general formula (3), an alkali metal salt of the compound represented by the general formula (3), and the like. As the alkali metal salt of the compound represented by the general formula (3), the potassium salt of the compound represented by the general formula (3) is more preferable.
上記R6において、アルキル基としては、直鎖又は分枝鎖の炭素数1〜6のアルキル基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。本発明においては、メチル基が好ましい。
また、アルコキシ基としては、直鎖又は分枝鎖の炭素数1〜6のアルコキシ基が好ましく、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。本発明においては、メトキシ基が好ましい。
当該アルコキシ基に置換し得る基としては、水酸基;臭素原子、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられ、これらを置換基として1個又は複数個有していてもよい。
上記R7において、アシルアミノ基としては、炭素数2〜6のアシルアミノ基が好ましく、具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基等が挙げられる。本発明においては、アセチル基が好ましい。In the above R 6 , the alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Etc. In the present invention, a methyl group is preferred.
The alkoxy group is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group, and a hexyloxy group. Is mentioned. In the present invention, a methoxy group is preferred.
Examples of the group that can be substituted on the alkoxy group include a hydroxyl group; a halogen atom such as a bromine atom, a chlorine atom, a fluorine atom, and an iodine atom, and these may have one or more as a substituent.
In the above R 7 , the acylamino group is preferably an acylamino group having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, and a valeryl group. In the present invention, an acetyl group is preferred.
上記一般式(3)において、フェノール性水酸基がエーテル化された場合としては、例えば、直鎖又は分枝鎖の炭素数1〜3の一価アルコールでフェノール性水酸基がエーテル化されたもの、直鎖又は分枝鎖の炭素数1〜3の多価アルコールでフェノール性水酸基がエーテル化されたもの等が挙げられる。一価アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノールが挙げられる。また、多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。本発明においては、直鎖又は分枝鎖の炭素数1〜3の一価アルコールとして、エタノールでフェノール性水酸基がエーテル化されたものが好ましく、直鎖又は分枝鎖の炭素数1〜3の多価アルコールとして、グリセリンでフェノール性水酸基がエーテル化されたものが好ましい。なお、フェノール性水酸基がエーテル化された場合において、エーテル化反応は特に限定されるものではない。 In the general formula (3), examples of the case where the phenolic hydroxyl group is etherified include, for example, those obtained by etherifying the phenolic hydroxyl group with a linear or branched monohydric alcohol having 1 to 3 carbon atoms. Examples thereof include those in which a phenolic hydroxyl group is etherified with a chain or branched polyhydric alcohol having 1 to 3 carbon atoms. Examples of the monohydric alcohol include methanol, ethanol, and propanol. Examples of the polyhydric alcohol include ethylene glycol, propylene glycol, and glycerin. In the present invention, a monohydric alcohol having 1 to 3 carbon atoms having a straight chain or a branched chain is preferably one in which a phenolic hydroxyl group is etherified with ethanol, and having 1 to 3 carbon atoms having a straight chain or a branched chain. As the polyhydric alcohol, those in which a phenolic hydroxyl group is etherified with glycerin are preferable. When the phenolic hydroxyl group is etherified, the etherification reaction is not particularly limited.
また、式(3)中のフェノール性水酸基、R6及びR7の組み合わせとしては、以下の(v)〜(ix)が好ましい。
(v)フェノール性水酸基が、エーテル化されていないフェノール性水酸基であり、R6が、置換基を有していてもよいアルコキシ基であり、R7が、スルホ基である組み合わせ
(vi)フェノール性水酸基が、エーテル化されているフェノール性水酸基であり、R6が、置換基を有していてもよいアルコキシ基であり、R7が、水素原子である組み合わせ
(vii)フェノール性水酸基が、エーテル化されていないフェノール性水酸基であり、R6が、アルキル基であり、R7が、スルホ基である組み合わせ
(viii)フェノール性水酸基が、エーテル化されていないフェノール性水酸基であり、R6が、水素原子であり、R7が、アシルアミノ基である組み合わせ
(ix)フェノール性水酸基が、エーテル化されているフェノール性水酸基であり、R6が、カルバモイル基であり、R7が、水素原子である組み合わせFurther, the following (v) to (ix) are preferable as the combination of the phenolic hydroxyl group, R 6 and R 7 in the formula (3).
(V) A combination in which the phenolic hydroxyl group is an unetherified phenolic hydroxyl group, R 6 is an optionally substituted alkoxy group, and R 7 is a sulfo group (vi) phenol A combination in which the functional hydroxyl group is a phenolic hydroxyl group that is etherified, R 6 is an alkoxy group that may have a substituent, and R 7 is a hydrogen atom (vii) a phenolic hydroxyl group which are not etherified, R 6 is an alkyl group, R 7 is combined a sulfo group (viii) phenolic hydroxyl group, a phenolic hydroxyl group which are not etherified, R 6 There is a hydrogen atom, R 7 is combined an acylamino group (ix) phenolic hydroxyl group, phenolic hydroxyl acid has been etherified And the combination R 6 is a carbamoyl group, R 7 is a hydrogen atom
本発明の一般式(3)で表される化合物又はその塩としては、2−メトキシフェノール誘導体(グアヤコール誘導体)又はその塩、2−メチルフェノール誘導体(クレゾール誘導体)又はその塩が好適な具体例として挙げられる。
グアヤコール誘導体又はその塩としては、グアイフェネシン(グアヤコールグリセリンエーテル;(2RS)−3−(2−メトキシフェノキシ)プロパン−1,2−ジオール)又はその塩;グアヤコールスルホン酸、グアヤコールスルホン酸カリウム等のグアヤコールスルホン酸又はその塩が好ましい。また、クレゾール誘導体又はその塩としては、クレゾールスルホン酸(2−メチルフェノールスルホン酸)、クレゾールスルホン酸カリウム等のクレゾールスルホン酸又はその塩が好ましい。Preferred examples of the compound represented by the general formula (3) of the present invention or a salt thereof include a 2-methoxyphenol derivative (guaiacol derivative) or a salt thereof, a 2-methylphenol derivative (cresol derivative) or a salt thereof. Can be mentioned.
Examples of guaiacol derivatives or salts thereof include guaifenesin (guaiacol glycerin ether; (2RS) -3- (2-methoxyphenoxy) propane-1,2-diol) or salts thereof; guaiacol sulfones such as guaiacol sulfonic acid and potassium guaiacol sulfonate. An acid or a salt thereof is preferred. Moreover, as a cresol derivative or its salt, cresol sulfonic acid or its salts, such as cresol sulfonic acid (2-methylphenol sulfonic acid) and potassium cresol sulfonate, are preferable.
また、一般式(3)で表される化合物又はその塩としては、アセトアミノフェン(N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド)、エテンザミド(エトキシベンズアミド)も好適な具体例として挙げられる。
本発明において、一般式(3)で表される化合物又はその塩としては、グアヤコール誘導体又はその塩、クレゾール誘導体又はその塩、アセトアミノフェン、エテンザミドが好ましく、グアヤコール誘導体又はその塩、アセトアミノフェン、エテンザミドがより好ましく、グアヤコールスルホン酸又はその塩、グアイフェネシン、アセトアミノフェン、エテンザミドが更に好ましく、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、アセトアミノフェン、エテンザミドが特に好ましい。
これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。As the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof, acetaminophen (N- (4-hydroxyphenyl) acetamide) and ethenzamide (ethoxybenzamide) are also preferable examples.
In the present invention, the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof is preferably a guaiacol derivative or a salt thereof, a cresol derivative or a salt thereof, acetaminophen or etenzamide, a guaiacol derivative or a salt thereof, acetaminophen, Ethenzamide is more preferable, guaiacol sulfonic acid or a salt thereof, guaifenesin, acetaminophen, and ethenamide are more preferable, and potassium guaiacol sulfonate, guaifenesin, acetaminophen, and ethenamide are particularly preferable.
These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物における一般式(3)で表される化合物又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、1日あたり、一般式(3)で表される化合物又はその塩を5〜2000mg、より好適には10〜1700mg、特に好適には25〜1500mg服用できる量を含有せしめることができる。 The content of the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. . For example, the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof can be contained in an amount of 5 to 2000 mg, more preferably 10 to 1700 mg, and particularly preferably 25 to 1500 mg per day.
なお、一般式(3)で表される化合物又はその塩として、グアヤコール誘導体又はその塩を用いる場合、1日あたり、グアヤコール誘導体又はその塩を10〜600mg、より好適には20〜450mg、特に好適には30〜300mg服用できる量を含有せしめるのが好ましい。また、一般式(3)で表される化合物又はその塩として、クレゾール誘導体又はその塩を用いる場合、1日あたり、クレゾール誘導体又はその塩を5〜550mg、より好適には10〜400mg、特に好適には25〜270mg服用できる量を含有せしめるのが好ましい。一般式(3)で表される化合物又はその塩として、アセトアミノフェンを用いる場合、1日あたり、アセトアミノフェンを10〜1500mg、より好適には50〜1200mg、特に好適には100〜1000mg服用できる量を含有せしめるのが好ましい。一般式(3)で表される化合物又はその塩として、エテンザミドを用いる場合、1日あたり、エテンザミドを50〜2000mg、より好適には100〜1700mg、特に好適には150〜1500mg服用できる量を含有せしめるのが好ましい。 In addition, when a guaiacol derivative or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof, 10 to 600 mg, more preferably 20 to 450 mg, particularly preferably a guaiacol derivative or a salt thereof per day. It is preferable to contain an amount of 30 to 300 mg. When a cresol derivative or a salt thereof is used as the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof, the cresol derivative or a salt thereof is preferably 5 to 550 mg, more preferably 10 to 400 mg, particularly preferably per day. It is preferable to contain an amount of 25 to 270 mg that can be taken. When acetaminophen is used as the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof, 10 to 1500 mg, more preferably 50 to 1200 mg, particularly preferably 100 to 1000 mg of acetaminophen per day is used. It is preferable to include an amount that can be obtained. When etenzamide is used as the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof, it contains 50 to 2000 mg, more preferably 100 to 1700 mg, and particularly preferably 150 to 1500 mg of etezamide per day. Preferably.
本発明においては、一般式(3)で表される化合物又はその塩を医薬組成物全質量に対して0.2〜85質量%含有するのが好ましい。また、一般式(3)で表される化合物又はその塩がグアヤコール誘導体又はその塩である場合、医薬組成物全質量に対して0.4〜50質量%含有するのが好ましく、0.8〜40質量%含有するのがより好ましく、1.2〜36質量%含有するのが特に好ましい。さらに、一般式(3)で表される化合物又はその塩がクレゾール誘導体又はその塩である場合、医薬組成物全質量に対して0.2〜35質量%含有するのが好ましく、0.4〜25質量%含有するのがより好ましく、1〜20質量%含有するのが特に好ましい。一般式(3)で表される化合物又はその塩がアセトアミノフェンである場合、医薬組成物全質量に対して0.4〜65質量%含有するのが好ましく、2〜50質量%含有するのがより好ましく、4〜45質量%含有するのが特に好ましい。一般式(3)で表される化合物又はその塩がエテンザミドである場合、医薬組成物全質量に対して2〜85質量%含有するのが好ましく、4〜70質量%含有するのがより好ましく、6〜65質量%含有するのが特に好ましい。 In this invention, it is preferable to contain 0.2-85 mass% of compounds or its salt represented by General formula (3) with respect to the pharmaceutical composition total mass. In addition, when the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof is a guaiacol derivative or a salt thereof, it is preferably contained in an amount of 0.4 to 50% by mass relative to the total mass of the pharmaceutical composition, 0.8 to The content is more preferably 40% by mass, and particularly preferably 1.2 to 36% by mass. Furthermore, when the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof is a cresol derivative or a salt thereof, it is preferably contained in an amount of 0.2 to 35% by mass relative to the total mass of the pharmaceutical composition, 0.4 to The content is more preferably 25% by mass, and particularly preferably 1 to 20% by mass. When the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof is acetaminophen, it is preferably contained in an amount of 0.4 to 65% by mass, more preferably 2 to 50% by mass based on the total mass of the pharmaceutical composition. Is more preferable, and it is especially preferable to contain 4-45 mass%. When the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof is etenzamid, it is preferably contained in an amount of 2 to 85% by mass, more preferably 4 to 70% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition. It is particularly preferable to contain 6 to 65% by mass.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及び一般式(3)で表される化合物又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、一般式(3)で表される化合物又はその塩を0.015〜200質量部含有するものが好ましく、0.04〜60質量部含有するものがより好ましく、0.13〜25質量部含有するものがさらに好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and depends on the daily dose of each component described above. The loxoprofen or a salt thereof is contained in an amount of 0.015 to 200 parts by mass of the compound represented by the general formula (3) or a salt thereof with respect to 1 part by mass of loxoprofen sodium as an anhydride. What contains is preferable, What contains 0.04-60 mass parts is more preferable, What contains 0.13-25 mass parts is further more preferable.
<成分(B−4)>
本発明において、「コデイン類」とは、コデイン、ジヒドロコデイン及びこれらの塩並びにこれらの溶媒和物からなる群より選ばれる1種又は2種以上のものを意味する。この群にはコデインやジヒドロコデインそのもののほか、コデインやジヒドロコデインの薬学上許容される塩やこれらの溶媒和物も含まれる。コデイン類の具体例としては例えば、コデイン、ジヒドロコデイン、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩等が挙げられ、本発明の医薬組成物を総合感冒薬等として利用した場合の観点から、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩がより好ましく、ジヒドロコデインリン酸塩がさらに好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。<Component (B-4)>
In the present invention, “codeines” means one or more selected from the group consisting of codeine, dihydrocodeine and salts thereof, and solvates thereof. This group includes codeine and dihydrocodeine itself, as well as pharmaceutically acceptable salts of codeine and dihydrocodeine and solvates thereof. Specific examples of codeines include, for example, codeine, dihydrocodeine, codeine phosphate hydrate, dihydrocodeine phosphate and the like. From the viewpoint of using the pharmaceutical composition of the present invention as a general cold medicine, codeine phosphate water More preferred are Japanese and dihydrocodeine phosphate, and more preferred is dihydrocodeine phosphate. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物におけるコデイン類の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、1日あたり、コデイン類を2〜60mg、より好適には4〜48mg、特に好適には6〜36mg服用できる量を含有せしめることができる。なお、コデイン類として、コデインリン酸塩水和物を用いる場合、1日あたり、コデインリン酸塩水和物を4〜60mg、より好適には8〜48mg、特に好適には12〜36mg服用できる量を含有せしめるのが好ましい。また、ジヒドロコデインリン酸塩を用いる場合は、1日あたり、ジヒドロコデインリン酸塩を2〜30mg、より好適には4〜24mg、特に好適には6〜24mg服用できる量を含有せしめるのが好ましい。
本発明においては、コデイン類を医薬組成物全質量に対して0.08〜4質量%含有するのが好ましい。また、コデイン類がコデインリン酸塩水和物である場合、医薬組成物全質量に対して0.15〜4質量%含有するのが好ましく、0.3〜3質量%含有するのがより好ましく、0.5〜2.5質量%含有するのが特に好ましい。さらに、コデイン類がジヒドロコデインリン酸塩である場合、医薬組成物全質量に対して0.08〜2質量%含有するのが好ましく、0.16〜1.5質量%含有するのがより好ましく、0.24〜1.5質量%含有するのが特に好ましい。The content of codeine in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. For example, 2-60 mg, more preferably 4 to 48 mg, particularly preferably 6 to 36 mg of codeine can be contained per day. In addition, when using codeine phosphate hydrate as codeines, 4-60 mg of codeine phosphate hydrate is contained per day, more preferably 8 to 48 mg, and particularly preferably 12 to 36 mg. Is preferred. Moreover, when using dihydrocodeine phosphate, it is preferable to contain 2-30 mg of dihydrocodeine phosphate per day, more preferably 4-24 mg, particularly preferably 6-24 mg.
In this invention, it is preferable to contain 0.08-4 mass% of codeines with respect to the pharmaceutical composition total mass. Moreover, when codeine is codeine phosphate hydrate, it is preferable to contain 0.15-4 mass% with respect to the pharmaceutical composition total mass, and it is more preferable to contain 0.3-3 mass%, 0 It is particularly preferable to contain 5 to 2.5% by mass. Furthermore, when the codeine is dihydrocodeine phosphate, it is preferably contained in an amount of 0.08 to 2% by mass, more preferably 0.16 to 1.5% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition, The content is particularly preferably 0.24 to 1.5% by mass.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、コデイン類を0.005〜4質量部含有するものが好ましく、0.01〜2質量部含有するものがより好ましく、0.02〜1質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and codeines contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the daily dose of each component described above. , Loxoprofen or a salt thereof is preferably one containing 0.005 to 4 parts by mass of codeine, more preferably 0.01 to 2 parts by mass based on 1 part by mass in terms of anhydrous loxoprofen sodium. What contains 0.02-1 mass part is especially preferable.
<成分(B−5)>
本発明において、「エフェドリン類」とは、エフェドリン及びエフェドリンの誘導体並びにそれらの塩からなる群より選ばれる1種以上を意味する。ここで、エフェドリンの誘導体としては、ノルエフェドリン(フェニルプロパノールアミン)、メチルエフェドリン等が挙げられる。また、塩としては、薬学上許容される無機酸や有機酸の塩が挙げられ、好適な具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、サッカリン塩が挙げられる。また、エフェドリンには2つの不斉炭素が存するため、種々の光学異性体が存するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。本発明においては、l−体、dl−体が好ましい。<Component (B-5)>
In the present invention, “ephedrines” means one or more selected from the group consisting of ephedrine, ephedrine derivatives, and salts thereof. Here, examples of derivatives of ephedrine include norephedrine (phenylpropanolamine) and methylephedrine. Examples of the salt include salts of pharmaceutically acceptable inorganic acids and organic acids, and preferred specific examples include hydrochloride, sulfate, and saccharin salt. In addition, since ephedrine has two asymmetric carbons, there are various optical isomers. In the present invention, any optical isomer may be included, and a single optical isomer may be used. A mixture of In the present invention, l-form and dl-form are preferable.
本発明において、エフェドリン類の具体例としては例えば、l−メチルエフェドリン塩酸塩、dl−メチルエフェドリン塩酸塩等のメチルエフェドリン塩酸塩;l−メチルエフェドリンサッカリン塩、dl−メチルエフェドリンサッカリン塩等のメチルエフェドリンサッカリン塩の他、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩等が挙げられ、これらを単独で、又は2種以上を組合わせて用いることができる。なお、エフェドリンとプソイドエフェドリンは互いにエナンチオマーの関係にあるものである。これらのうち、本発明においては、dl−メチルエフェドリン塩酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 In the present invention, specific examples of ephedrines include, for example, methylephedrine hydrochloride such as l-methylephedrine hydrochloride and dl-methylephedrine hydrochloride; methylephedrine such as l-methylephedrine saccharin salt and dl-methylephedrine saccharin salt In addition to saccharin salts, pseudoephedrine hydrochloride, pseudoephedrine sulfate and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination of two or more. Ephedrine and pseudoephedrine are in an enantiomeric relationship with each other. Of these, dl-methylephedrine hydrochloride is preferred in the present invention. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
また、本発明において「エフェドリン類」としては、これらを成分として含有するマオウ(麻黄)も用いることができる。
マオウは、第十六改正日本薬局方に掲載されているとおり、Ephedra sinica Stapf、Ephedra intermedia Schrenk et C. A. Meyer又はEphedra equisetina Bunge (Ephedraceae) の地上茎を意味する。マオウは必要に応じてその形態を調節することができ、小片、小塊に切断若しくは破砕、又は粉末に粉砕することができる。例えば、マオウの粉末は「マオウ末」という。
また、マオウは、第十六改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に基づき、適当な大きさとした後に、適当な浸出剤を加えて浸出した液や浸出液を濃縮した液、すなわち「エキス」や「チンキ」等としてもよい。浸出剤としては、メタノール、エタノール及びn−ブタノール等の低級一価アルコール;エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール及びグリセリン等の低級多価アルコール;ジエチルエーテル等のエーテル類;アセトン及びエチルメチルケトン等のケトン類;酢酸エチルエステル等のエステル類;ジクロロメタン及びクロロホルム等のハロゲノアルカン類;ベンゼン及びトルエン等の芳香族炭化水素;及び水等が挙げられる。これらは各々単独で用いてもよいし、2種以上を混合して用いてもよい。さらにエキスは乾燥することもできる。In the present invention, “ephedrines” can also be used mah (mao) containing these as ingredients.
Maou means the ground stem of Ephedra sinica Stapf, Ephedra intermedia Schrenk et CA Meyer or Ephedra equisetina Bunge (Ephedraceae), as published in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia. Maow can be adjusted in shape as needed, and can be cut or crushed into small pieces, lumps, or ground into powder. For example, Maow powder is called “Maow powder”.
