JPWO2006129587A1 - ピラゾロン誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

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裕人 中嶋
裕人 中嶋
秀安 藤原
秀安 藤原
久美子 藤田
久美子 藤田
泰宏 古市
泰宏 古市
直樹 新原
直樹 新原
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Abstract

本発明は、下記一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、明細書中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4と同じである。〕で表される化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、医薬組成物である。

Description

本発明は、新規なピラゾロン誘導体を含有する医薬組成物に関する。
細胞内でのＡＴＰエネルギー依存的な蛋白分解システムであるユビキチン−プロテアソーム系は、生物の様々な高次機能（細胞周期シグナル伝達、転写、代謝調節、アポトーシス、免疫応答など）や環境ストレスに応答した恒常性の維持（ストレス応答、蛋白質の品質管理）に重要な役割を果たしている（非特許文献１、非特許文献２）。
ユビキチンは７６アミノ酸からなる真核生物に保存された蛋白質であり、特定の標的蛋白質に共有結合することにより、その蛋白質を修飾し分解へと導く分解シグナルとなる。ユビキチンの標的蛋白質への結合は、ユビキチン活性化酵素（Ｅ１）、ユビキチン結合酵素（Ｅ２）およびユビキチンリガーゼ（Ｅ３）から構成された複合酵素系（ユビキチンシステム）の連続的な作用を介して蛋白質を修飾する。Ｅ１−Ｅ２−Ｅ３のカスケード反応を繰り返すことによって、複数のユビキチンが標的蛋白質に結合して、ポリユビキチン鎖が形成される。これらを細胞内蛋白質分解酵素プロテアソームが識別し、標的蛋白質を分解する（非特許文献３）。
ユビキチンシステムに関与するＥ１は１種類であるが、Ｅ２、Ｅ３には分子多様性がある。Ｅ２は数十のオーダーの種類があり、さらに標的蛋白質の識別に関与しているＥ３は、１０００種類を超えていると予想されている。Ｅ３は、直接または間接的に標的タンパク質と相互作用して、ユビキチンを標的蛋白質またはその標的蛋白質に既に形成されたユビキチン鎖に転移する反応を触媒するユビキチンシステムの特異性を決定する上で最も重要な分子である。現在までに報告されているＥ３は大きく分けてＨＥＣＴ型とＲＩＮＧフィンガー型に分類されている（非特許文献４）。これらユビキチンシステムの異状と癌、神経変性疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病等）、免疫関連疾患との関連性が示唆されている（非特許文献５）。
一方、ＩκＢは、炎症に関与する転写因子であるＮＦκＢと複合体を形成し、その活性を抑制している。ＩκＢの一種であるＩκＢαは、Ｅ３酵素の１種であるＳＣＦＦｂｗ１複合体［ＲＯＣ１／Ｃｕｌｌｉｎ１／Ｓｋｐ１／Ｆｂｗ１（βＴｒＣＰ１）］に結合することによってユビキチン化され、その後プロテアソームによって分解される（非特許文献６、非特許文献７）。従って、ＩκＢαのユビキチン化を阻害する物質はＩκＢαのユビキチンプロテアソーム系を介した分解を阻害し、ＩκＢαを安定化することにより転写因子ＮＦκＢの活性化を抑制する。
ＮＦκＢで活性化される遺伝子としては、サイトカイン、ケモカイン、接着分子、増殖因子、急性期蛋白質、炎症関連酵素、転写因子等がある。具体的には、ＴＮＦα、インターロイキン（ＩＬ）１−β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２などの炎症性サイトカイン、ＩＬ−８やＲＡＮＴＥＳなどのケモカイン、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１などの接着因子、ＩＬ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦなどの増殖因子、ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ（ＣＯＸ）−２、１２−ｌｉｐｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２、誘導性一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）などの炎症関連酵素が挙げられる（非特許文献８）。
ＮＦκＢ の活性化は、各種炎症性疾患や癌、神経変性疾患において観察されている。例えば、喘息やリウマチ、炎症性腸疾患等の慢性の炎症性疾患（非特許文献９）、動脈硬化（非特許文献１０）、アルツハイマー病（非特許文献１１）、癌（非特許文献１２）等の疾患においてＮＦκＢの活性化が報告されている。
したがって、これらＮＦκＢの活性化を抑制することにより、各種炎症性疾患、神経変性疾患、癌等の疾患治療に有効である（非特許文献１３、非特許文献１４）。
ピラゾロン誘導体に関しては、キナーゼ阻害薬としての発明が知られている（特許文献１）。しかしながら本発明の化合物とは構造が異なる。さらに、ＩκＢαのユビキチン化阻害によるＮＦκＢの活性化を抑制する化合物は報告されておらず、新規化合物の開発が望まれている。
Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６７，４２５−４７９，１９９８ Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，７０，５０３−５３３，２００１ Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６５，８０１−８４７，１９９６ Ｃｅｌｌ，１１６，１１−１９０，２００４ Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１６９５，３−１７，２００４ Ｎａｔｕｒｅ，３９６，５９０−５９４，１９９８ Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８，６２１−６６３，２０００ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３８，９８１−９９３，１９９８ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０７，７−１１，２００１ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０７，２５５−２６４，２００１ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０７，２４７−２５３，２００１ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０７，２４１−２４６，２００１ Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４５，７−１７，１９９９ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０７，１３５−１４１，２００１ 国際公開特許ＷＯ ０１／３２６５３
本発明は、ＩκＢαユビキチン化酵素阻害に基づくＮＦκＢの作用を抑制する新規物質を有効成分として含む医薬を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩がＩκＢαのユビキチン化を阻害する作用を有しており、医薬の有効成分として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下を含む。
〔１〕 下記一般式（Ｉ）
Figure 2006129587
〔式中、Ｒ1は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロアリール基を表し；
前記Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、５〜１０員ヘテロアリール基、５〜８員ヘテロ環式基、および、−ＮＲ1d Ｒ2d （式中、Ｒ1d およびＲ2d は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）から選ばれる置換基を有していてもよく；
前記アリール基およびＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基のアリール部分は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＲ1a Ｒ2a （式中、Ｒ1a およびＲ2a は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）、および−ＳＯ2Ｒb（式中、Ｒbは、ヒドロキシ基、ピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、または、−ＮＲ1b Ｒ2b （式中、Ｒ1b およびＲ2b は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を示す）からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
または、Ｒ1は、式（ＩＩ）
Figure 2006129587
（式中、Ｒ5は、５〜１０員ヘテロアリール基、５〜８員ヘテロ環式基、または、−ＮＲ1c Ｒ2c（式中、Ｒ1cおよびＲ2c は、それぞれ独立して水素原子、下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または、ベンゾジオキソイルメチル基を示す）で表される基を示し、該５〜１０員ヘテロアリール基、５〜８員ヘテロ環式基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、ヒドロキシＣ６−１０アリール基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）で表される基を示し；
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、５〜１０員ヘテロアリール基、５〜８員ヘテロ環式基、−ＮＲ1d Ｒ2d （式中、Ｒ1d およびＲ2d は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）；
Ｒ2は、前記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ＲeＣＯ−（式中、Ｒeは、ヘテロ環式基または−ＮＲ1e Ｒ2e （式中、Ｒ1e およびＲ2e は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を示し、ヘテロ環式基はＣ１−６アルコキシカルボニル基を置換基に有していてもよい）、５〜１０員ヘテロアリール基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基（前記アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基のアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）を示し；
Ｒ3は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ3とＲ4とは、ＥおよびＺのいずれの異性体であってもよく；
Ｒ4は、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または５〜８員ヘテロ環式基を示し、該Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、５〜８員ヘテロ環式基は、それぞれ独立に、下記Ｂ群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、オキソ基、前記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（該アルキル基がイソオキサゾリル基を置換基に有する場合、該イソオキサゾリル基はＣ１−３アルキル基を置換基に有していてもよい）、Ｃ１−６アルキレンジオキシ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＲ1f Ｒ2f （式中、Ｒ1f およびＲ2f は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す）、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、５〜１０員ヘテロアリールカルボニル基、５〜１０員ヘテロアリール基または５〜８員ヘテロ環式基；
前記Ｂ群中、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、５〜８員ヘテロ環式基は、それぞれ独立に、下記Ｃ群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい；
Ｃ群：ハロゲン原子、前記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ６−１０アリール基、メタンスルホニル基、５〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールカルボニル基、；
Ｒ4は、下記式（ＩＩＩ）で表される基であってもよく；
−Ａｒ1−Ｏ−Ｒ6（ＩＩＩ）
（式中、Ａｒ1はフェニル基またはＣ１−３アルコキシフェニル基を示し；
Ｒ6は、水素原子、前記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（該アルキル基が５〜１０員ヘテロアリール基を置換基に有する場合、該５〜１０員ヘテロアリール基は、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）、メタンスルホニル基、フェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−（ｔ−ブチル）フェニルスルホニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基（Ｒ6中、前記アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基のアリール部分は、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−３アルコキシカルボニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）、または、
ＲgＣＯ−ＣＨ2−（式中、Ｒgは、ヘテロ環式基または−ＮＲ1g Ｒ2g を示す（式中、Ｒ1g およびＲ2g は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリール基を示す））を示す；
Ｒ4は、下記式（ＩＶ）で表される基であってもよい；
Figure 2006129587
（式中、Ｒ7は、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、またはフェニルエチレン基を示し；
前記Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、フェニルエチレン基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基およびＣ１−３アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）〕で示される化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔２〕 前記Ｒ1が、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ピリジル基であって；
前記アリール基およびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基のアリール部分は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＳＯ2Ｒa（式中、Ｒaは、ヒドロキシ基、−ＮＨ2、ピペリジル基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す）および−ＮＲ1b Ｒ2b （式中、Ｒ1b およびＲ2b は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す）からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく；
または、前記Ｒ1が、式（ＩＩ）
Figure 2006129587
（式中、Ｒ5は、−ＮＨ2、ベンゾジオキソイルメチルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノ（Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、ヒドロキシＣ６−１０アリール基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）で表される基である、〔１〕に記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔３〕 前記Ｒ1が、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、シクロヘキシル基、またはピリジル基であって；
前記Ｃ６−１０アリール基およびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基のアリール部分は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＳＯ2Ｒa（式中、Ｒaは、ヒドロキシ基、−ＮＨ2、ピペリジル基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す）および−ＮＲ1b Ｒ2b （式中、Ｒ1b およびＲ2b は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す）からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく；
または、前記Ｒ1が、式（ＩＩ）
Figure 2006129587
（式中、Ｒ5は、−ＮＨ2、ベンゾジオキソイルメチルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノ（Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、ヒドロキシＣ６−１０アリール基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）で表される基である、〔１〕に記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔４〕 Ｒ2が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、ＲeＣＯ−（式中、Ｒeは、ヘテロ環式基または−ＮＲ1e Ｒ2e （式中、Ｒ1e およびＲ2e は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を示し、ヘテロ環式基はＣ１−６アルコキシカルボニル基を置換基に有していてもよい）、フリル基、ピリジル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基（前記アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基のアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔５〕 Ｒ3が、水素原子である、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔６〕 Ｒ4が、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、ベンゾフラニル基、ジメチルピロリル基、ピリジル基、キノキサリニル基、ピラゾリニル基、またはピラゾリル基を示し、
該フェニル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、ベンゾフラニル基、ジメチルピロリル基、ピリジル基、キノキサリニル基、ピラゾリニル基およびピラゾリル基は、それぞれ独立に、下記Ｄ群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
Ｄ群：ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ基、カルボキシル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基、イソオキサゾリルＣ１−３アルキル基（前記イソオキサゾリル環はＣ１−３アルキル基を置換基に有していてもよい）、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルキレンジオキシ基、フェニル基、−ＳＯ3Ｈ、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、フリルカルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基、Ｎ−メチルピロリルカルボニル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基；
前記Ｄ群中、フェニル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基は、それぞれ独立に、下記Ｅ群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい；
Ｅ群：ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルコキシカルボニル基、フェニル基、ハロフェニル基、ベンジル基、メタンスルホニル基、ピロリジニル基、フリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基；
Ｒ4は、下記式（ＩＩＩ）で表される基であってもよく；
−Ａｒ1−Ｏ−Ｒ6（ＩＩＩ）
