JPWO2007129725A1 - Liver disorder inhibitor - Google Patents
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Abstract
本発明の目的は、肝障害抑制剤、アルコール性肝障害抑制剤等を提供することにある。本発明によれば、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩を有効成分として含有する肝障害抑制剤を提供することができる。An object of the present invention is to provide a liver disorder inhibitor, an alcoholic liver disorder inhibitor and the like. ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the liver disorder inhibitor which contains hydroxyproline or the N-acyl body of hydroxyproline, or its salt as an active ingredient can be provided.
Description
本発明は、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩を有効成分として含有する、肝障害抑制剤に関する。 The present invention relates to a hepatic disorder inhibitor comprising hydroxyproline, an N-acyl hydroxyproline or a salt thereof as an active ingredient.
肝臓は、3大栄養素である糖質、タンパク質、脂質の代謝調節・貯蔵を行ったり、生体にとって不要な物質を分解・解毒したり等の種々の機能を担っている重要な臓器である。これら機能は、アルコールの過剰摂取、ウイルス感染、乱れた食習慣、ストレス、喫煙等により急性的あるいは慢性的に障害を受けるが、該障害が進行すると、例えば急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化症、アルコール性脂肪肝、Ｂ型ウイルス肝炎、肝臓癌などの疾患となる。 The liver is an important organ that performs various functions such as metabolic regulation and storage of carbohydrates, proteins, and lipids, which are the three major nutrients, and decomposition and detoxification of substances unnecessary for the living body. These functions are impaired acutely or chronically by alcohol overdose, viral infection, disturbed eating habits, stress, smoking, etc., but when the disorder progresses, for example, acute hepatitis, chronic hepatitis, hepatic sclerosis, Diseases such as alcoholic fatty liver, viral hepatitis B, and liver cancer.
肝細胞がウイルス、アルコールなどで障害を受けると、細胞中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（グルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミナーゼともいう。以下ＧＯＴと略記する。）やアラニンアミノトランスフェラーゼ（グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼともいう。以下、ＧＰＴと略記する。）などの酵素が血液中に出てくるため、これらの酵素活性を示す数値が上昇する。従って、血液中のこれらＧＯＴやＧＰＴ活性は、肝臓の機能障害を示す指標として知られている。 When hepatocytes are damaged by viruses, alcohol, etc., aspartate aminotransferase (also referred to as glutamate-oxaloacetate transaminase, hereinafter abbreviated as GOT) or alanine aminotransferase (also referred to as glutamate-pyruvate transaminase) in cells. , Abbreviated as GPT.) And the like appear in the blood, and the numerical value indicating these enzyme activities increases. Therefore, these GOT and GPT activities in blood are known as indicators of liver dysfunction.
肝機能障害の予防または治療に使用される薬剤としては、例えばアシクロビル等の抗ウイルス剤、免疫抑制剤（非特許文献１参照）、グルタチオン（非特許文献２参照）等が知られている。
また、四塩化炭素で誘導した肝障害がＬ-プロリンの投与によって抑制されること（特許文献１参照）、ガラクトサミンで誘導した肝障害がＬ-プロリンの投与によって抑制されること（特許文献２参照）が知られている。プロリンについては、摂取によってアルコール性肝障害が予防されるとされているが（特許文献３参照）、試験例では血清ＧＰＴの上昇抑制は示されておらず、むしろ血中エタノール濃度の上昇を促進する結果となっている。Known drugs used for the prevention or treatment of liver dysfunction include, for example, antiviral agents such as acyclovir, immunosuppressive agents (see Non-Patent Document 1), glutathione (see Non-Patent Document 2), and the like.
Moreover, hepatic damage induced by carbon tetrachloride is suppressed by administration of L-proline (see Patent Document 1), and liver damage induced by galactosamine is suppressed by administration of L-proline (see Patent Document 2). )It has been known. As for proline, alcoholic liver damage is said to be prevented by ingestion (see Patent Document 3), but the test example does not show suppression of increase in serum GPT, but rather promotes increase in blood ethanol concentration. It has become the result.