In addition, Maou is prepared according to the publicly known methods described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations, etc. It may be “extract” or “tinced”. Examples of leaching agents include lower monohydric alcohols such as methanol, ethanol and n-butanol; lower polyhydric alcohols such as ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol and glycerine; ethers such as diethyl ether; acetone and ethyl Ketones such as methyl ketone; esters such as ethyl acetate; halogenoalkanes such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and water. These may be used alone or in combination of two or more. Furthermore, the extract can be dried.
本発明において、エフェドリン類としてマオウを用いる場合、マオウ末、マオウ流エキス、マオウ軟エキス、マオウ乾燥エキス、マオウエキス等が好ましく、これらを単独で、又は2種以上を組み合わせて用いることができる。さらに、マオウを用いる場合は、マオウを含む漢方処方である、カッコントウ(葛根湯)、ショウセイリュウトウ(小青竜湯)、マオウトウ(麻黄湯)等を用いることもできる。これらは、公知の方法により製造してもよいし、市販品を用いてもよい。 In the present invention, when maou is used as the ephedrines, maou powder, mao stream extract, mao soft extract, mao dry extract, mao extract and the like are preferable, and these can be used alone or in combination of two or more. Furthermore, when using maou, Chinese herbal prescriptions including maou, kakonto (Kakkonto), shosei ryoutou (Sho Seiryuto), maoutou (maoyuto), etc. can also be used. These may be produced by known methods, or commercially available products may be used.
本発明の医薬組成物におけるエフェドリン類の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、1日あたり、エフェドリン類を5〜500mg、より好適には10〜360mg、特に好適には20〜240mg服用できる量を含有せしめることができる。
なお、エフェドリン類の一部又は全ては、上述のマオウに代替することができる。エフェドリン類としてマオウを用いる場合は、例えば、1日あたり、マオウを0.1〜25g(原生薬換算量)、より好適には0.25〜10g(原生薬換算量)、特に好適には0.4〜4g(原生薬換算量)服用できる量を含有せしめることができる。
本発明においては、エフェドリン類を医薬組成物全質量に対して0.1〜40質量%含有するのが好ましく、0.5〜20質量%含有するのがより好ましく、1〜10質量%含有するのがさらに好ましく、2〜10質量%含有するのが特に好ましい。また、エフェドリン類としてマオウを用いる場合は、マオウを医薬組成物全質量に対して1〜98質量%含有するのが好ましく、2〜50質量%含有するのがより好ましく、4〜20質量%含有するのが特に好ましい。The content of ephedrines in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. For example, the amount of ephedrine that can be taken per day is 5 to 500 mg, more preferably 10 to 360 mg, and particularly preferably 20 to 240 mg.
In addition, a part or all of ephedrines can be substituted for the above-mentioned maou. When using maou as ephedrines, for example, 0.1 to 25 g (powder equivalent) of maou per day, more preferably 0.25 to 10 g (powder equivalent), particularly preferably 0 .4 to 4 g (concentration in bulk drug substance) can be included.
In this invention, it is preferable to contain 0.1-40 mass% of ephedrine with respect to pharmaceutical composition total mass, It is more preferable to contain 0.5-20 mass%, It contains 1-10 mass%. Is more preferable, and 2 to 10% by mass is particularly preferable. Moreover, when using maou as ephedrine, it is preferable to contain 1 to 98 mass% of maou with respect to the total mass of the pharmaceutical composition, more preferably 2 to 50 mass%, and more preferably 4 to 20 mass%. It is particularly preferred to do this.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びエフェドリン類の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、エフェドリン類を、0.001〜50質量部含有するものが好ましく、0.005〜50質量部含有するものがより好ましく、0.015〜50質量部含有するものがさらに好ましい。このうち、0.05〜12質量部含有するものがより好ましく、0.1〜4質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and ephedrine contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the daily dose of each component described above. , Loxoprofen or a salt thereof is preferably 0.001 to 50 parts by mass, more preferably 0.005 to 50 parts by mass of ephedrine, based on 1 part by mass of loxoprofen sodium anhydride. What contains 0.015-50 mass parts is further more preferable. Among these, what contains 0.05-12 mass parts is more preferable, and what contains 0.1-4 mass parts is especially preferable.
<成分(B−6)>
本発明の医薬組成物において、「リゾチーム又はその塩」には、リゾチームそのもののほか、リゾチームの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。リゾチーム又はその塩の具体例としては、例えば、リゾチーム、リゾチーム無機酸塩等が挙げられる。この中でも、リゾチーム無機酸塩が好ましく、リゾチーム塩酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。<Component (B-6)>
In the pharmaceutical composition of the present invention, “lysozyme or a salt thereof” includes, in addition to lysozyme itself, a pharmaceutically acceptable salt of lysozyme, and further a solvate with water, alcohol or the like. Specific examples of lysozyme or a salt thereof include, for example, lysozyme, lysozyme inorganic acid salt and the like. Among these, lysozyme inorganic acid salt is preferable, and lysozyme hydrochloride is particularly preferable. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物におけるリゾチーム又はその塩の含有量は、特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、1日あたり、リゾチーム又はその塩をリゾチーム塩酸塩の力価換算で、5〜450mg(力価)服用できる量が好ましく、10〜360mg(力価)服用できる量がより好ましく、15〜270mg(力価)服用できる量がさらに好ましい。
本発明においては、リゾチーム又はその塩を医薬組成物全質量に対してリゾチーム塩酸塩の力価換算で、0.2〜30質量%(力価)含有するのが好ましく、0.4〜25質量%(力価)含有するのがより好ましく、0.6〜20質量%(力価)含有するのが特に好ましい。The content of lysozyme or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. For example, the amount of lysozyme or a salt thereof that can be taken in an amount of 5 to 450 mg (titer) in terms of lysozyme hydrochloride titer is preferable, more preferably 10 to 360 mg (titer) can be taken, and 15 to 270 mg per day. (Titer) The amount that can be taken is more preferable.
In this invention, it is preferable to contain 0.2-30 mass% (titer) of lysozyme or its salt in conversion of the titer of lysozyme hydrochloride with respect to the pharmaceutical composition total mass, 0.4-25 mass % (Titer) is more preferable, and 0.6 to 20% by mass (titer) is particularly preferable.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びリゾチーム又はその塩の配合比は、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、リゾチーム又はその塩をリゾチーム塩酸塩の力価換算で、0.01〜45質量部(力価)含有するものが好ましく、0.03〜30質量部(力価)含有するものがより好ましく、0.04〜12質量部(力価)含有するものがさらに好ましく、0.08〜5質量部(力価)含有するものがより好ましい。 The blending ratio of loxoprofen or a salt thereof and lysozyme or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately determined and determined according to the daily dose of each component described above. Alternatively, it is preferable that the salt contains 0.01 to 45 parts by mass (titer) of lysozyme or a salt thereof in terms of titer of lysozyme hydrochloride with respect to 1 part by mass of loxoprofen sodium anhydride. What contains 03-30 mass parts (titer) is more preferable, What contains 0.04-12 mass parts (titer) is further more preferable, What contains 0.08-5 mass parts (titer) is more preferable.
<成分(B−7)>
本発明において、「デキストロメトルファン又はその塩」には、デキストロメトルファンそのもののほか、デキストロメトルファンの薬学上許容される塩、さらにはデキストロメトルファンやデキストロメトルファンの薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。デキストロメトルファン又はその塩の具体例としては例えば、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩等が挙げられ、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩が好ましく、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。<Component (B-7)>
In the present invention, the term “dextromethorphan or a salt thereof” includes dextromethorphan itself, pharmaceutically acceptable salts of dextromethorphan, and pharmaceutically acceptable salts of dextromethorphan and dextromethorphan. Solvates with water or alcohol are also included. Specific examples of dextromethorphan or a salt thereof include, for example, dextromethorphan, dextromethorphan hydrobromide hydrate, dextromethorphan phenol phthaline salt, etc., and dextromethorphan hydrobromide hydrate. Dextromethorphan phenol phthaline salt is preferred, and dextromethorphan hydrobromide hydrate is particularly preferred. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.
本発明の医薬組成物におけるデキストロメトルファン又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、1日あたり、デキストロメトルファン又はその塩を0.1〜270mg、より好適には0.5〜180mg、特に好適には1〜90mg服用できる量を含有せしめることができる。なお、デキストロメトルファン又はその塩がデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物である場合、1日あたり、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を6〜60mg、より好適には15〜60mg、特に好適には20〜60mg服用できる量を含有せしめるのが好ましい。また、デキストロメトルファン又はその塩がデキストロメトルファンフェノールフタリン塩である場合、1日あたり、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩を9〜90mg、より好適には22〜90mg、特に好適には30〜90mg服用できる量を含有せしめるのが好ましい。
本発明においては、デキストロメトルファン又はその塩を医薬組成物全質量に対して0.004〜20質量%含有するのが好ましく、0.02〜15質量%含有するのがより好ましく、0.04〜10質量%含有するのが特に好ましい。The content of dextromethorphan or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriately examining according to the sex, age, symptoms, etc. of the user. For example, dextromethorphan or a salt thereof can be contained in an amount of 0.1 to 270 mg, more preferably 0.5 to 180 mg, and particularly preferably 1 to 90 mg per day. In addition, when dextromethorphan or a salt thereof is dextromethorphan hydrobromide hydrate, 6 to 60 mg, more preferably 15 to 60 mg of dextromethorphan hydrobromide hydrate per day, It is particularly preferable to contain an amount that can be taken from 20 to 60 mg. Further, when dextromethorphan or a salt thereof is dextromethorphan phenol phthalin salt, 9 to 90 mg, more preferably 22 to 90 mg, particularly preferably 30 to dextromethorphan phenol phthalin salt per day. It is preferable to contain an amount capable of taking 90 mg.
In the present invention, dextromethorphan or a salt thereof is preferably contained in an amount of 0.004 to 20% by mass, more preferably 0.02 to 15% by mass, more preferably 0.04%, based on the total mass of the pharmaceutical composition. It is especially preferable to contain 10 mass%.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びデキストロメトルファン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、デキストロメトルファン又はその塩を、0.0001〜20質量部含有するものが好ましく、0.0005〜10質量部含有するものがより好ましく、0.001〜5質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and dextromethorphan or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and is determined by appropriate examination according to the daily dose of each component described above. However, it is preferable that loxoprofen or a salt thereof contains 0.0001 to 20 parts by mass of dextromethorphan or a salt thereof with respect to 1 part by mass in terms of anhydrous loxoprofen sodium, and 0.0005 to 10 masses. Those containing parts are more preferred, and those containing 0.001 to 5 parts by mass are particularly preferred.
<成分(C)>
本発明において、「キサンチン誘導体」としては、下記一般式(4)で表される化合物が好ましい。<Component (C)>
In the present invention, the “xanthine derivative” is preferably a compound represented by the following general formula (4).
[式(4)中、R8及びR9は各々独立して水素原子又はメチル基を示し、R10は水素原子、メチル基、モノヒドロキシプロピル基又はジヒドロキシプロピル基を示す。][In Formula (4), R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen atom or a methyl group, and R 10 represents a hydrogen atom, a methyl group, a monohydroxypropyl group or a dihydroxypropyl group. ]
式(4)中、R10において、モノヒドロキシプロピル基としては、2−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、ジヒドロキシプロピル基としては、2,3−ジヒドロキシプロピル基が好ましい。In formula (4), in R 10 , the monohydroxypropyl group is preferably a 2-hydroxypropyl group. The dihydroxypropyl group is preferably a 2,3-dihydroxypropyl group.
なお、上記一般式(4)において、
(1)R8がメチル基であり、R9がメチル基であり、R10がメチル基であるものは、カフェインを意味するものである。
(2)R8がメチル基であり、R9がメチル基であり、R10が水素原子であるものは、テオフィリンを意味するものである。
(3)R8が水素原子であり、R9がメチル基であり、R10がメチル基であるものは、テオブロミンを意味するものである。
(4)R8がメチル基であり、R9が水素原子であり、R10がメチル基であるものは、パラキサンチンを意味するものである。
(5)R8がメチル基であり、R9がメチル基であり、R10が2−ヒドロキシプロピル基であるものは、プロキシフィリンを意味するものである。
(6)R8がメチル基であり、R9がメチル基であり、R10が2,3−ジヒドロキシプロピル基であるものは、ジプロフィリンを意味するものである。In the general formula (4),
(1) R 8 is a methyl group, R 9 is a methyl group, and R 10 is a methyl group means caffeine.
(2) R 8 is a methyl group, R 9 is a methyl group, those R 10 is a hydrogen atom, is intended to mean theophylline.
(3) R 8 is a hydrogen atom, R 9 is a methyl group, and R 10 is a methyl group means theobromine.
(4) R 8 is a methyl group, R 9 is a hydrogen atom, and R 10 is a methyl group means paraxanthine.
(5) R 8 is a methyl group, R 9 is a methyl group, those wherein R 10 is 2-hydroxypropyl group is intended to mean a proxy Villingen.
(6) R 8 is a methyl group, R 9 is a methyl group, and R 10 is a 2,3-dihydroxypropyl group, which means diprofylline.
一般式(4)の化合物、とりわけ上述の化合物は公知であり、本発明においては、公知の方法により製造したもののほか、市販のものを用いることができる。
キサンチン誘導体としては、上記一般式(4)の化合物そのもののほか、その薬学上許容される塩、上記一般式(4)の化合物又はその塩と水やアルコール等との溶媒和物を用いることもでき、これらもキサンチン誘導体に包含される。ここで、上記一般式(4)の化合物の塩として、複塩を形成したもの(安息香酸ナトリウムカフェイン(安息香酸ナトリウムとカフェインの複塩)、アミノフィリン(テオフィリンとエチレンジアミンとの複塩))等をも用いることもできる。なお、本発明においては、これらキサンチン誘導体のうち、1種又は2種以上を用いることができる。The compounds of the general formula (4), especially the above-mentioned compounds are known, and in the present invention, commercially available products can be used in addition to those produced by known methods.
As the xanthine derivative, in addition to the compound of the general formula (4), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate of the compound of the general formula (4) or the salt thereof with water, alcohol, or the like may be used. These are also included in the xanthine derivatives. Here, double salt formed as a salt of the compound of the general formula (4) (sodium benzoate caffeine (double salt of sodium benzoate and caffeine), aminophylline (double salt of theophylline and ethylenediamine)) Etc. can also be used. In the present invention, one or more of these xanthine derivatives can be used.
本発明においてキサンチン誘導体としては、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分との相互作用抑制効果に加えて、本発明の医薬組成物を解熱鎮痛剤や総合感冒薬等として利用した場合の観点から、カフェイン類が好ましい。当該カフェイン類としては、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェインが好適な具体例として挙げられ、このうち、カフェイン水和物、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインが特に好ましい。 In the present invention, as a xanthine derivative, in addition to the effect of inhibiting the interaction between loxoprofen or a salt thereof and an interactive component, from the viewpoint of using the pharmaceutical composition of the present invention as an antipyretic analgesic or a general cold medicine, Caffeine is preferred. Specific examples of the caffeine include caffeine hydrate, anhydrous caffeine, sodium benzoate caffeine, and caffeine citrate. Among these, caffeine hydrate, anhydrous caffeine, benzoate Sodium caffeine acid is particularly preferred.
本発明の医薬組成物におけるキサンチン誘導体の含有量は、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分との間における相互作用抑制効果等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、1日あたり、キサンチン誘導体を10〜1000mg、より好適には20〜800mg、さらに好適には30〜700mg、特に好適には40〜600mg服用できる量を含有せしめることができる。キサンチン誘導体として、カフェイン水和物を用いる場合の含有量は、1日あたり、30〜300mgが好ましく、無水カフェインを用いる場合の含有量は、1日あたり、30〜300mgが好ましく、安息香酸ナトリウムカフェインを用いる場合の含有量は、1日あたり、30〜300mgが好ましく、クエン酸カフェインを用いる場合の含有量は、1日あたり、60〜300mgが好ましい。本発明においては、キサンチン誘導体を医薬組成物全質量に対して0.4〜65質量%含有するのが好ましく、0.8〜60質量%含有するのがより好ましく、1.6〜55質量%含有するのが特に好ましい。 The content of the xanthine derivative in the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by appropriate examination according to the interaction inhibitory effect between loxoprofen or a salt thereof and the interactive component. For example, 10 to 1000 mg, more preferably 20 to 800 mg, more preferably 30 to 700 mg, and particularly preferably 40 to 600 mg of xanthine derivative can be contained per day. The content when caffeine hydrate is used as the xanthine derivative is preferably 30 to 300 mg per day, and the content when caffeine anhydride is used is preferably 30 to 300 mg per day, and benzoic acid. The content in the case of using sodium caffeine is preferably 30 to 300 mg per day, and the content in the case of using citrate caffeine is preferably 60 to 300 mg per day. In the present invention, the xanthine derivative is preferably contained in an amount of 0.4 to 65% by mass relative to the total mass of the pharmaceutical composition, more preferably 0.8 to 60% by mass, and 1.6 to 55% by mass. It is particularly preferable to contain it.
また、本発明の医薬組成物に含まれるキサンチン誘導体と、ロキソプロフェン又はその塩との含有比は特に限定されず、上述した各成分の1日あたりの服用量と相互作用抑制効果に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で1質量部に対し、キサンチン誘導体を、0.03〜100質量部含有するものが好ましく、0.08〜27質量部含有するものがより好ましく、0.2〜10質量部含有するものがさらに好ましい。 Moreover, the content ratio of the xanthine derivative contained in the pharmaceutical composition of the present invention and loxoprofen or a salt thereof is not particularly limited, and is appropriately determined according to the daily dose and the interaction inhibitory effect of each component described above. What is necessary is just to examine and determine, What contains 0.03-100 mass parts of a xanthine derivative with respect to 1 mass part of loxoprofen or its salt in conversion of a loxoprofen sodium anhydride is preferable, and is 0.08-27 mass. Those containing parts are more preferred, and those containing 0.2 to 10 parts by mass are more preferred.
本発明の医薬組成物は、第十六改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法にしたがい、適宜製剤添加物を用いることにより、経口投与製剤、口腔内適用製剤、注射製剤等の種々の剤形を製することができる。剤形としては、特に限定されるべきものではないが、経口投与製剤、口腔内適用製剤が好ましい。剤形の具体例としては、錠剤(口腔内崩壊錠、チュアブル錠、分散錠、溶解錠;トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤等の口腔用錠剤も含む)、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、経口ゼリー剤、経口液剤(エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤等)、シロップ剤等が挙げられ、これらの中でも、固形製剤が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、公知の方法により、糖衣やフィルムコーティング等により、被覆されていてもよい。
また、本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分が実質的に互いに接しないように含有されていてもよい。斯かる構成によって、相互作用をより抑制できる。
ここで、「実質的に互いに接しないように含有する」とは、医薬組成物中、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が相互作用を発現しない程度に接触しないよう含有することを意味し、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分が接触しないように含有することが好ましい。The pharmaceutical composition of the present invention can be used in various forms such as orally administered preparations, intraoral preparations, and injectable preparations by appropriately using formulation additives according to known methods described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations. The dosage form can be made. Although it should not specifically limit as a dosage form, Oral administration formulation and buccal application formulation are preferable. Specific examples of dosage forms include tablets (orally disintegrating tablets, chewable tablets, dispersible tablets, dissolving tablets; including oral tablets such as troches, sublingual tablets, buccal tablets, adhesive tablets, and gums), capsules Pills, powders, granules, fine granules, dry syrups, oral jelly, oral liquids (elixirs, suspensions, emulsions, limonades, etc.), syrups, etc. Among these, solid preparations Is preferred. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention may be coated with a sugar coating or a film coating by a known method.
Further, the pharmaceutical composition of the present invention may contain loxoprofen or a salt thereof and an interactive component so as not to substantially contact each other. With such a configuration, the interaction can be further suppressed.
Here, “containing so as not to substantially contact each other” means containing in a pharmaceutical composition so that loxoprofen or a salt thereof, and an interactive component do not come into contact with each other to the extent that no interaction is exhibited. It is preferable to contain such that loxoprofen or a salt thereof and the interactive component do not come into contact with each other.