（式中、Ａｒ1はフェニルまたはＣ１−３アルコキシフェニル基を示し；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、イソオキサゾリル基、フリル基またはベンゾトリアゾリル基を置換基に有していてもよく、該イソオキサゾリル基、フリル基、ベンゾトリアゾリル基は、それぞれ独立に、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）、Ｃ３−８シクロアルキルメチル基、ヒドロキシカルボニルＣ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル基、テトラヒドロフラニルメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノＣ１−３アルキルアミノＣ１−６アルキル基、ジＣ１−３アルキルアミノＣ１−６アルキル基、メタンスルホニル基、フェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−（ｔ−ブチル）フェニルスルホニル基、Ｃ６−１0アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基（該Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基のアリール部分は、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基、およびＣ１−３アルコキシカルボニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、または、
ＲgＣＯ−ＣＨ2−（式中、Ｒgは、ピペリジル基、モルホリニル基または−ＮＲ1g Ｒ2g を示す（式中、Ｒ1g およびＲ2g は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリール基を示す））を示し；
Ｒ4は、下記式（ＩＶ）で表される基であってもよい；
Figure 2006129587
（式中、Ｒ7は、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル基、フリル基、ナフチル基、またはフェニルエチレン基を示し；
前記フェニル基、フリル基、ナフチル基、フェニルエチレン基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基およびＣ１−３アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）〕で示される、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔７〕 Ｒ4が、フェニル基、ナフチル基、キノキサリニル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、または、フリル基であり；
前記フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、フェニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキレンジオキシ基、Ｃ１−３アルキルイミダゾリル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキルイミダゾリル基、−ＳＯ2ＮＲ1f Ｒ2f （式中、Ｒ1f およびＲ2f は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す）、ピロリジニル基（ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を置換基に有していてもよい）、ピペリジル基（ピペリジル基はヒドロキシ基、ピロリジニル基、カルボキシル基、フルオロフェニル基、ヒドロキシメチル基から選ばれる基で置換されてもよい）、ピペラジニル基（ピペラジニル基はフェニル基、フルオロフェニル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、フリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、メタンスルホニル基から選ばれる基で置換されてもよい）から選ばれる基で置換されてもよく；
前記インドリル基は、ハロゲン原子、ベンジル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルメチル基、メチルイソオキサゾリルメチル基、ジメチルイソオキサゾリルメチル基、メチルチアゾリルメチル基、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基、フリルカルボニル基、メチルピロリルカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基（アリール部分はＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）から選ばれる基で置換されてもよく；
前記フリル基は、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、ヒドロキシスルホニル基、Ｎ−メチルピラゾリル基、Ｎ−ベンジルピラゾリル基、フェニル基（フェニル基はハロゲン原子、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルボニル基から選ばれる置換基を有していてもよい）から選ばれる基で置換されてもよい；
または、前記Ｒ4は、式（ＩＩＩ）
−Ａｒ1−Ｏ−Ｒ6（ＩＩＩ）
（式中、Ａｒ1はフェニル基、メトキシフェニル基またはエトキシフェニル基を示し；
Ｒ6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルフリルメチル基、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ベンゾトリアゾールメチル基、ｐ−（ｔ−ブチルフェニル）スルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＲgＣＯ−ＣＨ2−（式中、Ｒgは、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、ｎ―プロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ピペリジル基またはモルホリニル基を示す）、フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、またはフリル基を示し、該フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基およびフリル基は、メチル基、エチル基、ニトロ基、−ＣＯ2Ｍｅおよび−ＣＯ2Ｅｔから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
または、前記Ｒ4は、式（ＩＶ）
Figure 2006129587
（式中、Ｒ7は−ＣＨ=Ｃ(ＣＨ3)2、−ＣＨ=ＣＨＰｈ、フリル基、ナフチル基、またはフェニル基であり；
該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）で示される、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔８〕 Ｒ4が、ナフチル基、キノキサリニル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、
４−クロロインドールー３−イル基、１−ベンジルインドール−５−イル基、１−（３，５−ジメチルイソキサゾ−ル−４−イルメチル）インドール−５−イル基、１−ベンジルインドール−５−イル基、１−メチルインドール−５−イル基、１−メチルインドール−２−イル基、１−シクロプロピルメチルインドール−５−イル基、１−シクロヘキシルメチルインドール−５−イル基、１−シクロプロピルカルボニルインドール−５−イル基、１−ベンゾイルインドール−５−イル基、１−（フラン−２−カルボニル）インドール−５−イル基、１−（１−メチルピロール−２−カルボニル）インドール−５−イル基、５−クロロインドール−３−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、１−メチルインドール−２−イル基、１−（５−メチルイソオキゾール−３−イルメチル）インドール−５−イル基、１−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）インドール−５−イル基、
フェニル基、またはフリル基であり；
前記フェニル基は、フッ素原子、ニトロ基、カルボキシル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、フェニル基、ｔ−ブチル基、Ｃ１−６アルキレンジオキシ基、イミダゾリル基、Ｃ１−３アルキルイミダゾリル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキルイミダゾリル基、−ＳＯ2ＮＨＣＨ3、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ2ＮＨＰｈ、ＳＯ2ＮＰｈ2、
ピロリジニル基（ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を置換基に有していてもよい）、
ピペリジル基（該ピペリジル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ピロリジニル基、カルボキシル基、およびフルオロフェニル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい）、および
ピペラジニル基（該ピペラジニル基は、メチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル基、フェニル基、フルオロフェニル基、ベンゾイル基、フラン−３−カルボニル基、イソキサゾール−４−カルボニル基、メチルスルホニル基、およびトシル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい）から選ばれる基で置換されてもよく；
前記フリル基は、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシスルホニル基、フェニル基（該フェニル基は、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、およびメチルカルボニル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい）、Ｎ−メチルピラゾリル基およびＮ−ベンジルピラゾリル基から選ばれる置換基を有していてもよく；
または、前記Ｒ4は、式（ＩＩＩ）
−Ａｒ1−Ｏ−Ｒ6（ＩＩＩ）
（式中、Ａｒ1はフェニル基、メトキシフェニル基またはエトキシフェニル基を示し；
Ｒ6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルフリルメチル基、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ベンゾトリアゾールメチル基、ｐ−（ｔ−ブチルフェニル）スルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、―ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＲgＣＯ−ＣＨ2−（式中、Ｒgは、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、ｎ―プロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ピペリジル基またはモルホリニル基を示す）、フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、またはフリル基を示し、該フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基およびフリル基は、メチル基、エチル基、ニトロ基、−ＣＯ2Ｍｅおよび−ＣＯ2Ｅｔから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
または、前記Ｒ4は、式（ＩＶ）
Figure 2006129587
（式中、Ｒ7は−ＣＨ=Ｃ(ＣＨ3)2、−ＣＨ=ＣＨＰｈ、フリル基、ナフチル基、またはフェニル基であり；
該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）で示される、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物。
〔９〕 〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、医薬組成物。
〔１０〕 〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とからなる医薬組成物。
〔１１〕 〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、ユビキチン化を阻害する蛋白質修飾阻害薬。
〔１２〕 〔１１〕に記載のユビキチン化を阻害する蛋白質修飾阻害薬を含有する、炎症性疾患の予防および／または治療剤。
〔１３〕 〔１１〕に記載のユビキチン化を阻害する蛋白質修飾阻害薬を含有する、悪性腫瘍治療剤。
〔１４〕 〔１１〕に記載のユビキチン化を阻害する蛋白質修飾阻害薬を含有する、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、糸球体腎炎、肺繊維症、固形腫瘍癌、狭心症、心筋梗塞、または、アルツハイマー病の治療剤。
〔１５〕 〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、炎症性疾患の予防および／または治療剤。
〔１６〕 〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、悪性腫瘍治療剤。
〔１７〕 〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、糸球体腎炎、肺繊維症、固形腫瘍癌、狭心症、心筋梗塞、または、アルツハイマー病の治療剤。
〔１８〕 〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の薬理学上有効量を患者に投与する、ユビキチン化を阻害することによる、ユビキチン化の異常が関与する疾患の治療方法。
〔１９〕 〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の薬理学上有効量を患者に投与する、炎症性疾患の治療方法。
〔２０〕 〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の薬理学上有効量を患者に投与する、悪性腫瘍の治療方法。
〔２１〕 〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の薬理学上有効量を患者に投与する、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、シェーグレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、糸球体腎炎、肺繊維症、狭心症、心筋梗塞およびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患の治療方法。
〔２２〕 ユビキチン化の異常が関与する疾患の治療剤の製造のための、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の使用。
〔２３〕 炎症性疾患の治療剤の製造のための、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の使用。
〔２４〕 悪性腫瘍の治療剤の製造のための、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の使用。
〔２５〕 慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、シェーグレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、糸球体腎炎、肺繊維症、狭心症、心筋梗塞およびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患の治療剤の製造のための、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の使用。
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本明細書における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。「Ｃ１−３アルキル基」は、前記Ｃ１−６アルキル基のうち、炭素数が１〜３個のものを意味する。具体的には例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙げられる。
本明細書においては、たとえば「Ｃ１−６アルキル」の表現が、たとえば「Ｃ１−３アルキル」と表現されている場合、炭素数が１〜３個となったアルキルであることを意味し、他の場合において同様である。
本明細書における「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体的には例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
本明細書における「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。
本明細書における「Ｃ１−６アルキレン基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などが挙げられる。
本明細書における「Ｃ１−６アルキレンジオキシ基」とは、−Ｏ−Ｒ−Ｏ−（Ｒは炭素原子数が１〜６、好ましくは１〜４、さらに好ましくは１〜２のアルキレン基）で表される２価の基である。Ｃ１−６アルキレンジオキシ基としては、たとえば、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−）、エチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−）、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−が挙げられ、このうち、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基が好ましい。
フェニル基にメチレンジオキシ基が結合した基は、１，３−ベンゾジオキソール基であり、フェニル基にエチレンジオキシ基が結合した基は、１，４−ベンゾジオキサン基を表す。
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシ基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味する。具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基等が挙げられる。
本明細書中における「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族性の炭化水素環式基をいい、具体的には例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられる。
本明細書における「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ６−１０アリール基」で置換した基を意味する。具体的には例えば、ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基等のフェニルアルキル基、ナフチルアルキル基が挙げられる。
本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書における「ヘテロ原子」とは、硫黄原子、酸素原子または窒素原子を意味する。
本明細書における「５〜１０員ヘテロアリール環」とは、環を構成する原子の数が５ないし１０であり、環を構成する原子中に１または複数個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環を意味する。具体的には例えば、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、チアジアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピラゾール環、フラザン環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、インドール環、イソインドール環、インダゾール環、クロメン環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、ナフチリジン環、フタラジン環、プリン環、プテリジン環、チエノフラン環、イミダゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾトリアゾール環、ベンズオキサゾール環、ベンズチアゾール環、ベンズチアジアゾール環、ベンズイミダゾール環、イミダゾピリジン環、ピロロピリジン環、ピロロピリミジン環、ピリドピリミジン環などが挙げられる。
当該「５〜１０員ヘテロアリール環」において好ましくは、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピラゾール環、インドール環、イソインドール環、キノリン環、キノキサリン環、ベンゾフラン環、ベンゾトリアゾール環を挙げることができる。
本明細書における「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、前記「５〜１０員ヘテロアリール環」から任意の位置の水素原子を１または２個除いて誘導される一価または二価の基を意味する。
具体的には、好ましくは、ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、キノキサリニル基、ベンゾフリル基、ベンゾトリアゾリル基などが挙げられる。
本明細書における「５〜１０員ヘテロアリールカルボニル基」とは前記定義の「５〜１０員ヘテロアリール基」が結合したカルボニル基であることを意味する。
本明細書における「５〜８員ヘテロ環」とは、
(1)環を構成する原子の数が５ないし８であり、
(2)環を構成する原子中に１〜２個のヘテロ原子を含有し、
(3)環中に二重結合を１〜２個含んでいてもよく、
(4)環中にカルボニル基を１〜３個含んでいてもよい、
(5)単環式である非芳香族性の環を意味する。
「５〜８員ヘテロ環」として具体的には例えば、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、アゾカン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロピリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、チアゾリジン環、ジオキサン環、イミダゾリン環、チアゾリン環などを挙げることができる。
当該「５〜８員ヘテロ環」において好ましくは、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、テトラヒドロピリジン環などが挙げられる。
本明細書における「５〜８員ヘテロ環式基」とは、前記「５〜８員ヘテロ環」から任意の位置の水素原子を１または２個除いて誘導される一価または二価の基を意味する。当該「５〜８員ヘテロ環式基」において好ましくは、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリニル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロフリル基などが挙げられ、さらに好ましくは、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、テトラヒドロピリジン−１−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基を意味する。
