JPWO2012121094A1 - アルブミン含有静注剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2011年3月4日に、日本に出願された特願2011−047777号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
(1) アルブミンを有効成分とする第1静注剤と、システイン又はその類縁化合物を含有する第2静注剤とを混合してなることを特徴とするアルブミン含有静注剤。
(2) 前記第2静注剤由来のシステイン又はその類縁化合物が、前記第1静注剤由来のアルブミン1g当たり0.5μmol以上存在するように、両者を共存させた後に静注される前記(1)に記載のアルブミン含有静注剤。
(3) 前記第1静注剤由来のアルブミンが、前記第2静注剤由来のシステイン又はその類縁化合物と10分間以上共存させた後に静注される前記(1)又は(2)に記載のアルブミン含有静注剤。
(4) 前記第1静注剤由来のアルブミンと前記第2静注剤由来のシステイン又はその類縁化合物との共存時間が、5時間以下である前記(3)に記載のアルブミン含有静注剤。
(5) 前記第1静注剤と前記第2静注剤とを混合した後に、静注用注入器に注入される前記(1)〜(4)のいずれか一つに記載のアルブミン含有静注剤。
(6) 前記第1静注剤及び前記第2静注剤を混合した後、前記静注用注入器に注入される前に、10分間以上室温にてインキュベートされる前記(5)に記載のアルブミン含有静注剤。
(7) 前記第2静注剤中のシステイン又はその類縁化合物の濃度が、1mg/ml以上である前記(1)〜(6)のいずれか一つに記載のアルブミン含有静注剤。
(8) 浮腫の改善のために投与されることを特徴とする前記(1)〜(7)のいずれか一つに記載のアルブミン含有静注剤。
(9) 第1注入口からのびる第1流路と、
第2注入口からのびる第2流路と、
前記第1流路と前記第2流路とが合流する合流部と、
前記合流部からのび、かつ注出口を備える第3流路と、
を有する注入器を用い、
前記第1注入口からアルブミンを有効成分とする第1静注剤を注入し、前記第2注入口からシステイン又はその類縁化合物を含有する第2静注剤を注入し、前記第1静注剤と前記第2静注剤との混合液を、前記第3流路の前記合流部から10分間以上かけて前記注出口までを到達させることにより調製されることを特徴とするアルブミン含有静注剤。
(10) 前記第3流路を流れる液体中のシステイン又はその類縁化合物の濃度が、当該液体中のアルブミン濃度1g/ml当たり0.5μmol/ml以上である前記(9)に記載のアルブミン含有静注剤。
(11) 前記第1静注剤中のアルブミン含有量が0.01〜30g/mlであり、前記第2静注剤中のシステイン又はその類縁化合物含有量が1mM〜5Mである前記(9)又は(10)に記載のアルブミン含有静注剤。
(12) 前記合流部又は第3流路に、貯留部が設けられている前記(9)〜(11)のいずれか一つに記載のアルブミン含有静注剤。
(13) 前記第1流路、前記第2流路、及び前記第3流路のうち、少なくとも一つの流路において、流量制御部が設けられている前記(9)〜(12)のいずれか一つに記載のアルブミン含有静注剤。
(14) 浮腫の改善のために投与されることを特徴とする前記(9)〜(13)のいずれか一つに記載のアルブミン含有静注剤。
(15) 第1注入口からのびる第1流路と、
第2注入口からのびる第2流路と、
前記第1流路と前記第2流路とが合流する合流部と、
前記合流部からのび、かつ注出口を備える第3流路と、
を有する注入器を用い、
前記第1注入口からアルブミンを有効成分とする第1静注剤を注入し、前記第2注入口からシステイン又はその類縁化合物を含有する第2静注剤を注入し、前記第1静注剤と前記第2静注剤との混合液を、前記第3流路の前記合流部から10分間以上かけて前記注出口までを到達させることを特徴とするアルブミン含有静注剤の調製方法。
