JPWO2007055176A1 - Adhesive base and transdermal patch - Google Patents

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Abstract

粘着基剤は、分子内にカルボキシル基を有する重合体と、当該重合体を架橋する架橋剤とを含み、架橋剤が、分子内にエステル結合およびエーテル結合またはそのいずれかを合計で２以上含み且つ分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を合計で２以上含む化合物であることを特徴とする。The adhesive base includes a polymer having a carboxyl group in the molecule and a cross-linking agent that cross-links the polymer, and the cross-linking agent includes two or more ester bonds and / or ether bonds in the molecule in total. In addition, the compound is characterized in that it is a compound containing in total at least two amino groups selected from the group consisting of primary amino groups, secondary amino groups and tertiary amino groups in the molecule.

Description

本発明は、粘着基剤および経皮吸収型貼付剤に関する。   The present invention relates to an adhesive base and a transdermal absorption patch.

近年、薬物を皮膚面を通して生体内へ投与する経皮吸収型貼付剤が種々開発されている。このような貼付剤を構成する粘着層は、通常、薬効成分と、ポリマーを主成分とする粘着基剤とを含む混合物から形成される。最近では、経皮吸収性能を向上させる目的で薬物濃度を増加させたり吸収促進剤を多量に含有させたりする傾向にあることから、貼付剤の重要な特性である粘着性や凝集性を確保するために架橋ポリマーによって粘着層を形成する方法が利用されている。また、粘着層は層状のものが一般的であることから、粘着基剤には所望の粘着特性が得られるだけでなく製膜性にも十分優れていることが求められる。このような要求に対しては、例えば、粘着基剤に低分子量のポリマーとかかるポリマーを架橋させる架橋剤とを配合し、これを層状に成形した後架橋させるという工夫がなされている。   In recent years, various transdermal patches that administer drugs to the living body through the skin surface have been developed. The pressure-sensitive adhesive layer constituting such a patch is usually formed from a mixture containing a medicinal component and a pressure-sensitive adhesive base mainly composed of a polymer. Recently, there is a tendency to increase the drug concentration and to contain a large amount of absorption enhancer for the purpose of improving transdermal absorption performance, thus ensuring adhesiveness and cohesion, which are important characteristics of patches. Therefore, a method of forming an adhesive layer with a crosslinked polymer is used. In addition, since the adhesive layer is generally a layered one, the adhesive base is required to have not only desired adhesive properties but also excellent film forming properties. In response to such a demand, for example, a technique has been devised in which a low molecular weight polymer and a crosslinking agent that crosslinks such a polymer are blended into an adhesive base, and this is formed into a layer and then crosslinked.

ところで、（メタ）アクリル酸エステル共重合体は優れた粘着性を有することから粘着基剤に配合される成分として有用である。この共重合体を用いて上述した架橋ポリマーを形成する場合、例えば、架橋剤と、この架橋剤と反応する官能基を分子中に有する共重合体とを用いる方法が提案されている（例えば、特許文献１〜３を参照）。しかしながら、かかる方法では、金属塩、イソシアネート化合物、金属アルコラート、金属キレートなどの反応性の高い架橋剤が用いられており、これらの化合物が薬効成分と化学反応しやすいため、製造される貼付剤の薬物経皮吸収性が損なわれる傾向があった。   By the way, a (meth) acrylic acid ester copolymer is useful as a component blended in an adhesive base because it has excellent adhesiveness. When the above-mentioned crosslinked polymer is formed using this copolymer, for example, a method using a crosslinking agent and a copolymer having a functional group that reacts with the crosslinking agent in the molecule has been proposed (for example, (See Patent Documents 1 to 3). However, in such a method, a highly reactive crosslinking agent such as a metal salt, an isocyanate compound, a metal alcoholate, or a metal chelate is used, and these compounds are likely to chemically react with the medicinal component. The drug transdermal absorbability tended to be impaired.

そこで、薬効成分との化学反応を回避する目的で、架橋剤としてアミン化合物を用いる方法が提案されている（例えば、特許文献４及び５を参照）。   Therefore, a method using an amine compound as a crosslinking agent has been proposed for the purpose of avoiding a chemical reaction with a medicinal component (see, for example, Patent Documents 4 and 5).

特開昭５７−１７６９０８号公報JP-A-57-176908 特開平１０−１９２３９０号公報Japanese Patent Laid-Open No. 10-192390 特開平５−６５２２４号公報JP-A-5-65224 特開２００４−３５５３３号公報JP 2004-35533 A 特表２００２−５３５４７５号公報JP 2002-535475 A

しかしながら、近時、経皮吸収型貼付剤に対して従来よりも更に高水準の薬物経皮吸収性が求められている状況にあっては、上記特許文献４及び５に記載の架橋剤を用いて製造される貼付剤であっても以下の理由により必ずしも十分なものとはいえず、更なる改善の余地がある。   However, recently, in the situation where a higher level of drug transdermal absorbability is required for transdermal patches, the cross-linking agents described in Patent Documents 4 and 5 are used. Even patches prepared in this manner are not necessarily sufficient for the following reasons, and there is room for further improvement.

すなわち、本発明者らの検討によると、エチレンジアミン等の低分子量ポリアミンを架橋剤として配合した場合、経時的に薬物（薬効成分）の結晶が生じ、薬物の経皮吸収性が低下してしまうことが判明している。また、ドデカメチレンジアミンのような長鎖のアルキレン基を有する分子量がより大きいポリアミンを用いた場合には、薬物の結晶が生じるだけでなく粘着層の凝集性を確保することも困難になることが判明している。   That is, according to the study by the present inventors, when a low molecular weight polyamine such as ethylenediamine is blended as a crosslinking agent, the drug (medicinal component) crystallizes over time and the transdermal absorbability of the drug decreases. Is known. In addition, when a polyamine having a long-chain alkylene group such as dodecamethylenediamine and having a large molecular weight is used, not only drug crystals are produced, but it is also difficult to ensure cohesiveness of the adhesive layer. It turns out.

本発明は、上記実情に鑑みてなされたものであり、凝集性に十分優れた粘着層を形成できるとともに薬物の経皮吸収性の向上を可能とする粘着基剤およびそれを用いた経皮吸収型貼付剤を提供することを目的とする。   The present invention has been made in view of the above circumstances, and an adhesive base capable of forming an adhesive layer sufficiently excellent in cohesiveness and improving the transdermal absorbability of a drug, and percutaneous absorption using the same The purpose is to provide a mold patch.

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、分子中にカルボキシル基を有する重合体と、かかる重合体を架橋する架橋剤として特定の構造を有するポリアミン化合物とを組み合わせて粘着基剤に配合することにより、凝集性に優れた粘着層を形成することができ、形成された粘着層においては薬物の結晶が析出するのを十分防止でき薬物の経皮吸収性を向上させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。   As a result of diligent investigations to solve the above problems, the inventors of the present invention combined a polymer having a carboxyl group in the molecule with a polyamine compound having a specific structure as a crosslinking agent for crosslinking the polymer. By blending into the base, it is possible to form an adhesive layer with excellent cohesiveness, and in the formed adhesive layer, it is possible to sufficiently prevent the precipitation of drug crystals and improve the transdermal absorbability of the drug. As a result, the present invention has been completed.

すなわち、本発明の粘着基剤は、分子内にカルボキシル基を有する重合体と、当該重合体を架橋する架橋剤とを含み、架橋剤が、分子内にエステル結合およびエーテル結合またはそのいずれかを合計で２つ以上含み且つ分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を合計で２つ以上含む化合物であることを特徴とする。   That is, the adhesive base of the present invention includes a polymer having a carboxyl group in the molecule and a crosslinking agent that crosslinks the polymer, and the crosslinking agent has an ester bond and / or an ether bond in the molecule. It is a compound containing two or more in total and containing in total at least two amino groups selected from the group consisting of primary amino groups, secondary amino groups and tertiary amino groups in the molecule. It is characterized by that.

ここで、上記「第１級アミノ基」は、−ＮＨ２を指し、上記「第２級アミノ基」は、−NH−（イミノ基）を指し、上記「第３級アミノ基」は、窒素原子に水素原子が結合していない下記一般式（３）で示される基を指す。

Figure 2007055176
Here, the “primary amino group” refers to —NH 2 , the “secondary amino group” refers to —NH— (imino group), and the “tertiary amino group” refers to nitrogen It refers to a group represented by the following general formula (3) in which no hydrogen atom is bonded to the atom.
Figure 2007055176

かかる粘着基剤によれば、薬効成分を多量に配合したり吸収促進剤を更に配合したりする場合であっても、凝集性に優れるともに薬物の結晶が析出しにくい粘着層を形成することができる。これにより、従来よりも高水準の薬物経皮吸収性を有する経皮吸収型貼付剤の実現が可能となる。   According to such an adhesive base, it is possible to form an adhesive layer that is excellent in cohesion and does not easily precipitate drug crystals, even when a large amount of a medicinal ingredient is added or an absorption accelerator is further added. it can. This makes it possible to realize a transdermal patch having a higher level of drug transdermal absorbability than before.

本発明の粘着基剤によって上記の効果が奏される理由は必ずしも明らかではないが本発明者らは以下のように推察する。先ず、粘着層を構成する高分子鎖ネットワークは、上記重合体のカルボキシル基がカルボキシルイオンとなり、上記架橋剤のアミノ基がアンモニウムイオンとなり、互いがイオン結合して架橋点を形成することにより生じると考えられる。そして上記架橋剤は、カルボキシル基を有する重合体を架橋する部位と、エステル結合及び／又はエーテル結合とを分子内に２つ以上有している。このような化合物によれば、エステル結合間、エーテル結合間、又はエステル結合とエーテル結合との間にアルキレン基等の親油性ユニットを導入した場合であっても重合体を良好に架橋して粘着層の凝集性を十分確保できると考えられる。また、このように凝集性を損なうことなく親油性ユニットが導入可能であり且つエステル結合及び／又はエーテル結合を有する架橋剤が配合されることにより、粘着層の薬物を可溶化させる特性が向上し、薬物が粘着層中で結晶化することを十分防止することができたものと考えられる。   The reason why the above-described effect is exhibited by the adhesive base of the present invention is not necessarily clear, but the present inventors speculate as follows. First, the polymer chain network constituting the adhesive layer is generated when the carboxyl group of the polymer becomes a carboxyl ion, the amino group of the cross-linking agent becomes an ammonium ion, and ionic bonds with each other to form a crosslinking point. Conceivable. And the said crosslinking agent has two or more in the molecule | numerator the site | part which bridge | crosslinks the polymer which has a carboxyl group, and an ester bond and / or an ether bond. According to such a compound, even when a lipophilic unit such as an alkylene group is introduced between ester bonds, between ether bonds, or between an ester bond and an ether bond, the polymer is well crosslinked and adhered. It is considered that the cohesiveness of the layer can be sufficiently secured. In addition, the lipophilic unit can be introduced without impairing the cohesiveness and the crosslinking agent having an ester bond and / or an ether bond is blended to improve the property of solubilizing the drug in the adhesive layer. It is considered that the drug was sufficiently prevented from crystallizing in the adhesive layer.

また、本発明の粘着基剤において、上記架橋剤が、分子内にエステル結合数２〜１００のポリエステル構造単位を有する化合物であることが好ましい。   In the pressure-sensitive adhesive base of the present invention, the crosslinking agent is preferably a compound having a polyester structural unit having 2 to 100 ester bonds in the molecule.

上記架橋剤が上記のポリエステル構造単位を有することにより、凝集性を十分有しつつ薬物の結晶化がより起こりにくい粘着層を形成することが可能となる。このような効果は、粘着層を構成する高分子鎖ネットワークに親油性ユニットをより多く導入することができること、並びに、高分子鎖ネットワークにエステル結合を高濃度で含有させることができることによって奏されると考えられる。   When the crosslinking agent has the polyester structural unit, it is possible to form an adhesive layer that has sufficient cohesiveness and is less likely to cause crystallization of the drug. Such an effect is exhibited by the fact that more lipophilic units can be introduced into the polymer chain network constituting the adhesive layer and that the ester chain can be contained in the polymer chain network at a high concentration. it is conceivable that.