本明細書における「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基」とは前記定義「Ｃ１−３アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ３−８シクロアルキル基」で置換した基を意味する。具体的には例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルエチル基、シクロオクチルエチル基などが挙げられる。
また、「Ｃ３−８シクロアルキルメチル基」とはメチル基中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ３−８シクロアルキル基」で置換した基を意味する。
本明細書における「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、水酸基（−ＯＨ）で置換した基を意味する。
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ１−６アルコキシ基」で置換した基を意味する。例えば具体的には、メトキシメチル基、エトキシメチル基、１−プロピルオキシメチル基、２−プロピルオキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、１−プロピルオキシエチル基、２−プロピルオキシエチル基、ｔ−ブトキシエチル基等が挙げられる。
本明細書における「ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、ハロゲン原子で置換した基を意味する。
本明細書における「５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」で置換した基を意味する。
本明細書における「５〜８員ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「５〜８員ヘテロ環式基」で置換した基を意味する。
本明細書における「ヒドロキシＣ６−１０アリール基」とは前記定義「Ｃ６−１０アリール基」中の任意の水素原子を、水酸基（−ＯＨ）で置換した基を意味する。
本明細書における「ハロゲン化Ｃ６−１０アリール基」とは前記定義「Ｃ６−１０アリール基」中の任意の水素原子を、ハロゲン原子で置換した基を意味する。
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、２−プロピルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」で置換した基を意味する。また、「Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル基」は、「Ｃ１−６アルキル基」部分の炭素数が１〜３個のアルキル基である。
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシフェニル基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したフェニル基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、１−プロピルオキシフェニル基などが挙げられる。
本明細書における「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、１−プロピルカルボニル基、２−プロピルカルボニル基等が挙げられる。
本明細書における「Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ３−８シクロアルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基等が挙げられる。
本明細書における「Ｃ６−１０アリールカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ６−１０アリール基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えば、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基等が挙げられる。
本明細書における「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」が結合したオキシ基であることを意味する。
本明細書における「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基」とは前記定義「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味する。
本明細書における「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−３アルキル基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基」で置換した基を意味する。
本明細書における「フリルカルボニル基」とはフリル基が結合したカルボニル基であることを意味する。
本明細書における「Ｎ−メチルピロリルカルボニル基」とはＮ−メチルピロリル基が結合したカルボニル基であることを意味する。
本明細書における「イソオキサゾリルカルボニル基」とはイソオキサゾリル基が結合したカルボニル基であることを意味する。
本明細書における「Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルコキシカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味する。
本明細書における「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基」とは前記定義の「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味する。
本明細書における「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味する。
本明細書における「モノＣ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基（ＮＨ2−）中の１つの水素原子を、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味する。具体的には例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１−プロピルアミノ基、２−プロピルアミノ基等が挙げられる。
本明細書における「ジＣ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基（ＮＨ2−）中の２つの水素原子を、それぞれ独立して、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味する。具体的には例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ１−プロピルアミノ基、ジ２−プロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。
本明細書における「モノ（Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル）アミノ基」とは、アミノ基（ＮＨ2−）中の１つの水素原子を、前記定義「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基」で置換した基を意味する。
本明細書における「ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ基」とは、前記定義「モノＣ１−６アルキルアミノ基」中のＣ１−６アルキルの任意の水素原子を、水酸基（−ＯＨ）で置換した基を意味する。
本明細書における「Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基（ＮＨ2−）中の２つの水素原子を、それぞれ前記定義「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」および「Ｃ１−６アルキル」で置換した基を意味する。
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基（ＮＨ2−）中の１つの水素原子を、前記定義「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」で置換した基を意味する。
本明細書における「ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「ジＣ１−６アルキルアミノ基」で置換した基を意味する。
本明細書における「Ｃ１−６アルキルイミダゾリル基」とは、イミダゾリル基中の水素原子を、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味する。
本明細書における「Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキルイミダゾリル基」とは、イミダゾリル基中の水素原子を、前記定義「Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基」で置換した基を意味する。
本明細書における「オキソ基」とは、「Ｏ＝」（二重結合を有する酸素原子）で表される２価の基を意味する。
本明細書における「プロドラッグ」とは、可溶解分解によりまたは生理学的条件化で本発明の化合物中のＮＨ2、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏ．Ｍｅｄ．，２１５７−２１６１（１９８５）や「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻、分子設計１６３〜１９８に記載の基が挙げられる。
本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば酸付加塩または塩基付加塩などが挙げられる。
酸付加塩としては、特に限定されないが、例えば、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸、酒石酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、コハク酸塩、安息香酸、酢酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、リン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルフォン酸塩等を挙げることができる。
塩基付加塩としては、特に限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、エタノールアミン塩、トリエチルアミン塩、メチルアミン塩などの有機アミン塩、アンモニウム塩などを挙げることができる。
本明細書において、「Ｍｅ」はメチル基、「Ｅｔ」はエチル基、「Ｐｈ」はフェニル基を意味する。
本明細書において「ユビキチン化」とは、Ｅ１（ユビキチン活性化酵素）、Ｅ２（ユビキチン結合酵素）、Ｅ３（ユビキチンリガーゼ）の３種類の酵素により標的蛋白質にユビキチンが複数共有結合することを意味する。「ユビキチン化」をより詳細に説明すると、７６アミノ酸からなる小さなユビキチンタンパク質は、Ｃ末端のグリシン残基でＡＴＰ依存的にＥ１(ユビキチン活性化酵素)のシステイン残基と結合した後、Ｅ１からＥ２(ユビキチン結合酵素)に転移され、Ｅ３(ユビキチンリガーゼ)によって認識される標的蛋白質のリジン側鎖のε-アミノ基にイソペプチド結合する。さらに標的タンパク質のリシン残基に結合したユビキチンのリシン残基にユビキチンのＣ末端がイソペプチド結合を繰り返すことにより、ポリユビキチン鎖が形成される。これら一連の蛋白質修飾反応を「ユビキチン化」という。また、「ユビキチン化を阻害する蛋白質修飾阻害薬」とは、前記「ユビキチン化」による蛋白質修飾を阻害する物質を含む薬剤を意味する。
本明細書において、「ユビキチン化の異常が関与する疾患」とは、ユビキチン化による蛋白質修飾の異常により、ユビキチン化の標的となる蛋白質の分解異常が原因となる疾患を意味する。具体的には、たとえば、免疫関連疾患（炎症を含む。）、悪性腫瘍、神経変性疾患などが挙げられる。
本明細書において「免疫関連疾患」としては、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、シェーグレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、糸球体腎炎、肺繊維症、狭心症、心筋梗塞などが挙げられる。
本明細書において「悪性腫瘍」とは、悪性の細胞が体内で増殖すると共に、リンパ節や他の臓器にも転移を起し死に至らしめる疾患(癌)を意味する。
具体的には頭頸部の悪性腫瘍としては、神経膠腫、髄膜腫、神経膠腫, 神経芽細胞腫、上顎癌, 咽頭癌、喉頭癌、舌癌、甲状腺癌、歯肉癌、鼻癌、鼻腔癌などが挙げられる。
胸部、肺の悪性腫瘍としては、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌）、乳癌、***ペーシジェット病、***肉腫等が挙げられる。
消化器の悪性腫瘍としては、食道癌、胃癌、膵・胆嚢癌、十二指腸癌、大腸癌(腺癌)、原発性肝癌(肝細胞癌、胆管細胞癌) などが挙げられる。
泌尿器の悪性腫瘍としては、 腎癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、ウィルムス腫瘍などが挙げられる。
生殖器の悪性腫瘍としては、子宮頸癌、子宮腺癌、子宮肉腫、卵巣癌などが挙げられる。
皮膚の悪性腫瘍としては、皮膚扁平上皮癌、皮膚基底細胞癌、皮膚ボーエン病、皮膚ページェット病、皮膚悪性黒色腫(メラノーマ) などが挙げられる。
血液の悪性腫瘍としては、急性骨髄性白血病、急性前髄性白血病、急性骨髄性単球白血病、急性単球性白血病、急性リンパ性白血病、急性未分化性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、成人型T細胞白血病、悪性リンパ腫(リンパ肉腫、細網肉腫、ホジキン病)、多発性骨髄腫などが挙げられる。
本明細書において「神経変性疾患」としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン病などが挙げられる。
また、本発明に係る化合物またはそのプロドラッグまたは塩は、水和物または溶媒和物として存在する場合もある。本発明の医薬の有効成分として、水和物または溶媒和物を用いてもよい。
さらに、本発明の化合物は、分子内にオレフィンを有しており、このような二重結合に基づく幾何異性体の立体異性体が存在し、また置換基の種類に応じて、１個の不斉炭素を有する場合があり、このような不斉炭素に基づく光学異性体の立体異性体が存在する場合がある。また本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などのいずれの物質を用いてもよい。
また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよい。さらに、本発明にかかる化合物が生体内で分解されて生じる、いわゆる代謝物も本発明の特許請求の範囲に包含される。
本発明に係る、式（Ｉ）で表される化合物のうち、好ましい態様としては、例えば、下記の場合が挙げられる。
（１）Ｒ1の好ましい態様は下記の通りである。
（ｉ）前記Ｒ1が、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ピリジル基であって；
前記アリール基およびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基のアリール部分は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＳＯ2Ｒa（式中、Ｒaは、ヒドロキシ基、−ＮＨ2、ピペリジル基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す。）および−ＮＲ1bＲ2b（式中、Ｒ1bおよびＲ2b は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。）からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく；
または、前記Ｒ1が、式（ＩＩ）
Figure 2006129587
（式中、Ｒ5は、−ＮＨ2、ベンゾジオキソイルメチルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノ（Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、ヒドロキシＣ６−１０アリール基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）で表される基である化合物。
（ｉｉ）前記Ｒ1が、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、シクロヘキシル基、またはピリジル基であって；
前記Ｃ６−１０アリール基およびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基のアリール部分は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＳＯ2Ｒa（式中、Ｒaは、ヒドロキシ基、−ＮＨ2、ピペリジル基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す。）および−ＮＲ1b Ｒ2b （式中、Ｒ1b およびＲ2b は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。）からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく；
または、前記Ｒ1が、式（ＩＩ）
Figure 2006129587
（式中、Ｒ5は、−ＮＨ2、ベンゾジオキソイルメチルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノ（Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、ヒドロキシＣ６−１０アリール基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）で表される基である化合物。
（ｉｉｉ）前記Ｒ1が、ナフチル基、ベンジル基、ヒドロキシベンジル基、フェニル基（フェニル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシ基、−ＮＨ2、−ＳＯ3Ｈおよび−ＳＯ2ＮＨ2からなる群から選ばれる置換基を３位または４位に有していてもよい。）、ピリジル基、シクロヘキシル基、
または式（ＩＩ）
Figure 2006129587
（式中、Ｒ5は、−ＮＨ2、ヒドロキシ基、シクロプロピルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、２−ヒドロキシプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ基、メトキシエチルアミノ基、ベンゾジオキソリルメチルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはピペラジニル基であり、該ピロリジニル基、ピペリジル基およびピペラジニル基はヒドロキシメチル基、ヒドロキシ基、−ＣＯ2Ｈ、フェニル基およびヒドロキシフェニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）である化合物。
（ｉｖ）前記Ｒ1が、ナフチル基、ベンジル基、ヒドロキシベンジル基、フェニル基（フェニル基は、カルボキシル基、ｔ−ブチル基、および−ＳＯ2ＮＨ2からなる群から選ばれる置換基を３位または４位に有していてもよい。）、シクロヘキシル基、ピリジル基、
または式（ＩＩ）
Figure 2006129587
（式中、Ｒ5は、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはピペラジニル基であり、該ピロリジニル基、ピペリジル基およびピペラジニル基はヒドロキシメチル基、ヒドロキシ基、−ＣＯ2Ｈ、フェニル基およびヒドロキシフェニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）である化合物。
（ｖ）前記Ｒ1が、アリールＣ１−３アルキル基、またはＣ６−１０アリール基であって；
前記アリール基およびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基のアリール部分は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＳＯ2Ｒa（式中、Ｒaは、ヒドロキシ基、−ＮＨ2、ピペリジル基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す。）および−ＮＲ1b Ｒ2b （式中、Ｒ1b およびＲ2b は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。）からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく；
または、前記Ｒ1が、式（ＩＩ）
Figure 2006129587
（式中、Ｒ5は、−ＮＨ2、ベンゾジオキソイルメチルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキルアミノ基（４０４）、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、ヒドロキシＣ６−１０アリール基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）で表される基である化合物。
（ｖｉ）前記Ｒ1が、ナフチル基、ベンジル基、ヒドロキシベンジル基、フェニル基（フェニル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシ基、−ＮＨ2、−ＳＯ3Ｈおよび−ＳＯ2ＮＨ2からなる群から選ばれる置換基を３位または４位に有していてもよい。）、
または式（ＩＩ）
Figure 2006129587
（式中、Ｒ5は、−ＮＨ2、ヒドロキシ基、シクロプロピルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、２−ヒドロキシプロピルアミノ基、メトキシエチルアミノ基、ベンゾジオキソリルメチルアミノ基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはピペラジニル基であり、該ピロリジニル基、ピペリジル基およびピペラジニル基はヒドロキシメチル基、ヒドロキシ基、−ＣＯ2Ｈ、フェニル基およびヒドロキシフェニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）である化合物。