上記固形製剤は、第十六改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法により製造、製剤化することができるが、相互作用抑制の観点で、(A’)ロキソプロフェン又はその塩そのもの、若しくはロキソプロフェン又はその塩を含有する固形組成物と、(B’)相互作用性成分そのもの、若しくは相互作用性成分を含有する固形組成物とを含有し、これらの固形組成物を構成する成分によって、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分とが互いに接しないように配置されているものが具体例として挙げられる。これらの固形組成物の形態は、粉状、粒状、錠剤状のような形態である。 The above solid preparation can be produced and formulated by a known method described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparation, etc., but from the viewpoint of suppressing interaction, (A ′) loxoprofen or a salt thereof itself, or Loxoprofen containing a solid composition containing loxoprofen or a salt thereof and (B ′) the interactive component itself or a solid composition containing the interactive component, and the components constituting these solid compositions, Or what is arrange | positioned so that the salt and interactive component may not mutually contact is mentioned as a specific example. These solid compositions are in the form of powder, granules, tablets, and the like.
上記固形製剤のうち、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分とが互いに接しないように配置されているものとしての具体的な形態として、以下の(I)−(VIII)等を例示することができ、これらは前述のとおり公知の方法、例えば、第十六改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法により、適宜製剤添加物を用いて、製造、製剤化することができる。 Among the solid preparations, the following (I)-(VIII) and the like may be exemplified as specific forms of the loxoprofen or a salt thereof and the interactive component arranged so as not to contact each other. As described above, these can be produced and formulated using appropriate formulation additives by known methods, for example, known methods described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations.
(I)ロキソプロフェン又はその塩及び相互作用性成分のうちいずれか一方を適当な方法で造粒して粒状物とし、これに他方のロキソプロフェン若しくはその塩又は相互作用性成分を造粒せずに含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。この場合において、キサンチン誘導体は当該粒状物中に含有させてもよいし、粒状物とは別に含有させてもよい。
(II)ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分をそれぞれ適当な方法で別個に造粒して粒状物とし、これらを含有せしめて製した散剤や顆粒剤等、並びに当該粒状物を更に適当な方法で被覆した製剤。この場合において、キサンチン誘導体はいずれか一方の粒状物に含有させてもよいし、両方の粒状物中に含有させてもよいし、またこれら粒状物とは別に含有させてもよい。
(III)上記(I)又は(II)で製した散剤や顆粒剤等をカプセルに充填したカプセル剤。
(IV)上記(I)又は(II)で製した粒状物等を適当な方法で製錠して得た錠剤。製錠は、圧縮法のほか、適当な方法により一定の形状に成形することでも達成できる。
(V)ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接触しないように製した多層錠、並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した製剤。当該多層錠としては、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を、互いに異なる層に位置させたものが好ましく、三層以上の多層錠として、ロキソプロフェン又はその塩を含む層と相互作用性成分を含む層が互いに接しないように位置させたものがより好ましい。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分として、上記(I)や(II)で製した粒状物を用いることができる。これら粒状物を用いる場合においては、二層以上の多層錠とすることができる。多層錠において、キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩を含む層か、相互作用性成分を含む層のいずれかに位置させてもよいし、分けて、両方の層に位置させてもよいし、さらにはいずれかの層の中間層に位置させてもよい。
(VI)ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分のいずれか一方を核錠(芯錠、中心錠ともいう)に配置し、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接触しないように製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した製剤。なお、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分として、上記(I)や(II)で製した粒状物を用いることができる。有核錠において、キサンチン誘導体は核錠に位置させてもよいし、外殻に位置させてもよいし、分けて核錠と外殻のいずれにも位置させてもよい。
(VII)上記(I)又は(II)の粒状物に換えて、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分のいずれか一方又は両方をα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンやγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン類等で包接した包接化合物を用いた製剤であって、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接しないように製した製剤。
(VIII)ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分のいずれか一方を通常の方法で製した製剤中に含有し、糖衣層やフィルムコーティング層を設けた製剤であって、当該糖衣層やコーティング層に他方を含有し、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分が実質的に互いに接しないように製した製剤(剤形が錠剤である場合、糖衣錠やフィルムコーティング錠と称される。)。キサンチン誘導体は製剤中に位置させてもよいし、糖衣層等に位置させてもよいし、分けて製剤中と糖衣層等のいずれにも位置させてもよい。(I) One of loxoprofen or a salt thereof and an interactive component is granulated by an appropriate method to form a granule, and the other loxoprofen or a salt thereof or an interactive component is contained without granulation. Powders, granules, etc. that have been prepared, and preparations in which the granules are further coated by an appropriate method. In this case, the xanthine derivative may be contained in the granular material, or may be contained separately from the granular material.
(II) Loxoprofen or a salt thereof and an interactive component are separately granulated by an appropriate method to form granules, and powders and granules produced by containing these, and the granules are further suitable. Formulation coated by the method. In this case, the xanthine derivative may be contained in one of the granular materials, may be contained in both granular materials, or may be contained separately from these granular materials.
(III) A capsule filled with the powder or granule produced in (I) or (II) above.
(IV) A tablet obtained by tableting the granular material produced in the above (I) or (II) by an appropriate method. Tableting can be achieved not only by the compression method but also by molding into a certain shape by an appropriate method.
(V) A multi-layer tablet prepared so that loxoprofen or a salt thereof and an interactive component do not substantially contact each other, and a preparation in which the multi-layer tablet is further coated by an appropriate method. The multi-layer tablet is preferably one in which loxoprofen or a salt thereof and an interactive component are located in different layers, and as a multi-layer tablet having three or more layers, a layer containing loxoprofen or a salt thereof and an interactive component are included. More preferably, the layers included are positioned so as not to contact each other. In addition, the granular material manufactured by said (I) and (II) can be used as a loxoprofen or its salt, and an interactive component. In the case of using these granular materials, a multilayer tablet having two or more layers can be obtained. In the multilayer tablet, the xanthine derivative may be located in either the layer containing loxoprofen or a salt thereof, or the layer containing the interactive component, or may be separately located in both layers. May be located in the intermediate layer of either layer.
(VI) Loxoprofen or a salt thereof and any one of the interactive components are arranged in a core tablet (also referred to as a core tablet or a central tablet), and the loxoprofen or a salt thereof and the interactive component do not substantially contact each other. And a preparation in which the dry-coated tablet is further coated by an appropriate method. In addition, the granular material manufactured by said (I) and (II) can be used as a loxoprofen or its salt, and an interactive component. In the dry-coated tablet, the xanthine derivative may be positioned in the core tablet, may be positioned in the outer shell, or may be separately positioned in either the core tablet or the outer shell.
(VII) In place of the granular material of (I) or (II) above, either or both of loxoprofen or a salt thereof and an interactive component is α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, etc. A formulation using an inclusion compound that is clathrated with cyclodextrins or the like, wherein the loxoprofen or a salt thereof and the interactive component are not substantially in contact with each other.
(VIII) Loxoprofen or a salt thereof and any one of the interactive components are contained in a preparation prepared by a usual method, and are provided with a sugar coating layer or a film coating layer, the sugar coating layer or the coating layer And a formulation prepared so that loxoprofen or a salt thereof and an interactive component do not substantially contact each other (when the dosage form is a tablet, it is called a sugar-coated tablet or a film-coated tablet). The xanthine derivative may be located in the preparation, may be located in the sugar-coated layer or the like, or may be separately located in either the preparation or the sugar-coated layer.
上記(I)及び(II)等における粒状物は、押し出し造粒、転動造粒、撹拌造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒、破砕造粒、溶融造粒等の公知の造粒方法により、適宜製剤添加物を用いて製すればよい。本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩を含有する粒状物、及び相互作用性成分を含有する粒状物のいずれもが同一の造粒方法により製されていてもよいし、相異なる造粒方法により製されていてもよい。 Granules in the above (I) and (II) are known granulations such as extrusion granulation, rolling granulation, stirring granulation, fluidized bed granulation, spray drying granulation, crushed granulation, melt granulation, etc. Depending on the method, it may be prepared using appropriate formulation additives. In the present invention, any of the granular material containing loxoprofen or a salt thereof and the granular material containing an interactive component may be produced by the same granulation method, or produced by different granulation methods. May be.
ロキソプロフェン又はその塩を含有する粒状物は、公知の方法に基づき、適当な方法により造粒すれば製することができるが、市販のものを用いることができる。 The granular material containing loxoprofen or a salt thereof can be produced by granulation by an appropriate method based on a known method, but a commercially available product can be used.
本発明の医薬組成物を製するにあたり、用いられうる製剤添加物としては、例えば、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、部分アルファー化デンプン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。なお、上記(I)及び(II)等における粒状物を製する際に溶融造粒を用いる場合は、常温時に固体であって、加熱により溶融又は軟化するような融点(凝固点)が低い結合剤を用いることが好ましい。このような結合剤の融点(凝固点)としては、本発明に係る成分(ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分等)の融点よりも低いものが好ましい。具体的には、融点(凝固点)が30〜100℃の結合剤が好ましく、50〜80℃のものがより好ましい。このようなものとしては、例えば、マクロゴール類(例えば、マクロゴール4000、マクロゴール6000、マクロゴール20000等);油脂類(例えば、牛脂硬化油、硬化油、水素添加植物油、ダイズ硬化油、カルナウバロウ、サラシミツロウ、ミツロウ、モクロウ等);炭化水素類(例えば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス等);高級アルコール類(例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール等);脂肪酸類(例えば、ステアリン酸等);脂肪酸エステル類(例えば、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン等)等が挙げられる。Examples of the formulation additive that can be used in producing the pharmaceutical composition of the present invention include a binder, an excipient, a disintegrant, a lubricant, a fluidizing agent, and a coloring agent.
Examples of the binder include methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hypromellose, carmellose sodium, dextrin, partially pregelatinized starch, pullulan, gum arabic, agar, gelatin, tragacanth, sodium alginate, povidone, polyvinyl Alcohol etc. are mentioned. In addition, when using melt granulation when producing the granular material in the above (I) and (II), etc., a binder having a low melting point (freezing point) that is solid at normal temperature and melts or softens when heated. Is preferably used. The melting point (freezing point) of such a binder is preferably lower than the melting point of the components according to the present invention (such as loxoprofen or a salt thereof and an interactive component). Specifically, a binder having a melting point (freezing point) of 30 to 100 ° C. is preferable, and a binder of 50 to 80 ° C. is more preferable. Examples of such materials include macrogols (for example, macrogol 4000, macrogol 6000, macrogol 20000, etc.); fats and oils (for example, beef tallow oil, hydrogenated oil, hydrogenated vegetable oil, soybean hydrogenated oil, carnauba wax) Hydrocarbons (eg, paraffin, microcrystalline wax, etc.); higher alcohols (eg, cetyl alcohol, stearyl alcohol, etc.); fatty acids (eg, stearic acid); fatty acid esters (For example, acetyl glycerin fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glyceryl monostearate, etc.) and the like.
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、ラクチトール、ソルビトール、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素等が挙げられる。 Examples of excipients include crystalline cellulose, powdered cellulose, lactose hydrate, sucrose, glucose, mannitol, erythritol, xylitol, trehalose, maltitol, lactitol, sorbitol, wheat starch, corn starch, potato starch, and anhydrous phosphate Examples thereof include calcium hydrogen, calcium carbonate, silicon dioxide and the like.
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。 Examples of the disintegrant include carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl ethyl cellulose, carboxymethyl starch sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone, hydroxypropyl starch, and the like.
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用青色1号、食用青色2号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用緑色3号、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、食用赤色104号、食用赤色105号、食用赤色106号等が挙げられる。Examples of the lubricant include stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, talc, and sodium stearyl fumarate.
Examples of the fluidizing agent include hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, titanium oxide and the like.
Examples of the colorant include yellow ferric oxide, ferric oxide, edible blue No. 1, edible blue No. 2, edible yellow No. 4, edible yellow No. 5, edible green No. 3, edible red No. 2, and edible red No. 3 Edible red No. 102, edible red No. 104, edible red No. 105, edible red No. 106 and the like.
本発明の医薬組成物としては、次の成分(A)、(B)及び(C):
(A)ロキソプロフェン又はその塩;
(B)次の成分(B−1−1)〜(B−7)からなる群より選ばれる1種又は2種以上;(B−1−1)クロルフェニラミン又はその塩、(B−1−2)クレマスチン又はその塩、(B−1−3)カルビノキサミン又はその塩、(B−1−4)ジフェニルピラリン又はその塩、(B−2−1)ブロムヘキシン又はその塩、(B−2−2)アンブロキソール又はその塩、(B−3−1)グアヤコール誘導体又はその塩、(B−3−2)クレゾール誘導体又はその塩、(B−3−3)アセトアミノフェン、(B−3−4)エテンザミド、(B−4)コデイン類、(B−5)エフェドリン類、(B−6)リゾチーム又はその塩、(B−7)デキストロメトルファン又はその塩;
(C)カフェイン;
を含有する医薬組成物が好ましく、The pharmaceutical composition of the present invention includes the following components (A), (B) and (C):
(A) Loxoprofen or a salt thereof;
(B) One or more selected from the group consisting of the following components (B-1-1) to (B-7); (B-1-1) chlorpheniramine or a salt thereof, (B-1 -2) clemastine or a salt thereof, (B-1-3) carbinoxamine or a salt thereof, (B-1-4) diphenylpyraline or a salt thereof, (B-2-1) bromhexine or a salt thereof, (B-2- 2) Ambroxol or a salt thereof, (B-3-1) guaiacol derivative or a salt thereof, (B-3-2) a cresol derivative or a salt thereof, (B-3-3) acetaminophen, (B-3) -4) ethenzamide, (B-4) codeines, (B-5) ephedrines, (B-6) lysozyme or salts thereof, (B-7) dextromethorphan or salts thereof;
(C) caffeine;
A pharmaceutical composition containing
次の成分(A)、(B)及び(C):
(A)ロキソプロフェン又はその塩;
(B)次の成分(B−1−1)〜(B−7)からなる群より選ばれる1種又は2種以上;(B−1−1)クロルフェニラミン又はその塩、(B−1−2)クレマスチン又はその塩、(B−1−3)カルビノキサミン又はその塩、(B−1−4)ジフェニルピラリン又はその塩、(B−2−1)ブロムヘキシン又はその塩、(B−2−2)アンブロキソール又はその塩、(B−3−1−1)グアイフェネシン又はその塩、(B−3−1−2)グアヤコールスルホン酸又はその塩、(B−3−2−1)クレゾールスルホン酸又はその塩、(B−3−3)アセトアミノフェン、(B−3−4)エテンザミド、(B−4)コデイン類、(B−5)エフェドリン類、(B−6)リゾチーム又はその塩、(B−7)デキストロメトルファン又はその塩;
(C)カフェイン;
を含有する医薬組成物がより好ましい。The following components (A), (B) and (C):
(A) Loxoprofen or a salt thereof;
(B) One or more selected from the group consisting of the following components (B-1-1) to (B-7); (B-1-1) chlorpheniramine or a salt thereof, (B-1 -2) clemastine or a salt thereof, (B-1-3) carbinoxamine or a salt thereof, (B-1-4) diphenylpyraline or a salt thereof, (B-2-1) bromohexine or a salt thereof, (B-2- 2) Ambroxol or a salt thereof, (B-3-1-1) Guaifenesin or a salt thereof, (B-3-1-2) Guayacol sulfonic acid or a salt thereof, (B-3-2-1) Cresol sulfone Acid or salt thereof, (B-3-3) acetaminophen, (B-3-4) etenzaamide, (B-4) codeine, (B-5) ephedrine, (B-6) lysozyme or a salt thereof (B-7) dextromethorphan or a salt thereof;
(C) caffeine;
The pharmaceutical composition containing is more preferable.
本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経直腸や経膣等の非経口が挙げられ、本発明においては、経口投与製剤が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、1日につき1〜4回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。 Examples of the route of administration of the pharmaceutical composition of the present invention include oral and parenteral such as transrectal and vaginal. In the present invention, an oral administration preparation is preferred. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention can be taken about 1 to 4 times per day before meals, between meals, after meals, before going to bed.
本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩、相互作用性成分以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる1種又は2種以上を含んでいてもよい。これら成分は、上記固形製剤中に配合するのが好ましい。 The pharmaceutical composition of the present invention includes, as a pharmaceutical ingredient, loxoprofen or a salt thereof, a drug other than an interactive ingredient, such as an antipyretic analgesic, an antihistamine, an antitussive, a noscapine, a bronchodilator, an expectorant, a vitamin, It may contain one or more selected from the group consisting of inflammatory agents, gastric mucosal protective agents, anticholinergic agents, herbal medicines, Kampo prescriptions and the like. These components are preferably blended in the solid preparation.
解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。 Examples of antipyretic analgesics include aspirin, aspirin aluminum, isopropylantipyrine, ibuprofen, sazapyrine, salicylamide, sodium salicylate, thiaramide hydrochloride, lactylphenetidine, and the like.
抗ヒスタミン剤としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩等が挙げられる。 Antihistamines include, for example, azelastine hydrochloride, alimemazine tartrate, istipendil hydrochloride, iproheptin hydrochloride, epinastine hydrochloride, emedastine fumarate, ketotifen fumarate, triprolidine hydrochloride, tripelenamine hydrochloride, tondylamine hydrochloride Phenetazine hydrochloride, promethazine hydrochloride, promethazine methylene disalicylate, mequitazine, methodirazine hydrochloride, mebhydroline napadisilate and the like.
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。 Antitussives include, for example, aloclamide hydrochloride, eprazinone hydrochloride, carbetapentane enoate, cloperastine hydrochloride, cloperastine phendizoate, dibutate sodium, dimemorphan phosphate, tipepidine citrate, And tipepidine hibenzate.
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。Examples of noscapine include noscapine hydrochloride and noscapine.
Examples of the bronchodilator include trimethquinol hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride and the like.
去痰剤としては、例えば、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、メチルシステイン塩酸塩、l−メントール等が挙げられる。
催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。Examples of expectorants include ammonia fennel, ethylcysteine hydrochloride, ammonium chloride, carbocysteine, methylcysteine hydrochloride, l-menthol and the like.
Examples of the hypnotic sedative include allyl isopropyl acetyl urea and bromovalerylurea.
ビタミン類としては、例えば、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB5、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等(例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等)が挙げられる。Examples of vitamins include vitamin B 1 , vitamin B 2 , vitamin B 5 , vitamin B 6 , vitamin B 12 , vitamin C, hesperidin and derivatives thereof, and salts thereof (for example, thiamine, thiamine chloride hydrochloride, Thiamine nitrate, dicetiamine hydrochloride, sethiamine hydrochloride, fursultiamine, fursultiamine hydrochloride, octothiamine, chicotiamine, thiamine disulfide, bisibutiamine, bisbenchamine, prosultiamine, benfotiamine, riboflavin, riboflavinline Acid ester, riboflavin butyrate, riboflavin sodium phosphate, panthenol, pantethine, sodium pantothenate, pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, cyanocobalamin, mecobalamin, ascorbic acid, Sodium ascorbate, calcium ascorbate, hesperidin, etc.).
抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類(例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等)、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。 Examples of the anti-inflammatory agent include glycyrrhizic acid and its derivatives and salts thereof (for example, dipotassium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate), seaprose, semi-alkaline proteinase, serrapeptase, tranexamic acid, proctase, pronase, bromelain and the like. Can be mentioned.
胃粘膜保護剤としては、例えば、ゲファルナート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、テプレノン、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。 Examples of the gastric mucosa protective agent include gefarnate, cetraxate hydrochloride, sofalcone, teprenone, methylmethionine sulfonium chloride and the like.
抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−l−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。 Anticholinergic agents include, for example, oxyphencyclimine hydrochloride, dicyclomine hydrochloride, methixene hydrochloride, scopolamine hydrobromide, datsura extract, tipidium bromide, methyl atropine bromide, methyl anisotropin bromide, methyl scopolamine bromide, methyl- 1-hyostiamine bromide, methylbenactidium bromide, pirenzepine hydrochloride, butyl scopolamine bromide, belladonna alkaloid, belladonna extract, belladonna total alkaloid, iodopropamide iodide, diphenylpiperidinomethyldioxolane, funnel extract, funnel root, funnel Examples include root total alkaloid citrate.
