JPWO2011121824A1 - Orally disintegrating tablets - Google Patents
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Abstract
アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む核が、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体またはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートと水溶性高分子物質とを含有する被膜物質により被覆されてなる粒、及び炭酸塩または炭酸水素塩を含有してなる、薬物溶出性が改善された口腔内崩壊錠を開示する。A core containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium lauryl sulfate is a methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer or polyvinyl acetal diethylaminoacetate and a water-soluble polymer. Disclosed is an orally disintegrating tablet with improved drug dissolution, comprising granules coated with a coating material containing a substance, and carbonate or bicarbonate.
Description
本発明は、アトルバスタチンを含有する核が被覆された粒を含有してなる、薬物溶出が改善された口腔内崩壊錠に関する。
詳細には、本発明は、アトルバスタチンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する核が、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体またはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートと水溶性高分子物質とを含む被膜物質により被覆されてなる粒、及び「炭酸塩または炭酸水素塩」を含有してなる、薬物溶出が改善された口腔内崩壊錠に関するものである。The present invention relates to an orally disintegrating tablet having improved drug dissolution, comprising a granule coated with a core containing atorvastatin.
Specifically, the present invention provides a nucleus containing atorvastatin and sodium lauryl sulfate, a methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer or polyvinyl acetal diethylaminoacetate and a water-soluble polymer substance. The present invention relates to an orally disintegrating tablet having improved drug dissolution, comprising a grain coated with a coating material containing, and “carbonate or bicarbonate”.
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）のメバロン酸塩への転化は、コレステロールの生合成経路における早期の律速過程である。この過程は、酵素のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒される。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼがこの転化を触媒するのを抑制する。したがって、スタチンは総じて強力な脂質低下剤である。 Conversion of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) to mevalonate is an early rate-limiting process in the biosynthetic pathway of cholesterol. This process is catalyzed by the enzyme HMG-CoA reductase. Statins inhibit HMG-CoA reductase from catalyzing this conversion. Statins are therefore generally potent lipid lowering agents.
現在、アトルバスタチンカルシウム水和物はＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）として販売されており、これは化学名［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）三水和物と次式を有する。 Currently, atorvastatin calcium hydrate is sold as Lipitor®, which has the chemical name [R- (R *, R *)]-2- (4-fluorophenyl) -β, δ-dihydroxy- 5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl] -1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2: 1) trihydrate and has the following formula:
アトルバスタチンとその製薬学的に許容される塩は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの選択的で競合的な抑制剤である。アトルバスタチンカルシウムは、強力な脂質低下化合物であり、このため脂質低下剤及び／又はコレステロール低下剤として有用であり、同時に、骨粗しょう症、良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）、及びアルツハイマー病の治療に有用である。 Atorvastatin and its pharmaceutically acceptable salts are selective and competitive inhibitors of HMG-CoA reductase. Atorvastatin calcium is a potent lipid-lowering compound and is therefore useful as a lipid-lowering agent and / or cholesterol-lowering agent, and at the same time useful for the treatment of osteoporosis, benign prostatic hypertrophy (BPH), and Alzheimer's disease. is there.
アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩を含有する製剤を厳格な製薬要件および規格に適合できるようにするために、アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩を純粋な結晶型で製造する必要がある。更に、アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の製造方法は、大規模生産に従うものであることが必要とされる。また、製品が敏速に濾過でき、そして容易に乾燥される形態であることが望ましい。最終的には、製品が特殊な保存条件を必要とせずに長期間安定であることが経済的に望ましい。これまでにアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の様々な結晶型が開示されている（特許文献１、２）。
Manufacture atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a pure crystalline form so that a formulation containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof can meet strict pharmaceutical requirements and standards There is a need. Furthermore, the method for producing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is required to follow a large-scale production. It is also desirable that the product be in a form that can be quickly filtered and easily dried. Ultimately, it is economically desirable for the product to be stable for long periods of time without the need for special storage conditions. So far, various crystal forms of atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof have been disclosed (
一方で、アトルバスタチンは難溶性の薬物であることから、イン・ビトロにおける分散性・溶出性が悪くバイオアベイラビリティ低下の問題となる。このような問題を改善させるための手段として、結晶を非晶質形態に変化させる方法が挙げられる。 On the other hand, since atorvastatin is a poorly soluble drug, its in-vitro dispersibility and dissolution properties are poor, resulting in a problem of reduced bioavailability. As a means for improving such a problem, there is a method of changing a crystal to an amorphous form.
例えば、非晶質アトルバスタチンの改良された製造方法を提供することを目的に、アトルバスタチン及び場合により賦形剤を非ヒドロキシル溶媒に溶解して溶液を形成し、そして溶媒を凍結乾燥して、アモルファスのアトルバスタチンを得ることを含むアモルファスのアトルバスタチンを形成する方法（特許文献３）や、ヒドロキシル基含有溶媒を含む溶液中にアトルバスタチンを溶解させ、該溶液から該ヒドロキシル基含有溶媒を急速に蒸発させて非晶質アトルバスタチンを生成させることを含む、非晶質アトルバスタチンの製造方法（特許文献４）が開示されている。 For example, with the aim of providing an improved process for producing amorphous atorvastatin, atorvastatin and optionally excipients are dissolved in a non-hydroxyl solvent to form a solution, and the solvent is lyophilized to provide an amorphous A method of forming amorphous atorvastatin including obtaining atorvastatin (Patent Document 3), or dissolving atorvastatin in a solution containing a hydroxyl group-containing solvent, and rapidly evaporating the hydroxyl group-containing solvent from the solution to produce amorphous Disclosed is a method for producing amorphous atorvastatin (Patent Document 4), which comprises producing quality atorvastatin.
また、揮発性有機溶媒の使用を含まない非晶質アトルバスタチンを製造するための方法、及び非晶質アトルバスタチンを含有する安定な医薬組成物を得ることを目的に、非晶質アトルバスタチンと一つ又はそれより多い任意成分である医薬的に需要可能な賦形剤との固体分散物を含んでなる固体医薬組成物であって、非晶質アトルバスタチン或いはその医薬的に需要可能な複合体、塩、溶媒和物又は水和物及び溶融加工可能なポリマーを含んでなる固体医薬組成物が開示されている（特許文献５）。 In addition, for the purpose of obtaining a method for producing amorphous atorvastatin that does not involve the use of a volatile organic solvent and a stable pharmaceutical composition containing amorphous atorvastatin, A solid pharmaceutical composition comprising a solid dispersion with a pharmaceutically acceptable excipient which is a larger optional ingredient, comprising amorphous atorvastatin or a pharmaceutically acceptable complex, salt, A solid pharmaceutical composition comprising a solvate or hydrate and a melt processable polymer is disclosed (Patent Document 5).
更に、非晶質体のアトルバスタチンを安定化させるために、ある特定の温度で熱処理する方法が開示されている（特許文献６）。 Furthermore, in order to stabilize amorphous atorvastatin, a method of heat treatment at a specific temperature is disclosed (Patent Document 6).
また、アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩は強い苦味を有する薬物である。薬物の不快な味の隠蔽、口腔内での吸収回避などの目的のために、薬物或いは薬物を含んでなる組成物に口腔内で一定時間薬物放出を抑制するコーティングなどの処理がなされる場合がある。コーティングは一般的に水不溶性の高分子等を用いるため、薬物の分散性・溶出性は低下する問題がある。 Atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a drug having a strong bitter taste. For the purpose of concealing the unpleasant taste of the drug and avoiding absorption in the oral cavity, the drug or the composition comprising the drug may be subjected to a treatment such as a coating that suppresses the drug release for a certain period of time in the oral cavity. is there. Since the coating generally uses a water-insoluble polymer or the like, there is a problem that the dispersibility / elution property of the drug is lowered.
一方、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口粒子状医薬組成物は、錠剤やカプセル剤よりもサイズが小さいため、錠剤、カプセル剤の嚥下が困難な患者でも服用が容易な剤形である。しかし、経口投与用粒子状医薬組成物は、そのサイズが小さいため比表面積が増加することにより、服用後薬物が口腔内で速やかに放出されてしまい、種々の問題を引き起こす。例えば、薬物が不快な味を有する場合、口腔内で速やかに放出された薬物が患者に強い不快感を与え、服用コンプライアンスを著しく低下させることがある。 On the other hand, oral particulate pharmaceutical compositions such as granules, fine granules, and powders are smaller in size than tablets and capsules, so that they are easy to take even for patients who have difficulty swallowing tablets and capsules. . However, since the particulate pharmaceutical composition for oral administration is small in size, the specific surface area increases, so that the drug is rapidly released in the oral cavity after taking it, causing various problems. For example, if the drug has an unpleasant taste, the drug quickly released in the oral cavity may cause a strong discomfort to the patient and significantly reduce dosage compliance.
当該問題を回避するため、経口粒子状医薬組成物においては、一定時間口腔内で薬物放出を抑制あるいは低減することが必要となる。例えば、薬物が不快な味を有する場合には、口腔内に経口粒子状医薬組成物が存在する一定時間の間、薬物の放出を低減する手段等を採用することができる。 In order to avoid the problem, it is necessary to suppress or reduce drug release in the oral cavity for a certain period of time in the oral particulate pharmaceutical composition. For example, when the drug has an unpleasant taste, means for reducing the release of the drug for a certain period of time when the oral particulate pharmaceutical composition is present in the oral cavity can be employed.
一方近年、口腔内崩壊錠は水なしでも服用することが出来、かつ嚥下困難な患者でも服用が比較的容易になることから、患者が薬を服用する際の利便性を高めた剤形として注目されている。 On the other hand, in recent years, orally disintegrating tablets can be taken without water and are relatively easy to take even for patients who have difficulty swallowing. Has been.
該口腔内崩壊錠に関する技術として、例えば、成形性の低い糖類に対し、成形性の高い糖類を結合剤として噴霧し被覆および／または造粒することを特徴とし、錠剤強度をさらに必要とするときには、加湿乾燥されてなる口腔内崩壊錠（特許文献７）、薬物、稀釈剤、および薬物と稀釈剤より相対的に融点の低い糖類を含有してなり、融点の低い糖類が錠剤中に均一に配合され、薬物および／または稀釈剤粒子を、融点の低い糖類の溶融固化物により架橋を形成してなる口腔内崩壊錠（特許文献８）、また、薬物、α化度が３０％以上６０％以下である加工したデンプン類、及び糖類を含有してなる口腔内崩壊錠（特許文献９）等が知られている。 As a technique relating to the orally disintegrating tablet, for example, a saccharide having a low moldability is sprayed with a high moldability saccharide as a binder and coated and / or granulated, and when tablet strength is further required Orally disintegrating tablet (humidity-dried tablet) (Patent Document 7), drug, diluent, and saccharide having a melting point relatively lower than that of the drug and diluent, and the saccharide having a low melting point is uniformly contained in the tablet An orally disintegrating tablet (Patent Document 8) containing a drug and / or diluent particles, which is blended with a melt-solidified product of a saccharide having a low melting point, and a drug, the degree of gelatinization of 30% or more and 60% The following processed starches and orally disintegrating tablets (Patent Document 9) containing saccharides are known.
これらの口腔内崩壊錠に、例えば苦味を有する薬物が適用される場合、例えば、結晶セルロースからなる核に対し、薬物溶液を噴霧して薬物含有粒子を調製した後、該粒子に適切な高分子物質でフィルムコーティングを施す方法が採用される。被覆する高分子物質の種類や打錠する際の圧力によっては、フィルムが断裂し、薬物が漏出するため、口腔内における薬物の苦味を抑制することは技術的に非常に難しい。逆に、被覆されたフィルムの打錠による破断を回避するために低圧で打錠した際には、製造工程、輸送工程におけるハンドリングに適した錠剤硬度が得られないなどの問題が懸念される。 For example, when a drug having a bitter taste is applied to these orally disintegrating tablets, for example, a drug solution is sprayed onto a core made of crystalline cellulose to prepare drug-containing particles, and then a polymer suitable for the particles is prepared. A method of applying a film coating with a substance is employed. Depending on the type of polymer substance to be coated and the pressure at the time of tableting, the film tears and the drug leaks out, so it is technically very difficult to suppress the bitter taste of the drug in the oral cavity. Conversely, when tableting is performed at a low pressure in order to avoid breakage of the coated film due to tableting, there is a concern that tablet hardness suitable for handling in the production process and transportation process cannot be obtained.
不快な味を抑制する方法としてアクリル酸系高分子の使用が知られている。
薬物を含有する核と、２種類の水溶性成分である、不溶化促進剤および不溶化物質を含有する中間層と、最外層に内部への水浸入速度を制御する水浸入制御層を含有する経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物が知られており、水浸入制御層に用いる素材としてアクリル酸系高分子が例示されている（特許文献１０）。しかしながら、選択される薬物または基剤によっては、初期薬物溶出を低減し、かつその後の速やかな薬物放出性を達成するためには更なる改善の余地がある。As a method for suppressing an unpleasant taste, use of an acrylic polymer is known.
Oral administration containing a drug-containing core, an intermediate layer containing two types of water-soluble components, an insolubilization accelerator and an insolubilizing substance, and a water infiltration control layer that controls the rate of water intrusion into the outermost layer A time-release particulate pharmaceutical composition for use is known, and an acrylic acid polymer is exemplified as a material used for a water infiltration control layer (Patent Document 10). However, depending on the drug or base selected, there is room for further improvement to reduce initial drug elution and to achieve subsequent rapid drug release.
また、噛む事が出来、味がマスクされている製剤を調製するため、薬物、並びに少なくとも５重量％の高温フィルム形成ポリマー及び少なくとも５重量％の低温フィルム形成ポリマーの混合物を含んでなるコアをコートするポリマー混合物を含んで成る味がマスクされた医薬組成物に関する発明が知られている（特許文献１１）。
また、メチルセルロースとモノマー単位にメタクリル酸エステルおよび／又はアクリル酸エステルを含むアクリル酸系ポリマーとを含むフィルムコートにより固形製剤の苦味などの不快な味を隠蔽し、かつ溶出性に優れるフィルムコーティング剤が開示されている（特許文献１２）。
しかしながら、特許文献１１又は１２のいずれもコーティング顆粒を圧縮成形する際の溶出変化については記載されておらず、圧縮成形による溶出速度の変化が懸念される。Also coated with a core comprising a drug and a mixture of at least 5 wt% hot film forming polymer and at least 5 wt% cold film forming polymer to prepare a chewable and taste masked formulation An invention relating to a taste-masked pharmaceutical composition comprising a polymer mixture is known (Patent Document 11).
In addition, a film coating agent that conceals an unpleasant taste such as a bitter taste of a solid preparation by a film coat containing methyl cellulose and an acrylic acid-based polymer containing a methacrylic acid ester and / or an acrylic acid ester in a monomer unit, and having an excellent dissolution property (Patent Document 12).
However, neither of
一方、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体を被覆した粒子状組成物を圧縮した際に溶出制御機能が失われるが、アルコール系溶媒で処理することにより、圧縮成形物の内部で溶出制御機能を再生させる方法が開示されている（特許文献１３）。
さらに、圧縮による衝撃を吸収する賦形剤とともに圧縮する方法として、薬物含有被膜粒子に、平均粒子径２０μｍ以下の被膜保護剤を物理混合し、圧縮成形した製剤が記載されている。薬物含有被覆粒子の圧縮成形時における被膜の損傷を低減した圧縮成形製剤を提供するため、薬物含有被膜粒子を含み、かつ平均粒子径が約５０μｍ以上で初期溶出速度比が４以上を示す物質の微粒子を被膜保護剤として含む圧縮成形製剤に関する発明が開示されている（特許文献１４）。
しかしながら、特許文献１３又は１４のいずれも、選択された薬物または基剤によっては、初期薬物溶出を低減しても、その後の速やかな薬物放出が達成されない、また、アルコール処理が可能な特別な装置の使用が必要とされる課題が考えられる。On the other hand, the elution control function is lost when the particulate composition coated with methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer is compressed, but by treating with an alcohol solvent, A method for regenerating the elution control function inside a compression molded product is disclosed (Patent Document 13).
Furthermore, as a method of compressing together with an excipient that absorbs impact due to compression, a preparation is described in which a film-protecting agent having an average particle diameter of 20 μm or less is physically mixed with a drug-containing film particle and then compression-molded. In order to provide a compression-molded preparation with reduced coating damage during compression molding of drug-containing coated particles, a substance containing drug-containing coated particles and having an average particle diameter of about 50 μm or more and an initial dissolution rate ratio of 4 or more An invention relating to a compression molding preparation containing fine particles as a film protective agent is disclosed (Patent Document 14).
However, in either of Patent Documents 13 and 14, depending on the selected drug or base, even if the initial drug elution is reduced, subsequent rapid drug release is not achieved, and a special device capable of alcohol treatment is used. There is a problem that needs to be used.
また、特許文献１５には、マンニトールと、その他の糖との組み合わせ、及び、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、タルク等の無機賦形剤を含有する口腔内崩壊錠が開示されているが、本発明とは技術的思想が全く異なる。
上記状況下、アトルバスタチンの初期薬物溶出量を低減し、その後の速やかな薬物放出を維持しつつ、圧縮成形後も薬物溶出速度の変化を抑制または低減可能な、粒を含有してなる、薬物溶出の改善された口腔内崩壊錠、すなわち口腔内における不快な味の隠蔽（服用コンプライアンス）を施した際の、消化管内における速やかな分散性・溶出性を達成する粒を含有してなる、薬物溶出が改善された口腔内崩壊錠に関する技術開発が必要である。 Under the above circumstances, drug dissolution that contains granules that can reduce the initial drug elution amount of atorvastatin and maintain or prevent subsequent drug release while suppressing or reducing changes in drug elution rate even after compression molding Orally disintegrating tablets, that is, drug elution containing granules that achieve quick dispersibility and dissolution in the digestive tract when unpleasant taste concealment (compliance compliance) is applied in the oral cavity There is a need for technological development related to orally disintegrating tablets with improved characteristics.
本発明は、アトルバスタチンの初期薬物溶出量を低減し、その後の速やかな薬物放出を維持しつつ、圧縮成形後も薬物溶出速度の変化を抑制または低減可能な粒を含有してなる、薬物溶出が改善された口腔内崩壊錠を提供するものである。
また、本発明は、アトルバスタチンの口腔内における不快な味の隠蔽（服用コンプライアンス）を施した際の、消化管内における速やかな分散性・溶出性を達成する粒を含有してなる、薬物溶出が改善された口腔内崩壊錠を提供するものである。The present invention reduces the initial drug elution amount of atorvastatin, and maintains a rapid drug release thereafter, and contains granules capable of suppressing or reducing the change in drug elution rate even after compression molding. An improved orally disintegrating tablet is provided.
In addition, the present invention improves drug elution, comprising grains that achieve quick dispersibility and dissolution in the gastrointestinal tract when atorvastatin is used to mask unpleasant taste in the mouth (compliance compliance) An orally disintegrating tablet is provided.
本発明者らは、アトバルスタチンとラウリル硫酸ナトリウムとを含有する核を、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体またはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートを含有する被膜により被覆した粒について検討したところ、ｐＨ中性領域において、ラグタイム形成後に速やかな薬物放出が達成されるが、ｐＨ酸性領域において、薬物放出が抑制される現象がみられた。
上記状況下、本発明者らは、アトルバスタチンの初期薬物溶出量を低減し、その後の速やかな薬物放出を維持しつつ、圧縮成形後も薬物溶出速度の変化を抑制または低減可能であり、アトルバスタチンの口腔内における不快な味の隠蔽（服用コンプライアンス）を施した際の、消化管内における速やかな分散性・溶出性を達成する粒を含有してなる口腔内崩壊錠の創製に鋭意検討した結果、本発明を完成させるに至った。The present inventors coated a nucleus containing atvarstatin and sodium lauryl sulfate with a coating containing methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer or polyvinyl acetal diethylaminoacetate. As a result of the examination of the grains, a rapid drug release was achieved after lag time formation in the pH neutral region, but a phenomenon in which the drug release was suppressed in the pH acidic region was observed.
Under the circumstances described above, the present inventors can reduce or reduce the initial drug elution amount of atorvastatin, and suppress or reduce the change in drug elution rate even after compression molding while maintaining rapid drug release thereafter. As a result of intensive investigations into the creation of orally disintegrating tablets containing grains that achieve rapid dispersibility and dissolution in the digestive tract when concealing an unpleasant taste in the oral cavity (compliance compliance), The invention has been completed.