（ｖｉｉ） 前記Ｒ1が、ナフチル基、ベンジル基、ヒドロキシベンジル基、フェニル基（フェニル基は、カルボキシル基、ｔ−ブチル基、および−ＳＯ2ＮＨ2からなる群から選ばれる置換基を３位または４位に有していてもよい。）、
または式（ＩＩ）
Figure 2006129587
（式中、Ｒ5は、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはピペラジニル基であり、該ピロリジニル基、ピペリジル基およびピペラジニル基はヒドロキシメチル基、ヒドロキシ基、−ＣＯ2Ｈ、フェニル基およびヒドロキシフェニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）である化合物。
（２）Ｒ2の好ましい態様は下記の通りである。
（ｉ）Ｒ2が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、ＲeＣＯ−（式中、Ｒeは、ヘテロ環式基または−ＮＲ1e Ｒ2e （式中、Ｒ1e およびＲ2e は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、ヘテロ環式基はＣ１−６アルコキシカルボニル基を置換基に有していてもよい。）、フリル基、ピリジル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基（前記アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基のアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）である化合物。
（ｉｉ）Ｒ2が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、フリル基、ピリジル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基（前記Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基のアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）である化合物。
（ｉｉｉ）Ｒ2が、メチル基、エチル基、ｎ―プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、シクロプロピル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、フリル基、ピリジル基（３３４）、フェニル基またはベンジル基であり、該フリル基、フェニル基またはベンジル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい化合物。
（３）Ｒ3の好ましい態様は下記の通りである。
（ｉ）Ｒ3が、水素原子である化合物。Ｒ3とＲ4とは、ＥおよびＺのいずれの異性体であってもよい。
（４）Ｒ4の好ましい態様は下記の通りである。
（ｉ）Ｒ4が、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、ベンゾフラニル基、ジメチルピロリル基、ピリジル基、キノキサリニル基、ピラゾリニル基、またはピラゾリル基を示し、
該フェニル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、ベンゾフラニル基、ジメチルピロリル基、ピリジル基、キノキサリニル基、ピラゾリニル基およびピラゾリル基は、それぞれ独立に、下記Ｄ群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
Ｄ群：ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ基、カルボキシル基、オキソ基、
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基、イソオキサゾリルＣ１−３アルキル基（前記イソオキサゾリル環はＣ１−３アルキル基を置換基に有していてもよい。）、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシＣ１−３アルキル基、
Ｃ１−６アルキレンジオキシ基、
フェニル基、
−ＳＯ3Ｈ、
Ｃ６−１０アリールカルボニル基、フリルカルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基、Ｎ−メチルピロリルカルボニル基、
モルホリニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基；
前記Ｄ群中、フェニル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基は、それぞれ独立に、下記Ｅ群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい；
Ｅ群：ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルコキシカルボニル基、フェニル基、ハロフェニル基、ベンジル基、メタンスルホニル基、ピロリジニル基、フリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基；
Ｒ4は、下記式（ＩＩＩ）で表される基であってもよく；
−Ａｒ1−Ｏ−Ｒ6（ＩＩＩ）
（式中、Ａｒ1はフェニルまたはＣ１−３アルコキシフェニル基を示し；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、イソオキサゾリル基、フリル基またはベンゾトリアゾリル基を置換基に有していてもよく、該イソオキサゾリル基、フリル基、ベンゾトリアゾリル基は、それぞれ独立に、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）、Ｃ３−８シクロアルキルメチル基、ヒドロキシカルボニルＣ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル基、テトラヒドロフラニルメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノＣ１−３アルキルアミノＣ１−６アルキル基、ジＣ１−３アルキルアミノＣ１−６アルキル基、
メタンスルホニル基、フェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−（ｔ−ブチル）フェニルスルホニル基、
Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基（該Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基のアリール部分は、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基、およびＣ１−３アルコキシカルボニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、または、
ＲgＣＯ−ＣＨ2−（式中、Ｒgは、ピペリジル基、モルホリニル基または−ＮＲ1g Ｒ2gを示す（式中、Ｒ1gおよびＲ2g は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ６−１０アリール基を示す。））を示し；
Ｒ4は、下記式（ＩＶ）で表される基であってもよい；
Figure 2006129587
（式中、Ｒ7は、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル基、フリル基、ナフチル基、またはフェニルエチレン基を示し；
前記フェニル基、フリル基、ナフチル基、フェニルエチレン基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基およびＣ１−３アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）〕で示される化合物。
（ｉｉ）Ｒ4が、フェニル基、ナフチル基、キノキサリニル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、または、フリル基であり；
前記フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、フェニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキレンジオキシ基、Ｃ１−３アルキルイミダゾリル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキルイミダゾリル基、−ＳＯ2ＮＲ1f Ｒ2f （式中、Ｒ1fおよびＲ2f は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。）、ピロリジニル基（ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を置換基に有していてもよい。）、ピペリジル基（ピペリジル基はヒドロキシ基、ピロリジニル基、カルボキシル基、フルオロフェニル基、ヒドロキシメチル基から選ばれる基で置換されてもよい）、ピペラジニル基（ピペラジニル基はフェニル基、フルオロフェニル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、フリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、メタンスルホニル基から選ばれる基で置換されてもよい）から選ばれる基で置換されてもよく；
前記インドリル基は、ハロゲン原子、ベンジル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルメチル基、メチルイソオキサゾリルメチル基、ジメチルイソオキサゾリルメチル基、メチルチアゾリルメチル基、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基、フリルカルボニル基、メチルピロリルカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基（アリール部分はＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）から選ばれる基で置換されてもよく；
前記フリル基は、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、ヒドロキシスルホニル基、Ｎ−メチルピラゾリル基、Ｎ−ベンジルピラゾリル基およびフェニル基（フェニル基はハロゲン原子、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルボニル基から選ばれる置換基を有していてもよい。）から選ばれる基で置換されてもよい；
または、前記Ｒ4は、式（ＩＩＩ）
−Ａｒ1−Ｏ−Ｒ6（ＩＩＩ）
（式中、Ａｒ1はフェニル基、メトキシフェニル基またはエトキシフェニル基を示し；
Ｒ6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルフリルメチル基（１５４）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ベンゾトリアゾールメチル基、ｐ−（ｔ−ブチルフェニル）スルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、―ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＲgＣＯ−ＣＨ2−（式中、Ｒgは、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、ｎ―プロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ピペリジル基またはモルホリニル基を示す。）、フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、またはフリル基を示し、該フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基およびフリル基は、メチル基、エチル基、ニトロ基、−ＣＯ2Ｍｅおよび−ＣＯ2Ｅｔから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
または、前記Ｒ4は、式（ＩＶ）
Figure 2006129587
（式中、Ｒ7は−ＣＨ=Ｃ(ＣＨ3)2、−ＣＨ=ＣＨＰｈ、フリル基、ナフチル基、またはフェニル基であり；
該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）で示される化合物。
（ｉｉｉ）Ｒ4が、ナフチル基、キノキサリニル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、
４−クロロインドール−３−イル基、１−ベンジルインドール−５−イル基、１−（３，５−ジメチルイソキサゾ−ル−４−イルメチル）インドール−５−イル基、１−ベンジルインドール−５−イル基、１−メチルインドール−５−イル基、１−メチルインドール−２−イル基、１−シクロプロピルメチルインドール−５−イル基、１−シクロヘキシルメチルインドール−５−イル基、１−シクロプロピルカルボニルインドール−５−イル基、１−ベンゾイルインドール−５−イル基、１−（フラン−２−カルボニル）インドール−５−イル基、１−（１−メチルピロール−２−カルボニル）インドール−５−イル基、５−クロロインドール−３−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、１−メチルインドール−２−イル基、１−（５−メチルイソオキゾール−３−イルメチル）インドール−５−イル基、１−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）インドール−５−イル基、
フェニル基、またはフリル基であり；
前記フェニル基は、フッ素原子、ニトロ基、カルボキシル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、フェニル基、ｔ−ブチル基、Ｃ１−６アルキレンジオキシ基、イミダゾリル基、Ｃ１−３アルキルイミダゾリル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキルイミダゾリル基、−ＳＯ2ＮＨＣＨ3、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ2ＮＨＰｈ、ＳＯ2ＮＰｈ2、
ピロリジニル基（ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を置換基に有していてもよい。）、
ピペリジル基（該ピペリジル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ピロリジニル基、カルボキシル基、およびフルオロフェニル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい。）、および
ピペラジニル基（該ピペラジニル基は、メチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル基、フェニル基、フルオロフェニル基、ベンゾイル基、フラン−３−カルボニル基、イソキサゾール−４−カルボニル基、メチルスルホニル基、およびトシル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい。）から選ばれる基で置換されてもよく；
前記フリル基は、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシスルホニル基、フェニル基（該フェニル基は、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびメチルカルボニル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい。）、Ｎ−メチルピラゾリル基およびＮ−ベンジルピラゾリル基から選ばれる置換基を有していてもよく；
または、前記Ｒ4は、式（ＩＩＩ）
−Ａｒ1−Ｏ−Ｒ6（ＩＩＩ）
（式中、Ａｒ1はフェニル基、メトキシフェニル基またはエトキシフェニル基を示し；
Ｒ6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルフリルメチル基、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ベンゾトリアゾールメチル基、ｐ−（ｔ−ブチルフェニル）スルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、―ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＲgＣＯ−ＣＨ2−（式中、Ｒgは、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、ｎ―プロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ピペリジル基またはモルホリニル基を示す。）、フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、またはフリル基を示し、該フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基およびフリル基は、メチル基、エチル基、ニトロ基、−ＣＯ2Ｍｅおよび−ＣＯ2Ｅｔから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
または、前記Ｒ4は、式（ＩＶ）
Figure 2006129587
（式中、Ｒ7は−ＣＨ=Ｃ(ＣＨ3)2、−ＣＨ=ＣＨＰｈ、フリル基、ナフチル基、またはフェニル基であり；
該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）で示される化合物。
（ｉｖ）Ｒ4が、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、ベンゾフラニル基、または、キノキサリニル基を示し、
該フェニル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、ベンゾフラニル基、または、キノキサリニル基は、それぞれ独立に、下記Ｄ群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
Ｄ群：ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基、イソオキサゾリルＣ１−３アルキル基（前記イソオキサゾリル環はＣ１−３アルキル基を置換基に有していてもよい。）、Ｃ１−６アルキレンジオキシ基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、フリルカルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基、Ｎ−メチルピロリルカルボニル基、
フェニル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基；
前記Ｄ群中、フェニル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基は、それぞれ独立に、下記Ｅ群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい；
Ｅ群：ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、フェニル基、ハロフェニル基、ベンジル基、メタンスルホニル基、フリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基；
Ｒ4は、下記式（ＩＩＩ）で表される基であってもよく；
−Ａｒ1−Ｏ−Ｒ6（ＩＩＩ）
（式中、Ａｒ1はフェニルまたはＣ１−３アルコキシフェニル基を示し；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、イソオキサゾリル基またはフリル基を置換基に有していてもよく、該イソオキサゾリル基、フリル基は、それぞれ独立に、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）、Ｃ３−８シクロアルキルメチル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル基、ジＣ１−３アルキルアミノＣ１−６アルキル基、ｐ−トルエンスルホニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ6-10アリールＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アリール基、Ｃ6-10アリールＣ1-6アルキル基のアリール部分は、ニトロ基およびＣ1-3アルコキシカルボニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、または、
ＲgＣＯ−ＣＨ2−（式中、Ｒgは、ピペリジル基、モルホリニル基または−ＮＲ1gＲ2gを示す（式中、Ｒ1gおよびＲ2gは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ6-10アリール基を示す。））を示し；
Ｒ4は、下記式（ＩＶ）で表される基であってもよい；
Figure 2006129587
（式中、Ｒ7は、Ｃ2-6アルケニル基、フェニル基、−ＣＨ=ＣＨＰｈ、フリル基、またはナフチル基を示し；
前記フェニル基、フリル基、ナフチル基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子およびＣ1-3アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）〕で示される化合物。
（ｖ）Ｒ4が、ナフチル基、キノキサリニル基、ベンゾフラニル基、
１−ベンジルインドール−５−イル基、１−（３，５−ジメチルイソキサゾ−ル−４−イルメチル）インドール−５−イル基、１−ベンジルインドール−５−イル基、１−メチルインドール−５−イル基、１−メチルインドール−２−イル基、１−シクロプロピルメチルインドール−５−イル基、１−シクロヘキシルメチルインドール−５−イル基、１−シクロプロピルカルボニルインドール−５−イル基、１−ベンゾイルインドール−５−イル基、１−（フラン−２−カルボニル）インドール−５−イル基、１−（１−メチルピロール−２−カルボニル）インドール−５−イル基、５−クロロインドール−３−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、１−メチルインドール−２−イル基、１−（５−メチルイソオキゾール−３−イルメチル）インドール−５−イル基、１−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）インドール−５−イル基、
フェニル基、またはフリル基であり；
前記フェニル基は、モルホリニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、フェニル基、ｔ−ブチル基、Ｃ1-6アルキレンジオキシ基、イミダゾリル基、
ピロリジニル基、