また、ヒドロキシプロリンのアミノ基とα-アミノ酸化合物のカルボキシル基を縮合させたヒドロキシプロリン誘導体が、四塩化炭素またはα-ナフチルイソチオシアネート（α-naphthylisothiocyanate）で誘導した肝障害を抑制することは知られている（特許文献４参照）。
しかし、ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのアミノ基と脂肪酸のカルボキ
シル基を縮合させたＮ−アシル体が肝機能に及ぼす効果については知られていない。
However, it is not known about the effect of hydroxyproline or an N-acyl derivative obtained by condensing the amino group of hydroxyproline and the carboxyl group of fatty acid on liver function.
本発明の目的は、肝障害抑制剤を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a liver disorder inhibitor.
本発明は以下（１）〜（９）に関する。
（１）ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩を有効成分として含有する肝障害抑制剤。
（２）ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩を有効成分として含有するアルコール性肝障害抑制剤。
（３）ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体が、Ｎ−アセチル体、Ｎ−プロピオニル体、Ｎ
−ブチリル体またはＮ−イソブチリル体である上記（１）または（２）の剤。
（４）ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩の有効量を、必要とする対象に投与することを特徴とする、肝障害抑制方法。
（５）ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩の有
効量を、必要とする対象に投与することを特徴とする、アルコール性肝障害抑制方法。
（６）ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体が、Ｎ−アセチル体、Ｎ−プロピオニル体、Ｎ
−ブチリル体またはＮ−イソブチリル体である上記（４）または（５）の方法。
（７）肝障害抑制剤の製造のための、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩の使用。
（８）アルコール性肝障害抑制剤の製造のための、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキ
シプロリンのＮ−アシル体またはその塩の使用。
（９）ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体が、Ｎ−アセチル体、Ｎ−プロピオニル体、Ｎ
−ブチリル体またはＮ−イソブチリル体である上記（７）または（８）の使用。The present invention relates to the following (1) to (9).
(1) A hepatic disorder inhibitor comprising hydroxyproline or an N-acyl derivative of hydroxyproline or a salt thereof as an active ingredient.
(2) An alcoholic liver disorder inhibitor comprising hydroxyproline or an N-acyl derivative of hydroxyproline or a salt thereof as an active ingredient.
(3) N-acyl of hydroxyproline is N-acetyl, N-propionyl, N
-The agent of said (1) or (2) which is a butyryl body or a N-isobutyryl body.
(4) A method for inhibiting liver injury, comprising administering an effective amount of hydroxyproline or an N-acyl derivative of hydroxyproline or a salt thereof to a subject in need thereof.
(5) A method for inhibiting alcoholic liver injury, comprising administering an effective amount of hydroxyproline or an N-acyl derivative of hydroxyproline or a salt thereof to a subject in need thereof.
(6) N-acyl of hydroxyproline is N-acetyl, N-propionyl, N
-The method of said (4) or (5) which is a butyryl body or a N-isobutyryl body.
(7) Use of hydroxyproline or an N-acyl hydroxyproline or a salt thereof for the production of a hepatic disorder inhibitor.
(8) Use of hydroxyproline, hydroxyproline N-acyl or a salt thereof for the production of an alcoholic liver disorder inhibitor.
(9) N-acyl form of hydroxyproline is N-acetyl form, N-propionyl form, N
-Use of said (7) or (8) which is a butyryl body or a N-isobutyryl body.
本発明により、安全で効果的な肝障害抑制剤を提供することができる。 According to the present invention, a safe and effective liver injury inhibitor can be provided.
本発明で用いられるヒドロキシプロリンは、いずれのヒドロキシプロリンの立体異性体であってもよい。すなわち、ヒドロキシプロリンのプロリンがＤ体かＬ体か、また水酸基の位置が３位か４位か、およびその立体異性体がシスかトランスかによって８種類の立体異性体があるが、いずれの化合物も本発明に用いることができる。 The hydroxyproline used in the present invention may be any hydroxyproline stereoisomer. That is, there are eight stereoisomers depending on whether the proline of hydroxyproline is D-form or L-form, the position of hydroxyl group is 3-position or 4-position, and whether the stereoisomer is cis or trans. Can also be used in the present invention.