すなわち、本発明は、
［１］アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む核が、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体またはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートと水溶性高分子物質とを含有する被膜物質により被覆されてなる粒、及び炭酸塩または炭酸水素塩を含有してなる、薬物溶出性が改善された口腔内崩壊錠、
［２］炭酸塩または炭酸水素塩が、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウムからなる群より選択される１種または２種以上である、［１］の口腔内崩壊錠、
［３］炭酸塩または炭酸水素塩を賦形剤として含有する、［１］又は［２］の口腔内崩壊錠、
［４］成形性の低い糖類を、賦形剤として更に含有する、［３］の口腔内崩壊錠、
［５］炭酸塩または炭酸水素塩を、被膜物質で被覆されてなる粒の被膜成分として、あるいは、被膜物質で被覆されてなる粒のその被覆層の内側または外側のコーティング中に含有する、［１］又は［２］の口腔内崩壊錠、
［６］成形性の高い糖類を、結合剤として更に含有する、［５］の口腔内崩壊錠、
［７］アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む核が、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体またはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートと水溶性高分子物質とを含有する被膜物質により被覆されてなる粒を含んでなる口腔内崩壊錠を製造するための、炭酸塩または炭酸水素塩の使用
に関する。That is, the present invention
[1] A nucleus containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium lauryl sulfate is water-soluble with methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer or polyvinyl acetal diethylaminoacetate An orally disintegrating tablet with improved drug dissolution, comprising granules coated with a coating substance containing a functional polymer substance, and carbonate or bicarbonate
[2] The carbonate or bicarbonate is one or more selected from the group consisting of calcium carbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, and magnesium carbonate. Orally disintegrating tablets,
[3] An orally disintegrating tablet according to [1] or [2], containing carbonate or bicarbonate as an excipient,
[4] An orally disintegrating tablet according to [3], which further contains a saccharide with low moldability as an excipient,
[5] Carbonate or hydrogen carbonate is contained as a coating component of a grain coated with a coating substance or in a coating inside or outside the coating layer of a grain coated with a coating substance. 1] or [2] orally disintegrating tablets,
[6] An orally disintegrating tablet according to [5], which further contains a saccharide having high moldability as a binder,
[7] A nucleus containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and sodium lauryl sulfate is water-soluble with methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer or polyvinyl acetal diethylaminoacetate The present invention relates to the use of carbonate or hydrogen carbonate for producing an orally disintegrating tablet comprising granules coated with a coating material containing a functional polymer substance.
本発明によれば、（１）圧縮成形後に粒子状医薬組成物の核からアトルバスタチンの放出を口腔内に粒子が存在する一定時間低減することができる、（２）一定時間後にアトルバスタチンが速やかに放出（薬物が消化管上部において放出）されることにより十分な薬効を発現することができる、（３）不快な味を有するアトルバスタチンについて、口腔内における不快な味の隠蔽を施した際の、消化管内における速やかな溶出性を達成することができる、（４）服用コンプライアンスと吸収の遅延の防止を達成することができる、などの効果が得られる、薬物溶出の改善された口腔内崩壊錠を提供することができる。 According to the present invention, (1) it is possible to reduce the release of atorvastatin from the core of the particulate pharmaceutical composition after compression molding for a certain period of time during which particles are present in the oral cavity, and (2) atorvastatin is rapidly released after a certain period of time. (3) It is possible to express sufficient efficacy by being released in the upper part of the digestive tract. (3) About atorvastatin having an unpleasant taste, in the digestive tract when concealing an unpleasant taste in the oral cavity The present invention provides an orally disintegrating tablet with improved drug elution that can achieve rapid dissolution in a drug, (4) can achieve compliance such as compliance and prevention of delayed absorption, etc. be able to.
以下、本発明の口腔内崩壊錠を説明する。
本明細書における「粒子状医薬組成物」とは、サイズが下記の一定値より小さく、１種または２種以上の医薬添加剤と共に、種々の形態として経口投与を行う薬物含有粒子状組成物を意味する。粒子状組成物の形状が球に近似できる場合、粒子状医薬組成物のサイズは平均粒子径が２ｍｍ以下であると規定する。また、粒子状医薬組成物の形状が球以外の形状の場合、粒子状医薬組成物のサイズは平均最長径が２ｍｍ以下であると規定する。
なお、下限数値は製薬学的に許容される範囲であれば特に制限されないが、例えば１μｍ以上、他の態様として１０μｍ以上、更なる態様として２０μｍ以上が挙げられる。
粒子径の測定法としては、第十五改正日本薬局方一般試験法に記載されている顕微鏡法が挙げられる。顕微鏡法は光学顕微鏡を用いて肉眼又は顕微鏡写真によって直接に個々の粒子の外観および形状を観察し、その大きさを測定する方法であり、長軸平均径、三軸平均径や、二軸平均径を粒子径として用いることができる。Hereinafter, the orally disintegrating tablet of the present invention will be described.
As used herein, the term “particulate pharmaceutical composition” refers to a drug-containing particulate composition that is smaller than the following fixed value and is orally administered in various forms together with one or more pharmaceutical additives. means. When the shape of the particulate composition can approximate a sphere, the size of the particulate pharmaceutical composition is defined as an average particle diameter of 2 mm or less. Moreover, when the shape of the particulate pharmaceutical composition is a shape other than a sphere, the size of the particulate pharmaceutical composition is defined as having an average longest diameter of 2 mm or less.
The lower limit value is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable range, and for example, 1 μm or more, another embodiment is 10 μm or more, and a further embodiment is 20 μm or more.
Examples of the method for measuring the particle diameter include the microscopy described in the Fifteenth Revised Japanese Pharmacopoeia General Test Method. Microscopy is a method of directly observing the appearance and shape of individual particles with the naked eye or micrographs using an optical microscope, and measuring their sizes. The major axis average diameter, the triaxial average diameter, and the biaxial average The diameter can be used as the particle diameter.
「核」は、製薬学的に許容される粒となり得る基になるものであれば特に限定されない。本発明で用いる粒子状医薬組成物を構成し、中間層および本発明で用いられる被膜物質を被覆するための基である。核は、薬物それ自体から構成されたり、また製薬学的に許容される添加物から構成される。粒子［例えば結晶セルロース（粒）（微結晶セルロースとして記載している場合がある）、乳糖・デンプン等］を用いることも出来る。薬物のみや薬物と製薬学的に許容される添加物との混合物を用いることも出来る。公知の技術を用いて１種または２種以上の添加物からなる粒子を製造し、それを用いても良い。また、適当な核となる添加物粒子に、薬物及びラウリル硫酸ナトリウムと結合剤（例えば、水溶性高分子：例えば、ヒプロメロース（別称ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（TC-5、信越化学）、ヒドロキシプロピルセルロース（日曹HPC、日本曹達株式会社）、特許第3563070号明細書で記載されている塩基性基の１０％以上を中和する量の酸性物質を含んでなるメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体［アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（商品名；オイドラギットE100、エボニックデグザGmbH社）］、ポビドン（コリドン、BASF）、メチルセルロース（METOLOSE、信越化学）等）とを溶解または分散した液を噴霧しても良い。更に、所望により、核に対し、ラウリル硫酸ナトリウム及び水溶性高分子で被覆することもできる。核の大きさとして、例えば１μｍ以上１０００μｍ以下、他の態様として５μｍ以上５００μｍ以下、更なる態様として１０μｍ以上２００μｍ以下を挙げることができる。 The “core” is not particularly limited as long as it becomes a group that can be a pharmaceutically acceptable particle. It is a group for constituting the particulate pharmaceutical composition used in the present invention and covering the intermediate layer and the coating substance used in the present invention. The core is composed of the drug itself or pharmaceutically acceptable additives. Particles [eg, crystalline cellulose (grains) (may be described as microcrystalline cellulose), lactose, starch, etc.] can also be used. It is also possible to use a drug alone or a mixture of a drug and a pharmaceutically acceptable additive. You may manufacture the particle | grains which consist of 1 type, or 2 or more types of additives using a well-known technique, and may use it. In addition, additives and sodium lauryl sulfate and a binder (for example, water-soluble polymer: for example, hypromellose (also known as hydroxypropylmethylcellulose) (TC-5, Shin-Etsu Chemical), hydroxypropylcellulose ( Nisso HPC, Nippon Soda Co., Ltd.), methyl methacrylate / butyl methacrylate containing an acidic substance in an amount that neutralizes 10% or more of the basic group described in Japanese Patent No. 3356730 Dimethylaminoethyl methacrylate copolymer [aminoalkyl methacrylate copolymer E (trade name; Eudragit E100, Evonik Degussa GmbH)], povidone (Collidon, BASF), methylcellulose (METOLOSE, Shin-Etsu Chemical) etc.) The dispersed liquid may be sprayed. Furthermore, if desired, the core can be coated with sodium lauryl sulfate and a water-soluble polymer. Examples of the size of the nucleus include, for example, 1 μm or more and 1000 μm or less, other embodiments include 5 μm or more and 500 μm or less, and further embodiments include 10 μm or more and 200 μm or less.
本発明における「速やかな分散性・溶出性」とは、第十五改正日本薬局方溶出試験第１液（ＪＰ１）３００ｍＬを用いてパドル法（５０ｒｐｍ）を開始し、３０分の時点で、日本薬局方溶出試験第２液（ＪＰ２）の５倍濃縮液６００ｍＬを追加する液置換溶出試験において、ＪＰ１：Ｄ１０min（１０分後の薬物溶出率）が３０％以上（他の態様として４０％以上）、かつ、ＪＰ２（液置換後）：Ｄ４５min（４５分後の薬物溶出率）が６０％以上（他の態様として７０％以上）を示すことを意味する。また、Ｄ１０minが３０％以上（他の態様として４０％以上）、かつ、Ｄ４５minが６０％以上（他の態様として７０％以上）であるとき、「溶出性が改善」と規定する。 In the present invention, “rapid dispersibility / dissolution” means that the paddle method (50 rpm) was started using 300 mL of the 15th revision Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test 1st liquid (JP1), and at 30 minutes, JP1: D10 min (drug elution rate after 10 minutes) is 30% or more (40% or more as another aspect) in a liquid displacement dissolution test in which 600 mL of a 5-fold concentrated solution of the second solution of pharmacopoeia (JP2) is added. And JP2 (after liquid replacement): D45min (drug elution rate after 45 minutes) means 60% or more (70% or more as another embodiment). Further, when D10min is 30% or more (40% or more as another embodiment) and D45min is 60% or more (70% or more as another embodiment), it is defined as “dissolution is improved”.
本明細書において「一定時間薬物放出を抑制する」あるいは「初期薬物溶出抑制」とは、口腔内を想定した溶出試験において、薬物の溶出率を０乃至３％に抑制することを意味する。
本明細書において「ラグタイム」とは、上記「薬物の溶出率が０〜３％に抑制された時間」を意味する。該「ラグタイム」は、口腔内における薬物の不快な味の遮蔽等を目的として、薬物・製剤の特性・目的（例えば、薬物の不快な味の種類や程度、味の持続時間、製剤の口腔内滞留時間等を考慮して適宜設定されるが、例えば２分以上と規定される。「ラグタイム」は、例えば、組成物中の「中間層」の成分とその配合割合・被覆量、水浸入量制御層の成分とその配合割合・被覆量を適宜増減する等の設計を行うことにより、任意に調整することができる。
本明細書において「不快な味」とは、服用時に不快感をもたらす味を意味し、具体的には苦味、渋味、えぐ味、酸味、辛味、収斂味等が挙げられる。
本明細書において「不溶化」とは、水に対する溶解度、あるいは溶解速度を低下させる現象を意味する。また、「不溶化する」「不溶化させる」「不溶化を促す」とは、溶解した物質を水と相分離させる、あるいは析出させる、沈殿させる、あるいは未だ溶解していない固体物質が水に溶解することを妨げることを示す。
本明細書において「口腔内を想定した試験液」とは、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（第十五改正日本薬局方溶出試験法第２液）を意味する。In the present specification, “suppressing drug release for a certain period of time” or “suppressing initial drug dissolution” means that the dissolution rate of a drug is suppressed to 0 to 3% in a dissolution test assuming the oral cavity.
In the present specification, the “lag time” means the “time when the drug dissolution rate is suppressed to 0 to 3%”. The “lag time” is used for the purpose of shielding the unpleasant taste of the drug in the oral cavity, and the characteristics and purpose of the drug / formulation (for example, the type and degree of the unpleasant taste of the drug, the duration of the taste, It is appropriately set in consideration of the internal residence time, etc., but is defined as, for example, 2 minutes or more, for example, “lag time” is, for example, “intermediate layer” component in the composition, its blending ratio / coating amount, water It can be arbitrarily adjusted by designing such as appropriately increasing / decreasing the components of the infiltration amount control layer and the blending ratio / coating amount thereof.
In the present specification, “unpleasant taste” means a taste that causes unpleasant feeling when taken, and specifically includes bitterness, astringency, gummy taste, acidity, pungent taste, astringent taste, and the like.
In the present specification, “insolubilization” means a phenomenon in which the solubility in water or the dissolution rate is lowered. In addition, “insolubilize”, “insolubilize”, and “promoting insolubilization” means that a dissolved substance is phase-separated from water, precipitated, precipitated, precipitated, or dissolved in water. Indicates blocking.
In the present specification, the “test solution assuming the oral cavity” means a pH 6.8 phosphate buffer solution (the 15th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test method second solution).
本発明の口腔内崩壊錠は、アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む核が、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体またはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートと水溶性高分子物質とを含有する被膜物質により被覆されてなる粒、及び炭酸塩または炭酸水素塩を含有してなる、薬物溶出性が改善された口腔内崩壊錠である。 The orally disintegrating tablet of the present invention comprises a core containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and sodium lauryl sulfate, a methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer or It is an orally disintegrating tablet with improved drug dissolution, comprising granules coated with a coating material containing polyvinyl acetal diethylaminoacetate and a water-soluble polymer substance, and carbonate or bicarbonate.
本発明に用いられるアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩は、米国特許第５，２７３，９９５号に開示されたアトルバスタチンカルシウム水和物、化学名［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）３水和物が含まれる。アトルバスタチンカルシウム水和物は、以下の式：
アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の配合量は、医薬的に予防または治療上有効な量であれば特に制限されないが、例えば１日当たり約２．５ｍｇ以上約８０ｍｇ以下、他の態様として約５ｍｇ以上約５００ｍｇ以下、更なる態様として約２．５ｍｇ以上約８０ｍｇ以下である。又は１日につき体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ以上約８．０ｍｇ以下の成人投与レベルで患者に投与される。他の態様としては１日当たりの投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ以上約２．０ｍｇ／ｋｇ以下の範囲にある。配合量は、効力又は適用によって、５ｍｇ以上８０ｍｇ以下、他の態様としては５ｍｇ以上１００ｍｇ以下に変化又は調節することが出来る。一般に、治療は化合物の最適の投与量より低い量で開始される。その後、投与量は、状況に応じて最適の作用に達するまで漸増される。必要に応じて、１日当たりの全投与量を分割して１日複数回投与することも出来る。
また、薬物の配合割合は、通常薬物の種類、用途（適応症）、年齢（又は体重）に応じ適宜選択されるが、治療学的に有効な量あるいは予防学的に有効な量であれば特に制限されない。例えば、本発明の「粒子状医薬組成物」又は医薬品製剤当たり０．５重量％以上９０重量％以下であり、他の態様としては０．５重量％以上８０重量％以下であり、更なる態様としては０．５重量％以上７０重量％以下である。The amount of atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically preventive or therapeutically effective amount. For example, it is about 2.5 mg to about 80 mg per day. It is about 5 mg or more and about 500 mg or less, and as a further aspect, it is about 2.5 mg or more and about 80 mg or less. Alternatively, it is administered to a patient at an adult dosage level of about 0.1 mg to about 8.0 mg / kg body weight per day. In another embodiment, the daily dose is in the range of about 0.1 mg / kg to about 2.0 mg / kg. The blending amount can be changed or adjusted to 5 mg or more and 80 mg or less, and in another embodiment, 5 mg or more and 100 mg or less depending on efficacy or application. Generally, treatment is initiated with an amount lower than the optimum dose of the compound. Thereafter, the dosage is increased gradually until the optimum effect is reached according to the circumstances. If necessary, the total dose per day can be divided and administered several times a day.
In addition, the proportion of the drug is usually appropriately selected according to the type, use (indication), and age (or body weight) of the drug, as long as it is a therapeutically effective amount or a prophylactically effective amount. There is no particular limitation. For example, it is 0.5 wt% or more and 90 wt% or less per "particulate pharmaceutical composition" or pharmaceutical preparation of the present invention, and in another embodiment, 0.5 wt% or more and 80 wt% or less. As 0.5 to 70% by weight.
本発明で用いられるラウリル硫酸ナトリウムは、アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の分散性を改善する機能を有するものであれば特に限定されるものではない。ラウリル硫酸ナトリウムとしては、例えば、商品名 NIKKOL SLS（日光ケミカルズ）、エマール0（花王）、TEXAPON K12 P PH（コグニスジャパン）、TEXAPON K12 G PH（コグニスジャパン）を挙げることができる。 The sodium lauryl sulfate used in the present invention is not particularly limited as long as it has a function of improving the dispersibility of atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Examples of sodium lauryl sulfate include trade names NIKKOL SLS (Nikko Chemicals), Emar 0 (Kao), TEXAPON K12 P PH (Cognis Japan), and TEXAPON K12 G PH (Cognis Japan).
ラウリル硫酸ナトリウムの配合量は、製薬学的に許容され、かつアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の分散性を改善する量であれば特に制限はされないが、それらの合計量として、例えば、アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の量に対して３０重量％以上２００重量％以下、他の態様として、４０重量％以上１００重量％以下、更に他の態様としてアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩の量に対して６０重量％以上１００重量％以下であることができる。
また、ラウリル硫酸ナトリウムの配合量は、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートの溶解性を向上させる量であれば特に制限はないが、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートに対し、例えば、５０重量％以上２００重量％以下、他の態様として１００重量％以上２００重量％以下、更に他の態様として１２０重量％以上２００重量％以下、更に他の態様として１３０重量％以上２００重量％以下であることができる。The amount of sodium lauryl sulfate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and improves the dispersibility of atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 30 wt% or more and 200 wt% or less, in another embodiment, 40 wt% or more and 100 wt% or less, and in another embodiment, atorvastatin or a pharmaceutical product thereof It can be 60 wt% or more and 100 wt% or less based on the amount of salt allowed.
The amount of sodium lauryl sulfate is not particularly limited as long as it is an amount that improves the solubility of polyvinyl acetal diethylaminoacetate. For example, it is 50% by weight to 200% by weight with respect to polyvinyl acetal diethylaminoacetate. The aspect may be 100% by weight or more and 200% by weight or less, still another aspect may be 120% by weight or more and 200% by weight or less, and still another aspect may be 130% by weight or more and 200% by weight or less.
本発明に用いられる「メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体」［以下、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、コポリマーＥ、オイドラギット（登録商標）Ｅ（エボニックデグザGmbH）、メタクリル酸メチルメタクリル酸ブチル（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートコポリマー等と記載することがある］とは、オイドラギット（登録商標）Ｅ１００あるいはオイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（いずれもエボニックデグザGmbH社）の商品名で市販されている高分子物質であり、平均分子量は１５０，０００である（医薬品添加物規格、P76-77、1998年、薬事日報社；Handbook of Pharmaceutical Ecipients second edition p362-366, 1994, American Pharmaceutical Association, Washington and The Pharmaceutical Press, London）。 "Methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer" used in the present invention [hereinafter, aminoalkyl methacrylate copolymer E, copolymer E, Eudragit (registered trademark) E (Evonik Degussa GmbH) And may be described as methyl methacrylate butyl methacrylate (2-dimethylaminoethyl) methacrylate copolymer, etc.] means Eudragit (registered trademark) E100 or Eudragit (registered trademark) EPO (both from Evonik Degussa GmbH) It is a high-molecular substance marketed under the trade name and has an average molecular weight of 150,000 (Pharmaceutical Additive Standard, P76-77, 1998, Yakuji Nippo; Handbook of Pharmaceutical Ecipients second edition p362-366, 1994, American Pharmaceutical Association, Washington and The Pharmaceutical Press, Lo ndon).
メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体の配合量は、薬物含有粒子に対して、例えば１重量％以上５００重量％以下であり、他の態様として５重量％以上３００重量％以下であり、更に他の態様として１０重量％以上１５０重量％以下であることができる。中間層被覆粒子に対して、例えば１重量％以上３００重量％以下であり、他の態様として５重量％以上２００重量％以下であり、更に他の態様として５重量％以上１５０重量％以下であることができる。粒子状医薬組成物中の被覆量の割合が、例えば１重量％以上２００重量％以下であり、他の態様として５重量％以上１００重量％以下であり、更に他の態様として５重量％以上５０重量％以下であることができる。 The blending amount of methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer is, for example, from 1% by weight to 500% by weight with respect to the drug-containing particles, and in another embodiment, 5% by weight. It is 300 wt% or less, and in another embodiment, it can be 10 wt% or more and 150 wt% or less. For example, the content is 1% by weight or more and 300% by weight or less with respect to the intermediate layer-coated particles, and in another aspect, 5% by weight or more and 200% by weight or less, and in another aspect, 5% by weight or more and 150% by weight or less. be able to. The ratio of the coating amount in the particulate pharmaceutical composition is, for example, 1% by weight or more and 200% by weight or less, and in another embodiment, 5% by weight or more and 100% by weight or less, and in another embodiment, 5% by weight or more and 50% by weight or less. It can be up to wt%.