ピペリジル基（該ピペリジル基は、ヒドロキシメチル基およびカルボキシル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい。）、および
ピペラジニル基（該ピペラジニル基は、メチル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、フェニル基、フルオロフェニル基、ベンゾイル基、フラン−３−カルボニル基、イソキサゾール−４−カルボニル基、メチルスルホニル基、およびトシル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい。）から選ばれる基で置換されてもよく；
前記フリル基は、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、フェニル基（該フェニル基は、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびメチルカルボニル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい。）、Ｎ−メチルピラゾリル基およびＮ−ベンジルピラゾリル基から選ばれる置換基を有していてもよく；
または、前記Ｒ4は、式（ＩＩＩ）
−Ａｒ1−Ｏ−Ｒ6（ＩＩＩ）
（式中、Ａｒ1はフェニル基、メトキシフェニル基またはエトキシフェニル基を示し；
Ｒ6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルフリルメチル基、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ｐ−トルエンスルホニル基、ＲgＣＯ−ＣＨ2−（式中、Ｒgは、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、フェニルアミノ基、ピペリジル基またはモルホリニル基を示す。）、フェニル基、ベンジル基、またはイソオキサゾリルメチル基を示し、該フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基は、メチル基、エチル基、ニトロ基および−ＣＯ2Ｍｅから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
または、前記Ｒ4は、式（ＩＶ）
Figure 2006129587
（式中、Ｒ7は、−ＣＨ=ＣＨＰｈ、フリル基、ナフチル基、またはフェニル基であり；
該フェニル基は、ハロゲン原子およびＣ1-3アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）で示される化合物。
上記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ4における好ましい態様は、それぞれ、任意に組み合わせることができる。
以下、一般式（Ｉ）で表される具体的な化合物の例を下記表に挙げるが、本発明は、以下に列挙された化合物に限定されるものではない。
Figure 2006129587
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これらの例示化合物のうち、好ましくは、上記例示化合物番号２、３、５、６、７、９、１０、１１、１２、１４、１５、１６、１９、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２９、３０、３１、３３、３５、３７、４０、４２、４４、４５、４６、４８、５０、５１、５２、５４、５６、５８、５９、６０、６２、６４、６６、６７、６９、７０、７１、７２、７３、７５、７７、７８、７９、８０、８８、８９、９０、９３、９４、９５、９７、９８、９９、１００、１０５、１０６、１０８、１０９、１１０、１１１、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３２、１３３、１３４、１３７、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６４、１６８、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８３、１８４、１８５、１８８、１９０、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７２５７，２５８、２５９、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、３００、３０１、３０２、３０３、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８３、３８６、３８７、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０４、４０５、４０６、４０７、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１８、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２８、４２９、４３０、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５４、４５６、４６４、４６５、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５０６、５０８、５１０、５１１、５１２、５１３、５１４、５１５、５１６、５１７、５１８、５１９、５２０、５２２、５２４、５２５、５２６、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４が挙げられる。
さらに好ましくは、上記例示化合物番号２、３、６、９、１１、１２、１４、１５、１６、１９、２２、２４、２５、２７、２９、３０、３３、３７、５０、５４、５６、５８、５９、６９、７０、７１、７３、７５、７７、７８、９４、９７、９８、９９、１０８、１１０、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３３、１３４、１３７、１４０、１４１、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５４、１５６、１５７、１５９、１６４、１６８、１７０、１７１、１７６、１７７、１７９、１８０、１８３、１８４、１８５、１８８、１９０、１９５、１９６、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１８、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５８、２５９、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７１、２７２、２７４、２７５、２７７、２７９、２８０、２８１、２８３、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９５、２９６、２９７、２９８、３００、３０１、３０２、３０３、３０５、３０６、３０７、３０８、３１０、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３９、３４０、３４１、３４５、３４６、３４７、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８６、３８７、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９７、４０１、４０２、４０６、４０７、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１８、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２８、４２９、４３０、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４７、４４８、４４９、４５１、４５２、４５４、４５６、４６４、４６５、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５０４、５０５、５１２、５１８、５１９、５２０、５２２、５２５、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３４、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５５６が挙げられる。
より好ましくは、上記例示化合物番号１１、１２、１４、１５、１６、１９、２７、５８、７１、７７、９４、１１０、１１５、１１７、１１９、１２０、１２７、１２８、１２９、１３３、１３４、１４０、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５４、１６４、１６８、１７０、１７６、１８５、１９５、１９６、１９９、２０１、２０８、２１０、２１３、２１６、２２０、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３３、２３４、２３５、２３６、２３８、２３９、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２５８、２５９、２６１、２６２、２６６、２６７、２７２、２７７、２７９、２８１、２８３、２８７、２９０、２９６、２９８、３００、３０１、３０２、３０３、３０５、３０８、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１８、３１９、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３３０、３３４、３４０、３４６、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６４、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３９０、３９１、３９２、４１０、４１１、４１３、４２１、４２３、４２４、４２５、４２９、４３０、４３３、４３４、４３８、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４７、４４８、４４９、４５２、４５４、４５６、４６５、４７４、４７５、４７６、４７７、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９、５００、５０１、５０２、５０３、５１９、５２２、５２７、５２８、５２９、５３０、５３１、５３２、５３３、５３６、５３７、５３８、５３９、５４０、５４１、５４２、５４３、５４４、５５６が挙げられる。
［一般合成方法］
本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造方法について以下に示す。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキ−ム１に示すように、溶媒中、適当な酸または塩基の存在下、テトラゾ−ル（ＶＩ）とアルデヒド（ＶＩＩ）を用いるアルド−ル反応と、引き続き進行する脱水反応等とによって製造できる。
（スキーム１）
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式中、Ｒ1〜Ｒ4は前記記載の定義と同じである。
本反応のスキ−ム１における酸または塩基の存在下で行うアルド−ル反応と引き続き進行する脱水反は、一般に周知の方法で行うことが可能である。
前記溶媒としては、たとえば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル等のアルコ−ル系溶媒、ジエチルエ−テル、テロラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエ−テル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等を挙げることができる。これらのうち、好ましくはエタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、テトレヒドロフランであり、さらに好ましくはエタノ−ルである。エタノールを用いることで十分満足する結果が得られる。
前記酸としては、ギ酸、酢酸、弱酸、リン酸等の中程度の酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等の強酸等を挙げることができる。このうち、好ましくは酢酸であり、酢酸を用いることで十分満足する結果が得られる。
用いる酸の等量は特に限定されないが、通常アルデヒドに対し１〜５０当量、好ましくは１〜２０当量、より好ましくは３〜１５当量を用いることで十分満足する結果が得られる。
反応温度は通常２０〜１５０℃の範囲、好ましくは３０〜１００℃、より好ましくは５０〜８０℃の範囲である。反応時間は通常１〜１００時間、好ましくは２〜５０時間、より好ましくは４〜２４時間の範囲である。
これらの反応に用いる原料化合物は、市販されているものをそのまま利用できる。また、市販されていないものについても以下に示す文献、特許記載の当業者には周知の方法を適用して製造することができる。
ピラゾロン誘導体についてはＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ.，３１，３３６１−３３７６−１８４，２００１に開示される、当業者には周知な方法を適用して製造することができる。
アルデヒド誘導体についてはＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ，１５，１７８，１９８２に開示される、当業者には周知な方法を適用して製造することができる。
以上が本発明にかかる化合物（Ｉ）の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。
本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよいプロドラッグまたは塩またはそれらの水和物あるいは溶媒和物の状態に常法に従って変換することができる。また、本発明に係る化合物（Ｉ）が化合物（Ｉ）のプロドラッグまたは塩または化合物（Ｉ）の水和物もしくは溶媒和物として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。
本発明に係る上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、ＩκＢαのユビキチン化を阻害する作用を有しており、ＩκＢαに対するユビキチン化の阻害薬の有効成分として有用である。ＩκＢαのユビキチン化を阻害する物質は、ＩκＢαのユビキチン−プロテアソーム系を介した分解機構を阻害し、ＩκＢαを安定化することにより炎症に関与する転写因子であるＮＦκＢの機能を抑制し、その結果として抗炎症作用や抗癌作用を示す。従って、本発明により提供される上記阻害薬は、炎症性疾患の予防および／または治療や、悪性腫瘍の治療のための医薬として有用である。
より具体的には、本発明の化合物は、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎などの炎症または潰瘍性疾患、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風などの関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症などの自己免疫疾患、気管支喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等のアレルギー性疾患、狭心症、心筋梗塞などの虚血性疾患、動脈硬化などの炎症性疾患の予防および／または治療、胃癌、肺癌、肝臓癌、大腸癌、膵臓癌、腎臓癌、食道癌、脳腫瘍などの固形癌、白血病、悪性リンパ腫などの悪性腫瘍の治療のために用いることができる。もっとも、本発明の阻害薬の適用対象は、上記に例示した具体的疾患に限定されることはない。
本発明の阻害薬としては、式（Ｉ）で表わされる化合物および生理学的に許容されるそのプロドラッグまたは塩、並びにそれらの水和物およびそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質をそのまま用いてもよいが、通常は有効成分である上記物質と製剤学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態として調製されることが好ましい。有効成分である上記物質または製剤用添加物は、それぞれ１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明にかかる化合物もしくはそのプロドラッグまたは塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。
製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
例えば経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容されるプロドラッグまたは塩、それらの水和物もしくは溶媒和物と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などが挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
本発明にかかる化合物もしくはそのプロドラッグまたは塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。
経口投与に適する製剤としては、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、懸濁剤などを挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、例えば、静脈内、筋肉内、または皮下用の注射剤、点滴剤、坐剤、外用剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤などを挙げることができるが、製剤の形態はこれらに限定されることはない。
これらの製剤の製造方法は、当業者に利用可能なものであれば特に限定されることはなく、当業者は製剤の製造にあたって１種または２種以上の適宜の製剤用添加物を選択して用いることができる。有効成分をリポソームなどに封入した医薬組成物や、さらにリポソームに抗体を結合した医薬組成物を用いることにより、標的器官に対する親和性や選択性を改善することができる場合がある。
本発明にかかる医薬の投与経路および投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として１日あたり、約０．０１−１０００ｍｇを１日１−数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常約１μｇ／ｋｇ−３０００μｇ／ｋｇ程度である。
本発明の別の態様は、上記の阻害薬の製造のための上記一般式（I）で表される化合物または生理学的に許容されるその塩の使用である。
またさらに、別の態様としては、炎症性疾患の予防および／または治療方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物または生理学的に許容されるそのプロドラッグまたは塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の予防および／または治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が挙げられ、あるいは、悪性腫瘍の治療方法であって、上記一般式（I）で表される化合物または生理学的に許容されるそのプロドラッグまたは塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物塩の予防および／または治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が挙げられる。
なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
本発明の化合物は、ＩκＢαのユビキチン化を阻害することによりＮＦκＢの活性化を抑制する。したがって、ＮＦκＢの関与する炎症性疾患や癌の等の疾患の予防または治療薬に有用である。
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を参考例に示す。
［参考例１］
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１４．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍｌ）にピリジン（０．８１ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を０℃以下で加え、−５℃で０．５時間撹拌した。続いて０℃以下で３，４−ジメトキシベンゾイルクロライド（２．００ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、−５℃で０．５時間、０℃で０．５時間、そして２５℃で０．５時間撹拌後氷冷下１Ｍ塩酸（３０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、ジクロロメタンを留去、エタノール（３０ｍｌ）に再度溶解し、１．５時間還流、室温で１０時間撹拌、そして６０℃で１４時間撹拌した後、エタノールを留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：テトラヒドロフラン＝３：１）で精製して無色油状物（２．２７ｇ，収率９０％）が得られた。
［参考例２］
３−オキソ−４−フェニルブチル酸エチル
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１４．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）とベンゾイルクロライド（１．１６ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を用い、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルの合成法方と同様の操作を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して無色油状物（１．８３ｇ，収率９５％）が得られた。
［参考例３］
４−（３−フラン−３−イル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）安息香酸
４−ヒドラジン安息香酸（２．１８ｇ，１０ｍｍｏｌ）と３−フラン−３−イル−３−オキソ−プロピオン酸エチル（１．５８ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶かし、２５℃で２時間撹拌、１０時間還流した。続いてエタノールを留去し、得られた残渣からヘキサン／酢酸エチル／テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、淡黄色固体（２．３７ｇ，収率９０％）が得られた。
［参考例４］
４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドピラゾール−１−イル］安息香酸