生薬類としては、例えば、アカメガシワ(赤芽柏)、アセンヤク(阿仙薬)、インヨウカク(淫羊霍)、ウイキョウ(茴香)、エンゴサク(延胡索)、オウゴン(黄岑)、オウセイ(黄精)、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ(我朮)、カノコソウ(鹿子草)、カミツレ、カロニン(か楼仁)、キキョウ(桔梗)、キョウニン(杏仁)、クコシ(枸杞子)、クコヨウ(枸杞葉)、ケイガイ(荊芥)、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ(決明子)、ゲンチアナ、ゲンノショウコ(現証拠)、コウブシ(香附子)、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ(五味子)、サイシン(細辛)、サンショウ(山椒)、シオン(紫苑)、ジコッピ(地骨皮)、シャクヤク(芍薬)、ジャコウ(麝香)、シャジン (沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ(地竜)、シンイ(辛夷)、セキサン(石蒜)、セネガ、センキュウ(川きゅう)、ゼンコ(前胡)、センブリ(千振)、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ(桑白皮)、ソヨウ(蘇葉)、タイサン(大蒜)、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ(当帰)、トコン(吐根)、ナンテンジツ(南天実)、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ(麦門冬)、ハンゲ(半夏)、バンコウカ(番紅花)、ハンピ(反鼻)、ビャクシ(白し)、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ(茯苓)、ボタンピ(牡丹皮)、ロクジョウ(鹿茸)等の生薬及びこれらの抽出物(エキス、チンキ、乾燥エキス等)等が挙げられる。 Herbal medicines include, for example, akamegasiwa (red buds), asenyaku (asenyaku), inyoukaku (horny gourd), fennel (yuka), engosaku (yenkogyo), ougon (yellow japonicus), seisei (yellow spirit), and oak (yellow candy). , Ohi (cherry bark), Ouren (yellow ream), Onji (distant), Gajutsu (Iso), Kanokosou (Deer herb), Chamomile, Caronin (Karojin), Kyokyo (Kikkyo), Kyonin (Kyojin), Kokushi (Lion), wolfberry (bamboo leaf), Keigai (bamboo leaf), keihi (cinnamon bark), ketsumeishi (Keriko), gentian, Gennoshouko (current evidence), kobushi (Katsukiko), gouo (cow yolk), trash beet (Gomiko), Saishin (Spicy), Salamander, Zion (Zipa), Jikoppi (Skin), Peonies (Glue), Musk, Shajin, Shazenshi, Shazenji Saw (car forerunner), beast gall (including Yutan (bear gall)), gyoza (ginger), ziryu (earth dragon), Xinyi (pepper), sexan (stone wall), Senega, Senkyu (river kyu), Zenko ( Mae-hu, Senburi, Sojutsu (蒼朮), Sohakuhi (mulberry skin), Soyo (Soba), Taisan (Daibu), Chiksetsu carrot (Bamboo ginseng), Clove (clove), Chimpi (Chen), Toki (homecoming), Tokon (napping root), Nantenjitsu (Nan Tenji), Carrot (carrot), Baimo (shellfish mother), Bakumondou (Bakumon winter), Hange (half summer), Bankouka (bancho flower), Hampi ( Herbal medicines such as anti-nasal), peony (white bean), peanut (white moth), bukkuri (pepper), button pi (peony skin), ergot (deer moth), and extracts thereof (extract, tincture, dry extract, etc.) It is done.
漢方処方としては、例えば、ケイシトウ(桂枝湯)、コウソサン(香蘇散)、サイコケイシトウ(柴胡桂枝湯)、ショウサイコトウ(小柴胡湯)、バクモンドウトウ(麦門冬湯)、ハンゲコウボクトウ(半夏厚朴湯)等が挙げられる。 Examples of Kampo prescriptions include Keishito (Katsura-yu), Kousosan (Kousosan), Psycho-keito (Shibako), Bakumondou (Bakumontoyu), Hange Examples include Kokubokuto (half-summer Koboku-yu).
本発明の医薬組成物は、さらに乾燥剤存在下、容器内で保存してもよい。以下、本発明の医薬組成物及び乾燥剤を容器中に含むものを、本発明の「医薬製剤」ということもある。 The pharmaceutical composition of the present invention may be further stored in a container in the presence of a desiccant. Hereinafter, what contains the pharmaceutical composition and desiccant of this invention in a container may be called "pharmaceutical formulation" of this invention.
本発明の医薬製剤において、乾燥剤は、本発明の医薬組成物とともに保存した際に、相互作用をより抑制又は改善するものであれば、特に限定されるものではない。また、その形状も限定されず、例えば、板状や袋状のシート型、円柱状(錠剤型)に成形されたもの等が挙げられ、円柱状のものにペーパーラッピングやフィルムコーティングを施したものでもよい。 In the pharmaceutical preparation of the present invention, the desiccant is not particularly limited as long as the desiccant further suppresses or improves the interaction when stored together with the pharmaceutical composition of the present invention. Also, the shape is not limited, and examples thereof include a plate-shaped or bag-shaped sheet mold, a cylinder (tablet mold), etc., and a cylinder with paper wrapping or film coating. But you can.
乾燥剤としては、具体的には例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル(アロフェン)、天然ゼオライト、合成ゼオライト(モレキュラーシーブ)、塩化カルシウム、生石灰(酸化カルシウム)、ベントナイトクレイ(モンモリロナイト)、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム等が挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。これらのうち、シリカゲル、シリカアルミナゲル(アロフェン)、合成ゼオライト(モレキュラーシーブ)、及び塩化カルシウムからなる群より選ばれる1種以上がより好ましく、中でも、相互作用抑制の点で、合成ゼオライトがさらに好ましい。 Specific examples of the desiccant include silica gel, silica alumina gel (allophane), natural zeolite, synthetic zeolite (molecular sieve), calcium chloride, quicklime (calcium oxide), bentonite clay (montmorillonite), magnesium chloride, magnesium oxide. Etc., and a mixture of these and activated carbon may be used. Among these, at least one selected from the group consisting of silica gel, silica alumina gel (allophane), synthetic zeolite (molecular sieve), and calcium chloride is more preferable, and among them, synthetic zeolite is more preferable in terms of suppressing interaction. .
乾燥剤としては、種々の市販品を用いることができ、市販品としては例えば、株式会社東海化学工業所製のシブレット、MS−タブレット、MS−セラムW、トーカイゲル、デシカイト25、アルプシート、山仁薬品株式会社製のドライヤーン(登録商標)分包品、ドライヤーン(登録商標)タブレット、ドライヤーン(登録商標)シート、品川化成株式会社製のセカード、アロシート、ゼオシート、株式会社OZO化学技研製のOZO、株式会社アイディ製のアイディシート、アイディパッキング乾燥剤等が挙げられる。 As the desiccant, various commercially available products can be used. Examples of the commercially available products include Siblet, MS-Tablet, MS-Serum W, Tokai Gel, Desiccite 25, Alp Sheet, Yamajin manufactured by Tokai Chemical Industry Co., Ltd. Ydrien (registered trademark) packaged product, Yaridan (registered trademark) tablet, Dryan (registered trademark) sheet, Sekawa, Allosheet, Zeosheet, Shinagawa Kasei Co., Ltd. OZO, an ID sheet manufactured by ID Co., Ltd., an ID packing agent, and the like.
本発明の医薬製剤において、乾燥剤の含有量は適宜検討して決定すればよいが、本発明に係る医薬組成物中に含まれるロキソプロフェン又はその塩1質量部に対して、0.05〜35質量部が好ましく、0.15〜17質量部がより好ましい。
また、本発明の医薬組成物1質量部に対しては、0.001〜1質量部が好ましく、0.004〜0.4質量部がより好ましい。
本発明の医薬製剤に用いられる容器は、食品、サプリメント、医薬品や健康食品等の容器として使用可能なものであれば特に限定されるものではなく、定形容器、不定形容器のいずれも用いることができ、密閉可能なものが好ましい。当該定形容器としては、例えば、瓶、缶、箱等が挙げられる。不定形容器としては、例えば、袋(ピロー包装、スティック包装、PTP包装、SP包装等)等が挙げられる。これら容器のうち、具体的には瓶、袋が好ましい。In the pharmaceutical preparation of the present invention, the content of the desiccant may be appropriately determined and determined, but is 0.05 to 35 with respect to 1 part by mass of loxoprofen or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition according to the present invention. Mass parts are preferred, and 0.15 to 17 parts by mass are more preferred.
Moreover, 0.001-1 mass part is preferable with respect to 1 mass part of pharmaceutical composition of this invention, and 0.004-0.4 mass part is more preferable.
The container used for the pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited as long as it can be used as a container for foods, supplements, pharmaceuticals, health foods and the like, and any of a regular container and an irregular container can be used. It can be sealed and is preferably sealed. Examples of the fixed container include bottles, cans, and boxes. Examples of the amorphous container include bags (pillow packaging, stick packaging, PTP packaging, SP packaging, etc.) and the like. Of these containers, specifically, bottles and bags are preferable.
容器の形成部材は、特に限定されるものではなく、例えば、紙、ガラス、樹脂若しくは樹脂フィルム、又は金属若しくは金属フィルム等の部材を挙げることができ、これら部材を適宜組み合わせた複合構造や多層構造としたものでもよい。また、紙などの透湿性を有する部材については透湿防止処理が施されていることが好ましい。当該容器は透明、半透明、不透明のいずれでもよい。 The forming member of the container is not particularly limited, and examples thereof include paper, glass, a resin or a resin film, or a member such as a metal or a metal film, and a composite structure or a multilayer structure in which these members are appropriately combined. It may be a thing. Moreover, it is preferable that moisture permeation prevention processing is performed about the member which has moisture permeability, such as paper. The container may be transparent, translucent, or opaque.
本発明の医薬製剤を製するには、本発明の医薬組成物及び乾燥剤を容器中へ収納すればよく、その方法は特に限定されるものではない。いずれをも容器内へ投入等の適当な手段により配置することで達成できる。 In order to produce the pharmaceutical preparation of the present invention, the pharmaceutical composition of the present invention and the desiccant may be stored in a container, and the method is not particularly limited. Any of these can be achieved by arranging them by appropriate means such as charging them into the container.
容器内への収納は、例えば、容器が瓶の場合、乾燥剤(好ましくは、円柱状(錠剤型))を瓶内に配置、又は瓶蓋の裏側(内キャップ)に格納するとともに、本発明の医薬組成物を瓶内に格納する等により達成できる。また、容器が袋の場合は、乾燥剤(好ましくは、板状や袋状のシート型)と本発明の医薬組成物を袋内に格納する等により達成できる。 For example, when the container is a bottle, the desiccant (preferably, a columnar shape (tablet shape)) is placed in the bottle, or stored in the back side (inner cap) of the bottle lid, and stored in the container. This can be achieved by storing the pharmaceutical composition in a bottle or the like. Further, when the container is a bag, it can be achieved by storing the desiccant (preferably, a plate-like or bag-like sheet type) and the pharmaceutical composition of the present invention in the bag.
さらに、本発明の医薬製剤は、本発明の医薬組成物をSP(Strip Package)包装、PTP(Press Through Package)包装、ステッィク包装や袋等により一旦包装し、次いで包装された本発明の医薬組成物と乾燥剤を袋等に同封した形態とすることもできる。より具体的には、SP包装、PTP包装又はスティック包装した本発明の固形製剤と、板状や袋状のシート型乾燥剤とを併せてピロー包装する形態等が挙げられる。さらに当該ピロー包装形態のものは箱等に格納されてもよい。 Furthermore, the pharmaceutical preparation of the present invention is a pharmaceutical composition of the present invention, which is once packaged by SP (Stripe Package) packaging, PTP (Press Through Package) packaging, stick packaging or bag, etc. The product and the desiccant may be enclosed in a bag or the like. More specifically, there may be mentioned, for example, a form in which the solid preparation of the present invention packaged in SP packaging, PTP packaging or stick packaging is combined with a plate-like or bag-like sheet-type desiccant and pillow-packaged. Further, the pillow packaging form may be stored in a box or the like.
そして、本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分とを含有するにも拘わらず、医薬組成物は保存安定性に優れる。また、後述する実施例に示すように、キサンチン誘導体は、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用を生じるものであるにもかかわらず、全く意外にも、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分との相互作用を抑制・軽減する。
また、本発明の医薬組成物は、NSAIDの一種であるロキソプロフェン又はその塩を含有することから、頭痛・歯痛・抜歯後の疼痛・咽頭痛・耳痛・関節痛・神経痛・腰痛・筋肉痛・肩こり痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・月経痛(生理痛)・外傷痛の鎮痛、悪寒・発熱時の解熱、かぜの諸症状(のどの痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み)等に効能又は効果を有し、総合感冒薬(かぜ薬)や解熱鎮痛薬として有用である。And although the pharmaceutical composition of this invention contains a loxoprofen or its salt, and an interactive component, a pharmaceutical composition is excellent in storage stability. In addition, as shown in the examples described below, the xanthine derivative is quite surprisingly an interaction between loxoprofen or a salt thereof and an interactive component, although it causes an interaction with loxoprofen or a salt thereof. To reduce or reduce
Moreover, since the pharmaceutical composition of the present invention contains loxoprofen, which is a kind of NSAID, or a salt thereof, headache, toothache, post-extraction pain, sore throat, ear pain, joint pain, neuralgia, low back pain, muscle pain, Stiff shoulder pain, bruise pain, fracture pain, sprain pain, menstrual pain, menstrual pain, trauma pain relief, chills, fever during fever, cold symptoms (sore pain, chills, fever, headache, joint pain It is effective as a general cold medicine (cold medicine) or antipyretic analgesic.
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[試験例1]相互作用の検討(1)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)0.5g及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)0.61gを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、40℃75%RHで保存した。保存開始直後、1週間後、1ヶ月後、2ヶ月後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表1に示した。[Test Example 1] Examination of interaction (1)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 0.5 g and anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: anhydrous caffeine) 0.61 g were mixed, It put into the glass bottle (3K specification bottle), and preserve | saved at 40 degreeC75% RH. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 week, 1 month, and 2 months, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 1.
表1から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と無水カフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は1週間後に固化状態に変化した。 As is apparent from Table 1, when loxoprofen sodium hydrate and anhydrous caffeine were mixed and stored, the interaction occurred, resulting in the mixture changing to a solid state after one week.
[試験例2]相互作用の検討(2)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)0.5g及び安息香酸ナトリウムカフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン)0.74gを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、40℃75%RHで保存した。保存開始直後、1週間後、1ヶ月後、2ヶ月後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表2に示した。[Test Example 2] Examination of interaction (2)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 0.5 g and sodium benzoate caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: sodium benzoate caffeine) 0.74 g Were put in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 40 ° C. and 75% RH. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 week, 1 month, and 2 months, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated. The results are shown in Table 2.
表2から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と安息香酸ナトリウムカフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は1ヶ月後には固化状態に変化した。 As is apparent from Table 2, when loxoprofen sodium hydrate and sodium caffeine benzoate were mixed and stored, an interaction occurred, resulting in the mixture changing to a solid state after one month.
[試験例3]相互作用の検討(3)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)202.6mg及び安息香酸ナトリウムカフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 安息香酸ナトリウムカフェイン)297.4mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。保存開始直後、1日後、2日後、1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表3に示した。[Test Example 3] Examination of interaction (3)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 202.6 mg and sodium benzoate caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: sodium benzoate caffeine) 297.4 mg Were put in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 60 ° C. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 day, 2 days, and 1 week was evaluated, that is, the presence or absence of interaction, and the results are shown in Table 3.
表3から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物と安息香酸ナトリウムカフェインを混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は1日後には固化状態に変化した。 As is clear from Table 3, when loxoprofen sodium hydrate and sodium caffeine benzoate were mixed and stored, an interaction occurred, resulting in the mixture changing to a solid state after one day.
[試験例4]相互作用の検討(4)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)491.5mg及びd−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)8.5mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した(比較例1)。
別途、ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)491.5mg、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)8.5mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)601.5mgを混合し、比較例1と同様に60℃で保存した(実施例1)。
また、ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)491.5mg、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)8.5mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)601.5mgを混合し、さらに、瓶内に乾燥剤として合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gを入れ、同様に60℃で保存した(実施例2)。
比較例1、実施例1及び2各々につき、保存開始直後、1日後、3日後、及び1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表4に示した。[Test Example 4] Examination of interaction (4)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 491.5 mg and d-chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name: D-chlorpheniramine maleate) 8 .5 mg was mixed, put into a glass bottle (3K standard bottle), and stored at 60 ° C. (Comparative Example 1).
Separately, loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia, loxoprofen sodium hydrate) 491.5 mg, d-chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name D-chlorpheniramine maleate) ) 8.5 mg and anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyosho: trade name anhydrous caffeine) 601.5 mg were mixed and stored at 60 ° C. as in Comparative Example 1 (Example 1).
In addition, loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia, loxoprofen sodium hydrate) 491.5 mg, d-chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name D-chlorpheniramine maleate) ) 8.5 mg and anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyosho: trade name anhydrous caffeine) 601.5 mg were mixed, and further synthetic zeolite (made by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-) as a desiccant in the bottle. W1506) 1 g was added and similarly stored at 60 ° C. (Example 2).
For each of Comparative Example 1 and Examples 1 and 2, the state of the mixture immediately after the start of storage, 1 day, 3 days, and 1 week later, that is, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 4.
表4から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とd−クロルフェニラミンマレイン酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は湿潤・固化、さらに変色した(比較例1)。
これに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物及びd−クロルフェニラミンマレイン酸塩に、無水カフェインをさらに混合することにより、上記の相互作用が抑制(改善)されることが判明した(実施例1)。また、無水カフェインを混合し、さらに乾燥剤を用いることにより、開始時と同じ状態が保たれ、実施例1と比較して、上記の相互作用がより抑制(改善)されることが判明した(実施例2)。As is apparent from Table 4, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and d-chlorpheniramine maleate that had been preserved by mixing was wet, solidified, and further discolored as a result of interaction. Example 1).
In contrast, it was found that the above interaction was suppressed (improved) by further mixing anhydrous caffeine with loxoprofen sodium hydrate and d-chlorpheniramine maleate (Example 1). . Further, it was found that by mixing anhydrous caffeine and further using a desiccant, the same state as at the start was maintained, and the above interaction was further suppressed (improved) compared to Example 1. (Example 2).
また、試験例1〜4の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体との間、及びロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩との間に、それぞれ相互作用が生じることが判明した。
したがって、ロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩に、キサンチン誘導体を混合すると、3成分間の相互作用が増大すると予測される。
しかしながら、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩との間の相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した(実施例1)。In addition, from the results of Test Examples 1 to 4, it has been found that interaction occurs between loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative, and between loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof, respectively.
Therefore, when a xanthine derivative is mixed with loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof, the interaction between the three components is expected to increase.
Surprisingly, however, it has been found that the xanthine derivative suppresses the interaction between loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof (Example 1).
[実施例3]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)7質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)3684質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水1972.6質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 3] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, d-chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name D -7 parts by mass of chlorpheniramine maleate), anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyosho: brand name anhydrous caffeine), 80 parts by mass, hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda: brand name HPC-L) 145.8 parts by mass Parts, carmellose calcium (made by Gotoku Pharmaceutical: trade name ECG505) 486 parts by mass, crystalline cellulose (made by Asahi Kasei Chemicals: trade name Theolas PH-101) 3684 parts by mass, high-speed agitation granulator (manufactured by Paulek: VG-25 type) After mixing and mixing, 1972.6 parts by mass of purified water was added and kneaded to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例4]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)7質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)3684質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水232質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 4] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, d-chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical: trade name D -7 parts by mass of chlorpheniramine maleate), anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyosho: brand name anhydrous caffeine), 80 parts by mass, hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda: brand name HPC-L) 145.8 parts by mass Part, 486 parts by mass of carmellose calcium (product name: ECG505, manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) and 3684 parts by mass of lactose hydrate (product name: lactose 200M, DMV: product name: VG-25) After charging and mixing, 232 parts by mass of purified water was added and kneaded to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例5]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)7質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1842質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1842質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水696.2質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 5] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, d-chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical: trade name D -Chlorpheniramine maleate) 7 parts by weight, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by weight, hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 parts by weight, Carmellose calcium (product of Gotoku Pharmaceutical: trade name ECG505) 486 parts by mass, lactose hydrate (product of DMV: trade name lactose 200M) 1842 parts by mass, crystalline cellulose (product name: Theolas PH-101) 1842 parts by mass Is added to a high-speed agitation granulator (Paurek: VG-25 type) and mixed, and then purified water 696 is added. Kneaded with the addition of 2 parts by mass, to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例6]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 D−マレイン酸クロルフェニラミン)7質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1228質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1228質量部、トウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプン ST−C)1228質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水928.2質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 6] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, d-chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical: trade name D -Chlorpheniramine maleate) 7 parts by weight, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by weight, hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 parts by weight, Carmellose calcium (manufactured by Gotoku Pharmaceutical: trade name ECG505) 486 parts by mass, lactose hydrate (DMV: trade name: lactose 200M) 1228 parts by mass, crystalline cellulose (product name: Theolas PH-101) 1228 parts by mass , Corn starch (manufactured by Nissho Chemical: trade name corn starch ST-C) 1 28 parts by weight of a high speed stirring granulator: after mixing was poured into (manufactured by Powrex VG-25 type), kneaded with the addition of purified water 928.2 parts by mass, to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例7]
実施例3で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 7]
Thirty tablets obtained in Example 3 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例8]
実施例4で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 8]
Thirty tablets obtained in Example 4 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例9]
実施例5で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 9]
Thirty tablets obtained in Example 5 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例10]
実施例6で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 10]
Thirty tablets obtained in Example 6 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例11]解熱試験
Wistar系ラット(Std:Wistar/ST、雄、8週齢、体重202.0〜252.8g)を用い、1群4〜8匹として試験を実施した。
まず、微小精密温度計(BAT−12、Physitemp)を直腸に4.5cm挿入し、ラットの直腸温を測定して、これを平常時体温とした。次いで、粉砕したビール酵母(エビオス錠、アサヒフードアンドヘルスケア)を生理食塩液に懸濁し20%濃度としたものを、ラット背部皮下に10mL/kg投与した。
ラットを酵母投与後絶食(水は自由摂取とした。)し、投与約16時間後、直腸温を測定し、これを発熱時体温とした。発熱量(発熱時温度−平常時温度)が1℃以上の個体を、平均発熱量がほぼ等しくなるように群分けした。
群(1)に、被験薬物として、ロキソプロフェンナトリウム水和物(LX)を0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁し、所定量(1mg/kg)経口投与した。また、群(2)に、被験薬物として、無水カフェイン(Caf)とd−クロルフェニラミンマレイン酸塩(CM)を0.5%MC溶液に懸濁し、所定量(Caf:0.15mg/kg、CM:3.5mg/kg)経口投与した。群(3)には、被験薬物として、LX、Caf及びCMを0.5%MC溶液に懸濁し、所定量(LX:1mg/kg、Caf:0.15mg/kg、CM:3.5mg/kg)経口投与した。また、対照群には溶媒(0.5%MC)のみを経口投与した。いずれの群も、投与容量は5mL/kgとした。被験薬物投与1時間後に、直腸温を測定し、被験薬物投与群の発熱量及び対照投与群の発熱量を算出して、以下の数式に基づき、発熱抑制率(%)を算出した。結果を表5に示した。
発熱抑制率(%)=(1−発熱量[被験薬物投与群]/発熱量[対照群])×100[Example 11] Antipyretic test Using Wistar rats (Std: Wistar / ST, male, 8 weeks old, body weight 202.0 to 252.8 g), a test was conducted as 4 to 8 animals per group.