本発明に用いられる「ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート」（以下、ＡＥＡと略記することがある）とは、ポリビニルアルコールとアセトアルデヒドが脱水縮合して得たアセタール、また、残りの水酸基の一部とジエチルアミノ酢酸がエステル結合したものであり、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、胃溶性コーティング剤として「ＡＥＡ（登録商標）」の商品名で市販されているもの（例えば、平均分子量65000）が挙げられる（医薬品添加物規格、pp. 634-635、2003年、薬事日報社）。 “Polyvinyl acetal diethylaminoacetate” (hereinafter sometimes abbreviated as AEA) used in the present invention is an acetal obtained by dehydration condensation of polyvinyl alcohol and acetaldehyde, and a part of the remaining hydroxyl groups and diethylaminoacetic acid It is an ester bond and is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. Specific examples include those commercially available under the trade name “AEA (registered trademark)” (for example, an average molecular weight of 65000) as a gastric coating agent (Pharmaceutical Additive Standards, pp. 634-635, 2003, Yakuji Nipposha).
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートの配合量は、薬物含有粒子に対して、例えば１重量％以上５００重量％以下であり、他の態様として５重量％以上３００重量％以下であり、更に他の態様として１０重量％以上１５０重量％以下であることができる。中間層被覆粒子に対して、例えば１重量％以上３００重量％以下であり、他の態様として５重量％以上２００重量％以下であり、更に他の態様として５重量％以上１５０重量％以下であることができる。粒子状医薬組成物中の被覆量の割合が、例えば１重量％以上２００重量％以下であり、他の態様として５重量％以上１００重量％以下であり、更に他の態様として５重量％以上５０重量％以下であることができる。 The blending amount of polyvinyl acetal diethylaminoacetate is, for example, 1% by weight or more and 500% by weight or less with respect to the drug-containing particles, and in another aspect, 5% by weight or more and 300% by weight or less, and in another aspect, 10% by weight. % Or more and 150% by weight or less. For example, the content is 1% by weight or more and 300% by weight or less with respect to the intermediate layer-coated particles, and in another aspect, 5% by weight or more and 200% by weight or less, and in another aspect, 5% by weight or more and 150% by weight or less. be able to. The ratio of the coating amount in the particulate pharmaceutical composition is, for example, 1% by weight or more and 200% by weight or less, and in another embodiment, 5% by weight or more and 100% by weight or less, and in another embodiment, 5% by weight or more and 50% by weight or less. It can be up to wt%.
本発明で用いる粒子状医薬組成物においては、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（コポリマーＥ）又はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートのいずれか一方のみを配合することもできるし、両方を同時に配合することもできる。 In the particulate pharmaceutical composition used in the present invention, only one of methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer (copolymer E) or polyvinyl acetal diethylaminoacetate may be blended. It is possible to mix both at the same time.
本発明に用いられる「水溶性高分子物質」としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。また、当該高分子物質は、コポリマーＥ又はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートとともに被膜成分を構成し、当該被膜物質により「粒子状医薬組成物」が被覆されることにより、圧縮成形後に「粒子状医薬組成物」から薬物の溶出を低減する機能を有するものであれば特に制限されない。
前記高分子物質としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、α化デンプン、カゼインナトリウム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、ポビドン、コポリビドン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール、ポリエチレンオキサイドが挙げられ、他の態様として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール、ポリエチレンオキサイド等が挙げられる。更なる態様としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。更に他の態様としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。ヒプロメロースとしては、第十五改正日本薬局方ヒプロメロース（信越化学）の商品名で市販されている高分子物質（表示粘度３ｍＰａ・ｓ以上１５ｍＰａ・ｓ以下）を挙げることができる。
これらの水溶性高分子物質は１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。The “water-soluble polymer substance” used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. In addition, the polymer substance constitutes a coating component together with the copolymer E or polyvinyl acetal diethylaminoacetate, and the “particulate pharmaceutical composition” is coated with the coating substance, so that the “particulate pharmaceutical composition” after compression molding. There is no particular limitation as long as it has a function of reducing drug elution.
Examples of the polymer substance include gum arabic, sodium alginate, pregelatinized starch, casein sodium, carrageenan, carboxyvinyl polymer, sodium carboxymethyl starch, carmellose sodium, xanthan gum, dextran, dextrin, hydroxypropylcellulose, hypromellose, methylcellulose. , Hydroxyethyl cellulose, pullulan, povidone, copolyvidone, polyoxyethylene-polyoxypropylene glycol, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, polyvinyl alcohol, macrogol, and polyethylene oxide. Propylcellulose, hypromellose, Chill cellulose, hydroxyethyl cellulose, povidone, copolyvidone, polyvinyl alcohol - polyethylene glycol graft copolymer, polyvinyl alcohol, macrogol, polyethylene oxide, and the like. Further embodiments include hydroxypropylcellulose, hypromellose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose and the like. Still other embodiments include hydroxypropylcellulose, hypromellose, hydroxyethylcellulose and the like. Examples of hypromellose include a high-molecular substance (indicated viscosity of 3 mPa · s to 15 mPa · s) marketed under the trade name of the 15th revised Japanese Pharmacopoeia Hypromellose (Shin-Etsu Chemical).
These water-soluble polymer substances can be used alone or in combination of two or more.
本発明に用いられるメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（コポリマーＥ）又はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートと水溶性高分子物質との組成比（配合割合）としては、通常薬物の物性、安定性、吸収部位、剤形の種類・用途等の目的に応じて、適宜適当な配合量が選択される。水溶性高分子物質の量はコポリマーＥ又はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートに対して、例えば１重量％以上３０重量％以下であり、他の態様として５重量％以上２０重量％以下、更なる態様として５重量％以上１５重量％以下である。 As a composition ratio (mixing ratio) of methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer (copolymer E) or polyvinyl acetal diethylaminoacetate and water-soluble polymer substance used in the present invention, In general, an appropriate blending amount is selected according to purposes such as physical properties, stability, absorption site, type and use of dosage form. The amount of the water-soluble polymer substance is, for example, 1% by weight or more and 30% by weight or less with respect to the copolymer E or polyvinyl acetal diethylaminoacetate. In another embodiment, the amount is 5% by weight or more and 20% by weight or less. % To 15% by weight.
本発明におけるコポリマーＥ又はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートと水溶性高分子物質とを含む被膜物質の被覆量についても、適宜適当な割合が選択される。例えば、薬物を含有する核に対して、１重量％以上５００重量％以下である。他の態様として５重量％以上３００重量％以下であり、更なる態様として１０重量％以上１５０重量％以下である。被覆量が１重量％より低い場合には、粒子状医薬組成物表面への被覆が均一に行われず、かつ被覆層の厚さが極めて薄いため、圧縮成形による粒子状医薬組成物からの薬物溶出速度の変化の増大が懸念される。
また、所望により、薬物含有粒子を中間層により被覆した粒子（後記説明することとし、以下「中間層」被覆粒子と略記することもある）とする場合、該中間層被覆粒子に対して、例えば１重量％以上５００重量％以下である。他の態様として５重量％以上２００重量％以下であり、更なる態様として１０重量％以上１５０重量％以下である。粒子状医薬組成物中の被覆量の割合が、例えば１重量％以上２００重量％以下である。他の態様として５重量％以上１００重量％以下であり、更に他の態様として５重量％以上５０重量％以下である。An appropriate ratio is appropriately selected for the coating amount of the coating material containing the copolymer E or polyvinyl acetal diethylaminoacetate and the water-soluble polymer material in the present invention. For example, the content is 1% by weight or more and 500% by weight or less with respect to the core containing the drug. In another embodiment, it is 5 wt% or more and 300 wt% or less, and in a further embodiment, it is 10 wt% or more and 150 wt% or less. When the coating amount is lower than 1% by weight, the surface of the particulate pharmaceutical composition is not uniformly coated and the coating layer is extremely thin, so that the drug elution from the particulate pharmaceutical composition by compression molding There is concern about an increase in speed.
In addition, if desired, when the particles containing drug-containing particles are coated with an intermediate layer (which will be described later and may be abbreviated as “intermediate layer” coated particles hereinafter), 1 wt% or more and 500 wt% or less. In another embodiment, it is 5% by weight or more and 200% by weight or less, and in a further embodiment, it is 10% by weight or more and 150% by weight or less. The ratio of the coating amount in the particulate pharmaceutical composition is, for example, 1% by weight or more and 200% by weight or less. In another embodiment, it is 5% by weight or more and 100% by weight or less, and in another embodiment, it is 5% by weight or more and 50% by weight or less.
本発明で用いる粒子状医薬組成物には、所望により「流動化剤」を配合する態様を採用することができる。流動化剤の配合は、特定の製造方法時に特に限定されるものではないが、例えば、流動層造粒法により本発明で用いる「粒子状医薬組成物」を製造する場合、各成分の混合や粒子の乾燥に伴い、静電気が発生し、流動化の障害となることがある。流動化剤は、発生した静電気を中和する機能等を有するものであり、コーティング時の流動化を改善するものであれば特に限定されない。かかる流動化剤としては、例えば、ケイ酸金属類、二酸化ケイ素類、高級脂肪酸金属塩、金属酸化物、アルカリ土類金属塩、金属水酸化物が挙げられ、他の態様として、タルク、カオリン、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、酸化鉄、酸化チタン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、セッコウ、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、含水二酸化ケイ素、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム造粒物、およびグリセリルモノステアレートが挙げられ、更なる態様としては、タルク、カオリン、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、およびグリセリルモノステアレートが挙げられる。流動化剤は１種または２種以上適宜組み合わせて添加することができる。 The particulate pharmaceutical composition used in the present invention can adopt an embodiment in which a “fluidizing agent” is blended as desired. The formulation of the fluidizing agent is not particularly limited during a specific production method. For example, when producing a “particulate pharmaceutical composition” used in the present invention by a fluidized bed granulation method, As the particles dry, static electricity is generated, which may hinder fluidization. The fluidizing agent has a function of neutralizing generated static electricity and the like, and is not particularly limited as long as it improves fluidization during coating. Examples of the fluidizing agent include metal silicates, silicon dioxides, higher fatty acid metal salts, metal oxides, alkaline earth metal salts, metal hydroxides, and other embodiments include talc, kaolin, Calcium silicate, magnesium silicate, light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, calcium stearate, iron oxide, titanium oxide, calcium carbonate, calcium phosphate, gypsum, magnesium carbonate, aluminum hydroxide, hydrous silicon dioxide, crystalline cellulose, synthetic silicic acid Aluminum, heavy anhydrous silicic acid, magnesium alumina hydroxide, stearic acid, corn starch, magnesium aluminate metasilicate, calcium hydrogen phosphate granulate, and glyceryl monostearate, further embodiments include talc, Kaolin, silicate Siumu, magnesium silicate, light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, and glyceryl monostearate. One or more fluidizing agents can be added in appropriate combination.
流動化剤の配合量は、薬物含有粒子に対して、例えば１重量％以上５００重量％以下である。他の態様として１重量％以上２００重量％以下であり、更なる態様として５重量％以上１００重量％以下である。コポリマーＥ又はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートに対して、例えば１重量％以上２００重量％以下であり、他の態様として５重量％以上１００重量％以下であり、更なる態様として２０重量％以上６０重量％以下である。 The blending amount of the fluidizing agent is, for example, 1% by weight to 500% by weight with respect to the drug-containing particles. In another embodiment, it is 1% by weight or more and 200% by weight or less, and in a further embodiment, it is 5% by weight or more and 100% by weight or less. For example, 1% by weight or more and 200% by weight or less with respect to the copolymer E or polyvinyl acetal diethylaminoacetate, and in another embodiment, 5% by weight or more and 100% by weight or less, and in a further aspect, 20% by weight or more and 60% by weight or less. It is.
本発明に用いられる「炭酸塩または炭酸水素塩」については、製薬学的に許容され、アトルバスタチンの初期薬物溶出量を低減し、その後の速やかな薬物放出を維持しつつ、圧縮成形後も薬物溶出速度の変化を抑制または低減可能か、アトルバスタチンの口腔内における不快な味の隠蔽（服用コンプライアンス）を施した際の、消化管内における速やかな分散性・溶出性を達成する物質であれば特に制限されない。
具体的には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等が挙げられる。
これらの炭酸塩または炭酸水素塩は、１種または２種以上を適宜・適量組み合わせて用いることができる。The “carbonate or bicarbonate” used in the present invention is pharmaceutically acceptable, reduces the initial drug elution amount of atorvastatin, maintains the rapid drug release thereafter, and dissolves the drug even after compression molding. It is not particularly limited as long as it is a substance that can suppress or reduce the change in speed, or can achieve quick dispersibility and dissolution in the digestive tract when concealing unpleasant taste (compliance compliance) of atorvastatin in the oral cavity. .
Specific examples include calcium carbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, and magnesium carbonate.
These carbonates or bicarbonates can be used singly or in appropriate combination of two or more.
「炭酸塩または炭酸水素塩」は、経口投与されるとき、別個の製剤として同時に、またはある一定時間をおいて投与される態様、あるいは単一製剤として口腔内崩壊錠に含まれる製剤を投与される態様であれば特に制限されない。「炭酸塩または炭酸水素塩」が単一製剤として口腔内崩壊錠に含まれる態様としては、「炭酸塩または炭酸水素塩」が製薬学的に製剤中に含まれていれば特に制限されない。例えば、偏在する態様、あるいは均一に配合される態様が挙げられる。態様としては、例えば、（１）薬物含有粒子の中に含まれる態様、（２）核に対し薬物層が被覆される場合、該薬物層に同時におよび／または薬物層の内側および／または外側に含まれる態様、（３）「メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体」または「ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート」と水溶性高分子とを含む被膜物質が被覆される場合、該被覆層に同時に含まれる態様、および／または該被覆層の内側および／または外側に含まれる態様、（４）「中間層」が被覆される場合、該中間層に同時に含まれる態様、および／または該中間層の内側および／または外側に含まれる態様、（５）「水浸入量制御層」が被覆される場合、該水浸入量制御層に同時に含まれる態様、および／または該水浸入量制御層の内側および／または外側に含まれる態様、あるいは前記１または２以上の態様を適宜・適量組み合わせて用いることができる。 When “or carbonate or bicarbonate” is administered orally, it is administered as a separate formulation at the same time or after a certain period of time, or as a single formulation administered in the orally disintegrating tablet. If it is an aspect which is, it will not restrict | limit in particular. The aspect in which “carbonate or bicarbonate” is contained in the orally disintegrating tablet as a single preparation is not particularly limited as long as “carbonate or bicarbonate” is pharmaceutically included in the preparation. For example, the uneven distribution aspect or the aspect mix | blended uniformly is mentioned. As an aspect, for example, (1) an aspect contained in a drug-containing particle, (2) when the drug layer is coated on the nucleus, the drug layer is simultaneously and / or inside and / or outside the drug layer Aspects included, (3) When a coating material containing “methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer” or “polyvinyl acetal diethylaminoacetate” and a water-soluble polymer is coated , Embodiments included simultaneously in the coating layer, and / or embodiments included inside and / or outside the coating layer, (4) when “intermediate layer” is coated, embodiments included simultaneously in the intermediate layer, and And / or an aspect included inside and / or outside of the intermediate layer, (5) when a “water intrusion control layer” is coated, a state of being simultaneously included in the water intrusion control layer , And / or inner and / or aspects included on the outside of the water penetration amount control layer, or the one or more embodiments may be combined as appropriate, an appropriate amount.
炭酸塩または炭酸水素塩の量は、製剤全体の重量に対して、１重量％以上１００重量％以下が挙げられる。
炭酸塩または炭酸水素塩の量は、賦形剤、例えば、後述の「成形性の低い糖類」（特にはマンニトール）の重量に対して、９％以上１００％以下の量で含有させることができる。また、賦形剤、例えば、後述の「成形性の低い糖類」（特にはマンニトール）の通常の使用量に対して、置換率として１０％以上１００％以下の量で含有させることができる。Examples of the amount of the carbonate or bicarbonate include 1% by weight or more and 100% by weight or less based on the weight of the entire preparation.
The amount of the carbonate or bicarbonate can be contained in an amount of 9% or more and 100% or less with respect to the weight of the excipient, for example, “sugar with low moldability” described below (particularly mannitol). . Further, it can be contained in an amount of 10% or more and 100% or less as a substitution rate with respect to the usual use amount of an excipient such as a “low-moldable saccharide” (particularly mannitol) described later.
本発明の医薬品製剤については、口腔内崩壊錠の他、中間体の粒子を配合して、各種医薬品製剤とすることができる。口腔内崩壊錠以外の医薬品製剤としては、例えば、散剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤等が挙げられる。
以下に本発明の口腔内崩壊錠に関して説明するが、本発明の医薬品製剤を限定するものではない。About the pharmaceutical formulation of this invention, the particle | grains of an intermediate body other than an orally disintegrating tablet can be mix | blended, and it can be set as various pharmaceutical formulations. Examples of pharmaceutical preparations other than orally disintegrating tablets include powders, fine granules, dry syrups, tablets and the like.
Hereinafter, the orally disintegrating tablet of the present invention will be described, but the pharmaceutical preparation of the present invention is not limited thereto.
本発明において、「口腔内崩壊錠」とは、水を摂取せずに錠剤を服用した場合、口腔内で実質的に唾液のみにより２分以内、他の態様として１分以内、更なる態様として４５秒以内に崩壊する錠剤、その他錠剤に類する製剤を意味する。
本発明で用いる粒子状医薬組成物はこのような口腔内崩壊錠に含有させることができ、例えば、国際公開第WO95/20380号パンフレット（米国対応特許第5576014号明細書）、国際公開第WO2002/92057号パンフレット（米国対応特許出願公開第2003/099701号明細書）、米国特許第4305502号明細書、米国特許第4371516号明細書、特許第2807346号（米国対応特許第5466464号明細書）、特開平5-271054号公報（欧州対応特許第553777号明細書）、特開平10-182436号公報（米国対応特許第5958453号明細書）、特許第3412694号（米国対応特許第5223264号明細書）、国際公開WO98/02185パンフレット（米国対応特許第6287596号明細書）、及び国際公開第WO2008/032767号パンフレット（米国対応特許出願公開第2008/0085309号明細書）に記載の公知の口腔内崩壊錠の薬物として該粒子状医薬組成物を適用し、該公報に記載の口腔内崩壊錠基剤を用い、該公報記載の方法に従い、口腔内崩壊錠とすることができる。このように粒子状医薬組成物を含有する口腔内崩壊錠としては、特許第3412694号明細書（米国対応特許第5223264号明細書）、特開2003-55197号公報に記載された口腔内崩壊錠が挙げられ、本発明で用いる粒子状医薬組成物はこれらの口腔内崩壊錠に含有させることができる。In the present invention, the “orally disintegrating tablet” means that when taking a tablet without ingesting water, the oral cavity is substantially within 2 minutes only by saliva, as another aspect within 1 minute, as a further aspect It means tablets that disintegrate within 45 seconds and other preparations similar to tablets.
The particulate pharmaceutical composition used in the present invention can be contained in such an orally disintegrating tablet. For example, International Publication No. WO95 / 20380 (US Patent No. 5576014), International Publication No. WO2002 / 92057 pamphlet (U.S. Patent Application Publication No. 2003/099701), U.S. Pat. No. 4,305,502, U.S. Pat. No. 4,371,516, U.S. Pat. No. 2,807,346 (U.S. Pat. No. 5,466,464), No. 5-2171054 (European Patent No. 553777), Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-182436 (U.S. Patent No. 5958543), Patent No. 3412694 (U.S. Patent No. 5223264), Of the known orally disintegrating tablets described in the International Publication WO98 / 02185 pamphlet (US Patent No. 6287596) and International Publication No. WO2008 / 032767 pamphlet (US Patent Application Publication No. 2008/0085309) Applying the particulate pharmaceutical composition as a drug The orally disintegrating tablet base described in the publication can be used to make an orally disintegrating tablet according to the method described in the publication. As such orally disintegrating tablets containing the particulate pharmaceutical composition, the orally disintegrating tablets described in Japanese Patent No. 3412694 (US Patent No. 5223264) and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-55197 are disclosed. The particulate pharmaceutical composition used in the present invention can be contained in these orally disintegrating tablets.