具体的なヒドロキシプロリンとしては、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンおよびトランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンがあげられる。 Specific hydroxyprolines include cis-4-hydroxy-L-proline, cis-4-hydroxy-D-proline, cis-3-hydroxy-L-proline, cis-3-hydroxy-D-proline, trans- Examples include 4-hydroxy-L-proline, trans-4-hydroxy-D-proline, trans-3-hydroxy-L-proline and trans-3-hydroxy-D-proline.
ヒドロキシプロリンは、コラーゲン中の主要構成アミノ酸成分として、また、エラスチンの構成アミノ酸として自然界に広く存在するアミノ酸の一種であり、例えばブタやウシ等の動物由来のコラーゲンを酸加水分解し、常法により精製することにより製造することができる。
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは、アミコラトプシス（Amycolatopsis）属
またはダクチロスポランジウム（Dactylosporangium）属より単離したプロリン４位水酸
化酵素（特開平７−３１３１７９）を用いて製造することができる。また、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは、ストレプトマイセス（Streptomyces）属より単離したプロリン３位水酸化酵素（特開平７−３２２８８５）を用いて製造することができる（バイオインダストリー, １４巻, ３１号, １９９７年）。Hydroxyproline is a kind of amino acid widely present in nature as a major constituent amino acid component in collagen and as a constituent amino acid of elastin. For example, collagen derived from animals such as pigs and cows is acid-hydrolyzed and used in a conventional manner. It can manufacture by refine | purifying.
Trans-4-hydroxy-L-proline is produced using proline 4-hydroxylase isolated from the genus Amycolatopsis or Dactylosporangium (Japanese Patent Laid-Open No. 7-313179). Can do. Further, cis-3-hydroxy-L-proline can be produced using proline 3-hydroxylase (Japanese Patent Laid-Open No. 7-322885) isolated from the genus Streptomyces (Bioindustry, 14 Vol. 31, No. 31, 1997).
上記の微生物由来の酵素を用いて製造されるヒドロキシプロリンは、品質が優れており、本発明で用いるヒドロキシプロリンとしてより好ましい。
本発明で用いられるヒドロキシプロリンのＮ−アシル体としては、上記の各種ヒドロキシプロリンの立体異性体のＮ−アシル体をあげることができる。該Ｎ−アシル体のアシル基としては、直鎖または分岐状の飽和または不飽和のアシル基であればいずれでもよいが、直鎖または分岐状の飽和のアシル基であることが好ましい。アシル基の炭素数としては、炭素数１〜２４が好ましく、炭素数１〜１２がより好ましく、炭素数１〜６が特に好ましい。アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル等をあげることができ、特にアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルが好ましい。Hydroxyproline produced using the above-mentioned microorganism-derived enzyme is excellent in quality and is more preferable as hydroxyproline used in the present invention.
Examples of the N-acyl form of hydroxyproline used in the present invention include the N-acyl forms of stereoisomers of the various hydroxyprolines described above. The N-acyl acyl group may be any linear or branched saturated or unsaturated acyl group, but is preferably a linear or branched saturated acyl group. As carbon number of an acyl group, C1-C24 is preferable, C1-C12 is more preferable, and C1-C6 is especially preferable. Examples of the acyl group include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl and the like, and acetyl, propionyl, butyryl and isobutyryl are particularly preferable. .
本発明で用いられるヒドロキシプロリンのＮ−アシル体は、公知の方法により調製することができる。例えば、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体は、直鎖または分岐状の炭素数１〜２４の飽和または不飽和の脂肪酸を塩化チオニル、ホスゲン等のハロゲン化剤を用いてクロライド、ブロマイド等のハロゲン化物に変換した後、前述のヒドロキシプロリンと縮合させるか、または脂肪酸を酸無水物に変換した後、ヒドロキシプロリンと反応させることにより製造することができる。 The N-acyl body of hydroxyproline used in the present invention can be prepared by a known method. For example, the N-acyl form of hydroxyproline is converted into a halide such as chloride or bromide using a linear or branched, saturated or unsaturated fatty acid having 1 to 24 carbon atoms using a halogenating agent such as thionyl chloride or phosgene. After the conversion, it can be produced by condensing with the above-mentioned hydroxyproline or converting the fatty acid into an acid anhydride and then reacting with hydroxyproline.
