JPWO2007132784A1 - Antipsychotic drugs containing anthraquinone derivatives as active ingredients, therapeutic agents for cognitive abnormalities - Google Patents

Abstract

本発明は、統合失調症等の精神病患者における精神機能障害や認知機能障害を改善するのに有用な新規の薬物を提供することを目的とする。前記課題を解決するために、エモジン等のアントラキノン誘導体を抗精神病薬又は統合失調症に類する認知異常の治療薬として用いる。An object of the present invention is to provide a novel drug useful for improving mental dysfunction and cognitive dysfunction in patients with psychosis such as schizophrenia. In order to solve the above problems, anthraquinone derivatives such as emodin are used as antipsychotic drugs or therapeutic drugs for cognitive abnormalities similar to schizophrenia.

Description

本発明は、アントラキノン誘導体を有効成分とする抗精神病薬、及び統合失調症を代表とする脳機能疾患の認知異常の治療薬に関する。   The present invention relates to an antipsychotic drug containing an anthraquinone derivative as an active ingredient and a therapeutic drug for cognitive abnormalities of brain function diseases represented by schizophrenia.

統合失調症は、かつて精神***病とよばれ、人口の0.7-1.0%の人に発症し、日本でも数十万人に及ぶ長期入院患者を生み出している極めて重大な慢性疾患である。本疾患の主な症状は、妄想、幻覚、幻聴といった陽性症状に加えて、知覚異常といった認知障害や、引きこもりや鬱症状といった陰性症状に至るまで、多用な精神的異常を伴うものである。現在のところ、その発症原因の解明はおろか、生物学的な病態の理解さえはっきりしていない。   Schizophrenia, once called schizophrenia, is a very serious chronic disease that has occurred in 0.7-1.0% of the population and has produced hundreds of thousands of hospitalized patients in Japan. The main symptoms of this disease are not only positive symptoms such as delusions, hallucinations, and hallucinations, but also cognitive deficits such as sensory abnormalities and negative symptoms such as withdrawal and depression. At present, not only the cause of the onset but also the understanding of biological pathology is not clear.

統合失調症は青年期から壮年期にかけて知覚・思考・感情・行動面に特徴的な症状で発病し、多くは慢性に経過し、社会適応にさまざまな困難を生じる精神障害である。その精神症状については、陽性症状（幻覚、妄想、減弱思考、緊張症状、奇異な行動など）、陰性症状（感情の平板化、意欲低下、社会的引きこもりなど）、認知機能障害（作業記憶障害、言語障害、注意欠陥）などに分類され、各患者において多様な形態をとる。社会的には、本疾患の病態の特殊性から早期発見、治療、社会復帰活動、再発予防といった一貫した包括的治療体系の確立が望まれているが、多くの場合、根治治療はなかなか難しいのが現状とされている。現在では、統合失調症は精神病理学的に細分化されていて、統合失調症に類似した精神機能障害を示す精神病として、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、共有精神病性障害、妄想性障害、統合失調型人格障害が含まれる。   Schizophrenia is a psychiatric disorder that develops with symptoms characteristic of perception, thought, emotion, and behavior from adolescence to middle age, and is often chronic and causes various difficulties in social adaptation. For the psychiatric symptoms, positive symptoms (such as hallucinations, delusions, attenuated thinking, tension symptoms, strange behavior), negative symptoms (such as flattening of emotions, decreased motivation, social withdrawal), cognitive impairment (working memory impairment) , Language disorder, attention deficit), etc., and takes various forms in each patient. Socially, due to the peculiarity of the disease state of this disease, establishment of a comprehensive comprehensive treatment system such as early detection, treatment, rehabilitation activities, and recurrence prevention is desired, but in many cases, radical treatment is quite difficult. Is the current situation. At present, schizophrenia is psychopathologically subdivided, and as a psychosis showing a mental dysfunction similar to schizophrenia, short-term psychotic disorder, schizophrenia-like disorder, schizophrenic emotional disorder, shared psychotic disorder Disability, paranoid disorder, schizophrenic personality disorder are included.

これまでは、統合失調症の陽性症状を改善する治療薬として、神経伝達物質ドパミンと拮抗する薬物が有用だとされており、種々の治療薬が開発されてきている。古くより第一選択薬として用いられてきたハロペリドールやクロロプロマジンなどの定型抗精神病薬は、強力なドパミンＤ２受容体遮断作用により、統合失調症の陽性症状の改善効果をみる。しかし、これらの薬物は陰性症状や認知障害に対してはごく限られた効果しか発揮できない。更に多くの場合には年余にわたるこれらの薬物の長期投与が不可欠であり、パーキンソン症状、アカシジア、ジスキネジア等に代表される錐体外路症状とよばれる副作用が問題視されていた。   So far, drugs that antagonize the neurotransmitter dopamine are considered useful as therapeutic agents that improve the positive symptoms of schizophrenia, and various therapeutic agents have been developed. Traditional antipsychotics such as haloperidol and chloropromazine, which have been used as first-line drugs for a long time, have an effect of improving positive symptoms of schizophrenia due to a strong dopamine D2 receptor blocking action. However, these drugs have only a limited effect on negative symptoms and cognitive impairment. In many cases, long-term administration of these drugs for more than a year is indispensable, and side effects called extrapyramidal symptoms represented by Parkinson's symptoms, akathisia, dyskinesia and the like have been regarded as problems.

近年では、ドパミンとセロトニンの両者に拮抗して比較的上記錐体外路症状を起こしにくい統合失調症治療薬が開発され、非定型抗精神病薬と呼ばれるそれら一群の治療薬としてクロザピンやリスペリドンなどが挙げられる。非定型抗精神病薬は陰性症状の改善にも有効とされるが、クロザピンでは無顆粒球症などの重大な副作用の危険性も秘めていた。また、リスペリドンも高用量では定型抗精神病薬と同様の錐体外路症状などの副作用をきたしうる。   In recent years, schizophrenia treatments that antagonize both dopamine and serotonin and are less likely to cause extrapyramidal symptoms have been developed, and clozapine and risperidone are examples of such treatments called atypical antipsychotics. It is done. Atypical antipsychotics are effective in improving negative symptoms, but clozapine also has the risk of serious side effects such as agranulocytosis. Risperidone can also cause side effects such as extrapyramidal symptoms similar to typical antipsychotics at high doses.

統合失調症の多様な病態改善を目指し、これらを含め、現在、フェノチアジン系化合物、チオキサンチン系化合物、ブチロフェノン系化合物、ベンザアミド系化合物が複数開発され、患者に適用されている。これらの多くの抗精神病薬も、根治治療に結びつく症例は限られていた。その意味でも、神経伝達物質であるドパミンやセロトニンとの拮抗を標的としない新規な統合失調症治療薬の開発が待ち望まれていた。   With the aim of improving various pathological conditions of schizophrenia, several phenothiazine compounds, thioxanthine compounds, butyrophenone compounds, and benzamide compounds have been developed and applied to patients. Many of these antipsychotic drugs have also been limited to cases that can lead to curative treatment. In that sense, the development of a novel schizophrenia drug that does not target antagonism with the neurotransmitters dopamine and serotonin has been awaited.

先行する研究によると統合失調症を含む精神病には上皮成長因子の受容体（ErbB1）の機能異常がなんだかの形で関連していることが示唆されている。その結果、上皮成長因子の受容体結合阻害剤、上皮成長因子の受容体のリン酸化酵素活性阻害剤、上皮成長因子の中和剤が抗精神病薬として有効であるとしてそれら物質の特許化が図られている。しかし、これらの阻害剤の多くは、抗癌治療の適用例における副作用報告からも指摘されるように、肺繊維症などの深刻な副作用問題を抱える場合がある。それゆえ、これらの上皮成長因子の作用阻害剤を精神疾患の治療へ実際に応用した例も見当たらない。なお本願明細書の最後に添付した文献リストの文献１から文献１０を、従来技術の参考とされたい。   Previous studies have suggested that psychiatric disorders, including schizophrenia, are somehow associated with dysfunction of the epidermal growth factor receptor (ErbB1). As a result, the patenting of these substances has been promoted as epithelial growth factor receptor binding inhibitors, epidermal growth factor receptor phosphorylase activity inhibitors, and epidermal growth factor neutralizing agents are effective as antipsychotic agents. It has been. However, many of these inhibitors may have serious side effects such as pulmonary fibrosis, as pointed out from side effect reports in application examples of anticancer treatment. Therefore, there are no examples of practical application of these epidermal growth factor inhibitors to the treatment of mental disorders. Reference documents 1 to 10 in the document list attached at the end of the specification of the present application should be used as a reference for the prior art.

発明の概要Summary of the Invention

そこで統合失調症の患者、若しくは認知障害を有する精神病及び類似の脳機能疾患の患者の社会復帰やＱＯＬの向上を促すために、ドパミンやセロトニンなどの神経伝達物質と拮抗しない機構を介して作用し、且つ統合失調症や類似の精神疾患における認知機能を回復させるのに有効な新規な薬物の開発が望まれてきた。   Therefore, it works through a mechanism that does not antagonize neurotransmitters such as dopamine and serotonin in order to promote rehabilitation and improvement of QOL in patients with schizophrenia, or patients with psychosis with cognitive impairment and similar brain function disorders. In addition, development of a new drug effective for restoring cognitive function in schizophrenia and similar psychiatric disorders has been desired.

従来より免疫系サイトカインなどの免疫系異常が統合失調症の発症やその他の認知障害の病態に関与するという着想はあり、脳内炎症を抑えるプロスタグランジン合成阻害剤を治療薬に用いるという試みは存在する（文献１２）。しかし、脳内のサイトカインや栄養因子などの正常の脳発達をつかさどる因子の過剰作用が、統合失調症の患者病態や類する認知障害に直接関わるという知見は本発明者らが独自に得たものであり（文献１３）、その知見を統合失調症の診断やモデル動物の作製に利用してきた（文献１１，１４，１５）。   There has been an idea that immune system abnormalities such as immune system cytokines are involved in the pathogenesis of schizophrenia and other cognitive disorders, and attempts to use prostaglandin synthesis inhibitors that suppress inflammation in the brain as therapeutic agents Exists (Reference 12). However, the inventors have independently obtained the knowledge that the excessive action of factors that control normal brain development, such as cytokines and nutrient factors in the brain, is directly related to the pathology of patients with schizophrenia and similar cognitive impairment. Yes (Reference 13), the knowledge has been used for the diagnosis of schizophrenia and the production of model animals (Reference 11, 14, 15).