また、上記架橋剤が、分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を合計で４つ以上含む化合物であることが好ましい。かかる架橋剤を用いることにより、形成される粘着層の凝集性及び薬物の経皮吸収性を更に高水準で達成することが可能となる。このような効果が得られる理由として本発明者らは以下のように推察する。   The cross-linking agent is a compound containing in total at least four amino groups selected from the group consisting of primary amino groups, secondary amino groups, and tertiary amino groups in the molecule. It is preferable. By using such a cross-linking agent, it is possible to achieve a higher level of cohesiveness of the formed adhesive layer and transdermal absorbability of the drug. As the reason why such an effect is obtained, the present inventors infer as follows.

すなわち、上述したように、粘着層を構成する高分子鎖ネットワークは、上記重合体のカルボキシル基がカルボキシルイオンとなり、上記架橋剤のアミノ基がアンモニウムイオンとなり、互いがイオン結合して架橋点を形成することにより生じると考えられる。そして、アミノ基を４つ以上有する架橋剤が配合される場合、１分子内にアンモニウムイオンとなり得る部位が４つ以上存在することから、より確実な架橋によって十分な強度を有する高分子鎖ネットワークが形成されるとともに、架橋点となっているアンモニウムイオンが他のアミノ基とイオン交換することによる架橋点の移動がしやすくなることで高分子鎖ネットワークの柔軟性も向上するものと考えられる。このような高分子鎖ネットワークにおいては、架橋剤の配合量を更に増量しても架橋不足による凝集性の低下を十分回避でき、薬物を可溶化する働きを更に高めることができることから、上記の効果が得られたものと本発明者らは推察する。   That is, as described above, in the polymer chain network constituting the adhesive layer, the carboxyl group of the polymer is a carboxyl ion, the amino group of the cross-linking agent is an ammonium ion, and each other is ionically bonded to form a crosslinking point. It is thought that it is caused by doing. And when the crosslinking agent which has four or more amino groups is mix | blended, since there exist four or more parts which can become ammonium ion in 1 molecule, the polymer chain network which has sufficient intensity | strength by more reliable bridge | crosslinking is obtained. It is considered that the flexibility of the polymer chain network is improved by the formation of the ammonium ion, which is a crosslinking point, and the exchange of the crosslinking point due to ion exchange with other amino groups. In such a polymer chain network, even if the amount of the crosslinking agent is further increased, a decrease in cohesion due to insufficient crosslinking can be sufficiently avoided, and the function of solubilizing the drug can be further enhanced. The present inventors infer that this is obtained.

これに対して、上記従来のポリアミン化合物を用いる方法（以下、「従来法」という場合もある）において、架橋剤の配合量を増加させて過剰のアミノ基により薬物の結晶化を防止しようとすると、架橋不足により粘着層の凝集力が低下してしまう。なお、高分子鎖ネットワークの形成を確実に行うために両イオンが当量に近くなるように重合体及び架橋剤を配合すると、柔軟性の少ない高分子鎖ネットワークが形成されるため薬物の結晶化を十分防止することができない。また、従来法において、カルボキシル基の含有比率を増加させることも考えられるが、この場合、高分子鎖ネットワークのガラス転移温度が上昇して粘着層が堅くなり、良好な使用感が得られにくくなる。   On the other hand, in the method using the conventional polyamine compound (hereinafter sometimes referred to as “conventional method”), an attempt is made to prevent the crystallization of the drug due to an excess amino group by increasing the blending amount of the crosslinking agent. The cohesive force of the adhesive layer is reduced due to insufficient crosslinking. In order to ensure the formation of a polymer chain network, if a polymer and a cross-linking agent are blended so that both ions are close to the equivalent, a polymer chain network with less flexibility is formed, so that the drug is crystallized. It cannot be prevented sufficiently. In addition, in the conventional method, it may be possible to increase the content ratio of the carboxyl group, but in this case, the glass transition temperature of the polymer chain network is increased and the adhesive layer becomes stiff, making it difficult to obtain a good feeling of use. .

また、本発明の粘着基剤において、上記架橋剤が、ポリエステル／ポリアミン共重合体またはポリエーテル／ポリアミン共重合体であることが好ましい。   In the adhesive base of the present invention, the cross-linking agent is preferably a polyester / polyamine copolymer or a polyether / polyamine copolymer.

この場合、形成される粘着層の凝集性及び薬物の経皮吸収性を更に高水準で達成することが可能となる。   In this case, the cohesiveness of the formed adhesive layer and the transdermal absorbability of the drug can be achieved at a higher level.

更に、上記架橋剤が、下記一般式（１）または下記一般式（２）で示される構造単位を含む化合物であることが好ましい。

Figure 2007055176
ここで、式（１）中、Ｒ１は２価の有機基を示し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を示し、ｎ１は２以上の整数を示す。
Figure 2007055176
 ここで、式（２）中、Ｒ３は、３価の有機基を示し、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を示し、ｎ２は２以上の整数を示す。Furthermore, the crosslinking agent is preferably a compound containing a structural unit represented by the following general formula (1) or the following general formula (2).
Figure 2007055176
 Here, in the formula (1), R 1 represents a divalent organic group, R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and n1 represents an integer of 2 or more.
Figure 2007055176
 Here, in Formula (2), R 3 represents a trivalent organic group, R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and n2 is 2 or more. Indicates an integer.

架橋剤が上記の構造単位を含むことにより、形成される粘着層の凝集性及び薬物の経皮吸収性を更に高水準で達成することが可能となる。このような効果は、上述した架橋点の移動がより容易となるとともに上記の構造単位が薬物の結晶化を抑制する効果を有していることから奏されるものと考えられる。   When the crosslinking agent contains the above structural unit, the cohesiveness of the formed adhesive layer and the transdermal absorbability of the drug can be achieved at a higher level. Such an effect is considered to be produced because the above-described structural unit has an effect of suppressing the crystallization of the drug while the above-described movement of the crosslinking point becomes easier.

また、上記架橋剤が、分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を合計で４〜１００個有する化合物であることが好ましい。これにより、粘着層の凝集性を高めつつ薬物の結晶化をより一層確実に防止するこができ、使用感及び薬物の経皮吸収性の双方を更に高水準で満足する経皮吸収型貼付剤の実現が可能となる。   The cross-linking agent is a compound having a total of 4 to 100 at least one amino group selected from the group consisting of a primary amino group, a secondary amino group, and a tertiary amino group in the molecule. Preferably there is. Thereby, the crystallization of the drug can be more reliably prevented while enhancing the cohesiveness of the adhesive layer, and the transdermal absorption type patch which satisfies both the feeling of use and the transdermal absorbability of the drug at a higher level. Can be realized.

更に、上記架橋剤の重量平均分子量が２０００〜２００００であることが好ましい。かかる範囲の分子量を有する架橋剤を用いることにより、柔軟性の高い高分子鎖ネットワークをより確実に形成できることから、薬物の結晶化を防止する効果を更に向上させることができる。上記架橋剤の重量平均分子量が２０００未満であると、薬物の結晶化を抑制しにくくなる傾向にあり、一方、２００００を越えると、重合体との相溶性が低下する場合がある。   Furthermore, it is preferable that the weight average molecular weight of the said crosslinking agent is 2000-20000. By using a cross-linking agent having a molecular weight in such a range, a highly flexible polymer chain network can be more reliably formed, and therefore the effect of preventing drug crystallization can be further improved. If the weight average molecular weight of the crosslinking agent is less than 2,000, it tends to be difficult to suppress crystallization of the drug. On the other hand, if it exceeds 20000, the compatibility with the polymer may decrease.

本発明の粘着基剤においては、上記重合体が有するカルボキシル基の総数Ａに対する上記架橋剤が有する第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基の総数Ｂの比（Ｂ／Ａ）が、１／５０〜２／１であることが好ましい。これにより、粘着層の凝集性及び粘着性を十分確保しつつ薬物の結晶化をより確実に防止することができ、使用感及び薬物の経皮吸収性の双方を更に高水準で満足する経皮吸収型貼付剤の実現が可能となる。なお、上記（Ｂ／Ａ）が１／５０未満であると、粘着層の凝集性を十分に確保することが困難となる傾向にあり、上記（Ｂ／Ａ）が２／１を超えると、粘着層の粘着性を十分に確保することが困難となる傾向にある。   In the adhesive base of the present invention, at least selected from the group consisting of a primary amino group, a secondary amino group and a tertiary amino group of the crosslinking agent with respect to the total number A of carboxyl groups of the polymer. The ratio (B / A) of the total number B of one amino group is preferably 1/50 to 2/1. As a result, the crystallization of the drug can be more reliably prevented while sufficiently securing the cohesiveness and adhesiveness of the adhesive layer, and the transdermal system satisfying both the feeling of use and the transdermal absorbability of the drug at a higher level. An absorptive patch can be realized. When (B / A) is less than 1/50, it tends to be difficult to ensure sufficient cohesiveness of the adhesive layer. When (B / A) exceeds 2/1, It tends to be difficult to ensure sufficient adhesiveness of the adhesive layer.

本発明の粘着基剤においては、上記重合体として（メタ）アクリル酸エステル共重合体を含むことが好ましい。かかる粘着基剤によれば、粘着層の凝集性の低下及び薬物の結晶化を十分防止しつつ、（メタ）アクリル酸エステル共重合体が有する優れた粘着性を有効に発揮させることが可能となる。   In the adhesive base of the present invention, it is preferable that a (meth) acrylic acid ester copolymer is included as the polymer. According to such an adhesive base, it is possible to effectively exhibit the excellent adhesiveness possessed by the (meth) acrylic acid ester copolymer while sufficiently preventing the cohesiveness of the adhesive layer from decreasing and crystallization of the drug. Become.

また、本発明は、支持体と、当該支持体の少なくとも一方面上に設けられ、上記本発明の粘着基剤のいずれか一つ及び薬効成分を配合してなる粘着層とを備える経皮吸収型貼付剤を提供する。   Further, the present invention is a transdermal absorption device comprising a support and an adhesive layer provided on at least one surface of the support and comprising any one of the adhesive bases of the present invention and a medicinal component. A mold patch is provided.

本発明の経皮吸収型貼付剤によれば、本発明の粘着基剤を配合してなる粘着層を有することにより、優れた使用感及び高水準の薬効を得ることができる。   According to the transdermal absorption patch of the present invention, an excellent feeling of use and a high level of medicinal effect can be obtained by having an adhesive layer formed by blending the adhesive base of the present invention.

本発明の経皮吸収型貼付剤においては、上記薬効成分が塩基性薬物及び／又は当該塩基性薬物の薬学的に許容できる塩を含むことが好ましい。   In the transdermal patch of the present invention, the medicinal component preferably contains a basic drug and / or a pharmaceutically acceptable salt of the basic drug.

分子中にカルボキシル基を有する重合体は十分な架橋を行うことで適度な凝集力を発揮し、粘着層の物性を優れたものにし得るが、その一方で、塩基性薬物を配合した場合、カルボキシル基の影響により薬物の経皮吸収性が低下する問題を有していた。従来のポリアミン化合物を用いる方法においては、架橋の際にカルボキシル基が中和されるため薬物の経皮吸収性の向上が期待されていたが、十分な水準に到達させることは困難である。すなわち、上述したように、カルボキシル基を十分中和できるように重合体及び架橋剤を配合すると柔軟性の少ない高分子鎖ネットワークが形成されるため薬物の結晶化を十分防止することができず、薬物の経皮吸収性の向上を十分に図ることができない。   A polymer having a carboxyl group in the molecule can exhibit an appropriate cohesive force by performing sufficient cross-linking, and can improve the physical properties of the adhesive layer. There was a problem that the transdermal absorbability of the drug was lowered by the influence of the group. In the conventional method using a polyamine compound, the carboxyl group is neutralized at the time of crosslinking, so that improvement in the transdermal absorbability of the drug has been expected. However, it is difficult to reach a sufficient level. That is, as described above, when a polymer and a crosslinking agent are blended so that the carboxyl group can be sufficiently neutralized, crystallization of the drug cannot be sufficiently prevented because a less flexible polymer chain network is formed, It is not possible to sufficiently improve the transdermal absorbability of the drug.