口腔内崩壊錠は、一般に鋳型タイプ、湿製タイプ、通常打錠タイプに大別され、本発明で用いる粒子状医薬組成物はいずれのタイプの口腔内崩壊錠に含有させてもよい。鋳型タイプの口腔内崩壊錠は、例えば特許第2807346号明細書（米国対応特許第5466464号明細書）にも開示されているように、賦形剤等の溶液又は懸濁液を鋳型に充填し、乾燥して製するものである。本発明で用いる粒子状医薬組成物を含有する鋳型タイプの口腔内崩壊錠は、例えば本発明で用いる粒子状医薬組成物、糖類などの賦形剤、及びゼラチン、寒天などの結合剤の溶液又は懸濁液をＰＴＰポケットに充填後、凍結乾燥、減圧乾燥、低温乾燥などの方法により水分を除去して製することができる。湿製タイプの口腔内崩壊錠は特許3069458号明細書（米国対応特許第5501861号明細書、米国対応特許第5720974号明細書）に示されているように、糖類等の賦形剤を湿潤させ、低圧で打錠した後、乾燥して製するものである。従って、例えば本発明で用いる粒子状医薬組成物、糖類などの賦形剤を少量の水あるいは水とアルコールの混液で湿潤させ、この湿潤混合物を低い圧力で成形後、乾燥させ製することができる。 Orally disintegrating tablets are generally classified into a mold type, a moist type, and a normal tableting type, and the particulate pharmaceutical composition used in the present invention may be contained in any type of orally disintegrating tablet. The mold-type orally disintegrating tablet is prepared by filling a mold with a solution or suspension such as an excipient as disclosed in, for example, Japanese Patent No. 2807346 (US Pat. No. 5,466,464). It is made by drying. The mold-type orally disintegrating tablet containing the particulate pharmaceutical composition used in the present invention is, for example, a particulate pharmaceutical composition used in the present invention, an excipient such as a saccharide, and a solution of a binder such as gelatin or agar or After the suspension is filled in the PTP pocket, it can be produced by removing moisture by a method such as freeze drying, drying under reduced pressure, or low temperature drying. Wet type orally disintegrating tablets are moistened with excipients such as saccharides as shown in Patent No. 3069458 (U.S. Pat. No. 5,018,618, U.S. Pat. No. 5,720,974). After tableting under low pressure, the product is dried. Thus, for example, the particulate pharmaceutical composition used in the present invention, excipients such as saccharides can be wetted with a small amount of water or a mixture of water and alcohol, and the wet mixture can be molded at low pressure and then dried to produce. .
通常打錠タイプの場合は、国際公開第WO95/20380号パンフレット（米国対応特許第5576014号明細書）、国際公開第WO2002/92057号パンフレット（米国対応特許出願公開第2003/099701号明細書）、特開平10-182436号公報（米国対応特許第5958453号明細書）、特開平9-48726号公報、特開平8-19589号公報（米国対応特許第5672364号明細書）、特許2919771号、特許3069458号（米国対応特許第5501861号明細書、米国対応特許第5720974号明細書）、国際公開第WO2008/032767号パンフレット（米国対応特許出願公開第2008/0085309号明細書）に開示されているように、通常の打錠工程を経て調製するものである。本発明で用いる粒子状医薬組成物を含有する通常打錠タイプの口腔内崩壊錠を調製するには、例えば国際公開第WO95/20380号パンフレット（米国対応特許第5576014号明細書）、特許2919771号明細書に開示されているように、本発明で用いる粒子状医薬組成物と成形性の低い糖類などの賦形剤とを、成形性の高い糖類又は水溶性高分子の溶液又は懸濁液を用いて造粒後、この造粒物を圧縮成形して圧縮成形物とするか、さらに該圧縮成形物を加湿乾燥して口腔内崩壊錠を製することができる。また、国際公開第WO99/47124号パンフレット（米国対応特許第6589554号明細書）に示されているような通常打錠タイプの口腔内崩壊錠を調製するには、例えば本発明で用いる粒子状医薬組成物と結晶性の糖類などの賦形剤と、非晶質の糖類を用いて圧縮成形後、加湿乾燥して口腔内崩壊錠を製することができる。さらに、国際公開第WO2002/92057号パンフレット（米国対応特許出願公開第2003/099701号明細書）に開示されているような通常打錠タイプの口腔内崩壊錠を調製するには、例えば本発明で用いる粒子状医薬組成物と賦形剤と、前記賦形剤よりも融点の低い糖類との混合物を圧縮成形後、加熱して、融点の低い糖類が溶融して固化することにより架橋を形成して口腔内崩壊錠を調製することができる。このような加湿乾燥あるいは加熱処理により、口腔内崩壊錠の錠剤強度を向上させることができる。さらに、国際公開第WO2008/032767号パンフレット（米国対応特許出願公開第2008/0085309号明細書）に開示されているような通常打錠タイプの口腔内崩壊錠を調製するには、例えば、本発明で用いる粒子状医薬組成物と賦形剤と、α化度が３０％以上６０％以下である加工したデンプン類との混合物を圧縮成形して口腔内崩壊錠を調製することが出来る。 In the case of a normal tableting type, International Publication No. WO95 / 20380 pamphlet (US corresponding patent No. 5576014 specification), International Publication No. WO2002 / 92057 pamphlet (US corresponding patent application No. 2003/099701 specification), Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-182436 (US Patent No. 5958543), Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-48726, Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-19589 (US Patent No. 5672364), Patent 2919771, Patent No. 3069458 As disclosed in US Pat. No. 5,018,861 (corresponding to US Pat. No. 5,018,974, US Pat. No. 5,720,974), WO 2008/032767 pamphlet (US-patent published application No. 2008/0085309). It is prepared through a normal tableting process. In order to prepare a normal tablet type orally disintegrating tablet containing the particulate pharmaceutical composition used in the present invention, for example, International Publication No. WO95 / 20380 (US Patent No. 5576014), Patent No. 2919771 As disclosed in the specification, a particulate pharmaceutical composition used in the present invention and an excipient such as a saccharide having low moldability are mixed with a solution or suspension of a saccharide or water-soluble polymer having high moldability. After granulation using this, the granulated product can be compression-molded to obtain a compressed molded product, or the compressed molded product can be further humidified and dried to produce an orally disintegrating tablet. In order to prepare a normal tablet type orally disintegrating tablet as shown in International Publication No. WO99 / 47124 Pamphlet (US Patent No. 6658554), for example, a particulate medicine used in the present invention is used. The composition, an excipient such as crystalline saccharide, and amorphous saccharide can be used for compression molding, followed by humidification and drying to produce an orally disintegrating tablet. Furthermore, in order to prepare a normal tablet type orally disintegrating tablet as disclosed in International Publication No. WO2002 / 92057 pamphlet (US Patent Application Publication No. 2003/099701), for example, in the present invention, A mixture of the particulate pharmaceutical composition to be used, an excipient, and a saccharide having a melting point lower than that of the excipient is compression-molded and heated to melt and solidify the saccharide having a lower melting point to form a crosslink. Orally disintegrating tablets can be prepared. By such humidification drying or heat treatment, the tablet strength of the orally disintegrating tablet can be improved. Furthermore, in order to prepare a normal tablet type orally disintegrating tablet as disclosed in International Publication No. WO2008 / 032767 (US Patent Application Publication No. 2008/0085309), for example, the present invention Orally disintegrating tablets can be prepared by compression-molding a mixture of the particulate pharmaceutical composition and excipients used in 1) and processed starches having a pregelatinization degree of 30% to 60%.
本発明の口腔内崩壊錠に用いられる賦形剤としては、一般的な賦形剤も使用できるが、特に製薬学的に許容される糖類を用いるのが好ましく、糖類の成形性を利用する技術においては成形性の低い糖類、糖類の結晶／非晶質性と加湿乾燥による錠剤強度の向上技術を用いるときは結晶性の糖類、糖類の溶融固化物による架橋化技術を使用する場合は、一般的な賦形剤の他、融点の高い糖類が使用することができる。本発明の口腔内崩壊錠においては、賦形剤として、炭酸塩または炭酸水素塩を含有させることができる。 As the excipient used in the orally disintegrating tablet of the present invention, a general excipient can be used, but it is particularly preferable to use a pharmaceutically acceptable saccharide, and a technique utilizing the moldability of the saccharide. In the case of using saccharides with low moldability, crystalline / amorphous saccharides, and tablet strength improvement technology by humidification drying, it is common to use cross-linking technology with crystalline saccharides and saccharide melt-solidified products. In addition to typical excipients, high melting point saccharides can be used. In the orally disintegrating tablet of the present invention, carbonate or bicarbonate can be contained as an excipient.
ここで「成形性の低い糖類」とは、例えば糖類１５０ｍｇを直径８ｍｍの杵を用いて打錠圧１０ｋｇ／ｃｍ２以上５０ｋｇ／ｃｍ２以下で打錠したとき、錠剤の硬度が０ｋｐ以上２ｋｐ以下を示すものを意味し、また「成形性の高い糖類」とは同様の方法による硬度が、２ｋｐ以上を示すものを意味する。成形性の低い糖類は、医薬的に許容されるものであり、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、白糖、キシリトール、エリスリトール等を挙げることが出来る。これらの１種又は２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。成形性の高い糖類は、医薬的に許容されるものであり、例えばマルトース、マルチトール、ソルビトール、トレハロース、ラクチトール等を挙げることが出来る。かかる糖類についても、１種又は２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。
本発明の口腔内崩壊錠においては、賦形剤として、「成形性の低い糖類」と「成形性の高い糖類」との組み合わせを用いる態様において、「成形性の低い糖類」の全部又は一部と置換して炭酸塩または炭酸水素塩を含有させることができる。Here, “the saccharide having low moldability” means, for example, when tableting 150 mg of saccharide with a punch having a diameter of 8 mm at a tableting pressure of 10 kg / cm 2 or more and 50 kg / cm 2 or less, the hardness of the tablet is 0 kp or more and 2 kp or less. In addition, the term “highly moldable saccharide” means that the hardness by the same method is 2 kp or more. Saccharides with low moldability are pharmaceutically acceptable, and examples thereof include lactose, mannitol, glucose, sucrose, xylitol, and erythritol. One or two or more of these may be used in appropriate combination. Highly moldable saccharides are pharmaceutically acceptable, and examples thereof include maltose, maltitol, sorbitol, trehalose, lactitol and the like. These saccharides can also be used alone or in combination of two or more.
In the orally disintegrating tablet of the present invention, all or part of the “low moldability saccharide” in the embodiment using a combination of “low moldability saccharide” and “high moldability saccharide” as an excipient. Can be substituted to contain a carbonate or bicarbonate.
「結晶性の糖類」は医薬的に許容されるものであり、例えばマンニトール、マルチトール、エリスリトール、キシリトール等が挙げられる。これらは１種又は２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。「非晶質の糖類」は、医薬的に許容されるものであり、例えばラクトース、白糖、ブドウ糖、ソルビトール、マルトース、トレハロース、ラクチトール等が挙げられ、これらの糖類も１種又は２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。 “Crystalline sugars” are pharmaceutically acceptable and include, for example, mannitol, maltitol, erythritol, xylitol and the like. These may be used alone or in combination of two or more. “Amorphous saccharides” are pharmaceutically acceptable and include, for example, lactose, sucrose, glucose, sorbitol, maltose, trehalose, lactitol and the like, and these saccharides may be used alone or in combination as appropriate. It is also possible to use in combination.
また、「融点の高い糖類」は、医薬的に許容されるものであり、例えばキシリトール、トレハロース、マルトース、ソルビトール、エリスリトール、ブドウ糖、白糖、マルチトール、マンニトール、ラクチトール等を挙げることが出来る。これらの１種又は２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。「融点の低い糖類」は、医薬的に許容されるものであり、例えばキシリトール、トレハロース、マルトース、ソルビトール、エリスリトール、ブドウ糖、白糖、マルチトール、マンニトール等を挙げることが出来る。かかる糖類についても、１種又は２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。口腔内崩壊錠用結合剤としては、マルチトール、コポリビドン等を挙げることが出来る。かかる結合剤についても、１種又は２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。 “Saccharides having a high melting point” are pharmaceutically acceptable, and examples thereof include xylitol, trehalose, maltose, sorbitol, erythritol, glucose, sucrose, maltitol, mannitol, lactitol and the like. One or two or more of these may be used in appropriate combination. The “sugar having a low melting point” is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include xylitol, trehalose, maltose, sorbitol, erythritol, glucose, sucrose, maltitol, mannitol and the like. These saccharides can also be used alone or in combination of two or more. Examples of binders for orally disintegrating tablets include maltitol and copolyvidone. Also about this binder, it is also possible to use 1 type or in combination of 2 or more types as appropriate.
成形性の高い糖類に代えて水溶性高分子を使用するときは、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが好適である。 When a water-soluble polymer is used in place of a highly moldable saccharide, for example, hydroxypropylcellulose, hypromellose, povidone, polyvinyl alcohol, gum arabic powder, gelatin, pullulan and the like are suitable.
また、「α化」とは、デンプンに物理的処理を加えることで分子間に水が入り込んで膨潤化（糊化）することを意味し、α化度が増加するとα化が進んだことになる。加工したデンプンとして、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン等を挙げることができる。 In addition, “α-ized” means that when physical treatment is applied to starch, water enters between the molecules and swells (gelatinizes). Become. Examples of the processed starch include corn starch, wheat starch, potato starch, rice starch, tapioca starch and the like.
本発明で用いる粒子状医薬組成物を含有させた口腔内崩壊錠に用いられる賦形剤の配合量、又は製剤全体における賦形剤の総量は、本発明で用いる粒子状医薬組成物の配合量及び／又は錠剤の大きさ等に応じて適宜調整されるが、通常１錠当たり２０ｍｇ以上１０００ｍｇ以下が好ましく、他の態様として５０ｍｇ以上９００ｍｇ以下であり、更なる態様として５０ｍｇ以上８００ｍｇ以下が好適である。 The blending amount of the excipient used in the orally disintegrating tablet containing the particulate pharmaceutical composition used in the present invention, or the total amount of the excipient in the whole preparation is the blending amount of the particulate pharmaceutical composition used in the present invention. And / or is appropriately adjusted according to the size of the tablet, etc., but usually 20 mg or more and 1000 mg or less per tablet is preferable. In another embodiment, 50 mg or more and 900 mg or less is preferable, and as a further embodiment, 50 mg or more and 800 mg or less are preferable. is there.
また、成形性の高い糖類、水溶性高分子、非晶質の糖類、融点の低い糖類の配合量は、個々の技術によって相違点はあるが、賦形剤の重量に対して０．５重量％以上５０重量％以下が好ましく、他の態様として１重量％以上４０重量％以下であり、更なる態様として２重量％以上３０重量％以下であるか、製剤全体に対し１重量％以上２０重量％以下が好適である。 The blending amount of highly moldable saccharides, water-soluble polymers, amorphous saccharides, and saccharides with a low melting point is 0.5 wt. % Or more and 50% by weight or less is preferable, and in another aspect, it is 1% by weight or more and 40% by weight or less, and in a further aspect, it is 2% by weight or more and 30% by weight or less, or % Or less is preferred.
その他の任意の添加剤の種類、その配合や配合量等については、前記口腔内崩壊錠の特許文献の記載が本明細書の記述として引用される。 Regarding the types of other optional additives, their blending and blending amounts, the description in the patent document of the orally disintegrating tablet is cited as the description of this specification.
また口腔内崩壊錠に本発明で用いる粒子状医薬組成物を含有させる場合、口腔内崩壊錠全体の０．５重量％以上９０重量％以下相当の粒子状医薬組成物を含有させることができる。好ましくは０．５重量％以上８０重量％以下であり、他の態様として１重量％以上６０重量％以下相当である。
In addition, when the orally disintegrating tablet contains the particulate pharmaceutical composition used in the present invention, a particulate pharmaceutical composition corresponding to 0.5% by weight or more and 90% by weight or less of the whole orally disintegrating tablet can be contained. Preferably, it is 0.5 wt% or more and 80 wt% or less, and in another embodiment, it corresponds to 1 wt% or more and 60 wt% or less.
本発明で用いる経口投与用粒子状医薬組成物には、所望によりさらに各種医薬賦形剤が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬賦形剤としては、製薬的に許容され、かつ薬理的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤、界面活性剤などが使用される。 In the particulate pharmaceutical composition for oral administration to be used in the present invention, various pharmaceutical excipients are appropriately used and formulated as desired. Such a pharmaceutical excipient is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and pharmacologically acceptable. For example, binders, disintegrants, acidulants, foaming agents, artificial sweeteners, fragrances, lubricants, colorants, stabilizers, buffers, antioxidants, surfactants, and the like are used.
結合剤としては、例えばヒプロメロース、アラビアゴムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウムなどが挙げられる。
酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。
人工甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、メタケイ酸アルミンマグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、食用黄色４号、５号、食用赤色３号、１０２号、食用青色３号などが挙げられる。
緩衝剤としては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸まその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニンまたはその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸またはその塩類などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
界面活性剤としては、例えばポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。医薬賦形剤としては、１種または２種以上組み合わせて適宜適量添加することができる。
これらの各種医薬賦形剤の配合量は、薬物含有粒子に対して、例えば１重量％以上１００重量％以下であり、他の態様として、５重量％以上８０重量％以下、更なる態様として１０重量％以上５０重量％以下である。Examples of the binder include hypromellose and gum arabic.
Examples of the disintegrant include corn starch, potato starch, carmellose calcium, and carmellose sodium.
Examples of the sour agent include citric acid, tartaric acid, malic acid and the like.
Examples of the foaming agent include baking soda.
Examples of the artificial sweetener include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia and thaumatin.
Examples of the fragrances include lemon, lemon lime, orange and menthol.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate, magnesium magnesium metasilicate, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like.
Examples of the colorant include yellow ferric oxide, red ferric oxide, edible yellow No. 4, No. 5, edible red No. 3, No. 102, and edible blue No. 3.
Buffers include citric acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, ascorbic acid or its salts, glutamic acid, glutamine, glycine, aspartic acid, alanine, arginine or its salts, magnesium oxide, zinc oxide, magnesium hydroxide, phosphoric acid Boric acid or a salt thereof.
Examples of the antioxidant include ascorbic acid, dibutylhydroxytoluene, propyl gallate and the like.
Examples of the surfactant include
The compounding amount of these various pharmaceutical excipients is, for example, 1% by weight or more and 100% by weight or less with respect to the drug-containing particles, and in another aspect, 5% by weight or more and 80% by weight or less, and 10% as a further aspect. % By weight or more and 50% by weight or less.
本発明の経口投与用粒子状医薬組成物において、薬物およびラウリル硫酸ナトリウムを含有する核については、核に対して、アトルバスタチン、ラウリル硫酸ナトリウム、および水溶性高分子を含む被膜物質で被覆することができる。薬物を含有する核としては、薬物のみからなる粒子を用いることもできる。また公知の技術を用いて、薬物と１種または２種以上の添加物からなる粒子を製造し、それを用いてもよい。薬物と添加物からなる粒子の製造は、例えば薬物と適当な賦形剤（例えば微結晶セルロース、乳糖、トウモロコシデンプン等）とを混合し、必要に応じて結合剤（例えば、水溶性高分子：例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（別称ヒプロメロース）（TC-5、信越化学）、ヒドロキシプロピルセルロース（日曹HPC、日本曹達株式会社）、特許第3563070号明細書で記載されている塩基性基の１０％以上を中和する量の酸性物質を含んでなるメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体［アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（商品名；オイドラギットE100、エボニックデグザGmbH社）］、ポビドン（コリドン、BASF）、メチルセルロース（METOLOSE、信越化学）等）を加えて、造粒し、整粒、乾燥してもよい。また適当な核となる添加物粒子［例えば結晶セルロース（粒）、精製白糖球状顆粒、白糖・デンプン球状顆粒等］に薬物と結合剤を溶解または分散した液を噴霧してもよい。これらの粒子に対し、更に、ラウリル硫酸ナトリウム及び水溶性高分子を含む被膜物質で被覆することができる。 In the particulate pharmaceutical composition for oral administration of the present invention, the core containing the drug and sodium lauryl sulfate may be coated with a coating material containing atorvastatin, sodium lauryl sulfate, and a water-soluble polymer. it can. As the drug-containing nucleus, particles made of only a drug can be used. In addition, using a known technique, particles comprising a drug and one or more additives may be produced and used. For the production of particles composed of a drug and an additive, for example, the drug and a suitable excipient (for example, microcrystalline cellulose, lactose, corn starch, etc.) are mixed, and a binder (for example, a water-soluble polymer: For example, hydroxypropyl methylcellulose (also known as hypromellose) (TC-5, Shin-Etsu Chemical), hydroxypropyl cellulose (Nisso HPC, Nippon Soda Co., Ltd.), 10% or more of the basic group described in Japanese Patent No. 3356730 Methyl methacrylate / Butyl methacrylate / Dimethylaminoethyl methacrylate copolymer [aminoalkyl methacrylate copolymer E (trade name; Eudragit E100, Evonik Degussa GmbH) ], Povidone (Kollidon, BASF), methylcellulose (METOLOSE, Shin-Etsu Chemical), etc.) The grains may be dried. Further, a solution in which a drug and a binder are dissolved or dispersed may be sprayed on additive particles [for example, crystalline cellulose (grains), purified white sucrose spherical granules, white sucrose / starch spherical granules, etc.] serving as an appropriate core. These particles can be further coated with a coating material containing sodium lauryl sulfate and a water-soluble polymer.
