JPWO2007026533A1 - Nanosilicon-containing dissolving tablet and method for producing the same - Google Patents

Nanosilicon-containing dissolving tablet and method for producing the same Download PDF

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Abstract

粒子サイズ１．５〜２．０ｎｍ、２．０〜２．５ｎｍ、２．５〜３．５ｎｍの何れかのナノシリコン粒子を多数含むナノシリコン粒子を塩化ナトリウム粉末に混入した錠剤であって、紫外光線又は可視光線の照射により、血液内において、青色、緑色、赤色の何れかを蛍光発光することを特徴とし、該錠剤は、ナノシリコン粒子を、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物の混合溶液に浸漬し、温熱処理を施し、その後、塩化ナトリウム粉末に混入して製造する。A tablet in which nanosilicon particles containing a large number of nanosilicon particles having a particle size of 1.5 to 2.0 nm, 2.0 to 2.5 nm, or 2.5 to 3.5 nm are mixed in sodium chloride powder, The tablet is characterized in that it emits blue, green, or red fluorescent light in the blood by irradiation with ultraviolet rays or visible rays. It is immersed in a mixed solution, subjected to thermal heat treatment, and then mixed with sodium chloride powder for production.

Description

本発明は、紫外光から可視光までの光を照射することにより、血液内において、赤色、緑色、青色（三原色）を蛍光発光するナノシリコン粒子を含有する溶解錠剤、及び、表面に、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物を付着させたナノシリコン粒子を含有する溶解錠剤、さらに、それら錠剤の製造方法に関する。   The present invention relates to a dissolving tablet containing nanosilicon particles that fluoresce red, green, and blue (three primary colors) in blood by irradiating light from ultraviolet light to visible light, and a drug or The present invention relates to a dissolving tablet containing nanosilicon particles to which polymer compounds such as polysaccharides and proteins are attached, and a method for producing these tablets.

近年、ナノテクノロジーを取り入れたマテリアルサイエンスの研究開発の発展は著しく、その分野は、光学、工学、医学、化学、物理学などの広い範囲にわたっている。特に、医学分野においては、ナノメディシン・プロジェクト研究が活発に行われている。
そのプロジェクトの中で、血液、動脈、細胞の動的状態を可視化して観察するためのバイオイメージングや病原部位（癌細胞）の可視化と、その部位を薬剤により治療する薬物送達システム（ＤＤＳ）の研究開発が、実用化を目途に推進されている。
そして、上記可視化のために、生体内において可視光を発することのできるマーカー材料として、半導体ナノ粒子が開発されている。この半導体ナノ粒子は、半導体材料を、ナノメートルスケールの大きさに微粉砕した粒子であり、光を発する機能を備えている。
しかし、半導体ナノ粒子の原材料には、重金属元素や有害物質が含まれているので、半導体ナノ粒子を生体内で使用する場合、生体への安全性が危惧されている。
半導体ナノ粒子の毒性を抑制する方法として、粒子表面を保護膜で包囲する方法があるが、保護膜で包囲すると、粒子サイズ自体が数十ナノメートルと大きくなり、生体内に半導体材料が貯留する恐れがある。
さらに、半導体ナノ粒子材料は、複数の元素が組み合わされて作製されているため、材料が非常に高価である。
このようなことから、マーカー材料として、生体に対し無毒性・無害性で、粒子サイズが小さく、かつ、安価な材料の開発が待たれている。
そこで、上記要因を満足し、発光機能をもつ半導体ナノ材料として、ナノシリコン粒子が開発された（特開平１１−２０１９７２号公報、参照）。
このナノシリコン粒子は、可視領域（青色〜赤色）において、大気中や溶液中で、高輝度の蛍光発光を発するものである（２１世紀連合シンポジウム論文集（２００２年、東京）、ｐ．４７７〜４７８、平成１６年度照明学会第３７回全国大会講演論文集（２００４年８月４日）、ｐ．２３３〜２３４、第５１回応用物理学関係連合講演会講演予稿集Ｎｏ．３（２００４）、２８ｐ−Ｐ６−４、東海大学総合科学技術研究所研究会資料集２４（２００５年３月３１日）、ｐ．４０〜４６、参照）。
そして、そのナノシリコン粒子は、粒子サイズが、直径で約３．５ｎｍ以下であるので、血管内に注入されても、血管内を自由に循環することができ、生体内に貯留することはない。したがって、ナノシリコン粒子は、マーカー材料として有望である。
さらに、ナノシリコン粒子は、それ自体がシリコンで構成されているので、資源面で豊富であり、かつ、環境面で優しく、また、環境面以外でも、特に、生体に対して優しい材料である。
このように、ナノシリコン粒子は、無毒性・無害性の物質で、しかも、安価な物質として、最大のメリットを有している。
しかし、大気中や溶液中で蛍光発光するナノシリコン粒子のほとんどは、その表面に、熱や経時的変化に対して非常に不安定な水素が吸着されているため、時間経過とともに、発光色や発光輝度が変化し易いという特性を有している。
それ故、発光色や発光輝度が長期間安定した蛍光発光を実現するためには、ナノシリコン粒子の表面を、より安定な材料で包囲する必要がある。
また、安定な材料で包囲したナノシリコン粒子を、生体内で使用可能にするためには、包囲材料として、生体内で溶解する材料を使用する必要がある。
従来は、溶液中で化学エッチング処理を行うウェットプロセス法（特開平１１−２０１９７２号公報、参照）を用いてナノシリコン粒子を製造しているが、この方法では、ナノシリコン粒子の表面に、安定でかつ生体内で溶解する材料を形成することができない。In recent years, the development of research and development of material science incorporating nanotechnology has been remarkable, and the field covers a wide range such as optics, engineering, medicine, chemistry, and physics. In particular, in the medical field, nanomedicine project research is actively conducted.
In the project, bioimaging for visualizing and observing the dynamic state of blood, arteries, and cells, visualization of pathogenic sites (cancer cells), and drug delivery systems (DDS) that treat the sites with drugs R & D is being promoted with the aim of commercialization.
For the above visualization, semiconductor nanoparticles have been developed as a marker material that can emit visible light in vivo. The semiconductor nanoparticles are particles obtained by finely pulverizing a semiconductor material to a nanometer-scale size, and have a function of emitting light.
However, since the raw materials of semiconductor nanoparticles contain heavy metal elements and harmful substances, there are concerns about safety to living bodies when semiconductor nanoparticles are used in vivo.
As a method for suppressing the toxicity of semiconductor nanoparticles, there is a method of surrounding the particle surface with a protective film. However, when surrounded by a protective film, the particle size itself increases to several tens of nanometers and the semiconductor material is stored in the living body. There is a fear.
Furthermore, since the semiconductor nanoparticle material is produced by combining a plurality of elements, the material is very expensive.
For this reason, development of an inexpensive material that is non-toxic and harmless to a living body, has a small particle size, and is inexpensive is awaited.
Accordingly, nano-silicon particles have been developed as semiconductor nanomaterials that satisfy the above-described factors and have a light emitting function (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-201972).
These nano-silicon particles emit high-intensity fluorescent light in the visible region (blue to red) in the air or in a solution (Proceedings of the 21st Century Union Symposium (2002, Tokyo), p. 477- 478, Proceedings of the 37th Annual Conference of the Illuminating Society of Japan (August 4, 2004), p.233-234, Proceedings of the 51st Joint Conference on Applied Physics No. 3 (2004), 28p-P6-4, Tokai University Research Institute for Science and Technology Research Material Collection 24 (March 31, 2005), p. 40-46).
And since the nanosilicon particle has a particle size of about 3.5 nm or less in diameter, even if injected into the blood vessel, it can circulate freely within the blood vessel and does not accumulate in the living body. . Therefore, nanosilicon particles are promising as marker materials.
Furthermore, since the nanosilicon particles themselves are made of silicon, they are abundant in terms of resources, are environmentally friendly, and are materials that are particularly friendly to living organisms other than the environment.
As described above, the nanosilicon particles are a non-toxic and harmless substance and have the greatest merit as an inexpensive substance.
However, most of the nanosilicon particles that emit fluorescence in the atmosphere or in solution have adsorbed hydrogen, which is very unstable to heat and changes over time, on the surface. It has a characteristic that the light emission luminance is easily changed.
Therefore, in order to realize fluorescence emission whose emission color and emission luminance are stable for a long period of time, it is necessary to surround the surface of the nanosilicon particles with a more stable material.
In addition, in order to make nanosilicon particles surrounded by a stable material usable in a living body, it is necessary to use a material that dissolves in the living body as the surrounding material.
Conventionally, nanosilicon particles are produced using a wet process method (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-201972) in which a chemical etching process is performed in a solution. In addition, a material that dissolves in vivo cannot be formed.