これに対して、本発明に係る上記の経皮吸収型貼付剤によれば、粘着層が本発明の粘着基剤を配合してなることから、塩基性薬物及び／又は当該塩基性薬物の薬学的に許容できる塩を含む場合であっても、優れた凝集性を確保しつつ薬物の経皮吸収性の向上を十分に達成することが可能となる。   On the other hand, according to the transdermal patch according to the present invention, since the adhesive layer contains the adhesive base of the present invention, the basic drug and / or the pharmaceutical of the basic drug is used. Even in the case of containing a salt that is acceptable, it is possible to sufficiently improve the transdermal absorbability of the drug while ensuring excellent cohesiveness.

本発明の経皮吸収型貼付剤においては、上記架橋剤の配合量が粘着層全量を基準として１〜３０質量％であることが好ましい。かかる配合量が１質量％未満であると、貼付剤の優れた使用感及び高水準の薬効を得ることが困難となる傾向にあり、一方、配合量が３０質量％を超えると、凝集性が低下し、ノリ残りが生じやすくなる傾向にある。   In the transdermal patch of the present invention, the amount of the crosslinking agent is preferably 1 to 30% by mass based on the total amount of the adhesive layer. When the blending amount is less than 1% by mass, it tends to be difficult to obtain an excellent feeling of use of the patch and a high level of medicinal effect. On the other hand, when the blending amount exceeds 30% by mass, the cohesiveness is increased. It tends to decrease, and a residue tends to occur.

本発明よれば、凝集性に十分優れる粘着層を形成できるとともに薬物の経皮吸収性の向上を可能とする粘着基剤およびそれを用いた経皮吸収型貼付剤を提供することができる。   ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the adhesive base which can form the adhesive layer which is excellent in cohesion sufficiently, and can improve the transdermal absorbability of a drug, and a transdermal absorption type | mold patch using the same can be provided.

本発明の経皮吸収型貼付剤の好適な一実施形態を示す斜視図である。It is a perspective view which shows suitable one Embodiment of the transdermal absorption type patch of this invention. 実施例及び比較例で作製した貼付剤の皮膚透過試験における薬物透過速度Ｆｌｕｘの推移を示すグラフである。It is a graph which shows transition of the drug permeation rate Flux in the skin permeation test of the patches prepared in Examples and Comparative Examples. 実施例及び比較例で作製した貼付剤の皮膚透過試験における薬物累積透過量の推移を示すグラフである。It is a graph which shows transition of the chemical | medical agent penetration amount in the skin permeation test of the patch produced by the Example and the comparative example. 実施例及び比較例で作製した貼付剤の皮膚透過試験における薬物透過速度Ｆｌｕｘの推移を示すグラフである。It is a graph which shows transition of the drug permeation rate Flux in the skin permeation test of the patches prepared in Examples and Comparative Examples. 実施例及び比較例で作製した貼付剤の皮膚透過試験における薬物累積透過量の推移を示すグラフである。It is a graph which shows transition of the chemical | medical agent penetration amount in the skin permeation test of the patch produced by the Example and the comparative example.

符号の説明Explanation of symbols

１…経皮吸収型貼付剤、２…支持体、３…粘着層、４…剥離シート。   DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 ... Percutaneous absorption type patch, 2 ... Support body, 3 ... Adhesive layer, 4 ... Release sheet.

以下、図面を参照して本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。   DESCRIPTION OF EMBODIMENTS Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the drawings.

＜経皮吸収型貼付剤＞
図１は、本発明の経皮吸収型貼付剤の好適な一実施形態を示す斜視図である。図１において、経皮吸収型貼付剤１は、支持体２と、支持体２上に配置された粘着層３と、粘着層３上に配置された剥離シート４とから構成されている。<Transdermal absorption patch>
FIG. 1 is a perspective view showing a preferred embodiment of the transdermal absorption patch of the present invention. In FIG. 1, a transdermal absorption patch 1 is composed of a support 2, an adhesive layer 3 disposed on the support 2, and a release sheet 4 disposed on the adhesive layer 3.

本実施形態の経皮吸収型貼付剤１が備える粘着層３は、本発明に係る粘着基剤、薬効成分、および、必要に応じてその他の成分を配合して形成される。   The pressure-sensitive adhesive layer 3 provided in the transdermal absorption patch 1 of the present embodiment is formed by blending the pressure-sensitive adhesive base, medicinal components, and other components as necessary according to the present invention.

本発明に係る粘着基剤は、分子内にカルボキシル基を有する重合体およびこの重合体を架橋する架橋剤を含み、架橋剤が、分子内にエステル結合およびエーテル結合またはそのいずれかを合計で２つ以上含み且つ分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を合計で２つ以上含む化合物である。   The adhesive base according to the present invention includes a polymer having a carboxyl group in the molecule and a cross-linking agent that cross-links the polymer, and the cross-linking agent has a total of 2 ester bonds and / or ether bonds in the molecule. It is a compound that contains at least one amino group selected from the group consisting of a primary amino group, a secondary amino group, and a tertiary amino group in the molecule.

（分子内にカルボキシル基を有する重合体）
本実施形態において用いられる分子内にカルボキシル基を有する重合体としては、粘着層３の粘着特性を用途に応じて容易に変更できる観点から、例えば、アクリル酸、メタクリル酸などのカルボキシル基を有するモノマーと、他のモノマー成分とを共重合させた共重合体を用いることが好ましい。カルボキシル基を有するモノマーとしては、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸等が挙げられる。共重合体が有するカルボキシル基は、後述する架橋剤と反応することによって、高分子鎖ネットワークの架橋点を形成する。(Polymer having a carboxyl group in the molecule)
As the polymer having a carboxyl group in the molecule used in the present embodiment, for example, a monomer having a carboxyl group such as acrylic acid or methacrylic acid from the viewpoint that the adhesive property of the adhesive layer 3 can be easily changed according to the use. It is preferable to use a copolymer obtained by copolymerizing with other monomer components. Examples of the monomer having a carboxyl group include acrylic acid, methacrylic acid, maleic acid, fumaric acid, and itaconic acid. The carboxyl group of the copolymer forms a crosslinking point of the polymer chain network by reacting with a crosslinking agent described later.

本実施形態においては、（メタ）アクリル酸エステル共重合体を用いることが好ましい。（メタ）アクリル酸エステル共重合体は、ゴム系高分子のような二重結合を有しないので、熱などに対して安定である。更に、共重合体のエステル部分のアルキル基を種々変更することによって様々な粘着特性を付与することができる。   In this embodiment, it is preferable to use a (meth) acrylic acid ester copolymer. Since the (meth) acrylic acid ester copolymer does not have a double bond like a rubber polymer, it is stable against heat. Furthermore, various adhesive properties can be imparted by variously changing the alkyl group of the ester portion of the copolymer.

（メタ）アクリル酸エステル共重合体の主モノマー成分としては、アクリル酸アルキルエステル及びメタクリル酸アルキルエステル等が挙げられる。これらのエステルが有するアルキル基としては、炭素数４〜１８のアルキル基が好ましい。具体的には、例えば、ブチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシルアクリレートのようなオクチル（メタ）アクリレート、イソノニル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート及びステアリル（メタ）アクリレート等が挙げられる。上記のモノマーは、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。また、共重合体における主モノマーの配合比率は、５０〜９８モル%であることが好ましい。   Examples of the main monomer component of the (meth) acrylic acid ester copolymer include acrylic acid alkyl esters and methacrylic acid alkyl esters. As the alkyl group possessed by these esters, an alkyl group having 4 to 18 carbon atoms is preferred. Specifically, for example, butyl (meth) acrylate, hexyl (meth) acrylate, octyl (meth) acrylate such as 2-ethylhexyl acrylate, isononyl (meth) acrylate, decyl (meth) acrylate, lauryl (meth) acrylate and Examples include stearyl (meth) acrylate. The above monomers can be used alone or in combination of two or more. Moreover, it is preferable that the mixture ratio of the main monomer in a copolymer is 50-98 mol%.

他の共重合モノマーとしては、例えば、メチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート及びジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート等の（メタ）アクリル酸エステル、イソプロピルアクリルアミド等の（メタ）アクリル酸アミド、ビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルアルコール、並びに、スチレン等が挙げられる。これらの共重合モノマーは、自己架橋のための官能基を有していてもよい。上記のモノマーは、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。また、共重合体における上記他の共重合モノマーの配合比率は、０〜５０モル％であることが好ましい。   Examples of other copolymerization monomers include (meth) acrylic such as methyl acrylate, hydroxyethyl acrylate, hydroxyethyl (meth) acrylate, hydroxypropyl (meth) acrylate, hydroxybutyl (meth) acrylate, and diethylaminoethyl (meth) acrylate. Examples include acid esters, (meth) acrylic amides such as isopropylacrylamide, vinyl pyrrolidone, vinyl acetate, vinyl alcohol, and styrene. These copolymerizable monomers may have a functional group for self-crosslinking. The above monomers can be used alone or in combination of two or more. Moreover, it is preferable that the mixture ratio of the said other copolymerization monomer in a copolymer is 0-50 mol%.

上記重合体の配合量は、粘着層３全量を基準として２０〜９５質量％の範囲が好ましく、３０〜８０質量％の範囲がより好ましい。かかる配合量が２０質量％未満であると、粘着性及び凝集性を十分に得られにくくなる傾向にあり、一方、配合量が９５質量％を超えると、粘着性が高すぎて皮膚刺激を生じやすくなる傾向にある。   The amount of the polymer blended is preferably in the range of 20 to 95% by mass, more preferably in the range of 30 to 80% by mass, based on the total amount of the adhesive layer 3. If the blending amount is less than 20% by mass, it tends to be difficult to obtain sufficient tackiness and cohesion, while if the blending amount exceeds 95% by mass, the tackiness is too high and causes skin irritation. It tends to be easier.

（架橋剤）
分子内にエステル結合およびエーテル結合またはそのいずれかを合計で２つ以上含み且つ分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を合計で２つ以上含む化合物としては、例えば、ポリエステル／ポリアミン共重合体及びポリエーテル／ポリアミン共重合体が挙げられる。(Crosslinking agent)
At least one selected from the group consisting of a primary amino group, a secondary amino group, and a tertiary amino group in the molecule, wherein the molecule contains two or more ester bonds and / or ether bonds in total Examples of the compound containing 2 or more amino groups in total include polyester / polyamine copolymers and polyether / polyamine copolymers.

ポリエステル／ポリアミン共重合体としては、第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を２以上含むポリアミンと、エステル結合を２以上含むポリエステルとが結合した共重合体が挙げられる。ポリアミンとポリエステルとの結合の種類については特に限定されないが、ポリアミンとポリエステルとの縮合重合体であるものが好ましい。   The polyester / polyamine copolymer includes a polyamine containing at least one amino group selected from the group consisting of a primary amino group, a secondary amino group and a tertiary amino group, and two ester bonds. Examples thereof include copolymers in which the above-mentioned polyester is bound. The type of bond between the polyamine and the polyester is not particularly limited, but is preferably a condensation polymer of the polyamine and the polyester.

なお、ポリアミンとポリエステルとの結合は、例えば、以下のものが挙げられる。

Figure 2007055176
ＰＥＳは、ポリエステル骨格を示す。Examples of the bond between polyamine and polyester include the following.
Figure 2007055176
 PES indicates a polyester skeleton.