本発明で用いる経口投与用粒子状医薬組成物において、コポリマーＥ又はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、および水溶性高分子物質を含む被膜物質は、薬物を含有する核に直接被覆しても、また１層または２層以上の層を被覆した後に被覆してもよい。本発明の口腔内崩壊錠においては、前記被膜物質の被膜成分として、炭酸塩または炭酸水素塩を含有させることができる。１層または２層以上の層を被覆した後に被覆する場合には、例えば、コポリマーＥ又はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、および水溶性高分子物質を含む被膜物質と、薬物を含有する核との間に「中間層」を配置させてもよい。「中間層」とは、１種または２種以上の水溶性の不溶化促進剤と、１種または２種以上の水溶性の不溶化物質を含有する被覆層を意味する。中間層は、直接薬物を含有する核に被覆することが可能である。またラグタイム形成及びその後の速やかな薬物放出を妨げない成分を、１層または２層以上の被覆層として、予め薬物を含有する核に被覆した後、中間層を被覆してもよい。中間層は、２種類以上の必須成分（不溶化促進剤及び不溶化物質）を含有するが、これらの複数の必須成分は、１層中に全て含有させて被覆することが可能であり、１層中に均一であってもよく、偏在してあってもよい。また、中間層は、２種類以上の必須成分（不溶化促進剤及び不溶化物質）を２層以上の複数層にそれぞれ分割して被覆することも可能であり、その場合は、成分をどのように分割してもよく、どのような配置にしてもよい。複数層からなる場合でも、複数の必須成分を含有する被覆層をまとめて中間層とよぶ。 In the particulate pharmaceutical composition for oral administration used in the present invention, the coating substance containing the copolymer E or polyvinyl acetal diethylaminoacetate and the water-soluble polymer substance may be directly coated on the core containing the drug, or one layer or You may coat | cover after coat | covering two or more layers. In the orally disintegrating tablet of the present invention, a carbonate or bicarbonate can be contained as a coating component of the coating substance. In the case of coating after coating one layer or two or more layers, for example, between the coating material containing copolymer E or polyvinyl acetal diethylaminoacetate and a water-soluble polymer material and the core containing the drug, An “intermediate layer” may be disposed. The “intermediate layer” means a coating layer containing one or more water-soluble insolubilizers and one or more water-soluble insolubilizers. The intermediate layer can be directly coated on the core containing the drug. Further, the intermediate layer may be coated after the drug-containing core is coated in advance as a coating layer of one layer or two or more components that do not prevent the formation of lag time and subsequent rapid drug release. The intermediate layer contains two or more kinds of essential components (insolubilization accelerator and insolubilizing substance), and these plural essential components can be contained in one layer and covered. May be uniform or unevenly distributed. In addition, the intermediate layer can cover two or more essential components (insolubilization accelerator and insolubilizing substance) by dividing them into two or more layers, and in that case, how to divide the components Any arrangement may be used. Even in the case of a plurality of layers, the coating layers containing a plurality of essential components are collectively referred to as an intermediate layer.
「中間層」に用いられる「不溶化促進剤」としては、製薬学的に許容される水溶性の物質であり、かつ後記「不溶化物質」の不溶化を促す性質を有する物質であれば特に限定されない。具体的には、例えば、「不溶化促進剤」は、第十五改正日本薬局方の通則に記載されている「溶解性」の規定・測定法において、「極めて溶けやすい」、「溶けやすい」、「やや溶けやすい」、「やや溶けにくい」、「溶けにくい」とされる溶解性を有する物質である。 The “insolubilization accelerator” used in the “intermediate layer” is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable water-soluble substance and has a property to promote insolubilization of the “insolubilized substance” described later. Specifically, for example, “insolubilization accelerator” is “extremely soluble”, “easily soluble” in the definition / measurement method of “solubility” described in the general rules of the 15th revision Japanese Pharmacopoeia, It is a substance with solubility that is “slightly soluble”, “slightly difficult to dissolve”, and “hardly soluble”.
更に具体的には、「不溶化促進剤」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸アンモニウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸アルギニン、コハク酸二ナトリウム、酢酸カルシウム、グリシン、アラニン、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、白糖、ブドウ糖、果糖又はそれらの水和物などが挙げられる。他の態様としては、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、グリシン、アラニン、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、白糖、ブドウ糖、若しくは果糖又はそれらの水和物、更なる態様としては炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム又はそれらの水和物が挙げられる。不溶化促進剤は１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。 More specifically, examples of the “insolubilization accelerator” include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium dihydrogen phosphate, dipotassium phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium metaphosphate, trisodium phosphate, and phosphoric acid. Potassium dihydrogen, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, ammonium carbonate, sodium polyphosphate, sodium pyrophosphate, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, sodium sulfate, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, sodium hydroxide, citric acid Acid sodium, disodium citrate, sodium glutamate, arginine glutamate, disodium succinate, calcium acetate, glycine, alanine, sorbitol, xylitol, inositol, sucrose, glucose, fructose or them Such as hydrates, and the like. Other embodiments include sodium carbonate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium metaphosphate, trisodium phosphate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium polyphosphate, sodium pyrophosphate, sodium chloride, chloride Potassium, sodium sulfate, sodium sulfite, sodium citrate, disodium citrate, sodium glutamate, disodium succinate, glycine, alanine, sorbitol, xylitol, inositol, sucrose, glucose, or fructose or their hydrates, further Embodiments include sodium carbonate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium citrate, disodium citrate or hydrates thereof. One or two or more insolubilizers can be used in appropriate combination.
「中間層」に用いられる「不溶化物質」としては、製薬学的に許容される水溶性の物質であり、かつ前記「不溶化促進剤」により不溶化が促される物質であれば特に限定されない。具体的には、例えば、第十五改正日本薬局方の通則に記載されている「溶解性」の規定・測定法において、「極めて溶けやすい」、「溶けやすい」、「やや溶けやすい」、「やや溶けにくい」、「溶けにくい」とされる溶解性を有する物質である。 The “insolubilizing substance” used in the “intermediate layer” is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable water-soluble substance and the substance that is insolubilized by the “insolubilization accelerator”. Specifically, for example, in the provisions and measurement methods for “solubility” described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules, “very soluble”, “easy to dissolve”, “slightly soluble”, “ It is a substance with solubility that is said to be “slightly insoluble” or “hard to dissolve”.
更に具体的には、「不溶化物質」としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール移植片コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポビドン、コポリビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド及びアクリルアミドのＮ位に疎水性を有する基を導入した誘導体を含む高分子、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール、マクロゴール（分子量６０００以上）、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。他の態様としては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール移植片コポリマー、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポビドン、コポリビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド及びアクリルアミドのＮ位に疎水性を有する基を導入した誘導体を含む高分子又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール、更なる態様としては、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール移植片コポリマー、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド及びアクリルアミドのＮ位に疎水性を有する基を導入した誘導体を含む高分子が挙げられる。不溶化物質は１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。 More specifically, examples of the “insolubilizing substance” include hypromellose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, povidone, copolyvidone, and polyoxyethylene curing. Castor oil, N-isopropylacrylamide, and polymers containing a derivative having a hydrophobic group introduced at the N-position of acrylamide, polyoxyethylene-polyoxypropylene glycol, macrogol (molecular weight 6000 or more), hydroxyethyl cellulose, and the like. . Other embodiments include hypromellose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, povidone, copolyvidone, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, N-isopropylacrylamide and acrylamide. A polymer containing a derivative having a hydrophobic group introduced at the N-position thereof, or polyoxyethylene-polyoxypropylene glycol, as further embodiments, hypromellose, methylcellulose, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, N-isopropylacrylamide And a polymer containing a derivative having a hydrophobic group introduced at the N-position of acrylamide. One or more insolubilizing substances can be used in appropriate combination.
中間層の重量に対する不溶化促進剤の比率としては、本発明の目的を達成するのに適した比率であれば特に限定されない。具体的には、例えば、２０重量％以上９５重量％未満であり、他の態様としては３０重量％以上９０重量％未満、更に他の態様としては４０重量％以上８０重量％未満が挙げられる。 The ratio of the insolubilizer to the weight of the intermediate layer is not particularly limited as long as it is a ratio suitable for achieving the object of the present invention. Specifically, for example, the content is 20% by weight or more and less than 95% by weight, as another aspect, 30% by weight or more and less than 90% by weight, and as another aspect, 40% by weight or more and less than 80% by weight.
中間層の被覆量については、本発明の目的を達成するのに適した量であれば特に限定されない。具体的には、例えば、薬物を含有する核粒子に対して、１重量％以上５００重量％以下である。他の態様としては１重量％以上３００重量％以下であり、更に他の態様としては、２０重量％以上２００重量％以下、更にまた他の態様としては３０重量％以上１００重量％以下である。被覆量が１重量％より低い場合には、十分な長さのラグタイムを形成することができないことが懸念される。また製造における効率性を考慮すると、被覆量が多すぎる場合には製造時間が長く、非効率である。また粒子状組成物の全体の重量に対する中間層の割合は、本発明の目的を達成するのに適した割合であれば特に限定されない。具体的には、例えば、０．１重量％以上９５重量％以下、他の態様としては１重量％以上８５重量％以下、更に他の態様としては３重量％以上８０重量％以下、５重量％以上７０重量％以下、更にまた他の態様としては１０重量％以上６０重量％以下である。 The coating amount of the intermediate layer is not particularly limited as long as it is an amount suitable for achieving the object of the present invention. Specifically, for example, the content is 1% by weight or more and 500% by weight or less with respect to the core particles containing the drug. In another embodiment, it is 1% by weight or more and 300% by weight or less. In still another embodiment, it is 20% by weight or more and 200% by weight or less, and in another embodiment, it is 30% by weight or more and 100% by weight or less. When the coating amount is lower than 1% by weight, there is a concern that a sufficiently long lag time cannot be formed. Considering the efficiency in production, if the coating amount is too large, the production time is long and inefficient. In addition, the ratio of the intermediate layer to the total weight of the particulate composition is not particularly limited as long as it is a ratio suitable for achieving the object of the present invention. Specifically, for example, 0.1 wt% or more and 95 wt% or less, as another embodiment, 1 wt% or more and 85 wt% or less, and as another embodiment, 3 wt% or more and 80 wt% or less, 5 wt% More than 70% by weight, and still another embodiment is 10% by weight to 60% by weight.
本発明で用いる粒子状医薬組成物には、コポリマーＥ又はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、および水溶性高分子物質を含む被覆層の外側に、上記医薬賦形剤を更にコーティングする態様も採用することができる。コーティングする添加剤としては、例えば、グリシンやアラニンなどのアミノ酸、グリチルリチン酸などの甘味剤、白糖や果糖やマルトースやブドウ糖やシクロデキストリンなどの糖、マンニトールやキシリトールやマルチトールやソルビトールなどの糖アルコールなどが挙げられる。本発明の口腔内崩壊錠においては、コポリマーＥ又はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、および水溶性高分子物質を含む被覆層の外側に設けることのできるこのコーティング中に、炭酸塩または炭酸水素塩を含有させることができる。医薬賦形剤からなる前記被覆層（外層）には１種または２種以上の医薬賦形剤を適宜適量添加することができる。 In the particulate pharmaceutical composition used in the present invention, an embodiment in which the above-mentioned pharmaceutical excipient is further coated on the outer side of the coating layer containing copolymer E or polyvinyl acetal diethylaminoacetate and a water-soluble polymer substance can be employed. . Examples of coating additives include amino acids such as glycine and alanine, sweeteners such as glycyrrhizic acid, sugars such as sucrose, fructose, maltose, glucose, and cyclodextrin, and sugar alcohols such as mannitol, xylitol, maltitol, and sorbitol. Is mentioned. In the orally disintegrating tablet of the present invention, a carbonate or bicarbonate is contained in this coating that can be provided on the outside of the coating layer containing the copolymer E or polyvinyl acetal diethylaminoacetate and the water-soluble polymer substance. Can do. An appropriate amount of one or more kinds of pharmaceutical excipients can be appropriately added to the coating layer (outer layer) made of the pharmaceutical excipient.
前記外層の被覆量は、薬物含有粒子に対して、例えば１重量％以上２００重量％以下、他の態様として１重量％以上１００重量％以下、更なる態様として５重量％以上４０重量％以下である。また、粒子状組成物の全体の重量に対する外層の割合は、例えば１重量％以上５０重量％以下、他の態様として１重量％以上２５重量％以下、更なる態様として５重量％以上１０重量％以下である。
The coating amount of the outer layer is, for example, 1% by weight or more and 200% by weight or less with respect to the drug-containing particles, in another aspect, 1% by weight or more and 100% by weight or less, and in a further aspect, 5% by weight or more and 40% by weight or less. is there. The ratio of the outer layer to the total weight of the particulate composition is, for example, 1% by weight or more and 50% by weight or less, in another
以下に本発明で用いる粒子状医薬組成物の製造法を説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
本発明で用いる粒子状医薬組成物は、例えば、コーティング、乾燥、熱処理、打錠等、自体公知の方法により製造可能である。
本発明で用いる粒子状医薬組成物を得るには、薬物を含有する核に対して本発明における被膜物質を被覆する。薬物を含有する核としては、薬物のみからなる粒子を用いることもできる。また公知の技術を用いて、薬物と１種または２種以上の添加物からなる粒子を製造し、それを用いてもよい。薬物と添加物からなる粒子の製造は、例えば薬物と適当な賦形剤（例えば結晶セルロース、乳糖、トウモロコシデンプン等）とを混合し、必要に応じて結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース等）を加えて、造粒し、整粒、乾燥してもよい。また適当な核となる添加物粒子（例えば結晶セルロース（粒）（微結晶セルロースとして記載している場合がある）、精製白糖球状顆粒、白糖・デンプン球状顆粒等）に薬物と結合剤を溶解または分散した液を噴霧してもよい。Although the manufacturing method of the particulate pharmaceutical composition used by this invention is demonstrated below, these do not limit this invention.
The particulate pharmaceutical composition used in the present invention can be produced by a method known per se, such as coating, drying, heat treatment, tableting and the like.
In order to obtain the particulate pharmaceutical composition used in the present invention, the core material containing the drug is coated with the coating substance in the present invention. As the drug-containing nucleus, particles made of only a drug can be used. In addition, using a known technique, particles comprising a drug and one or more additives may be produced and used. For the production of particles consisting of a drug and an additive, for example, the drug and an appropriate excipient (for example, crystalline cellulose, lactose, corn starch, etc.) are mixed, and a binder (for example, hydroxypropyl cellulose) is added as necessary. Then, it may be granulated, sized and dried. In addition, the drug and the binder are dissolved in additive particles (for example, crystalline cellulose (granule) (may be described as microcrystalline cellulose), purified white sucrose spherical granules, white sucrose / starch spherical granules, etc.) that serve as an appropriate core. The dispersed liquid may be sprayed.
薬物を含有する核の外側に、本発明における被膜物質を被覆する方法としては、流動層コーティング装置、転動コーティング装置、遠心転動コーティング装置など、粒子状医薬組成物に被覆することが可能ないずれの方法を用いてもよい。例えば、流動層側方噴霧式コーティング装置中で、薬物を含有する核を温風で流動させながら、スプレーガンにて被覆成分を含有する液を必要量噴霧すればよい。この被膜成分を含有する液は、必須成分を水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解または分散して調製される。またこれらの溶媒を適宜混合し用いることも可能である。
また、薬物を含有する核の外側に中間層を被覆、あるいは本発明で用いる粒子状医薬組成物に更に医薬賦形剤をコーティング後、本発明における被膜物質を被覆してもよい。As a method of coating the coating substance in the present invention on the outer side of the drug-containing core, it is possible to coat a particulate pharmaceutical composition such as a fluidized bed coating apparatus, a rolling coating apparatus, or a centrifugal rolling coating apparatus. Any method may be used. For example, in a fluidized bed side spray type coating apparatus, a necessary amount of liquid containing a coating component may be sprayed with a spray gun while a core containing a drug is flowed with warm air. The liquid containing the coating component is prepared by dissolving or dispersing essential components in a solvent such as water, ethanol, methanol or the like. Further, these solvents can be appropriately mixed and used.
Alternatively, the intermediate layer may be coated on the outside of the nucleus containing the drug, or the particulate pharmaceutical composition used in the present invention may be further coated with a pharmaceutical excipient and then coated with the coating substance in the present invention.
薬物を含有する核粒子に対して、中間層を被覆する方法としては、自体公知の方法により製造される。例えば、流動層コーティング装置、転動コーティング装置、遠心転動コーティング装置など、粒子状医薬組成物に被覆することが可能ないずれの方法を用いてもよい。例えば、流動層側方噴霧式コーティング装置中で、薬物を含有する核粒子を温風で流動させながら、スプレーガンにて被覆成分を含有する液を必要量噴霧すればよい。この被覆成分を含有する液は、必須成分を水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解または分散して調製される。またこれらの溶媒を適宜混合し用いることも可能である。 As a method of coating the intermediate layer on the core particles containing the drug, it is produced by a method known per se. For example, any method capable of coating the particulate pharmaceutical composition, such as a fluidized bed coating apparatus, a rolling coating apparatus, or a centrifugal rolling coating apparatus, may be used. For example, in a fluidized bed side spray type coating apparatus, a necessary amount of a liquid containing a coating component may be sprayed with a spray gun while flowing the core particles containing the drug with warm air. The liquid containing the coating component is prepared by dissolving or dispersing essential components in a solvent such as water, ethanol, methanol or the like. Further, these solvents can be appropriately mixed and used.
好ましいコーティングの噴霧速度は、製造方法または製造するスケールにより異なるが、流動層造粒法により１ｋｇスケールで製造するとき、２ｇ／ｍｉｎ以上８ｇ／ｍｉｎ以下であり、他の態様として、５ｇ／ｍｉｎ以上７ｇ／ｍｉｎ以下である。
薬物を含有する核に対して、中間層あるいは水浸入量制御層を被覆する際の好ましい品温は１５℃以上６０℃以下であり、他の態様として１５℃以上４５℃以下である。
薬物含有粒子に被覆した粒子状医薬組成物は、乾燥、熱処理などを施しても良い。このコーティング膜は、調温調湿により処理することもできる。例えば、温度は４０〜８０℃であり、湿度は１０〜６０ＲＨ％であることができる。The preferred spraying speed of the coating varies depending on the production method or the scale to be produced, but when produced on a 1 kg scale by the fluidized bed granulation method, it is 2 g / min or more and 8 g / min or less, and in another embodiment, 5 g / min or more. 7 g / min or less.
A preferable product temperature when the intermediate layer or the water infiltration control layer is coated on the drug-containing core is 15 ° C. or more and 60 ° C. or less, and in another embodiment, 15 ° C. or more and 45 ° C. or less.
The particulate pharmaceutical composition coated with the drug-containing particles may be subjected to drying, heat treatment and the like. This coating film can also be processed by adjusting the temperature and humidity. For example, the temperature can be 40-80 ° C. and the humidity can be 10-60 RH%.
本発明における粒子状医薬組成物の粒径は、最長径が２ｍｍ以下であれば特に制限されない。口腔内崩壊錠に含有させる場合に関しては、服用時に砂のようなザラツキ感を不快に感じなければ特に限定されないが、好ましくは平均粒子径は３５０μｍ以下に調製される。他の態様として平均粒子径は１μｍ以上３５０μｍ以下であり、更なる態様として２０μｍ以上３５０μｍ以下である。 The particle size of the particulate pharmaceutical composition in the present invention is not particularly limited as long as the longest diameter is 2 mm or less. The case where it is contained in the orally disintegrating tablet is not particularly limited as long as it does not give an unpleasant feeling of roughness such as sand when taken, but the average particle diameter is preferably adjusted to 350 μm or less. In another embodiment, the average particle diameter is 1 μm or more and 350 μm or less, and in a further embodiment, it is 20 μm or more and 350 μm or less.
打錠方法としては、薬物含有粒子と適当な添加剤を混合後に圧縮成形し錠剤を得る直接打錠法、薬物含有粒子と添加剤を混合後に結合剤液を噴霧し造粒する湿式造粒や薬物含有粒子と適当な低融点物質を混合後に加温し造粒する溶融造粒などの後に打錠する方法が挙げられる。
打錠装置としては、例えばロータリー打錠機、単発打錠機などが挙げられるが、通常製薬学的に圧縮成形物（好適には錠剤）が製造される方法であれば、装置とも特に限定されない。As a tableting method, a direct tableting method in which a tablet is obtained by mixing a drug-containing particle and an appropriate additive and then compression-molded, a wet granulation in which a binder liquid is sprayed and granulated after mixing the drug-containing particle and the additive, Examples of the method include tableting after melt granulation in which drug-containing particles and an appropriate low-melting substance are mixed and then heated and granulated.
Examples of the tableting device include a rotary tableting machine and a single-shot tableting machine. However, the tableting device is not particularly limited as long as it is a method for producing a compression-molded product (preferably a tablet) pharmaceutically. .