実際に本発明者らの先行研究では、統合失調症患者の脳内では上皮成長因子の受容体（ErbB1）が上昇していることが判明している（文献１６）。なかでも上皮成長因子の受容体がヒトでの認知機能で重要な機能をするといわれる脳部位、前頭前野や線条体での上昇が特に顕著である。これらの事実は、統合失調症患者の脳内では、上皮成長因子受容体の活性が亢進している可能性と共に、当該統合失調症の動物モデルにおいて、上皮成長因子受容体の直接的阻害剤はその認知異常を改善する能力があることを示唆している。今回本発明者らは、上皮成長因子受容体の下流シグナル阻害剤も、統合失調症に対する若しくは類似の認知異常等の脳機能障害を改善するであろうという独自の着想に至り、本発明を完成した。   Actually, in our previous research, it has been found that the receptor for epidermal growth factor (ErbB1) is elevated in the brain of schizophrenic patients (Reference 16). In particular, the elevation of epidermal growth factor receptors in brain regions, prefrontal cortex and striatum, which are said to have important functions in human cognitive function, is particularly remarkable. These facts indicate that the activity of epidermal growth factor receptor is increased in the brain of schizophrenic patients, and in the animal model of schizophrenia, a direct inhibitor of epidermal growth factor receptor is This suggests the ability to improve the cognitive abnormalities. The inventors have now completed the present invention with the original idea that downstream signal inhibitors of epidermal growth factor receptor would also improve brain dysfunction such as schizophrenia or similar cognitive abnormalities. did.

上皮成長因子受容体であるErbB1遺伝子産物（別名；HER1もしくはEGFR）は、ErbB2(別名；HER2もしくはNEU)と呼ばれる非受容体型チロシンキナーゼ分子と会合し、それらのシグナルを多くの分子経路を用いて細胞内に伝達する。このErbB2はプロトオンコジーンであり、乳癌や肺癌における癌化の重要な分子であると位置づけられている。エモジン(emodin: 1,8-Dihydorxy-6-methylanthraquinone)、アロエエモジン(aloe-emodin: 1,8-Dihydorxy-3-methoxy-6-methylanthraquinone)、フィシオン(physcion:1,8-Dihydorxy-3-(hydroxymethyl)anthraquinone)、レイン (rhein：4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-2-carboxylic acid) 、クリソファノール（chrysophanol）、センノシドA(sennoside A; C₄₂H₃₈O₂₀)、センノシドB(sennoside B; C₄₂H₃₈O₂₀)などを代表とするアントラセン誘導体は、このErbB2の活性化（チロシンキナーゼ活性）を阻害するために、これらは腫瘍の成長や浸潤を防止する抗癌剤となる可能性があるとして注目されている（文献１７、文献１８）。The epidermal growth factor receptor ErbB1 gene product (also known as HER1 or EGFR) associates with a non-receptor tyrosine kinase molecule called ErbB2 (also known as HER2 or NEU) and uses these molecular pathways to signal them It is transmitted into the cell. This ErbB2 is a proto-oncogene and is positioned as an important molecule for canceration in breast cancer and lung cancer. Emodin (emodin: 1,8-Dihydorxy-6-methylanthraquinone), aloe-emodin (1,8-Dihydorxy-3-methoxy-6-methylanthraquinone), physcion (physcion: 1,8-Dihydorxy-3- (hydroxymethyl) ) anthraquinone), rhein (rhein: 4,5-dihydroxy-9,10-dioxo-9,10-dihydroanthracene-2-carboxylic acid), chrysophanol, sennoside A (sennoside A; C ₄₂ H ₃₈ O ₂₀ ), anthracene derivatives such as sennoside B (C ₄₂ H ₃₈ O ₂₀ ), etc., inhibit this ErbB2 activation (tyrosine kinase activity), which prevents tumor growth and invasion It has been attracting attention as a possible anticancer agent (Reference 17, Reference 18).

また神経系で上皮成長因子受容体の活性化とそれに引き続く細胞内シグナル伝達は、ドパミン神経の生存維持やドパミン合成の上昇をもたらす（文献１９）。その意味において、本発明で提唱する「ErbB2の阻害活性を有するエモジン等のアントラキノン誘導体」は間接的に上皮成長因子受容体のシグナル伝達経路を遮断することでドパミン合成低下やその神経機能抑制をもたらしている可能性があり、従来からの定型抗精神病の薬理学概念に対しても矛盾しない。   In addition, activation of epidermal growth factor receptor and subsequent intracellular signal transduction in the nervous system lead to maintenance of dopamine nerve survival and increase of dopamine synthesis (Reference 19). In that sense, “anthraquinone derivatives such as emodin having an inhibitory activity on ErbB2” proposed in the present invention indirectly block the epidermal growth factor receptor signal transduction pathway, thereby reducing dopamine synthesis and suppressing its neurological function. This is consistent with conventional pharmacological concepts of typical antipsychotics.

上皮成長因子は、ErbB1遺伝子産物たる上皮成長因子受容体に結合する。おなじ上皮成長因子受容体に結合する内因性タンパク因子として、腫瘍成長因子（TGFアルファ）やヘパリン結合性上皮成長因子（HB-EGF）、アンフィレグィン(Amphiregulin)、ベタセルリン(Betacellurin)、エピレグリン（Epiregulin）の存在が証明されていて、本発明の「アントラキノン誘導体を有効成分として含有する抗精神病薬又は統合失調症様の認知異常の治療薬」の適用において、これら上皮成長因子に類似の内因性タンパク因子の作用も同時に１部、若しくは全部阻害されると推察される。   Epidermal growth factor binds to the epidermal growth factor receptor, which is the ErbB1 gene product. Endogenous protein factors that bind to the same epidermal growth factor receptor include tumor growth factor (TGF alpha), heparin-binding epidermal growth factor (HB-EGF), amphiregulin, betacellurin, and epiregulin (Epiregulin). In the application of the "antipsychotic drug or therapeutic drug for schizophrenia-like cognitive abnormality containing an anthraquinone derivative as an active ingredient" of the present invention, endogenous proteins similar to these epidermal growth factors It is presumed that the action of the factor is also partially or completely inhibited simultaneously.

すなわち、本発明は、以下の特徴をもって統合失調症を代表とする認知機能障害の治療剤を提供するものである。
（１）アントラキノン誘導体を有効成分として含有する抗精神病薬。
（２）前記アントラキノン誘導体が、エモジン、アロエエモジン、フィスシオン、レイン、及びクリソファノールからなる群から選択された化合物、又はその誘導体である上記（１）記載の抗精神病薬。
（３）前記アントラキノン誘導体がエモジン又はその誘導体である上記（１）又は（２）記載の抗精神病薬。
（４）下記の化学式：

（式中、R¹は水素原子、ヒドロキシル基又はアルキロキシ基である置換基を表し；R²は短鎖アルキル基、短鎖ヒドロキシアルキル基又は短鎖カルボキシアルキル基である置換基を表す）で表されるアントラキノン又はその誘導体を有効成分として含有する上記（１）記載の抗精神病薬。
（５）下記の化学式：

（式中、Rは、その脂肪族鎖上において親水性基で置換された、直鎖状又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和の炭素数２から６の鎖状脂肪族ポリカルボン酸；その芳香族環上において炭素数１から３の親水性残基で置換されたアリールポリカルボン酸、アミノ酸、又はアミノ糖のアセタール；及び無機酸から選択された置換基を表す）で表されるアントラキノン類又はその誘導体を有効成分として含有する上記（１）記載の抗精神病薬。That is, this invention provides the therapeutic agent of cognitive dysfunction represented by schizophrenia with the following characteristics.
(1) An antipsychotic drug containing an anthraquinone derivative as an active ingredient.
(2) The antipsychotic agent according to (1), wherein the anthraquinone derivative is a compound selected from the group consisting of emodin, aloe emodin, fission, lane, and chrysophanol, or a derivative thereof.
(3) The antipsychotic agent according to (1) or (2) above, wherein the anthraquinone derivative is emodin or a derivative thereof.
(4) The following chemical formula:

(Wherein R ¹ represents a substituent which is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyloxy group; R ² represents a substituent which is a short chain alkyl group, a short chain hydroxyalkyl group or a short chain carboxyalkyl group). The antipsychotic agent according to (1) above, which contains anthraquinone or a derivative thereof as an active ingredient.
(5) The following chemical formula:

Wherein R is a linear or branched, saturated or unsaturated chain aliphatic polycarboxylic acid having 2 to 6 carbon atoms, substituted on the aliphatic chain with a hydrophilic group; An anthraquinone represented by an arylpolycarboxylic acid substituted with a hydrophilic residue having 1 to 3 carbon atoms on the aromatic ring, an acetal of an amino sugar or an amino sugar; and a substituent selected from inorganic acids) The antipsychotic agent according to the above (1), which contains a class or a derivative thereof as an active ingredient.

（６）アントラキノン誘導体を有効成分として含有する認知異常の治療薬。
（７）前記アントラキノン誘導体が、エモジン、アロエエモジン、フィスシオン、レイン、及びクリソファノールからなる群から選択された化合物、又はその誘導体である上記（６）記載の認知異常の治療薬。
（８）前記アントラキノン誘導体がエモジン又はその誘導体である上記（６）又は（７）記載の認知異常の治療薬。
（９）下記の化学式：

（式中、R¹は水素原子、ヒドロキシル基又はアルキロキシ基である置換基を表し；R²は短鎖アルキル基、短鎖ヒドロキシアルキル基又は短鎖カルボキシアルキル基である置換基を表す）で表されるアントラキノン又はその誘導体を有効成分として含有する上記（６）記載の認知異常の治療薬。
（１０）下記の化学式：

（式中、Rは、その脂肪族鎖上において親水性基で置換された、直鎖状又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和の炭素数２から６の鎖状脂肪族ポリカルボン酸；その芳香族環上において炭素数１から３の親水性残基で置換されたアリールポリカルボン酸、アミノ酸、又はアミノ糖のアセタール；及び無機酸から選択された置換基を表す）で表されるアントラキノン類又はその誘導体を有効成分として含有する上記（６）記載の認知異常の治療薬。(6) A therapeutic agent for cognitive abnormalities containing an anthraquinone derivative as an active ingredient.
(7) The therapeutic agent for cognitive abnormality according to (6), wherein the anthraquinone derivative is a compound selected from the group consisting of emodin, aloe emodin, fission, lane, and chrysophanol, or a derivative thereof.
(8) The therapeutic agent for cognitive abnormality according to the above (6) or (7), wherein the anthraquinone derivative is emodin or a derivative thereof.
(9) The following chemical formula:

(Wherein R ¹ represents a substituent which is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyloxy group; R ² represents a substituent which is a short chain alkyl group, a short chain hydroxyalkyl group or a short chain carboxyalkyl group). The therapeutic agent for cognitive abnormality according to the above (6), which contains anthraquinone or a derivative thereof as an active ingredient.
(10) The following chemical formula:

Wherein R is a linear or branched, saturated or unsaturated chain aliphatic polycarboxylic acid having 2 to 6 carbon atoms, substituted on the aliphatic chain with a hydrophilic group; An anthraquinone represented by an arylpolycarboxylic acid substituted with a hydrophilic residue having 1 to 3 carbon atoms on the aromatic ring, an acetal of an amino sugar or an amino sugar; and a substituent selected from inorganic acids) The therapeutic agent for cognitive abnormalities according to the above (6), which contains a class or a derivative thereof as an active ingredient.