上記共重合体は、ポリアミンとして下記一般式（１）又は下記一般式（２）で示される構造単位を含むことが好ましい。

Figure 2007055176
ここで、式（１）中、Ｒ１は２価の有機基を示し、Ｒ２は水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を示し、ｎ１は２以上の整数を示す。また、式（１）中、Ｒ１は、置換基を有してもよいアルキレン基であることが好ましく、かかるアルキレン基は炭素数２〜４の分枝状又は直鎖状のアルキレン基であることがより好ましい。アルキレン基が置換基を有する場合、置換基が酸素原子を含むものであることが好ましく、メトキシ基及びエトキシ基などのアルコキシ基であることがより好ましい。また、式（１）中、Ｒ２が、水素原子であることが好ましく、ｎ１が、２〜１００であることが好ましい。
Figure 2007055176
 ここで、式（２）中、Ｒ３は、３価の有機基を示し、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１〜１０のアルキル基を示し、ｎ２は２以上の整数を示す。Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５以外の置換基を有していてもよく、かかる置換基は、酸素原子を含むものであることが好ましく、メトキシ基及びエトキシ基などのアルコキシ基であることがより好ましい。更に、式（２）中、Ｒ３が、−ＮＲ４Ｒ５で置換された炭素数１〜１０の分枝状又は直鎖状のアルキレン基であることが好ましく、ｎ２が、２〜１００であることが好ましい。The copolymer preferably contains a structural unit represented by the following general formula (1) or the following general formula (2) as a polyamine.
Figure 2007055176
 Here, in the formula (1), R 1 represents a divalent organic group, R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and n1 represents an integer of 2 or more. In Formula (1), R 1 is preferably an alkylene group which may have a substituent, and the alkylene group is a branched or straight chain alkylene group having 2 to 4 carbon atoms. It is more preferable. When the alkylene group has a substituent, the substituent preferably contains an oxygen atom, and more preferably an alkoxy group such as a methoxy group and an ethoxy group. Further, in formula (1), R 2 is preferably a hydrogen atom, n1 is preferably 2 to 100.
Figure 2007055176
 Here, in Formula (2), R 3 represents a trivalent organic group, R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and n2 is 2 or more. Indicates an integer. R 3 may have a substituent other than —NR 4 R 5 , and such a substituent preferably contains an oxygen atom, and more preferably an alkoxy group such as a methoxy group and an ethoxy group. . Further, in formula (2), R 3 is preferably a branched or straight chain alkylene group having 1 to 10 carbon atoms substituted with —NR 4 R 5 , and n2 is 2 to 100. Preferably there is.

上記の構造単位を含むことにより、形成される粘着層３の凝集性、粘着性及び薬物の経皮吸収性を更に高水準で達成することが可能となる。   By including the above structural unit, the cohesiveness, adhesiveness and transdermal absorbability of the drug can be achieved at a higher level.

また、上記共重合体は、薬物の結晶の析出をより長期に亘って抑制する観点から、分子内にエステル結合数２〜１００のポリエステル構造単位を含むことが好ましい。このようなポリエステル構造単位としては、例えば、下記一般式（４）で示される構造単位、および、下記一般式（５）で示される構造単位が挙げられる。

Figure 2007055176
ここで、式（４）中、Ｒ６は、アルキレン基を示し、ｎ３は、２以上の整数を示す。また、式（４）中、Ｒ６が、炭素数３〜６のアルキレン基であることが好ましく、ｎ３が、２〜１００であることが好ましい。
Figure 2007055176
 ここで、式（５）中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、炭素数１〜１０のアルキレン基を示し、ｎ４は、２以上の整数を示す。また、式（５）中、Ｒ７が炭素数２〜１０のアルキレン基（より好ましくは、ジメチレン〜デカメチレン）、Ｒ８が炭素数１〜１０のアルキレン基（より好ましくは、メチレン〜デカメチレン）であることが好ましく、ｎ４が２〜５０であることが好ましい。Moreover, it is preferable that the said copolymer contains the polyester structural unit of 2-100 ester bonds in a molecule | numerator from a viewpoint which suppresses precipitation of the crystal | crystallization of a drug over a long period of time. Examples of such a polyester structural unit include a structural unit represented by the following general formula (4) and a structural unit represented by the following general formula (5).
Figure 2007055176
 Here, in Formula (4), R 6 represents an alkylene group, and n3 represents an integer of 2 or more. In the formula (4), R 6 is preferably an alkylene group having 3 to 6 carbon atoms, n3 is preferably 2 to 100.
Figure 2007055176
 Here, in Formula (5), R 7 and R 8 each independently represent an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms, and n4 represents an integer of 2 or more. In Formula (5), R 7 is an alkylene group having 2 to 10 carbon atoms (more preferably, dimethylene to decamethylene), and R 8 is an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms (more preferably, methylene to decamethylene). It is preferable that n4 is 2 to 50.

ポリエステル構造として上記一般式（４）で示される構造単位を含むポリエステル／ポリアミン共重合体としては、例えば、ポリ（アルキレンイミン）などの親水性のセグメントを含むものと、ポリ（カルボニルアルキレンオキシ）（上記一般式（４）で示される構造単位）などの親油性のセグメントを含むものとがアミド結合した共重合体が挙げられる。   Examples of the polyester / polyamine copolymer containing the structural unit represented by the general formula (4) as the polyester structure include those containing a hydrophilic segment such as poly (alkyleneimine) and poly (carbonylalkyleneoxy) ( And a copolymer having an amide bond with a lipophilic segment such as the structural unit represented by the general formula (4).

上記ポリ（アルキレンイミン）のアルキレン基としては、炭素数２〜４の分枝状又は直鎖状のアルキレン基が好ましく、エチレン基であることがより好ましい。   The alkylene group of the poly (alkyleneimine) is preferably a branched or straight chain alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, and more preferably an ethylene group.

上記親水性のセグメントは、平均分子量が８０〜１２０００であることが好ましく、１００〜２０００であることがより好ましい。かかるセグメントの平均分子量が８０未満であると、薬物の結晶化を抑制しにくくなる傾向にあり、一方、１２０００を越えると、重合体との相溶性が低下する場合がある。   The hydrophilic segment preferably has an average molecular weight of 80 to 12000, more preferably 100 to 2000. If the average molecular weight of the segment is less than 80, it tends to be difficult to suppress crystallization of the drug, whereas if it exceeds 12000, the compatibility with the polymer may be lowered.

上記ポリ（カルボニルアルキレンオキシ）のアルキレン基としては、炭素数３〜６のアルキレン基が好ましく、ペンタメチレン基がより好ましい。ポリ（カルボニルペンタメチレンオキシ）基は、ε−カプロラクトンを重合することによって誘導することができる。この場合、ε−カプロラクトンの重合度は、好ましくは２〜１００であり、より好ましくは２０〜５０である。なお、ポリ（カルボニルアルキレンオキシ）のポリ（アルキレンイミン）と結合していない末端は、アルキル基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基、又は、アシル基を有していてもよい。   The alkylene group of the poly (carbonylalkyleneoxy) is preferably an alkylene group having 3 to 6 carbon atoms, and more preferably a pentamethylene group. Poly (carbonylpentamethyleneoxy) groups can be derived by polymerizing ε-caprolactone. In this case, the polymerization degree of ε-caprolactone is preferably 2 to 100, more preferably 20 to 50. Note that the terminal of poly (carbonylalkyleneoxy) that is not bonded to poly (alkyleneimine) may have an alkyl group, an alkoxyalkyl group, a haloalkyl group, or an acyl group.

ポリエステル／ポリアミン共重合体において、ポリ（アルキレンイミン）に対するポリ（カルボニルアルキレンオキシ）の含有量は、質量比で１以上であることが好ましく、１．５〜３０であることがより好ましい。また、モル比［ポリ（アルキレンイミン）］：［ポリ（カルボニルアルキレンオキシ）］は、１：１〜１：４の範囲が好ましい。この場合、親水性のセグメント（ポリアミン）１に対して親油性のセグメント（ポリエステル）が１〜４結合した構造を有する。   In the polyester / polyamine copolymer, the content of poly (carbonylalkyleneoxy) relative to poly (alkyleneimine) is preferably 1 or more and more preferably 1.5 to 30 in terms of mass ratio. The molar ratio [poly (alkyleneimine)]: [poly (carbonylalkyleneoxy)] is preferably in the range of 1: 1 to 1: 4. In this case, the hydrophilic segment (polyamine) 1 has a structure in which 1 to 4 lipophilic segments (polyester) are bonded.

ポリエステル構造として上記一般式（５）で示される構造単位を含むポリエステル／ポリアミン共重合体としては、例えば、親水性のセグメントであるポリ（アルキレンイミン）と、親油性のセグメントであるポリエチレンアジペート、ポリエチレンセバケート、ポリプロピレンアジペート又はポリプロピレンセバケートとがアミド結合した共重合体が挙げられる。   Examples of the polyester / polyamine copolymer containing the structural unit represented by the general formula (5) as the polyester structure include poly (alkyleneimine) which is a hydrophilic segment, polyethylene adipate and polyethylene which are lipophilic segments. Examples thereof include copolymers in which sebacate, polypropylene adipate or polypropylene sebacate is amide-bonded.

また、ポリエステル／ポリアミン共重合体として、第１級アミノ基を２以上有するポリアミンと、ポリエステルとの縮合重合体を用いることができる。ポリアミンとしては、例えば、エポミン（登録商標、日本触媒）が挙げられる。ポリエステルとしては、公知の方法によって得られるものを用いることができる。また、ポリエステル／ポリアミン共重合体は、ポリアミン、ポリオール及びポリカルボン酸を用いて合成したものであってもよい。   As the polyester / polyamine copolymer, a condensation polymer of a polyamine having two or more primary amino groups and a polyester can be used. Examples of the polyamine include epomin (registered trademark, Nippon Shokubai). As polyester, what is obtained by a well-known method can be used. The polyester / polyamine copolymer may be synthesized using a polyamine, a polyol and a polycarboxylic acid.

本実施形態においては、架橋剤としてポリエステル／ポリアミン共重合体を用いることが好ましく、例えば、Ｈｙｐｅｒｍｅｒ ＰＳ３、Ｈｙｐｅｒｍｅｒ ＫＤ−１（いずれも商品名、Ｕｎｉｑｅｍａ社製）などが商業的に入手可能なものとして挙げられる。   In this embodiment, it is preferable to use a polyester / polyamine copolymer as a crosslinking agent. For example, Hypermer PS3, Hypermer KD-1 (both trade names, manufactured by Uniqema) are commercially available. Can be mentioned.

ポリエーテル／ポリアミン共重合体としては、第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を２以上含むポリアミンと、エーテル結合を２以上含むポリエーテルとが結合した共重合体が挙げられる。   The polyether / polyamine copolymer includes a polyamine containing at least one amino group selected from the group consisting of a primary amino group, a secondary amino group and a tertiary amino group, and an ether bond. Examples include a copolymer in which a polyether containing two or more is bonded.

上記共重合体のポリアミンとしては、上述のポリエステル／ポリアミン共重合体におけるポリアミンが挙げられる。   Examples of the polyamine of the copolymer include the polyamines in the polyester / polyamine copolymer described above.

上記共重合体は、薬物の結晶の析出をより長期に亘って抑制する観点から、分子内にエーテル結合数２〜１００のポリエーテル構造単位を有することが好ましい。このようなポリエーテル構造単位としては、例えば、下記一般式（６）で示される構造単位が挙げられる。

Figure 2007055176
ここで、式（６）中、Ｒ９は、２価の有機基を示し、ｎ５は、２以上の整数を示す。また、式（６）中、Ｒ９が、分枝状又は直鎖状のアルキレン基であることが好ましく、炭素数２〜１０の分枝状又は直鎖状のアルキレン基であることがより好ましい。また、式（６）中、ｎ５が、２〜１００であることが好ましく、２〜５０であることがより好ましい。The copolymer preferably has a polyether structural unit having 2 to 100 ether bonds in the molecule from the viewpoint of suppressing the precipitation of drug crystals over a longer period of time. As such a polyether structural unit, the structural unit shown by following General formula (6) is mentioned, for example.
Figure 2007055176
 Here, in Formula (6), R 9 represents a divalent organic group, and n5 represents an integer of 2 or more. In formula (6), R 9 is preferably a branched or linear alkylene group, more preferably a branched or linear alkylene group having 2 to 10 carbon atoms. . Moreover, in Formula (6), it is preferable that n5 is 2-100, and it is more preferable that it is 2-50.