(16) 前記第3流路を流れる液体中のシステイン又はその類縁化合物の濃度が、当該液体中のアルブミン濃度1g/ml当たり0.5μmol/ml以上である(15)に記載のアルブミン含有静注剤の調製方法。
(17) 前記第1静注剤中のアルブミン含有量が0.01〜30g/mlであり、前記第2静注剤中のシステイン又はその類縁化合物含有量が1mM〜5Mである(15)又は(16)に記載のアルブミン含有静注剤の調製方法。
(18) 前記合流部又は第3流路に設けられた貯留部を用い、前記第1静注剤と前記第2静注剤とを一定時間貯留する(15)〜(17)のいずれか一つに記載のアルブミン含有静注剤の調製方法。
(19) 前記第1流路、前記第2流路、及び前記第3流路のうち、少なくとも一つの流路に設けられた流量制御部を用い、流量制御を行う(15)〜(18)のいずれか一つに記載のアルブミン含有静注剤の調製方法。
(20) 前記混合液を10分間〜1時間、室温にてインキュベートする(15)〜(19)のいずれか一つに記載のアルブミン含有静注剤の調製方法。
(21) 医療用薬液バックであって、
可撓性樹脂フィルムにより包囲されそれぞれ液体を密封し収容可能な第1室、第2室及び副室を有し、
前記第1室にはアルブミンを有効成分とする第1静注剤が収容されており、
前記第2室にはシステイン又はその類縁化合物を含有する第2静注剤が収容されており、
前記副室は、液体を外部へ注出できる注出口を備え、
前記第1室と前記副室との間に第1イージーピールシールが配置され、
前記第2室と前記副室との間に第2イージーピールシールが配置され、
前記第1イージーピールシールが、前記樹脂フィルムを介して前記第1室に収容された第1静注剤を外部から押圧することにより剥離され、前記第1室と前記副室とを連通させ、
前記第2イージーピールシールが、前記第2室内の前記第2静注剤又は前記副室内の液体を外部から押圧することにより剥離され、前記第2室と前記副室とを連通させることを特徴とする医療用薬液バッグ。
(22) 少なくとも、アルブミンを有効成分とする第1静注剤と、システイン又はその類縁化合物を含有する第2静注剤と、注入器とを有し、
前記注入器は、
第1注入口からのびる第1流路と、
第2注入口からのびる第2流路と、
前記第1流路と前記第2流路とが合流する合流部と、
前記合流部からのび、かつ注出口を備える第3流路と、
を有することを特徴とするキット。
(a)治療用蛋白質:Xと、配列番号:1のアミノ酸配列を含むアルブミン;
(b)治療用蛋白質:Xと、アルブミン活性を有する配列番号:1のアミノ酸配列の断片もしくは変異体;
(c)治療用蛋白質:Xと、非融合状態の治療用蛋白質:Xの貯蔵寿命と比べて治療用蛋白質:Xの貯蔵寿命を延長し得るアルブミン活性をさらに有する、配列番号:1のアミノ酸配列の断片もしくは変異体;
(d)治療用蛋白質:Xと、アルブミン活性を有し、さらに配列番号:1のアミノ酸1〜387のアミノ酸配列を含む、配列番号:1のアミノ酸配列の断片もしくは変異体;
(e)治療用蛋白質:Xの生物活性を有する治療用蛋白質:Xの断片もしくは変異体と、配列番号:1のアミノ酸配列を含むアルブミン;
(f)治療用蛋白質:X又はその断片もしくは変異体と、(a)〜(e)のアルブミン又はその断片もしくは変異体(ここで、該治療用蛋白質:X又はその断片もしくは変異体は、アルブミンのN−末端又はアルブミンの断片もしくは変異体のN−末端に融合されている);
(g)治療用蛋白質:X又はその断片もしくは変異体と、(a)〜(e)のアルブミン又はその断片もしくは変異体(ここで、該治療用蛋白質:X又はその断片もしくは変異体は、アルブミンのC−末端又はアルブミンの断片もしくは変異体のC−末端に融合されている);
(h)治療用蛋白質:X又はその断片もしくは変異体と、(a)〜(e)のアルブミン又はその断片もしくは変異体(ここで、該治療用蛋白質:X又はその断片もしくは変異体は、アルブミンのN−末端及びC−末端又はアルブミンの断片もしくは変異体のN−末端及びC−末端に融合されている);
(i)第一の治療用蛋白質:X又はその断片もしくは変異体、及び第二の治療用蛋白質:X又はその断片もしくは変異体を含み、