First, a micro precision thermometer (BAT-12, Physitemp) was inserted into the rectum 4.5 cm, the rectal temperature of the rat was measured, and this was taken as normal body temperature. Next, crushed beer yeast (Ebios tablets, Asahi Food and Health Care) suspended in physiological saline to a concentration of 20% was administered subcutaneously at the back of the rat at 10 mL / kg.
Rats were fasted after yeast administration (water was ad libitum), and about 16 hours after administration, rectal temperature was measured, and this was taken as body temperature during fever. Individuals having a calorific value (temperature during heating-normal temperature) of 1 ° C. or higher were grouped so that the average calorific value was almost equal.
To group (1), loxoprofen sodium hydrate (LX) as a test drug was suspended in 0.5% methylcellulose (MC) solution and orally administered in a predetermined amount (1 mg / kg). Further, in group (2), anhydrous caffeine (Caf) and d-chlorpheniramine maleate (CM) are suspended in a 0.5% MC solution as test drugs, and a predetermined amount (Caf: 0.15 mg / day) is obtained. kg, CM: 3.5 mg / kg). In group (3), LX, Caf and CM were suspended in 0.5% MC solution as test drugs, and predetermined amounts (LX: 1 mg / kg, Caf: 0.15 mg / kg, CM: 3.5 mg / kg) Orally administered. In addition, only the solvent (0.5% MC) was orally administered to the control group. In all groups, the administration volume was 5 mL / kg. One hour after administration of the test drug, the rectal temperature was measured, the calorific value of the test drug administration group and the calorific value of the control administration group were calculated, and the fever suppression rate (%) was calculated based on the following formula. The results are shown in Table 5.
Fever suppression rate (%) = (1−fever amount [test drug administration group] / fever amount [control group]) × 100
表5から明らかなように、ロキソプロフェン又はその塩は発熱抑制、すなわち解熱作用を示した(群(1))。一方、キサンチン誘導体とクロルフェニラミン又はその塩の併用投与は、発熱を促進する傾向にあり、少なくとも解熱作用は示さないことが確認された(群(2))。
ところが、解熱作用を示すロキソプロフェン又はその塩と、解熱作用を示さないキサンチン誘導体及びクロルフェニラミン又はその塩との組み合わせを併用すると、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩の有する解熱作用が増強されることがわかり、本発明の優れた効果が見出された(群(3))。As is apparent from Table 5, loxoprofen or a salt thereof exhibited an exothermic suppression, that is, an antipyretic action (group (1)). On the other hand, it was confirmed that the combined administration of a xanthine derivative and chlorpheniramine or a salt thereof tends to promote fever and at least exhibits no antipyretic action (group (2)).
However, when a combination of loxoprofen or a salt thereof showing antipyretic action with a xanthine derivative and chlorpheniramine or a salt thereof not showing antipyretic action is surprisingly, the antipyretic action of loxoprofen or a salt thereof is surprisingly enhanced. As a result, an excellent effect of the present invention was found (group (3)).
[試験例5]相互作用の検討(5)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)497mg及びクレマスチンフマル酸塩(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩)3mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した(比較例2)。
別途、ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)497mg、クレマスチンフマル酸塩(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩)3mg及び無水カフェイン608mg(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)を混合し、比較例2と同様に60℃で保存した(実施例12)。
また、ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)497mg、クレマスチンフマル酸塩(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩)3mg及び無水カフェイン608mg(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)を混合し、さらに瓶内に、乾燥剤として合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gを入れ、同様に60℃で保存した(実施例13)。
比較例2、実施例12及び13各々につき、保存開始直後、1日後、3日後、及び1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表6に示した。[Test Example 5] Examination of interaction (5)
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen Sodium Hydrate) 497mg and clemastine fumarate (Daito: trade name: clemastine fumarate) 3mg are mixed, and glass bottle (3K standard bottle) And stored at 60 ° C. for 1 week (Comparative Example 2).
Separately, loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 497 mg, clemastine fumarate (trade name: clemastine fumarate) 3 mg and anhydrous caffeine 608 mg (Shizuoka Cafe) In Industrial Co., Ltd. product name: anhydrous caffeine) was mixed and stored at 60 ° C. in the same manner as in Comparative Example 2 (Example 12).
In addition, loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 497 mg, clemastine fumarate (trade name: clemastine fumarate made by Daito) and 608 mg of anhydrous caffeine (Shizuoka Cafe) IN Industrial Co., Ltd .: trade name: anhydrous caffeine) was mixed, and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name: MS-W1506) was added as a desiccant in the bottle and stored at 60 ° C. in the same manner Example 13).
For each of Comparative Example 2 and Examples 12 and 13, the state of the mixture immediately after the start of storage, 1 day, 3 days, and 1 week, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 6.
表6から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は湿潤し、さらに変色した(比較例2)。
これに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物及びクレマスチンフマル酸塩に、無水カフェインをさらに混合することにより、上記の相互作用が抑制(改善)されることが判明した(実施例12)。また、無水カフェインを混合し、さらに乾燥剤を用いることにより、開始時と同じ状態が保たれ、実施例12と比較して、上記の相互作用がより抑制(改善)されることが判明した(実施例13)。As is apparent from Table 6, in the case where loxoprofen sodium hydrate and clemastine fumarate were mixed and stored, as a result of the interaction, the mixture became wet and further discolored (Comparative Example 2).
On the other hand, it was found that the above interaction was suppressed (improved) by further mixing anhydrous caffeine with loxoprofen sodium hydrate and clemastine fumarate (Example 12). Further, it was found that by mixing anhydrous caffeine and further using a desiccant, the same state as at the start was maintained, and the above interaction was further suppressed (improved) compared to Example 12. (Example 13).
また、試験例1〜3及び5の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体との間、及びロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩との間に、それぞれ相互作用が生じることが判明した。
したがって、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩に、キサンチン誘導体を混合すると、3成分間の相互作用が増大すると予測される。
しかしながら、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩と間の相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した(実施例12)。In addition, from the results of Test Examples 1 to 3 and 5, it was found that interaction occurred between loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative, and between loxoprofen or a salt thereof and clemastine or a salt thereof, respectively.
Therefore, when a xanthine derivative is mixed with loxoprofen or a salt thereof and clemastine or a salt thereof, the interaction between the three components is expected to increase.
However, it was surprisingly found that the xanthine derivative inhibits the interaction between loxoprofen or a salt thereof and clemastine or a salt thereof (Example 12).
[実施例14]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、クレマスチンフマル酸塩(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩)2.7質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)3688.3質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水1972.6質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 14] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, clemastine fumarate (manufactured by Daito: trade name clemastine fumarate) 2 0.7 parts by weight, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyosho: trade name anhydrous caffeine), 80 parts by weight, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L), 145.8 parts by weight, carmellose calcium ( Made by Gotoku Pharmaceutical: 486 parts by mass of ECG505 (trade name) and 3688.3 parts by mass of crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Chemicals: brand name Theolas PH-101) were put into a high-speed agitation granulator (product of Paulek: VG-25). After mixing, 1972.6 parts by mass of purified water was added and kneaded to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例15]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、クレマスチンフマル酸塩(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩)2.7質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)3688.3質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水232質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 15] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, clemastine fumarate (manufactured by Daito: trade name clemastine fumarate) 2 0.7 parts by weight, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyosho: trade name anhydrous caffeine), 80 parts by weight, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L), 145.8 parts by weight, carmellose calcium ( Made by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd .: Trade name ECG505) 486 parts by weight, lactose hydrate (DMV: trade name: lactose 200M) 3688.3 parts by weight were charged into a high-speed stirring granulator (Paurek: VG-25 type) and mixed. Thereafter, 232 parts by mass of purified water was added and kneaded to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例16]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、クレマスチンフマル酸塩(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩)2.7質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1844.3質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1844質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水696.2質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 16] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, clemastine fumarate (Dite: trade name: clemastine fumarate) 2 0.7 parts by weight, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyosho: trade name anhydrous caffeine), 80 parts by weight, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L), 145.8 parts by weight, carmellose calcium ( Made by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd .: Trade name ECG505) 486 parts by mass, lactose hydrate (DMV: trade name lactose 200M) 1844.3 parts by mass, crystalline cellulose (produced by Asahi Kasei Chemicals: trade name Theolas PH-101) 1844 parts by mass After stirring and mixing into a stirring granulator (Powrec: VG-25 type), 696.2 mass of purified water Kneading was added to obtain granules. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例17]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、クレマスチンフマル酸塩(ダイト製:商品名 クレマスチンフマル酸塩)2.7質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1229.5質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1229.4質量部、トウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプン ST−C)1229.4質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水928.2質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 17] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, clemastine fumarate (manufactured by Daito: trade name clemastine fumarate) 2 0.7 parts by mass, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by mass, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L), 145.8 parts by mass, carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical) Manufactured: Trade name ECG505) 486 parts by mass, lactose hydrate (DMV: trade name: lactose 200M) 1229.5 parts by mass, crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Chemicals: trade name Theolas PH-101) 1229.4 parts by mass, corn Starch (manufactured by Nippon Star Chemical Co., Ltd .: trade name corn starch ST-C) 1229.4 The amount unit of a high speed stirring granulator: after mixing was poured into (manufactured by Powrex VG-25 type), kneaded with the addition of purified water 928.2 parts by mass, to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例18]
実施例14で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 18]
Thirty tablets obtained in Example 14 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例19]
実施例15で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 19]
Thirty tablets obtained in Example 15 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例20]
実施例16で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 20]
Thirty tablets obtained in Example 16 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例21]
実施例17で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 21]
Thirty tablets obtained in Example 17 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[試験例6]相互作用の検討(6)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)483mg及びカルビノキサミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン)17mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した(比較例3)。
別途、ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)483mg、カルビノキサミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン)17mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)590mgを混合し、比較例3と同様に60℃で保存した(実施例22)。
また、ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)483mg、カルビノキサミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン)17mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)590mgを混合し、さらに、瓶内に乾燥剤として合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)を入れ、同様に60℃で保存した(実施例23)。
比較例3、実施例22及び23各々につき、保存開始直後、1日後、及び3日後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表7に示した。[Test Example 6] Examination of interaction (6)
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen Sodium Hydrate) 483mg and carbinoxamine maleate (trade name: Carbinoxamine maleate) 17mg are mixed and mixed into a glass bottle (3K standard) And stored at 60 ° C. (Comparative Example 3).
Separately, loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 483 mg, carbinoxamine maleate (manufactured by Kongo Chemical: trade name: carbinoxamine maleate) and anhydrous caffeine (Shizuoka) 590 mg of Caffeine Kogyo Kogyo: trade name anhydrous caffeine) was mixed and stored at 60 ° C. in the same manner as in Comparative Example 3 (Example 22).
In addition, loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia, loxoprofen sodium hydrate) 483 mg, carbinoxamine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name carbinoxamine maleate) and anhydrous caffeine (Shizuoka) 590 mg of Caffeine Kogyo Co., Ltd .: trade name anhydrous caffeine) is mixed, and 1 g of synthetic zeolite (made by Shin-Koshi Kasei Kogyo Co., Ltd .: trade name MS-W1506) is added as a desiccant in the bottle and stored at 60 ° C. in the same manner. (Example 23).
For each of Comparative Example 3 and Examples 22 and 23, the state of the mixture immediately after the start of storage, one day later, and three days later, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated. The results are shown in Table 7.
表7から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とカルビノキサミンマレイン酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は保存開始1日後には固化し、さらに変色した(比較例3)。
これに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物及びカルビノキサミンマレイン酸塩に、無水カフェインをさらに混合することにより、上記の相互作用が抑制(改善)されることが判明した(実施例22)。また、無水カフェインを混合し、さらに乾燥剤を用いることにより、実施例22と比較して、上記の相互作用がより抑制(改善)されることが判明した(実施例23)。As is apparent from Table 7, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and carbinoxamine maleate that had been stored was solidified after 1 day of storage and further discolored as a result of interaction. (Comparative Example 3).
On the other hand, it was found that the above interaction was suppressed (improved) by further mixing anhydrous caffeine with loxoprofen sodium hydrate and carbinoxamine maleate (Example 22). Further, it was found that the above interaction was further suppressed (improved) compared to Example 22 by mixing anhydrous caffeine and using a desiccant (Example 23).
また、試験例1〜3及び6の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体との間、及びロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩との間に、それぞれ相互作用が生じることが判明している。
したがって、ロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩に、キサンチン誘導体を混合すると、3成分間の相互作用が増大すると予測される。
しかしながら、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とカルビノキサミン又はその塩との間の相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した(実施例22)。In addition, from the results of Test Examples 1 to 3 and 6, it has been found that interaction occurs between loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative, and between loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof, respectively. .
Therefore, when a xanthine derivative is mixed with loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof, the interaction between the three components is expected to increase.
Surprisingly, however, it has been found that the xanthine derivative inhibits the interaction between loxoprofen or a salt thereof and carbinoxamine or a salt thereof (Example 22).
[実施例24]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、カルビノキサミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン)15質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)3676質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水1972.6質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 24] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, carbinoxamine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name carbinoxamine maleate) ) 15 parts by weight, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyosho: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by weight, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 parts by weight, carmellose calcium ( Goto Pharmaceutical Co., Ltd .: Trade name ECG505) 486 parts by mass, crystalline cellulose (Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd .: trade name Theolas PH-101) 3676 parts by mass are charged into a high-speed agitation granulator (Paurek: VG-25 type) and mixed. Then, 1972.6 parts by mass of purified water was added and kneaded to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例25]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、カルビノキサミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン)15質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)3676質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水232質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 25] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, carbinoxamine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name carbinoxamine maleate) ) 15 parts by weight, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyosho: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by weight, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 parts by weight, carmellose calcium ( Made by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd .: Trade name ECG505) 486 parts by weight, lactose hydrate (DMV: trade name: lactose 200M) 3676 parts by weight were charged into a high-speed stirring granulator (Paurek: VG-25 type) and mixed. 232 parts by mass of purified water was added and kneaded to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例26]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、カルビノキサミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン)15質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1838質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1838質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水696.2質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 26] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, carbinoxamine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name carbinoxamine maleate) ) 15 parts by weight, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyosho: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by weight, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 parts by weight, carmellose calcium ( Made by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd .: Trade name ECG505) 486 parts by mass, lactose hydrate (DMV: trade name: lactose 200M) 1838 parts by mass, crystalline cellulose (Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd .: trade name Theolas PH-101) 1838 parts by mass Purified water 696. after being put into a granulator (Paurek: VG-25 type) and mixing. Parts by kneading was added to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例27]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、カルビノキサミンマレイン酸塩(金剛化学製:商品名 マレイン酸カルビノキサミン)15質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1226質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1225質量部、トウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプン ST−C)1225質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水928.2質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 27] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, carbinoxamine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name carbinoxamine maleate) ) 15 parts by weight, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyosho: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by weight, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 parts by weight, carmellose calcium ( Made by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd .: Trade name ECG505) 486 parts by mass, lactose hydrate (DMV: trade name: lactose 200M) 1226 parts by mass, crystalline cellulose (produced by Asahi Kasei Chemicals: trade name: SEOLUS PH-101) 1225 parts by mass, corn starch ( Nippon Star Chemical Co., Ltd .: Brand name Corn starch ST-C) 12 5 parts by weight of a high speed stirring granulator: after mixing was poured into (manufactured by Powrex VG-25 type), kneaded with the addition of purified water 928.2 parts by mass, to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例28]
実施例24で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 28]
Thirty tablets obtained in Example 24 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例29]
実施例25で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 29]
Thirty tablets obtained in Example 25 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例30]
実施例26で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 30]
Thirty tablets obtained in Example 26 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例31]
実施例27で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 31]
Thirty tablets obtained in Example 27 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[試験例7]相互作用の検討(7)
比較例4:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)490.5mg及びジフェニルピラリン塩酸塩(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)9.5mgを混合し、混合物を得た。
実施例32:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)490.5mg、ジフェニルピラリン塩酸塩(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)9.5mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)600mgを混合し、混合物を得た。
上記比較例4及び実施例32の各々混合物をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。
また、実施例33として、ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)490.5mg、ジフェニルピラリン塩酸塩(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)9.5mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)600mgの混合物に加えてさらに合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した(実施例33)。
各々につき、保存開始直後、1日後、3日後、1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表8に示した。[Test Example 7] Examination of interaction (7)
Comparative Example 4: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 490.5 mg and diphenylpyraline hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name: diphenylpyraline hydrochloride) mixed To obtain a mixture.
Example 32: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 490.5 mg, diphenylpyraline hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name: diphenylpyraline hydrochloride) and anhydrous 600 mg of caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyo: trade name anhydrous caffeine) was mixed to obtain a mixture.
Each mixture of Comparative Example 4 and Example 32 was placed in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 60 ° C.
In addition, as Example 33, loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia, loxoprofen sodium hydrate) 490.5 mg, diphenylpyraline hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name, diphenylpyraline hydrochloride) 9. In addition to a mixture of 5 mg and anhydrous caffeine (produced by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: anhydrous caffeine), 1 g of synthetic zeolite (produced by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name: MS-W1506) in a glass bottle (3K standard bottle) And stored at 60 ° C. (Example 33).
For each, the state of the mixture immediately after the start of storage, 1 day, 3 days and 1 week, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated. The results are shown in Table 8.
表8から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリンを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は保存開始1日後には固化した(比較例4)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジフェニルピラリンに加えて、カフェインをさらに混合したものは、相互作用を改善することが判明した(実施例32)。また、カフェインに加えて、乾燥剤をさらに加えたものは、1週間経過しても保存開始直後と同じ状態を維持し、当該相互作用を抑制することができることが判明した(実施例33)。 As is clear from Table 8, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and diphenylpyralin that had been preserved only interacted, and as a result, the mixture solidified 1 day after the start of preservation (Comparative Example 4). On the other hand, in addition to loxoprofen sodium hydrate and diphenylpyralin, it was found that a mixture of caffeine further improved the interaction (Example 32). In addition to caffeine, the addition of a desiccant was found to maintain the same state as immediately after the start of storage even after 1 week and to suppress the interaction (Example 33). .
試験例1〜3の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体を混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘らず、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリン又はその塩との相互作用をキサンチン誘導体が改善することが判明した。
また、キサンチン誘導体に加え、さらに乾燥剤を併せて使用することにより、ロキソプロフェン又はその塩とジフェニルピラリンとの相互作用をさらに抑制することが判明した。From the results of Test Examples 1 to 3, surprisingly, when loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative are mixed, an interaction occurs between these compounds, and surprisingly, loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyraline or a salt thereof It was found that the xanthine derivative improves the interaction.