本実施形態において、上記ポリエステル／ポリアミン共重合体及びポリエーテル／ポリアミン共重合体は、分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を４つ以上含むことが好ましい。かかる化合物を用いることにより、形成される粘着層３の凝集性、粘着性及び薬物の経皮吸収性を更に高水準で達成することが可能となる。   In this embodiment, the polyester / polyamine copolymer and the polyether / polyamine copolymer are at least selected from the group consisting of a primary amino group, a secondary amino group, and a tertiary amino group in the molecule. It is preferable that 4 or more of 1 type of amino groups is included. By using such a compound, the cohesiveness, adhesiveness and transdermal absorbability of the formed adhesive layer 3 can be achieved at a higher level.

また、上記ポリエステル／ポリアミン共重合体及びポリエーテル／ポリアミン共重合体は、融点が４０〜８０℃の範囲内にあるものであることが、有機溶媒に対する溶解性、アクリレート基剤に対する相溶性および薬物の可溶化に優れる点で好ましい。   The polyester / polyamine copolymer and the polyether / polyamine copolymer should have a melting point in the range of 40 to 80 ° C., solubility in organic solvents, compatibility with acrylate bases, and drugs. It is preferable in that it is excellent in solubilization.

また、本実施形態で用いる架橋剤は、分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を合計で４〜１００個含む化合物であることが好ましい。これにより、粘着層３の凝集性及び粘着性を高めつつ薬物の結晶化をより一層確実に防止するこができ、使用感及び薬物の経皮吸収性の双方を更に高水準で満足する経皮吸収型貼付剤１の実現が可能となる。   In addition, the crosslinking agent used in the present embodiment is a total of 4 to 100 at least one amino group selected from the group consisting of a primary amino group, a secondary amino group, and a tertiary amino group in the molecule. It is preferable that it is a compound containing one piece. As a result, the crystallization of the drug can be more reliably prevented while enhancing the cohesiveness and adhesiveness of the adhesive layer 3, and the transdermal system satisfying both the feeling of use and the transdermal absorbability of the drug at a higher level. The absorption type patch 1 can be realized.

更に、本実施形態で用いる架橋剤は、重量平均分子量が２０００〜２００００であることが好ましい。かかる範囲の分子量を有する架橋剤を用いることにより、柔軟性の高い高分子鎖ネットワークをより確実に形成でき、薬物の結晶化を防止する効果を更に向上させることができる。上記架橋剤の重量平均分子量が２０００未満であると、薬物の結晶化を抑制しにくくなる傾向にあり、一方、２００００を越えると、重合体との相溶性が低下する場合がある。   Furthermore, it is preferable that the crosslinking agent used in this embodiment has a weight average molecular weight of 2000 to 20000. By using a crosslinking agent having a molecular weight in such a range, a highly flexible polymer chain network can be more reliably formed, and the effect of preventing drug crystallization can be further improved. If the weight average molecular weight of the crosslinking agent is less than 2,000, it tends to be difficult to suppress crystallization of the drug. On the other hand, if it exceeds 20000, the compatibility with the polymer may decrease.

本発明の粘着基剤においては、上記重合体が有するカルボキシル基の総数Ａに対する上記架橋剤が有する第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基の総数Ｂの比（Ｂ／Ａ）が、１／５０〜２／１であることが好ましい。これにより、粘着層３の凝集性及び粘着性を高めつつ薬物の結晶化をより確実に防止するこができ、使用感及び薬物の経皮吸収性の双方を更に高水準で満足する経皮吸収型貼付剤１の実現が可能となる。なお、上記（Ｂ／Ａ）が１／５０未満であると、粘着層の凝集性を十分に確保することが困難となる傾向にあり、上記（Ｂ／Ａ）が２／１を超えると、粘着層の粘着性を十分に確保することが困難となる傾向にある。   In the adhesive base of the present invention, at least selected from the group consisting of a primary amino group, a secondary amino group and a tertiary amino group of the crosslinking agent with respect to the total number A of carboxyl groups of the polymer. The ratio (B / A) of the total number B of one amino group is preferably 1/50 to 2/1. As a result, the crystallization of the drug can be more reliably prevented while enhancing the cohesiveness and adhesiveness of the adhesive layer 3, and the percutaneous absorption satisfying both the feeling of use and the transdermal absorbability of the drug at a higher level. The mold patch 1 can be realized. When (B / A) is less than 1/50, it tends to be difficult to ensure sufficient cohesiveness of the adhesive layer. When (B / A) exceeds 2/1, It tends to be difficult to ensure sufficient adhesiveness of the adhesive layer.

本実施形態においては、上記（Ｂ／Ａ）が１／５０〜１／１であることがより好ましく、１／５０〜１／５であることがさらに好ましい。   In the present embodiment, the (B / A) is more preferably 1/50 to 1/1, and further preferably 1/50 to 1/5.

なお、上記（Ｂ／Ａ）として、以下の方法によって求められるアミン価Ｂ１および酸価Ａ１を用いて算出した値（Ｂ１×Ｍｂ／Ａ１×Ｍａ）を代用してもよい。なお、Ｍｂは架橋剤の配合量（質量部）を示し、Ｍａは重合体の配合量（質量部）を示す。   In addition, as (B / A), a value (B1 × Mb / A1 × Ma) calculated by using the amine value B1 and the acid value A1 obtained by the following method may be substituted. In addition, Mb shows the compounding quantity (mass part) of a crosslinking agent, Ma shows the compounding quantity (mass part) of a polymer.

本明細書において「アミン価Ｂ１」とは、１、２および３級アミンの総量を示すもので、試料１ｇを中和するのに要する塩酸に当量のＫＯＨのｍｇで表されるものである。かかる値は、ＡＳＴＭ Ｄ２０７４に記載の方法に従って求めることができる。   In this specification, “amine value B1” indicates the total amount of 1, 2, and tertiary amines, and is expressed in mg of KOH equivalent to hydrochloric acid required to neutralize 1 g of a sample. Such a value can be determined according to the method described in ASTM D2074.

また、本明細書において「酸価Ａ１」とは、カルボキシル基の総量を示すもので、試料１ｇを中和するのに要するＫＯＨのｍｇで表されるものである。かかる値は、ＪＩＳ Ｋ ００７０に記載の方法に従って求めることができる。   In the present specification, “acid value A1” indicates the total amount of carboxyl groups, and is expressed in mg of KOH required to neutralize 1 g of a sample. Such a value can be determined according to the method described in JIS K 0070.

また、本実施形態において、分子内にエステル結合を有する架橋剤のエステル結合数を求める場合、ＪＩＳ Ｋ ００７０に記載の方法に従って求めることができる。   Moreover, in this embodiment, when calculating | requiring the number of ester bonds of the crosslinking agent which has an ester bond in a molecule | numerator, it can calculate | require according to the method as described in JISK0070.

上記架橋剤の配合量は、粘着層３全量を基準として１〜３０質量％の範囲が好ましく、１〜２０質量％の範囲がより好ましい。かかる配合量が１質量％未満であると、貼付剤の優れた使用感及び高水準の薬効を得ることが困難となる傾向にあり、一方、配合量が３０質量％を超えると、凝集性が低下し、剥離時に粘着層の糸引きが発生しやすくなる或いはノリ残りが生じやすくなる傾向にある。   The blending amount of the crosslinking agent is preferably in the range of 1 to 30% by mass, more preferably in the range of 1 to 20% by mass, based on the total amount of the adhesive layer 3. When the blending amount is less than 1% by mass, it tends to be difficult to obtain an excellent feeling of use of the patch and a high level of medicinal effect. On the other hand, when the blending amount exceeds 30% by mass, the cohesiveness is increased. It tends to decrease, and stringing of the adhesive layer is likely to occur at the time of peeling or a residue is likely to be generated.

本発明に係る粘着基剤には、無官能粘着基剤を更に配合することができる。かかる粘着基剤としては、例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、天然ゴム、スチレン−イソプレンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリジメチルシロキサン等の周知の粘着基剤が挙げられる。これら追加の粘着基剤は、粘着層３全量を基準として５０質量％以下で配合されることが好ましい。   A non-functional adhesive base can be further blended in the adhesive base according to the present invention. Examples of the adhesive base include styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene-butadiene-styrene block copolymer, polyisobutylene, polyisoprene, natural rubber, styrene-isoprene rubber, styrene-butadiene rubber, polydimethyl Well-known adhesive bases, such as siloxane, are mentioned. These additional adhesive bases are preferably blended at 50 mass% or less based on the total amount of the adhesive layer 3.

（薬効成分）
上記薬効成分としては、特に限定されないが、上記架橋剤と直接化学反応しない点で、塩基性薬物又は塩基性薬物の薬学的に許容できる塩が好ましい。(Medicinal ingredients)
The medicinal component is not particularly limited, but a basic drug or a pharmaceutically acceptable salt of the basic drug is preferable in that it does not directly chemically react with the crosslinking agent.

かかる薬物としては、例えば、催眠・鎮静剤（塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン等）、解熱消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール等）、抗片頭痛剤（酒石酸エルゴタミン、メシル酸エルゴタミン等）興奮・覚醒剤（塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等）、精神神経用剤（塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸プロカイン等）、泌尿器官用剤（塩酸オキシブチニン等）、骨格筋弛緩剤（塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール等）、自律神経用剤（塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン等）、抗パーキンソン剤（メシル酸ペルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン等）、抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン等）、気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール等）、強心剤（塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等）、冠血管拡張剤（塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル等）、末梢血管拡張剤（クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等）、循環器官用剤（塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、塩酸ベニジピン、塩酸エホニジピン、フマル酸ビソプロロール、マレイン酸チモロール、塩酸ジルチアゼム、酒石酸メトプロロール等）、不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール等）、抗アレルギー剤（フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等）、鎮暈剤（メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤（塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン等）、麻薬系の鎮痛剤（塩酸モルヒネ、クエン酸フェンタニル等）が挙げられる。これらの薬物は経皮吸収製剤の使用目的に応じ、適宜選択される。   Examples of such drugs include hypnotics / sedatives (flurazepam hydrochloride, rilmazafone hydrochloride, etc.), antipyretic analgesics (butorphanol tartrate, perisoxal citrate, etc.), anti-migraine agents (ergotamine tartrate, ergotamine tartrate, etc.) (Methamphetamine hydrochloride, methylphenidate hydrochloride, etc.), neuropsychiatric agents (chlorpromazine hydrochloride, imipramine hydrochloride, etc.), local anesthetics (lidocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, etc.), urinary organ agents (oxybutynin hydrochloride, etc.), skeletal muscle relaxants (Tizanidine hydrochloride, eperisone hydrochloride, pridinol mesylate, etc.), autonomic nerve agents (carpronium chloride, neostigmine bromide, etc.), anti-parkinsonian agents (pergolide mesylate, bromocriptine mesylate, trihexyphenidyl hydrochloride, amantadine hydrochloride, etc.), Anti-histami Agents (clemastine fumarate, diphenhydramine tannate, etc.), bronchodilators (tulobuterol hydrochloride, procaterol hydrochloride, etc.), cardiotonic agents (isoprenalin hydrochloride, dopamine hydrochloride, etc.), coronary vasodilators (diltiazem hydrochloride, verapamil hydrochloride, etc.), peripheral vasodilators (Nicamethate citrate, trazoline hydrochloride, etc.), circulatory organ agents (flunarizine hydrochloride, nicardipine hydrochloride, benidipine hydrochloride, efonidipine hydrochloride, bisoprolol fumarate, timolol maleate, diltiazem hydrochloride, metoprolol tartrate), arrhythmic agent (propranolol hydrochloride) , Alprenolol hydrochloride, etc.), antiallergic agents (ketotifen fumarate, azelastine hydrochloride, etc.), antipruritic agents (betahistine mesylate, diphenidol hydrochloride, etc.), serotonin receptor antagonist antiemetics (ondanse hydrochloride) Ron, etc. granisetron hydrochloride), narcotic analgesics (morphine hydrochloride, fentanyl citrate, etc.). These drugs are appropriately selected according to the intended use of the transdermally absorbable preparation.