（１１）アントラキノン誘導体を含有する薬剤を用いて精神病を治療する方法。
（１２）前記アントラキノン誘導体が、エモジン、アロエエモジン、フィスシオン、レイン、及びクリソファノールからなる群から選択された化合物、又はその誘導体である上記（１１）記載の方法。
（１３）前記アントラキノン誘導体がエモジン又はその誘導体である上記（１１）又は上記（１２）記載の方法。
（１４）下記の化学式：

（式中、R¹は水素原子、ヒドロキシル基又はアルキロキシ基である置換基を表し；R²は短鎖アルキル基、短鎖ヒドロキシアルキル基又は短鎖カルボキシアルキル基である置換基を表す）で表されるアントラキノン又はその誘導体を含有する医薬を用いる上記（１１）記載の方法。
（１５）下記の化学式：

（式中、Rは、その脂肪族鎖上において親水性基で置換された、直鎖状又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和の炭素数２から６の鎖状脂肪族ポリカルボン酸；その芳香族環上において炭素数１から３の親水性残基で置換されたアリールポリカルボン酸、アミノ酸、又はアミノ糖のアセタール；及び無機酸から選択された置換基を表す）で表されるアントラキノン類又はその誘導体を含有する医薬を用いる上記（１１）記載の方法。(11) A method for treating psychosis using a drug containing an anthraquinone derivative.
(12) The method according to (11) above, wherein the anthraquinone derivative is a compound selected from the group consisting of emodin, aloe emodin, fission, lane, and chrysophanol, or a derivative thereof.
(13) The method according to (11) or (12) above, wherein the anthraquinone derivative is emodin or a derivative thereof.
(14) The following chemical formula:

(Wherein R ¹ represents a substituent which is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyloxy group; R ² represents a substituent which is a short chain alkyl group, a short chain hydroxyalkyl group or a short chain carboxyalkyl group). The method of said (11) description using the pharmaceutical containing the anthraquinone or its derivative made.
(15) The following chemical formula:

Wherein R is a linear or branched, saturated or unsaturated chain aliphatic polycarboxylic acid having 2 to 6 carbon atoms, substituted on the aliphatic chain with a hydrophilic group; An anthraquinone represented by an arylpolycarboxylic acid substituted with a hydrophilic residue having 1 to 3 carbon atoms on the aromatic ring, an acetal of an amino sugar or an amino sugar; and a substituent selected from inorganic acids) (11) The method of the said (11) description using the pharmaceutical containing a class or its derivative (s).

（１６）アントラキノン誘導体を含有する薬剤を用いて認知行動異常を治療する方法。
（１７）前記アントラキノン誘導体が、エモジン、アロエエモジン、フィスシオン、レイン、及びクリソファノールからなる群から選択された化合物、又はその誘導体である上記（１６）記載の方法。
（１８）前記アントラキノン誘導体がエモジン又はその誘導体である上記（１６）又は上記（１７）記載の方法。
（１９）下記の化学式：

（式中、R¹は水素原子、ヒドロキシル基又はアルキロキシ基である置換基を表し；R²は短鎖アルキル基、短鎖ヒドロキシアルキル基又は短鎖カルボキシアルキル基である置換基を表す）で表されるアントラキノン又はその誘導体を含有する医薬を用いる上記（１６）記載の方法。
（２０）下記の化学式：

（式中、Rは、その脂肪族鎖上において親水性基で置換された、直鎖状又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和の炭素数２から６の鎖状脂肪族ポリカルボン酸；その芳香族環上において炭素数１から３の親水性残基で置換されたアリールポリカルボン酸、アミノ酸、又はアミノ糖のアセタール；及び無機酸から選択された置換基を表す）で表されるアントラキノン類又はその誘導体を含有する医薬を用いる上記（１６）記載の方法。(16) A method of treating a cognitive behavioral abnormality using a drug containing an anthraquinone derivative.
(17) The method according to (16) above, wherein the anthraquinone derivative is a compound selected from the group consisting of emodin, aloe emodin, fission, lane, and chrysophanol, or a derivative thereof.
(18) The method according to (16) or (17) above, wherein the anthraquinone derivative is emodin or a derivative thereof.
(19) The following chemical formula:

(Wherein R ¹ represents a substituent which is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyloxy group; R ² represents a substituent which is a short chain alkyl group, a short chain hydroxyalkyl group or a short chain carboxyalkyl group). The method of said (16) description using the pharmaceutical containing the anthraquinone or its derivative made.
(20) The following chemical formula:

Wherein R is a linear or branched, saturated or unsaturated chain aliphatic polycarboxylic acid having 2 to 6 carbon atoms, substituted on the aliphatic chain with a hydrophilic group; An anthraquinone represented by an arylpolycarboxylic acid substituted with a hydrophilic residue having 1 to 3 carbon atoms on the aromatic ring, an acetal of an amino sugar or an amino sugar; and a substituent selected from inorganic acids) (16) The method according to (16) above, wherein a medicament containing a class or a derivative thereof is used.

本発明により、抗精神病薬又は脳機能障害における認知異常の治療薬として、エモジン等のアントラキノン誘導体が提供された。本発明の治療薬により、統合失調症等の精神病患者における精神機能障害や認知機能障害を改善することができる。   According to the present invention, anthraquinone derivatives such as emodin are provided as antipsychotic drugs or therapeutic agents for cognitive abnormalities in brain dysfunction. The therapeutic agent of the present invention can improve mental dysfunction and cognitive dysfunction in psychiatric patients such as schizophrenia.

図１は、正常動物又はEGFを投与した統合失調症モデルラットに、レシチン又はレシチンで乳化されたエモジンを慢性投与した後のプレパルスインヒビションのテスト結果（％）を表したグラフである。FIG. 1 is a graph showing test results (%) of prepulse inhibition after chronic administration of lecithin or emodin emulsified with lecithin to a normal animal or a rat model of schizophrenia administered with EGF. 図２は、正常動物又はEGFを投与した統合失調症モデルラットに、レシチン又はレシチンで乳化されたエモジンを慢性投与した後の120dBの爆音に対する驚愕反応強度を表したグラフである。FIG. 2 is a graph showing the startle response intensity for 120 dB explosion after chronic administration of lecithin or emodin emulsified with lecithin to normal animals or schizophrenia model rats administered with EGF. 図３は、MK-801を経口投与した統合失調症モデルラットにおいて、MK-801を単独で投与した場と、MK-801とエモジンを同時に投与した場合のプレパルスインヒビションの結果を表したグラフである。FIG. 3 is a graph showing the results of prepulse inhibition when MK-801 is administered alone and MK-801 and emodin are administered simultaneously in a schizophrenia model rat to which MK-801 is orally administered. It is. 図４は、メタアンフェタミンを皮下投与した統合失調症モデルラットにおいて、エモジンを前投与した場合と、エモジンを前投与せずにメタアンフェタミンを皮下投与した場合の、運動量の合計（ＤＩＳＴ；上パネル）と常道行動量（ＳＴＥＲ；下パネル）を表したグラフである。FIG. 4 shows the total amount of exercise (DIST; upper panel) when emodin was pre-administered and methamphetamine was administered subcutaneously without emodin pre-administration in a rat model of schizophrenia administered methamphetamine subcutaneously. It is a graph showing the amount of normal behavior (STER; lower panel). 図５は、海馬障害統合失調症モデルラットに、エモジンを慢性投与した後のプレパルスインヒビションのテスト結果（％）を表したグラフである。FIG. 5 is a graph showing the prepulse inhibition test results (%) after chronic administration of emodin to hippocampal schizophrenia model rats.

以下、本発明についてより詳細に説明する。
（言葉の定義）本願明細書において、「アントラキノン誘導体を有効成分として含有する抗精神病薬又は統合失調症様の認知異常の治療薬」とは、生理条件下でヒトや動物の認知障害、脳機能異常、精神障害を治療しうる薬剤を総称することを意図するものである。また本願明細書において「抗精神病薬」とは統合失調症またはそれと類似した精神機能障害を治療するのに有効な薬剤を意味する。更に本願明細書において「認知異常」とは、注意力の障害や欠如やそれに派生する言語や会話における錯乱や理解障害、及び物事の認識や判断において特徴的な偏り、固執性等を示すことを意味する。この様な認知異常は統合失調症を始め、強迫神経症、自閉症、注意欠陥多動性障害、感情障害を含む脳機能疾患において一般的に見られる認知異常を意味する。Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
(Definition of words) In the present specification, “an antipsychotic drug containing an anthraquinone derivative as an active ingredient or a therapeutic drug for schizophrenia-like cognitive abnormality” refers to cognitive impairment and brain function in humans and animals under physiological conditions. It is intended to generically refer to drugs that can treat abnormalities and mental disorders. In the present specification, the term “antipsychotic drug” means an agent effective for treating schizophrenia or similar mental dysfunction. Further, in the present specification, “cognitive abnormality” means a disorder or lack of attention, confusion or comprehension in language and conversation derived from it, and a characteristic bias or persistence in recognition and judgment of things. means. Such cognitive abnormalities mean cognitive abnormalities commonly found in cerebral function diseases including schizophrenia, obsessive compulsive disorder, autism, attention deficit hyperactivity disorder, and emotional disorder.

通常、エモジン(emodin)、アロエエモジン(aloe-emodin)、フィスシオン(physcion)、レイン (rhein)、クリソファノール（chrysophanol）、センノシド(sennoside)などの天然物アントラキノン、もしくはその誘導体に属するもの、若しくはそれらの類縁化合物のErbB2のチロシンキナーゼ酵素阻害剤などがそのような薬剤として使用できる。なお本発明で用いられるアントラキノン類は、前記の化学式１乃至化学式４で表されるものである。   Usually belonging to natural anthraquinone such as emodin, aloe-emodin, physcion, rhein, chrysophanol, sennoside, or derivatives thereof, or their derivatives The tyrosine kinase enzyme inhibitor of ErbB2, which is a similar compound, can be used as such a drug. The anthraquinones used in the present invention are represented by the above chemical formulas 1 to 4.