第一の治療用蛋白質:X又はその断片もしくは変異体は、第二の治療用蛋白質:X又はその断片もしくは変異体と異なるものである、
治療用蛋白質:X又はその断片もしくは変異体と、(a)〜(e)のアルブミン又はその断片もしくは変異体;
(j)治療用蛋白質:X又はその断片もしくは変異体と、(a)〜(i)のアルブミン又はその断片もしくは変異体(ここで、該治療用蛋白質: X又はその断片もしくは変異体はリンカーによりアルブミン又はアルブミンの断片もしくは変異体から分離されている);及び
(k)治療用蛋白質:X又はその断片もしくは変異体と、(a)〜(j)のアルブミン又はその断片もしくは変異体(ここで、アルブミン融合蛋白質は、以下の式:
R1−L−R2;R2−L−R1;又はR1−L−R2−L−R1
を有し、さらに、R1は治療用蛋白質:X又はその断片もしくは変異体であり、Lはペプチドリンカーであり、及びR2は配列番号:1のアミノ酸配列を含むアルブミン又はアルブミンの断片もしくは変異体である);
からなる群より選択されるメンバーを含む、アルブミン融合蛋白質(特表2007−522806号公報)。
配列番号:1のアミノ酸配列又はその断片もしくは変異体を含むアルブミン又はその断片もしくは変異体に挿入された治療用蛋白質:X又はその断片もしくは変異体を含む、アルブミン融合蛋白質(特表2007−522806号公報)。
(a)配列番号:1のアミノ酸54〜61;
(b)配列番号:1のアミノ酸76〜89;
(c)配列番号:1のアミノ酸92〜100;
(d)配列番号:1のアミノ酸170〜176;
(e)配列番号:1のアミノ酸247〜252;
(f)配列番号:1のアミノ酸266〜277;
(g)配列番号:1のアミノ酸280〜288;
(h)配列番号:1のアミノ酸362〜368;
(i)配列番号:1のアミノ酸439〜447;
(j)配列番号:1のアミノ酸462〜475;
(k)配列番号:1のアミノ酸478〜486;及び
(1)配列番号:1のアミノ酸560〜566:
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むアルブミン又はその断片もしくは変異体に挿入された治療用蛋白質: X又はその断片もしくは変異体を含む、アルブミン融合蛋白質(特表2007−522806号公報)。
上記[2]−1〜[2]−3のアルブミン融合蛋白質は、酵母(グリコシル化欠損の酵母;グリコシル化及びプロテアーゼ欠損の酵母等)において発現され得る。
該哺乳類細胞は、培養下の哺乳類細胞であり得る。
上記[2]−1〜[2]−3のアルブミン融合蛋白質は、分泌リーダー配列をさらに含み得る。
(I)ブロムクレゾールグリーン(BCG)とブロムクレゾールパープル(BCP)を利用した色素結合法。BCP法は、還元型アルブミンと酸化型アルブミンに対する反応性が異なるため、BCP法とBCG法で求めたアルブミン定量値の差から、酸化型アルブミン比率を算出することが出来る。
(II)エルマン試薬などの遊離SH基定量試薬を用いて、還元型アルブミン由来のSH基を定量する方法(Sogami M, Int. Pept. Protein Res., 24(2), 96-103, 1984)。
(III)高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いる方法(Sogami M., J. Chromatogr., 332, 19-27, 1985;特開昭61−155397号公報;特公平2−4863号公報;Int. J. Peptide Protein Res. 24:96; 1984)。還元型アルブミンと酸化型アルブミンとを分離して検出し、分離したクロマトグラム上におけるピーク面積比から、酸化型アルブミン比率を求めることができる。
(IV)質量分析計を用いたアルブミンの分析方法(安川恵子, 臨床検査, 44(8), 907-910, 2000)。酸化型アルブミンは、付加した化合物(例えばシステイン)の質量分だけ、還元型アルブミンよりも重くなる。従って、十分な質量分解能を有する質量分析計で測定することにより、還元型アルブミンと酸化型アルブミンを分離して検出することが可能となる。