上記薬効成分の配合量は、粘着層３全量を基準として１〜２５質量％の範囲が好ましく、５〜１５質量％の範囲がより好ましい。かかる配合量が１質量％未満であると、薬効成分の効果を十分に得られにくくなる傾向にあり、一方、配合量が２５質量％を超えると、粘着層の粘着力や凝集性が低下する傾向にある。   The amount of the medicinal component is preferably in the range of 1 to 25% by mass, more preferably in the range of 5 to 15% by mass, based on the total amount of the adhesive layer 3. When the blending amount is less than 1% by mass, it tends to be difficult to obtain the effect of the medicinal component. On the other hand, when the blending amount exceeds 25% by mass, the adhesive strength and cohesiveness of the adhesive layer are lowered. There is a tendency.

（その他の成分）
粘着層３に配合されるその他の成分としては、例えば、吸収促進剤、溶解剤、粘着付与剤、可塑剤、充填剤及び安定化剤などが挙げられる。(Other ingredients)
Examples of other components blended in the adhesive layer 3 include an absorption accelerator, a solubilizer, a tackifier, a plasticizer, a filler, and a stabilizer.

吸収促進剤としては、皮膚での吸収促進作用が知られている化合物であればいずれのものも用いることができ、例えば、炭素鎖数１〜２０の脂肪酸またはその塩、脂肪族アルコール、脂肪酸エステルまたはエーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、環状、直鎖状、分枝状のいずれでもよい）、乳酸エステル類、酢酸エステル類、テルペン類、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの吸収促進剤のうち、好ましい例としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ピロチオデカン等が挙げられる。また、特に好ましい例として、ラウリルアルコール、ｌ−メントール、プロピレングリコール、ピロチオデカン等が挙げられる。吸収促進剤は、目的とする薬物の必要経皮吸収量に応じ、適宜配合される。   As the absorption enhancer, any compound can be used as long as it is a compound known to promote absorption in the skin, for example, a fatty acid having 1 to 20 carbon chains or a salt thereof, an aliphatic alcohol, a fatty acid ester. Or ether, aromatic organic acid, aromatic alcohol, aromatic organic acid ester or ether (they may be saturated or unsaturated, and may be cyclic, linear or branched), lactic acid Examples include esters, acetate esters, terpenes, Azone, Azone derivatives, glycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polysorbates, polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and sucrose fatty acid esters. It is done. Among these absorption enhancers, preferred examples include acetic acid, propionic acid, butyric acid, caprylic acid, capric acid, caproic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, Lauryl alcohol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, cetyl alcohol, methyl laurate, isopropyl myristate, myristyl myristate, octyldodecyl myristate, cetyl palmitate, salicylic acid, methyl salicylate, ethylene glycol salicylate, cinnamic acid, methyl cinnamate , Cresol, cetyl lactate, ethyl acetate, propyl acetate, geraniol, thymol, eugenol, terpineol, l-menthol, borneolol, d-limonene, isoeugenol, isoborneol Nerol, dl-camphor, glycerol monolaurate, glycerol monooleate, sorbitan monolaurate, sucrose monolaurate, polysorbate 20, propylene glycol, polyethylene glycol monolaurate, polyethylene glycol monostearate, pyrothiodecane, etc. . Particularly preferred examples include lauryl alcohol, 1-menthol, propylene glycol, and pyrothiodecane. The absorption enhancer is appropriately blended according to the necessary transdermal absorption amount of the target drug.

溶解剤は、粘着層３中における薬物の溶解性を高めることによって、薬物の吸収性を高める作用を有するものであり、使用できる溶解剤としては、特に限定されず、薬物に応じて周知の溶解剤から適宜選択することができる。例えば、上記の吸収促進剤を薬物の溶解剤として使用できることができる。なお、溶解剤を配合することによって粘着層３の凝集力が低下する虞があるので、粘着層３の粘着特性を損なわない範囲で目的とする薬物の溶解性に応じ、適宜配合される。   The solubilizer has an action of enhancing the absorbability of the drug by increasing the solubility of the drug in the pressure-sensitive adhesive layer 3, and the solubilizer that can be used is not particularly limited, and is a well-known solubilizer depending on the drug. It can be suitably selected from the agents. For example, the above absorption enhancer can be used as a drug solubilizer. In addition, since there exists a possibility that the cohesion force of the adhesion layer 3 may fall by mix | blending a solubilizer, it mix | blends suitably according to the solubility of the target drug in the range which does not impair the adhesion characteristic of the adhesion layer 3.

粘着付与剤としては、周知の樹脂を使用でき、例えば、石油系樹脂、テルペン系樹脂及びロジン系樹脂等が挙げられる。石油系樹脂は、例えば、脂肪族系石油樹脂、芳香族系石油樹脂、脂肪族−芳香族共重合系石油樹脂、脂環族系石油樹脂などが挙げられる。テルペン系樹脂は、例えば、β−ピネン樹脂、α−ピネン樹脂、水添テルペン樹脂などが挙げられる。ロジン系樹脂としては、ロジングリセリンエステル、水添ロジングリセリンエステルなどが挙げられる。粘着付与剤の配合量は、粘着層の凝集性を十分確保する観点から、粘着層３全量を基準として３０質量％以下が好ましい。   A known resin can be used as the tackifier, and examples thereof include petroleum resins, terpene resins, and rosin resins. Examples of petroleum resins include aliphatic petroleum resins, aromatic petroleum resins, aliphatic-aromatic copolymer petroleum resins, and alicyclic petroleum resins. Examples of the terpene resin include β-pinene resin, α-pinene resin, hydrogenated terpene resin, and the like. Examples of the rosin resin include rosin glycerin ester and hydrogenated rosin glycerin ester. The blending amount of the tackifier is preferably 30% by mass or less based on the total amount of the adhesive layer 3 from the viewpoint of sufficiently ensuring the cohesiveness of the adhesive layer.

可塑剤は、粘着層３の粘着特性、粘着層形成用塗布液の流動特性、薬物の吸収性を制御するために使用することができる。通常、可塑剤を配合することによって、粘着層３の凝集力は低下し、柔軟な性質を帯び、薬物の吸収性は多少ながら高まる傾向にある。可塑剤としては、特に限定されず、周知の可塑剤または軟化剤を用いることができる。具体的には、例えば、流動パラフィン、液状ポリブテン、液状ポリイソプレン、ヒマシ油、綿実油、パーム油、ヤシ油などが挙げられる。可塑剤の配合量は、粘着層の凝集性を十分確保する観点から、粘着層３全量を基準として３０質量％以下が好ましい。   The plasticizer can be used to control the adhesive properties of the adhesive layer 3, the flow properties of the coating liquid for forming the adhesive layer, and the drug absorbability. Usually, by blending a plasticizer, the cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer 3 is reduced, it has a flexible property, and the drug absorbability tends to increase somewhat. It does not specifically limit as a plasticizer, A well-known plasticizer or softener can be used. Specific examples include liquid paraffin, liquid polybutene, liquid polyisoprene, castor oil, cottonseed oil, palm oil, coconut oil, and the like. The blending amount of the plasticizer is preferably 30% by mass or less based on the total amount of the adhesive layer 3 from the viewpoint of sufficiently ensuring the cohesiveness of the adhesive layer.

充填剤は、主に粘着層３の粘着特性の制御や、光線の隠蔽のために使用することができる。なお、充填剤を配合することによって、粘着力は抑制される傾向にある。充填剤としては、特に限定されず、周知の充填剤を用いることができる。具体的には、酸化亜鉛や酸化チタンのような金属酸化物、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物、ケイ酸やタルクのような珪酸化合物、炭酸カルシウムなどが挙げられる。充填剤の配合量は、充填剤が粘着層の架橋を阻害しないよう、粘着層３全量を基準として１０％質量以下であることが好ましい。   The filler can be used mainly for controlling the adhesive properties of the adhesive layer 3 and for concealing light rays. In addition, there exists a tendency for adhesive force to be suppressed by mix | blending a filler. It does not specifically limit as a filler, A well-known filler can be used. Specific examples include metal oxides such as zinc oxide and titanium oxide, metal hydroxides such as aluminum hydroxide, silicic acid compounds such as silicic acid and talc, and calcium carbonate. The blending amount of the filler is preferably 10% by mass or less based on the total amount of the adhesive layer 3 so that the filler does not inhibit the crosslinking of the adhesive layer.

安定化剤としては、粘着層３または薬物の安定性を高めるために、周知の抗酸化剤、紫外線吸収剤などを用いることができる。このような安定化剤としては、具体的には、アスコルビン酸誘導体、トコフェロール誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸塩、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタンなどが挙げられる。安定化剤の配合量は、経皮吸収型貼付剤１の使用目的に応じて適宜設定される。   As the stabilizer, in order to enhance the stability of the adhesive layer 3 or the drug, a well-known antioxidant, ultraviolet absorber, or the like can be used. Specific examples of such a stabilizer include ascorbic acid derivatives, tocopherol derivatives, dibutylhydroxytoluene, edetate, 4-tert-butyl-4'-methoxydibenzoylmethane, and the like. The blending amount of the stabilizer is appropriately set according to the purpose of use of the transdermal absorption patch 1.

（支持体）
支持体２は、粘着層３を物理的に支持し、外的な環境から粘着層３を保護するシート状の物質である。従って、貼付剤を手で扱ったり、皮膚に貼ったりするために、物理的な支持機能を有する必要があり、粘着層３中の成分が浸透したり、皮膚から貼付剤を剥離するときに破れるようなものは好ましくない。支持体としては、フィルム、布帛、多孔質シート、紙状のもの、あるいはこれらを積層したものが使用され、フィルムが最も好ましい。支持体の材質としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートのようなポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレンのようなポリオレフィン、ナイロン、レーヨン、ポリウレタン、アルミニウムのような金属箔が挙げられる。これらのうち、皮膚の動きに応じた可撓性や薬物等が浸透し難い点でポリエステルが好ましい。(Support)
The support 2 is a sheet-like substance that physically supports the adhesive layer 3 and protects the adhesive layer 3 from an external environment. Therefore, in order to handle the patch by hand or to apply it to the skin, it is necessary to have a physical support function, and the component in the adhesive layer 3 penetrates or breaks when the patch is peeled from the skin. Such is not preferred. As the support, a film, a fabric, a porous sheet, a paper-like material, or a laminate of these is used, and a film is most preferable. Examples of the material for the support include polyesters such as polyethylene terephthalate and polybutylene terephthalate, polyolefins such as polyethylene and polypropylene, and metal foils such as nylon, rayon, polyurethane, and aluminum. Of these, polyester is preferable in terms of flexibility according to the movement of the skin and difficulty in penetrating drugs.