脂肪酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸等の脂肪酸を単独または組合せたものが用いられる。
酸ハロゲン化物を経由するヒドロキシプロリンのＮ−アシル体の製造方法を、以下に例示する。Examples of fatty acids include fatty acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, hexanoic acid, heptanoic acid, octanoic acid, nonanoic acid, decanoic acid, undecanoic acid, and dodecanoic acid. Are used alone or in combination.
A method for producing an N-acyl derivative of hydroxyproline via an acid halide is exemplified below.
脂肪酸を塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン等の溶媒中に分散し、これに１〜５倍当量のハロゲン化剤を添加して反応させ、脂肪酸ハライドを得る。次に、ヒドロキシプロリンを溶媒に溶解または分散させ、得られた溶液を５〜７０℃に保ちながら、上記の脂肪酸ハライドをヒドロキシプロリン対して０．３〜３．０倍当量加え、アシル化反応を行うことによりヒドロキシプロリンのＮ−アシル体を製造することができる。 Fatty acid is dispersed in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, toluene, xylene, n-hexane, etc., and 1 to 5 times equivalent of a halogenating agent is added and reacted to obtain a fatty acid halide. . Next, hydroxyproline is dissolved or dispersed in a solvent, and the resulting solution is kept at 5 to 70 ° C., and the above-mentioned fatty acid halide is added in an amount of 0.3 to 3.0 times equivalent to hydroxyproline to carry out an acylation reaction. By carrying out, the N-acyl body of hydroxyproline can be produced.
アシル化反応に用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独または混合して用いてもよい。ヒドロキシプロリンを溶媒に溶解または分散する際、ヒドロキシプロリンに対して０．８〜２．０倍当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ物質を必要に応じて溶媒に溶解または分散させてもよい。 Examples of the solvent used in the acylation reaction include water, methanol, ethanol, isopropanol, isobutanol, acetone, toluene, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. These may be used alone or in combination. May be used. When hydroxyproline is dissolved or dispersed in a solvent, an alkaline substance such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in an amount of 0.8 to 2.0 times equivalent to hydroxyproline may be dissolved or dispersed in the solvent as necessary. Good.
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体の塩を取得したいとき、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、遊離の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解または懸濁し、塩基を加えて塩を形成させればよい。
精製は、例えば結晶化、クロマトグラフィー等の通常の方法が用いられる。
具体的なヒドロキシプロリンのＮ−アシル体としては、例えば、Ｎ−アセチル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−アセチル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニルトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン等をあげることができる。When obtaining an N-acyl salt of hydroxyproline, if the N-acyl salt of hydroxyproline is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and if it is obtained in a free form, an appropriate A salt may be formed by dissolving or suspending in a solvent and adding a base.
For purification, for example, usual methods such as crystallization and chromatography are used.
Specific N-acyl forms of hydroxyproline include, for example, N-acetyl-cis-4-hydroxy-L-proline, N-acetyl-cis-4-hydroxy-D-proline, and N-acetyl-cis-3. -Hydroxy-L-proline, N-acetyl-cis-3-hydroxy-D-proline, N-acetyl-trans-4-hydroxy-L-proline, N-acetyl-trans-4-hydroxy-D-proline, N -Acetyl-trans-3-hydroxy-L-proline, N-acetyl-trans-3-hydroxy-D-proline, N-propionyl-cis-4-hydroxy-L-proline, N-propionyl-cis-4-hydroxy -D-proline, N-propionyl-cis-3-hydroxy-L-proline, N-propionyl-cis-3- Roxy-D-proline, N-propionyltrans-4-hydroxy-L-proline, N-propionyl-trans-4-hydroxy-D-proline, N-propionyl-trans-3-hydroxy-L-proline, N-propionyl -Trans-3-hydroxy-D-proline, N-butyryl-cis-4-hydroxy-L-proline, N-butyryl-cis-4-hydroxy-D-proline, N-butyryl-cis-3-hydroxy-L -Proline, N-butyryl-cis-3-hydroxy-D-proline, N-butyryl-trans-4-hydroxy-L-proline, N-butyryl-trans-4-hydroxy-D-proline, N-butyryl-trans -3-hydroxy-L-proline, N-butyryl-trans-3-hydroxy-D-proly N-isobutyryl-cis-4-hydroxy-L-proline, N-isobutyryl-cis-4-hydroxy-D-proline, N-isobutyryl-cis-3-hydroxy-L-proline, N-isobutyryl-cis-3 -Hydroxy-D-proline, N-isobutyryl-trans-4-hydroxy-L-proline, N-isobutyryl-trans-4-hydroxy-D-proline, N-isobutyryl-trans-3-hydroxy-L-proline, N -Isobutyryl-trans-3-hydroxy-D-proline and the like can be mentioned.