４−ヒドラジン安息香酸（２．１８ｇ，１０ｍｍｏｌ）と３−（３，４−ジメドキシフェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチル（２．５２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を用い、４−（３−フラン−３−イル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）安息香酸の合成方法と同様の操作を行い、ヘキサン／酢酸エチル／テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、淡黄色固体（３．０３ｇ，収率８９％）が得られた。
［参考例５］
４−（３−ベンジル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）安息香酸
４−ヒドラジン安息香酸（２．１８ｇ，１０ｍｍｏｌ）と３−オキソ−４−フェニルブチル酸エチル（２．０６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を用い、４−（３−フラン−３−イル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）安息香酸の合成方法と同様の操作を行い、ヘキサン／酢酸エチル／テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、淡黄色固体（２．５３ｇ，収率８６％）が得られた。
［参考例６］
４−［３−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル］安息香酸
４−ヒドラジン安息香酸（２．１８ｇ，１０ｍｍｏｌ）と５−メトキシ−３−オキソ−ペンタン酸メチル（１．４６ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を用い、４−（３−フラン−３−イル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）安息香酸の合成方法と同様の操作を行い、ヘキサン／酢酸エチル／テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、淡黄色固体（２．２６ｇ，収率８６％）が得られた。
［参考例７］
４−（３−メトキシメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）安息香酸
４−ヒドラジン安息香酸（２１．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）と４−メトキシ−３−オキソ−ブチル酸メチル（１．３０ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を用い、４−（３−フラン−３−イル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）安息香酸の合成方法と同様の操作を行い、ヘキサン／酢酸エチル／テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、淡黄色固体（１．９９ｇ，収率８０％）が得られた。
［参考例８］
５−（２−フルオロ−フェニル）−フラン−カルバルデヒド
Ａｒ雰囲気下、５−ブロモ−フラン−２−カルバルデヒド（１．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）と２−フルオロベンゼンボロン酸（１．４０ｇ，１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かし、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２９．０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、６０℃で１４時間撹拌した。反応混合液をろ紙でろ過し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して淡黄色固体（１．４８ｇ，収率７８％）が得られた。
［参考例９］
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルアルデヒド
Ａｒ雰囲気下、５−ブロモ−２−フルアルデヒド（１．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）と１−メチル−４−［（４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，３，２−ジオキサボラン））−１Ｈ−ピラゾール−（２．０８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を用い５−（２−フルオロ−フェニル）−フラン−カルバルデヒドの合成方法と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して淡黄色固体（１．２３ｇ，収率７０％）が得られた。
［参考例１０］
４−モルホリン−１−イル−ベンズアルデヒド
ｐ−フルオロベンズアルデヒド（１．０７ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（２．５２ｇ，２０ｍｏｌ）、モルホリン（８１４ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合液をろ紙でろ過し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して淡黄色固体（１．１５ｇ，収率６０％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．８１（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．９３（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９４（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．３７（２Ｈ，ｍ）．
［参考例１１］
４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）ベンズアルデヒド
ｐ−フルオロベンズアルデヒド（１．０７ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）と１−フェニルピペリジン（１．５３ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を用い、４−モルホリン−１−イル−ベンズアルデヒドの合成方法と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して淡黄色固体（１．８６ｇ，収率７０％）が得られた。
［参考例１２］
１−（４−ホルミルフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ｐ−フルオロベンズアルデヒド（１．０７ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）とイソニペコチン酸（１．２９ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を用い、４−（１−モルホリン）ベンズアルデヒドの合成方法と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して淡黄色固体（１．５１ｇ，収率６５％）が得られた。
［参考例１３］
５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−フラン−２−カルバルデヒド
５−ブロモ−フラン−２−カルバルデヒド（１．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシピペリジン（１．０２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を用い４−モルホリン−１−イル−ベンズアルデヒドの合成方法と同様の操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して淡黄色固体（１．５６ｍｇ，収率８０％）が得られた。
［参考例１４］
２−（４−ホルミルフェノキシ）−Ｎ−フェニルアセトアミド
無水条件下、臭化ブロモアセチル（２．０２ｇ，１０ｍＭ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かし、０℃以下でトリエチルアミン（３．０５ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）とアニリン（９１３ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え１時間撹拌した。その後４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２２ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻し４０時間撹拌した。その後氷冷下、反応混合液に１Ｍ塩酸（１５ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ紙でろ過、溶媒留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して淡黄色固体（１．９１ｇ，収率７５％）が得られた。
［参考例１５］
４−ベンジロキシ３−メトキシ−ベンズアルデヒド
Figure 2006129587
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１．５２ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かし、０℃以下でトリエチルアミン（１．５３ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（１．１９ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）、そしてヨウ化ナトリウム（９９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。その後氷冷下、反応混合液に１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ紙でろ過、溶媒留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して淡黄色固体（２．１８ｇ，収率９０％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．８４（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．４６（７Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ）．
［参考例１６］
Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−ベンズアミド
４−アミノベンゼンカルボン酸メチル（１．５１ｇ，１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かし、０℃以下でトリエチルアミン（１．５３ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）と塩化ベンゾイル（１．１６ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間、室温で１時間撹拌した。氷冷下、反応混合液に１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ紙でろ過し、溶媒留去した。
次に残渣をジエチルエ−テル（５０ｍｌ）に溶かし、０℃でリチウムアルミニウムハイドライド（３８０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え２０℃で５時間撹拌し、氷冷下、反応混合液に１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ紙でろ過し、溶媒留去した。残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かし、０℃でＭＳ４Ａ（ｐｏｗｄｅｒ，３．０ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド一水和物（１．３５ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え０℃で１時間撹拌後、テトラプロピル過ルテニウム酸アンモニウム（１７５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え０℃で１時間、室温で１時間撹拌した。
反応混合液をろ紙でろ過し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して淡黄色固体（１．４６ｇ，収率６５％）が得られた。
［実施例１］
一般的合成法
ピラゾロン（０．０５ｍＭ）とアルデヒド（０．０５ｍＭ）をエタノール（０．５ｍｌ）に溶かし、酢酸（０．４ｍｌ，０．７５ｍＭ）を加えた後、２０℃で１時間、６０〜７０℃で１４時間撹拌する。エタノールと酢酸を留去後、再結晶やＨＰＬＣを用いた精製により目的物を得た。(表１に得られた化合物の構造を示し、表２に1Ｈ ＮＭＲのデータ、ＭＷ、ＨＰＬＣデータを示す。)
［実施例２］
４−｛３−ベンジル−４−［５−（２−フルオロフェニル）−フラン−２−イルルメチレン］５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル｝安息香酸（化合物２６７）
４−（３−ベンジル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）安息香酸（１４．７ｍｇ，０．０５ｍＭ）と５−（２−フルオロ−フェニル）−フラン−カルバルデヒド（９．５ｍｇ，０．０５ｍＭ）を用い、上記実施例１の一般的合成法と同様な操作を行いｎ−ヘキサン／テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、橙色固体（１８．７ｍｇ，収率８０％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６８（０．９Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ），８．０２−８．１２（５．１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．６７（９Ｈ，ｍ），４．５７（０．２Ｈ，ｓ），４．１９（１．８Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）＝４６７（Ｍ＋Ｈ）+．
［実施例３］
４−［４−（４−ベンジロキシ−３−メトキシベンジリデン）−３−フラン−３−イル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル］安息香酸（化合物５５６）
４−（３−フラン−３−イル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）安息香酸（１３．５ｍｇ，０．０５ｍＭ）と４−ベンジロキシ３−メトキシ−ベンズアルデヒド（１２．１ｍｇ，０．０５ｍＭ）を用い、上記実施例１の一般的合成法と同様な操作を行いｎ−ヘキサン／テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、橙色固体（１５．８ｍｇ，収率６４％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．２０−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．１０（２Ｈ，ＡＢｔｙｐｅ，Ｊ＝７４．８７，８．９４Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｓ），７．３７−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ）．
［実施例４］
４−［４−（ベンジォキシ−３−メトキシ−ベンジリデン）−３−メトキシメチル−５−オキソ４，５−ジヒドロキシ−ピラゾール−１−イル］安息香酸（化合物２３４）
４−（３−メトキシメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）安息香酸（１２．２ｍｇ，０．０５ｍＭ）と４−ベンジロキシ３−メトキシ−ベンズアルデヒド（１２．１ｍｇ，０．０５ｍＭ）を用い、上記実施例１の一般的合成法と同様な操作を行いｎ−ヘキサン／テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、橙色固体（１４．９ｍｇ，収率６３％）が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），７．９２−８．１１（６Ｈ，ｍ），７．２９−７．５０（６Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）＝４７４（Ｍ＋Ｈ）+．
［実施例５］
４−｛３−メチル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フラン−２−イルメチレン］５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル｝安息香酸（化合物４９５）
３−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（１１．０ｍｇ，０．０５ｍＭ）と５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フラン−２−カルボアルデヒド（８．８１ｍｇ，０．０５ｍＭ）を用い、上記実施例１の一般的合成法と同様な操作を行いｎ−ヘキサン／テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、橙色固体（１５．１ｍｇ，収率８０％）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）＝３７７（Ｍ＋Ｈ）+，３９９（Ｍ＋Ｎａ）+．
［実施例６］
３−（３−フラン―３−イル−４−（１Ｈ−インドール−イルメチレン）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）安息香酸（化合物４７５）
４−（３−フラン−３−イル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル）安息香酸（１３．５ｍｇ，０．０５ｍＭ）と１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（７．３ｍｇ，０．０５ｍＭ）を用い、上記実施例１の一般的合成法と同様な操作を行いｎ−ヘキサン／テトラヒドロフランにより析出した固体をろ取して、橙色固体（１５．６ｍｇ，収率８０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）＝３７６（Ｍ＋Ｈ）+．
上記実施例と同様の方法で、表１に示す構造の化合物を得た。得られた化合物のマススペクトルおよびＨＰＬＣ分析結果、1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）の分析結果を表４に記載する。なお、表４中の化合物は、上記、実施例２〜６に示した適切な溶媒を用いた再結晶以外にも、表４に示すＨＰＬＣ分析条件下での分取による精製も可能であった。
表４中の詳細なＨＰＬＣ分析条件を下記に記載する。
ＨＰＬＣ分析条件１：
カラム：ＳＹＮＥＲＧＩ ＭＡＸ−ＲＰ ４μｍ ３０ｘ４．６ｍｍ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）、溶媒Ａ：９０％ ０．１％ Ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｗａｔｅｒ／１０％ Ｍｅｔｈａｎｏｌ、溶媒Ｂ：１００％ ＭｅＯＨ、温度：３５℃、検出波長：２８０ｎｍ、
Figure 2006129587
Figure 2006129587
ＨＰＬＣ分析条件２：
カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ １００ｘ４．６ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、溶媒Ａ：ＭｅＯＨ、溶媒Ｂ：１％ Ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ Ｗａｔｅｒ、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度：室温、アイソクラティック（溶媒Ａと溶媒Ｂの混合比は表４中に記載）
Figure 2006129587
Figure 2006129587
Figure 2006129587
Figure 2006129587
Figure 2006129587
Figure 2006129587
Figure 2006129587
Figure 2006129587
Figure 2006129587
Figure 2006129587
Figure 2006129587
Figure 2006129587
Figure 2006129587
Figure 2006129587
Figure 2006129587
Figure 2006129587
Figure 2006129587
Figure 2006129587
Figure 2006129587
Figure 2006129587
上記一般式（Ｉ）で表される化合物がＩκＢαのユビキチン化を阻害する作用を有することは、以下に示した方法により容易に確認可能である。
方法１：ユビキチン化酵素活性の測定
（１）材料
ポリヒスチジンタグ（Ｈｉｓ）とＵＢＣＨ５ｂとの組換えベクターＨｉｓ−ＵＢＣＨ５ｂを作成し、大腸菌に導入し発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアガロース（キアゲン社）によりアフィニティ精製した。ＳＣＦ複合体蛋白質は、組み換えバキュロウィルス４種類（ＲＯＣ１、Ｃｕｌｌｉｎ１、Ｓｋｐ１、Ｈｉｓ−ＴｒＣＰ１）を作成し、昆虫細胞に４重感染して発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアガロースによりアフィニティ精製した。組み換えバキュロウィルスＨｉｓ−ＩＫＫβ、Ｈｉｓ−Ｅ１を作成し、それぞれ昆虫細胞に感染し発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアガロースによりアフィニティ精製した。グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼタグ（ＧＳＴ）とＩκＢαを融合させた組換えベクターＧＳＴ−ＩκＢαを作成し、大腸菌に導入して蛋白質を発現させ、グルタチオンセファロース（アマシャムバイオサイエンス）によりアフィニティ精製した。遺伝子組換体の作成は、全て既報のヒト由来シークエンスに基づき、ＰＣＲを用いて増幅後に組み換えを行った。
（２）アッセイ方法