安定でかつ生体内で溶解する材料で包囲され、赤色、緑色、青色（三原色）を蛍光発光するナノシリコン粒子は、環境や生体に対して優しく、かつ、安価な材料によるバイオイメージングやＤＤＳの機能を有する溶解錠剤の開発を促進して、生体内の各部位の観察や、癌治療の分野への幅広い応用を可能にする。
そこで、本発明は、（ｉ）ナノシリコン粒子を、安定でかつ生体内で溶解する材料で包囲すること、（ｉｉ）ナノシリコン粒子の表面に、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物を付着すること、及び、（ｉｉｉ）ナノシリコン粒子を含有する溶解錠剤を、生体内で溶解し、血液中で、高輝度でかつ安定的な赤色、緑色、青色（三原色）を蛍光発光させること、を課題（又は目的）とする。
また、本発明は、医療分野において多方面にわたる応用が可能な、三原色を蛍光発光するナノシリコン粒子を含有する溶解錠剤を製造する製造方法を確立すること、も課題（又は目的）とする。
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、パウダー状のシリコン粒子を溶液中で処理して粒子サイズを１．５〜３．５ｎｍ程度に縮小したナノシリコン粒子を含有する溶解錠剤は、生体内に注入されると錠剤が溶解し、溶解後に現出したナノシリコン粒子は、血液内において、赤色、緑色、青色（三原色）の何れかを、高輝度でかつ安定的に蛍光発光することを見いだした。
また、本発明者は、一連のフッ酸水溶液処理、溶液処理及び攪拌処理により、高周波スパッタリング法を用いて粒子サイズを制御しつつ形成した１．５〜３．５ｎｍ程度のナノシリコン粒子を含有する溶解錠剤は、体内に注入されると錠剤が溶解し、溶解後に現出したナノシリコン粒子は、血液内において、赤色、緑色、青色（三原色）の何れかを、高輝度でかつ安定的に蛍光発光することを見いだした。
さらに、本発明者は、ナノシリコン粒子に温熱処理を施して、表面に薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物を付着させたナノシリコン粒子を含有する溶解錠剤は、体内に注入されると錠剤が溶解し、溶解後に現出した、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物を付着したナノシリコン粒子は、血液内において、赤色、緑色、青色（三原色）の何れかを、高輝度でかつ安定的に蛍光発光することを見いだした。
本発明は、上記知見に基づいてなされたもので、その要旨は以下のとおりである。
（１）粒子サイズ１．５〜２．０ｎｍ、２．０〜２．５ｎｍ、２．５〜３．５ｎｍの何れかのナノシリコン粒子を多数含むナノシリコン粒子を塩化ナトリウム粉末に混入した錠剤であって、紫外光線又は可視光線の照射により、血液内において、青色、緑色、赤色の何れかを蛍光発光することを特徴とするナノシリコン含有溶解錠剤。
（２）前記ナノシリコン粒子が凝集していることを特徴とする前記（１）に記載のナノシリコン含有溶解錠剤。
（３）前記ナノシリコン粒子の表面に、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物が付着していることを特徴とする前記（１）又は（２）に記載のナノシリコン含有溶解錠剤。
（４）水溶液中で、粒子サイズ１．５〜２．０ｎｍ、２．０〜２．５ｎｍ、２．５〜３．５ｎｍの何れかのナノシリコン粒子を多数含むナノシリコン粒子に温熱処理を施し、ナノシリコン粒子の表面に未結合手を多数形成し、次いで、
上記未結合手を多数有するナノシリコン粒子を塩化ナトリウム粉末に混入する
ことを特徴とするナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。
（５）水溶液中で、粒子サイズ１．５〜２．０ｎｍ、２．０〜２．５ｎｍ、２．５〜３．５ｎｍの何れかのナノシリコン粒子を多数含むナノシリコン粒子に温熱処理を施し、ナノシリコン粒子の表面に未結合手を多数形成し、次いで、
上記未結合手を多数有するナノシリコン粒子を、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物を混合した溶液に浸漬して、再度、温熱処理を施し、その後、
上記温熱処理後のナノシリコン粒子を塩化ナトリウム粉末に混入する
ことを特徴とするナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。
（６）前記ナノシリコン粒子が、シリコンを微粉砕して溶液中で処理することにより形成されたものであることを特徴とする前記（４）又は（５）に記載のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。
（７）前記微粉砕後のシリコン粒子の粒子サイズが１００μｍ以下であることを特徴とする前記（６）に記載のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。
（８）前記溶液が、フッ酸、硝酸、酢酸、及び、純水の混合溶液であることを特徴とする前記（６）又は（７）に記載のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。
（９）前記ナノシリコン粒子が、高周波スパッタリング法で作製したアモルファス酸化ケイ素膜に熱処理を施し、次いで、フッ酸水溶液処理、溶液処理、攪拌処理を施して形成されたものであることを特徴とする前記（４）又は（５）に記載のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。
（１０）前記熱処理の温度が９００〜１２００℃で、かつ、同時間が１２０分以下であることを特徴とする前記（９）に記載のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。
（１１）前記フッ酸水溶液処理において、フッ酸水溶液の濃度が１〜５０％であり、処理温度が１０〜７０℃であり、かつ、処理時間が１０〜６００秒であることを特徴とする前記（９）又は（１０）に記載のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。
（１２）前記攪拌処理の時間が１０〜６００秒であることを特徴とする前記（９）〜（１１）のいずれかに記載のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。
（１３）前記温熱処理の温度が３０〜１００℃で、同時間が１０〜６０分であることを特徴とする前記（４）〜（１２）のいずれかに記載のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。
本発明によれば、従来の手法では製造が困難であった粒子サイズ１．５〜３．５ｎｍ程度のナノシリコン粒子を、安定でかつ溶解可能な材料で包囲することができる。また、本発明によれば、ナノシリコン粒子の表面に、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物を付着させることができる。
そして、本発明のナノシリコン粒子を含有する溶解錠剤は、生体内に注入されると錠剤が溶解し、溶解後に現出したナノシリコン粒子は、血液内において、赤色、緑色、青色の各色を蛍光発光するので、該蛍光発光を利用して、生体内の各部位を観察したり、癌細胞を色別に又は可視的に検出することができる。
したがって、本発明は、生体内の各部位の計測や、癌の検出・治療に係る医療分野において、ナノシリコン粒子の応用範囲を大きく広げるものである。Nano-silicon particles that are surrounded by stable and in-vivo soluble materials and emit red, green, and blue (three primary colors) fluorescence are bio-imaging and DDS functions using environmentally friendly and inexpensive materials The development of dissolution tablets that have the following characteristics will be promoted to enable observation of each part in the body and a wide range of applications in the field of cancer treatment.
Therefore, the present invention includes (i) surrounding the nanosilicon particles with a material that is stable and soluble in the living body, and (ii) attaching a polymer compound such as a drug or a polysaccharide / protein to the surface of the nanosilicon particles. And (iii) dissolving a dissolution tablet containing nanosilicon particles in vivo to cause fluorescent emission of red, green, and blue (three primary colors) with high brightness and stability in blood. Let it be an issue (or purpose).
Another object of the present invention is to establish a production method for producing a dissolving tablet containing nanosilicon particles that emit fluorescence of three primary colors, which can be applied in various fields in the medical field.
As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventor contains nano silicon particles whose particle size is reduced to about 1.5 to 3.5 nm by processing powdery silicon particles in a solution. When dissolved tablets are injected into a living body, the tablets are dissolved, and the nanosilicon particles that appear after dissolution are red, green, and blue (three primary colors) in the blood with high brightness and stability. I have found that it emits fluorescence.
In addition, the present inventor contains nanosilicon particles of about 1.5 to 3.5 nm formed by controlling the particle size using a high frequency sputtering method by a series of hydrofluoric acid aqueous solution treatment, solution treatment and stirring treatment. When dissolved tablets are injected into the body, the tablets dissolve, and the nanosilicon particles that appear after dissolution are fluorescent in red, green, and blue (three primary colors) with high brightness and stability in the blood. I found that it emits light.
Furthermore, the present inventor has disclosed that a dissolved tablet containing nanosilicon particles obtained by subjecting nanosilicon particles to thermal treatment and having a polymer compound such as a drug or polysaccharide / protein attached to the surface is injected into the body. Nanosilicon particles with dissolved high molecular weight compounds such as drugs and polysaccharides / proteins appearing after dissolution dissolve in red, green, or blue (the three primary colors) with high brightness and stability. Was found to emit fluorescent light.
This invention was made | formed based on the said knowledge, and the summary is as follows.
(1) A tablet in which sodium silicon powder containing a large number of nanosilicon particles having a particle size of 1.5 to 2.0 nm, 2.0 to 2.5 nm, or 2.5 to 3.5 nm is mixed with sodium chloride powder. A nanosilicon-containing dissolution tablet characterized by emitting fluorescence of blue, green, or red in blood by irradiation with ultraviolet light or visible light.
(2) The nanosilicon-containing dissolution tablet according to (1), wherein the nanosilicon particles are aggregated.
(3) The nanosilicon-containing dissolved tablet according to (1) or (2), wherein a polymer compound such as a drug or a polysaccharide / protein is attached to the surface of the nanosilicon particle.
(4) In the aqueous solution, the nano silicon particles containing a large number of nano silicon particles having a particle size of 1.5 to 2.0 nm, 2.0 to 2.5 nm, or 2.5 to 3.5 nm are subjected to a thermal treatment. , Forming many dangling bonds on the surface of the nanosilicon particles,
A method for producing a nanosilicon-containing dissolving tablet, wherein the nanosilicon particles having many unbonded hands are mixed in sodium chloride powder.
(5) In an aqueous solution, the nanosilicon particles containing a large number of nanosilicon particles having a particle size of 1.5 to 2.0 nm, 2.0 to 2.5 nm, or 2.5 to 3.5 nm are subjected to a thermal treatment. , Forming many dangling bonds on the surface of the nanosilicon particles,
The nano silicon particles having a large number of dangling bonds are immersed in a solution in which a high molecular compound such as a drug, a polysaccharide or a protein is mixed, and then subjected to a thermal treatment again,
A method for producing a nanosilicone-containing dissolving tablet, wherein the nanosilicone particles after the thermal treatment are mixed into sodium chloride powder.
(6) The nanosilicon-containing dissolution tablet according to (4) or (5), wherein the nanosilicon particles are formed by pulverizing silicon and processing in a solution. Production method.
(7) The method for producing a nanosilicon-containing dissolution tablet according to (6), wherein the finely pulverized silicon particles have a particle size of 100 μm or less.
(8) The method for producing a nanosilicon-containing dissolution tablet according to (6) or (7), wherein the solution is a mixed solution of hydrofluoric acid, nitric acid, acetic acid, and pure water.
(9) The nano-silicon particles are formed by subjecting an amorphous silicon oxide film produced by a high-frequency sputtering method to a heat treatment, and then a hydrofluoric acid aqueous solution treatment, a solution treatment, and a stirring treatment. The method for producing a nanosilicon-containing dissolution tablet according to (4) or (5).
(10) The method for producing a nanosilicone-containing dissolving tablet according to (9), wherein the temperature of the heat treatment is 900 to 1200 ° C. and the time is 120 minutes or less.
(11) In the hydrofluoric acid aqueous solution treatment, the concentration of the hydrofluoric acid aqueous solution is 1 to 50%, the treatment temperature is 10 to 70 ° C., and the treatment time is 10 to 600 seconds. (9) The manufacturing method of the nanosilicon containing dissolution tablet as described in (10).
(12) The method for producing a nanosilicon-containing dissolving tablet according to any one of (9) to (11), wherein the stirring treatment time is 10 to 600 seconds.
(13) Production of nanosilicon-containing dissolving tablet according to any one of (4) to (12), wherein the temperature of the heat treatment is 30 to 100 ° C. and the time is 10 to 60 minutes Method.
According to the present invention, nanosilicon particles having a particle size of about 1.5 to 3.5 nm, which has been difficult to manufacture by conventional techniques, can be surrounded by a stable and soluble material. Further, according to the present invention, a high molecular compound such as a drug, a polysaccharide or a protein can be attached to the surface of the nanosilicon particle.
The dissolution tablet containing nanosilicon particles of the present invention dissolves when injected into a living body, and the nanosilicon particles that appear after dissolution dissolve red, green, and blue colors in the blood. Since it emits light, it is possible to observe each part in the living body or to detect cancer cells by color or visually using the fluorescence.
Therefore, the present invention greatly expands the application range of nanosilicon particles in the medical field related to measurement of each part in a living body and detection / treatment of cancer.