なお化学式１及び化学式３において、式中、R¹は水素原子、ヒドロキシル基又はアルキロキシ基である置換基を表し；R²は短鎖アルキル基、短鎖ヒドロキシアルキル基又は短鎖カルボキシアルキル基である置換基を表す。ここで短鎖とは、炭素数１から６、好ましくは炭素数１から３を表す。更に該アルキロキシ基は好ましくはメトキシ基であり、該短鎖アルキル基は好ましくはメチル基であり、該短鎖ヒドロキシアルキル基は好ましくはヒドロキシメチル基である。なお本発明において好ましいアントラキノン誘導体として、クリソファノール（R¹が水素原子、R²がメチル基）、エモジン（R¹がヒドロキシル基、R²がメチル基）、フィスシオン（R¹がメトキシ基、R²がメチル基）、アロエエモジン（R¹が水素原子、R²がヒドロキシメチル基）、シトレオロセイン（R¹がヒドロキシル基、R²がヒドロキシメチル基）、レイン（R¹が水素原子、R²がカルボキシル基）等を例示することができる。In the chemical formulas 1 and 3, R ¹ represents a substituent which is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyloxy group; R ² is a short chain alkyl group, a short chain hydroxyalkyl group or a short chain carboxyalkyl group. Represents a substituent. Here, the short chain represents 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms. Further, the alkyloxy group is preferably a methoxy group, the short chain alkyl group is preferably a methyl group, and the short chain hydroxyalkyl group is preferably a hydroxymethyl group. Note Preferred anthraquinone derivative in the present invention, chrysophanol (R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group), emodin (R ¹ is a hydroxyl group, R ² is a methyl group), Fisushion (R ¹ is a methoxy radical, R ² is a methyl group), aloe-emodin (R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a hydroxymethyl group), citreorosein (R ¹ is a hydroxyl group, R ² is a hydroxymethyl group), lane (R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a carboxyl) Group) and the like.

エモジンやフィスシオンなどの天然物アントラセン類誘導体には、様々な生理活性が提唱されている。例えば抗炎症作用、便秘改善作用、利尿作用、血圧降下作用、抗癌作用など実に多くの効能が提唱されている。必ずしも医学的には証明されていないが、抗酸化作用とともに炎症メデイエーターNfκBの阻害、各種チロシンキナーゼ、オンコジーン産物（ras, yes, src, fps, fes, abl, ros, fgr, neu, fms, mos, raf）の活性阻害についても提唱されている(文献２０)。   Various physiological activities have been proposed for natural anthracene derivatives such as emodin and fission. For example, many effects such as anti-inflammatory action, constipation improving action, diuretic action, blood pressure lowering action and anticancer action have been proposed. Although not necessarily medically proven, inhibition of inflammatory mediator NfκB with antioxidant activity, various tyrosine kinases, oncogene products (ras, yes, src, fps, fes, abl, ros, fgr, neu, fms, mos , raf) has also been proposed (20).

このようなエモジン様のErbB2に対するチロシンキナーゼインヒビターの代表例は、文献２１の表１に記載された化学構造を有するアントラキノンであり、それらの化合物を文献２１（国際公開ＷＯ１９９７／２７８４８）の表１を参照して下記の表１に示す。もちろん、本発明はこれらのインヒビターの使用に限定されるものではなく、エモジンと同様の構造的及び／又は機能的特性を有する他の化合物も使用され得る。いくつかの好ましい実施態様において、エモジン類の抗精神病薬は、アントラキノンの誘導体、あるいは類縁体である。これに該当する抗精神病薬は、例えば、エモジン、エモジン8-0-D-グルコシド、クリソファン酸（chrysophanic acid）、グルコクリソファン酸（gluco-chrysophanic acid）、フィスシオン（physcion）、またはフィスシオン（physcion）-8-0-D-グルコシドであり得るし、または文献２１の中の他の構造のいずれか(例えば、DK-III-8; DK-III-19; DK-III-47; DK-III-48; DK-III-13; DK-III-11; DK-II-1; DK-II-2; DK-IV-1; DK-V-47; DK-V-48; DK-III-52)でもあり得る。１つの好ましい実施態様において、代表的なアントラセン誘導体のErbB2チロシンキナーゼインヒビターは、エモジンである。   A typical example of such an emodin-like tyrosine kinase inhibitor against ErbB2 is an anthraquinone having a chemical structure described in Table 1 of Reference 21, and those compounds are shown in Table 1 of Reference 21 (International Publication WO1997 / 27848). See Table 1 below for reference. Of course, the present invention is not limited to the use of these inhibitors, and other compounds having structural and / or functional properties similar to emodin may be used. In some preferred embodiments, the emodin class antipsychotic is a derivative or analog of anthraquinone. Such antipsychotics include, for example, emodin, emodin 8-0-D-glucoside, chrysophanic acid, gluco-chrysophanic acid, physcion, or physcion. ) -8-0-D-glucoside or any of the other structures in document 21 (eg DK-III-8; DK-III-19; DK-III-47; DK-III -48; DK-III-13; DK-III-11; DK-II-1; DK-II-2; DK-IV-1; DK-V-47; DK-V-48; DK-III-52 It can be. In one preferred embodiment, the representative anthracene derivative ErbB2 tyrosine kinase inhibitor is emodin.

加えて同様に化学式２と化学式４で記載されるアロエエモジンとその誘導体についても同様の活性を示すことから、抗癌剤としての有効性が報告されている（文献１８）。文献１８によると化学式２及び化学式４で代表されるアントラキノン類は、その母核の３’位において正電荷、若しくは負電荷をカルボキシル基、アミノ基、アミノ糖のアセタール、若しくは無機酸に置換されたアロエエモジン誘導体であって、それらは優れた溶解性と抗腫瘍活性を示すとされる。従って本発明においても、より好ましい実施態様を与える物質として化学式２及び化学式４で示されるアロエエモジンとその誘導体を挙げることができる。   In addition, similarly, aloe emodin and its derivatives described in Chemical Formula 2 and Chemical Formula 4 exhibit similar activity, and thus have been reported to be effective as anticancer agents (Reference 18). According to Reference 18, the anthraquinones represented by Chemical Formula 2 and Chemical Formula 4 were substituted with a carboxyl group, an amino group, an acetal of an amino sugar, or an inorganic acid at the 3 ′ position of the mother nucleus. Aloe-emodin derivatives, which are said to exhibit excellent solubility and antitumor activity. Therefore, also in the present invention, examples of the substance that gives a more preferable embodiment include aloeemodin represented by Chemical Formula 2 and Chemical Formula 4 and derivatives thereof.

エモジン等のアントラキノン類は、ダイオウやアロエを代表とする多くの植物抽出物に含有されるので、上記の有効成分を含有する祖抽出物を、純粋なアントラキノン類化合物の代わりに抗精神病薬として、投与することができる。天然物に含まれるアントラキノン類は、アロインのように１位、もしくは8位がO-グリコシド結合で糖修飾されて植物に存在することも多く、この場合ヒト体内で代謝され、有効成分が体内で産生することがある。   Since anthraquinones such as emodin are contained in many plant extracts such as diaoh and aloe, an ancestral extract containing the above active ingredients is used as an antipsychotic agent instead of a pure anthraquinone compound. Can be administered. Anthraquinones contained in natural products are often present in plants by sugar modification at the 1- or 8-position, such as aloin, with an O-glycoside bond. In this case, they are metabolized in the human body, and the active ingredient is contained in the body. May produce.

本発明において、有効成分たるアントラキノン類を含有する植物自体、もしくはその溶媒抽出物の形態で用いることもできる。溶媒抽出物は抽出する際に一般的に用いられる抽出方法により得ることができる。抽出溶媒としては、植物からその成分を抽出する際に一般的に用いられているものであれば特に制限はなく、例えば、熱水又は水；エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ-ブタノール等の低級アルコール；プロピレングリコール、１，３-ブチレングリコール等の多価アルコール；これらのアルコール類の含水物；ｎ-ヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒等を挙げることができる。特に、水、エタノール又は含水エタノールを用いれば、そのまま、製剤に使用することができるので好ましい。抽出方法は、例えば水の場合、植物全体又は根茎を粉砕し、これに１０質量倍の水を加え、９５℃で１５〜３０分間抽出し、静置することにより抽出する。その後、必要に応じて、溶媒抽出物を適宜濃縮、乾燥して用いてもよい。   In this invention, it can also use in the form of the plant itself containing the anthraquinones which are active ingredients, or its solvent extract. The solvent extract can be obtained by an extraction method generally used for extraction. The extraction solvent is not particularly limited as long as it is generally used when extracting its components from plants. For example, hot water or water; lower alcohols such as ethanol, isopropyl alcohol, n-butanol; Examples thereof include polyhydric alcohols such as propylene glycol and 1,3-butylene glycol; hydrates of these alcohols; hydrocarbon solvents such as n-hexane and toluene. In particular, it is preferable to use water, ethanol, or water-containing ethanol because it can be used as it is in the preparation. In the case of water, for example, in the case of water, the whole plant or rhizome is pulverized, 10 mass times water is added thereto, the mixture is extracted at 95 ° C. for 15 to 30 minutes, and is extracted by allowing to stand. Thereafter, the solvent extract may be appropriately concentrated and dried as necessary.

本発明において、アントラキノン類は、通常、遊離体で用いられるが、特に遊離体である必要はなく、誘導体、すなわち、薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミンやトリエタノールアミン等の有機アミン塩、リジンやアルギニン等の塩基性アミノ酸塩等の形態や、生体内で加水分解されて遊離体に変換される形態、例えばモノメチルエモジン等のエステルの形態、１-グルコシドや８-グルコシド等の配糖体の形態で用いることもできる。このように糖修飾されているアントラキノン類も、抗精神病薬としての機能を発揮しうる。   In the present invention, anthraquinones are usually used in a free form, but need not be a free form. Derivatives, that is, pharmaceutically acceptable salts such as alkali metal salts such as sodium and potassium, calcium , Alkaline earth metal salts such as magnesium, ammonium salts, organic amine salts such as triethylamine and triethanolamine, basic amino acid salts such as lysine and arginine, etc., and hydrolyzed in vivo to be converted to free form For example, it can also be used in the form of an ester such as monomethylemodin, or in the form of a glycoside such as 1-glucoside or 8-glucoside. Anthraquinones modified in this way can also function as antipsychotics.

