JPWO2009020058A1 - 脱髄病変へのドラッグデリバリーシステム及び脱髄病変の生化学的マーカー - Google Patents
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Abstract
Description
また、本発明は、脱髄病変の生化学的マーカーを提供することを目的とする。
脱髄を生じた軸索周囲では病態に応じた様々な反応(炎症、貪食、細胞増殖、細胞死等)が生じており、脱髄疾患の治療においてはこれら局所的な反応を制御ないし活性化することが肝要となる。脱髄病変以外の正常脳やその他臓器に副作用や副反応を及ぼさないようなドラッグデリバリーの技法が開発されれば、治療薬の投与量の減量、副作用・副反応の抑制、効果の増強が得られるものと考えられる。
本発明者らは、ヒト脱髄病変にコンタクチン(Contactin)分子が特異的に高発現することを確認し、抗コンタクチン抗体がヒト脱髄病変に集積することを確認した。
本発明者らは、コンタクチン分子が脱髄病変に特異的に高発現し、かつ体液中に分泌され、濃度測定が可能であることを確認した。
本発明は、これらの知見に基づいて完成されたものである。
本発明の要旨は以下の通りである。
(2)脱髄疾患が、先天性髄鞘形成不全疾患、中枢神経系脱髄疾患、末梢神経系脱髄疾患、精神疾患、放射線照射後白質脳症及び化学療法後白質脳症からなる群より選択される(1)記載のデリバリーシステム。
(3)コンタクチンを特異的に認識できる物質がコンタクチンに対する特異的抗体である(1)又は(2)記載のデリバリーシステム。
(4)脱髄疾患の予防及び/又は治療薬の有効成分が、Fc受容体γ鎖を活性化することができる物質である(1)〜(3)のいずれかに記載のデリバリーシステム。
(A)オリゴデンドログリア前駆細胞の分化を促進する。
(B)Fynチロシンキナーゼを活性化する。
(C)ミエリン塩基性蛋白の発現を促進する。
(7)体液におけるコンタクチンの発現を測定することを含む、脱髄疾患の評価及び/又は鑑別方法。
(8)脱髄疾患が、先天性髄鞘形成不全疾患、中枢神経系脱髄疾患、末梢神経系脱髄疾患、精神疾患、放射線照射後白質脳症及び化学療法後白質脳症からなる群より選択される(7)記載の方法。
(9)体液が、脳脊髄液又は血液である(7)又は(8)記載の方法。
(11)コンタクチンの発現をRNAレベルで測定する(7)〜(9)のいずれかに記載の方法。
(12)体液におけるコンタクチンの発現を測定することができる試薬を含む、脱髄疾患を評価及び/又は鑑別するためのキット。
(13)脱髄疾患が、先天性髄鞘形成不全疾患、中枢神経系脱髄疾患、末梢神経系脱髄疾患、精神疾患、放射線照射後白質脳症及び化学療法後白質脳症からなる群より選択される(12)記載のキット。
(15)試薬が、下記(i)、(ii)又は(iii)のいずれかである(12)〜(14)のいずれかに記載のキット。
(i)コンタクチンに対する特異的抗体
(ii)コンタクチンのmRNAと特異的にハイブリダイズできる核酸プローブ
(iii)コンタクチンのmRNAを鋳型として合成されるcDNAを特異的に増幅できる少なくとも1対の核酸プライマー
(17)コンタクチンを特異的に認識できる物質が脱髄疾患の予防及び/又は治療薬の有効成分に結合したものを有効な量で被験者に投与することを含む、脱髄疾患の予防及び/又は治療薬の有効成分を脱髄病変にデリバリーする方法。
(18)コンタクチンを特異的に認識できる物質が脱髄疾患の予防及び/又は治療薬の有効成分に結合したものを有効な量で被験者に投与することを含む、脱髄疾患を予防及び/又は治療する方法。
(19)脱髄疾患を予防及び/又は治療するための医薬組成物を製造するための、コンタクチンを特異的に認識できる物質が脱髄疾患の予防及び/又は治療薬の有効成分に結合したものの使用。
また、本発明により、脱髄疾患の評価や鑑別を生化学的に行うことが可能となった。
本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願、特願2007‐202776の明細書および/または図面に記載される内容を包含する。