ＩκＢαのリン酸化反応は、ＩκＢα，ＩＫＫβを含む上記アッセイ緩衝液（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），２ ｍＭ ＡＴＰ，５ ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．５ ｍＭ ＤＴＴ，０．１％ ＢＳＡ）を室温で１時間インキュベートすることにより行った。ユビキチン化反応は以下のように行った。リン酸化ＩκＢαに各濃度の化合物サンプル、ユビキチン、Ｅｕ（Ｋ）標識ユビキチン、Ｅ１、ＵｂｃＨ５ｂ、ＳＣＦ複合体を添加後、室温で３０分インキュベートした。ＥＤＴＡを添加することにより反応を停止させ、ＸＬ６６５標識抗ＧＳＴ抗体を含む上記レベレイション緩衝液（１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０），０．５Ｍ ＫＦ，０．１％ ＢＳＡ）を添加し、室温で２時間放置した。測定はＡＲＶＯ−ＨＴＳ（パーキンエルマー社）を用い、励起光３３７ｎｍで６２０ｎｍと６６５ｎｍの蛍光強度の比（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ×１０，０００）を測定した。
化合物サンプルを添加しないユビキチン化量をコントロール値として、ＳＣＦ複合体非存在下での値をアッセイのブランク値とした。化合物の阻害活性は、％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ＝１００−（化合物サンプル添加の値−ブランク値）／（コントロール値−ブランク値）×１００で示した。ＩＣ50値は、５０％阻害を示す化合物の濃度で示した。なお、Ｅｕ（Ｋ）標識ユビキチン、ＸＬ６６５標識抗ＧＳＴ抗体、ＸＬ６６５標識抗Ｈｉｓ抗体は、ＣＩＳバイオ・インターナショナル社より購入した。アッセイには、コースター社ｓｏｌｉｄ ｂｌａｃｋ ｐｌａｔｅ（９６穴）を用いた。
方法２：ＩＣＡＭ−１発現活性の測定
２．０×１０4個のＨＴ−２９細胞（ＡＴＣＣ）を９６ウェルプレートに蒔き、１０％非働化牛胎児血清を含む、ＭｃＣｏｙ'５Ａ ｍｅｄｉｕｍ（ＧＩＢＣＯ社）を用いて４８時間培養した。培養液を除き、評価化合物（ＤＭＳＯ最終濃度、０．５％）を含む培養液を添加し、３７℃で３０分間培養した。３０ｎｇ／ｍｌのヒトＴＮＦα（ＧＩＢＣＯ社）を添加し、３７℃で４時間培養した。洗浄液（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ）で１回洗浄後、氷冷メタノールを添加し、氷上で１０分放置し固定した。メタノール除去後、１％ＢＳＡを含むＰＢＳを添加し、室温で３０分放置してブロッキングを行った。抗ＩＣＡＭ−１抗体（サンタ・クルーズ社）を添加し、室温で１時間放置した。洗浄液で洗浄後、ＰＯＤ標識２次抗体を添加し、室温で３０分放置した。洗浄後、１ｍＭ ＴＭＢＺ、０．０３％ Ｈ2Ｏ2を含む１００ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ４．２）を１００μｌ添加し、室温で１５分反応させた。２Ｎ Ｈ２ＳＯ４、１００μｌで反応を停止後、ＡＲＶＯ−ＨＴＳ（パーキンエルマー社）を用い、４５０ｎｍの吸光度を測定した。
上記細胞評価試験の際には、細胞毒性試験を並行して実施した。同様にＨＴ−２９細胞培養した細胞を化合物とＴＮＦαで処理した後、培養液にＷＳＴ試薬（同仁化学研究所）を添加し、３７℃で１時間インキュベーション後、４５０ｎｍでの吸光度を測定した。
細胞をＴＮＦαにより刺激するとＩκＢαはユビキチン化後に分解され、ＮＦκＢを活性化し、接着因子ＩＣＡＭ−１の発現を促進する。したがって、上記記載のＩＣＡＭ−１の発現抑制を指標に化合物の細胞での有効性を判定できる。また、同時に測定した細胞毒性試験において、化合物の細胞毒性がないことを示すことができる。
方法３：細胞内蛋白分解活性の測定
２．０ｘ１０５個のＨｅＬａ細胞（ＡＴＣＣ）を、１２ウェルプレートに蒔き、１０％ 非働化牛胎児血清を含むＭｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ'ｓ Ｍｅｄｉｕｍ （ＭＥＭ）（ＧＩＢＣＯ社）を用いて終夜培養した。化合物を添加し、３７℃で３０分間処理した。３０ｎｇ／ｍｌのヒトＴＮＦαを添加し、３７℃で３０分インキュベーションした後、細胞を回収し、細胞溶解液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），６０ ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ， ０．１％ ＮＰ−４０，１ｍＭ ＤＴＴ，Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｈｅｉｍ社））を加え、蛋白量５μｇをＳＤＳ−ＰＡＧＥ ゲルにアプライした。電気泳動後、ニトロセルロース膜にトランスファーし、抗ＩκＢα抗体によりウェスタンブロティングで細胞内ＩκＢαを検出した。
ｐ５３分解活性の測定は、ＩκＢαの測定と同様に前培養したＨｅＬａ細胞に化合物を添加し、３７℃で６時間インキュベーションした後、培養液を除き、細胞を回収した。５，０００ ｒｐｍ、５分遠心したペレットに、ＰＢＳ １００μｌを加え、１５秒間ソニケーションした後、蛋白量５μｇを４〜１０％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥ ゲルにアプライした。電気泳動後、ニトロセルロース膜にトランスファーし、抗ｐ５３抗体（サンタ・クルーズ社）によりウェスタンブロティングで細胞内ｐ５３を検出した。
細胞をＴＮＦαにより刺激するとＩκＢαはユビキチン化後にプロテアソームにより分解される。したがって、上記記載のＩκＢαタンパク質の細胞内での分解抑制を調べることにより、細胞内での化合物の有効性を判定できる。また、化合物の分解阻害活性がＩκＢαに選択的であるかは、別のユビキチンリガーゼ（Ｅ３）によって分解されるｐ５３蛋白質の分解阻害活性を検出することにより判別できる。
方法４：細胞でのＬＰＳ誘導ＴＮＦα産生の測定
１．０×１０５個のヒト単球細胞株ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ）を９６ウェルプレートで１０％非働化牛胎児血清を含む、ＲＰＭＩ１６４０（ＧＩＢＣＯ社）を用いて培養した。評価化合物（ＤＭＳＯ最終濃度、０．５％）を含む培養液を添加し、３７℃で３０分間、培養した。次にＬＰＳ（リポポリサッカライド）（シグマアルドリッチ社）を１μｇ／ｍｌ添加し、３７℃で８時間培養した。培養上清を回収後、ヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡ定量キット（アマシャムバイオサイエンス社）を用いて測定した。細胞毒性試験は、細胞を同様に化合物とＬＰＳ処理後、８時間培養した細胞を化合物とＬＰＳで処理した後、培養液にＷＳＴ試薬を添加し、３７℃で４時間インキュベーション後、４５０ｎｍでの吸光度を測定した。
方法５：マウスでのＬＰＳ誘導ＴＮＦα産生の測定
投与化合物は、０．５％（ｗ／ｖ）カルメロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）溶媒に懸濁し、用事調製した。８週齢Ｂａｌｂ／ｃマウス（雌）を用いて、ＬＰＳ（リポポリサッカライド）投与３０分前に、溶媒（コントロール群）または、本発明の化合物（化合物投与群）を腹腔投与した。ＬＰＳ投与（２．５μｇ／５００μｌ ｉｎ ＰＢＳ）９０分後に、マウス腋下静脈から採血した。得られた血液を、血清／血漿分離剤入り採血管に移して、１２，０００ｒｐｍで４℃、１０分間遠心分離し血漿を回収した。得られたマウス血漿中のＴＮＦαはＢＤ ＯｐｔＥＩＡＴＭ ＥＬＩＳＡ Ｓｅｔ（ＢＤバイオサイエンス社）を用いて測定した。
細胞や動物をＬＰＳで刺激すると、ＩκＢαはユビキチン化を経てプロテアソームにより分解される。ＩκＢαの分解により、ＮＦκＢの活性化を介し、炎症性サイトカインＴＮＦαの発現を促進する。したがって、上記記載の細胞や動物での炎症性サイトカインＴＮＦα産生抑制効果を調べることにより、細胞や動物での化合物の有効性を判定できる。
表１で示される化合物に対し、上記方法（１）により酵素活性阻害を、上記方法（３）により細胞活性阻害を評価した。酵素活性阻害試験の結果を表５に、細胞活性阻害試験の結果を表６に示す。
表５、表６中の評価欄において「１」はＩＣ50:<１０μＭ、「２」はＩＣ50:１０〜２０μＭ、「３」はＩＣ50:<４０μＭであることを示す。
表５に示すとおり、本発明の化合物はＩＣ５０で４０μＭ以下の濃度でＩκＢαのユビキチン化酵素阻害活性を有しており、好ましい化合物においては、ＩＣ５０で１μＭ以下であった。
また表６に示すとおり、本発明の化合物は細胞評価実験においても、ＩＣ５０で４０μＭ以下の濃度で阻害活性を有しており、細胞内ではＩκＢαを蓄積させるがｐ５３を蓄積させなかった。
さらに好ましい化合物においては、マウスを用いた炎症モデル動物試験で阻害活性を有していた。
すなわち、本発明の最も好ましい化合物においては，ＩκＢαのユビキチン化酵素阻害活性を有し、細胞内ではＩκＢαを蓄積するがｐ５３蓄積活性を有さなかった。さらに、細胞評価実験でＴＮＦαで誘導されるＩＣＡＭ−１発現やＬＰＳ誘導で誘導されるＴＮＦα産生を抑制し、マウスでのＬＰＳ誘導ＴＮＦα産生の抑制が認められた。
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本発明の医薬組成物は、ＩκＢαのユビキチン化を阻害することによりＮＦκＢの活性化を抑制する。したがって、ＮＦκＢの関与する炎症性疾患や癌等の疾患の予防または治療薬に有用である。
本明細書における「プロドラッグ」とは、加溶媒分解によりまたは生理学的条件化で本発明の化合物中のＮＨ2、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏ．Ｍｅｄ．，２１５７−２１６１（１９８５）や「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻、分子設計１６３〜１９８に記載の基が挙げられる。
（ｉｖ）Ｒ4が、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、ベンゾフラニル基、または、キノキサリニル基を示し、
該フェニル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、ベンゾフラニル基、または、キノキサリニル基は、それぞれ独立に、下記Ｄ群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
Ｄ群：ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基、イソオキサゾリルＣ１−３アルキル基（前記イソオキサゾリル環はＣ１−３アルキル基を置換基に有していてもよい。）、Ｃ１−６アルキレンジオキシ基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、フリルカルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基、Ｎ−メチルピロリルカルボニル基、
フェニル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基；
前記Ｄ群中、フェニル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基は、それぞれ独立に、下記Ｅ群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい；
Ｅ群：ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、フェニル基、ハロフェニル基、ベンジル基、メタンスルホニル基、フリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基；
Ｒ4は、下記式（ＩＩＩ）で表される基であってもよく；
−Ａｒ1−Ｏ−Ｒ6（ＩＩＩ）
（式中、Ａｒ1はフェニルまたはＣ１−３アルコキシフェニル基を示し；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、イソオキサゾリル基またはフリル基を置換基に有していてもよく、該イソオキサゾリル基、フリル基は、それぞれ独立に、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）、Ｃ３−８シクロアルキルメチル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル基、ジＣ１−３アルキルアミノＣ１−６アルキル基、ｐ−トルエンスルホニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ6-10アリールＣ1-6アルキル基（該Ｃ 6-10 アリール基、Ｃ6-10アリールＣ1-6アルキル基のアリール部分は、ニトロ基およびＣ1-3アルコキシカルボニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、または、
ＲgＣＯ−ＣＨ2−（式中、Ｒgは、ピペリジル基、モルホリニル基または−ＮＲ1gＲ2gを示す（式中、Ｒ1gおよびＲ2gは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ6-10アリール基を示す。））を示し；
Ｒ4は、下記式（ＩＶ）で表される基であってもよい；
Figure 2006129587
（式中、Ｒ7は、Ｃ2-6アルケニル基、フェニル基、−ＣＨ=ＣＨＰｈ、フリル基、またはナフチル基を示し；
前記フェニル基、フリル基、ナフチル基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子およびＣ1-3アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。）〕で示される化合物。
方法５：マウスでのＬＰＳ誘導ＴＮＦα産生の測定
投与化合物は、０．５％（ｗ／ｖ）カルメロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）溶媒に懸濁し、用事調製した。８週齢Ｂａｌｂ／ｃマウス（雌）を用いて、ＬＰＳ（リポポリサッカライド）投与３０分前に、溶媒（コントロール群）または、本発明の化合物（化合物投与群）を腹腔投与した。ＬＰＳ投与（２．５μｇ／５００μｌ ｉｎ ＰＢＳ）９０分後に、マウス腋窩静脈から採血した。得られた血液を、血清／血漿分離剤入り採血管に移して、１２，０００ｒｐｍで４℃、１０分間遠心分離し血漿を回収した。得られたマウス血漿中のＴＮＦαはＢＤ ＯｐｔＥＩＡＴＭ ＥＬＩＳＡ Ｓｅｔ（ＢＤバイオサイエンス社）を用いて測定した。

Claims (24)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    Figure 2006129587
    〔式中、Ｒ1は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロアリール基を表し；
    前記Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、５〜１０員ヘテロアリール基、５〜８員ヘテロ環式基、および、−ＮＲ1d Ｒ2d （式中、Ｒ1d およびＲ2dは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）から選ばれる置換基を有していてもよく；
    前記アリール基およびＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基のアリール部分は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＮＲ1a Ｒ2a （式中、Ｒ1a およびＲ2a は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）、および−ＳＯ2Ｒb（式中、Ｒbは、ヒドロキシ基、ピペリジル基、ヒドロキシピペリジル基、または、−ＮＲ1b Ｒ2b （式中、Ｒ1b およびＲ2b は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を示す）からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
    または、Ｒ1は、式（ＩＩ）
    Figure 2006129587
    （式中、Ｒ5は、５〜１０員ヘテロアリール基、５〜８員ヘテロ環式基、または、−ＮＲ1c Ｒ2c （式中、Ｒ1c およびＲ2c は、それぞれ独立して水素原子、下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、または、ベンゾジオキソイルメチル基を示す）で表される基を示し、該５〜１０員ヘテロアリール基、５〜８員ヘテロ環式基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、ヒドロキシＣ６−１０アリール基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）で表される基を示し；
    Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、５〜１０員ヘテロアリール基、５〜８員ヘテロ環式基、−ＮＲ1d Ｒ2d （式中、Ｒ1d およびＲ2d は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）；
    Ｒ2は、前記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ＲeＣＯ−（式中、Ｒeは、ヘテロ環式基または−ＮＲ1eＲ2e （式中、Ｒ1e およびＲ2e は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を示し、ヘテロ環式基はＣ１−６アルコキシカルボニル基を置換基に有していてもよい）、５〜１０員ヘテロアリール基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基（前記アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基のアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）を示し；
    Ｒ3は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ3とＲ4とは、ＥおよびＺのいずれの異性体であってもよく；
    Ｒ4は、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または５〜８員ヘテロ環式基を示し、該Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、５〜８員ヘテロ環式基は、それぞれ独立に、下記Ｂ群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
    Ｂ群：ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、オキソ基、前記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（該アルキル基がイソオキサゾリル基を置換基に有する場合、該イソオキサゾリル基はＣ１−３アルキル基を置換基に有していてもよい）、Ｃ１−６アルキレンジオキシ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＲ1f Ｒ2f （式中、Ｒ1f およびＲ2f は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す）、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、５〜１０員ヘテロアリールカルボニル基、５〜１０員ヘテロアリール基または５〜８員ヘテロ環式基；
    前記Ｂ群中、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、５〜８員ヘテロ環式基は、それぞれ独立に、下記Ｃ群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい；
    Ｃ群：ハロゲン原子、前記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ６−１０アリール基、メタンスルホニル基、５〜８員ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールカルボニル基、；
    Ｒ4は、下記式（ＩＩＩ）で表される基であってもよく；
    −Ａｒ1−Ｏ−Ｒ6（ＩＩＩ）
    （式中、Ａｒ1はフェニル基またはＣ1-3アルコキシフェニル基を示し；
    Ｒ6は、水素原子、前記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基（該アルキル基が５〜１０員ヘテロアリール基を置換基に有する場合、該５〜１０員ヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基およびＣ１−６アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）、メタンスルホニル基、フェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−（ｔ−ブチル）フェニルスルホニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ1-6アルキル基（Ｒ6中、前記アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基のアリール部分は、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−３アルコキシカルボニル基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）、または、
    ＲgＣＯ−ＣＨ2−（式中、Ｒgは、ヘテロ環式基または−ＮＲ1g Ｒ2g を示す（式中、Ｒ1g およびＲ2g は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１０アリール基を示す））を示す；
    Ｒ4は、下記式（ＩＶ）で表される基であってもよい；
    Figure 2006129587
    （式中、Ｒ7は、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、またはフェニルエチレン基を示し；
    前記Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、フェニルエチレン基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基およびＣ１−３アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）〕で示される化合物もしくはその薬学的に許容されるプロドラッグまたは塩、またはその水和物もしくは溶媒和物を、有効成分として含有する、医薬組成物。
  2. 前記Ｒ1が、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ピリジル基であって；