本発明の認知機能障害の治療薬若しくは抗精神病治療薬は、エモジン等のアントラキノン類をその有効成分として含有する。その作用部位は脳内であると考えられるため、脳血液関門を通過できる薬物については、本発明の治療薬を経口的に投与できる。経口的な投与が不可能な場合については、注射剤や座薬などの形態で投与することもできる。実際には、抗癌剤として動物実験や前臨床試験が実施されつつあるエモジンについては、0.1mg／kg体重から1000mg／kg体重、好ましくは1mg／kg体重から100mg／kg体重程度で経口投与されるが、その範囲に限定されるものではない。なお副作用によっては投与量を低減させる必要がる。なお投与量については、投与を受ける患者の年齢、体重、病状の重篤度、併発している疾患の有無などを考慮して決定されるが、かかる決定は治療者が通常行なうことができる技術の範囲内である。   The therapeutic agent for cognitive dysfunction or antipsychotic agent of the present invention contains anthraquinones such as emodin as its active ingredient. Since the site of action is considered to be in the brain, the therapeutic agent of the present invention can be administered orally for drugs that can cross the brain blood barrier. When oral administration is impossible, it can be administered in the form of injections or suppositories. Actually, emodin, which is undergoing animal experiments and preclinical studies as an anticancer agent, is orally administered at a dose of about 0.1 mg / kg body weight to 1000 mg / kg body weight, preferably about 1 mg / kg body weight to 100 mg / kg body weight. The range is not limited. Depending on the side effects, the dose must be reduced. The dose is determined in consideration of the age, weight, severity of the disease, presence of comorbidities, etc. of the patient receiving the administration, but such a decision can usually be made by the therapist. Is within the range.

この場合、通常用いられる投与形態、たとえば、錠剤、カプセル剤、舌下錠、シロップ剤、懸濁液等の剤形で経口的に投与できるが、それらに限定されるものではない。製剤担体としては、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、被覆剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤、溶剤等を添加することができるが、それらに限定されるものではない。適切な担体を利用することにより、有効成分の脳内移行を高め薬効を上昇させることが期待できる。   In this case, it can be orally administered in a commonly used dosage form, for example, a tablet, capsule, sublingual tablet, syrup, suspension or the like, but is not limited thereto. As a pharmaceutical carrier, commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, coating agents, solubilizers, emulsifiers, suspending agents, stabilizers, solvents, etc. can be added, It is not limited to them. By using an appropriate carrier, it can be expected that the active ingredient is transferred into the brain and the drug efficacy is increased.

本発明の治療薬を経口的に投与する代わりに、脳内に直接投与する事も可能である。脳内への直接投与では、その作用が脳内に限局されるため、これまでの抗癌治療でみられたような全身性の副作用は回避できるとともに、脳血液関門の通過能を考慮せずに投薬、治療が実施できる。脳内への直接投与には、ミニポンプを用いた脳室内投与や脳脊髄液中への注射等が用いられる。たとえば、人の脳重を換算しての場合には、１日あたり1ｍｇ以上の投与が望ましい。   Instead of orally administering the therapeutic agent of the present invention, it can also be administered directly into the brain. When administered directly into the brain, its effects are limited to the brain, so systemic side effects seen with conventional anticancer treatments can be avoided, and the ability to cross the brain blood barrier is not considered. Dosing and treatment can be performed. For direct administration into the brain, intraventricular administration using a minipump, injection into the cerebrospinal fluid, or the like is used. For example, when the human brain weight is converted, administration of 1 mg or more per day is desirable.

以下、本発明の有用性を説明するために、実施例を示す。本発明の範囲は下記の実施例により限定されるものではない。   Examples are given below to illustrate the usefulness of the present invention. The scope of the present invention is not limited by the following examples.

認知異常を評価する方法として、驚愕反応におけるプレパルスインヒビション、ラテントインヒビション、ソウシャルインタラクション、探索運動量などの行動学的測定が知られている。驚愕反応におけるプレパルスインヒビションとは、ヒトと動物で共通に評価が可能な驚愕反応を指標とする知覚−運動反応能力のテストである。このテストでは、統合失調症の病態の中心を成すと考えられている注意力と脳内情報処理力の異常性が、科学的に、客観的に評価できる特徴を有する。   As a method for evaluating cognitive abnormalities, behavioral measurements such as prepulse inhibition, latent inhibition, social interaction, and exploratory momentum in startle responses are known. The prepulse inhibition in the startle response is a test of the sensory-motor response ability with the startle response as an index that can be commonly evaluated in humans and animals. This test has the characteristic that scientifically and objectively evaluate abnormalities in attention and brain information processing, which are considered to be central to the pathogenesis of schizophrenia.

プレパルスインヒビションのテスト自身は、１２０デシベル程度の大きな音でびっくり驚愕反応をおこす前、３０−１５０ミリ秒に、それ自身はびっくり驚愕反応を起こし得ない弱い音刺激（プレバルス）をあらかじめ聴かせておくと、本来の大きな音で誘発されるびっくり驚愕反応が減少する量を測定する。このプレパルスによる減少分をプレパルスインヒビションと呼び、これは、統合失調症患者と統合失調症のモデル動物でプレパルスインヒビションが異常な減少を示すことが知られている。この認知指標は、多数の知覚情報の中より有効な情報を選別し、思考する知覚ゲーティング能と呼ばれる高次脳機能を反映するものと考えられている。ヒトでのプレパルスインヒビションの異常は、主に統合失調症患者やそれに類する精神病の患者に観察され、他には、強迫性神経障害、注意欠陥多動性障害、ハンチントン病、自閉症などの脳機能疾患の患者でも観察されることがある（文献２２）。   The Prepulse Inhibition test itself was pre-listen to a weak sound stimulus (prevalse) that could not cause a startle response in 30-150 milliseconds before giving a startle response with a loud sound of about 120 dB. In other words, measure the amount by which the surprising startle response induced by the original loud sound is reduced. This decrease by prepulse is called prepulse inhibition, and it is known that prepulse inhibition shows an abnormal decrease in schizophrenia patients and schizophrenia model animals. This cognitive index is considered to reflect a higher-order brain function called perceptual gating ability to select effective information from a large number of perceptual information and to think. Abnormal prepulse inhibition in humans is mainly observed in patients with schizophrenia and similar psychotics, and others include obsessive compulsive disorder, attention deficit hyperactivity disorder, Huntington's disease, autism, etc. It may also be observed in patients with other brain function disorders (Reference 22).

実施例１
＜上皮成長因子 (Epidermal Growth Factor：EGF) のラット乳仔投与で生じた驚愕反応異常に対するエモジン等のアントラキノン類を有効成分とする抗精神病薬投与による改善効果＞
動物は，SDラット（日本SLC）生後２日齢より使用した。試薬は，組替え上皮成長因子（EGF：ヒゲタ醤油）、コントロールとしてチトクローム-C（Sigma）を生理食塩水に溶解させた。生後２日目より１日おきに計１０回（生後１１目まで），頚部にラット体重1g当たり0.75マイクログラム皮下投与した。生後3週より小動物驚愕反応測定装置（San Diego Instruments）にて驚愕反応強度およびプレパルスインヒビション（PPI）を測定した（図１）。すなわち，驚愕反応を誘発する感覚刺激としては，音刺激（120ｄB）を用い、プレパルス刺激として環境騒音（バックグラウンドノイズ）レベルより5、10、15デシベル高い音圧の刺激（75、80、85ｄB）を与え，その100ミリセコンド後に，音圧が120デシベルのパルス刺激を与えた。120 dB単独の時の驚愕反応とプレパルスを組み合わせた時の反応比をプレパルスインヒビション(PPI)とした。 Example 1
<Improvement effect by administration of an antipsychotic agent containing anthraquinones such as emodin as an active ingredient for the startle response abnormality caused by the administration of epidermal growth factor (EGF) to rat infants>
Animals were used from the age of 2 days after birth to SD rats (Japan SLC). Reagents were recombinant epidermal growth factor (EGF: Vulture soy sauce) and cytochrome-C (Sigma) dissolved in physiological saline as a control. From the second day of life, 0.75 microgram / kg rat body weight was subcutaneously administered to the neck 10 times every other day (up to 11 after birth). The startle response intensity and prepulse inhibition (PPI) were measured with a small animal startle response measuring device (San Diego Instruments) from 3 weeks after birth (FIG. 1). That is, sound stimulation (120 dB) is used as a sensory stimulus for inducing a startle response, and sound pressure stimulation (75, 80, 85 dB) that is 5, 10, or 15 dB higher than the environmental noise (background noise) level as a prepulse stimulus. After 100 milliseconds, a pulse stimulus with a sound pressure of 120 decibels was given. The response ratio when combining startle response with 120 dB alone and prepulse was defined as prepulse inhibition (PPI).

なお図１において、正常動物は乳仔期にチトクロームcを皮下投与されたコントロールラットであり、EGFモデルは乳仔期に上皮成長因子を皮下投与された統合失調症モデルラットである。なお、レシチンは生理食塩水に溶解された乳化剤として投与し、エモジンはレシチンにより乳化されたエモジンの10mg/mlの縣濁液として投与した。   In FIG. 1, normal animals are control rats subcutaneously administered with cytochrome c in the infancy, and EGF model is schizophrenia model rats with epidermal growth factor administered subcutaneously in the infancy. Lecithin was administered as an emulsifier dissolved in physiological saline, and emodin was administered as a 10 mg / ml suspension of emodin emulsified with lecithin.

測定した８週齢について、上皮成長因子投与群（図１：左から２番目の窓）はANOVA検定でチトクローム-C投与群の正常ラット（図１：左から１番目の窓）に比べプレパルスインヒビションの有意な低下（*ｐ＜0.05）を示した。またエモジンを投与したところ、上皮成長因子投与群（図１：左から２番目の窓）において認められたプレパルスインヒビションの低下は回復し（図１：左から左から４番目の窓）、正常ラット（図１：左から１番目の窓）と同レベルとなった。この結果は、プレパルスインヒビションにより測定されたモデル動物の反応異常が、エモジンの投与により改善されたことを示している。   At 8 weeks of age measured, the epidermal growth factor administration group (FIG. 1: second window from the left) was prepulsed in comparison with the normal rat (FIG. 1: first window from the left) in the cytochrome-C administration group by ANOVA test. A significant reduction in hibition was shown (* p <0.05). When emodin was administered, the decrease in prepulse inhibition observed in the epidermal growth factor administration group (FIG. 1: second window from the left) was recovered (FIG. 1: fourth window from the left to the left) The level was the same as that of normal rats (FIG. 1: first window from the left). This result shows that the abnormal response of the model animal measured by prepulse inhibition was improved by the administration of emodin.