本発明は、コンタクチンを特異的に認識できる物質が、脱髄疾患の予防及び/又は治療薬の有効成分に結合していることを特徴とする、脱髄疾患の予防及び/又は治療薬デリバリーシステムを提供する。
コンタクチンに対する特異的抗体は、ポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体のいずれであってもよく、例えば、goat polyclonal 抗Contactin抗体(Santa Cruz Biotechnology社製)、goat polyclonal抗Contactin抗体(R&D Systems社製)、mouse monoclonal 抗Contactin抗体(R&D Systems社製)、mouse monoclonal抗Contactin抗体(BD Biosciences社製)、mouse monoclonal 抗Contactin抗体(UC Davis/NINDS/NIMH NeuroMab Facility製)、rabbit polyclonal 抗Contactin抗体(Chemicon社製)などが入手可能であり、本発明において利用できる。また、常法により作製したものを利用してもよい。
コンタクチンの受容体としては、Neurofascin-155、Caspr/Paranodin、Nr-CAM、Neurofascin-186、Tenascinファミリー(Tenascin-Rを含む)、Phosphacan、Naチャネル、RPTPb(Falk J, et al. Bio Cell 94:327-334, 2002)、Notch(Hu QD et al. Cell 115:163-175, 2003)などが知られており、本発明において利用できる。
(B)Fynチロシンキナーゼを活性化する。
(C)ミエリン塩基性蛋白の発現を促進する。
あるいは、(A)〜(C)のいずれの作用を持たなくても、FcRγに特異的に結合して、ミエリン形成を促進する物質であればよい。Fc受容体γ鎖に対するリガンドとしては、抗Fc受容体γ鎖抗体(以下、「抗FcRγ抗体」と記す)、その改変体などを例示することができる。抗FcRγ抗体には、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体が含まれる。
例えば、ポリクローナル抗体を調製するには、免疫抗原のFcRγを動物に接種して免疫を行い、該免疫動物から抗FcRγ抗体含有物を採取し、抗体を分離精製すればよい。あるいは、FcRγの部分ペプチドを使用することも可能である。また、FcRγの塩基配列(GenBank M33195(ヒトの場合))より予測され、合成された人工ペプチドで免疫することも可能である。この際は、短いペプチド(一般に6〜18アミノ酸残基)を免疫原として用いるならば、Keyhole limpet haemocyaninなどのキャリア蛋白との複合体にするとよい。蛋白投与の場合は通常、50〜100μgで免疫する。
動物の免疫にあたっては、免疫抗原であるFcRγを動物(例えば、哺乳動物)に対して投与による抗体産生が可能な部位に単独であるいは担体、希釈剤とともに投与する。投与は、皮下注射による投与が好ましい。投与に際して抗体産生能を高めるため、完全フロイントアジュバントや不完全フロイントアジュバントを投与してもよい。投与は通常1週間毎に1回ずつ、モノクローナルならば1〜2回、ポリクローナルならば3〜4回行うとよい。
抗体は上記の方法で免疫された動物の血液、腹水などから採取される。抗体価の測定で最も多く使われるのはELISA(Enzyme Linked Immunosorbent Assay)法である。更に細かく検討するには、免疫細胞化学やWestern Blotを行うとよい。詳細については、Nelsonらの論文(P. N. Nelson et al., J. Clin. Pathol.: Mol. Pathol. 53, 111-117 (2000))を参照するとよい。