図１は、本発明のナノシリコン含有溶解錠剤の製造過程を示す図である。（Ａ）は、製造過程の初期段階における溶液中でのナノシリコン粒子の分散態様を示す図であり、（Ｂ）は、ナノシリコン粒子を塩化ナトリウム粉末に混入する態様を示す図であり、（Ｃ）は、塩化ナトリウム粉末を混入する態様を示す図であり、（Ｄ）は、プレス機による処理態様を示す図であり、そして、（Ｅ）は、製造過程の終期段階におけるナノシリコン粒子を含有した塩化ナトリウムの態様を示す図である。
図２は、本発明の粒子形状のナノシリコンを分散した溶液の製造過程を示す図である。（Ａ）は、ナノシリコン分散溶液の製造用原料の一例を示す図であり、（Ｂ）は、製造過程の初期段階におけるパウダー化の工程を示す図であり、（Ｃ）は、シリコンパウダーを混合液で処理する処理態様を示す図であり、そして、（Ｄ）は、製造過程の終期段階におけるナノシリコンの粒子単位での分散態様を示す図である。
図３は、本発明の粒子形状のナノシリコンを分散した溶液の製造過程を示す図である。（Ａ）は、製造過程の初期段階におけるナノシリコンの状態を示す図であり、（Ｂ）は、フッ酸水溶液処理の態様を示す図であり、（Ｃ）は、フッ酸水溶液処理後のナノシリコンの存在態様を示す図であり、（Ｄ）は、溶液処理の態様を示す図であり、（Ｅ）は、攪拌処理の態様を示す図であり、そして、（Ｆ）は、製造過程の終期段階におけるナノシリコンの粒子単位での分散態様を示す図である。
図４は、本発明のナノシリコン粒子に対する温熱処理による薬剤、多糖・蛋白質などの高分子化合物の付着過程を示す図である。（Ａ）は、付着過程の初期段階におけるナノシリコン粒子の態様を示す図であり、（Ｂ）は、付着過程の終期段階におけるナノシリコン粒子の態様を示す図である。
図５は、本発明の溶液内に分散された粒子形状のナノシリコンの存在態様（透過型電子顕微鏡写真）を示す図である。
図６は、本発明の溶解錠剤内に含有されるナノシリコン粒子の血液中における蛍光発光スペクトルを示す図である。
図７は、高周波スパッタリング装置の態様を示す図である。
図８は、高周波スパッタリング装置において使用するターゲット材料の態様を示す図である。
図９は、本発明のナノシリコン含有溶解錠剤の発光態様を示す図である。
図１０は、本発明のナノシリコン含有溶解錠剤の蛍光発光スペクトルを示す図である。
図１１は、本発明のナノシリコン含有溶解錠剤を生理食塩水内で溶解し、分散したナノシリコン粒子の発光態様を示す図である。
図１２は、本発明のナノシリコン含有溶解錠剤を生理食塩水内で溶解し、分散したナノシリコン粒子の蛍光発光スペクトルを示す図である。
図１３は、本発明のナノシリコン含有溶解錠剤を生理食塩水内で溶解し、分散したナノシリコン粒子を動物の冠動脈に流動させた状態での発光態様を示す図である。
図１４は、本発明のナノシリコン含有溶解錠剤を生理食塩水内で溶解し、分散したナノシリコン粒子を動物の冠動脈に流動させた状態での蛍光発光スペクトルを示す図である。FIG. 1 is a diagram showing a production process of a nanosilicone-containing dissolving tablet of the present invention. (A) is a figure which shows the dispersion | distribution aspect of the nano silicon particle in the solution in the initial stage of a manufacturing process, (B) is a figure which shows the aspect which mixes a nano silicon particle in sodium chloride powder, (C) is a view showing a mode of mixing sodium chloride powder, (D) is a view showing a processing mode by a press, and (E) is a view showing nanosilicon particles in the final stage of the manufacturing process. It is a figure which shows the aspect of the contained sodium chloride.
FIG. 2 is a diagram showing a manufacturing process of a solution in which nano-silicon having a particle shape according to the present invention is dispersed. (A) is a figure which shows an example of the raw material for manufacture of a nano silicon dispersion solution, (B) is a figure which shows the process of powdering in the initial stage of a manufacturing process, (C) is silicon powder. It is a figure which shows the process aspect processed with a liquid mixture, and (D) is a figure which shows the dispersion | distribution aspect in the particle | grain unit of the nano silicon in the final stage of a manufacturing process.
FIG. 3 is a diagram showing a manufacturing process of a solution in which nano-particles having a particle shape according to the present invention are dispersed. (A) is a figure which shows the state of the nano silicon in the initial stage of a manufacturing process, (B) is a figure which shows the aspect of hydrofluoric acid aqueous solution process, (C) is the nano after hydrofluoric acid aqueous solution process. It is a figure which shows the aspect of presence of a silicon | silicone, (D) is a figure which shows the aspect of a solution process, (E) is a figure which shows the aspect of a stirring process, and (F) is a figure of a manufacturing process. It is a figure which shows the dispersion | distribution aspect in the particle | grain unit of the nano silicon in the final stage.
FIG. 4 is a diagram showing a process of attaching a high molecular compound such as a drug, polysaccharide, protein, etc. by thermal heat treatment to the nanosilicon particles of the present invention. (A) is a figure which shows the aspect of the nano silicon particle in the initial stage of an adhesion process, (B) is a figure which shows the aspect of the nano silicon particle in the final stage of an adhesion process.
FIG. 5 is a diagram showing a presence mode (transmission electron micrograph) of nano-particles in a particle shape dispersed in the solution of the present invention.
FIG. 6 is a diagram showing a fluorescence emission spectrum in the blood of nanosilicon particles contained in the dissolution tablet of the present invention.
FIG. 7 is a diagram illustrating an aspect of a high-frequency sputtering apparatus.
FIG. 8 is a diagram showing an aspect of the target material used in the high frequency sputtering apparatus.
FIG. 9 is a diagram showing a light emission mode of the nanosilicone-containing dissolving tablet of the present invention.
FIG. 10 is a diagram showing a fluorescence emission spectrum of the nanosilicon-containing dissolution tablet of the present invention.
FIG. 11 is a diagram showing a light emission mode of nanosilicon particles dispersed by dissolving the nanosilicon-containing dissolution tablet of the present invention in physiological saline.
FIG. 12 is a diagram showing a fluorescence emission spectrum of nanosilicon particles dispersed by dissolving the nanosilicon-containing dissolving tablet of the present invention in physiological saline.
FIG. 13 is a diagram showing a light emission mode in a state where the nanosilicon-containing dissolution tablet of the present invention is dissolved in physiological saline and the dispersed nanosilicon particles are flowed into the coronary artery of an animal.
FIG. 14 is a diagram showing a fluorescence emission spectrum in a state where the nanosilicon-containing dissolution tablet of the present invention is dissolved in physiological saline and the dispersed nanosilicon particles are flowed into the coronary artery of an animal.

本発明において重要な点は、赤色、緑色、青色の各色を蛍光発光するナノシリコン粒子を、安定でかつ溶解可能な材料で包囲し、そのナノシリコン粒子を含有する溶解錠剤（ナノシリコン含有溶解錠剤）を生体内に注入して錠剤を溶解し、溶解後に現出したナノシリコン粒子を、血液中において、高輝度でかつ安定的に蛍光発光させるということである。
このことを達成するため、本発明のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法においては、固体シリコン（例えば、シリコンウェハー）を微粉砕したシリコン粒子に、フッ酸、硝酸、酢酸、及び、純水を混合した混合溶液で温熱処理を施してナノシリコン粒子を形成し、該ナノシリコン粒子を塩化ナトリウム粉末に混入する。
また、本発明のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法においては、高周波スパッタリング法で作製したアモルファス酸化ケイ素膜に熱処理を施し、さらに、フッ酸水溶液処理、溶液処理、攪拌処理を施してナノシリコン粒子を形成し、該ナノシリコン粒子を塩化ナトリウム粉末に混入する。
また、本発明のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法においては、ナノシリコン粒子に温熱処理を施して、ナノシリコン粒子表面に、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物を付着させ、その後、該ナノシリコン粒子を塩化ナトリウム粉末に混入する。
本発明のナノシリコン含有溶解錠剤を生体内に注入すると、錠剤が溶解してナノシリコン粒子が現出し、該ナノシリコン粒子は、血液中において、高輝度でかつ安定的に、赤色、緑色、青色の各色を蛍光発光する。
しかも、ナノシリコン粒子の表面には、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物を付着させることができるので、本発明のナノシリコン含有溶解錠剤を用いて、生体内における患部の治療を行うことが可能となる。
してみれば、本発明のナノシリコン含有溶解錠剤は、病原部位の可視化計測や、癌治療などの医学分野において、革新的な医療技術の基盤を築くものである。
以下に、本発明のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法について説明する。
図１に、ナノシリコン含有溶解錠剤を製造する製造過程の概要を示す。ナノシリコン含有溶解錠剤の製造においては、純水又はエタノールなどの溶液１や、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物の混合溶液２を収容した容器３内に分散させた粒子状のナノシリコン４を用いる（図１（Ａ）、参照）。
この容器内に分散した粒子状のナノシリコンの製造方法として、本発明では、固体シリコン（例えば、シリコンウェハー）を微粉砕して溶液中で処理して形成する方法や、高周波スパッタリング法で作製したアモルファス酸化ケイ素膜に熱処理を施し、次いで、フッ酸水溶液処理、溶液処理、攪拌処理を施して形成する方法の２種類を用いることができる。
図２に、シリコンウェハーを微粉砕して溶液中で処理することにより、粒子状のナノシリコンを分散した溶液を製造する製造過程を示す。この製造過程においては、例えば、比抵抗率０．０１〜２０Ωｃｍで、面方位（１００）、（１１０）、（１１１）のｎ型又はｐ型のシリコンウェハー８を用いる（図２（Ａ）、参照）。
上記製造過程の初期段階において、シリコンウェハー８を細かく粉砕し、シリコンチップ９を作製し、乳鉢１０内に入れ、すり棒１１で擂り、例えば、１００μｍ以下の細粒のシリコンパウダー１２を作製する（図２（Ｂ）、参照）。
この時のシリコンパウダー１２の粒子サイズは、好ましくは５０μｍ以下、さらに好ましくは２〜２０μｍである。
このサイズのシリコンパウダー１２を、スターラー又は超音波洗浄器１３上に載置した樹脂容器１４内のフッ酸、硝酸、酢酸、及び、純水の混合溶液２に混合し、混合溶液２を攪拌しながら、シリコンパウダー１２の粒子サイズを、さらに縮小する（図２（Ｃ）、参照）。