本発明の炭酸塩または炭酸水素塩の使用としては、アトルバスタチン及びラウリル硫酸ナトリウムを含む核が、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体またはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートと水溶性高分子物質とを含有する被膜物質により被覆されてなる粒を含んでなる口腔内崩壊錠を製造するための使用であり、発明の詳細な説明については本発明の口腔内崩壊錠の説明を引用する。 In the use of the carbonate or hydrogen carbonate of the present invention, a nucleus containing atorvastatin and sodium lauryl sulfate is a water-soluble copolymer of methyl methacrylate, butyl methacrylate, dimethylaminoethyl methacrylate, or polyvinyl acetal diethylaminoacetate. For the production of an orally disintegrating tablet comprising particles coated with a coating material containing a functional polymer substance. For a detailed description of the invention, the description of the orally disintegrating tablet of the present invention is given below. Quote.
以下に粒子状医薬組成物を含有する本発明の口腔内崩壊錠の製造法を説明する。
一例として国際公開第WO95/20380号パンフレット（米国対応特許第5576014号明細書）に記載された口腔内崩壊錠の場合を挙げると、本発明で用いる粒子状医薬組成物と成形性の低い糖類を混合して、かかる混合物を成形性の高い糖類を結合剤として噴霧して被覆及び／または造粒して、該造粒物を圧縮成形する工程を採用することが出来る。さらに調製した成形物の硬度を高めるために、加湿、乾燥の工程を採用することが出来る。「加湿」は、含まれる糖類の見かけの臨界相対湿度により決定されるが、通常その臨界相対湿度以上に加湿する。例えば、湿度として３０ＲＨ％以上１００ＲＨ％以下であり、他の態様として５０ＲＨ％以上９０ＲＨ％以下である。このときの温度は１５℃以上５０℃以下であることが好ましく、他の態様として２０℃以上４０℃以下である。処理時間は１時間以上３６時間以下であり、他の態様として１２時間以上２４時間以下である。「乾燥」は、加湿により吸収した水分を除去する工程であれば特に限定されない。例えば乾燥の温度条件として、１０℃以上１００℃以下を設定でき、他の態様として２０℃以上６０℃以下、更なる態様として２５℃以上４０℃以下を設定することができる。処理時間は、０．５時間以上６時間以下とすることができ、他の態様として１時間以上４時間以下とすることができる。The method for producing the orally disintegrating tablet of the present invention containing the particulate pharmaceutical composition will be described below.
As an example, in the case of an orally disintegrating tablet described in International Publication No. WO95 / 20380 (U.S. Pat. No. 5,576,014), a particulate pharmaceutical composition used in the present invention and a saccharide with low moldability are used. It is possible to employ a step of mixing, spraying the mixture with a highly moldable saccharide as a binder, coating and / or granulating, and compression molding the granulated product. Furthermore, in order to increase the hardness of the prepared molded product, humidification and drying processes can be employed. “Humidification” is determined by the apparent critical relative humidity of the saccharides contained, but usually humidifies above its critical relative humidity. For example, the humidity is 30 RH% or more and 100 RH% or less, and in another aspect, it is 50 RH% or more and 90 RH% or less. The temperature at this time is preferably 15 ° C. or more and 50 ° C. or less, and in another embodiment, it is 20 ° C. or more and 40 ° C. or less. The treatment time is 1 hour or more and 36 hours or less, and in another aspect, it is 12 hours or more and 24 hours or less. “Drying” is not particularly limited as long as it is a step of removing moisture absorbed by humidification. For example, the drying temperature condition can be set to 10 ° C. or more and 100 ° C. or less, and in another embodiment, 20 ° C. or more and 60 ° C. or less can be set, and as a further embodiment, 25 ° C. or more and 40 ° C. or less can be set. The treatment time can be 0.5 hours or more and 6 hours or less, and in another aspect, it can be 1 hour or more and 4 hours or less.
加えて一例として国際公開第WO2002/92057号パンフレット（米国対応特許出願公開第2003/099701号明細書）に記載された口腔内崩壊錠の場合を挙げると、本発明で用いる粒子状医薬組成物、融点の高い賦形剤、融点の低い糖類を混合して、かかる混合物を口腔内崩壊錠用結合剤で噴霧して被覆及び／または造粒して、該造粒物を圧縮成形することも出来る。融点の高い賦形剤と低い糖類を組み合わせる場合、調製した成形物の硬度を高めるために、加熱の工程を採用することも出来る。「加熱」は、含まれる融点の低い糖類の融点により決定されるが、通常低い糖類の融点以上で高い賦形剤の融点未満の温度に加熱する。処理時間は、０．５分以上１２０分以下とすることが出来、他の態様として１分以上６０分以下とすることができる。 In addition, as an example, in the case of an orally disintegrating tablet described in International Publication No. WO2002 / 92057 pamphlet (U.S. Patent Application Publication No. 2003/099701 specification), a particulate pharmaceutical composition used in the present invention, An excipient having a high melting point and a saccharide having a low melting point can be mixed, and the mixture can be sprayed with a binder for orally disintegrating tablets to coat and / or granulate, and the granulated product can be compression molded. . When combining an excipient with a high melting point and a saccharide with a low melting point, a heating step can be employed to increase the hardness of the prepared molded product. “Heating” is determined by the melting point of the saccharide having a low melting point, and is usually heated to a temperature not lower than the melting point of the low saccharide and lower than the melting point of the high excipient. The treatment time can be 0.5 minutes or more and 120 minutes or less, and in another aspect, it can be 1 minute or more and 60 minutes or less.
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。また、各層に番号をつけているが、この番号は本発明を制限するものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be specifically described by way of examples, but these do not limit the scope of the present invention. Each layer is numbered, but this number does not limit the present invention.
参考例：
アトルバスタチンカルシウム三水和物は日本特許第3296564号明細書（WO97/03959）の実施例に従って製造された結晶性形態Ｉのアトルバスタチンを用いた。Reference example:
As atorvastatin calcium trihydrate, crystalline Form I atorvastatin produced according to the example of Japanese Patent No. 3296564 (WO97 / 03959) was used.
実施例１：
（アトルバスタチン含有粒子の調製）
（１）第１層の調製
ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ社製、製品名NIKKOL SLS、以下同じ）3.25kgおよびヒプロメロース（信越化学工業社製、製品名TC-5E、以下同じ）2.17kgを精製水43.36kgに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム三水和物（ファイザー社製、以下同じ）5.42kgを攪拌下添加して、分散液を調製した。調製した分散液を流動層造粒装置（Glatt社製、製品名WCG-15/30、特に断らない限り、以下同じ）を用いて、結晶セルロース（粒）（旭化成ケミカルズ社製、製品名CP-102Y、以下同じ）5.42kgに噴霧し、第１層を被覆した粒子を調製した。Example 1:
(Preparation of atorvastatin-containing particles)
(1) Preparation of the first layer 3.25 kg of sodium lauryl sulfate (manufactured by Nikko Chemicals, product name NIKKOL SLS, the same below) and 2.17 kg of hypromellose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., product name TC-5E, same hereinafter) purified water To a solution dissolved in 43.36 kg, 5.42 kg of atorvastatin calcium trihydrate (manufactured by Pfizer, the same applies hereinafter) was added with stirring to prepare a dispersion. Crystalline cellulose (granule) (product name CP-, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.) using the prepared dispersion using a fluidized bed granulator (Glatt, product name WCG-15 / 30, unless otherwise specified). 102Y (the same applies hereinafter) was sprayed onto 5.42 kg to prepare particles coated with the first layer.
（２）第２層の調製
第１層を被覆した粒子7.80kgに対し、ラウリル硫酸ナトリウム1.33kgおよびメチルセルロース（信越化学工業社製、製品名METOLOSE SM-4、以下同じ）1.17kgを精製水33.21kgに溶解した液を、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第２層を被覆した粒子を調製した。(2) Preparation of the second layer For 7.80 kg of particles coated with the first layer, 1.33 kg of sodium lauryl sulfate and 1.17 kg of methylcellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., product name METALOSE SM-4, the same shall apply hereinafter) 33.21 purified water The liquid dissolved in kg was sprayed using a fluidized bed granulator to prepare particles covering the second layer.
（３）第３層の調製
第２層を被覆した粒子10.3kgに対し、メチルセルロース0.52kgを精製水12.48kgに溶解した液を、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第３層を被覆した粒子を調製した。(3) Preparation of the third layer For 10.3 kg of particles coated with the second layer, a solution obtained by dissolving 0.52 kg of methylcellulose in 12.48 kg of purified water is sprayed using a fluidized bed granulator to cover the third layer. Particles were prepared.
（４）第４層の調製
ヒプロメロース0.29kgを精製水16.45kgに溶解した液にメタノール65.82kgを添加・混合し、ヒプロメロース液（水・アルコール混液）を調製した。このヒプロメロース液に、続いてポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（目黒化工社製、製品名AEA、以下同じ）2.57kgを添加し溶解させ、タルク（松村産業社製、製品名ハイフィラー、以下同じ）1.47kgを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて、第３層を被覆した粒子10.82kgに対して噴霧し、第４層を被覆した粒子を調製した。(4) Preparation of the fourth layer 65.82 kg of methanol was added to and mixed with 0.29 kg of hypromellose dissolved in 16.45 kg of purified water to prepare a hypromellose solution (water / alcohol mixture). To this hypromellose solution, 2.57 kg of polyvinyl acetal diethylaminoacetate (manufactured by Meguro Chemical Co., product name AEA, the same below) is added and dissolved, and 1.47 kg of talc (manufactured by Matsumura Sangyo Co., Ltd., product name high filler, same hereinafter) is added. Added and dispersed. This dispersion was sprayed onto 10.82 kg of the particles coated with the third layer using a fluidized bed granulator to prepare particles coated with the fourth layer.
（５）第５層の調製
第４層を被覆した粒子15.15kgに対し、マンニトール（ROQUETTE社製、製品名PEARLITOL 50C、以下同じ）0.76kgを精製水6.84kgに溶解した液を流動層造粒装置を用いて噴霧し、第５層を被覆した粒子を調製した。(5) Preparation of the fifth layer For 15.15 kg of particles coated with the fourth layer, fluidized bed granulation of 0.76 kg of mannitol (ROQUETTE, product name PEARLITOL 50C, hereinafter the same) dissolved in 6.84 kg of purified water The particles coated with the fifth layer were prepared by spraying using the apparatus.
（口腔内崩壊錠の調製）
アトルバスタチン含有粒子1326.2g、沈降炭酸カルシウム（小堺製薬製、以下同じ）4486.8g、マルトース（三和澱粉工業製、製品名サンマルトーS、以下同じ）66.0gアスパルテーム（味の素ヘルシーサプライ、以下同じ）50.0g、フレーバー調製品（アステラス社製、以下同じ）110.0gの混合物を流動層造粒装置（Glatt社製、製品名GPCG5/15）を用いて、マルトース水溶液（マルトース528.0g含む）2112.0gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。この造粒物にショ糖脂肪酸エステル（第一工業製薬製、DKエステル F-20W、以下同じ）33.0gを混合し、この混合物をロータリー打錠機（畑鉄工所社製、製品名HT-X20、以下同じ）を用いて1錠330mgで打錠し、加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の口腔内崩壊錠を製した。(Preparation of orally disintegrating tablets)
1326.2 g of atorvastatin-containing particles, precipitated calcium carbonate (manufactured by Kosuge Pharmaceutical, the same shall apply hereinafter) 4486.8 g, maltose (manufactured by Sanwa Starch Co., Ltd., product name San Marto S, the same shall apply hereinafter) 66.0 g aspartame Using a fluidized bed granulator (Glatt, product name GPCG5 / 15), a mixture of 110.0g of flavor preparation (Astellas, same below) is granulated with 2112.0g of maltose aqueous solution (including 528.0g of maltose). A granulated product for an orally disintegrating tablet was prepared. This granulated product is mixed with 33.0 g of sucrose fatty acid ester (Daiichi Kogyo Seiyaku, DK Ester F-20W, the same applies hereinafter), and this mixture is mixed with a rotary tableting machine (product name: HT-X20, manufactured by Hata Iron Works). , The same below), and compressed into tablets of 330 mg and humidified and dried (25-30 ° C./40-62% RH / 18 hours) to produce an orally disintegrating tablet of the present invention.
実施例２：
（アトルバスタチン含有粒子の調製）
（１）第１層の調製
ラウリル硫酸ナトリウム3.25kgおよびヒプロメロース2.17kgを精製水43.36kgに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム三水和物5.42kgを攪拌下添加して、分散液を調製した。調製した分散液を流動層造粒装置を用いて、結晶セルロース（粒）5.42gに噴霧し、第１層を被覆した粒子を調製した。Example 2:
(Preparation of atorvastatin-containing particles)
(1) Preparation of the first layer A dispersion was prepared by adding 5.42 kg of atorvastatin calcium trihydrate with stirring to a solution of 3.25 kg of sodium lauryl sulfate and 2.17 kg of hypromellose in 43.36 kg of purified water. The prepared dispersion was sprayed onto 5.42 g of crystalline cellulose (grains) using a fluidized bed granulator to prepare particles covering the first layer.
（２）第２層の調製
第１層を被覆した粒子7.80kgに対し、クエン酸ナトリウム水和物（和光純薬製、以下同じ）1.33kgおよびメチルセルロース1.17kgを精製水30.96kgに溶解した液を、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第２層を被覆した粒子を調製した。(2) Preparation of the second layer A solution obtained by dissolving 1.33 kg of sodium citrate hydrate (manufactured by Wako Pure Chemicals, the same shall apply hereinafter) and 1.17 kg of methylcellulose in 30.96 kg of purified water with respect to 7.80 kg of particles coated with the first layer. Were sprayed using a fluidized bed granulator to prepare particles coated with the second layer.
（３）第３層の調製
ヒプロメロース0.28kgを精製水15.67kgに溶解した液にメタノール62.67kgを添加・混合し、ヒプロメロース液（水・アルコール混液）を調製した。このヒプロメロース液に、続いてアミノアルキルメタクリレートコポリマーE（エボニックデグサジャパン製、製品名Eudragit E100、以下同じ）2.45kgを添加し溶解させ、タルク1.40kgを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて、第３層を被覆した粒子10.3kgに対して噴霧し、第４層を被覆した粒子を調製した。(3) Preparation of third layer 62.67 kg of methanol was added to and mixed with 0.28 kg of hypromellose dissolved in 15.67 kg of purified water to prepare a hypromellose solution (water / alcohol mixture). Subsequently, 2.45 kg of aminoalkyl methacrylate copolymer E (manufactured by Evonik Degussa Japan, product name Eudragit E100, hereinafter the same) was added to this hypromellose solution and dissolved, and 1.40 kg of talc was added and dispersed. This dispersion was sprayed onto 10.3 kg of particles coated with the third layer using a fluidized bed granulator to prepare particles coated with the fourth layer.
（４）第４層の調製
第３層を被覆した粒子14.43kgに対し、マンニトール0.72kgを精製水6.48kgに溶解した液を流動層造粒装置を用いて噴霧し、第４層を被覆した粒子を調製した。(4) Preparation of the fourth layer The 14.3 kg of the particles coated with the third layer was sprayed with a fluid obtained by dissolving 0.72 kg of mannitol in 6.48 kg of purified water using a fluidized bed granulator to coat the fourth layer. Particles were prepared.
（口腔内崩壊錠の調製）
アトルバスタチン含有粒子1262.8g、沈降炭酸カルシウム3977.2g、マルトース60.0g、アスパルテーム50.0g、フレーバー調製品110.0gの混合物を流動層造粒装置（Glatt社製、製品名GPCG5/15）を用いて、マルトース水溶液（マルトース480.0g含む）1920.0gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。この造粒物にショ糖脂肪酸エステル30.0gを混合し、この混合物をロータリー打錠機を用いて１錠300mgで打錠し、加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の口腔内崩壊錠を製した。(Preparation of orally disintegrating tablets)
A mixture of 1262.8 g atorvastatin-containing particles, 3977.2 g precipitated calcium carbonate, 60.0 g maltose, 50.0 g aspartame, and 110.0 g flavor preparation using a fluidized bed granulator (Glatt, product name GPCG5 / 15), maltose aqueous solution Granulated with 1920.0 g (including maltose 480.0 g) to prepare a granulated product for orally disintegrating tablets. This granulated product is mixed with 30.0 g of sucrose fatty acid ester, and this mixture is tableted with 300 mg of 1 tablet using a rotary tableting machine, and humidified and dried (25-30 ° C / 40-62% RH / 18 hours). ) To produce an orally disintegrating tablet of the present invention.
実施例３：
実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子1262.8g、マンニトール2982.8g、沈降炭酸カルシウム994.4g、マルトース60.0g、アスパルテーム50.0g、フレーバー調製品110.0gの混合物を流動層造粒装置（Glatt社製、製品名GPCG5/15）を用いて、マルトース水溶液（マルトース480.0g含む）1920.0gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。この造粒物にフマル酸ステアリルナトリウム120.0gを混合し、この混合物をロータリー打錠機を用いて１錠300mgで打錠し、加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Example 3:
A mixture of 1262.8 g of atorvastatin-containing particles prepared in Example 2, 2982.8 g of mannitol, 994.4 g of precipitated calcium carbonate, 60.0 g of maltose, 50.0 g of aspartame, and 110.0 g of a flavor preparation was obtained in a fluidized bed granulator (product name, manufactured by Glatt). Using GPCG5 / 15), granulation was performed with 1920.0 g of an aqueous maltose solution (including 480.0 g of maltose) to prepare a granulated product for an orally disintegrating tablet. This granulated product is mixed with 120.0 g of sodium stearyl fumarate, and this mixture is tableted with 1 tablet 300 mg using a rotary tableting machine, and humidified and dried (25-30 ° C / 40-62% RH / 18 hours). ) To produce an orally disintegrating tablet of the present invention.
実施例４：
マンニトール545.5gを流動層造粒装置（Glatt社製；製品名GPCG-1）を用いて、マルトース水溶液（マルトース54.5gを含む）181.7gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。また、同様に沈降炭酸カルシウム646.5gをマルトース水溶液（マルトース64.5gを含む）215gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。このマンニトール造粒物213.2mgおよび沈降炭酸カルシウム造粒物23.7mg、実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子63.1mgを混合し、オートグラフ（島津製作所製、AGS-20KNG、以下同じ）を用いて打錠して、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Example 4:
545.5g of mannitol was granulated with 181.7g of maltose aqueous solution (including 54.5g of maltose) using a fluidized bed granulator (Glatt; product name GPCG-1). Prepared. Similarly, 646.5 g of precipitated calcium carbonate was granulated with 215 g of an aqueous maltose solution (including 64.5 g of maltose) to prepare a granulated product for an orally disintegrating tablet. 213.2 mg of this mannitol granulated product, 23.7 mg of precipitated calcium carbonate granulated product, and 63.1 mg of atorvastatin-containing particles prepared in Example 2 were mixed and beaten using an autograph (Shimadzu Corporation, AGS-20KNG, the same applies hereinafter). The tablet was made into an orally disintegrating tablet of the present invention.
実施例５：
実施例４で調製したマンニトール造粒物201.4mgおよび沈降炭酸カルシウム造粒物35.5mg、実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子63.1mgを混合し、オートグラフを用いて打錠して、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Example 5:
201.4 mg of the mannitol granulated product prepared in Example 4, 35.5 mg of precipitated calcium carbonate granulated product, and 63.1 mg of atorvastatin-containing particles prepared in Example 2 were mixed, and tableted using an autograph. An orally disintegrating tablet was made.
実施例６：
実施例４で調製したマンニトール造粒物177.8mgおよび沈降炭酸カルシウム造粒物59.1mg、実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子63.1mgを混合し、オートグラフを用いて打錠して、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Example 6:
The mannitol granule 177.8 mg and the precipitated calcium carbonate granule 59.1 mg prepared in Example 4 and the atorvastatin-containing particles 63.1 mg prepared in Example 2 were mixed and compressed using an autograph to obtain the present invention. An orally disintegrating tablet was made.
実施例７：
実施例４で調製したマンニトール造粒物118.5mgおよび沈降炭酸カルシウム造粒物118.4mg、実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子63.1mgを混合し、オートグラフを用いて打錠して、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Example 7:
118.5 mg of the mannitol granule prepared in Example 4 and 118.4 mg of the precipitated calcium carbonate granulated product and 63.1 mg of atorvastatin-containing particles prepared in Example 2 were mixed, and tableted using an autograph. An orally disintegrating tablet was made.
実施例８：
実施例４で調製した沈降炭酸カルシウム造粒物236.9mgと実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子63.1mgを混合し、オートグラフを用いて打錠して、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Example 8:
236.9 mg of the precipitated calcium carbonate granulated product prepared in Example 4 and 63.1 mg of atorvastatin-containing particles prepared in Example 2 were mixed and tableted using an autograph to produce the orally disintegrating tablet of the present invention. .