It has also been found that the use of a desiccant in addition to the xanthine derivative further suppresses the interaction between loxoprofen or a salt thereof and diphenylpyralin.
[実施例34]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、ジフェニルピラリン塩酸塩(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)8質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)3683質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水1972.6質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 34] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, diphenylpyraline hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name: diphenylpyraline hydrochloride) 8 Parts by weight, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by weight, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L), 145.8 parts by weight, carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical) Product: ECG505) 486 parts by mass, crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Chemicals: product name Theorus PH-101) 3683 parts by mass are charged into a high-speed agitation granulator (Paulec: VG-25 type), mixed and purified. 1972.6 parts by mass of water was added and kneaded to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例35]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、ジフェニルピラリン塩酸塩(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)8質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)3683質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水232質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 35] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, diphenylpyraline hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name diphenylpyraline hydrochloride) 8 Parts by weight, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by weight, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L), 145.8 parts by weight, carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical) Product: ECG505) 486 parts by weight, lactose hydrate (DMV: trade name: lactose 200M) 3683 parts by weight are charged into a high-speed stirring granulator (Paurek: model VG-25), mixed, and purified water 232 parts by mass was added and kneaded to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例36]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、ジフェニルピラリン塩酸塩(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)8質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1842質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1841質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水696.2質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 36] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, diphenylpyraline hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name diphenylpyraline hydrochloride) 8 Parts by weight, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by weight, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L), 145.8 parts by weight, carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical) Product: ECG505) 486 parts by weight, lactose hydrate (DMV: trade name: lactose 200M) 1842 parts by mass, crystalline cellulose (product name: Theolas PH-101) 1841 parts by mass, high-speed agitation granulator (Powrec: VG-25 type), and after mixing, 696.2 parts by mass of purified water was added. Pressurized to kneading, to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例37]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、ジフェニルピラリン塩酸塩(金剛化学製:商品名 塩酸ジフェニルピラリン)8質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1228質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1228質量部、トウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプン ST−C)1227質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水928.2質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 37] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, diphenylpyraline hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name diphenylpyraline hydrochloride) 8 Parts by weight, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by weight, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L), 145.8 parts by weight, carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical) Manufactured: Trade name ECG505) 486 parts by weight, lactose hydrate (DMV: trade name: lactose 200M) 1228 parts by weight, crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Chemicals: trade name Theolas PH-101) 1228 parts by weight, corn starch (Nissho) Chemical: Brand name Corn starch ST-C) 1227 parts by mass High-speed stirring granulator: after mixing was poured into (manufactured by Powrex VG-25 type), kneaded with the addition of purified water 928.2 parts by mass, to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例38]
実施例34で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 38]
Thirty tablets obtained in Example 34 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例39]
実施例35で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
[実施例40]
実施例36で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
[実施例41]
実施例37で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 39]
Thirty tablets obtained in Example 35 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[Example 40]
Thirty tablets obtained in Example 36 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[Example 41]
Thirty tablets obtained in Example 37 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[試験例8]相互作用の検討(8)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)1.7g及びブロムヘキシン塩酸塩(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)0.1gを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。保存開始直後、1日後、2日後、1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表9に示した。[Test Example 8] Investigation of interaction (8)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 1.7 g and bromhexine hydrochloride (manufactured by Sanyo Chemical Co., Ltd .: trade name: bromhexine hydrochloride) 0.1 g are mixed together and mixed with a glass bottle ( 3K standard bottle) and stored at 60 ° C. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 day, 2 days, and 1 week was evaluated, that is, the presence or absence of interaction, and the results are shown in Table 9.
表9から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩を混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は1日後には固化し、さらに3日後には変色した。 As is clear from Table 9, when loxoprofen sodium hydrate and bromhexine hydrochloride were mixed and stored, the interaction resulted in the mixture solidifying after 1 day and discoloring after 3 days.
[試験例9]相互作用の検討(9)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)0.5g及びアンブロキソール塩酸塩(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)0.5gを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表10に示した。[Test Example 9] Examination of interaction (9)
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen Sodium Hydrate) 0.5g and Ambroxol hydrochloride (Shizuoka Caffeine Industry: trade name: Ambroxol hydrochloride) 0.5g It mixed, put into the glass bottle (3K specification bottle), and preserve | saved at 60 degreeC. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 day, 3 days, and 1 week was evaluated, that is, the presence or absence of interaction, and the results are shown in Table 10.
表10から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩を混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は1日後には固化し、さらに3日後には変色した。 As is apparent from Table 10, when loxoprofen sodium hydrate and ambroxol hydrochloride were mixed and stored, the interaction resulted in the mixture solidifying after 1 day and discoloring after 3 days. .
[試験例10]相互作用の検討(10)
比較例5:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)945mg及びブロムヘキシン塩酸塩(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)55mgを混合し、混合物を得た。
実施例42:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)945mg、ブロムヘキシン塩酸塩(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)55mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)1156mgを混合し、混合物を得た。
上記比較例5及び実施例42の各々混合物をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。また、実施例43として、実施例42の混合物に加えてさらに合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。各々につき、保存開始直後、1日後、3日後、1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表11に示した。[Test Example 10] Examination of interaction (10)
Comparative Example 5: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 945 mg and bromhexine hydrochloride (manufactured by Sanyo Chemical Co., Ltd .: trade name: bromhexine hydrochloride) 55 mg were mixed together. Obtained.
Example 42: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 945 mg, bromhexine hydrochloride (manufactured by Sanyo Chemical Co., Ltd .: trade name: bromhexine hydrochloride) and anhydrous caffeine (Shizuoka) 1156 mg of Caffeine Kogyosho, trade name: anhydrous caffeine) was mixed to obtain a mixture.
Each mixture of Comparative Example 5 and Example 42 was placed in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 60 ° C. As Example 43, in addition to the mixture of Example 42, 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) was placed in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 60 ° C. For each, the state of the mixture immediately after the start of storage, 1 day, 3 days and 1 week, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 11.
表11から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始1日後には、混合物は固化し、3日後には、変色した(比較例5)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩に加えて、カフェインをさらに混合して保存したものは、変色を抑制できることが判明した(実施例42)。また、カフェインの混合に加えて、さらに乾燥剤を加えたものは、1週間経過しても開始時と同じ状態を保ち、当該相互作用を抑制できることが判明した(実施例43)。As is apparent from Table 11, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and bromhexine hydrochloride that had been stored was solidified after 1 day from the start of storage as a result of the interaction, and the mixture solidified after 3 days. The color changed (Comparative Example 5).
On the other hand, in addition to loxoprofen sodium hydrate and bromhexine hydrochloride, it was found that a mixture obtained by further mixing and storing caffeine can suppress discoloration (Example 42). It was also found that the addition of a desiccant in addition to the mixing of caffeine maintained the same state as at the start even after 1 week had passed and could suppress the interaction (Example 43).
試験例1〜3及び10の結果から、ロキソプロフェン若しくはその塩とキサンチン誘導体、又はロキソプロフェン若しくはその塩とブロムヘキシン又はその塩をそれぞれ混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘わらず(試験例1〜3)、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とブロムヘキシン又はその塩との相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した(試験例10)。 From the results of Test Examples 1-3 and 10, it was found that when loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative, or loxoprofen or a salt thereof and bromhexine or a salt thereof were mixed, an interaction occurred between these compounds (Test Example). 1-3) Surprisingly, it was found that the xanthine derivative inhibits the interaction between loxoprofen or a salt thereof and bromohexine or a salt thereof (Test Example 10).
[試験例11]相互作用の検討(11)
比較例6:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)819mg及びアンブロキソール塩酸塩(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)181mgを混合し、混合物を得た。
実施例44:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)819mg、アンブロキソール塩酸塩(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)181mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)1002mgを混合し、混合物を得た。
上記比較例6及び実施例44の各々混合物をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。また、実施例45として、実施例3の混合物に加えてさらに合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。各々につき、保存開始直後、1日後、3日後、1週間後の混合物の変色の有無を評価し、結果を表12に示した。[Test Example 11] Investigation of interaction (11)
Comparative Example 6: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 819 mg and ambroxol hydrochloride (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: ambroxol hydrochloride) Mix to obtain a mixture.
Example 44: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 819 mg, ambroxol hydrochloride (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: ambroxol hydrochloride) 181 mg and 1002 mg of anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyo: trade name anhydrous caffeine) was mixed to obtain a mixture.
Each mixture of Comparative Example 6 and Example 44 was placed in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 60 ° C. As Example 45, in addition to the mixture of Example 3, 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) was put in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 60 ° C. For each, the presence or absence of discoloration of the mixture immediately after the start of storage, 1 day, 3 days, and 1 week was evaluated, and the results are shown in Table 12.
表12から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とアンブロキソール塩酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始1日後には、混合物は微黄色に変色し、3日後には、さらに強く微黄褐色に変色した(比較例6)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とブロムヘキシン塩酸塩に加えて、カフェインをさらに混合して保存したもの(実施例44)は、変色が抑制できることが判明した。また、カフェインの混合に加えて、さらに乾燥剤を加えたもの(実施例45)も、変色を抑制できることが判明した。As can be seen from Table 12, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and ambroxol hydrochloride which had been preserved only changed its color to slightly yellow after 1 day of the preservation as a result of interaction. After 3 days, the color changed more strongly to slightly yellowish brown (Comparative Example 6).
On the other hand, in addition to loxoprofen sodium hydrate and bromhexine hydrochloride, caffeine further mixed and stored (Example 44) was found to be capable of suppressing discoloration. In addition to the mixing of caffeine, it was also found that the desiccant added (Example 45) can suppress discoloration.
試験例1〜3及び11の結果から、ロキソプロフェン若しくはその塩とキサンチン誘導体、又はロキソプロフェン若しくはその塩とアンブロキソール又はその塩をそれぞれ混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘わらず(試験例1〜3)、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とアンブロキソール又はその塩との相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した(試験例11)。 From the results of Test Examples 1 to 3 and 11, when loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative, or loxoprofen or a salt thereof and ambroxol or a salt thereof are mixed with each other, an interaction occurs between these compounds ( Test Examples 1-3) Surprisingly, it was found that the xanthine derivative inhibits the interaction between loxoprofen or a salt thereof and ambroxol or a salt thereof (Test Example 11).
[実施例46]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、ブロムヘキシン塩酸塩(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)24質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)3667質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水1972.6質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 46] Tablets Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, bromhexine hydrochloride (manufactured by Sanyo Chemical Co., Ltd .: trade name bromhexine hydrochloride) 24 Parts by weight, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by weight, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L), 145.8 parts by weight, carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical) Manufactured: Trade name ECG505) 486 parts by mass, crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd .: trade name Theolas PH-101) 3667 parts by mass are charged into a high-speed agitation granulator (Paulec: VG-25 type), mixed and purified. 1972.6 parts by mass of water was added and kneaded to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例47]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、ブロムヘキシン塩酸塩(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)24質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)3667質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水232質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 47] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, bromhexine hydrochloride (manufactured by Sanyo Chemical Co., Ltd .: trade name bromhexine hydrochloride) 24 Parts by weight, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by weight, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L), 145.8 parts by weight, carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical) Made: Trade name ECG505) 486 parts by weight, lactose hydrate (DMV: trade name: lactose 200M) 3667 parts by weight are added to a high-speed stirring granulator (Paurek: model VG-25), mixed and purified water 232 parts by mass was added and kneaded to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例48]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、ブロムヘキシン塩酸塩(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)24質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1834質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1833質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水696.2質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 48] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, bromhexine hydrochloride (manufactured by Sanyo Chemical Co., Ltd .: trade name bromhexine hydrochloride) 24 Parts by weight, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by weight, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L), 145.8 parts by weight, carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical) Product: ECG505) 486 parts by weight, lactose hydrate (DMV: trade name: lactose 200M) 1834 parts by mass, crystalline cellulose (product name: Theolas PH-101) 1833 parts by mass, high-speed agitation granulator (Powrec: VG-25 type), mixed and mixed with 696.2 parts by mass of purified water Kneaded Te to obtain granules. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例49]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、ブロムヘキシン塩酸塩(山洋化学製:商品名 ブロムヘキシン塩酸塩)24質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1223質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1222質量部、トウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプン ST−C)1222質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水928.2質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 49] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, bromhexine hydrochloride (manufactured by Sanyo Chemical Co., Ltd .: trade name bromhexine hydrochloride) 24 Parts by weight, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by weight, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L), 145.8 parts by weight, carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical) Product name: ECG505) 486 parts by mass, lactose hydrate (DMV product name: lactose 200M) 1223 parts by mass, crystalline cellulose (Asahi Kasei Chemicals product name: Theolas PH-101) 1222 parts by mass, corn starch (Nissho) Chemical: Brand name Corn starch ST-C) 1222 parts by mass high Mixing granulator: after mixing was poured into (manufactured by Powrex VG-25 type), kneaded with the addition of purified water 928.2 parts by mass, to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例50]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、アンブロキソール塩酸塩(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)90質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)3601質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水1972.6質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 50] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, ambroxol hydrochloride (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: hydrochloric acid 90 parts by weight of ambroxol), anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: anhydrous caffeine), 80 parts by weight, hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name: HPC-L), 145.8 parts by weight, carme 486 parts by weight of roast calcium (manufactured by Gotoku Yakuhin: trade name ECG505) and 3601 parts by weight of crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Chemicals: trade name Theolas PH-101) were charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulek: VG-25). After mixing, 1972.6 parts by mass of purified water was added and kneaded to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例51]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、アンブロキソール塩酸塩(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)90質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)3601質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水232質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 51] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, ambroxol hydrochloride (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: hydrochloric acid 90 parts by weight of ambroxol), anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: anhydrous caffeine), 80 parts by weight, hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name: HPC-L), 145.8 parts by weight, carme 486 parts by weight of roast calcium (product name: ECG505) and lactose hydrate (DMV: product name: lactose 200M) 3601 parts by weight were charged into a high-speed stirring granulator (manufactured by Paulec: model VG-25). After mixing, 232 parts by mass of purified water was added and kneaded to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例52]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、アンブロキソール塩酸塩(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)90質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1801質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1800質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水696.2質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 52] Tablets Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, ambroxol hydrochloride (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry Co., Ltd .: trade name, hydrochloric acid) 90 parts by weight of ambroxol), anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: anhydrous caffeine), 80 parts by weight, hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name: HPC-L), 145.8 parts by weight, carme Loose calcium (product name: ECG505: 486 parts by mass, lactose hydrate (DMV: product name: lactose 200M) 1801 parts by mass, crystalline cellulose (Asahi Kasei Chemicals: product name: Theolas PH-101) 1800 parts by mass Purified water 696. after being put into a high speed agitation granulator (Paurek: VG-25 type) and mixing. Parts by kneading was added to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例53]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、アンブロキソール塩酸塩(静岡カフェイン工業所製:商品名 塩酸アンブロキソール)90質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1201質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1200質量部、トウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプン ST−C)1200質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水928.2質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 53] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, ambroxol hydrochloride (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry, trade name: hydrochloric acid 90 parts by weight of ambroxol), anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name: anhydrous caffeine), 80 parts by weight, hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name: HPC-L), 145.8 parts by weight, carme Loose calcium (product name: ECG505) 486 parts by mass, lactose hydrate (product name: DMV: product name lactose 200M) 1201 parts by mass, crystalline cellulose (product name: Asola Kasei Chemicals: product name Theorus PH-101) 1200 parts by mass, Corn starch (manufactured by Nippon Star Chemical Co., Ltd .: Brand name Corn starch ST-C) 12 0 parts by weight of a high speed stirring granulator: after mixing was poured into (manufactured by Powrex VG-25 type), kneaded with the addition of purified water 928.2 parts by mass, to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例54]
実施例46で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 54]
Thirty tablets obtained in Example 46 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例55]
実施例47で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 55]
Thirty tablets obtained in Example 47 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例56]
実施例48で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 56]
Thirty tablets obtained in Example 48 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例57]
実施例49で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 57]
30 tablets obtained in Example 49 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例58]
実施例50で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 58]
30 tablets obtained in Example 50 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例59]
実施例51で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 59]
Thirty tablets obtained in Example 51 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例60]
実施例52で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 60]
Thirty tablets obtained in Example 52 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例61]
実施例53で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 61]
Thirty tablets obtained in Example 53 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[試験例11]相互作用の検討(11)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)0.5g及びグアイフェネシン(アルプス薬品製:商品名 グアイフェネシン)0.61gを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表12に示した。[Test Example 11] Investigation of interaction (11)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 0.5g and guaifenesin (manufactured by Alps Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name guaifenesin) were mixed and mixed in a glass bottle (3K standard bottle). And stored at 60 ° C. for 1 week. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 day, 3 days, and 1 week was evaluated, that is, the presence or absence of interaction, and the results are shown in Table 12.
表12から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は1日後に透明液体に変化した。 As is apparent from Table 12, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and guaifenesin that had been preserved by mixing had changed to a clear liquid after 1 day as a result of the interaction.
[試験例12]相互作用の検討(12)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)0.5g及びグアヤコールスルホン酸カリウム(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)0.61gを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で1週間保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表13に示した。[Test Example 12] Examination of interaction (12)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 0.5g and potassium guaiacol sulfonate (manufactured by Yonezawa Hamari Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: potassium guaiacol sulfonate) mixed And stored in a glass bottle (3K standard bottle) at 60 ° C. for 1 week. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 day, 3 days, and 1 week was evaluated, ie, the presence or absence of interaction, and the results are shown in Table 13.
表13から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は3日後に湿潤状態に変化した。 As is apparent from Table 13, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and potassium guaiacol sulfonate stored as a result of the interaction changed the wet state after 3 days.
[試験例13]相互作用の検討(13)
比較例7:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)225mg及びグアイフェネシン(アルプス薬品製:商品名 グアイフェネシン)275mgを混合し、混合物を得た。
実施例62:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)225mg、グアイフェネシン(アルプス薬品製:商品名 グアイフェネシン)275mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)275mgを混合し、混合物を得た。
上記比較例7及び実施例62の各々混合物をにつき、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。各々につき、保存開始直後、1日後、3日後、1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表14に示した。[Test Example 13] Investigation of interaction (13)
Comparative Example 7: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) (225 mg) and guaifenesin (manufactured by Alps: trade name: guaifenesin) were mixed to obtain a mixture.
Example 62: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 225 mg, guaifenesin (manufactured by Alps: trade name: guaifenesin) 275 mg and anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industries) : Trade name Anhydrous caffeine) 275 mg was mixed to obtain a mixture.
About each mixture of the said comparative example 7 and Example 62, it put into the glass bottle (3K specification bottle), and preserve | saved at 60 degreeC. For each, the state of the mixture immediately after the start of storage, 1 day, 3 days and 1 week, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 14.
表14から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は保存開始1日後には透明液体に変化した(比較例7)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアイフェネシンに加えて、カフェインをさらに混合して保存したものでは相互作用が抑制できることが判明した(実施例62)。
試験例1〜3及び13の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体を混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘らず、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とグアイフェネシンの相互作用をキサンチン誘導体が改善することが判明した。As is apparent from Table 14, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and guaifenesin that had been preserved was changed to a clear liquid one day after the start of preservation as a result of interaction (Comparative Example 7). . On the other hand, in addition to loxoprofen sodium hydrate and guaifenesin, it was found that the interaction could be suppressed when caffeine was further mixed and stored (Example 62).
From the results of Test Examples 1-3 and 13, surprisingly, when loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative are mixed, an interaction occurs between these compounds, but surprisingly, an interaction between loxoprofen or a salt thereof and guaifenesin. It was found that xanthine derivatives improved.
[試験例14]相互作用の検討(14)
比較例8:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)225mg及びグアヤコールスルホン酸カリウム(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)275mgを混合し、混合物を得た。
実施例63:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)225mg、グアヤコールスルホン酸カリウム(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)275mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)275mgを混合し、混合物を得た。
上記比較例8及び実施例63の各々混合物をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。また、実施例64として、ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)225mg、グアヤコールスルホン酸カリウム(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)275mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)275mgの混合物に加えてさらに合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。
各々につき、保存開始直後、1日後、3日後、1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表15に示した。[Test Example 14] Investigation of interaction (14)
Comparative Example 8: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) (225 mg) and potassium guaiacol sulfonate (trade name: Yonezawa Hamari Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: guaiacol potassium sulfonate) were mixed. To obtain a mixture.
Example 63: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 225 mg, potassium guaiacol sulfonate (manufactured by Yonezawa Hamari Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, potassium guaiacol sulfonate) and anhydrous 275 mg of caffeine (product name: anhydrous caffeine, manufactured by Shizuoka Caffeine Industry) was mixed to obtain a mixture.