この時のフッ酸、硝酸、及び、酢酸の濃度は、いずれも１〜５０％程度であるが、好ましくは２０〜４０％であり、さらに好ましくは３０％である。また、処理時間は３０〜３００分であるが、好ましくは６０〜２４０分であり、さらに好ましくは１２０〜１８０分である。
上記溶液処理において、混合溶液２中の硝酸と酢酸が、効率よくシリコンパウダー１２の表面を酸化し、粒子表面に酸化ケイ素膜が形成された状態になるが、この酸化ケイ素膜を、フッ酸が最表面側から徐々にエッチングしていくので、シリコンパウダー１２の粒子サイズは、ナノメートルサイズにまで縮小され、ナノシリコン４が形成される。
この時のナノシリコン４の粒子サイズは、１．５〜３．５ｎｍの範囲内にあり、特に、粒子サイズ１．５〜２．０ｎｍ、２．０〜２．５ｎｍ、及び、２．５〜３．５ｎｍの何れかのナノシリコン粒子が多数形成されている。
この粒子サイズのナノシリコン粒子が、発光色に直接寄与しているので、ナノシリコンの製造過程で、粒子サイズを自在に制御することにより、発光色を自在に選択することができる。
例えば、粒子サイズ１．５〜２．０ｎｍのナノシリコン４を製造する場合には、フッ酸、硝酸、及び、酢酸の濃度を３０％、処理時間を１８０分とする。粒子サイズ２．０〜２．５ｎｍのナノシリコン４を製造する場合には、フッ酸、硝酸、及び、酢酸の濃度を３０％、処理時間を１５０分とする。粒子サイズ２．５〜３．５ｎｍのナノシリコン４を製造する場合には、フッ酸、硝酸、及び、酢酸の濃度を３０％、処理時間を１２０分とする。
また、シリコンパウダー１２からナノシリコン４を形成する方法として、上記方法以外に、恒温水槽を使用する方法がある。この方法では、樹脂容器１４を恒温水槽内に設置して、フッ酸、硝酸、酢酸、及び、純水の混合溶液２による溶液処理を行う。
この時のフッ酸、硝酸、及び、酢酸の濃度は、いずれも１〜５０％程度であるが、好ましくは２０〜４０％であり、さらに好ましくは３０％である。
上記溶液処理における処理温度は１０〜７０℃であるが、好ましくは３０〜５０℃であり、さらに好ましくは４０℃である。処理時間は１〜１２０分であるが、好ましくは１５〜９０分であり、さらに好ましくは３０〜６０分である。
上記溶液処理は、樹脂容器１４を温めながら行う（温熱処理）ので、混合溶液２中の硝酸と酢酸が、短時間でシリコンパウダー１２の表面に酸化ケイ素膜を形成し、この酸化ケイ素膜を、フッ酸が最表面側から徐々にエッチングする。
その結果、前記方法と同様に、シリコンパウダー１２からナノシリコン４を、しかも、短時間で形成することができる。
この時に形成されるナノシリコン４の粒子サイズは、１．５〜３．５ｎｍの範囲内にあり、特に、１．５〜２．０ｎｍ、２．０〜２．５ｎｍ、２．５〜３．５ｎｍの何れかの粒子サイズのナノシリコン粒子が多数形成される。
粒子サイズ１．５〜２．０ｎｍのナノシリコン４を製造する場合には、フッ酸、硝酸、及び、酢酸の濃度を３０％、処理温度を４０℃、処理時間を６０分とする。
粒子サイズ２．０〜２．５ｎｍのナノシリコン４を製造する場合には、フッ酸、硝酸、及び、酢酸の濃度を３０％、処理温度を４０℃、処理時間を４５分とする。
粒子サイズ２．５〜３．５ｎｍのナノシリコン４を製造する場合には、フッ酸、硝酸、及び、酢酸の濃度を３０％、処理温度を４０℃、処理時間を３０分とする。
このようにして形成したナノシリコン４の表面には、フッ酸、硝酸、及び、酢酸の粒子が付着しているので、ナノシリコン４を、純水又はエタノールなどの溶液１に浸漬して洗浄し、フッ酸、硝酸、及び、酢酸の粒子を完全に除去する（図２（Ｄ）、参照）。
フッ酸、硝酸、及び、酢酸の粒子は毒性をもっているので、この除去は、環境や生体への安全性を確保するために行う。
このようにして、純水又はエタノールなどの溶液１中に分散した粒子状のナノシリコン４を得ることができる。
次に、高周波スパッタリング法で作製したアモルファス酸化ケイ素膜に熱処理を施し、次いで、フッ酸水溶液処理、溶液処理、攪拌処理を施すことにより、粒子状のナノシリコンを分散した溶液を製造する製造方法について説明する。
図３に、上記一連の処理により粒子状のナノシリコンを分散した溶液を製造する製造過程の概要を示す。
高周波スパッタリング法（図７、参照）を用いて基板１５上に形成したアモルファス酸化ケイ素膜を不活性ガス（アルゴン、ヘリウム等）の雰囲気中で熱処理して、酸化ケイ素膜１６内に、粒子サイズ１．５〜３．５ｎｍ、特に、粒子サイズ１．５〜２．０ｎｍ、２．０〜２．５ｎｍ、２．５〜３．５ｎｍの何れかのナノシリコン４を多数形成する（図３（Ａ）、参照）。
高周波スパッタリング法を用いると、ナノシリコンの製造初期の段階で、発光色に直接寄与する粒子サイズを自在に制御することができるので、本発明では、様々な発光色を容易に実現することが可能である。
図７に、高周波スパッタリング装置の一態様を示す。この装置は、概略、（ａ）側面下部にアルゴンガス導入口２８と排気口２９を備える真空チャンバー３０、（ｂ）真空チャンバー３０の上面に絶縁材料３１を介して取り付けられ、冷却管３２から導入、排出される冷却水３３で冷却される基板ホルダー３４、及び、（ｃ）真空チャンバー３０の下面に絶縁材料３１を介して取り付けられ、冷却管３２から導入、排出される冷却水３３で冷却される陰極シールド３５を備える高周波電極３６、から構成されている。
上記装置において、アルゴンガスを真空チャンバー３０内にアルゴンガス導入口２８から導入し、高周波コントローラ３７によりアルゴンガスをイオン化し、イオン化したアルゴンイオンを、高周波電極３６上のターゲット材料３８であるシリコンチップ３８ａと石英ガラス３８ｂ（図８、参照。石英ガラス３８ｂ上に、シリコンチップ３８ａが所定の間隔で配列されている。）へ衝突させ、ターゲット材料３８から放出されたシリコン原子や酸化ケイ素分子を基板ホルダー３４に保持した基板１５上に堆積させ、アモルファス酸化ケイ素膜を形成する。
次に、上記酸化ケイ素膜に、不活性ガス（アルゴン、ヘリウム等）の雰囲気中で熱処理を施して、該酸化ケイ素膜１６内に、所定粒子サイズのナノシリコン４を多数形成する（図３（Ａ）、参照）。
上記熱処理の際、熱処理温度は９００〜１２００℃とするが、好ましくは１０００〜１１００℃である。また、熱処理時間は１２０分以下であるが、好ましくは１５〜１００分であり、さらに好ましくは３０〜８０分であり、最も好ましくは５０〜６０分である。
ナノシリコン粒子の粒子サイズは、図８に示すターゲット材料３８を構成するシリコンチップ３８ａと石英ガラス３８ｂの面積比を変えることにより制御することができる。この面積比は、通常、１〜５０％とするが、好ましくは５〜３０％であり、さらに好ましくは１０〜１５％である。
また、スパッタリング条件の高周波電力やガス圧（作製中の圧力であり、本製造プロセスではアルゴンガスの圧力）を変えても、粒子サイズを制御することが可能である。この時、高周波電力は１０〜５００Ｗの範囲内で変化させ、ガス圧は１×１０−４〜１×１０−１ｔｏｒｒの範囲内で変化させる。
このように、高周波スパッタリング装置を用いて、粒子サイズが１．５〜３．５ｎｍの範囲内にあるナノシリコン粒子、特に、１．５〜２．０ｎｍ、２．０〜２．５ｎｍ、２．５〜３．５ｎｍの何れかの粒子サイズのナノシリコン粒子を多数含むナノシリコン粒子を作製することができる。
次に、粒子サイズが１．５〜３．５ｎｍの範囲内にあるナノシリコン４が形成された酸化ケイ素膜１６を載置する基板１５を、アクリル板１７に貼り付け（図３（Ａ）、参照）、フッ酸水溶液１９を収容する樹脂容器１４に、上記酸化ケイ素膜１６を下にして装着する。
この時、フッ酸水溶液１９の濃度は１〜５０％とするが、好ましくは１０〜４０％であり、さらに好ましくは２０〜３０％である。そして、樹脂容器１４を、ヒーター２０を備え、純水２１を収容する恒温水槽２２内に設置し、フッ酸水溶液処理１８を行う（図３（Ｂ）、参照）。
上記処理の際、処理温度は１０〜７０℃であるが、好ましくは３０〜５０℃であり、さらに好ましくは４０℃である。また、処理時間は１０〜６００秒であるが、好ましくは３０〜３００秒であり、さらに好ましくは６０〜１２０秒である。
上記フッ酸水溶液処理１８においては、樹脂容器１４内のフッ酸水溶液１９から蒸発したフッ酸粒子が、酸化ケイ素膜１６の表面に付着し、酸化ケイ素膜１６中の酸化ケイ素を表面から徐々にエッチングしていく。
その結果、基板１５上には、多数のナノシリコン４が凝集状態で露出する（図３（Ｃ）、参照）。
次に、ナノシリコン４が凝集露出した基板１５を、純水又はエタノールなどの溶液１を収容した容器３に浸漬し、容器３を、スターラー又は超音波洗浄器１３に載置して、溶液処理２３を施し、基板１５及びナノシリコン４上に残留しているフッ酸粒子を完全に除去する（図３（Ｄ）、参照）。
フッ酸粒子は毒性を持っているので、環境や生体への無毒性や無害性を確保するため、この溶液処理２３を行う。この溶液処理２３を充分に行うことにより、ナノシリコン粒子が本来有する環境保全性を確実に確保することができる。
その後、ナノシリコン４が凝集露出した基板１５を、再び、純水又はエタノールなどの溶液１を収容した容器３に浸漬し、容器３をスターラー又は超音波洗浄器１３に載置して、攪拌処理２４を施す（図３（Ｅ）、参照）。
攪拌処理２４の処理時間は、通常、１０〜６００秒とするが、好ましくは３０〜３００秒であり、さらに好ましくは６０〜１２０秒である。攪拌処理２４により、基板１５上に凝集状態で露出していたナノシリコン４は、基板１５から分離・離散し、純水又はエタノールなどの溶液１内に分散する（図３（Ｅ）、参照）。
そして、攪拌処理２４の後、容器３から基板１５を取り出せば、純水又はエタノールなどの溶液１中に分散した状態で粒子状のナノシリコン４を得ることができる（図３（Ｆ）、参照）。
このように、上記２種類の製造方法により製造した、粒子状のナノシリコンが分散した溶液の透過型電子顕微鏡写真を、図５に示す。図５中、○印の部分がナノシリコン粒子である。
図５において、ナノシリコン粒子は、粒子状で一様に分散しており、しかも、球形で存在していることが解る。なお、ナノシリコン粒子の粒子サイズは、１．５〜３．５ｎｍであった。
次に、上記２種類の製造方法により製造した粒子状のナノシリコン表面に、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物を付着させる方法について説明する。
図４に、粒子状のナノシリコンに温熱処理を施し、ナノシリコン表面に、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物を付着させる付着過程を示す。
本発明の粒子状のナノシリコン４は、フッ酸、硝酸、酢酸、及び、純水の混合溶液やフッ酸水溶液による溶液処理により製造されているので、ナノシリコン４の表面は、酸素原子や多量の水素原子が結合した状態になっている。
この粒子状のナノシリコン４に温熱処理を施すことにより、水素原子の結合を解除し、ナノシリコン４の表面に、未結合手２５を多数形成する（図４（Ａ）、参照）。
一般に、シリコン原子と水素原子が結合した材料の場合、熱や経時的変化により、水素原子がシリコン原子と解離していく。これは、シリコン原子と水素原子の結合エネルギーが、他の元素との結合エネルギーよりも非常に弱いためである。
つまり、水素原子が結合しているナノシリコン４に温熱処理を施すことにより、その表面から水素原子を完全に解離することができる。
即ち、本発明の粒子状のナノシリコン４の場合、その表面には多量の水素原子が結合しているが、温熱処理により、この結合を解離して、ナノシリコン４の表面に未結合手２５を多数形成することができる。
このようにして未結合手２５を多数形成したナノシリコン４を、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物の混合溶液２を収容した容器３に浸漬し、容器３を、ヒーター２０を備え、純水２１を収容する恒温水槽２２内に設置し、再度、温熱処理２６を行う（図４（Ａ）、参照）。
上記処理の際、処理温度は３０〜１００℃であるが、好ましくは４０〜８０℃であり、さらに好ましくは５０℃である。また、処理時間は１０〜６０分であるが、好ましくは２０〜５０分で、さらに好ましくは約３０分である。
上記温熱処理２６を行なうことにより、ナノシリコン４の表面には、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物２７以外に、水酸基（ＯＨ基）を付着させることができる（図４（Ｂ）、参照）。
上記製造方法から製造した、純水又はエタノールなどの溶液１内に分散している粒子状のナノシリコン４、又は、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物２７の混合溶液２内に分散し、表面に薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物２７が付着している粒子状のナノシリコン４をピペットですくい取る。
このナノシリコン４を、ナノシリコン４が溶液１又は混合溶液２内に分散した状態のまま、粉末状の塩化ナトリウム５を収容する型容器６内に混入する（図１（Ｂ）、参照）。
ここで使用する塩化ナトリウム５は、溶液や体内において容易に溶解する材料である。塩化ナトリウム５以外に、溶解性があり、鎮静就眠薬などの医薬品として使用されている臭化カリウムを使用することもできる。
上記処理において、塩化ナトリウム５に付着した溶液１及び混合溶液２は、短時間で蒸発するので、数回に分けて処理することにより、塩化ナトリウム５内に多量のナノシリコン４を混入することができる。
また、粉末状の塩化ナトリウム５内に混入するナノシリコン４として、粒子状のナノシリコン４が分散した水溶液又は混合溶液に濾過処理を施して取り出したナノシリコン４を使用することも可能である。
その後、多量のナノシリコン４を混入した粉末状の塩化ナトリウム５を収容する型容器６内に、さらに、粉末状の塩化ナトリウム５を加える（図１（Ｃ）、参照）。
そして、型容器６にフタ７をして、プレス機により、多量のナノシリコン４を混入した塩化ナトリウム５を凝結状態にする（図１（Ｄ）、参照）。最後に、凝結したナノシリコン４含有塩化ナトリウム５を型容器６から取り出す（図１（Ｅ）、参照）。
ここで、図６に、溶解錠剤内に内蔵したナノシリコン粒子の血液中における蛍光発光スペクトルを示す。溶解錠剤内に存在するナノシリコン粒子からは、血液中において、赤色（波長：６６０ｎｍ）、緑色（波長：５６０ｎｍ）、及び、青色（波長：４４０ｎｍ）の蛍光発光を得ることができる。
この発光色の違いは、ナノシリコン粒子の粒子サイズが各発光色に対して異なっていることによる。
一般に、半導体材料から得られる発光色は、その材料のもつバンドギャップエネルギーに直接依存しており、発光色の波長は、バンドギャップエネルギーと反比例関係にある。
ナノシリコン粒子の場合、バンドギャップエネルギーの大きさは、粒子サイズの縮小とともに増大する。即ち、ナノシリコン粒子の粒子サイズが大きい場合、そのバンドギャップエネルギーは小さくなり、発光色の波長は長波長側になる。
逆に、ナノシリコン粒子の粒子サイズが小さい場合、そのバンドギャップエネルギーは大きくなり、短波長側に波長を有する発光色が得られることになる。
各発光色に対するナノシリコン粒子の粒子サイズの目安については、赤色発光を示すナノシリコ粒子の粒子サイズは、２．５〜３．５ｎｍの範囲であり、緑色発光を示すナノシリコン粒子の粒子サイズは、２．０〜２．５ｎｍの範囲であり、青色発光を示すナノシリコン粒子の粒子サイズは、１．５〜２．０ｎｍの範囲である。
また、各発光色の輝度は、紫外光から可視光までの光を照射することにより室内照明下において肉眼ではっきりと確認することができる程度に強く、しかも、その発光寿命は、長期でかつ安定している。
このように、本発明においては、血液中において、高輝度でかつ安定した赤色から青色までの領域で蛍光発光し、環境・人体に対し無毒・無害のナノシリコン粒子を含有した溶解錠剤を、固体シリコン（例、シリコンウェーハー）を原料とし、（ａ）フッ酸、硝酸、酢酸、及び、純水の混合溶液による溶液処理、又は、（ｂ）高周波スパッタリング法、熱処理、フッ酸水溶液処理、溶液処理、及び、攪拌処理を用いた製造プロセスで得ることができる。
さらに、温熱処理を用いることにより、ナノシリコン粒子の表面に、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物を容易に付着させることができる。