(V)試料溶液のpHを特定範囲(pH4〜9、好ましくは5.8〜6.2)に調整することにより改良された、HPLC又は質量分析を用いる方法(国際公開第2007/013679号パンフレット)。試料溶液のpHを特定範囲に調整し、好ましくは試料を特定範囲の割合で希釈した希釈溶液とするかあるいはクロマトグラフィー手段や限外ろ過などにより低分子物質を除去することにより、試料溶液中の還元型アルブミンの酸化が著しく抑制され、極めて安定で精度の高いアルブミン測定が可能となる。
4種類の市販の静注用アルブミン製剤に、強力ネオミノファーゲンシー(登録商標)静注20mL〔システイン塩酸塩22.29mg/20ml(L−システインとして20mg/20ml)、グリチルリチン酸モノアンモニウム53mg/20ml(グリチルリチン酸として40mg/20ml);株式会社ミノファーゲン製)(以下、SNMC)〕を混合して、各アルブミン製剤中の還元型アルブミンの含有割合の変化を調べた。静注用アルブミン製剤として、下記の4種類を用いた。
製剤A:アルブミナー25%(CLSベーリング製、Lot:OF209B)
製剤B:献血アルブミン20“化血研”(アステラス製薬製、Lot:SA1058)
製剤C:献血アルブミン25%(ベネシス製、Lot:R312PX)
製剤D:献血アルブミネート4.4%(日本製薬製、Lot:N258MN)
その後、0.625gの各アルブミン製剤に対して、それぞれ、200μLのSNMCを添加して常温でインキュベートし、経時的に還元型アルブミンと酸化型アルブミンの含有量を測定した。
また、混合前(混合後経過時間0分)と混合から15分経過後における製剤A〜Dの還元型アルブミンの平均値を求めたところ、混合前は36.45±1.03%であったのに対して、混合15分後は76.3±1.5%であった。
これらの結果から、アルブミンを含有する静注剤にシステイン等を含む静注剤を混合することにより、還元型アルブミン含有割合を飛躍的に高められること明らかである。
0.625gの各アルブミン製剤に対して、それぞれ、100μL若しくは50μLのSNMCを添加し、混合時間を15分間とした以外は、実施例1と同様にして、製剤A〜D中の還元型アルブミンと酸化型アルブミンの含有量を測定した。
表2及び3に、各製剤中の還元型アルブミン含有量の測定値(平均値±標準偏差)を示した。表2は、100μLのSNMCを添加した場合の結果であり、表3は50μLのSNMCを添加した場合の結果である。
さらに、アルブミン製剤A及びBにおいても、SNMCの混合量が50μLよりも100μLのほうが、還元型アルブミンの含有割合は高かった。これらの結果から、アルブミン含有静注剤に添加するシステイン等の量が多いほど、還元型アルブミン含有割合の向上効果が高いこと、0.625gのアルブミンに対して、50μgのシステイン塩酸塩(システインで約0.5μmol)を混合することにより、還元型アルブミン含有割合の向上効果が得られることが明らかである。
2…第1注入口
3…第1流路
4…第2注入口
5…第2流路
6、6b、6c…合流部
6a、10…貯留部
7…第3流路
8…注出口
9a、9b、9c…流量制御部
11a、11b、11c…液滴確認部
12…第1静注剤を含有する容器
13…第2静注剤を含有する容器
Claims (16)
- アルブミンを有効成分とする第1静注剤と、システイン又はその類縁化合物を含有する第2静注剤とを混合してなることを特徴とするアルブミン含有静注剤。
- 前記第2静注剤由来のシステイン又はその類縁化合物が、前記第1静注剤由来のアルブミン1g当たり0.5μmol以上存在するように、両者を共存させた後に静注される請求項1に記載のアルブミン含有静注剤。
- 前記第1静注剤由来のアルブミンが、前記第2静注剤由来のシステイン又はその類縁化合物と10分間以上共存させた後に静注される請求項1又は2に記載のアルブミン含有静注剤。