実施例９：
実施例４で調製したマンニトール造粒物165.8mg、炭酸水素ナトリウム（関東化学製、以下同じ）71.1mg、実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子63.1mgを混合し、オートグラフを用いて打錠して、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Example 9:
165.8 mg of mannitol granules prepared in Example 4, 71.1 mg of sodium bicarbonate (manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd., the same shall apply hereinafter), and 63.1 mg of atorvastatin-containing particles prepared in Example 2 were mixed and compressed using an autograph. Thus, an orally disintegrating tablet of the present invention was produced.
実施例１０：
実施例４で調製したマンニトール造粒物165.8mg、炭酸水素カリウム（関東化学製）71.1mg、実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子63.1mgを混合し、オートグラフを用いて打錠して、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Example 10:
165.8 mg of mannitol granules prepared in Example 4, 71.1 mg of potassium hydrogen carbonate (manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.), and 63.1 mg of atorvastatin-containing particles prepared in Example 2 were mixed, and tableted using an autograph. An orally disintegrating tablet of the invention was made.
実施例１１：
実施例４で調製したマンニトール造粒物165.8mg、炭酸マグネシウム（和光純薬製、製品名 塩基性炭酸マグネシウム）71.1mg、実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子63.1mgを混合し、オートグラフを用いて打錠して、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Example 11:
165.8 mg of mannitol granulate prepared in Example 4 and 71.1 mg of magnesium carbonate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., product name: basic magnesium carbonate) and 63.1 mg of atorvastatin-containing particles prepared in Example 2 are mixed, and an autograph is used. And tableting was carried out to produce the orally disintegrating tablet of the present invention.
実施例１２：
実施例４で調製したマンニトール造粒物213.2mg、炭酸水素ナトリウム23.7mg、実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子63.1mgを混合し、オートグラフを用いて打錠して、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Example 12:
Oral disintegration according to the present invention was prepared by mixing 213.2 mg of mannitol granule prepared in Example 4, 23.7 mg of sodium bicarbonate, and 63.1 mg of atorvastatin-containing particles prepared in Example 2, and tableting using an autograph. Made tablets.
実施例１３：
実施例４で調製したマンニトール造粒物201.4mg、炭酸水素ナトリウム35.5mg、実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子63.1mgを混合し、オートグラフを用いて打錠して、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Example 13:
201.4 mg of granulated mannitol prepared in Example 4, 35.5 mg of sodium bicarbonate, and 63.1 mg of atorvastatin-containing particles prepared in Example 2 were mixed and tableted using an autograph, and the oral disintegration of the present invention Made tablets.
実施例１４：
（アトルバスタチン含有粒子の調製）
（１）第２層の調製
実施例１で調製した第１層を被覆した粒子300.0gに対し、ラウリル硫酸ナトリウム51.3gおよびメチルセルロース45.1gを精製水688.6gに溶解した液を、流動層造粒装置（Glatt社製；製品名GPCG-1）を用いて噴霧し、第２層を被覆した粒子を調製した。Example 14:
(Preparation of atorvastatin-containing particles)
(1) Preparation of second layer Fluidized bed granulation of a solution obtained by dissolving 51.3 g of sodium lauryl sulfate and 45.1 g of methylcellulose in 688.6 g of purified water with respect to 300.0 g of particles coated with the first layer prepared in Example 1 Spraying was performed using an apparatus (Glatt, product name GPCG-1) to prepare particles coated with the second layer.
（２）第３層の調製
第２層を被覆した粒子300.0gに対し、メチルセルロース15.0gを精製水360.0gに溶解した液を、流動層造粒装置（Glatt社製；製品名GPCG-1）を用いて噴霧し、第３層を被覆した粒子を調製した。(2) Preparation of third layer For 300.0 g of particles coated with the second layer, a solution obtained by dissolving 15.0 g of methylcellulose in 360.0 g of purified water was used as a fluidized bed granulator (product name: GPCG-1). Were sprayed to prepare particles coated with the third layer.
（３）第４層の調製
ヒプロメロース8.1gを精製水456.0gに溶解した液に、メタノール1824.0gを添加・混合し、ヒプロメロース液（水・アルコール混液）を調製した。このヒプロメロース液に、続いてポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート71.2gを添加し溶解させ、タルク40.7gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置（Glatt社製；製品名GPCG-1）を用いて第３層を被覆した粒子300.0gに対して噴霧し、第４層を被覆した粒子を調製した。(3) Preparation of the fourth layer To a solution obtained by dissolving 8.1 g of hypromellose in 456.0 g of purified water, 1824.0 g of methanol was added and mixed to prepare a hypromellose solution (water / alcohol mixture). Subsequently, 71.2 g of polyvinyl acetal diethylaminoacetate was added and dissolved in this hypromellose solution, and 40.7 g of talc was added and dispersed. This dispersion was sprayed onto 300.0 g of particles coated with the third layer using a fluidized bed granulator (Glatt; product name GPCG-1) to prepare particles coated with the fourth layer.
（口腔内崩壊錠の調製）
アトルバスタチン含有粒子99.5g、マンニトール284.0g、炭酸水素ナトリウム50.1g、マルトース5.0g、アスパルテーム3.8g、フレーバー調製品8.3gを流動層造粒装置（Glatt社製；製品名GPCG-1）を用いて、マルトース水溶液（マルトース39.6gを含む）198.0gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。この造粒物326.7mgとステアリン酸マグネシウム3.3mg（メルク製、以下同じ）を混合し、オートグラフを用いて打錠し、加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の口腔内崩壊錠を製した。(Preparation of orally disintegrating tablets)
Using a fluidized bed granulator (Glatt; product name GPCG-1) 99.5 g of atorvastatin-containing particles, 284.0 g of mannitol, 50.1 g of sodium bicarbonate, 5.0 g of maltose, 3.8 g of aspartame, and 8.3 g of a flavor preparation, Granulated with 198.0 g of maltose aqueous solution (including 39.6 g of maltose) to prepare a granulated product for orally disintegrating tablets. This granulated product 326.7mg and magnesium stearate 3.3mg (Merck, the same below) are mixed, tableted using an autograph, and humidified and dried (25-30 ° C / 40-62% RH / 18 hours) And the orally disintegrating tablet of the present invention was produced.
実施例１５：
マンニトール253.5g、炭酸水素ナトリウム44.7g、マルチトール（ROQUETTE社製、製品名Sweet Pearl P200、以下同じ）4.5g、アスパルテーム3.8g、フレーバー調製品8.3gを流動層造粒装置（Glatt社製；製品名GPCG-1）を用いて、マルチトール水溶液（マルチトール36.0gを含む）180.0gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。この造粒物233.9mg、実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子63.1mg、ステアリン酸マグネシウム3mgを混合し、オートグラフを用いて打錠し、加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Example 15:
Fluidized bed granulator (Glatt; product: 253.5 g of mannitol, 44.7 g of sodium bicarbonate, 4.5 g of maltitol (product name: Sweet Pearl P200, the same applies hereinafter) 4.5 g, aspartame 3.8 g, flavor preparation 8.3 g Using the name GPCG-1), granulation was performed with 180.0 g of an aqueous maltitol solution (including 36.0 g of maltitol) to prepare a granulated product for an orally disintegrating tablet. 233.9 mg of this granulated product, 63.1 mg of atorvastatin-containing particles prepared in Example 2 and 3 mg of magnesium stearate were mixed, compressed into tablets using an autograph, and humidified and dried (25-30 ° C./40-62% RH). / 18 hours) to produce an orally disintegrating tablet of the present invention.
実施例１６：
（アトルバスタチン含有粒子の調製）
（１）第１層の調製
ラウリル硫酸ナトリウム3.25kgおよびヒプロメロース2.17kgを精製水43.36kgに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム三水和物5.42kgを攪拌下添加して、分散液を調製した。調製した分散液を流動層造粒装置を用いて、結晶セルロース（粒）5.42gに噴霧し、第１層を被覆した粒子を調製した。Example 16:
(Preparation of atorvastatin-containing particles)
(1) Preparation of the first layer A dispersion was prepared by adding 5.42 kg of atorvastatin calcium trihydrate with stirring to a solution of 3.25 kg of sodium lauryl sulfate and 2.17 kg of hypromellose in 43.36 kg of purified water. The prepared dispersion was sprayed onto 5.42 g of crystalline cellulose (grains) using a fluidized bed granulator to prepare particles covering the first layer.
（２）第２層の調製
第１層を被覆した粒子7.80kgに対し、クエン酸ナトリウム水和物1.33kgおよびメチルセルロース1.17kgを精製水30.96kgに溶解した液を、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第２層を被覆した粒子を調製した。(2) Preparation of the second layer A solution obtained by dissolving 1.33 kg of sodium citrate hydrate and 1.17 kg of methylcellulose in 30.96 kg of purified water is used in a fluidized bed granulator for 7.80 kg of particles coated with the first layer. And sprayed to prepare particles coated with the second layer.
（３）第３層の調製
ヒプロメロース8.1gを精製水4560gに溶解した液にメタノール1824.0kgを添加・混合し、ヒプロメロース液（水・アルコール混液）を調製した。このヒプロメロース液に、続いてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ71.2gを添加し溶解させ、炭酸カルシウム40.7gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置（Glatt社製；製品名GPCG-1）を用いて、第３層を被覆した粒子300.0gに対して噴霧し、第４層を被覆した粒子を調製した。(3) Preparation of third layer 1824.0 kg of methanol was added to and mixed with a solution of 8.1 g of hypromellose in 4560 g of purified water to prepare a hypromellose solution (water / alcohol mixture). Subsequently, 71.2 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E was added and dissolved in this hypromellose solution, and 40.7 g of calcium carbonate was added and dispersed. This dispersion was sprayed onto 300.0 g of particles coated with the third layer using a fluidized bed granulator (Glatt; product name GPCG-1) to prepare particles coated with the fourth layer. .
（口腔内崩壊錠の調製）
実施例４で調製したマンニトール造粒物239.9mgと本発明のアトルバスタチン含有粒子60.1mgを混合し、オートグラフを用いて打錠して、本発明の口腔内崩壊錠を製した。(Preparation of orally disintegrating tablets)
239.9 mg of the mannitol granulated product prepared in Example 4 and 60.1 mg of atorvastatin-containing particles of the present invention were mixed and tableted using an autograph to produce an orally disintegrating tablet of the present invention.
実施例１７：
マンニトール253.5g、炭酸水素ナトリウム44.7g、マルチトール4.5g、アスパルテーム3.8g、フレーバー調製品8.3gを流動層造粒装置（Glatt社製；製品名GPCG-1）を用いて、マルチトール水溶液（マルチトール36.0gを含む）180.0gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。この造粒物233.9mgと実施例１４で調製したアトルバスタチン含有粒子66.3mgを混合し、オートグラフを用いて打錠し、加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Example 17:
Using a fluidized bed granulator (Glatt; product name GPCG-1), 253.5 g of mannitol, 44.7 g of sodium hydrogen carbonate, 4.5 g of maltitol, 3.8 g of aspartame, and 8.3 g of the flavor preparation were used. Granulated at 180.0 g (including 36.0 g of tall) to prepare granules for orally disintegrating tablets. 233.9 mg of this granulated product and 66.3 mg of atorvastatin-containing particles prepared in Example 14 were mixed, tableted using an autograph, and humidified and dried (25-30 ° C./40-62% RH / 18 hours). Then, the orally disintegrating tablet of the present invention was produced.
実施例１８：
（アトルバスタチン含有粒子の調製）
実施例１で調製した第３層を被覆した粒子300.0gに対して、マンニトール60gと炭酸水素ナトリウム60gを精製水1080gに溶解した液を流動層造粒装置（Glatt社製；製品名GPCG-1）を用いて噴霧し、第４層を被覆した粒子を調製した。Example 18:
(Preparation of atorvastatin-containing particles)
A solution obtained by dissolving 60 g of mannitol and 60 g of sodium hydrogen carbonate in 1080 g of purified water with respect to 300.0 g of the particles coated with the third layer prepared in Example 1 is a fluidized bed granulator (manufactured by Glatt; product name GPCG-1 ) To prepare particles coated with the fourth layer.
（口腔内崩壊錠の調製）
マンニトール253.5g、炭酸水素ナトリウム44.7g、ラクチトール（ダニスコジャパン製、製品名ラクチトールMC）4.5g、アスパルテーム3.8g、フレーバー調製品8.3gを流動層造粒装置（Glatt社製；製品名GPCG-1）を用いて、ラクチトール水溶液（ラクチトール36.0gを含む）180.0gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。この造粒物243.8mgとアトルバスタチン含有粒子86.2mgを混合し、オートグラフを用いて打錠し、加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の口腔内崩壊錠を製した。(Preparation of orally disintegrating tablets)
Fluidized bed granulator (Glatt; product name: GPCG-1) 253.5 g of mannitol, 44.7 g of sodium bicarbonate, 4.5 g of lactitol (manufactured by Danisco Japan, product name Lactitol MC), 3.8 g of aspartame, and 8.3 g of flavor preparation Was then granulated with 180.0 g of an aqueous lactitol solution (including 36.0 g of lactitol) to prepare a granulated product for orally disintegrating tablets. 243.8 mg of this granulated product and 86.2 mg of atorvastatin-containing particles are mixed, tableted using an autograph, and humidified and dried (25-30 ° C / 40-62% RH / 18 hours). An orally disintegrating tablet was made.
実施例１９：
（アトルバスタチン含有粒子の調製）
（１）第１層の調製
ラウリル硫酸ナトリウム5.42kgおよびヒプロメロース（HPMC）2.17kgを精製水43.36kgに溶解した液に、アトルバスタチンカルシウム三水和物5.42kgを攪拌下添加し、分散液を調製した。調製した分散液を、流動層造粒装置を用いて、結晶セルロース（粒）5.42kgに噴霧し、第１層を被覆した粒子を調製した。Example 19:
(Preparation of atorvastatin-containing particles)
(1) Preparation of first layer To a solution obtained by dissolving 5.42 kg of sodium lauryl sulfate and 2.17 kg of hypromellose (HPMC) in 43.36 kg of purified water, 5.42 kg of atorvastatin calcium trihydrate was added with stirring to prepare a dispersion. . The prepared dispersion was sprayed onto 5.42 kg of crystalline cellulose (grains) using a fluidized bed granulator to prepare particles covering the first layer.
（２）第２層の調製
ヒプロメロース9.9gを精製水558.2gに溶解した液にメタノール2233.0gを添加・混合し、ヒプロメロース液（水・アルコール混液）を調製した。このヒプロメロース液に、続いてポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート87.1gを添加し溶解させ、タルク49.8gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて、第１層を被覆した粒子300.0gに対して噴霧し、第２層を被覆した粒子を調製した。(2) Preparation of second layer 2233.0 g of methanol was added to and mixed with 9.9 g of hypromellose dissolved in 558.2 g of purified water to prepare a hypromellose solution (water / alcohol mixture). Subsequently, 87.1 g of polyvinyl acetal diethylaminoacetate was added and dissolved in this hypromellose solution, and 49.8 g of talc was added and dispersed. This dispersion was sprayed onto 300.0 g of particles coated with the first layer using a fluidized bed granulator to prepare particles coated with the second layer.
（３）第３層の調製
メチルセルロース5.2gを精製水99.4gに溶解した液に、炭酸水素ナトリウム（東ソー製、重炭酸ナトリウム、以下同じ）52.3gを精製水994.2gに溶解した液を添加・混合した。この混合液を、第２層を被覆した粒子270.0gに対し、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第３層を被覆した粒子を調製した。(3) Preparation of the third layer To a solution obtained by dissolving 5.2 g of methylcellulose in 99.4 g of purified water, a solution obtained by dissolving 52.3 g of sodium hydrogen carbonate (manufactured by Tosoh Corporation, sodium bicarbonate, the same shall apply hereinafter) in 994.2 g of purified water is added. Mixed. This mixed solution was sprayed on 270.0 g of the particles coated with the second layer using a fluidized bed granulator to prepare particles coated with the third layer.
（４）第４層の調製
メチルセルロース150gを精製水2850.0gに溶解した液を、第３層を被覆した粒子300.0gに対し、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第４層を被覆した粒子を調製した。
（口腔内崩壊錠の調製）
実施例４で調製したマンニトール造粒物204.53mgと本発明のアトルバスタチン含有粒子95.47mgとを混合し、オートグラフを用いて打錠して、本発明の口腔内崩壊錠を製造した。(4) Preparation of the fourth layer A solution obtained by dissolving 150 g of methylcellulose in 2850.0 g of purified water was sprayed onto the 300.0 g of particles coated with the third layer using a fluidized bed granulator to coat the fourth layer. Particles were prepared.
(Preparation of orally disintegrating tablets)
204.53 mg of the mannitol granulated product prepared in Example 4 and 95.47 mg of atorvastatin-containing particles of the present invention were mixed and tableted using an autograph to produce the orally disintegrating tablet of the present invention.
実施例２０：
（アトルバスタチン含有粒子の調製）
（１）第２層の調製
メチルセルロース10.9gを精製水206.2gに溶解した液に、炭酸水素ナトリウム108.5gを精製水2061.9gに溶解した液を添加・混合した。この混合液を、実施例１９で調製した第１層を被覆した粒子400.0gに対し、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第２層を被覆した粒子を調製した。Example 20:
(Preparation of atorvastatin-containing particles)
(1) Preparation of second layer A solution prepared by dissolving 108.5 g of sodium hydrogen carbonate in 2061.9 g of purified water was added to and mixed with 10.9 g of methyl cellulose dissolved in 206.2 g of purified water. This mixed solution was sprayed to 400.0 g of the particles coated with the first layer prepared in Example 19 using a fluidized bed granulator to prepare particles coated with the second layer.
（２）第３層の調製
ヒプロメロース10.8gを精製水607.6gに溶解した液にメタノール2430.2gを添加・混合し、ヒプロメロース液（水・アルコール混液）を調製した。このヒプロメロース液に、続いてポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート94.9gを添加し溶解させ、タルク54.2gを添加し分散させた。この分散液を、流動層造粒装置を用いて、第２層を被覆した粒子400.0gに対して噴霧し、第３層を被覆した粒子を調製した。(2) Preparation of the third layer 2430.2 g of methanol was added to and mixed with 10.8 g of hypromellose dissolved in 607.6 g of purified water to prepare a hypromellose solution (water / alcohol mixture). Subsequently, 94.9 g of polyvinyl acetal diethylaminoacetate was added and dissolved in this hypromellose solution, and 54.2 g of talc was added and dispersed. This dispersion was sprayed onto 400.0 g of particles coated with the second layer using a fluidized bed granulator to prepare particles coated with the third layer.
（３）第４層の調製
マンニトール20.0gを精製水180.0gに溶解した液を、第３層を被覆した粒子400.0gに対し、流動層造粒装置を用いて噴霧し、第４層を被覆した粒子を調製した。(3) Preparation of the fourth layer A solution obtained by dissolving 20.0 g of mannitol in 180.0 g of purified water is sprayed onto the 400.0 g of particles coated with the third layer using a fluidized bed granulator to cover the fourth layer. Particles were prepared.
（口腔内崩壊錠の調製）
実施例４で調製したマンニトール造粒物229.65mgと本発明のアトルバスタチン含有粒子70.35mgとを混合し、オートグラフを用いて打錠して、本発明の口腔内崩壊錠を製造した。(Preparation of orally disintegrating tablets)
229.65 mg of the mannitol granule prepared in Example 4 and 70.35 mg of atorvastatin-containing particles of the present invention were mixed and tableted using an autograph to produce the orally disintegrating tablet of the present invention.
比較例１：
実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子6314.0g、マンニトール19886.0g、マルトース300.0g、アスパルテーム250.0g、フレーバー調製品550.0gの混合物を流動層造粒装置（Glatt社製、製品名GPCG5/15）を用いて、マルトース水溶液（マルトース2400.0g含む）12000.0gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。この造粒物にステアリン酸マグネシウム300.0gを混合し、この混合物をロータリー打錠機を用いて１錠300mgで打錠し、加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Comparative Example 1:
A mixture of 6314.0 g of atorvastatin-containing particles prepared in Example 2, 1988. g of mannitol, 300.0 g of maltose, 250.0 g of aspartame, and 550.0 g of a flavor preparation was used using a fluidized bed granulator (product name: GPCG5 / 15, manufactured by Glatt). Then, it was granulated with 12000.0 g of an aqueous maltose solution (including 2400.0 g of maltose) to prepare a granulated product for orally disintegrating tablets. This granulated product is mixed with 300.0 g of magnesium stearate, and this mixture is tableted with 1 tablet 300 mg using a rotary tableting machine, and humidified and dried (25-30 ° C / 40-62% RH / 18 hours). And the orally disintegrating tablet of the present invention was produced.
比較例２：
実施例４で調製したマンニトール造粒物263.7mgと実施例１で調製したアトルバスタチン含有粒子66.3mgを混合し、オートグラフを用いて打錠し、加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Comparative Example 2:
263.7 mg of the mannitol granule prepared in Example 4 and 66.3 mg of atorvastatin-containing particles prepared in Example 1 were mixed, compressed into tablets using an autograph, and humidified and dried (25-30 ° C / 40-62%). RH / 18 hours) to produce an orally disintegrating tablet of the present invention.