本発明のナノシリコン含有溶解錠剤は、生体内の病原部位の可視化計測や、癌治療に係る医学分野において、バイオイメージングやＤＤＳとして有効に用いることができるものである。An important point in the present invention is that nanosilicon particles that emit red, green, and blue fluorescence are surrounded by a stable and dissolvable material, and a dissolution tablet containing the nanosilicon particles (a nanosilicon-containing dissolution tablet). ) Is injected into the living body to dissolve the tablet, and the nanosilicon particles that appear after dissolution are fluorescently emitted stably and with high brightness in the blood.
In order to achieve this, in the method for producing a dissolution tablet containing nanosilicon of the present invention, hydrofluoric acid, nitric acid, acetic acid and pure water are mixed with silicon particles obtained by finely pulverizing solid silicon (for example, a silicon wafer). The mixed solution is subjected to thermal heat treatment to form nanosilicon particles, and the nanosilicon particles are mixed into sodium chloride powder.
In the method for producing a nanosilicon-containing dissolving tablet of the present invention, the amorphous silicon oxide film produced by the high-frequency sputtering method is subjected to heat treatment, and further, hydrofluoric acid aqueous solution treatment, solution treatment, and stirring treatment are carried out to produce nanosilicon particles. Form and mix the nanosilicon particles into sodium chloride powder.
Further, in the method for producing a nanosilicon-containing dissolving tablet of the present invention, the nanosilicon particles are subjected to a thermal treatment to attach a polymer compound such as a drug, a polysaccharide or a protein to the nanosilicon particle surface, and then Mix silicon particles into sodium chloride powder.
When the nanosilicone-containing dissolution tablet of the present invention is injected into a living body, the tablet dissolves and nanosilicon particles appear, and the nanosilicon particles are red, green, and blue in blood with high brightness and stability. Each color of the fluorescent light is emitted.
In addition, since a high molecular compound such as a drug or a polysaccharide / protein can be attached to the surface of the nanosilicon particles, the affected part in the living body can be treated using the nanosilicone-containing dissolving tablet of the present invention. It becomes possible.
Thus, the nanosilicon-containing dissolution tablet of the present invention lays the foundation for innovative medical technology in the medical field such as visualization measurement of pathogenic sites and cancer treatment.
Below, the manufacturing method of the nano silicon containing dissolution tablet of this invention is demonstrated.
FIG. 1 shows an outline of a production process for producing a nanosilicon-containing dissolution tablet. In the production of a nanosilicon-containing dissolving tablet, particulate nanosilicon 4 dispersed in a container 3 containing a solution 1 such as pure water or ethanol, or a mixed solution 2 of a polymer compound such as a drug, a polysaccharide, or a protein. (See FIG. 1A).
In the present invention, as a method for producing particulate nanosilicon dispersed in the container, in the present invention, solid silicon (for example, a silicon wafer) is pulverized and processed in a solution, or a high frequency sputtering method is used. Two methods can be used: a method in which an amorphous silicon oxide film is subjected to a heat treatment and then subjected to a hydrofluoric acid aqueous solution treatment, a solution treatment, and a stirring treatment.
FIG. 2 shows a production process for producing a solution in which particulate nanosilicon is dispersed by pulverizing a silicon wafer and treating it in the solution. In this manufacturing process, for example, an n-type or p-type silicon wafer 8 having a specific resistivity of 0.01 to 20 Ωcm and a plane orientation of (100), (110), (111) is used (FIG. 2 (A), reference).
In the initial stage of the above manufacturing process, the silicon wafer 8 is finely pulverized to produce a silicon chip 9, put in a mortar 10, and ground with a pestle 11, for example, to produce a fine silicon powder 12 of 100 μm or less ( (See FIG. 2B).
The particle size of the silicon powder 12 at this time is preferably 50 μm or less, more preferably 2 to 20 μm.
This size silicon powder 12 is mixed with a mixed solution 2 of hydrofluoric acid, nitric acid, acetic acid and pure water in a resin container 14 placed on a stirrer or ultrasonic cleaner 13, and the mixed solution 2 is stirred. However, the particle size of the silicon powder 12 is further reduced (see FIG. 2C).
The concentrations of hydrofluoric acid, nitric acid, and acetic acid at this time are all about 1 to 50%, preferably 20 to 40%, and more preferably 30%. Moreover, although processing time is 30 to 300 minutes, Preferably it is 60 to 240 minutes, More preferably, it is 120 to 180 minutes.
In the solution treatment, nitric acid and acetic acid in the mixed solution 2 efficiently oxidize the surface of the silicon powder 12, and a silicon oxide film is formed on the particle surface. Since the etching is gradually performed from the outermost surface side, the particle size of the silicon powder 12 is reduced to the nanometer size, and the nanosilicon 4 is formed.
The particle size of the nanosilicon 4 at this time is in the range of 1.5 to 3.5 nm, and in particular, the particle size of 1.5 to 2.0 nm, 2.0 to 2.5 nm, and 2.5 to 2.5 A large number of nanosilicon particles of any size of 3.5 nm are formed.
Since the nanosilicon particles of this particle size directly contribute to the emission color, the emission color can be freely selected by freely controlling the particle size during the nanosilicon production process.
For example, when producing nano silicon 4 having a particle size of 1.5 to 2.0 nm, the concentrations of hydrofluoric acid, nitric acid, and acetic acid are 30%, and the treatment time is 180 minutes. When producing nano silicon 4 having a particle size of 2.0 to 2.5 nm, the concentration of hydrofluoric acid, nitric acid and acetic acid is 30%, and the treatment time is 150 minutes. In the case of producing nanosilicon 4 having a particle size of 2.5 to 3.5 nm, the concentrations of hydrofluoric acid, nitric acid and acetic acid are 30%, and the treatment time is 120 minutes.
Moreover, as a method of forming the nano silicon 4 from the silicon powder 12, there is a method of using a constant temperature water bath in addition to the above method. In this method, the resin container 14 is installed in a constant temperature water bath, and solution treatment is performed with the mixed solution 2 of hydrofluoric acid, nitric acid, acetic acid, and pure water.
The concentrations of hydrofluoric acid, nitric acid, and acetic acid at this time are all about 1 to 50%, preferably 20 to 40%, and more preferably 30%.
Although the process temperature in the said solution process is 10-70 degreeC, Preferably it is 30-50 degreeC, More preferably, it is 40 degreeC. Although processing time is 1-120 minutes, Preferably it is 15-90 minutes, More preferably, it is 30-60 minutes.
Since the solution treatment is performed while warming the resin container 14 (thermal heat treatment), nitric acid and acetic acid in the mixed solution 2 form a silicon oxide film on the surface of the silicon powder 12 in a short time. The hydrofluoric acid is gradually etched from the outermost surface side.