ヒドロキシプロリンまたはヒドロキシプロリンのＮ−アシル体の塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩、オロット酸等の有機酸塩があげられる。Examples of hydroxyproline or N-acyl salt of hydroxyproline include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, malate, lactate, α-ketoglutarate, gluconate And organic acid salts such as caprylate and orotic acid.
金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カ
ルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられる。
アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ
る。
有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の塩があげられる。Examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt and zinc salt.
Examples of ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
Examples of the organic amine addition salt include salts of morpholine, piperidine and the like.
アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン
酸等の塩があげられる。
肝障害の抑制とは、肝機能を障害から予防または軽減する作用、障害を受けた肝機能を回復または治癒させる作用等を含む。Examples of amino acid addition salts include salts of glycine, phenylalanine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
The suppression of liver damage includes an action for preventing or reducing liver function from the disorder, an action for restoring or healing the damaged liver function, and the like.
本発明でいう肝機能とは、肝臓の有する機能をすべて意味しており特に制限はない。具体的な肝機能としては、例えば血液貯蔵（循環量の調整等）、血色素の処理（ヘモグロビンの処理排出等）、胆汁の生成、胆汁色素の腸肝循環、血漿タンパク質（急性期タンパク質、アルブミン、血液凝固因子、ステロイド結合タンパク質、他のホルモン結合タンパク質等）の合成等の血液と循環における機能、栄養素とビタミン（グルコースと他の糖類、アミノ酸、脂質もしくは脂肪酸、コレステロール、リポタンパク、脂溶性ビタミン、水溶性ビタミン等）の代謝等の栄養素の代謝機能、種々の物質（毒素、エストロゲンやアンドロステロンなどのステロイド、他のホルモン等）の不活性化等の解毒または分解機能、および免疫機能等［「生理学展望」、原書１９版（平成１２年３月３１日）、「新しい臨床栄養学」改訂第３版(２０００年５月２０日）］があげられる。これらの肝機能はいずれもアルコールにより障害を受けるものである。 The liver function referred to in the present invention means all the functions of the liver and is not particularly limited. Specific liver functions include, for example, blood storage (adjustment of circulation amount, etc.), hemoglobin processing (hemoglobin processing and discharge, etc.), bile production, bile pigment enterohepatic circulation, plasma proteins (acute phase protein, albumin, Functions in blood and circulation, such as synthesis of blood clotting factors, steroid binding proteins, other hormone binding proteins, nutrients and vitamins (glucose and other sugars, amino acids, lipids or fatty acids, cholesterol, lipoproteins, fat-soluble vitamins, Metabolic functions of nutrients such as metabolism of water-soluble vitamins, detoxification or decomposition functions such as inactivation of various substances (toxins, steroids such as estrogen and androsterone, and other hormones), and immune functions etc. [" Physiology Perspective ”, 19th edition (March 31, 2000),“ New Clinical Nutrition ”revised 3rd edition (200 May 20, 2000)]. All of these liver functions are impaired by alcohol.