Each mixture of Comparative Example 8 and Example 63 was put in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 60 ° C. Further, as Example 64, loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia, loxoprofen sodium hydrate) 225 mg, potassium guaiacol sulfonate (manufactured by Yonezawa Hamari Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, guaiacol potassium sulfonate) In addition to a mixture of 275 mg and anhydrous caffeine (Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 275 mg, 1 g of synthetic zeolite (made by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) in a glass bottle (3K standard bottle) And stored at 60 ° C.
For each, the state of the mixture immediately after the start of storage, 1 day, 3 days and 1 week, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 15.
表15から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムを混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は保存開始3日後には湿潤状態に変化した(比較例8)。一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とグアヤコールスルホン酸カリウムに加えて、カフェインをさらに混合したものは、相互作用が改善することが判明した(実施例63)。また、カフェインに加えて、乾燥剤をさらに加えたものは、1週間経過しても保存開始直後と同じ状態を維持し、当該相互作用を抑制することができることが判明した(実施例64)。
試験例1〜3及び14の結果から、ロキソプロフェン又はその塩とキサンチン誘導体を混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘らず、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とグアヤコールスルホン酸との相互作用をキサンチン誘導体が改善することが判明した。
また、キサンチン誘導体に加え、さらに乾燥剤を併せて使用することにより、ロキソプロフェン又はその塩とグアヤコールスルホン酸との相互作用をさらに抑制することが判明した。As can be seen from Table 15, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and potassium guaiacol sulfonate stored as a result of the interaction changed to a wet state 3 days after the start of storage (comparison) Example 8). On the other hand, in addition to loxoprofen sodium hydrate and potassium guaiacol sulfonate, further mixing of caffeine was found to improve the interaction (Example 63). In addition to caffeine, the addition of a desiccant was found to maintain the same state as immediately after the start of storage even after 1 week and to suppress the interaction (Example 64). .
From the results of Test Examples 1-3 and 14, surprisingly, when loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative are mixed, an interaction occurs between these compounds, but surprisingly, loxoprofen or a salt thereof and guaiacol sulfonic acid It was found that the xanthine derivative improves the interaction.
In addition to the xanthine derivative, it has been found that further use of a desiccant further suppresses the interaction between loxoprofen or a salt thereof and guaiacol sulfonic acid.
[実施例65]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、グアイフェネシン(アルプス薬品製:商品名 グアイフェネシン)500質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)3191質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水1972.6質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 65] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, guaifenesin (manufactured by Alps Pharmaceuticals: trade name: guaifenesin) 500 parts by weight, anhydrous cafe 80 parts by mass of in (Shizuoka Caffeine Kogyo Co., Ltd .: trade name anhydrous caffeine), 145.8 parts by mass of hydroxypropyl cellulose (trade name: HPC-L, manufactured by Nippon Soda), carmellose calcium (trade name: ECG505, manufactured by Gotoku Pharmaceutical) 486 parts by mass, 3191 parts by mass of crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd .: trade name Theorus PH-101) was added to a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulek: model VG-25), mixed, and purified water 1972.6 parts by mass Part was added and kneaded to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例66]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、グアヤコールスルホン酸カリウム(米沢浜理薬品工業製:商品名 グアヤコールスルホン酸カリウム)500質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)3191質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水1972.6質量部を添加して練合し、造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム48.6質量部(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 66] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, potassium guaiacol sulfonate (manufactured by Yonezawa Hamari Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name guaiacol sulfone) Potassium acid) 500 parts by mass, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyosho: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by weight, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 parts by weight, carmellose 486 parts by mass of calcium (product name: ECG505, manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) and 3191 parts by mass of crystalline cellulose (product name: Theolas PH-101, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.) are charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulek: Model VG-25). After mixing, 1972.6 parts by mass of purified water was added and kneaded to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd .: trade name magnesium stearate (vegetable)) were added to a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例67]
実施例65で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 67]
Thirty tablets obtained in Example 65 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例68]
実施例66で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 68]
Thirty tablets obtained in Example 66 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[試験例14]相互作用の検討(14)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)500mg及びジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)60mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。保存開始直後、1日後、3日後、1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表15に示した。[Test Example 14] Investigation of interaction (14)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 500 mg and dihydrocodeine phosphate (manufactured by Shionogi Seiyaku: trade name: dihydrocodeine phosphate “Shionogi”) were mixed and mixed in a glass bottle ( 3K standard bottle) and stored at 60 ° C. Immediately after the start of storage, 1 day, 3 days, and 1 week later, the state of the mixture, that is, the presence or absence of interaction was evaluated, and the results are shown in Table 15.
表15から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、混合物は1日後には固化し、さらに1週間後には変色した。 As is apparent from Table 15, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and dihydrocodeine phosphate that had been preserved only solidified after one day and changed color after one week as a result of the interaction. did.
[試験例15]相互作用の検討(15)
比較例9:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)495mg及びジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)5mgを混合し、混合物を得た。
実施例69:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)495mg、ジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)5mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)500mgを混合し、混合物を得た。
上記比較例9及び実施例69の混合物を各々ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。また、実施例70として、実施例69の混合物に加えて合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。
各々につき、保存開始直後、1日後、3日後、1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表16に示した。[Test Example 15] Examination of interaction (15)
Comparative Example 9: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 495 mg and dihydrocodeine phosphate (manufactured by Shionogi Pharmaceutical: trade name dihydrocodeine phosphate “Shionogi”) 5 mg To obtain a mixture.
Example 69: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 495 mg, dihydrocodeine phosphate (manufactured by Shionogi Pharmaceutical: trade name: dihydrocodeine phosphate “Shionogi”) 5 mg and anhydrous 500 mg of caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyo: trade name anhydrous caffeine) was mixed to obtain a mixture.
The mixtures of Comparative Example 9 and Example 69 were each placed in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 60 ° C. As Example 70, in addition to the mixture of Example 69, 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) was placed in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 60 ° C.
For each, the state of the mixture immediately after the start of storage, 1 day, 3 days and 1 week, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated. The results are shown in Table 16.
表16から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩を混合しただけで保存したものは、相互作用が生じた結果、保存開始1日後には、混合物は固化した(比較例9)。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩に加えて、無水カフェインをさらに混合して保存したものは、1週間経過後も開始時と同じ状態が保たれ、上記相互作用が抑制されていた(実施例69)。また、無水カフェインの混合に加えて、さらに乾燥剤を加えたものも、1週間経過後も開始時と同じ状態が保たれ、上記相互作用が抑制されることが判明した(実施例70)。As is apparent from Table 16, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and dihydrocodeine phosphate that had been stored alone solidified as a result of the interaction, and the mixture solidified one day after the start of storage (Comparative Example 9). ).
On the other hand, in addition to loxoprofen sodium hydrate and dihydrocodeine phosphate, anhydrous caffeine further mixed and stored maintained the same state as at the beginning after one week, and the above interaction was suppressed. (Example 69). It was also found that the addition of desiccant in addition to the mixing of anhydrous caffeine maintained the same state as at the start even after 1 week, and the above interaction was suppressed (Example 70). .
試験例1〜3及び15の結果から、ロキソプロフェン若しくはその塩とキサンチン誘導体とを、又はロキソプロフェン若しくはその塩とコデイン類とを、それぞれ混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘わらず(試験例1〜3)、驚くべきことに、ロキソプロフェンとコデイン類との相互作用が、キサンチン誘導体によって抑制されることが判明した(試験例15)。 From the results of Test Examples 1 to 3 and 15, when loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative, or loxoprofen or a salt thereof and codeine are mixed with each other, an interaction occurs between these compounds ( Test Examples 1 to 3) Surprisingly, it was found that the interaction between loxoprofen and codeines was suppressed by the xanthine derivative (Test Example 15).
[実施例71]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、ジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)48質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部及び結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)3643質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合し、次いで、精製水1972.6質量部を添加して練合して造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 71] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, dihydrocodeine phosphate (manufactured by Shionogi & Co., trade name: dihydrocodeine phosphate) Shionogi ") 48 parts by mass, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by mass, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 parts by mass, carmellose 486 parts by mass of calcium (product name: ECG505, manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) and 3643 parts by mass of crystalline cellulose (product name: Theolas PH-101, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.) were charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulek: VG-25 type). Next, 1972.6 parts by mass of purified water was added and kneaded to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例72]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、ジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)48質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部及び乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)3643質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合し、次いで、精製水232質量部を添加して練合して造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 72] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, dihydrocodeine phosphate (manufactured by Shionogi & Co., trade name: dihydrocodeine phosphate) Shionogi ") 48 parts by mass, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by mass, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 parts by mass, carmellose 486 parts by mass of calcium (product name: ECG505, manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) and 3643 parts by weight of lactose hydrate (product name: DMV: product name: lactose 200M) are charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulek: model VG-25) and mixed. Then, 232 parts by mass of purified water was added and kneaded to obtain a granulated product. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例73]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、ジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)48質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1822質量部及び結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1821質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合し、次いで、精製水696.2質量部を添加して練合して造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 73] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, dihydrocodeine phosphate (manufactured by Shionogi & Co., trade name: dihydrocodeine phosphate) Shionogi ") 48 parts by mass, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by mass, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 parts by mass, carmellose 486 parts by mass of calcium (product name: ECG505), 1822 parts by weight of lactose hydrate (product name: DMV: product name: lactose 200M) and 1821 parts by mass of crystalline cellulose (product name: Theolas PH-101) by high-speed Stirring and granulating (Powrec: VG-25 type), mixing, then The mixture was formed into granules kneaded with the addition of purified water 696.2 parts by mass. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例74]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、ジヒドロコデインリン酸塩(塩野義製薬製:商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」)48質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1215質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1214質量部及びトウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプン ST−C)1214質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合し、次いで、精製水928.2質量部を添加して練合して造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 74] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, dihydrocodeine phosphate (manufactured by Shionogi Pharmaceutical: trade name dihydrocodeine phosphate) Shionogi ") 48 parts by mass, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industry: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by mass, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 parts by mass, carmellose 486 parts by mass of calcium (product name: ECG505), lactose hydrate (DMV: product name: lactose 200M), 1215 parts by mass, crystalline cellulose (product name: Theolas PH-101), 1214 parts by mass and corn Starch (Nippon Chemical Co., Ltd .: Brand name Corn starch ST- ) 1214 parts by weight of a high speed stirring granulator (manufactured by Powrex were mixed was poured into VG-25 type), then the mixture was formed into granules kneaded with the addition of purified water 928.2 parts by mass. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例75]
実施例71で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 75]
Thirty tablets obtained in Example 71 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例76]
実施例72で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
[実施例77]
実施例73で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 76]
Thirty tablets obtained in Example 72 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[Example 77]
Thirty tablets obtained in Example 73 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例78]
実施例74で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)1gをガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 78]
Thirty tablets obtained in Example 74 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[試験例15]相互作用の検討(15)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)0.9g及びdl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)0.1gを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。保存開始直後、1日後、3日後及び1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表16に示した。[Test Example 15] Examination of interaction (15)
Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 0.9 g and dl-methylephedrine hydrochloride (manufactured by Alps Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia dl-methylephedrine hydrochloride powder) 0.1 g was mixed, put into a glass bottle (3K standard bottle), and stored at 60 ° C. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 day, 3 days and 1 week, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated, and the results are shown in Table 16.
表16から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とdl−メチルエフェドリン塩酸塩を混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は1日後には固化し、1週間後に変色した。 As is clear from Table 16, when loxoprofen sodium hydrate and dl-methylephedrine hydrochloride were mixed and stored, an interaction occurred, resulting in the mixture solidifying after 1 day and discoloring after 1 week.
この結果から、ロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類とを混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じることが明らかとなった。 From this result, it became clear that when loxoprofen or a salt thereof and ephedrine are mixed, an interaction occurs between these compounds.
[試験例16]相互作用の検討(16)
比較例10:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)0.9g及びdl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)0.1gを混合し、混合物を得た。
実施例79:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)0.9g、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)0.1g及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)1.0gを混合し、混合物を得た。
実施例80:無水カフェインの含有量を1.0gから2.0gに換えたこと以外は実施例79と同様にして混合物を得た。
実施例81:無水カフェインの含有量を1.0gから4.0gに換えたこと以外は実施例79と同様にして混合物を得た。
上記比較例10及び実施例79〜81の混合物を各々ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、50℃で保存した。保存開始直後、1日後、4日後及び1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表17に示した。[Test Example 16] Examination of interaction (16)
Comparative Example 10: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 0.9 g and dl-methylephedrine hydrochloride (manufactured by Alps Pharmaceutical Industries: trade name: Japanese Pharmacopoeia dl-hydrochloric acid 0.1 g of methyl ephedrine powder) was mixed to obtain a mixture.
Example 79: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 0.9 g, dl-methylephedrine hydrochloride (manufactured by Alps Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia dl-hydrochloric acid 0.1 g of methyl ephedrine powder) and 1.0 g of anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industries, trade name: anhydrous caffeine) were mixed to obtain a mixture.
Example 80 A mixture was obtained in the same manner as in Example 79 except that the content of anhydrous caffeine was changed from 1.0 g to 2.0 g.
Example 81 A mixture was obtained in the same manner as in Example 79 except that the content of anhydrous caffeine was changed from 1.0 g to 4.0 g.
The mixtures of Comparative Example 10 and Examples 79 to 81 were put in glass bottles (3K standard bottles) and stored at 50 ° C. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 day, 4 days, and 1 week was evaluated, that is, the presence or absence of interaction, and the results are shown in Table 17.
表17から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とdl−メチルエフェドリン塩酸塩を混合した混合物は、相互作用が生じた結果、保存開始1日後には固化した(比較例10)。これに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物とdl−メチルエフェドリン塩酸塩に加えて、無水カフェインを配合した実施例79〜81の混合物は、1週間経過しても白色粉体であった。 As is apparent from Table 17, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and dl-methylephedrine hydrochloride was solidified 1 day after the start of storage as a result of the interaction (Comparative Example 10). On the other hand, in addition to loxoprofen sodium hydrate and dl-methylephedrine hydrochloride, the mixture of Examples 79 to 81 containing anhydrous caffeine was a white powder even after 1 week.
試験例1〜3及び16の結果から、ロキソプロフェン若しくはその塩とキサンチン誘導体、又はロキソプロフェン若しくはその塩とエフェドリン類をそれぞれ混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘わらず(試験例1〜3)、驚くべきことに、ロキソプロフェンとエフェドリン類との相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した(試験例16)。 From the results of Test Examples 1 to 3 and 16, when loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative, or loxoprofen or a salt thereof and an ephedrine were mixed, the interaction occurred between these compounds (Test Examples 1 to 1). 3) Surprisingly, it was found that the xanthine derivative inhibits the interaction between loxoprofen and ephedrines (Test Example 16).
[実施例82]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)120質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)150質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)3501質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水1972.6質量部を添加して練合し、混合物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 82] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, dl-methylephedrine hydrochloride (manufactured by Alps Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japan Pharmacy) Dl-methyl ephedrine hydrochloride powder) 120 parts by mass, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Industries: trade name anhydrous caffeine) 150 parts by mass, hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 Mass part, Carmellose calcium (product name: ECG505, manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) 486 parts by mass, crystalline cellulose (product name: Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd .: product name Theorus PH-101) 3501 parts by mass are mixed with a high-speed agitation granulator (product of Paulek: VG-25 type). ), And after mixing, add 1972.6 parts by mass of purified water. To obtain things. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例83]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)120質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン製:商品名 無水カフェイン)150質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、及び乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)3501質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水232質量部を添加して練合し、造粒物を得た。これを流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 83] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, dl-methylephedrine hydrochloride (manufactured by Alps Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacy) Dl-methyl ephedrine hydrochloride powder) 120 parts by mass, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine: trade name anhydrous caffeine) 150 parts by weight, hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 parts by weight , 486 parts by mass of carmellose calcium (product name: ECG505) and lactose hydrate (DMV: product name: lactose 200M) 3501 parts by mass in a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec: model VG-25) After charging and mixing, 232 parts by mass of purified water was added and kneaded to obtain a granulated product. This was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo Co., Ltd .: FLO-5 type), dried, and then sized using a granulator (Okada Seiko Co., Ltd .: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例84]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)120質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン製:商品名 無水カフェイン)150質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1751質量部、及び結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1750質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水696.2質量部を添加して練合し、造粒物を得た。これを流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 84] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, dl-methylephedrine hydrochloride (manufactured by Alps Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japan Pharmacy) Dl-methyl ephedrine hydrochloride powder) 120 parts by mass, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine: trade name anhydrous caffeine) 150 parts by weight, hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 parts by weight , 486 parts by mass of carmellose calcium (product name: ECG505), lactose hydrate (product name: DMV: product name: lactose 200M), 1751 parts by mass, and crystalline cellulose (product name: Theolas PH-101) 1750 The mass part is put into a high-speed agitation granulator (Powrec: VG-25 type). After mixing, 696.2 parts by mass of purified water was added and kneaded to obtain a granulated product. This was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo Co., Ltd .: FLO-5 type), dried, and then sized using a granulator (Okada Seiko Co., Ltd .: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例85]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、dl−メチルエフェドリン塩酸塩(アルプス薬品工業製:商品名 日本薬局方 dl−塩酸メチルエフェドリン末)120質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン製:商品名 無水カフェイン)150質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1167質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1167質量部、及びトウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプン ST−C)1167質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水928.2質量部を添加して練合し、造粒物を得た。これを流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 85] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, dl-methylephedrine hydrochloride (manufactured by Alps Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japan Pharmacy) Dl-methyl ephedrine hydrochloride powder) 120 parts by mass, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine: trade name anhydrous caffeine) 150 parts by weight, hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 parts by weight , 486 parts by mass of carmellose calcium (product name: ECG505), lactose hydrate (product name: DMV: product name: lactose 200M), 1167 parts by mass, crystalline cellulose (product name: Theolas PH-101), 1167 parts by mass And corn starch (manufactured by Nissho Chemical Co., Ltd. Sistarch ST-C) 1167 parts by mass into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulek: VG-25 type) is mixed and then mixed with 928.2 parts by mass of purified water to obtain a granulated product. It was. This was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo Co., Ltd .: FLO-5 type), dried, and then sized using a granulator (Okada Seiko Co., Ltd .: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例86]
実施例82で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 86]
Thirty tablets obtained in Example 82 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例87]
実施例83で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 87]
Thirty tablets obtained in Example 83 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例88]
実施例84で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 88]
Thirty tablets obtained in Example 84 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例89]
実施例85で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 89]
Thirty tablets obtained in Example 85 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[試験例17]相互作用の検討(17)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)347.1mg及びリゾチーム塩酸塩(エーザイ製:商品名 塩化リゾチーム)152.9mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。保存開始直後、1日後、3日後及び1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表18に示した。[Test Example 17] Examination of interaction (17)
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 347.1 mg and lysozyme hydrochloride (product name: Eisai: trade name: lysozyme chloride) 152.9 mg were mixed and mixed in a glass bottle (3K standard bottle) ) And stored at 60 ° C. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 day, 3 days and 1 week, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated. The results are shown in Table 18.
表18から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩を混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は1日後には湿潤し、3日後には固化状態に変化した。 As can be seen from Table 18, when loxoprofen sodium hydrate and lysozyme hydrochloride were mixed and stored, the interaction resulted in the mixture becoming wet after 1 day and changing to a solidified state after 3 days. .
この結果から、ロキソプロフェン又はその塩とリゾチーム又はその塩とを混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じることが明らかとなった。 From this result, it became clear that when loxoprofen or a salt thereof and lysozyme or a salt thereof are mixed, an interaction occurs between these compounds.
[試験例18]相互作用の検討(18)
比較例11:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)204.3mg及びリゾチーム塩酸塩(エーザイ製:商品名 塩化リゾチーム)90mgを混合し、混合物を得た。
実施例90:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)204.3mg、リゾチーム塩酸塩(エーザイ製:商品名 塩化リゾチーム)90mg及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)250mgを混合し、混合物を得た。
上記比較例11及び実施例90の各々混合物をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、50℃で保存した。保存開始直後、1日後、3日後、4日後及び1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表19に示した。[Test Example 18] Examination of interaction (18)
Comparative Example 11: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 204.3 mg and lysozyme hydrochloride (manufactured by Eisai: trade name: lysozyme chloride) were mixed to obtain a mixture. It was.
Example 90: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 204.3 mg, lysozyme hydrochloride (manufactured by Eisai: trade name: lysozyme chloride) and anhydrous caffeine (Shizuoka Cafe) IN INDUSTRIAL CO., LTD .: Trade name anhydrous caffeine) 250 mg was mixed to obtain a mixture.
Each mixture of Comparative Example 11 and Example 90 was placed in a glass bottle (3K standard bottle) and stored at 50 ° C. Immediately after the start of storage, 1 day, 3 days, 4 days, and 1 week later, the state of the mixture, that is, the presence or absence of interaction was evaluated, and the results are shown in Table 19.