（剥離シート）
剥離シート４は、特に限定はなく、周知の剥離シートを使用することができる。剥離シート４は、保存中の保護のために粘着層３に被覆積層され、経皮吸収型貼付剤１を使用する際には剥離される。剥離シートとしては、フィルム、紙状のもの、あるいはこれらを積層したものなど特に限定されないが、フィルムが最も好ましい。剥離シートの材質としては、具体的には、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートのようなポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレンのようなポリオレフィン、ナイロン、アルミニウムのような金属箔などが挙げられる。これらのうち、貼付剤の物性の経時安定性の点でポリエステルが好ましい。剥離シートは、剥離を容易にするために、シリコン処理等の離型処理を表面に施すことが好ましい。(Peeling sheet)
The release sheet 4 is not particularly limited, and a known release sheet can be used. The release sheet 4 is coated and laminated on the adhesive layer 3 for protection during storage, and is peeled off when the transdermal absorption patch 1 is used. The release sheet is not particularly limited, such as a film, a paper-like one, or a laminate of these, but is most preferably a film. Specific examples of the material of the release sheet include polyesters such as polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, and polyethylene naphthalate, polyolefins such as polyethylene and polypropylene, and metal foils such as nylon and aluminum. Of these, polyester is preferred from the viewpoint of temporal stability of the physical properties of the patch. The release sheet is preferably subjected to release treatment such as silicon treatment on the surface in order to facilitate peeling.

＜経皮吸収型貼付剤の製造方法＞
上記経皮吸収型貼付剤１は、常法により、例えば、本実施形態の粘着基剤、上記薬効成分、及び、その他の成分を溶媒に溶解又は均一に分散させた粘着層形成用塗布液を、剥離シート４上に均一に塗布し、塗膜の溶媒を除去して粘着層３を形成した後、支持体２を積層することによって製造することができる。<Method for producing transdermal patch>
The transdermal patch 1 is prepared by, for example, applying a coating solution for forming an adhesive layer in which the adhesive base of the present embodiment, the medicinal component, and other components are dissolved or uniformly dispersed in a solvent. It can be manufactured by laminating the support 2 after uniformly coating on the release sheet 4 and removing the solvent of the coating film to form the adhesive layer 3.

溶媒は、周知の溶媒が使用でき、例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸プロピルなどが挙げられる。   As the solvent, a known solvent can be used, and examples thereof include toluene, xylene, hexane, cyclohexane, ethyl acetate, propyl acetate and the like.

粘着層形成用塗布液の粘度は、製膜時の均一な展延性の点で、２０００〜６０００ｃｐｓの範囲が好ましい。   The viscosity of the coating liquid for forming the adhesive layer is preferably in the range of 2000 to 6000 cps from the viewpoint of uniform spreadability during film formation.

また、粘着層形成用塗布液中の固形分濃度は、製膜時の均一な展延性の点で、３０〜６０質量％の範囲が好ましい。   Moreover, the solid content concentration in the coating liquid for forming an adhesive layer is preferably in the range of 30 to 60% by mass in terms of uniform spreadability during film formation.

塗膜の溶媒を除去するための乾燥条件としては、６０〜１００℃で、２〜２０分程度行うことが好ましい。このとき、上記重合体と上記架橋剤との架橋反応も進行する。   As drying conditions for removing the solvent of a coating film, it is preferable to carry out at 60-100 degreeC for about 2 to 20 minutes. At this time, the crosslinking reaction between the polymer and the crosslinking agent also proceeds.

粘着層３の厚みは、配合する薬物に応じて適宜設定されるが、３０〜１５０μｍ程度とすることが適当である。   Although the thickness of the adhesion layer 3 is suitably set according to the medicine to mix | blend, it is appropriate to set it as about 30-150 micrometers.

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。   EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these Examples.

（実施例１）
アクリル粘着剤（ナショナルスターチ社製、商品名「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ ８７−２１９４」、固形分４５％）１．７８ｇ（固形分：０．８ｇ）に、フェンタニル０．２ｇ、ミリスチン酸イソプロピル０．８ｇ、及び、酢酸エチル０．４ｇに溶解したポリエステル／ポリアミンコポリマー（Ｕｎｉｑｅｍａ社製、商品名「Ｈｙｐｅｒｍｅｒ ＰＳ３」、塩基当量：１１００〜１６００、融点：約５４℃）０．２ｇを加え、攪拌して均一な粘着層形成用塗布液を調製した。(Example 1)
1.78 g (solid content: 0.8 g) of acrylic pressure-sensitive adhesive (trade name “Duro-Tak 87-2194”, manufactured by National Starch Co., Ltd., solid content: 45%), 0.2 g of fentanyl, 0.8 g of isopropyl myristate, Then, 0.2 g of a polyester / polyamine copolymer (Uniqema, trade name “Hypermer PS3”, base equivalent: 1100 to 1600, melting point: about 54 ° C.) dissolved in 0.4 g of ethyl acetate was added and stirred to be homogeneous A coating solution for forming an adhesive layer was prepared.

上記で得られた塗布液を、乾燥後の粘着剤が５０ｇ／ｍ２となるように、剥離シート（ポリエチレンテレフタレートフィルム、厚み：７５μｍ）のシリコン処理面に展延し、乾燥することにより厚み５０μｍの粘着層を形成した。その後、粘着層上に、支持体（ポリエチレンテレフタレートフィルム、サンドマット処理、厚み：２５μｍ）を積層して、実施例１の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割合を表１に示す。The coating solution obtained above is spread on the silicon-treated surface of a release sheet (polyethylene terephthalate film, thickness: 75 μm) so that the pressure-sensitive adhesive after drying is 50 g / m 2, and dried to have a thickness of 50 μm. An adhesive layer was formed. Thereafter, a support (polyethylene terephthalate film, sand mat treatment, thickness: 25 μm) was laminated on the adhesive layer to obtain the transdermal absorption patch of Example 1. Table 1 shows the blending ratio of each component in the formed adhesive layer.

（実施例２）
アクリル粘着剤の配合量を１．３４ｇ（固形分：０．６ｇ）、ポリエステル−ポリアミンコポリマー「Ｈｙｐｅｒｍｅｒ ＰＳ３」の配合量を０．４ｇとしたこと以外は実施例１と同様にして、実施例２の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割合を表１に示す。(Example 2)
Example 2 was the same as Example 1 except that the amount of the acrylic pressure-sensitive adhesive was 1.34 g (solid content: 0.6 g) and the amount of the polyester-polyamine copolymer “Hypermer PS3” was 0.4 g. A transdermal absorption patch was obtained. Table 1 shows the blending ratio of each component in the formed adhesive layer.

（実施例３）
「Ｈｙｐｅｒｍｅｒ ＰＳ３」の代わりに、ポリエステル／ポリアミンコポリマー「Ｈｙｐｅｒｍｅｒ ＫＤー１」（Ｕｎｉｑｅｍａ社製）を０．２ｇ配合したこと以外は実施例１と同様にして、実施例３の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割合を表１に示す。(Example 3)
In the same manner as in Example 1 except that 0.2 g of polyester / polyamine copolymer “Hypermer KD-1” (Uniqema) was used instead of “Hypermer PS3”, the transdermal patch of Example 3 was used. Got. Table 1 shows the blending ratio of each component in the formed adhesive layer.

（実施例４）
アクリル粘着剤の配合量を１．３４ｇ（固形分：０．６ｇ）、ポリエステル／ポリアミンコポリマー「Ｈｙｐｅｒｍｅｒ ＫＤー１」の配合量を０．４ｇとしたこと以外は実施例３と同様にして、実施例４の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割合を表１に示す。(Example 4)
The same procedure as in Example 3 was performed except that the blending amount of the acrylic pressure-sensitive adhesive was 1.34 g (solid content: 0.6 g) and the blending amount of the polyester / polyamine copolymer “Hypermer KD-1” was 0.4 g. The transdermal absorption patch of Example 4 was obtained. Table 1 shows the blending ratio of each component in the formed adhesive layer.

（比較例１）
ポリエステル／ポリアミンコポリマーを配合せず、アクリル粘着剤の配合量を２．２２ｇとしたこと以外は実施例１と同様にして、比較例１の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割合を表１に示す。(Comparative Example 1)
The transdermal patch of Comparative Example 1 was obtained in the same manner as in Example 1 except that the polyester / polyamine copolymer was not blended and the blending amount of the acrylic pressure-sensitive adhesive was 2.22 g. Table 1 shows the blending ratio of each component in the formed adhesive layer.

（比較例２）
ポリエステル／ポリアミンコポリマーに代えてエチレンジアミン０．２ｇを配合したこと以外は実施例１と同様にして、比較例２の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割合を表１に示す。(Comparative Example 2)
A transdermal absorption patch of Comparative Example 2 was obtained in the same manner as in Example 1 except that 0.2 g of ethylenediamine was added instead of the polyester / polyamine copolymer. Table 1 shows the blending ratio of each component in the formed adhesive layer.

（比較例３）
ポリエステル／ポリアミンコポリマーに代えてドデカメチレンジアミン０．２ｇを配合したこと以外は実施例１と同様にして、比較例３の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割合を表１に示す。(Comparative Example 3)
A transdermal absorption patch of Comparative Example 3 was obtained in the same manner as in Example 1 except that 0.2 g of dodecamethylenediamine was added instead of the polyester / polyamine copolymer. Table 1 shows the blending ratio of each component in the formed adhesive layer.

（比較例４）
ポリエステル／ポリアミンコポリマーに代えてジエチレントリアミン０．２ｇを配合したこと以外は実施例１と同様にして、比較例４の経皮吸収型貼付剤を得た。形成された粘着層における各成分の配合割合を表１に示す。(Comparative Example 4)
A transdermal absorption patch of Comparative Example 4 was obtained in the same manner as in Example 1 except that 0.2 g of diethylenetriamine was added instead of the polyester / polyamine copolymer. Table 1 shows the blending ratio of each component in the formed adhesive layer.

Figure 2007055176
Figure 2007055176

実施例１〜４及び比較例１〜４で得られた貼付剤の凝集性、粘着性及び保存安定性を下記の評価基準に基づいて評価し、更にプローブタック値の測定を下記の方法に従って実施した。得られた結果を表２にまとめて示す。   The cohesiveness, adhesiveness and storage stability of the patches obtained in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 4 were evaluated based on the following evaluation criteria, and the probe tack value was measured according to the following method. did. The obtained results are summarized in Table 2.

＜凝集性の評価＞
各貼付剤を直径２５ｍｍの円形の試験片に裁断した後、セパレータを剥離して粘着層をベークライト板に貼付した。１０分間経過後、貼付剤をベークライト板から剥がしたときの粘着剤（粘着層）の状態を観察し、以下の基準で評価した。
Ａ：ノリ（粘着剤）残りが見られない。（良好）
Ｂ：部分的にノリ（粘着剤）残りが見られる。
Ｃ：ノリ（粘着剤）残りが見られる、或いは、貼付剤を剥がすときに粘着剤の糸ひきが見られる。（不良）<Evaluation of cohesiveness>
Each patch was cut into a circular test piece having a diameter of 25 mm, and then the separator was peeled off and the adhesive layer was attached to a bakelite plate. After 10 minutes, the state of the adhesive (adhesive layer) when the patch was peeled from the bakelite plate was observed and evaluated according to the following criteria.
A: No residue (adhesive) remaining. (Good)
B: The residue (adhesive) remainder is seen partially.
C: No residue (adhesive) remaining is observed, or when the patch is peeled off, adhesive threading is observed. (Bad)

＜粘着性の評価＞
各貼付剤を直径２５ｍｍの円形の試験片に裁断した後、セパレータを剥離して粘着層をベークライト板に貼付し、以下の基準で官能評価した。
Ａ：粘着性が好適である。（良好）
Ｂ：粘着性を有するが、剥がれ易い。
Ｃ：粘着性を有していない。（不良）<Evaluation of adhesiveness>
Each patch was cut into a circular test piece having a diameter of 25 mm, the separator was peeled off, and the adhesive layer was attached to a bakelite plate, and sensory evaluation was performed according to the following criteria.
A: Adhesiveness is suitable. (Good)
B: Although it has adhesiveness, it is easy to peel off.
C: Not sticky. (Bad)

＜保存安定性＞
各貼付剤を温度２５℃で７日間保管した後の粘着層、及び温度２５℃で１ヶ月間保管した後の粘着層を、目視により観察し、結晶の析出の有無について確認した。結晶の析出が見られなかった場合を「問題なし」、結晶の析出が見られた場合を「結晶析出」で、表２中に示した。<Storage stability>
The adhesive layer after each patch was stored at a temperature of 25 ° C. for 7 days and the adhesive layer after it was stored at a temperature of 25 ° C. for 1 month were visually observed to confirm the presence or absence of crystal precipitation. Table 2 shows the case where no crystal precipitation was observed as “no problem” and the case where crystal precipitation was observed as “crystal precipitation”.