本発明の肝障害抑制剤は、既に肝機能に障害を有しているヒトまたは動物に投与することにより、肝機能障害を改善することができる。また本発明の肝障害抑制剤は、肝機能障害が顕在化していないヒトまたは動物に投与することにより、肝機能障害を予防することができる。
本発明の肝障害抑制剤として、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩をそのまま投与することも可能であるが、通常各種の製剤として提供するのが望ましい。The liver disorder inhibitor of the present invention can improve liver dysfunction by being administered to humans or animals that have already impaired liver function. Moreover, liver dysfunction can be prevented by administering the liver disorder inhibitor of the present invention to humans or animals in which liver dysfunction is not manifested.
As the hepatic disorder inhibitor of the present invention, hydroxyproline, N-acyl hydroxyproline or a salt thereof can be administered as it is, but it is usually desirable to provide it as various preparations.
製剤は、有効成分としてヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩を含有するが、更に任意の他の治療のための有効成分を含有してもよい。また、それら製剤は、有効成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。 The preparation contains hydroxyproline or N-acyl hydroxyproline or a salt thereof as an active ingredient, but may further contain any other active ingredient for treatment. In addition, these preparations are produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
製剤の投与形態は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることができるが、経口投与が好ましい。
投与する剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤、煎剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等の経口剤、注射剤、点滴剤、クリーム剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよいが、経口剤として好適に用いられる。As the dosage form of the preparation, it is desirable to use the most effective form in treatment, and oral administration or parenteral administration such as intravenous, intraperitoneal or subcutaneous administration can be mentioned, but oral administration is preferred.
Examples of dosage forms to be administered include tablets, powders, granules, pills, suspensions, emulsions, soaking agents, decoction, capsules, syrups, solutions, elixirs, extracts, tinctures, fluid extracts, etc. Any of parenteral preparations such as oral preparations, injection preparations, instillation preparations, cream preparations, and suppositories may be used, but they are preferably used as oral preparations.
経口剤を製剤化する際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることができる。
経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。
また、錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を添加して製剤化することができる。
また、経口投与に適当な製剤には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出等が添加されてもよい。
経口投与に適当な製剤は、そのまま、または例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態のものであってもよい。また、肝障害抑制用の健康食品、機能性食品、栄養補助食品、特定保健用食品等の飲食品として用いてもよい。When formulating oral preparations, add excipients, binders, disintegrants, lubricants, dispersants, suspending agents, emulsifiers, diluents, buffers, antioxidants, bacterial inhibitors, etc. Can be used.
Liquid preparations such as syrups suitable for oral administration include saccharides such as water, sucrose, sorbit, fructose, glycols such as polyethylene glycol, propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil, soybean oil, p -It can be produced using preservatives such as hydroxybenzoic acid esters, and flavors such as strawberry flavor and peppermint.
Tablets, powders, granules, etc. are excipients such as lactose, glucose, sucrose and mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate and talc, polyvinyl alcohol, hydroxy It can be formulated by adding a binder such as propylcellulose and gelatin, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin.
In addition, preparations suitable for oral administration include additives generally used in foods and drinks such as sweeteners, coloring agents, preservatives, thickening stabilizers, antioxidants, color formers, bleaches, fungicides, gum bases. Bitterings, enzymes, brighteners, acidulants, seasonings, emulsifiers, fortifiers, manufacturing agents, fragrances, spice extracts, etc. may be added.
Formulations suitable for oral administration may be as they are or in the form of, for example, powdered foods, sheet foods, bottled foods, canned foods, retort foods, capsule foods, tablet foods, liquid foods, drinks, etc. . Moreover, you may use as food-drinks, such as a health food for liver disorder suppression, a functional food, a dietary supplement, and food for specified health.
非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張である、リジンおよびクエン酸を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種またはそれ以上の補助成分を添加することもできる。Suitable for parenteral administration, for example injections, consist of sterile aqueous preparations containing lysine and citric acid, preferably isotonic with the blood of the recipient. For example, in the case of an injection, a solution for injection is prepared using a carrier comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and a glucose solution.
Also in these parenteral agents, one kind selected from diluents, preservatives, flavors, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and the like exemplified for oral agents. Or more auxiliary components can be added.