抗FcRγ抗体は、FcRγに特異的に結合して、所望の効果を奏するものであれば、IgG、IgA、IgMのいかなるクラスのものでもあってもよく、またそれらからFcあるいはFc領域を除去したFab'あるいはFab画分あるいはその重合体でもよい。また、抗FcRγ抗体の可変遺伝子部と、ヒトイムノグロブリン定常遺伝子とを融合させ、組み換え体として発現させたキメラ抗体を用いることもできる。
抗FcRγ抗体以外のFcRγを活性化することができる物質としては、以下のものを例示することができる。
2)抗FcγRIII抗体
3)FcγRIIのアンタゴニスト
4)FcRγの構造よりFcRγとの結合能が推測される人工化合物
5)IgGの中でもFcγRIに結合性が高いIgGのサブクラス
6)抗FcεRI抗体
3)のFcγRIIのアンタゴニストは、FcRγに対して抑制的(負に)働く機能を抑制する作用を持つ物質であればよい。
FcγRII(II型Fc受容体)はFcRγの活性に対して抑制的に働くので、これをアンタゴニスト(antagonist)でブロックした上で、FcRγを刺激をしてやると効果が高まると考えらる。
脱髄疾患の予防及び/又は治療薬の有効成分は、1種類のみ用いてもよいし、複数種を組み合わせて使用してもよい。
また、本発明は、体液におけるコンタクチンの発現を測定することを含む、脱髄疾患の評価及び/又は鑑別方法を提供する。
体液としては、脳脊髄液、血液などを例示することができる。
脱髄疾患の評価とは、脱髄疾患の病勢の定量的ないし定性的評価、脱髄病変有無の判定、臨床治験等における脱髄病変の増減を定量的に解析することを含む概念である。
脱髄疾患の鑑別とは、多発性硬化症の再発・寛解・二次進行型の鑑別を含む概念である。
また、本発明の方法は、脳虚血病変(脳梗塞や加齢性に生じる虚血性白質病変(認知症の原因ともなる)を含む)の評価や鑑別に用いることができる可能性がある。
コンタクチンの発現をタンパク質レベルで測定するためには、コンタクチンに対する特異的抗体を用いるとよい。抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体のいずれであってもよい。これらの抗体は公知の方法で製造することができる。ウェスタンブロット法で測定する場合には、抗体は、125I標識プロテインA、ペルオキシダーゼ結合IgGなどを用いて二次的に検出される。免疫組織化学分析法で測定する場合には、抗体は、蛍光色素、フェリチン、酵素などで標識するとよい。
cDNAマイクロアレイを利用する場合には、例えば、被験者の体液(例えば、脳脊髄液)サンプルから抽出したmRNAを逆転写酵素でcDNAに変換したものをビオチンなどで標識し、基板(例えば、ガラス基板)上に固定化した核酸プローブとハイブリダイゼーションさせ、蛍光強度を測定する。
被験者は、脱髄疾患への罹患が疑われる患者であるが、発病危険性が考えられるすべてのヒトを対象としてもよい。
脳脊髄液は、脳を浸漬している液であり、腰椎間より穿刺し、採取することができる。この採取方法は一般的にかつ安全に行われている。
血液は、静脈ないし動脈の穿刺により採取することができ、一般的かつ安全に行われている。
脱髄疾患及び体液は前述の通りである。
別の一例として、本発明のキットは、コンタクチンのmRNAと特異的にハイブリダイズできる核酸プローブを試薬として含む。核酸プローブは基板に固定されていてもよい。キットには、さらに、体液を採取するための器具、体液サンプルからRNAを抽出するための試薬類、RNAをノーザンブロット法で分析するための試薬及び検定器具類、取扱説明書などが含まれてもよい。取扱説明書には、キットの使用方法の他、脱髄疾患の評価及び/鑑定基準なども記載しておくとよい。
方法