表19から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩を混合した比較例1の混合物は、相互作用が生じた結果、混合物は保存開始3日後には湿潤した。これに対し、ロキソプロフェンナトリウム水和物とリゾチーム塩酸塩に加えて、カフェインを配合した実施例90の混合物は、1週間経過しても白色粉体であった。 As is clear from Table 19, the mixture of Comparative Example 1 in which loxoprofen sodium hydrate and lysozyme hydrochloride were mixed resulted in an interaction. As a result, the mixture became wet after 3 days from the start of storage. In contrast, the mixture of Example 90 containing caffeine in addition to loxoprofen sodium hydrate and lysozyme hydrochloride was a white powder even after one week.
試験例1〜3及び18の結果から、ロキソプロフェン若しくはその塩とキサンチン誘導体、又はロキソプロフェン若しくはその塩とリゾチーム又はその塩をそれぞれ混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘わらず(試験例1〜3)、驚くべきことに、ロキソプロフェン又はその塩とリゾチーム又はその塩との相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した(試験例18)。 From the results of Test Examples 1 to 3 and 18, when loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative, or loxoprofen or a salt thereof and lysozyme or a salt thereof are mixed with each other, an interaction occurs between these compounds (Test Example). 1-3) Surprisingly, it was found that the xanthine derivative suppresses the interaction between loxoprofen or a salt thereof and lysozyme or a salt thereof (Test Example 18).
[実施91]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、リゾチーム塩酸塩(エーザイ製:商品名 塩化リゾチーム)180質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)150質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、及び結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)3441質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水1972.6質量部を添加して練合し、造粒物を得た。これを流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 91] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, lysozyme hydrochloride (manufactured by Eisai: trade name: lysozyme chloride) 180 parts by mass, anhydrous 150 parts by weight of caffeine (made by Shizuoka Caffeine Kogyo: trade name anhydrous caffeine), 145.8 parts by weight of hydroxypropylcellulose (made by Nippon Soda: trade name HPC-L), carmellose calcium (made by Gotoku Pharmaceutical: trade name) ECG505) 486 parts by mass and 3441 parts by mass of crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Chemicals: trade name Theorus PH-101) were charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulek: model VG-25) and mixed, and then purified water 1972. 6 parts by mass was added and kneaded to obtain a granulated product. This was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo Co., Ltd .: FLO-5 type), dried, and then sized using a granulator (Okada Seiko Co., Ltd .: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例92]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、リゾチーム塩酸塩(エーザイ製:商品名 塩化リゾチーム)180質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン製:商品名 無水カフェイン)150質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、及び乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)3441質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:V質量部−25型)に投入して混合後、精製水232質量部を添加して練合し、造粒物を得た。これを流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 92] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, lysozyme hydrochloride (manufactured by Eisai: trade name: lysozyme chloride) 180 parts by mass, 150 parts by weight of anhydrous caffeine (made by Shizuoka caffeine: trade name anhydrous caffeine), 145.8 parts by weight of hydroxypropyl cellulose (made by Nippon Soda: trade name HPC-L), carmellose calcium (product name: ECG505) ) 486 parts by mass and lactose hydrate (manufactured by DMV: trade name: lactose 200M) 3441 parts by mass are charged into a high-speed stirring granulator (manufactured by POWREC: V part by mass-25 type) and mixed, and then purified water 232 parts by mass Part was added and kneaded to obtain a granulated product. This was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo Co., Ltd .: FLO-5 type), dried, and then sized using a granulator (Okada Seiko Co., Ltd .: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例93]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、リゾチーム塩酸塩(エーザイ製:商品名 塩化リゾチーム)180質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン製:商品名 無水カフェイン)150質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1721質量部、及び結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1720質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水696.2質量部を添加して練合し、造粒物を得た。これを流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 93] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, lysozyme hydrochloride (manufactured by Eisai: trade name: lysozyme chloride) 180 parts by mass, 150 parts by weight of anhydrous caffeine (made by Shizuoka caffeine: trade name anhydrous caffeine), 145.8 parts by weight of hydroxypropyl cellulose (made by Nippon Soda: trade name HPC-L), carmellose calcium (product name: ECG505) ) 486 parts by weight, lactose hydrate (DMV: trade name: lactose 200M) 1721 parts by weight, and crystalline cellulose (Asahi Kasei Chemicals: trade name: Seolus PH-101) 1720 parts by weight are mixed with a high-speed agitation granulator (Powrec: VG-25 type) and mixing, and then add 696.2 parts by mass of purified water and knead. To obtain a granulated product. This was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo Co., Ltd .: FLO-5 type), dried, and then sized using a granulator (Okada Seiko Co., Ltd .: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例94]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、リゾチーム塩酸塩(エーザイ製:商品名 塩化リゾチーム)180質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン製:商品名 無水カフェイン)150質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部、乳糖水和物(DMV製:商品名 乳糖200M)1147質量部、結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)1147質量部、及びトウモロコシデンプン(日澱化学製:商品名 トウモロコシデンプン ST−C)1147質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合後、精製水928.2質量部を添加して練合し、造粒物を得た。これを流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。[Example 94] Tablets Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, lysozyme hydrochloride (manufactured by Eisai: trade name: lysozyme chloride) 180 parts by mass, 150 parts by weight of anhydrous caffeine (made by Shizuoka caffeine: trade name anhydrous caffeine), 145.8 parts by weight of hydroxypropyl cellulose (made by Nippon Soda: trade name HPC-L), carmellose calcium (product name: ECG505) 486 parts by weight, lactose hydrate (DMV: trade name: lactose 200M), 1147 parts by weight, crystalline cellulose (manufactured by Asahi Kasei Chemicals: trade name: Seolus PH-101), 1147 parts by weight, and corn starch (manufactured by Nissho Chemical: product) Name Corn starch ST-C) 1147 parts by mass Machine: After mixing was poured into (manufactured by Powrex VG-25 type), kneaded with the addition of purified water 928.2 parts by mass, to obtain a granulated product. This was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo Co., Ltd .: FLO-5 type), dried, and then sized using a granulator (Okada Seiko Co., Ltd .: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[実施例95]
実施例91で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 95]
Thirty tablets obtained in Example 91 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[実施例96]
実施例92で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
[実施例97]
実施例93で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。
[実施例98]
実施例94で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 96]
Thirty tablets obtained in Example 92 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[Example 97]
Thirty tablets obtained in Example 93 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[Example 98]
Thirty tablets obtained in Example 94 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
[試験例19]鎮痛試験
5〜6週齢のWistar系雄性ラット(体重102.7〜120.5g)の右後肢足の疼痛閾値を測定し、「炎症惹起前疼痛閾値」とした。
炎症惹起前疼痛閾値の測定後、右後肢足蹠に20%酵母液を100μL皮下投与して炎症を惹起した。炎症惹起3時間後に疼痛閾値を測定し、「薬物投与前疼痛閾値」とした。
薬物投与前疼痛閾値の測定直後に被験薬物を経口投与し、当該薬物投与の1時間後を測定ポイントとして疼痛閾値を測定し、「薬物投与後疼痛閾値」とした。
なお、疼痛閾値は、ランダルセリット式鎮痛効果測定装置(MK−201D:室町機械(株)製)を用いて測定した。以下の群構成(第1群〜第5群)の各被験薬物を投与した。[Test Example 19] Analgesic test The pain threshold value of the right hind leg of a 5-6 week old Wistar male rat (body weight 102.7-120.5 g) was measured and designated as "pain threshold before inflammation".
After measurement of the pain threshold before inducing inflammation, 100 μL of 20% yeast solution was subcutaneously administered to the right hind footpad to induce inflammation. The pain threshold was measured 3 hours after the onset of inflammation and was defined as “pain threshold before drug administration”.
Immediately after the measurement of the pain threshold before drug administration, the test drug was orally administered, and the pain threshold was measured with 1 hour after the drug administration as a measurement point, and was defined as “pain threshold after drug administration”.
In addition, the pain threshold value was measured using the Randall Cerit type analgesic effect measuring apparatus (MK-201D: Muromachi Kikai Co., Ltd. product). Each test drug of the following group constitution (the 1st group-the 5th group) was administered.
第1群:ロキソプロフェンナトリウム水和物 単独投与群(以下、「LX単独」と表記する。) ロキソプロフェンナトリウム水和物を0.1mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
第2群:クレマスチンフマル酸塩3mg/kg 単独投与群(以下、「CF単独(3mg/kg)」と表記する。)
クレマスチンフマル酸塩を3mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
第3群:ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩3mg/kgの2成分併用投与群(以下、「LX+CF(3mg/kg)」と表記する。)
ロキソプロフェンナトリウム水和物を0.1mg/kg体重の用量で、クレマスチンフマル酸塩を3mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて、同時に投与した。Group 1: Loxoprofen sodium hydrate Single administration group (hereinafter referred to as “LX alone”) Loxoprofen sodium hydrate was dissolved or suspended in a 0.5% methylcellulose solution at a dose of 0.1 mg / kg body weight. Administered in turbidity.
Group 2: Cremastine fumarate 3 mg / kg alone administration group (hereinafter referred to as “CF alone (3 mg / kg)”)
Cremastine fumarate was administered at a dose of 3 mg / kg body weight dissolved or suspended in a 0.5% methylcellulose solution.
Group 3: Two-component administration group of loxoprofen sodium hydrate and clemastine fumarate 3 mg / kg (hereinafter referred to as “LX + CF (3 mg / kg)”)
Loxoprofen sodium hydrate was dissolved or suspended in a 0.5% methylcellulose solution at a dose of 0.1 mg / kg body weight and clemastine fumarate at a dose of 3 mg / kg body weight and administered simultaneously.
第4群:クレマスチンフマル酸塩30mg/kg 単独投与群(以下、「CF単独(30mg/kg)」と表記する。)
クレマスチンフマル酸塩を30mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
第5群:ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩30mg/kgの2成分併用投与群(以下、「LX+CF(30mg/kg)」と表記する。)
ロキソプロフェンナトリウム水和物を0.1mg/kg体重の用量で、クレマスチンフマル酸塩を30mg/kg体重の用量で、0.5%メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて、同時に投与した。上記試験にて得られた疼痛閾値から、以下の式に従い、疼痛改善率を算出した。Group 4: Cremastine fumarate 30 mg / kg single administration group (hereinafter referred to as “CF alone (30 mg / kg)”)
Cremastine fumarate was administered at a dose of 30 mg / kg body weight dissolved or suspended in a 0.5% methylcellulose solution.
Group 5: Loxoprofen sodium hydrate and clemastine fumarate 30 mg / kg two-component combination administration group (hereinafter referred to as “LX + CF (30 mg / kg)”)
Loxoprofen sodium hydrate was dissolved or suspended in a 0.5% methylcellulose solution at a dose of 0.1 mg / kg body weight and clemastine fumarate at a dose of 30 mg / kg body weight and administered simultaneously. From the pain threshold obtained in the above test, the pain improvement rate was calculated according to the following formula.
疼痛改善率(%)=(薬物投与後疼痛閾値−薬物投与前疼痛閾値)/(炎症惹起前疼痛閾値−薬物投与前疼痛閾値)×100
なお、被験薬物投与群それぞれ各群につき、4匹のラットを使用した。
結果を表20に示した。なお、疼痛改善率は、各群当りの平均値±標準誤差で表示した。Pain improvement rate (%) = (pain threshold after drug administration−pain threshold before drug administration) / (pain threshold before inflammation induction−pain threshold before drug administration) × 100
Four rats were used for each test drug administration group.
The results are shown in Table 20. The pain improvement rate was expressed as an average value ± standard error for each group.
表20から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩の組み合わせは、優れた鎮痛作用を有することが明らかとなった(第3群の疼痛改善率:約41%、第5群の疼痛改善率:約68%)。
したがって、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクレマスチンフマル酸塩の組み合わせは、優れた鎮痛作用を示し、クレマスチンはロキソプロフェンの鎮痛作用を増強させることが明らかとなった。As is apparent from Table 20, the combination of loxoprofen sodium hydrate and clemastine fumarate was found to have an excellent analgesic action (group 3 pain improvement rate: about 41%, group 5). Pain improvement rate: about 68%).
Therefore, it was revealed that the combination of loxoprofen sodium hydrate and clemastine fumarate showed excellent analgesic action, and clemastine enhanced the analgesic action of loxoprofen.
[試験例20]相互作用の検討(19)
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)404.9mg及びデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物(第一ファインケミカル製:商品名 デキストロメトルファン HBR)95.1mgを混合し、ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。保存開始直後、1日後、3日後及び1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表21に示した。[Test Example 20] Examination of interaction (19)
Loxoprofen sodium hydrate (Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 404.9mg and dextromethorphan hydrobromide hydrate (Daiichi Fine Chemical: trade name: dextromethorphan HBR) 95 .1 mg was mixed, put into a glass bottle (3K standard bottle), and stored at 60 ° C. Immediately after the start of storage, the state of the mixture after 1 day, 3 days, and 1 week, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated. The results are shown in Table 21.
表21から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を混合しただけで保存すると、相互作用が生じた結果、混合物は1日後には湿潤した。 As is apparent from Table 21, when loxoprofen sodium hydrate and dextromethorphan hydrobromide hydrate were simply stored and stored, the interaction resulted in the mixture becoming wet after one day.
この結果から、ロキソプロフェン又はその塩とデキストロメトルファン又はその塩とを混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じることが明らかとなった。 From this result, it was revealed that when loxoprofen or a salt thereof and dextromethorphan or a salt thereof are mixed, an interaction occurs between these compounds.
[試験例21]相互作用の検討(20)
実施例99:ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)0.81g、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物(第一ファインケミカル製:商品名 デキストロメトルファン HBR)0.19g及び無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)1.0gを混合し、混合物を得た。
実施例100:無水カフェインの含有量を1.0gから2.0gに換えたこと以外は実施例99と同様にして混合物を得た。
実施例101:無水カフェインの含有量を1.0gから4.0gに換えたこと以外は実施例99と同様にして混合物を得た。
上記比較例12及び実施例99〜101の混合物を各々ガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、60℃で保存した。保存開始直後、1日後、3日後及び1週間後の混合物の状態、すなわち相互作用の有無を評価し、結果を表22に示した。[Test Example 21] Examination of interaction (20)
Example 99: Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name, Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 0.81 g, dextromethorphan hydrobromide hydrate (manufactured by Daiichi Fine Chemical: trade name, dextrome Toluphan HBR) 0.19 g and anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyosho: trade name anhydrous caffeine) 1.0 g were mixed to obtain a mixture.
Example 100: A mixture was obtained in the same manner as in Example 99 except that the content of anhydrous caffeine was changed from 1.0 g to 2.0 g.
Example 101: A mixture was obtained in the same manner as in Example 99 except that the content of anhydrous caffeine was changed from 1.0 g to 4.0 g.
The mixtures of Comparative Example 12 and Examples 99 to 101 were each placed in glass bottles (3K standard bottles) and stored at 60 ° C. Immediately after the start of storage, the condition of the mixture after 1 day, 3 days and 1 week, ie, the presence or absence of interaction, was evaluated. The results are shown in Table 22.
表22から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物に加えて、無水カフェインを配合した実施例99〜101の混合物は、1週間経過しても白色粉体であった。
一方、試験例20の表21から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウム水和物とデキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物を混合した混合物は、相互作用が生じた結果、保存開始1日後には固化した。As is apparent from Table 22, the mixture of Examples 99 to 101 containing anhydrous caffeine in addition to loxoprofen sodium hydrate and dextromethorphan hydrobromide hydrate was white even after 1 week. It was a powder.
On the other hand, as apparent from Table 21 of Test Example 20, the mixture of loxoprofen sodium hydrate and dextromethorphan hydrobromide hydrate solidified after 1 day from the start of storage as a result of interaction. did.
試験例1〜3及び20の結果から、ロキソプロフェン若しくはその塩とキサンチン誘導体、又はロキソプロフェン若しくはその塩とデキストロメトルファン又はその塩をそれぞれ混合すると、これら化合物の間に相互作用が生じるにも拘わらず(試験例1〜3及び20)、驚くべきことに、ロキソプロフェンとデキストロメトルファンとの相互作用を、キサンチン誘導体が抑制することが判明した(試験例21)。 From the results of Test Examples 1 to 3 and 20, when loxoprofen or a salt thereof and a xanthine derivative, or loxoprofen or a salt thereof and dextromethorphan or a salt thereof are mixed, the interaction occurs between these compounds ( Test Examples 1-3 and 20) Surprisingly, it was found that the xanthine derivative inhibits the interaction between loxoprofen and dextromethorphan (Test Example 21).
[実施例102]錠剤
ロキソプロフェンナトリウム水和物(大和薬品工業製:商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物)408.6質量部、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物(第一ファインケミカル製:商品名 デキストロメトルファン HBR)48質量部、無水カフェイン(静岡カフェイン工業所製:商品名 無水カフェイン)80質量部、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達製:商品名 HPC−L)145.8質量部、カルメロースカルシウム(五徳薬品製:商品名 ECG505)486質量部及び結晶セルロース(旭化成ケミカルズ製:商品名 セオラスPH−101)3643質量部を高速攪拌造粒機(パウレック製:VG−25型)に投入して混合し、次いで、精製水1972.6質量部を添加して練合して造粒物を得た。この造粒物を流動層乾燥機(フロイント産業製:FLO−5型)に投入して乾燥後、整粒機(岡田精工製:ND−10型)を用いて整粒した。この整粒物4811.4質量部及びステアリン酸マグネシウム(太平化学工業製:商品名 ステアリン酸マグネシウム(植物性))48.6質量部を混合機(コトブキ製:PM50型)に投入して混合した後、直径8.5mmの杵を取り付けた打錠機(畑鉄工所製:HT−AP18SS型)を用いて打錠し、1錠の質量が270mgの錠剤を得た。
[実施例103]
実施例102で得た錠剤30錠及び合成ゼオライト1g(新越化成工業製:商品名 MS−W1506)をガラス瓶(3K規格瓶)に入れ、医薬製剤を製した。[Example 102] Tablet Loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Yamato Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium hydrate) 408.6 parts by mass, dextromethorphan hydrobromide hydrate (manufactured by Daiichi Fine Chemical: Product name Dextromethorphan HBR) 48 parts by mass, anhydrous caffeine (manufactured by Shizuoka Caffeine Kogyosho: trade name anhydrous caffeine) 80 parts by mass, hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda: trade name HPC-L) 145.8 parts by mass Part, Carmellose calcium (product name: ECG505, manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) 486 parts by mass and crystalline cellulose (product name: Asahi Kasei Chemicals: product name: SEOLUS PH-101) 3643 parts by mass are mixed with a high-speed agitation granulator (manufactured by POWREC: VG-25 type). And then add 1972.6 parts by mass of purified water. To obtain granules engaged. The granulated product was put into a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: FLO-5 type), dried, and then granulated using a granulator (Okada Seiko: ND-10 type). 4811.4 parts by mass of this sized product and 48.6 parts by mass of magnesium stearate (trade name: magnesium stearate (vegetable)) manufactured by Taihei Kagaku Kogyo Co., Ltd. were introduced into a mixer (manufactured by Kotobuki: PM50 type) and mixed. Then, tableting was performed using a tableting machine (manufactured by Hata Iron Works: HT-AP18SS type) equipped with a 8.5 mm diameter punch to obtain a tablet having a mass of 270 mg.
[Example 103]
Thirty tablets obtained in Example 102 and 1 g of synthetic zeolite (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .: trade name MS-W1506) were placed in a glass bottle (3K standard bottle) to prepare a pharmaceutical preparation.
本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩と相互作用性成分との相互作用を抑制できる。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及び相互作用性成分を含む医薬組成物を提供することができる。 According to the present invention, the interaction between loxoprofen or a salt thereof and an interactive component can be suppressed. Therefore, it is possible to provide a pharmaceutical composition comprising loxoprofen or a salt thereof and an interactive component, which has excellent storage stability.
Claims (25)
(A)ロキソプロフェン又はその塩;
(B)次の成分(B−1)〜(B−7)からなる群より選ばれる1種又は2種以上
(B−1)下記一般式(1)
(B−2)下記一般式(2)
(B−3)下記一般式(3)
(B−4)コデイン類
(B−5)エフェドリン類
(B−6)リゾチーム又はその塩
(B−7)デキストロメトルファン又はその塩;
(C)キサンチン誘導体A pharmaceutical composition comprising the following components (A), (B) and (C).
(A) Loxoprofen or a salt thereof;
(B) One type or two or more types selected from the group consisting of the following components (B-1) to (B-7) (B-1) The following general formula (1)
(C) Xanthine derivative
A pharmaceutical preparation comprising the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 24 and a desiccant in a container.
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