本発明の製剤中のヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル体また
はその塩の濃度は、製剤の種類、当該製剤の投与により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、例えば経口剤の場合、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩として、通常は０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜７０重量％、特に好ましくは１〜５０重量％である。
本発明の肝障害抑制剤の投与量は、投与形態、投与される者の年齢、体重等に応じて異なるが、経口投与の場合、成人に対し一日あたりヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩として、通常は１００〜１００００ｍｇ、好ましくは１００〜２０００ｍｇ、特に好ましくは２００〜１０００ｍｇであり、１日に１回または数回に分けて投与する。投与期間は、特に限定はないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは１週間〜３ケ月間である。
なお、本発明の経口剤は、ヒトだけでなく、ヒト以外の動物（以下、非ヒト動物と略す）に対しても使用することができる。
非ヒト動物としては、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等、ヒト以外の動物をあげることができる。
非ヒト動物に投与する場合の投与量は、動物の年齢、種類等に応じて異なるが、体重１Kg1回当たり、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩として、通常は２〜２０ｍｇ、好ましくは２〜４０ｍｇ、特に好ましくは４〜２０ｍｇとなるように一日一回ないし数回投与する。投与期間は特に限定されないが、通常は１日間〜1年間、好ましくは1週間〜3ヶ月間である。The concentration of hydroxyproline or N-acyl hydroxyproline or a salt thereof in the preparation of the present invention is appropriately selected according to the type of preparation, the effect expected by administration of the preparation, etc. , Hydroxyproline, N-acyl hydroxyproline or a salt thereof is usually 0.1 to 90% by weight, preferably 0.5 to 70% by weight, particularly preferably 1 to 50% by weight.
The dose of the hepatic disorder inhibitor of the present invention varies depending on the administration form, the age, weight, etc. of the recipient, but in the case of oral administration, hydroxyproline or N-acyl of hydroxyproline per day for adults The body or a salt thereof is usually 100 to 10000 mg, preferably 100 to 2000 mg, particularly preferably 200 to 1000 mg, and is administered once or divided into several times a day. The administration period is not particularly limited, but is usually 1 day to 1 year, preferably 1 week to 3 months.
The oral preparation of the present invention can be used not only for humans but also for animals other than humans (hereinafter abbreviated as non-human animals).
Examples of non-human animals include mammals, birds, reptiles, amphibians, fish, and other non-human animals.
The dose when administered to a non-human animal varies depending on the age, type, etc. of the animal, but usually 1 to 20 mg of hydroxyproline or N-acyl hydroxyproline or a salt thereof per 1 kg body weight, It is administered once to several times a day, preferably 2 to 40 mg, particularly preferably 4 to 20 mg. The administration period is not particularly limited, but is usually 1 day to 1 year, preferably 1 week to 3 months.
以下に、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル体のアルコール
性肝障害抑制効果を調べた試験例を示す。
試験例１
試験には、ＳＤ系雌性ラット（７〜９週齢、体重１５０〜２２０ｇ、日本エスエルシー社より購入）を用いた。飼育条件は、室温２２±２℃、湿度３５±１５％、飼料および水は自由摂取とした。Below, the test example which investigated the alcoholic liver disorder inhibitory effect of hydroxyproline or the N-acyl body of hydroxyproline is shown.
Test example 1
SD female rats (7-9 weeks old, body weight 150-220 g, purchased from Japan SLC) were used in the test. Breeding conditions were room temperature 22 ± 2 ° C., humidity 35 ± 15%, and free intake of feed and water.
各試験群は６匹のラットで構成し、第１群のラットには市販粉末飼料ＣＥ−２（日本クレア社製）に５重量％のコーンスターチを添加したものを、第２群のラットにはＣＥ−２に５重量％Ｌ-プロリン（協和醗酵工業社製）を添加したものを、第３群のラットにはＣ
Ｅ−２に５重量％のL-ヒドロキシプロリン（協和醗酵工業社製）を添加したものを、第４群のラットにはＣＥ−２に５重量％のアセチルヒドロキシプロリン（協和醗酵工業社製）を添加したものを１３日間与えて飼育した。Each test group consisted of 6 rats. The first group of rats was prepared by adding 5% by weight of corn starch to the commercially available powdered feed CE-2 (manufactured by CLEA Japan), and the second group of rats. CE-2 was supplemented with 5% by weight L-proline (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.).