脳疾患を有さない患者の死後脳4例、多発性硬化症による脱髄病変を有する患者の死後脳10例及び虚血性変化に伴う脱髄病変を有する患者の死後脳1例(全て新鮮無固定凍結標本で脳白質、死後経過時間9〜58時間)を、米国カルフォルニア州ロサンゼルス市のHuman Brain and Spinal Fluid Resource Centerより供与を受けた。同Centerよりドライアイス冷凍下で空輸された脳標本は慶應義塾大学医学部解剖学研究室へ到着後直ちに-80℃冷凍庫に保管した。個々の脳標本のサンプリング部位を凍結状態で切離し、得られた小標本を冷蔵下で4% paraformaldehyde phosphate-buffer solution(和光純薬工業株式会社製)に20時間浸漬し固定を行った。固定終了後、phosphate-buffer saline pH 7.4 (PBS:Ambion社製)に室温にて計3回各3分間浸漬し固定液を除去した。次に冷蔵下で20% sucrose(和光純薬工業株式会社製)in PBSに浸漬し、脳標本が標本瓶の底部に沈んだところで、再度新しく調整した20% sucrose in PBSに浸漬し、同様に標本瓶の底部に沈むまで静置した。脳標本より一回り大きい容器をアルミホイルで作成し、そこに満たしたTissue-Tek O.C.T. Compound(Sakura Finetechnical社製)内に脳標本を入れ、液体窒素に浸漬し凍結させた。凍結脳標本ブロックはCryostatミクロトーム(Leica社製)を用いて10μm厚に薄切し、アミノシランコートを施したプレパラート(松浪ガラス社製)上に回収した。プレパラートは使用まで-80℃冷凍庫内にて凍結保管した。凍結保管したプレパラートを使用する際には室温で30分間復温した後に、PBSに室温で10分間浸漬させてから使用した。
図1-Aの多発性硬化症患者脳の染色例で示すように、luxol fast blue染色及びnuclear fast red核染色により髄鞘は青色に、核は赤く染色される。図1-Aで白く脱色されている部位は脱髄病変である。この隣接標本において、抗Contactin抗体を投与し可視化したのが図1-Bである。抗Contactin抗体は図1-Aにおける脱髄病変に一致する領域に集積し緑色の蛍光として検出される。図2においては多発性硬化症患者脳9例(A〜P)及び脳疾患を有さない患者脳1例(S及びT)における同様の結果を示す(A/B、C/D、E/F、G/H、I/J、K/L、M/N、O/P、Q/R、S/Tはそれぞれ同一患者脳における隣接標本である)。図2-A〜Pで明らかなように、抗Contactin抗体は脱髄病変に限局しており、一方、図2-S, Tで明らかなように、脱髄を有さない患者脳においては同抗体は限局しない。他の脳疾患を有さない患者脳3例においても同様の結果であった。図3A, Bに示すように虚血性脳病変における二次的な脱髄病変(図3-A)においても、多発性硬化症例と同様に抗Contactin抗体は脱髄病変に局在を示した(図3-B)。図4に示すように、抗Contactin抗体(図4-A, D)は抗Neurofilament抗体が局在する神経軸索(図4-B, E:Neurofilamentは神経軸索の正常構成分子であり、正常或いは脱髄を問わず神経軸索に発現する分子である)において局在している(図4-C, F)。
方法
再発寛解型(再発期)多発性硬化症患者の脳脊髄液30例、再発寛解型(寛解期)多発性硬化症患者の脳脊髄液30例、二次進行型多発性硬化症患者の脳脊髄液30例、その他患者(脳疾患を有さない患者、虚血性脳疾患患者等を含む)の脳脊髄液30例の合計120検体を、米国カルフォルニア州ロサンゼルス市のHuman Brain and Spinal Fluid Resource Centerより供与を受けた。同Centerよりドライアイス冷凍下で空輸された検体は慶應義塾大学医学部解剖学研究室へ到着後直ちに-80℃冷凍庫に保管した。
ABTS反応後、図5に示すようなプレートとなった。吸光度を測定し、標準曲線より濃度を算定し、それぞれの群に分けて平均値を求めたところ、図6のような結果となった。即ち、健常脳を有する患者脳脊髄液(“正常”)では、Contactinの脳脊髄液中平均含有濃度は0.029ng/mlであり、本検査の誤差を踏まえると、ほとんど検出できていない水準となる。他方、脱髄疾患の代表である多発性硬化症の患者脳脊髄液(“多発性硬化症”)では1.011ng/ml、虚血性脳疾患の患者脳脊髄液(“虚血性脳疾患”)では5.361ng/mlと正常に比して高濃度のContactinが脳脊髄液中に検出された。更に多発性硬化症の中で病勢毎に分類すると、再発寛解型多発性硬化症の寛解期に高く、再発期に低く、二次進行型ではその中等度の濃度となることが分かり、病勢による脳脊髄液中のContactin濃度が変化することが示された。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