As a result, similarly to the above method, the nano silicon 4 can be formed from the silicon powder 12 in a short time.
The particle size of the nanosilicon 4 formed at this time is in the range of 1.5 to 3.5 nm, and in particular, 1.5 to 2.0 nm, 2.0 to 2.5 nm, 2.5 to 3. A large number of nanosilicon particles having a particle size of 5 nm are formed.
In the case of producing nano-silicon 4 having a particle size of 1.5 to 2.0 nm, the concentration of hydrofluoric acid, nitric acid and acetic acid is 30%, the treatment temperature is 40 ° C., and the treatment time is 60 minutes.
In the case of producing nano-silicon 4 having a particle size of 2.0 to 2.5 nm, the concentration of hydrofluoric acid, nitric acid and acetic acid is 30%, the treatment temperature is 40 ° C., and the treatment time is 45 minutes.
In the case of producing nanosilicon 4 having a particle size of 2.5 to 3.5 nm, the concentrations of hydrofluoric acid, nitric acid and acetic acid are 30%, the treatment temperature is 40 ° C., and the treatment time is 30 minutes.
Since the surface of the nanosilicon 4 formed in this manner has particles of hydrofluoric acid, nitric acid and acetic acid attached thereto, the nanosilicon 4 is immersed in a solution 1 such as pure water or ethanol for cleaning. The particles of hydrofluoric acid, nitric acid and acetic acid are completely removed (see FIG. 2D).
Since particles of hydrofluoric acid, nitric acid, and acetic acid are toxic, this removal is performed to ensure safety to the environment and the living body.
Thus, the particulate nano silicon 4 dispersed in the solution 1 such as pure water or ethanol can be obtained.
Next, a manufacturing method for manufacturing a solution in which particulate nanosilicon is dispersed by subjecting an amorphous silicon oxide film produced by a high-frequency sputtering method to a heat treatment and then a hydrofluoric acid aqueous solution treatment, a solution treatment, and a stirring treatment. explain.
FIG. 3 shows an outline of a manufacturing process for manufacturing a solution in which particulate nanosilicon is dispersed by the series of processes described above.
An amorphous silicon oxide film formed on the substrate 15 by using a high frequency sputtering method (see FIG. 7) is heat-treated in an atmosphere of an inert gas (argon, helium, etc.), and a particle size of 1 is formed in the silicon oxide film 16. A large number of nanosilicones 4 having a particle size of 1.5 to 2.0 nm, particularly 2.0 to 2.5 nm, and 2.5 to 3.5 nm are formed (FIG. 3A). ),reference).
By using the high frequency sputtering method, the particle size that directly contributes to the luminescent color can be freely controlled at the initial stage of nanosilicon production. Therefore, in the present invention, various luminescent colors can be easily realized. It is.
FIG. 7 shows one mode of the high-frequency sputtering apparatus. This apparatus is roughly (a) a vacuum chamber 30 having an argon gas inlet 28 and an exhaust port 29 at the lower side, and (b) an upper surface of the vacuum chamber 30 via an insulating material 31 and introduced from a cooling pipe 32. The substrate holder 34 cooled by the discharged cooling water 33, and (c) attached to the lower surface of the vacuum chamber 30 via the insulating material 31, and cooled by the cooling water 33 introduced and discharged from the cooling pipe 32. A high-frequency electrode 36 having a cathode shield 35.
In the above apparatus, argon gas is introduced into the vacuum chamber 30 from the argon gas inlet 28, the argon gas is ionized by the high frequency controller 37, and the ionized argon ions are converted into silicon chips 38 a that are the target material 38 on the high frequency electrode 36. And silicon glass 38b (refer to FIG. 8, silicon chips 38a are arranged on the quartz glass 38b at a predetermined interval), and silicon atoms and silicon oxide molecules released from the target material 38 are made to be a substrate holder. The amorphous silicon oxide film is formed by depositing on the substrate 15 held on the substrate 34.
Next, the silicon oxide film is heat-treated in an atmosphere of an inert gas (argon, helium, etc.) to form a large number of nanosilicones 4 having a predetermined particle size in the silicon oxide film 16 (FIG. 3 ( A), see).
At the time of the heat treatment, the heat treatment temperature is 900 to 1200 ° C, preferably 1000 to 1100 ° C. Moreover, although heat processing time is 120 minutes or less, Preferably it is 15-100 minutes, More preferably, it is 30-80 minutes, Most preferably, it is 50-60 minutes.
The particle size of the nanosilicon particles can be controlled by changing the area ratio between the silicon chip 38a and the quartz glass 38b constituting the target material 38 shown in FIG. The area ratio is usually 1 to 50%, preferably 5 to 30%, and more preferably 10 to 15%.
Also, the particle size can be controlled by changing the high-frequency power and gas pressure (pressure during production, argon gas pressure in this manufacturing process) under sputtering conditions. At this time, the high frequency power is changed within a range of 10 to 500 W, and the gas pressure is changed within a range of 1 × 10 −4 to 1 × 10 −1 torr.
Thus, using a high frequency sputtering apparatus, nanosilicon particles having a particle size in the range of 1.5 to 3.5 nm, particularly 1.5 to 2.0 nm, 2.0 to 2.5 nm, and 2. Nanosilicon particles containing a large number of nanosilicon particles having a particle size of 5 to 3.5 nm can be produced.
Next, the substrate 15 on which the silicon oxide film 16 on which the nano silicon 4 having a particle size in the range of 1.5 to 3.5 nm is formed is attached to the acrylic plate 17 (FIG. 3A). Reference), the silicon oxide film 16 is mounted on the resin container 14 containing the hydrofluoric acid aqueous solution 19.
At this time, the concentration of the hydrofluoric acid aqueous solution 19 is 1 to 50%, preferably 10 to 40%, and more preferably 20 to 30%. And the resin container 14 is equipped with the heater 20, and it installs in the constant temperature water tank 22 which accommodates the pure water 21, and performs the hydrofluoric-acid aqueous solution process 18 (refer FIG.3 (B)).
In the case of the said process, although process temperature is 10-70 degreeC, Preferably it is 30-50 degreeC, More preferably, it is 40 degreeC. Moreover, although processing time is 10 to 600 seconds, Preferably it is 30 to 300 seconds, More preferably, it is 60 to 120 seconds.
In the hydrofluoric acid aqueous solution treatment 18, hydrofluoric acid particles evaporated from the hydrofluoric acid aqueous solution 19 in the resin container 14 adhere to the surface of the silicon oxide film 16, and the silicon oxide in the silicon oxide film 16 is gradually etched from the surface. I will do it.
As a result, a large number of nanosilicones 4 are exposed in an aggregated state on the substrate 15 (see FIG. 3C).
Next, the substrate 15 on which the nanosilicon 4 is agglomerated and exposed is immersed in a container 3 containing a solution 1 such as pure water or ethanol, and the container 3 is placed on a stirrer or ultrasonic cleaner 13 to perform solution processing. 23, and the hydrofluoric acid particles remaining on the substrate 15 and the nanosilicon 4 are completely removed (see FIG. 3D).
Since the hydrofluoric acid particles are toxic, this solution treatment 23 is performed in order to ensure nontoxicity and harmlessness to the environment and the living body. By sufficiently performing the solution treatment 23, it is possible to reliably ensure the environmental integrity inherent to the nanosilicon particles.
Thereafter, the substrate 15 on which the nanosilicon 4 is aggregated and exposed is again immersed in a container 3 containing a solution 1 such as pure water or ethanol, and the container 3 is placed on a stirrer or an ultrasonic cleaner 13 and stirred. 24 (see FIG. 3E).
The treatment time of the stirring treatment 24 is usually 10 to 600 seconds, preferably 30 to 300 seconds, and more preferably 60 to 120 seconds. The nanosilicon 4 exposed in an aggregated state on the substrate 15 by the stirring process 24 is separated and separated from the substrate 15 and dispersed in the solution 1 such as pure water or ethanol (see FIG. 3E). .
Then, if the substrate 15 is taken out from the container 3 after the stirring process 24, the particulate nanosilicon 4 can be obtained in a state dispersed in the solution 1 such as pure water or ethanol (see FIG. 3F). ).
FIG. 5 shows transmission electron micrographs of the solution in which particulate nanosilicon is produced by the above-described two production methods. In FIG. 5, the portions marked with ◯ are nano silicon particles.
In FIG. 5, it can be seen that the nanosilicon particles are uniformly dispersed in the form of particles and are present in a spherical shape. The particle size of the nanosilicon particles was 1.5 to 3.5 nm.
Next, a method for attaching a high molecular compound such as a drug, a polysaccharide or a protein to the surface of the particulate nanosilicon produced by the above two kinds of production methods will be described.
FIG. 4 shows an attachment process in which a thermal treatment is performed on particulate nanosilicon to attach a polymer compound such as a drug, a polysaccharide or a protein to the nanosilicon surface.
Since the particulate nanosilicon 4 of the present invention is manufactured by a solution treatment using a mixed solution of hydrofluoric acid, nitric acid, acetic acid and pure water or a hydrofluoric acid aqueous solution, the surface of the nanosilicon 4 has oxygen atoms or a large amount of it. The hydrogen atoms are bonded.
By subjecting the particulate nanosilicon 4 to a thermal treatment, the bonding of hydrogen atoms is released, and a large number of dangling bonds 25 are formed on the surface of the nanosilicon 4 (see FIG. 4A).
In general, in the case of a material in which a silicon atom and a hydrogen atom are bonded, the hydrogen atom dissociates from the silicon atom due to heat or a change over time. This is because the bond energy between silicon atoms and hydrogen atoms is much weaker than the bond energy with other elements.
That is, the hydrogen atoms can be completely dissociated from the surface of the nanosilicon 4 to which hydrogen atoms are bonded by performing a thermal treatment.
That is, in the case of the particulate nanosilicon 4 of the present invention, a large amount of hydrogen atoms are bonded to the surface, but this bond is dissociated by the thermal heat treatment, and the bond 25 is not bonded to the surface of the nanosilicon 4. Can be formed in large numbers.
The nanosilicon 4 in which a large number of dangling bonds 25 are formed in this manner is immersed in a container 3 containing a mixed solution 2 of a polymer compound such as a drug, a polysaccharide, and a protein. It installs in the constant temperature water tank 22 which accommodates the water 21, and performs the heat processing 26 again (refer FIG. 4 (A)).
In the case of the said process, although process temperature is 30-100 degreeC, Preferably it is 40-80 degreeC, More preferably, it is 50 degreeC. Moreover, although processing time is 10 to 60 minutes, Preferably it is 20 to 50 minutes, More preferably, it is about 30 minutes.
By performing the thermal treatment 26, a hydroxyl group (OH group) can be attached to the surface of the nanosilicon 4 in addition to the polymer compound 27 such as a drug or a polysaccharide / protein (see FIG. 4B). ).
Dispersed in the nanocrystalline silicon 4 dispersed in the solution 1 such as pure water or ethanol produced from the above production method, or in the mixed solution 2 of the polymer compound 27 such as drug, polysaccharide / protein, Use a pipette to scoop up the particulate nanosilicone 4 with a high molecular compound 27 such as a drug, polysaccharide or protein on its surface.