- 前記第1静注剤由来のアルブミンと前記第2静注剤由来のシステイン又はその類縁化合物との共存時間が、5時間以下である請求項3に記載のアルブミン含有静注剤。
- 前記第1静注剤と前記第2静注剤とを混合した後に、静注用注入器に注入される請求項1〜4のいずれか一項に記載のアルブミン含有静注剤。
- 前記第1静注剤及び前記第2静注剤を混合した後、前記静注用注入器に注入される前に、10分間以上室温にてインキュベートされる請求項5に記載のアルブミン含有静注剤。
- 前記第2静注剤中のシステイン又はその類縁化合物の濃度が、1mg/ml以上である請求項1〜6のいずれか一項に記載のアルブミン含有静注剤。
- 浮腫の改善のために投与される請求項1〜7のいずれか一項に記載のアルブミン含有静注剤。
- 第1注入口からのびる第1流路と、
第2注入口からのびる第2流路と、
前記第1流路と前記第2流路とが合流する合流部と、
前記合流部からのび、かつ注出口を備える第3流路と、
を有する注入器を用い、
前記第1注入口からアルブミンを有効成分とする第1静注剤を注入し、前記第2注入口からシステイン又はその類縁化合物を含有する第2静注剤を注入し、前記第1静注剤と前記第2静注剤との混合液を、前記第3流路の前記合流部から10分間以上かけて前記注出口までを到達させることを特徴とするアルブミン含有静注剤の調製方法。 - 前記第3流路を流れる液体中のシステイン又はその類縁化合物の濃度が、当該液体中のアルブミン濃度1g/ml当たり0.5μmol/ml以上である請求項9に記載のアルブミン含有静注剤の調製方法。
- 前記第1静注剤中のアルブミン含有量が0.01〜30g/mlであり、前記第2静注剤中のシステイン又はその類縁化合物含有量が1mM〜5Mである請求項9又は10に記載のアルブミン含有静注剤の調製方法。
- 前記合流部又は第3流路に設けられた貯留部を用い、前記第1静注剤と前記第2静注剤とを一定時間貯留する請求項9〜11のいずれか一項に記載のアルブミン含有静注剤の調製方法。
- 前記第1流路、前記第2流路、及び前記第3流路のうち、少なくとも一つの流路に設けられた流量制御部を用い、流量制御を行う請求項9〜12のいずれか一項に記載のアルブミン含有静注剤の調製方法。
- 前記混合液を10分間〜1時間、室温にてインキュベートする請求項9〜13のいずれか一項に記載のアルブミン含有静注剤の調製方法。
- 医療用薬液バックであって、
可撓性樹脂フィルムにより包囲されそれぞれ液体を密封し収容可能な第1室、第2室及び副室を有し、
前記第1室にはアルブミンを有効成分とする第1静注剤が収容されており、
前記第2室にはシステイン又はその類縁化合物を含有する第2静注剤が収容されており、
前記副室は、液体を外部へ注出できる注出口を備え、
前記第1室と前記副室との間に第1イージーピールシールが配置され、
前記第2室と前記副室との間に第2イージーピールシールが配置され、
前記第1イージーピールシールが、前記樹脂フィルムを介して前記第1室に収容された第1静注剤を外部から押圧することにより剥離され、前記第1室と前記副室とを連通させ、
前記第2イージーピールシールが、前記第2室内の前記第2静注剤又は前記副室内の液体を外部から押圧することにより剥離され、前記第2室と前記副室とを連通させることを特徴とする医療用薬液バッグ。 - 少なくとも、アルブミンを有効成分とする第1静注剤と、システイン又はその類縁化合物を含有する第2静注剤と、注入器とを有し、
前記注入器は、
第1注入口からのびる第1流路と、
第2注入口からのびる第2流路と、
前記第1流路と前記第2流路とが合流する合流部と、
前記合流部からのび、かつ注出口を備える第3流路と、
を有することを特徴とするキット。
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Patent Citations (5)
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