また、本発明は、脱髄疾患の評価や鑑別に利用できる。
Claims (19)
- コンタクチンを特異的に認識できる物質が、脱髄疾患の予防及び/又は治療薬の有効成分に結合していることを特徴とする、脱髄疾患の予防及び/又は治療薬デリバリーシステム。
- 脱髄疾患が、先天性髄鞘形成不全疾患、中枢神経系脱髄疾患、末梢神経系脱髄疾患、精神疾患、放射線照射後白質脳症及び化学療法後白質脳症からなる群より選択される請求項1記載のデリバリーシステム。
- コンタクチンを特異的に認識できる物質がコンタクチンに対する特異的抗体である請求項1又は2記載のデリバリーシステム。
- 脱髄疾患の予防及び/又は治療薬の有効成分が、Fc受容体γ鎖を活性化することができる物質である請求項1〜3のいずれかに記載のデリバリーシステム。
- Fc受容体γ鎖を活性化することができる物質が、Fc受容体γ鎖に対するリガンドであって、以下の(A)、(B)および(C)のうちの少なくとも1つの作用を奏する前記リガンドである請求項4記載のデリバリーシステム。
(A)オリゴデンドログリア前駆細胞の分化を促進する。
(B)Fynチロシンキナーゼを活性化する。
(C)ミエリン塩基性蛋白の発現を促進する。 - Fc受容体γ鎖に対するリガンドが、抗Fc受容体γ鎖抗体又はその改変体である請求項5記載のデリバリーシステム。
- 体液におけるコンタクチンの発現を測定することを含む、脱髄疾患の評価及び/又は鑑別方法。
- 脱髄疾患が、先天性髄鞘形成不全疾患、中枢神経系脱髄疾患、末梢神経系脱髄疾患、精神疾患、放射線照射後白質脳症及び化学療法後白質脳症からなる群より選択される請求項7記載の方法。
- 体液が、脳脊髄液又は血液である請求項7又は8記載の方法。
- コンタクチンの発現をタンパク質レベルで測定する請求項7〜9のいずれかに記載の方法。
- コンタクチンの発現をRNAレベルで測定する請求項7〜9のいずれかに記載の方法。
- 体液におけるコンタクチンの発現を測定することができる試薬を含む、脱髄疾患を評価及び/又は鑑別するためのキット。
- 脱髄疾患が、先天性髄鞘形成不全疾患、中枢神経系脱髄疾患、末梢神経系脱髄疾患、精神疾患、放射線照射後白質脳症及び化学療法後白質脳症からなる群より選択される請求項12記載のキット。
- 体液が、脳脊髄液又は血液である請求項12又は13記載のキット。
- 試薬が、下記(i)、(ii)又は(iii)のいずれかである請求項12〜14のいずれかに記載のキット。
(i)コンタクチンに対する特異的抗体
(ii)コンタクチンのmRNAと特異的にハイブリダイズできる核酸プローブ
(iii)コンタクチンのmRNAを鋳型として合成されるcDNAを特異的に増幅できる少なくとも1対の核酸プライマー - コンタクチンを特異的に認識できる物質が、脱髄疾患の予防及び/又は治療薬の有効成分に結合したものを含む、脱髄疾患を予防及び/又は治療するための医薬組成物。
- コンタクチンを特異的に認識できる物質が脱髄疾患の予防及び/又は治療薬の有効成分に結合したものを有効な量で被験者に投与することを含む、脱髄疾患の予防及び/又は治療薬の有効成分を脱髄病変にデリバリーする方法。
- コンタクチンを特異的に認識できる物質が脱髄疾患の予防及び/又は治療薬の有効成分に結合したものを有効な量で被験者に投与することを含む、脱髄疾患を予防及び/又は治療する方法。
- 脱髄疾患を予防及び/又は治療するための医薬組成物を製造するための、コンタクチンを特異的に認識できる物質が脱髄疾患の予防及び/又は治療薬の有効成分に結合したものの使用。
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