実施例２
上皮成長因子、もしくはチロクロームｃの乳幼児投与が施されたSDラット（日本SLC）生後５６−６６日齢より使用して驚愕反応を検討した。試薬は，エモジン（emodin, Sigma社）を１％レシチン（和光試薬）とともに、生理食塩水で10mg/mlの濃度の縣濁液を作製し、毎日１回、ラット用の胃ゾンデを用いて、エモジン縣濁液0.5ｍｌの胃内強制投与を７回実施した。対照群として、同量のエモジンを含まないレシチンだけの縣濁液を同様に投与した。ラットに投与を開始して８日後に小動物驚愕反応測定装置（San Diego Instruments）にて驚愕反応強度を測定した（図２）。 Example 2
The startle response was examined by using SD rats (Japan SLC) 56-66 days of age to which infants were administered epidermal growth factor or thyrochrome c. Reagents are emodin (Sigma) with 1% lecithin (Wako Reagent) and a suspension with a concentration of 10 mg / ml in physiological saline, and once a day using a rat gastric sonde, Intragastric forced administration of 0.5 ml of emodin suspension was performed 7 times. As a control group, the same amount of lecithin suspension without emodin was administered in the same manner. The startle response intensity was measured with a small animal startle response measuring device (San Diego Instruments) 8 days after administration to the rat (FIG. 2).

なお図２において、正常動物は乳仔期にチトクロームcを皮下投与されたコントロールラットであり、EGFモデルは乳仔期に上皮成長因子を皮下投与された統合失調症モデルラットである。なお、レシチンは生理食塩水に溶解された乳化剤として投与し、エモジンはレシチンにより乳化されたエモジンの10mg/mlの縣濁液として投与した。   In FIG. 2, normal animals are control rats subcutaneously administered with cytochrome c in the infancy, and EGF models are schizophrenia model rats with epidermal growth factor administered subcutaneously in the infancy. Lecithin was administered as an emulsifier dissolved in physiological saline, and emodin was administered as a 10 mg / ml suspension of emodin emulsified with lecithin.

cytochrome Cを乳児期投与された正常群（図２：左から３番目の窓）へエモジンを投与した群と、レシチンのみを投与した正常群（図２：左から１番目の窓）の間では、驚愕反応強度に有意な差は見られなかった。しかし、EGFを乳児期投与された統合失調症モデルラットにレシチンのみを投与した群（図２：左から２番目の窓）では高い音驚愕反応が示された。一方統合失調症モデルラットにエモジンを投与した群（図２：左から４番目の窓）では、音驚愕反応が有意に抑制されていた。この結果も、エモジンの投与によりモデルラットの驚愕反応異常も同時に改善されたことを示すものである。   Between the normal group (Fig. 2: the third window from the left) that received cytochrome C and the normal group (Fig. 2: the first window from the left) that received only lecithin. There was no significant difference in the startle response intensity. However, in the group of schizophrenia model rats to which EGF was administered during infancy, only lecithin was administered (FIG. 2: second window from the left) showed a high sound startle response. On the other hand, in the group in which emodin was administered to schizophrenia model rats (FIG. 2: fourth window from the left), the sound startle response was significantly suppressed. This result also shows that the administration of emodin simultaneously improved the startle response abnormalities of the model rats.

cytochrome Cを乳児期投与されたコントロール群とEGFを乳児期投与された統合失調症モデルラットにおいて、エモジンの投与前後でもプレパルスインヒビションがどのように変化するか測定してみた。エモジンを8日間に渡って経口投与した後では、EGFを乳児期投与された統合失調症モデルラット群においてのみ、エモジンを投与する前に比べて著しいプレパルスインヒビションの上昇と改善がみられた。そしてそのレベルは、cytochrome Cを乳児期投与されたコントロール群とも区別の付かないレベルにまで改善していた（図は非表示）。   We measured how prepulse inhibition changes before and after the administration of emodin in the control group to which cytochrome C was administered during infancy and the schizophrenia model rat to which EGF was administered during infancy. After oral administration of emodin over 8 days, only pre-pulse inhibition was increased and improved in schizophrenia model rats treated with EGF during infancy compared to emodin treatment. . The level was improved to a level indistinguishable from that of the control group administered with cytochrome C during infancy (not shown).

実施例３
＜ＮＭＤＡ受容体拮抗薬を用いた統合失調症モデルにおけるエモジンの抗精神病薬活性＞
動物は、雄ＳＤラット（2ヶ月月齢、３００グラム体重）を使用した。NMDA型グルタミン酸受容体（以下NMDA受容体と通称）の阻害剤は精神刺激活性を有し、その投与はヒトにおいて幻覚、妄想などの統合失調症の陽性症状、ならびに陰鬱症状といった統合失調症の陰性症状を誘起するため、統合失調症の病態を再現すると考えられている（文献２３）。そのNMDA受容体の阻害剤のひとつであるMK-801の投与した動物も、同様にプレパルスインヒビション（PPI）を含む多くの統合失調症にまつわる行動指標に異常を呈するため、MK-801を投与した動物は統合失調症の動物モデルとして頻繁に利用されている（文献２４）。 Example 3
<Antipsychotic activity of emodin in a schizophrenia model using NMDA receptor antagonist>
The animals used were male SD rats (2 months old, 300 gram body weight). Inhibitors of NMDA-type glutamate receptors (hereinafter referred to as NMDA receptors) have psychostimulant activity, and their administration is positive for schizophrenia such as hallucinations and delusions and negative for schizophrenia such as depressive symptoms It is thought to reproduce the pathology of schizophrenia because it induces symptoms (Reference 23). MK-801 is also administered to animals treated with MK-801, one of its NMDA receptor inhibitors, because it also exhibits abnormalities in many behavioral indices related to schizophrenia, including prepulse inhibition (PPI). These animals are frequently used as animal models of schizophrenia (Reference 24).

成熟ラットのエモジンでの事前処置が、MK-801誘発性の統合失調症様の病態に与える影響について検討をした。あらかじめエモジン（emodin, Sigma社）を１％レシチン（和光試薬）とともに生理食塩水に懸濁し、10mg/mlの濃度の縣濁液を作製し、毎日１回、ラット用の胃ゾンデを用いて、エモジン縣濁液0.5ｍｌの胃内強制投与を５日間実施した。対照群として、同量のエモジンを含まないレシチンだけの縣濁液を同様に投与した。６日目にこれらラットにMK-801（商品名Dizocilpine、化合物名MK-80、トクリス社）（0.1mg/kg体重）を皮下投与し、その１時間後に、実施例１の段落番号［００３４］に記載した方法で驚愕反応装置を用いてPPIを測定した（図３）。   We investigated the effects of pretreatment with emodin in adult rats on MK-801-induced schizophrenia-like pathology. Emodin (emodin, Sigma) was suspended in physiological saline together with 1% lecithin (Wako Reagent) in advance, and a suspension with a concentration of 10 mg / ml was prepared once a day using a rat gastric sonde. Intragastric forced administration of 0.5 ml of emodin suspension was performed for 5 days. As a control group, the same amount of lecithin suspension without emodin was administered in the same manner. On day 6, MK-801 (trade name: Dizocilpine, compound name: MK-80, Tocris) (0.1 mg / kg body weight) was subcutaneously administered to these rats. One hour later, paragraph number [0034] of Example 1 was used. The PPI was measured using a startle reaction apparatus by the method described in (3).

図３において、白抜きカラムは対照群であり、エモジンを含まない同量のレシチンだけの縣濁液を事前に経口投与したラットの結果を示す。黒抜きカラムはエモジンを含むレシチン縣濁液を事前に経口投与したラットの結果を示す。両群ともにMK-801を皮下投与して1時間後に、75dB、80dB、85dBのプレパルス音に対するPPIを測定した。Ｙ軸はPPIレベルを、エラーバーの長さは標準偏差値（ＳＤ）を、それぞれ示す。   In FIG. 3, a white column is a control group, and shows the result of a rat to which a suspension containing only the same amount of lecithin without emodin was orally administered in advance. The black column shows the result of a rat to which lecithin suspension containing emodin was orally administered in advance. In both groups, MPI-801 was subcutaneously administered, and 1 hour after the subcutaneous administration, PPI was measured for prepulse sounds of 75 dB, 80 dB, and 85 dB. The Y axis indicates the PPI level, and the length of the error bar indicates the standard deviation value (SD).

図３に見られるように、エモジンで前処置を行うこと（図３黒抜きカラム）により、PPIの有意な改善（すなわち、PPIレベルの上昇）が見られた（*Ｐ＜0.05）。通常は成熟したラットのPPIレベルは50以上あるが、MK-801の投与だけを受けたラット（エモジンの代わりにレシチンのみ慢性経口注入：白抜きカラム）では、どのプレパルス強度においても全てPPIは30以下になっていた。このMK-801により低下したPPIレベルは、エモジンを事前に慢性経口投与（黒抜きカラム）をすることにより有意に上昇・改善されている。このことは、この精神刺激薬MK-801で誘発されるPPIを反映する知覚フィルター機能の障害をエモジンは改善できることを示す。   As seen in FIG. 3, pre-treatment with emodin (FIG. 3, black column) showed a significant improvement in PPI (ie, increased PPI level) (* P <0.05). Normally, adult rats have PPI levels of 50 or higher, but rats receiving only MK-801 (lecithin only chronic oral infusion instead of emodin: white column) all have a PPI of 30 at any prepulse intensity. It was below. The PPI level decreased by MK-801 is significantly increased / improved by chronic oral administration (black column) of emodin in advance. This indicates that emodin can improve the impairment of sensory filter function reflecting the PPI induced by this psychostimulant MK-801.

実施例４
＜覚せい剤を用いた統合失調症ラットモデルにおけるエモジンの抗精神病薬活性＞
動物は、雄ＳＤラット（２ヶ月月齢、約３００グラム体重）を使用した。メタアンフェタミンは覚せい剤として知られており、その投与はヒトにおいて幻覚、妄想などの陽性症状を誘起するため、統合失調症の病態モデルとなると考えられている（文献２５）。メタアンフェタミン投与した動物も、ヒトと同様に運動量の上昇や常道行動（繰り返し行動）を示し、統合失調症の陽性症状と関連している多くの行動指標において異常を呈する（文献２６）。 Example 4
<Antipsychotic activity of emodin in a rat model of schizophrenia using stimulants>
The animals used were male SD rats (2 months old, approximately 300 gram body weight). Methamphetamine is known as a stimulant, and its administration induces positive symptoms such as hallucinations and delusions in humans, and is considered to be a pathological model of schizophrenia (Reference 25). Animals treated with methamphetamine also show increased momentum and normal behavior (repetitive behavior) like humans, and exhibit abnormalities in many behavioral indicators associated with positive symptoms of schizophrenia (Reference 26).