比較例３：
実施例４で調製したマンニトール造粒物225.1mgおよび沈降炭酸カルシウム造粒物11.8mg、実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子63.1mgを混合し、オートグラフを用いて打錠し、加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Comparative Example 3:
225.1 mg of mannitol granules prepared in Example 4, 11.8 mg of precipitated calcium carbonate granules and 63.1 mg of atorvastatin-containing particles prepared in Example 2 were mixed, compressed into tablets using an autograph, and humidified and dried ( 25-30 ° C./40-62% RH / 18 hours) to produce an orally disintegrating tablet of the present invention.
比較例４：
実施例４で調製したマンニトール造粒物225.1mg、炭酸水素ナトリウム11.8mg、実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子63.1mgを混合し、オートグラフを用いて打錠し、加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Comparative Example 4:
225.1 mg of granulated mannitol prepared in Example 4, 11.8 mg of sodium bicarbonate and 63.1 mg of atorvastatin-containing particles prepared in Example 2 were mixed, compressed into tablets using an autograph, and humidified and dried (25-30). C./40 to 62% RH / 18 hours) to produce an orally disintegrating tablet of the present invention.
比較例５：
実施例４で調製したマンニトール造粒物165.8mg、酸化マグネシウム（和光純薬製）71.1mg、実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子63.1mgを混合し、オートグラフを用いて打錠し、加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Comparative Example 5:
165.8 mg of mannitol granulated product prepared in Example 4, 71.1 mg of magnesium oxide (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and 63.1 mg of atorvastatin-containing particles prepared in Example 2 were mixed, tableted using an autograph, and humidified and dried. The treatment (25-30 ° C./40-62% RH / 18 hours) was performed to produce an orally disintegrating tablet of the present invention.
比較例６：
実施例４で調製したマンニトール造粒物165.8mg、フルクトース（和光純薬製）71.1mg、実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子63.1mgを混合し、オートグラフを用いて打錠し、加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Comparative Example 6:
165.8 mg of mannitol granules prepared in Example 4, 71.1 mg of fructose (manufactured by Wako Pure Chemical Industries), and 63.1 mg of atorvastatin-containing particles prepared in Example 2 were mixed, compressed into tablets using an autograph, and humidified and dried. (25-30 degreeC / 40-62% RH / 18 hours) was performed, and the orally disintegrating tablet of this invention was manufactured.
比較例７：
実施例４で調製したマンニトール造粒物165.8mg、リン酸水素カリウム（関東化学製）71.1mg、実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子63.1mgを混合し、オートグラフを用いて打錠し、加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Comparative Example 7:
165.8 mg of mannitol granules prepared in Example 4, 71.1 mg of potassium hydrogen phosphate (manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.), and 63.1 mg of atorvastatin-containing particles prepared in Example 2 were mixed, compressed into tablets using an autograph, and humidified. Drying treatment (25-30 ° C./40-62% RH / 18 hours) was performed to produce an orally disintegrating tablet of the present invention.
比較例８：
実施例４で調製したマンニトール造粒物165.8mg、ポリエチレングリコール400（三洋化成製）71.1mg、実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子63.1mgを混合し、オートグラフを用いて打錠し、加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Comparative Example 8:
165.8 mg of mannitol granulated product prepared in Example 4, 71.1 mg of polyethylene glycol 400 (manufactured by Sanyo Kasei) and 63.1 mg of atorvastatin-containing particles prepared in Example 2 were mixed, tableted using an autograph, and dried by humidification. The treatment (25-30 ° C./40-62% RH / 18 hours) was performed to produce an orally disintegrating tablet of the present invention.
比較例９：
実施例４で調製したマンニトール造粒物165.8mg、スクロース（和光純薬製）71.1mg、実施例２で調製したアトルバスタチン含有粒子63.1mgを混合し、オートグラフを用いて打錠し、加湿乾燥処理（25〜30℃/40〜62%RH/18時間）を行って、本発明の口腔内崩壊錠を製した。Comparative Example 9:
165.8 mg of mannitol granules prepared in Example 4, 71.1 mg of sucrose (manufactured by Wako Pure Chemical Industries), and 63.1 mg of atorvastatin-containing particles prepared in Example 2 are mixed, compressed into tablets using an autograph, and humidified and dried. (25-30 degreeC / 40-62% RH / 18 hours) was performed, and the orally disintegrating tablet of this invention was manufactured.
実験例１：炭酸カルシウムの有用性
（液置換溶出試験）
以下の実験例で実施した液置換溶出試験は、口腔内崩壊錠の水なし服用を想定し、ヒトにおける薬物動態（ＰＫ）を予測可能な溶出試験法として、以下の条件を設定した。すなわち、日本薬局方溶出試験第１液（JP1）300mLを用いてパドル法（50rpm）を開始し、30分の時点で、日本薬局方溶出試験第２液（JP2）の5倍濃縮液600mLを追加した。
本実験例では、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE（Eudragit E）を含む薬物含有粒子を含む口腔内崩壊錠（実施例２及び比較例１の比較；結果を図１に示す）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（AEA）を含む薬物含有粒子を含む口腔内崩壊錠（実施例１及び比較例２の比較；結果を図２に示す）について、液置換溶出試験を実施した。Experimental Example 1: Usefulness of calcium carbonate (liquid displacement dissolution test)
In the liquid displacement dissolution test carried out in the following experimental examples, the following conditions were set as a dissolution test method capable of predicting pharmacokinetics (PK) in humans, assuming oral use of orally disintegrating tablets without water. That is, the paddle method (50 rpm) was started using 300 mL of the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test 1st liquid (JP1), and at 30 minutes, 600 mL of 5 times concentrated solution of the Japanese Pharmacopoeia Dissolution 2nd liquid (JP2) was added. Added.
In this experimental example, an orally disintegrating tablet containing drug-containing particles containing aminoalkyl methacrylate copolymer E (Eudragit E) (comparison between Example 2 and Comparative Example 1; the results are shown in FIG. 1), polyvinyl acetal diethylaminoacetate (AEA) ) Was orally disintegrating tablets containing drug-containing particles (comparison of Example 1 and Comparative Example 2; the results are shown in FIG. 2) were subjected to a liquid displacement dissolution test.
アトルバスタチン及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する核のEudragit E被覆粒を含有する口腔内崩壊錠（図１の比較例１）、あるいは、同核のAEA被覆粒を含有する口腔内崩壊錠（図２の比較例２）のいずれにおいても、薬物溶出が抑えられることが判明した。いずれも、JP1（0〜30min）で凝集が観察され、この凝集が原因と考えられた。口腔内崩壊錠の賦形剤のマンニトールの一部分を炭酸カルシウム（CaCO3）に置換することにより、粒は凝集せず、分散性が改善され、薬物溶出が改善されることが判明した（図１の実施例２、図２の実施例１）。Orally disintegrating tablet containing core Eudragit E-coated granules containing atorvastatin and sodium lauryl sulfate (Comparative Example 1 in FIG. 1) or orally disintegrating tablet containing homonuclear AEA-coated grains (comparison of FIG. 2) In any of Examples 2), it was found that drug elution was suppressed. In both cases, aggregation was observed at JP1 (0 to 30 min), and this aggregation was considered to be the cause. By substituting a part of mannitol, which is an excipient for orally disintegrating tablets, with calcium carbonate (CaCO 3 ), it was found that the grains do not aggregate, dispersibility is improved, and drug dissolution is improved (FIG. 1). Example 2 of FIG. 2, Example 1 of FIG.
実験例２：炭酸カルシウム10%以上の有用性
（液置換溶出試験）
本実験例では、口腔内崩壊錠の賦形剤のマンニトールの炭酸カルシウムへの置換率が、0%（比較例１）、5%（比較例３）、10%（実施例４）、15%（実施例５）、25%（実施例６、実施例３）、50%（実施例７）、100%（実施例８）である各口腔内崩壊錠を用いて、実験例１と同じ条件で液置換溶出試験を実施した。
結果を図３に示す。口腔内崩壊錠の賦形剤のマンニトールの一部分を炭酸カルシウムに置換した結果、10%以上の炭酸カルシウムに置換することにより、薬物溶出が改善されることが判明した。Experimental example 2: Usefulness of 10% or more calcium carbonate (liquid displacement dissolution test)
In this experimental example, the rate of substitution of the excipient of the orally disintegrating tablet with mannitol for calcium carbonate was 0% (Comparative Example 1), 5% (Comparative Example 3), 10% (Example 4), 15% (Example 5), 25% (Example 6, Example 3), 50% (Example 7), 100% (Example 8), using the orally disintegrating tablets, the same conditions as in Experimental Example 1 A liquid displacement elution test was conducted.
The results are shown in FIG. As a result of substituting a part of mannitol, which is an excipient for orally disintegrating tablets, with calcium carbonate, it was found that the drug dissolution was improved by substituting 10% or more of calcium carbonate.
実験例３：炭酸カルシウム以外の物質の有用性
（液置換溶出試験）
本実験例では、炭酸カルシウム以外の物質により同様の効果が得られるか否かを検討した。
結果を図４に示す。炭酸カルシウムの他、炭酸水素ナトリウム（実施例９）、炭酸水素カリウム（実施例１０）、炭酸マグネシウム（実施例１１）でも同様の効果（分散性改善による溶出改善）が認められた。Experimental example 3: Usefulness of substances other than calcium carbonate (liquid displacement elution test)
In this experimental example, it was examined whether or not the same effect can be obtained by substances other than calcium carbonate.
The results are shown in FIG. In addition to calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate (Example 9), potassium hydrogen carbonate (Example 10), and magnesium carbonate (Example 11) showed the same effect (dissolution improvement by improving dispersibility).
実験例４：炭酸水素ナトリウムの有用性
（液置換溶出試験）
本実験例では、炭酸水素ナトリウムの効果を確認するために、Eudragit Eを含む薬物含有粒子を含む口腔内崩壊錠（実施例２及び比較例１の比較；結果を図５に示す）、AEAを含む薬物含有粒子を含む口腔内崩壊錠（実施例１４及び比較例２の比較；結果を図６に示す）について、液置換溶出試験を実施した。
アトルバスタチン及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する核のEudragit E被覆粒を含有する口腔内崩壊錠（図５の比較例１）、あるいは、同核のAEA被覆粒を含有する口腔内崩壊錠（図６の比較例２）のいずれにおいても、薬物溶出が抑えられた。いずれも、JP1（0〜30min）で凝集が観察され、この凝集が原因と考えられた。口腔内崩壊錠の賦形剤のマンニトールの一部分を炭酸水素ナトリウムに置換することにより、粒は凝集せず、分散性が改善され、薬物溶出が改善されることが判明した（図５の実施例１３、図６の実施例１４）。Experimental Example 4: Usefulness of sodium bicarbonate (liquid displacement elution test)
In this experimental example, in order to confirm the effect of sodium bicarbonate, orally disintegrating tablets containing drug-containing particles containing Eudragit E (comparison of Example 2 and Comparative Example 1; the results are shown in FIG. 5), AEA A liquid displacement dissolution test was carried out on the orally disintegrating tablets containing the contained drug-containing particles (comparison of Example 14 and Comparative Example 2; the results are shown in FIG. 6).
Orally disintegrating tablet containing Eudragit E-coated granules containing atorvastatin and sodium lauryl sulfate (Comparative Example 1 in FIG. 5), or orally disintegrating tablet containing AEA-coated grains of the same nucleus (Comparison of FIG. 6) In any of Examples 2), drug elution was suppressed. In both cases, aggregation was observed at JP1 (0 to 30 min), and this aggregation was considered to be the cause. By substituting sodium bicarbonate for a portion of the excipient of the orally disintegrating tablet with sodium bicarbonate, it was found that the granules do not aggregate, dispersibility is improved, and drug dissolution is improved (Example of FIG. 5). 13, Example 14 of FIG.
実験例５：炭酸水素ナトリウム10%以上の有用性
（液置換溶出試験）
本実験例では、口腔内崩壊錠の賦形剤のマンニトールの炭酸水素ナトリウムへの置換率が、5%（比較例１）、10%（実施例１２）、15%（実施例１３）、30%（実施例９）である各口腔内崩壊錠を用いて、液置換溶出試験を実施した。
結果を図７に示す。口腔内崩壊錠の賦形剤のマンニトールの一部分を炭酸水素ナトリウムに置換した結果、10%以上の炭酸水素ナトリウムに置換することにより、薬物溶出が改善されることが判明した。Experimental example 5: Usefulness of sodium hydrogencarbonate 10% or more (liquid displacement elution test)
In this experimental example, the substitution rate of mannitol in the orally disintegrating tablet excipient with sodium bicarbonate was 5% (Comparative Example 1), 10% (Example 12), 15% (Example 13), 30 Using each orally disintegrating tablet of% (Example 9), a liquid displacement dissolution test was performed.
The results are shown in FIG. As a result of substituting a part of mannitol, which is an excipient for orally disintegrating tablets, with sodium bicarbonate, it was found that the drug dissolution was improved by substituting 10% or more of sodium bicarbonate.
実験例６：結合剤のマルチトールの有用性
（錠剤硬度試験）
アトルバスタチン及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する核のEudragit E被覆粒を含有する口腔内崩壊錠（実施例１３）及びAEA被覆粒を含有する口腔内崩壊錠（実施例１４）と、結合剤のマルトースをマルチトールに置換した口腔内崩壊錠（実施例１５、１７）の錠剤硬度を硬度測定装置（PHARMATRON社製、Model 6D）により、測定した。実施例１３、１４（マルトース）の口腔内崩壊錠（加湿乾燥処理せず）の錠剤硬度は53N、50Nであり、実施例１５、１７（マルチトール）の口腔内崩壊錠（加湿乾燥処理実施）の錠剤硬度は37N、34Nであった。口腔内崩壊錠の結合剤のマルトースをマルチトールに置換した結果、マルトースと同様に加湿乾燥による硬度上昇が認められた。Experimental Example 6: Usefulness of the binding agent maltitol (tablet hardness test)
Orally disintegrating tablets containing core Eudragit E-coated granules containing atorvastatin and sodium lauryl sulfate (Example 13) and orally disintegrating tablets containing AEA-coated grains (Example 14), and a combination of maltose binders The tablet hardness of the orally disintegrating tablets (Examples 15 and 17) substituted with tall was measured with a hardness measuring device (Model 6D, manufactured by PHARMATRON). The tablet hardness of the orally disintegrating tablets of Examples 13 and 14 (maltose) (not humidified and dried) was 53N and 50N, and the orally disintegrating tablets of Examples 15 and 17 (maltitol) (humidified and dried) The tablet hardness was 37N and 34N. As a result of substituting maltose as a binder for orally disintegrating tablets with maltitol, an increase in hardness due to humidification drying was observed as in the case of maltose.
（液置換溶出試験）
錠剤硬度を測定したアトルバスタチン及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する核のEudragit E被覆粒を含有する口腔内崩壊錠（実施例１３、１５）の液置換溶出試験を実施した。
結果を図８に示す。液置換試験においても良好なプロファイルを示し、マルトースと同様の性能の有することが確認された。(Liquid displacement dissolution test)
A liquid displacement dissolution test of orally disintegrating tablets (Examples 13 and 15) containing Eudragit E-coated granules containing atorvastatin and sodium lauryl sulfate with tablet hardness measured was performed.
The results are shown in FIG. The liquid replacement test also showed a good profile and was confirmed to have the same performance as maltose.
（液置換溶出試験）
錠剤硬度を測定したアトルバスタチン及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する核のAEA被覆粒を含有する口腔内崩壊錠（実施例１４、１７）の液置換溶出試験を実施した。
結果を図９に示す。液置換試験においても良好なプロファイルを示し、マルトースと同様の性能の有することが確認された。(Liquid displacement dissolution test)
A liquid displacement dissolution test of orally disintegrating tablets (Examples 14 and 17) containing core AEA-coated granules containing atorvastatin and sodium lauryl sulfate whose tablet hardness was measured was performed.
The results are shown in FIG. The liquid replacement test also showed a good profile and was confirmed to have the same performance as maltose.
実験例７：炭酸カルシウム膜及び炭酸水素ナトリウム膜の有用性
（液置換溶出試験）
アトルバスタチン及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する核のEudragit E被覆粒（被覆粒子の第３層がEudragit E、タルク、ヒプロメロースからなる）を含有する口腔内崩壊錠において、第３層のタルクを炭酸カルシウムに置換した口腔内崩壊錠（実施例１６）及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーE（Eudragit E）及びタルクを含む被覆膜の外側に炭酸水素ナトリウムを被覆した薬物含有粒子を含む口腔内崩壊錠（実施例１８）の液置換溶出試験を実施した。
結果を図１０に示す。Eudragit E膜のタルク（可塑剤）を炭酸カルシウムに置き換えたところ、溶出が改善された。また、炭酸水素ナトリウムを外側に被覆した場合も溶出が改善された。このことから、賦形剤として配合する他、微粒子の被覆成分として用いた場合も、本発明の所望の効果を有することが確認された。Experimental Example 7: Usefulness of calcium carbonate membrane and sodium bicarbonate membrane (liquid displacement elution test)
In orally disintegrating tablets containing core Eudragit E-coated granules containing atorvastatin and sodium lauryl sulfate (the third layer of coated particles consists of Eudragit E, talc, and hypromellose), the third layer of talc is replaced with calcium carbonate Orally disintegrating tablet (Example 16) and orally disintegrating tablet containing drug-containing particles coated with sodium hydrogen carbonate on the outside of a coating film containing aminoalkyl methacrylate copolymer E (Eudragit E) and talc (Example 18) A liquid displacement elution test was conducted.
The results are shown in FIG. When the talc (plasticizer) of Eudragit E membrane was replaced with calcium carbonate, elution was improved. Also, elution was improved when sodium bicarbonate was coated on the outside. From this, it was confirmed that, when blended as an excipient and used as a fine particle coating component, the desired effects of the present invention were obtained.
実験例８：炭酸カルシウムの有用性（in vivo）
（イヌ試験）
炭酸カルシウムの有用性をvivoで評価するために、口腔内崩壊錠の水なし服用を想定し、少量の水（5mL）で投与するイヌ試験を実施した。健常人を想定し、胃内酸性イヌで評価した。
賦形剤としてマンニトールを含有する比較例１（Eudragit E被覆）、マンニトールを全て炭酸カルシウムに置換した実施例２（Eudragit E被覆）及び実施例１（AEA被覆）、マンニトールの一部（25%）を炭酸カルシウムに置換した実施例３（Eudragit E被覆）について、実験を行った。Experimental Example 8: Usefulness of calcium carbonate (in vivo)
(Dog test)
In order to evaluate the usefulness of calcium carbonate in vivo, a canine test was conducted in which an orally disintegrating tablet was taken without water and administered with a small amount of water (5 mL). A healthy person was assumed and evaluated by an acidic dog in the stomach.
Comparative Example 1 (Eudragit E coating) containing mannitol as an excipient, Example 2 (Eudragit E coating) and Example 1 (AEA coating) in which all mannitol was replaced with calcium carbonate, part of mannitol (25%) An experiment was conducted on Example 3 (Eudragit E coating) in which is replaced with calcium carbonate.
結果を表１及び図１１に示す。「ＡＵＣ」はＡＵＣ０−８ｈを意味する。口腔内崩壊錠の賦形剤のマンニトールの部分を炭酸カルシウムに置き換えた処方（実施例２）、および、一部を炭酸カルシウムに置き換えた処方（実施例３）において、マンニトールの処方（比較例１）に比し、大幅に生物学的利用率が改善することが確認された。また、AEA被覆においても炭酸カルシウムの有用性が示された（実施例１）。このことから、in vivo（イヌ）においても、本発明の所望の効果を有することが確認された。The results are shown in Table 1 and FIG. “AUC” means AUC 0-8h . In the formulation (Example 2) in which the mannitol part of the excipient of the orally disintegrating tablet was replaced with calcium carbonate and the formulation (Example 3) in which a part was replaced with calcium carbonate, the formulation of mannitol (Comparative Example 1) It was confirmed that the bioavailability was significantly improved compared to The usefulness of calcium carbonate was also demonstrated in AEA coating (Example 1). From this, it was confirmed that the desired effect of the present invention was obtained also in vivo (dog).
本発明の粒子状医薬組成物は、現在医療の現場に提供されているアトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩を含有してなる固形製剤に比し、同等以上の薬物分散性・溶出性を示しており、口腔内における不快な味の隠蔽を施しても消化管内における速やかな分散性・溶出性を達成できる医薬組成物として有用である。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。The particulate pharmaceutical composition of the present invention has a drug dispersibility and dissolution property equal to or higher than that of a solid preparation containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof currently provided in the medical field. It is useful as a pharmaceutical composition that can achieve rapid dispersibility and dissolution in the digestive tract even when an unpleasant taste is masked in the oral cavity.
As mentioned above, although this invention was demonstrated along the specific aspect, the deformation | transformation and improvement obvious to those skilled in the art are included in the scope of the present invention.
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