＜プローブタック値＞
２０ｇの輪状荷重に適当な大きさの貼付剤を貼り付け、ＡＳＴＭ Ｄ−２９７９に準拠するプローブタックテスターにセットし、直径５ｍｍのステンレス製プローブを速度５ｍｍ／ｓｅｃで１秒間貼付剤の粘着面に押しつけ、速度５ｍｍ／ｓｅｃでプローブを引き剥がすのに要する力（ｇｆ）を測定した。<Probe tack value>
A patch of an appropriate size is affixed to a ring load of 20 g, set on a probe tack tester conforming to ASTM D-2979, and a stainless steel probe having a diameter of 5 mm is applied to the adhesive surface of the patch for 1 second at a speed of 5 mm / sec. The force (gf) required for pressing and peeling the probe at a speed of 5 mm / sec was measured.

また、実施例１〜４並びに比較例１、２及び４で得られた貼付剤について、下記の皮膚透過試験を実施し、薬物の経皮吸収性を評価した。なお、皮膚透過試験では、上記保存安定性試験（７日間及び１ヶ月間）を経た貼付剤を用いた。   The patches obtained in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1, 2 and 4 were subjected to the following skin permeation test to evaluate the transdermal absorbability of the drug. In the skin permeation test, a patch that had undergone the above storage stability test (7 days and 1 month) was used.

＜皮膚透過試験＞
へアレスマウス腹側部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター槽側とし、３７℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。次に、皮膚の角質層側に適用面積５ｃｍ２で貼付剤を貼付し、レセプター槽に生理食塩水を１０ｍｌ／時間（ｈｒ）の流速で流し、１時間毎に１２時間までサンプリングを行った。各時間毎に得られたレセプター溶液について、その流量を測定すると共に、高速液体クロマトグラフィーを用いて薬物濃度を測定した。得られた測定値から１時間当たりの、皮膚の単位面積当たりの薬物透過速度Ｆｌｕｘ（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）を算出した。算出値をプロットしたグラフを図２及び４に示す。また、皮膚の単位面積当たりの薬物透過速度Ｆｌｕｘ（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）の最大値を表２に示す。更に、皮膚の単位面積当たりの薬物累積透過量（μｇ／ｃｍ２）をプロットしたグラフを図３及び５に示す。なお、薬物累積透過量は複数回測定して得られた薬物透過速度の平均値を用いて算出した。<Skin penetration test>
The skin of the ventral side of the hairless mouse was peeled off, and the dermis side was set as the receptor tank side, and it was attached to a flow-through cell in which 37 ° C. warm water was circulated around the outer periphery. Next, a patch was applied to the stratum corneum side of the skin with an application area of 5 cm 2 , and physiological saline was passed through the receptor tank at a flow rate of 10 ml / hour (hr), and sampling was performed every hour up to 12 hours. About the receptor solution obtained for every time, while measuring the flow volume, the drug concentration was measured using the high performance liquid chromatography. The drug permeation rate Flux (μg / cm 2 / hr) per unit area of skin per hour was calculated from the obtained measured values. Graphs plotting the calculated values are shown in FIGS. Table 2 shows the maximum value of the drug permeation rate Flux (μg / cm 2 / hr) per unit area of the skin. Further, graphs plotting cumulative drug permeation (μg / cm 2 ) per unit area of skin are shown in FIGS. The cumulative drug permeation amount was calculated using the average value of drug permeation rates obtained by measuring multiple times.

Figure 2007055176
Figure 2007055176

なお、比較例３の貼付剤の皮膚透過試験は、貼付剤のセパレータを剥離した際に粘着層の一部が剥がれたため実施できなかった。   Note that the skin permeation test of the patch of Comparative Example 3 could not be performed because a part of the adhesive layer was peeled off when the patch separator was peeled off.

表２に示されるように、実施例１〜４の貼付剤は、適度なプローブタック値を有しており、凝集性及び粘着性に十分優れるとともに、２５℃で１ヶ月保管した後であっても薬物の経皮吸収性に優れていることが確認された。また、実施例１〜４の貼付剤は、経時による薬物の結晶析出が十分に防止されており、保存安定性にも十分優れていることが分かった。実施例１〜４の貼付剤は、薬物の結晶化が十分抑制されることで高い薬物透過速度が長期に亘って安定して得られたと考えられる。   As shown in Table 2, the patches of Examples 1 to 4 have moderate probe tack values, are sufficiently excellent in cohesiveness and adhesiveness, and are stored at 25 ° C. for 1 month. It was also confirmed that the drug has excellent transdermal absorbability. In addition, it was found that the patches of Examples 1 to 4 sufficiently prevented crystallization of the drug over time, and were sufficiently excellent in storage stability. In the patches of Examples 1 to 4, it is considered that a high drug permeation rate was stably obtained over a long period by sufficiently suppressing the crystallization of the drug.

なお、実施例で使用した「Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ ８７−２１９４」には、架橋剤として金属キレートが配合されているが、実施例１〜４の貼付剤では本発明に係る架橋剤が配合されることにより、金属キレートが含まれる系であっても薬物の経皮吸収性が十分高水準なレベルへと高められている。   In addition, although “Duro-Tak 87-2194” used in the examples contains a metal chelate as a crosslinking agent, the patches of Examples 1 to 4 should contain the crosslinking agent according to the present invention. Thus, even in a system containing a metal chelate, the transdermal absorbability of the drug is increased to a sufficiently high level.

一方、架橋剤として金属キレートのみが配合されてなる比較例１の貼付剤は、十分な薬物透過速度が得られないことが表２からも明らかである。また、架橋剤としてエチレンジアミンを配合してなる比較例２及びジエチレントリアミンを配合してなる比較例４の貼付剤は経時によって薬物の結晶が析出した。また、２５℃で１ヶ月保管した後の比較例２及び４の貼付剤は薬物透過速度も低く、優れた薬効を得るには不十分であることが確認された。なお、２５℃で７日間保管した後の比較例２の貼付剤の薬物透過速度については、測定初期の値は高いものの４時間後には比較例１よりも薬物透過速度が低くなり、優れた薬効を得るには不十分であることが確認された。これは、粘着層に溶解していた薬物が放出されることで初期には高い薬物透過速度が得られたものの、これが消費されると結晶化した薬物が粘着層に溶解する速度が律速となり透過速度が低下した結果であると考えられる。   On the other hand, it is also clear from Table 2 that the patch of Comparative Example 1 in which only a metal chelate is blended as a crosslinking agent cannot obtain a sufficient drug permeation rate. Further, in the patches of Comparative Example 2 in which ethylenediamine was blended as a cross-linking agent and Comparative Example 4 in which diethylenetriamine was blended, drug crystals precipitated over time. In addition, it was confirmed that the patches of Comparative Examples 2 and 4 after being stored at 25 ° C. for 1 month have a low drug permeation rate and are insufficient to obtain an excellent medicinal effect. The drug permeation rate of the patch of Comparative Example 2 after storage at 25 ° C. for 7 days was high in the initial value of the measurement, but after 4 hours, the drug permeation rate was lower than that of Comparative Example 1, and excellent drug efficacy. It was confirmed that it was insufficient to obtain This is because although the drug dissolved in the adhesive layer was released, a high drug permeation rate was initially obtained, but when it was consumed, the rate at which the crystallized drug dissolved in the adhesive layer was rate-limiting and permeated. This is thought to be the result of a decrease in speed.

以上説明したように、本発明の粘着基剤及び経皮吸収型貼付剤は、特に、疾病の予防や治療を目的とする医薬産業の分野において有用である。   As described above, the adhesive base and the transdermal absorption patch of the present invention are particularly useful in the field of the pharmaceutical industry for the purpose of preventing or treating diseases.

Claims (10)

分子内にカルボキシル基を有する重合体と、当該重合体を架橋する架橋剤と、を含み、
前記架橋剤が、分子内にエステル結合およびエーテル結合またはそのいずれかを合計で２つ以上含み且つ分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を合計で２つ以上含む化合物である、粘着基剤。A polymer having a carboxyl group in the molecule, and a crosslinking agent for crosslinking the polymer,
The cross-linking agent is selected from the group consisting of a primary amino group, a secondary amino group, and a tertiary amino group in the molecule containing two or more ester bonds and / or ether bonds in the molecule in total. An adhesive base, which is a compound containing at least two amino groups in total. 前記架橋剤が、分子内にエステル結合数２〜１００のポリエステル構造単位を有する化合物である、請求項１に記載の粘着基剤。   The pressure-sensitive adhesive base according to claim 1, wherein the crosslinking agent is a compound having a polyester structural unit having 2 to 100 ester bonds in the molecule. 前記架橋剤が、分子内に第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基を合計で４つ以上含む化合物である、請求項１又は２に記載の粘着基剤。   The cross-linking agent is a compound containing a total of four or more at least one amino group selected from the group consisting of a primary amino group, a secondary amino group, and a tertiary amino group in the molecule. Item 3. The adhesive base according to Item 1 or 2. 前記架橋剤が、ポリエステル／ポリアミン共重合体またはポリエーテル／ポリアミン共重合体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の粘着基剤。   The pressure-sensitive adhesive base according to any one of claims 1 to 3, wherein the crosslinking agent is a polyester / polyamine copolymer or a polyether / polyamine copolymer. 前記架橋剤の重量平均分子量が２０００〜２００００である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の粘着基剤。   The pressure-sensitive adhesive base according to any one of claims 1 to 4, wherein the crosslinking agent has a weight average molecular weight of 2000 to 20000. 前記重合体が有するカルボキシル基の総数Ａに対する前記架橋剤が有する第１級アミノ基、第２級アミノ基および第３級アミノ基からなる群より選択される少なくとも１種のアミノ基の総数Ｂの比（Ｂ／Ａ）が、１／５０〜２／１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の粘着基剤。   The total number B of at least one amino group selected from the group consisting of a primary amino group, a secondary amino group and a tertiary amino group of the crosslinking agent with respect to the total number A of carboxyl groups of the polymer. The pressure-sensitive adhesive base according to any one of claims 1 to 5, wherein the ratio (B / A) is 1/50 to 2/1. 前記重合体として（メタ）アクリル酸エステル共重合体を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の粘着基剤。   The pressure-sensitive adhesive base according to any one of claims 1 to 6, comprising a (meth) acrylic acid ester copolymer as the polymer. 支持体と、当該支持体の少なくとも一方面上に設けられ、請求項１〜７のいずれか一項に記載の粘着基剤および薬効成分を配合してなる粘着層と、を備える、経皮吸収型貼付剤。   A percutaneous absorption comprising: a support; and an adhesive layer provided on at least one surface of the support and comprising the adhesive base according to any one of claims 1 to 7 and a medicinal component. Mold patch. 前記薬効成分が塩基性薬物及び／又は当該塩基性薬物の薬学的に許容できる塩を含む、請求項８に記載の経皮吸収型貼付剤。   The transdermal patch according to claim 8, wherein the medicinal component comprises a basic drug and / or a pharmaceutically acceptable salt of the basic drug. 前記架橋剤の配合量が粘着層全量を基準として１〜３０質量％である、請求項８又は９に記載の経皮吸収型貼付剤。   The transdermal patch according to claim 8 or 9, wherein the amount of the crosslinking agent is 1 to 30% by mass based on the total amount of the adhesive layer.
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