ここではエモジンの事前処置が、その後のメタアンフェタミン誘発性の運動量変化と常道行動にどのような影響を与えるか検討した。あらかじめエモジン（emodin, Sigma社）を１％レシチン（和光試薬）とともに、生理食塩水に懸濁し、10mg/mlの濃度の縣濁液を作製し、ラット用の胃ゾンデを用いて、エモジン縣濁液0.5ｍｌの胃内強制投与を毎日５回繰り返した。コントロール対照群としてラットには、エモジンを含まない同量のレシチンのみの縣濁液を同様に投与した。ラットに投与を開始して６日後にラットの運動量測定を行った。新規探索行動が反映されることを排除するため、運動量測定装置に６０分間入れて動物を環境に慣れさせた。運動量が十分低下したことを確認してから、ラットにメタアンフェタミン（大日本製薬）（1.0mg/kg体重）を腹腔内投与し、その後の水平運動量と常道行動性を自動運動量測定装置（MED ACCOSIATES社）にて測定した（図４）。   Here, we examined how pretreatment with emodin affects subsequent methamphetamine-induced changes in momentum and normal behavior. Suspend emodin (emodin, Sigma) together with 1% lecithin (Wako Reagent) in physiological saline to prepare a suspension with a concentration of 10 mg / ml. Intragastric forced administration of 0.5 ml of the solution was repeated 5 times daily. As a control control group, the same amount of lecithin suspension without emodin was similarly administered to rats. Rats were measured for momentum 6 days after the start of administration. In order to exclude reflection of new exploratory behavior, the animals were habituated to the environment by placing them in a momentum measuring device for 60 minutes. After confirming that the amount of exercise was sufficiently reduced, methamphetamine (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) (1.0 mg / kg body weight) was administered intraperitoneally to the rats, and then the horizontal momentum and normal behavior were measured automatically (MED ACCOSIATES (Fig. 4).

図４において黒ひし形の点はコントロール対照群であり、エモジンを含まないレシチンだけの縣濁液を経口投与したラットの結果を示す。白抜き四角の点はエモジンを含むレシチン縣濁液を経口投与したラットの結果を示す。両群ともに運動量の合計（DIST；上パネル）と常道行動量（STER；下パネル）を、メタアンフェタミンを皮下投与する前後1時間について測定した結果を5分ごとに示す。図４においてＹ軸は水平運動量（上パネル）又は常道行動回数（下パネル）を、Ｘ軸はメタアンフェタミン投与時点からの時間（分）を、それぞれ示す。図４においてアスタリスクは有意差（*Ｐ＜0.05）を、エラーバーの長さは標準偏差値（ＳＤ）を、それぞれ示す。   In FIG. 4, the black diamond points are the control group, and show the results of rats administered orally with a lecithin-free suspension containing no emodin. The open squares indicate the results of rats orally administered with lecithin suspension containing emodin. In each group, the total amount of exercise (DIST; upper panel) and the amount of normal behavior (STER; lower panel) are measured every 5 minutes for 1 hour before and after the subcutaneous administration of methamphetamine. In FIG. 4, the Y-axis indicates the horizontal momentum (upper panel) or the number of normal behaviors (lower panel), and the X-axis indicates the time (minutes) from the time of methamphetamine administration. In FIG. 4, an asterisk indicates a significant difference (* P <0.05), and an error bar length indicates a standard deviation value (SD).

図４より、エモジンを事前に慢性経口注入してきたラット（白抜き四角）では、メタアンフェタミン誘発性の運動量上昇が、レシチンだけの縣濁液を経口投与したコントロールラット（黒ひし形の点）と比較して約半分に減少している（上パネル）。また、メタアンフェタミン誘発性の繰り返し運動（常道行動）の回数も、エモジンを事前に経口慢性注入することにより約半分に減少している（下パネル）。この結果は、覚せい剤であるメタアンフェタミンで誘発される統合失調症の陽性症状を、エモジンが改善することを示す。   Figure 4 shows that rats with chronic oral infusion of emodin (open squares) have a higher methamphetamine-induced increase in momentum compared to control rats (black diamonds) to which lecithin-only suspension was orally administered. And reduced to about half (upper panel). In addition, the number of methamphetamine-induced repetitive exercises (normal behavior) has been reduced to about half by prior oral chronic infusion of emodin (lower panel). This result shows that emodin improves the positive symptoms of schizophrenia induced by the stimulant methamphetamine.

実施例５
＜新生仔海馬障害統合失調症モデルを用いたエモジンの抗精神病薬活性評価＞
統合失調症には、脳発達障害仮説と呼ばれる仮説が有る（文献２７）。これは脳の発達期に脳の障害（虚血、変性、細胞死、炎症）がおきると脳の機能発達が異常を来たし、それが統合失調症を発症させるというものである。Lipska博士らは、動物の新生仔期に海馬を神経毒で変性させてやると、その動物は成長後に、統合失調症で言われている認知行動障害の多くを呈することを報告している（文献２８）。その後の研究において、この海馬障害モデルは、作業記憶、ドパミン感受性、PPI、ラテント学習、覚せい剤感受性などの指標において、統合失調症の患者の病態を極めて良く反映している動物モデルとして利用され、抗精神病薬の評価によく用いられている。（文献２９）。 Example 5
<Evaluation of antipsychotic activity of emodin using neonatal hippocampal disorder schizophrenia model>
Schizophrenia has a hypothesis called a brain developmental disorder hypothesis (Reference 27). This is because when brain damage (ischemia, degeneration, cell death, inflammation) occurs during brain development, the functional development of the brain becomes abnormal, which causes schizophrenia. Lipska et al. Report that if the hippocampus is degenerated with neurotoxin during the neonatal period of the animal, the animal will exhibit many of the cognitive behavioral disorders that have been described in schizophrenia after growth ( Reference 28). In subsequent studies, this hippocampal disorder model was used as an animal model that very well reflected the pathology of patients with schizophrenia in indicators such as working memory, dopamine sensitivity, PPI, patent learning, and stimulant sensitivity, It is often used to evaluate antipsychotic drugs. (Reference 29).

エモジンの慢性投与がこの海馬障害統合失調症モデルのPPIの異常性に対して、どのような影響を与えるか検討した。新生仔時期SDラット（日本SLC）（生後7-9日齢；15-20グラム体重）にイボテン酸（Sigma社；1-2マイクログラム）もしくは生理食塩水（コントロール）を両側の海馬に投与し、海馬神経細胞を変性させる。その後通常の飼育条件でラットを成長させ、生後２ヶ月齢で統合失調症モデルとして使用した（文献２８）。まずエモジン投与前に実施例１の段落番号［００３４］に記載した方法において、驚愕反応測定装置を用いて、海馬障害ラットと生理食塩水を投与したコントロールラットのPPIを測定した。これら両群のラットにエモジン（emodin, Sigma社；10mg/mlのレシチン縣濁液）を0.5ｍｌの胃内強制投与し、それを7回（1日１回）繰り返した。最終投与の２４時間後、再度、両群ラットのPPIを測定した。   We examined how chronic administration of emodin affects PPI abnormalities in this hippocampal schizophrenia model. Neonatal time SD rats (Japan SLC) (7-9 days old; 15-20 grams body weight) were administered ibotenic acid (Sigma; 1-2 micrograms) or saline (control) to both hippocampus. Denature hippocampal neurons. Thereafter, rats were grown under normal breeding conditions, and used as a schizophrenia model at the age of 2 months of age (Reference 28). First, before administration of emodin, in the method described in paragraph [0034] of Example 1, the PPI of hippocampal disorder rats and control rats administered with physiological saline was measured using a startle response measuring device. Emodin (emodin, Sigma; 10 mg / ml lecithin suspension) was forcibly administered into 0.5 ml of stomach in both groups of rats, and this was repeated 7 times (once a day). 24 hours after the final administration, the PPIs of the rats in both groups were measured again.

図５において、上のパネルが新生仔期に生理食塩水を海馬に注入したコントロールラットのPPI、下のパネルは海馬障害モデルラットのPPIを表す。左側パネルが、両群のエモジン投与前のPPIレベル、右側パネルがエモジン経口投与後のPPIレベルを示す。ここでも75dB（白抜きカラム），80dB（灰色のカラム）、85dB（黒抜きカラム）のプレパルス音に対するPPIを測定した。図５においてアスタリスクは有意差を（*Ｐ＜0.05）、エラーバーの長さは標準偏差値（ＳＤ）を、それぞれ示す。   In FIG. 5, the upper panel shows the PPI of the control rat in which physiological saline was injected into the hippocampus during the neonatal period, and the lower panel shows the PPI of the hippocampal disorder model rat. The left panel shows the PPI level before emodin administration in both groups, and the right panel shows the PPI level after emodin oral administration. Again, PPI was measured for prepulse sounds of 75 dB (white columns), 80 dB (gray columns), and 85 dB (black columns). In FIG. 5, an asterisk indicates a significant difference (* P <0.05), and an error bar length indicates a standard deviation value (SD).

新生仔期にイボテン酸を海馬に投与された統合失調症の海馬障害モデルラット（左下）は、成長後において、コントロールラット（左上）に比べてPPIが有意に低下していた。一方その海馬障害モデルラットにエモジンを慢性経口投与してやると（右下）、海馬障害モデルラットのPPIは有意に上昇・改善し、コントロールラット（左上）のPPIレベルと同じ水準となった。なお、生理食塩水を新生仔期に海馬投与したコントロールラットへエモジンを同様に投与しても（右上）、そのPPIに影響を与えなかった。このことは、幼若時期に海馬の障害で誘発されるPPIの知覚フィルター機能異常をエモジンは改善できることを示す。   The schizophrenic hippocampal disorder model rat (lower left) administered ibotenic acid to the hippocampus in the neonatal period had a significantly lower PPI after growth than the control rat (upper left). On the other hand, when emodin was chronically orally administered to the hippocampal disorder model rat (lower right), the PPI of the hippocampal disorder model rat significantly increased and improved to the same level as that of the control rat (upper left). In addition, even when emodin was administered in the same manner to the control rats to which the physiological saline was administered to the hippocampus in the neonatal period (upper right), the PPI was not affected. This indicates that emodin can improve PPI sensory filter dysfunction induced by hippocampal injury in early childhood.