The nanosilicon 4 is mixed in a mold container 6 containing powdered sodium chloride 5 while the nanosilicon 4 is dispersed in the solution 1 or the mixed solution 2 (see FIG. 1B).
The sodium chloride 5 used here is a material that dissolves easily in a solution or in the body. In addition to sodium chloride 5, potassium bromide, which is soluble and used as a pharmaceutical product such as a sedative sleeping drug, can also be used.
In the above process, since the solution 1 and the mixed solution 2 attached to the sodium chloride 5 evaporate in a short time, a large amount of nanosilicon 4 can be mixed in the sodium chloride 5 by processing in several times. it can.
Further, as the nanosilicon 4 mixed in the powdered sodium chloride 5, it is also possible to use the nanosilicon 4 taken out by filtering the aqueous solution or mixed solution in which the particulate nanosilicon 4 is dispersed.
Thereafter, the powdered sodium chloride 5 is further added into the mold container 6 containing the powdered sodium chloride 5 mixed with a large amount of nanosilicon 4 (see FIG. 1C).
Then, the mold container 6 is covered with a lid 7 and the sodium chloride 5 mixed with a large amount of nanosilicon 4 is condensed by a press machine (see FIG. 1D). Finally, the condensed nanosilicon 4 containing sodium chloride 5 is taken out from the mold container 6 (see FIG. 1E).
Here, FIG. 6 shows a fluorescence emission spectrum in the blood of the nanosilicon particles incorporated in the dissolution tablet. From the nanosilicon particles present in the dissolving tablet, red (wavelength: 660 nm), green (wavelength: 560 nm), and blue (wavelength: 440 nm) fluorescence can be obtained in blood.
This difference in emission color is due to the difference in particle size of the nanosilicon particles for each emission color.
In general, the emission color obtained from a semiconductor material directly depends on the band gap energy of the material, and the wavelength of the emission color is inversely proportional to the band gap energy.
In the case of nanosilicon particles, the magnitude of the band gap energy increases with decreasing particle size. That is, when the nanosilicon particle size is large, its band gap energy is small and the wavelength of the emitted color is on the long wavelength side.
On the other hand, when the particle size of the nanosilicon particles is small, the band gap energy is large, and an emission color having a wavelength on the short wavelength side is obtained.
As a measure of the particle size of the nanosilicon particles for each emission color, the particle size of the nanosilicon particles exhibiting red emission is in the range of 2.5 to 3.5 nm, and the particle size of the nanosilicon particles exhibiting green emission is The particle size of nano-silicon particles that are in the range of 2.0 to 2.5 nm and exhibit blue light emission is in the range of 1.5 to 2.0 nm.
In addition, the brightness of each luminescent color is strong enough that it can be clearly seen with the naked eye under indoor lighting by irradiating light from ultraviolet light to visible light, and its emission life is long and stable. is doing.
As described above, in the present invention, a dissolved tablet containing nano-silicon particles that fluoresce in a bright and stable region from red to blue in the blood and is non-toxic and harmless to the environment and the human body. Using silicon (eg, silicon wafer) as a raw material, (a) solution treatment with a mixed solution of hydrofluoric acid, nitric acid, acetic acid and pure water, or (b) high-frequency sputtering method, heat treatment, hydrofluoric acid aqueous solution treatment, solution treatment And a manufacturing process using a stirring process.
Furthermore, by using thermal heat treatment, a high molecular compound such as a drug, a polysaccharide or a protein can be easily attached to the surface of the nanosilicon particles.
The nanosilicone-containing dissolving tablet of the present invention can be effectively used as bioimaging or DDS in the field of visualization and measurement of pathogenic sites in a living body or in the medical field related to cancer treatment.

次に、本発明の実施例について説明するが、実施例の条件は、本発明の実施可能性及び効果を確認するために採用した一条件例であり、本発明は、この一条件例に限定されるものではない。本発明は、本発明の要旨を逸脱せず、本発明の目的を達成する限りにおいて、種々の条件を採用し得るものである。
［実施例１］
錠剤の発光特性を確認する実施例である。図９に、本発明で作製したナノシリコン（粒子サイズ：２．５〜３．５ｎｍ）含有溶解錠剤に、直接、紫外光線を照射したときの発光態様を示す。
図９に示すように、ナノシリコン含有錠剤は、室内照明下において肉眼ではっきりと確認することができる輝度の赤色を蛍光発光している。しかも、発光寿命も、長期でかつ安定していることを確認することができた。
図１０に、紫外光線を照射したときのナノシリコン含有溶解錠剤の蛍光発光スペクトルを示す。図１０により、錠剤内のナノシリコン粒子から、波長：６６０ｎｍにピークを有する赤色が蛍光発光していることを確認することができる。
図１１に、本発明で作製したナノシリコン含有溶解錠剤を生理食塩水に投入して錠剤を溶解し、ナノシリコン粒子を分散させた生理食塩溶液に、直接、紫外光線を照射したときの発光態様を示す。
図１１に示すように、生理食塩溶液内に分散したナノシリコン粒子は、室内照明下において肉眼ではっきりと確認することができる輝度の赤色を蛍光発光している。しかも、発光寿命も、長期でかつ安定していることを確認することができた。
図１２に、紫外光線を照射したときの生理食塩溶液の蛍光発光スペクトルを示す。生理食塩溶液内に分散したナノシリコン粒子から、錠剤内に内蔵されていた状態の時と同様に、波長：６６０ｎｍにピークを有する赤色を蛍光発光していることを確認することができる。
［実施例２］
本発明のナノシリコン粒子が、動物の生体内において流動するとともに蛍光発光する様子を観察した実施例である。
図１３に、本発明のナノシリコン含有溶解錠剤を生理食塩水に溶解し、同溶液内に分散したナノシリコン粒子を、動物（羊）の冠動脈に、直接、流動させた状態での発光態様を示す。
この生体内流動観察は、動物（羊）を開腹した状態で、外部から、直接、紫外光線を照射しながら行った。
図１３から、ナノシリコン粒子が、冠動脈で流動している時においても、ナノシリコン粒子は、室内照明下で肉眼でもはっきりと確認することができる輝度の赤色を蛍光発光していることが解る。しかも、発光寿命も、長期でかつ安定していることを確認することができた。
図１４に、冠動脈への流動時におけるナノシリコン粒子の蛍光発光スペクトルを示す。図１４から、冠動脈中でのナノシリコン粒子は、錠剤や溶液内に含有されていた状態の時と同様に、波長：６６０ｎｍにピークを有する赤色を蛍光発光していることを確認することができる。
この生体内流動観察は、冠動脈以外にも、マウスやラットの各部位（小腸壁、皮下）において流動させた状態でも行った。その結果、動物の各部位において、ナノシリコン粒子から高輝度でかつ安定的な赤色が蛍光発光していることを確認した。Next, examples of the present invention will be described. The conditions of the examples are one example of conditions adopted for confirming the feasibility and effects of the present invention, and the present invention is limited to this one example of conditions. Is not to be done. The present invention can adopt various conditions as long as the object of the present invention is achieved without departing from the gist of the present invention.
[Example 1]
It is an Example which confirms the luminescent property of a tablet. FIG. 9 shows a light emission mode when the nanosilicon (particle size: 2.5 to 3.5 nm) -containing dissolved tablet prepared in the present invention is directly irradiated with ultraviolet rays.
As shown in FIG. 9, the nanosilicon-containing tablet fluoresces red with a luminance that can be clearly confirmed with the naked eye under room lighting. In addition, it was confirmed that the light emission lifetime was long and stable.
FIG. 10 shows a fluorescence emission spectrum of the nanosilicon-containing dissolution tablet when irradiated with ultraviolet rays. From FIG. 10, it can be confirmed that red having a peak at a wavelength of 660 nm is emitting fluorescence from the nanosilicon particles in the tablet.
FIG. 11 shows a light emission mode when the nanosilicon-containing dissolution tablet prepared in the present invention is put into physiological saline to dissolve the tablet, and the physiological saline solution in which nanosilicon particles are dispersed is directly irradiated with ultraviolet rays. Indicates.
As shown in FIG. 11, the nanosilicon particles dispersed in the physiological saline solution fluoresce red with a luminance that can be clearly recognized with the naked eye under room lighting. In addition, it was confirmed that the light emission lifetime was long and stable.
FIG. 12 shows a fluorescence emission spectrum of the physiological saline solution when irradiated with ultraviolet rays. From the nano-silicon particles dispersed in the physiological saline solution, it can be confirmed that red light having a peak at a wavelength of 660 nm is emitted in the same manner as in the state of being incorporated in the tablet.
[Example 2]
It is the Example which observed the mode that the nano silicon particle of this invention flowed in the living body of an animal, and emitted fluorescence.
FIG. 13 shows a light emission mode in a state where nanosilicon particles containing the nanosilicone-containing dissolution tablet of the present invention are dissolved in physiological saline and dispersed directly in the coronary artery of an animal (sheep). Show.
This in vivo flow observation was performed while irradiating ultraviolet rays directly from the outside with the animal (sheep) opened.
From FIG. 13, it can be seen that even when the nanosilicon particles are flowing in the coronary artery, the nanosilicon particles fluoresce red with a luminance that can be clearly confirmed with the naked eye under room lighting. In addition, it was confirmed that the light emission lifetime was long and stable.
FIG. 14 shows a fluorescence emission spectrum of nanosilicon particles during flow to the coronary artery. From FIG. 14, it can be confirmed that the nanosilicon particles in the coronary artery fluoresce red having a peak at a wavelength of 660 nm, as in the state of being contained in the tablet or solution. .
This in-vivo flow observation was performed not only in the coronary arteries but also in a state of flowing in each part of mouse and rat (small intestine wall, subcutaneous). As a result, it was confirmed that a high-brightness and stable red fluorescent light was emitted from the nanosilicon particles in each part of the animal.

本発明のナノシリコン含有溶解錠剤は、生体内に注入されると、錠剤が溶解し、溶解後に現出したナノシリコン粒子が、血液中において、高輝度でかつ安定したフルカラー（赤色、緑色、青色）の蛍光発光を呈する。
そして、ナノシリコン粒子は、環境や生体に対し優しく、かつ、安価な材料から製造することができるから、バイオイメージングやＤＤＳの機能を有する溶解錠剤の開発を促進し、生体内の各部位の観察や癌治療に係る技術の発展に貢献する。
また、本発明のナノシリコン含有溶解錠剤は、表面に、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物が付着しているので、可視化した病原部位（例えば、癌細胞）を、そのまま治療することができる。
溶解材料としては、塩化ナトリウム粉末の他、応用分野によっては、鎮静就眠薬などの医薬品として使用されている臭化カリウム粉末を使用することもできる。
塩化ナトリウムや臭化カリウムでナノシリコン粒子を包囲した錠剤においては、使用直前に、純水やエタノールなどの溶液中で塩化ナトリウムや臭化カリウムを溶解し、溶解後に現出したナノシリコン粒子を、作製直後の状態で使用することができる。
したがって、本発明は、病原部位の計測技術や治療技術、さらに、その他の技術分野で、利用可能性が大きいものである。When the nanosilicone-containing dissolution tablet of the present invention is injected into a living body, the tablet dissolves, and the nanosilicon particles that appear after dissolution are highly bright and stable full color (red, green, blue) in blood. ).