What added 5 weight% L-hydroxyproline (made by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) to E-2, and the rat of the 4th group, CE-2 added 5 wt% acetyl hydroxyproline (made by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.). Was added and fed for 13 days.
１４日目に４０％エタノール水溶液を体重あたり４ｇ/ｋｇとなるように経口投与し、その６時間後にリポ多糖（シグマ社製）を体重あたり５ｍｇ/ｋｇとなるように静脈内投与した。リポ多糖投与２２時間後に腹下大動脈より採血し、血中ＧＰＴ濃度を肝障害の指標として測定した。各群の血中ＧＰＴ濃度は、第１群の血中ＧＰＴ濃度を１００とした場合の相対値で表した。なお、血中ＧＰＴ濃度の正常値は５〜２０ＩＵ／Ｌであるのに対して、第１群の血中ＧＰＴ濃度は約３００ＩＵ／Ｌであった。 On day 14, a 40% ethanol aqueous solution was orally administered to 4 g / kg body weight, and 6 hours later, lipopolysaccharide (manufactured by Sigma) was intravenously administered to 5 mg / kg body weight. Blood was collected from the abdominal aorta 22 hours after administration of lipopolysaccharide, and the blood GPT concentration was measured as an index of liver injury. The blood GPT concentration in each group was expressed as a relative value when the blood GPT concentration in the first group was 100. The normal value of the blood GPT concentration was 5 to 20 IU / L, whereas the blood GPT concentration of the first group was about 300 IU / L.
結果を図１に示す。第２群では血中ＧＰＴが第１群と同程度であったのに対して、第３群および第４群では血中ＧＰＴ濃度が低下した。
以上の結果より、プロリンではアルコール性肝障害抑制効果が示されなかったのに対し、ヒドロキシプロリン及びアセチルヒドロキシプロリンによるアルコール性肝障害抑制効果が明らかとなった。The results are shown in FIG. The blood GPT concentration in the second group was similar to that in the first group, whereas the blood GPT concentration decreased in the third and fourth groups.
From the above results, proline did not show the effect of suppressing alcoholic liver injury, whereas the effect of suppressing alcoholic liver injury by hydroxyproline and acetylhydroxyproline was clarified.
以下に、本発明の実施例を示す。 Examples of the present invention are shown below.
ヒドロキシプロリンを含む錠剤の製造
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを含有する錠剤を、常法により製造する。すなわち、下記の各成分を均一に混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し、直径５ｍｍ、重量１５ｍｇの錠剤を得る。
ヒドロキシプロリンを含有する顆粒剤の製造
実施例１で得られる錠剤を粉砕、製粒し、篩別して２０−５０メッシュの顆粒剤を得る。Production of Granules Containing Hydroxyproline Tablets obtained in Example 1 are pulverized, granulated and sieved to obtain 20-50 mesh granules.
ヒドロキシプロリンを含有するドリンク剤の製造
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを含有するドリンク剤を、下記の各成分を均一に攪拌溶解し、精製水を加えて全量を１０００ｍｌとすることにより製造する。なお、下記成分中の適量とは、香料、色素に関しては、通常のドリンク剤の製造に用いられる量であり、精製水に関しては、他の成分に加え、全量として１０００ｍｌにするために必要な量のことをいう。
Ｎ−アセチルヒドロキシプロリンを含有する飴の製造
下記の各成分からなるＮ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを含有する飴を、常法により製造する。
ヒドロキシプロリンを含有する動物用配合剤の製造
下記の各成分からなるトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを含有する動物用配合剤を、常法により製造する。
本発明により、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩を有効成分として含有する肝障害抑制剤を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION By this invention, the liver disorder inhibitor which contains the N-acyl body of hydroxyproline or hydroxyproline, or its salt as an active ingredient can be provided.
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