（産業上の利用可能性）
本発明により、抗精神病薬又は脳機能疾患の認知異常の治療薬として、エモジン等のアントラキノン誘導体が提供された。本発明の知見を利用して、統合失調症等の精神病患者における精神機能障害や認知機能障害を改善するのに有用な治療薬を製造することができる。更に本発明の知見を利用して、新規の抗精神病薬を開発することもできると思われる。(Industrial applicability)
According to the present invention, anthraquinone derivatives such as emodin are provided as antipsychotic drugs or therapeutic agents for cognitive abnormalities of brain function disorders. Utilizing the knowledge of the present invention, a therapeutic drug useful for improving mental dysfunction and cognitive dysfunction in patients with psychiatric disorders such as schizophrenia can be produced. Furthermore, it is considered that a novel antipsychotic drug can be developed using the knowledge of the present invention.

（文献リスト）
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Claims (20)

アントラキノン誘導体を有効成分として含有する抗精神病薬。 An antipsychotic drug containing an anthraquinone derivative as an active ingredient. 前記アントラキノン誘導体が、エモジン、アロエエモジン、フィスシオン、レイン、及びクリソファノールからなる群から選択された化合物、又はその誘導体である請求項１記載の抗精神病薬。 The antipsychotic agent according to claim 1, wherein the anthraquinone derivative is a compound selected from the group consisting of emodin, aloe emodin, fission, lane, and chrysophanol, or a derivative thereof. 前記アントラキノン誘導体がエモジン又はその誘導体である請求項１又は請求項２記載の抗精神病薬。 The antipsychotic agent according to claim 1 or 2, wherein the anthraquinone derivative is emodin or a derivative thereof. 下記の化学式：

（式中、R¹は水素原子、ヒドロキシル基又はアルキロキシ基である置換基を表し；R²は短鎖アルキル基、短鎖ヒドロキシアルキル基又は短鎖カルボキシアルキル基である置換基を表す）で表されるアントラキノン又はその誘導体を有効成分として含有する請求項１記載の抗精神病薬。The following chemical formula:

(Wherein R ¹ represents a substituent which is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyloxy group; R ² represents a substituent which is a short chain alkyl group, a short chain hydroxyalkyl group or a short chain carboxyalkyl group). The antipsychotic agent according to claim 1, comprising an anthraquinone or a derivative thereof as an active ingredient. 下記の化学式：

（式中、Rは、その脂肪族鎖上において親水性基で置換された、直鎖状又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和の炭素数２から６の鎖状脂肪族ポリカルボン酸；その芳香族環上において炭素数１から３の親水性残基で置換されたアリールポリカルボン酸、アミノ酸、又はアミノ糖のアセタール；及び無機酸から選択された置換基を表す）で表されるアントラキノン類又はその誘導体を有効成分として含有する請求項１記載の抗精神病薬。The following chemical formula:

Wherein R is a linear or branched, saturated or unsaturated chain aliphatic polycarboxylic acid having 2 to 6 carbon atoms, substituted on the aliphatic chain with a hydrophilic group; An anthraquinone represented by an arylpolycarboxylic acid substituted with a hydrophilic residue having 1 to 3 carbon atoms on the aromatic ring, an acetal of an amino sugar or an amino sugar; and a substituent selected from inorganic acids) The antipsychotic agent according to claim 1, which contains a catechol or a derivative thereof as an active ingredient. アントラキノン誘導体を有効成分として含有する認知異常の治療薬。 A therapeutic agent for cognitive abnormalities containing an anthraquinone derivative as an active ingredient. 前記アントラキノン誘導体が、エモジン、アロエエモジン、フィスシオン、レイン、及びクリソファノールからなる群から選択された化合物、又はその誘導体である請求項６記載の認知異常の治療薬。   The therapeutic agent for cognitive abnormality according to claim 6, wherein the anthraquinone derivative is a compound selected from the group consisting of emodin, aloe emodin, fission, lane, and chrysophanol, or a derivative thereof. 前記アントラキノン誘導体がエモジン又はその誘導体である請求項６又は請求項７記載の認知異常の治療薬。   The therapeutic agent for cognitive abnormality according to claim 6 or 7, wherein the anthraquinone derivative is emodin or a derivative thereof. 下記の化学式：

（式中、R¹は水素原子、ヒドロキシル基又はアルキロキシ基を表し；R²は短鎖アルキル基、短鎖ヒドロキシアルキル基又は短鎖カルボキシアルキル基を表す）で表されるアントラキノン又はその誘導体を有効成分として含有する請求項６記載の認知異常の治療薬。The following chemical formula:

(Wherein R ¹ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyloxy group; R ² represents a short-chain alkyl group, a short-chain hydroxyalkyl group or a short-chain carboxyalkyl group) The therapeutic agent of the cognitive abnormality of Claim 6 contained as a component. 下記の化学式：

（式中、Rは、その脂肪族鎖上において親水性基で置換された、直鎖状又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和の炭素数２から６の鎖状脂肪族ポリカルボン酸；その芳香族環上において炭素数１から３の親水性残基で置換されたアリールポリカルボン酸、アミノ酸、又はアミノ糖のアセタール；及び無機酸から選択された置換基を表す）で表されるアントラキノン類又はその誘導体を有効成分として含有する請求項６記載の認知異常の治療薬。The following chemical formula:

Wherein R is a linear or branched, saturated or unsaturated chain aliphatic polycarboxylic acid having 2 to 6 carbon atoms, substituted on the aliphatic chain with a hydrophilic group; An anthraquinone represented by an arylpolycarboxylic acid substituted with a hydrophilic residue having 1 to 3 carbon atoms on the aromatic ring, an acetal of an amino sugar or an amino sugar; and a substituent selected from inorganic acids) The therapeutic agent for cognitive abnormalities according to claim 6, which contains a class or a derivative thereof as an active ingredient. アントラキノン誘導体を含有する薬剤を用いて精神病を治療する方法。   A method of treating psychosis using a drug containing an anthraquinone derivative. 前記アントラキノン誘導体が、エモジン、アロエエモジン、フィスシオン、レイン、及びクリソファノールからなる群から選択された化合物、又はその誘導体である請求項１１記載の方法。   The method according to claim 11, wherein the anthraquinone derivative is a compound selected from the group consisting of emodin, aloe emodin, fission, lane, and chrysophanol, or a derivative thereof. 前記アントラキノン誘導体がエモジン又はその誘導体である請求項１１又は請求項１２記載の方法。   The method according to claim 11 or 12, wherein the anthraquinone derivative is emodin or a derivative thereof. 下記の化学式：

（式中、R¹は水素原子、ヒドロキシル基又はアルキロキシ基である置換基を表し；R²は短鎖アルキル基、短鎖ヒドロキシアルキル基又は短鎖カルボキシアルキル基である置換基を表す）で表されるアントラキノン又はその誘導体を含有する医薬を用いる請求項１１記載の方法。The following chemical formula:

(Wherein R ¹ represents a substituent which is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyloxy group; R ² represents a substituent which is a short chain alkyl group, a short chain hydroxyalkyl group or a short chain carboxyalkyl group). The method of Claim 11 using the pharmaceutical containing the anthraquinone or its derivative made. 下記の化学式：

（式中、Rは、その脂肪族鎖上において親水性基で置換された、直鎖状又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和の炭素数２から６の鎖状脂肪族ポリカルボン酸；その芳香族環上において炭素数１から３の親水性残基で置換されたアリールポリカルボン酸、アミノ酸、又はアミノ糖のアセタール；及び無機酸から選択された置換基を表す）で表されるアントラキノン類又はその誘導体を含有する医薬を用いる請求項１１記載の方法。The following chemical formula:

Wherein R is a linear or branched, saturated or unsaturated chain aliphatic polycarboxylic acid having 2 to 6 carbon atoms, substituted on the aliphatic chain with a hydrophilic group; An anthraquinone represented by an arylpolycarboxylic acid substituted with a hydrophilic residue having 1 to 3 carbon atoms on the aromatic ring, an acetal of an amino sugar or an amino sugar; and a substituent selected from inorganic acids) 12. The method according to claim 11, wherein a medicament containing a class or a derivative thereof is used. アントラキノン誘導体を含有する薬剤を用いて認知行動異常を治療する方法。   A method of treating a cognitive behavioral abnormality using a drug containing an anthraquinone derivative. 前記アントラキノン誘導体が、エモジン、アロエエモジン、フィスシオン、レイン、及びクリソファノールからなる群から選択された化合物、又はその誘導体である請求項１６記載の方法。   The method according to claim 16, wherein the anthraquinone derivative is a compound selected from the group consisting of emodin, aloe emodin, fission, lane, and chrysophanol, or a derivative thereof. 前記アントラキノン誘導体がエモジン又はその誘導体である請求項１６又は請求項１７記載の方法。   The method according to claim 16 or 17, wherein the anthraquinone derivative is emodin or a derivative thereof. 下記の化学式：

（式中、R¹は水素原子、ヒドロキシル基又はアルキロキシ基である置換基を表し；R²は短鎖アルキル基、短鎖ヒドロキシアルキル基又は短鎖カルボキシアルキル基である置換基を表す）で表されるアントラキノン又はその誘導体を含有する医薬を用いる請求項１６記載の方法。The following chemical formula:

(Wherein R ¹ represents a substituent which is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyloxy group; R ² represents a substituent which is a short chain alkyl group, a short chain hydroxyalkyl group or a short chain carboxyalkyl group). The method of Claim 16 using the medicine containing the anthraquinone or its derivative made. 下記の化学式：

（式中、Rは、その脂肪族鎖上において親水性基で置換された、直鎖状又は分枝鎖状の、飽和又は不飽和の炭素数２から６の鎖状脂肪族ポリカルボン酸；その芳香族環上において炭素数１から３の親水性残基で置換されたアリールポリカルボン酸、アミノ酸、又はアミノ糖のアセタール；及び無機酸から選択された置換基を表す）で表されるアントラキノン類又はその誘導体を含有する医薬を用いる請求項１６記載の方法。The following chemical formula:

Wherein R is a linear or branched, saturated or unsaturated chain aliphatic polycarboxylic acid having 2 to 6 carbon atoms, substituted on the aliphatic chain with a hydrophilic group; An anthraquinone represented by an arylpolycarboxylic acid substituted with a hydrophilic residue having 1 to 3 carbon atoms on the aromatic ring, an acetal of an amino sugar or an amino sugar; and a substituent selected from inorganic acids) 17. A method according to claim 16, wherein a medicament containing the catechol or a derivative thereof is used.

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