Nano-silicon particles can be manufactured from materials that are gentle to the environment and living organisms and are inexpensive, and thus promote the development of dissolved tablets with bioimaging and DDS functions, and observe each part of the living body. And contribute to the development of technology related to cancer treatment.
In addition, since the nanosilicon-containing dissolving tablet of the present invention has a high molecular compound such as a drug or a polysaccharide / protein attached to the surface, the pathogenic site visualized (for example, cancer cell) can be treated as it is. .
In addition to sodium chloride powder, potassium bromide powder, which is used as a pharmaceutical product such as a sedative hypnotic drug, can be used as a dissolving material depending on the application field.
In tablets with nanosilicon particles surrounded by sodium chloride or potassium bromide, just before use, dissolve sodium chloride or potassium bromide in a solution such as pure water or ethanol, It can be used in the state immediately after production.
Therefore, the present invention has great applicability in pathogenic site measurement technology and treatment technology, and in other technical fields.

【０００５】
（１）水溶液中で、温熱処理を施し、粒子表面に多数の未結合手を形成した粒子サイズ１．５〜２．０ｎｍ、２．０〜２．５ｎｍ、２．５〜３．５ｎｍの何れかのナノシリコン粒子を多数含むナノシリコン粒子を塩化ナトリウム粉末に混入した錠剤であって、紫外光線又は可視光線の照射により、血液内において、青色、緑色、赤色の何れかを蛍光発光することを特徴とするナノシリコン含有溶解錠剤。
（２）前記ナノシリコン粒子が凝集していることを特徴とする前記（１）に記載のナノシリコン含有溶解錠剤。
（３）前記ナノシリコン粒子の表面に、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物が付着していることを特徴とする前記（１）又は（２）に記載のナノシリコン含有溶解錠剤。
（４）水溶液中で、粒子サイズ１．５〜２．０ｎｍ、２．０〜２．５ｎｍ、２．５〜３．５ｎｍの何れかのナノシリコン粒子を多数含むナノシリコン粒子に温熱処理を施し、ナノシリコン粒子の表面に未結合手を多数形成し、次いで、
上記未結合手を多数有するナノシリコン粒子を塩化ナトリウム粉末に混入する
ことを特徴とするナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。
（５）水溶液中で、粒子サイズ１．５〜２．０ｎｍ、２．０〜２．５ｎｍ、２．５〜３．５ｎｍの何れかのナノシリコン粒子を多数含むナノシリコン粒子に温熱処理を施し、ナノシリコン粒子の表面に未結合手を多数形成し、次いで、
上記未結合手を多数有するナノシリコン粒子を、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物を混合した溶液に浸漬して、再度、温熱処理を施し、その後、
上記温熱処理後のナノシリコン粒子を塩化ナトリウム粉末に混入する[0005]
(1) Any one of particle sizes of 1.5 to 2.0 nm, 2.0 to 2.5 nm, and 2.5 to 3.5 nm in which a large number of dangling bonds are formed on the particle surface after being subjected to thermothermal treatment in an aqueous solution It is a tablet in which nanosilicon particles containing a large number of such nanosilicon particles are mixed in sodium chloride powder, and emits blue, green, or red fluorescence in the blood by irradiation with ultraviolet light or visible light. Dissolving tablet containing nano silicon.
(2) The nanosilicon-containing dissolution tablet according to (1), wherein the nanosilicon particles are aggregated.
(3) The nanosilicon-containing dissolved tablet according to (1) or (2), wherein a polymer compound such as a drug or a polysaccharide / protein is attached to the surface of the nanosilicon particle.
(4) In the aqueous solution, the nano silicon particles containing a large number of nano silicon particles having a particle size of 1.5 to 2.0 nm, 2.0 to 2.5 nm, or 2.5 to 3.5 nm are subjected to a thermal treatment. , Forming many dangling bonds on the surface of the nanosilicon particles,
A method for producing a nanosilicon-containing dissolving tablet, wherein the nanosilicon particles having many unbonded hands are mixed in sodium chloride powder.
(5) In an aqueous solution, the nanosilicon particles containing a large number of nanosilicon particles having a particle size of 1.5 to 2.0 nm, 2.0 to 2.5 nm, or 2.5 to 3.5 nm are subjected to a thermal treatment. , Forming many dangling bonds on the surface of the nanosilicon particles,
The nano silicon particles having a large number of dangling bonds are immersed in a solution in which a high molecular compound such as a drug, a polysaccharide or a protein is mixed, and then subjected to a thermal treatment again,
Incorporate nano-silicon particles after thermal treatment into sodium chloride powder

Claims (13)

粒子サイズ１．５〜２．０ｎｍ、２．０〜２．５ｎｍ、２．５〜３．５ｎｍの何れかのナノシリコン粒子を多数含むナノシリコン粒子を塩化ナトリウム粉末に混入した錠剤であって、紫外光線又は可視光線の照射により、血液内において、青色、緑色、赤色の何れかを蛍光発光することを特徴とするナノシリコン含有溶解錠剤。 A tablet in which nanosilicon particles containing a large number of nanosilicon particles having a particle size of 1.5 to 2.0 nm, 2.0 to 2.5 nm, or 2.5 to 3.5 nm are mixed in sodium chloride powder, A nanosilicon-containing dissolution tablet that emits blue, green, or red fluorescence in blood by irradiation with ultraviolet light or visible light. 前記ナノシリコン粒子が凝集していることを特徴とする請求の範囲１に記載のナノシリコン含有溶解錠剤。 The nanosilicon-containing dissolution tablet according to claim 1, wherein the nanosilicon particles are aggregated. 前記ナノシリコン粒子の表面に、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物が付着していることを特徴とする請求の範囲１又は２に記載のナノシリコン含有溶解錠剤。 3. The nanosilicon-containing dissolved tablet according to claim 1, wherein a polymer compound such as a drug, a polysaccharide or a protein is attached to the surface of the nanosilicon particle. 水溶液中で、粒子サイズ１．５〜２．０ｎｍ、２．０〜２．５ｎｍ、２．５〜３．５ｎｍの何れかのナノシリコン粒子を多数含むナノシリコン粒子に温熱処理を施し、ナノシリコン粒子の表面に未結合手を多数形成し、次いで、
上記未結合手を多数有するナノシリコン粒子を塩化ナトリウム粉末に混入する
ことを特徴とするナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。In an aqueous solution, nano silicon particles containing a large number of nano silicon particles having a particle size of 1.5 to 2.0 nm, 2.0 to 2.5 nm, or 2.5 to 3.5 nm are subjected to thermal heat treatment, Many unbonded hands are formed on the surface of the particles;
A method for producing a nanosilicon-containing dissolving tablet, wherein the nanosilicon particles having many unbonded hands are mixed in sodium chloride powder. 水溶液中で、粒子サイズ１．５〜２．０ｎｍ、２．０〜２．５ｎｍ、２．５〜３．５ｎｍの何れかのナノシリコン粒子を多数含むナノシリコン粒子に温熱処理を施し、ナノシリコン粒子の表面に未結合手を多数形成し、次いで、
上記未結合手を多数有するナノシリコン粒子を、薬剤や多糖・蛋白質などの高分子化合物を混合した溶液に浸漬して、再度、温熱処理を施し、その後、
上記温熱処理後のナノシリコン粒子を塩化ナトリウム粉末に混入する
ことを特徴とするナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。In an aqueous solution, nano silicon particles containing a large number of nano silicon particles having a particle size of 1.5 to 2.0 nm, 2.0 to 2.5 nm, or 2.5 to 3.5 nm are subjected to thermal heat treatment, Many unbonded hands are formed on the surface of the particles;
The nano silicon particles having a large number of dangling bonds are immersed in a solution in which a high molecular compound such as a drug, a polysaccharide or a protein is mixed, and then subjected to a thermal treatment again,
A method for producing a nanosilicone-containing dissolving tablet, wherein the nanosilicone particles after the thermal treatment are mixed into sodium chloride powder. 前記ナノシリコン粒子が、シリコンを微粉砕して溶液中で処理することにより形成されたものであることを特徴とする請求の範囲４又は５に記載のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。 6. The method for producing a nanosilicon-containing dissolving tablet according to claim 4 or 5, wherein the nanosilicon particles are formed by pulverizing silicon and treating it in a solution. 前記微粉砕後のシリコン粒子の粒子サイズが１００μｍ以下であることを特徴とする請求の範囲６に記載のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。 The method for producing a nanosilicon-containing dissolution tablet according to claim 6, wherein the finely pulverized silicon particles have a particle size of 100 µm or less. 前記溶液が、フッ酸、硝酸、酢酸、及び、純水の混合溶液であることを特徴とする請求の範囲６又は７に記載のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。 The method for producing a nanosilicon-containing dissolving tablet according to claim 6 or 7, wherein the solution is a mixed solution of hydrofluoric acid, nitric acid, acetic acid and pure water. 前記ナノシリコン粒子が、高周波スパッタリング法で作製したアモルファス酸化ケイ素膜に熱処理を施し、次いで、フッ酸水溶液処理、溶液処理、攪拌処理を施して形成されたものであることを特徴とする請求の範囲４又は５に記載のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。 The nano-silicon particles are formed by subjecting an amorphous silicon oxide film produced by a high-frequency sputtering method to a heat treatment, followed by a hydrofluoric acid aqueous solution treatment, a solution treatment, and a stirring treatment. 6. A method for producing a nanosilicon-containing dissolving tablet according to 4 or 5. 前記熱処理の温度が９００〜１２００℃で、かつ、同時間が１２０分以下であることを特徴とする請求の範囲９に記載のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。 The method for producing a nanosilicone-containing dissolving tablet according to claim 9, wherein the temperature of the heat treatment is 900 to 1200 ° C and the same time is 120 minutes or less. 前記フッ酸水溶液処理において、フッ酸水溶液の濃度が１〜５０％であり、処理温度が１０〜７０℃であり、かつ、処理時間が１０〜６００秒であることを特徴とする請求の範囲９又は１０に記載のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。 10. The hydrofluoric acid aqueous solution treatment, wherein the concentration of the hydrofluoric acid aqueous solution is 1 to 50%, the treatment temperature is 10 to 70 ° C., and the treatment time is 10 to 600 seconds. Or 10. A method for producing a nanosilicon-containing dissolving tablet according to 10. 前記攪拌処理の時間が１０〜６００秒であることを特徴とする請求の範囲９〜１１のいずれかに記載のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。 The method for producing a nanosilicone-containing dissolving tablet according to any one of claims 9 to 11, wherein the stirring treatment time is 10 to 600 seconds. 前記温熱処理の温度が３０〜１００℃で、同時間が１０〜６０分であることを特徴とする請求の範囲４〜１２のいずれかに記載のナノシリコン含有溶解錠剤の製造方法。 The method for producing a nanosilicone-containing dissolving tablet according to any one of claims 4 to 12, wherein the temperature of the heat treatment is 30 to 100 ° C and the same time is 10 to 60 minutes.
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