    前記アリール基およびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基のアリール部分は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＳＯ2Ｒa（式中、Ｒaは、ヒドロキシ基、−ＮＨ2、ピペリジル基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す）および−ＮＲ1b Ｒ2b （式中、Ｒ1b およびＲ2b は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す）からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく；
    または、前記Ｒ1が、式（ＩＩ）
    Figure 2006129587
    （式中、Ｒ5は、−ＮＨ2、ベンゾジオキソイルメチルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノ（Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
    該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、ヒドロキシＣ６−１０アリール基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）で表される基である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記Ｒ1が、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、シクロヘキシル基、またはピリジル基であって；
    前記Ｃ６−１０アリール基およびＣ６−１０アリールＣ１−３アルキル基のアリール部分は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、−ＳＯ2Ｒa（式中、Ｒaは、ヒドロキシ基、−ＮＨ2、ピペリジル基、または、ヒドロキシピペリジル基を表す）および−ＮＲ1b Ｒ2b （式中、Ｒ1b およびＲ2b は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す）からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよく；
    または、前記Ｒ1が、式（ＩＩ）
    Figure 2006129587
    （式中、Ｒ5は、−ＮＨ2、ベンゾジオキソイルメチルアミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノ（Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル）アミノ基、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ基、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基またはモルホリニル基であり、
    該ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジル基は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、ヒドロキシＣ６−１０アリール基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）で表される基である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. Ｒ2が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、ＲeＣＯ−（式中、Ｒeは、ヘテロ環式基または−ＮＲ1e Ｒ2e （式中、Ｒ1e およびＲ2e は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を示し、ヘテロ環式基はＣ１−６アルコキシカルボニル基を置換基に有していてもよい）、フリル基、ピリジル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基（前記アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基のアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. Ｒ3が、水素原子である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
  6. Ｒ4が、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、ベンゾフラニル基、ジメチルピロリル基、ピリジル基、キノキサリニル基、ピラゾリニル基、またはピラゾリル基を示し、
    該フェニル基、ナフチル基、インドリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、ベンゾフラニル基、ジメチルピロリル基、ピリジル基、キノキサリニル基、ピラゾリニル基およびピラゾリル基は、それぞれ独立に、下記Ｄ群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
    Ｄ群：ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１−３アルコキシ基、カルボキシル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキル基、イソオキサゾリルＣ１−３アルキル基（前記イソオキサゾリル環はＣ１−３アルキル基を置換基に有していてもよい）、Ｃ１−３アルキルカルボニルオキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルキレンジオキシ基、フェニル基、−ＳＯ3Ｈ、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、フリルカルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基、Ｎ−メチルピロリルカルボニル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基；
    前記Ｄ群中、フェニル基、モルホリニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基は、それぞれ独立に、下記Ｅ群から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい；
    Ｅ群：ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルコキシカルボニル基、フェニル基、ハロフェニル基、ベンジル基、メタンスルホニル基、ピロリジニル基、フリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基；
    Ｒ4は、下記式（ＩＩＩ）で表される基であってもよく；
    −Ａｒ1−Ｏ−Ｒ6（ＩＩＩ）
    （式中、Ａｒ1はフェニルまたはＣ１−３アルコキシフェニル基を示し；
    Ｒ6は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、イソオキサゾリル基、フリル基またはベンゾトリアゾリル基を置換基に有していてもよく、該イソオキサゾリル基、フリル基、ベンゾトリアゾリル基は、それぞれ独立に、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）、Ｃ３−８シクロアルキルメチル基、ヒドロキシカルボニルＣ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル基、テトラヒドロフラニルメチル基、アミノＣ１−６アルキル基、モノＣ１−３アルキルアミノＣ１−６アルキル基、ジＣ１−３アルキルアミノＣ１−６アルキル基、メタンスルホニル基、フェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｐ−（ｔ−ブチル）フェニルスルホニル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基（該Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基のアリール部分は、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基、およびＣ１−３アルコキシカルボニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、または、
    ＲgＣＯ−ＣＨ2−（式中、Ｒgは、ピペリジル基、モルホリニル基または−ＮＲ1g Ｒ2g を示す（式中、Ｒ1g およびＲ2g は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１0アリール基を示す））を示し；
    Ｒ4は、下記式（ＩＶ）で表される基であってもよい；
    Figure 2006129587
    （式中、Ｒ7は、Ｃ２−６アルケニル基、フェニル基、フリル基、ナフチル基、またはフェニルエチレン基を示し；
    前記フェニル基、フリル基、ナフチル基、フェニルエチレン基は、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基およびＣ１−３アルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）〕で示される、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. Ｒ4が、フェニル基、ナフチル基、キノキサリニル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、または、フリル基であり；
    前記フェニル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、フェニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキレンジオキシ基、Ｃ１−３アルキルイミダゾリル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキルイミダゾリル基、−ＳＯ2ＮＲ1f Ｒ2f （式中、Ｒ1f およびＲ2f は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す）、ピロリジニル基（ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を置換基に有していてもよい）、ピペリジル基（ピペリジル基はヒドロキシ基、ピロリジニル基、カルボキシル基、フルオロフェニル基、ヒドロキシメチル基から選ばれる基で置換されてもよい）、ピペラジニル基（ピペラジニル基はフェニル基、フルオロフェニル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、フリルカルボニル基、イソオキサゾリルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、メタンスルホニル基から選ばれる基で置換されてもよい）から選ばれる基で置換されてもよく；
    前記インドリル基は、ハロゲン原子、ベンジル基、Ｃ１−３アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルメチル基、メチルイソオキサゾリルメチル基、ジメチルイソオキサゾリルメチル基、メチルチアゾリルメチル基、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル基、フリルカルボニル基、メチルピロリルカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基（アリール部分はＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）から選ばれる基で置換されてもよく；
    前記フリル基は、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、ヒドロキシスルホニル基、Ｎ−メチルピラゾリル基、Ｎ−ベンジルピラゾリル基、フェニル基（フェニル基はハロゲン原子、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルコキシカルボニル基、Ｃ１−３アルキルカルボニル基から選ばれる置換基を有していてもよい）から選ばれる基で置換されてもよい；
    または、前記Ｒ4は、式（ＩＩＩ）
    −Ａｒ1−Ｏ−Ｒ6（ＩＩＩ）
    （式中、Ａｒ1はフェニル基、メトキシフェニル基またはエトキシフェニル基を示し；
    Ｒ6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルフリルメチル基、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ベンゾトリアゾールメチル基、ｐ−（ｔ−ブチルフェニル）スルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＲgＣＯ−ＣＨ2−（式中、Ｒgは、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、ｎ−プロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ピペリジル基またはモルホリニル基を示す）、フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、またはフリル基を示し、該フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基およびフリル基は、メチル基、エチル基、ニトロ基、−ＣＯ2Ｍｅおよび−ＣＯ2Ｅｔから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
    または、前記Ｒ4は、式（ＩＶ）
    Figure 2006129587
    （式中、Ｒ7は−ＣＨ=Ｃ(ＣＨ3)2、−ＣＨ=ＣＨＰｈ、フリル基、ナフチル基、またはフェニル基であり；
    該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）で示される、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. Ｒ4が、ナフチル基、キノキサリニル基、チエニル基、チアゾリル基、ベンゾフラニル基、
    ４−クロロインドールー３−イル基、１−ベンジルインドール−５−イル基、１−（３，５−ジメチルイソキサゾ−ル−４−イルメチル）インドール−５−イル基、１−ベンジルインドール−５−イル基、１−メチルインドール−５−イル基、１−メチルインドール−２−イル基、１−シクロプロピルメチルインドール−５−イル基、１−シクロヘキシルメチルインドール−５−イル基、１−シクロプロピルカルボニルインドール−５−イル基、１−ベンゾイルインドール−５−イル基、１−（フラン−２−カルボニル）インドール−５−イル基、１−（１−メチルピロール−２−カルボニル）インドール−５−イル基、５−クロロインドール−３−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、１−メチルインドール−２−イル基、１−（５−メチルイソオキゾール−３−イルメチル）インドール−５−イル基、１−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）インドール−５−イル基、
    フェニル基、またはフリル基であり；
    前記フェニル基は、フッ素原子、ニトロ基、カルボキシル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、フェニル基、ｔ−ブチル基、Ｃ１−６アルキレンジオキシ基、イミダゾリル基、Ｃ１−３アルキルイミダゾリル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキルイミダゾリル基、−ＳＯ2ＮＨＣＨ3、−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ2ＮＨＰｈ、ＳＯ2ＮＰｈ2、
    ピロリジニル基（ピロリジニル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基を置換基に有していてもよい）、
    ピペリジル基（該ピペリジル基は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ピロリジニル基、カルボキシル基、およびフルオロフェニル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい）、および
    ピペラジニル基（該ピペラジニル基は、メチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル基、フェニル基、フルオロフェニル基、ベンゾイル基、フラン−３−カルボニル基、イソキサゾール−４−カルボニル基、メチルスルホニル基、およびトシル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい）から選ばれる基で置換されてもよく；
    前記フリル基は、ニトロ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシスルホニル基、フェニル基（該フェニル基は、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、およびメチルカルボニル基から選ばれる基を置換基に有していてもよい）、Ｎ−メチルピラゾリル基およびＮ−ベンジルピラゾリル基から選ばれる置換基を有していてもよく；
    または、前記Ｒ4は、式（ＩＩＩ）
    −Ａｒ1−Ｏ−Ｒ6（ＩＩＩ）
    （式中、Ａｒ1はフェニル基、メトキシフェニル基またはエトキシフェニル基を示し；
    Ｒ6は水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、ｔ−ブトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルフリルメチル基、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、ベンゾトリアゾールメチル基、ｐ−（ｔ−ブチルフェニル）スルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、―ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＲgＣＯ−ＣＨ2−（式中、Ｒgは、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、ｎ−プロピルアミノ基、フェニルアミノ基、ピペリジル基またはモルホリニル基を示す）、フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、またはフリル基を示し、該フェニル基、ベンジル基、イソオキサゾリルメチル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基およびフリル基は、メチル基、エチル基、ニトロ基、−ＣＯ2Ｍｅおよび−ＣＯ2Ｅｔから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい；
    または、前記Ｒ4は、式（ＩＶ）
    Figure 2006129587
    （式中、Ｒ7は−ＣＨ=Ｃ(ＣＨ3)2、−ＣＨ=ＣＨＰｈ、フリル基、ナフチル基、またはフェニル基であり；
    該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい）で示される、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
  9. 前記医薬組成物が、さらに薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１〜８に記載の医薬組成物。
  10. 請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物を含有する、ユビキチン化を阻害する蛋白質修飾阻害薬。
  11. 請求項１０に記載のユビキチン化を阻害する蛋白質修飾阻害薬を含有する、炎症性疾患の予防および／または治療剤。
  12. 請求項１０に記載のユビキチン化を阻害する蛋白質修飾阻害薬を含有する、悪性腫瘍治療剤。
  13. 請求項１０に記載のユビキチン化を阻害する蛋白質修飾阻害薬を含有する、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、糸球体腎炎、肺繊維症、固形腫瘍癌、狭心症、心筋梗塞、または、アルツハイマー病の治療剤。
  14. 請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物を含有する、炎症性疾患の予防および／または治療剤。
  15. 請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物を含有する、悪性腫瘍治療剤。
  16. 請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物を含有する、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、糸球体腎炎、肺繊維症、固形腫瘍癌、狭心症、心筋梗塞、または、アルツハイマー病の治療剤。
  17. 請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物の薬理学上有効量を患者に投与する、ユビキチン化を阻害することによる、ユビキチン化の異常が関与する疾患の治療方法。
  18. 請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物の薬理学上有効量を患者に投与する、炎症性疾患の治療方法。
  19. 請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物の薬理学上有効量を患者に投与する、悪性腫瘍の治療方法。
  20. 請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物の薬理学上有効量を患者に投与する、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、シェーグレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、糸球体腎炎、肺繊維症、狭心症、心筋梗塞およびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患の治療方法。
  21. ユビキチン化の異常が関与する疾患の治療剤の製造のための、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
  22. 炎症性疾患の治療剤の製造のための、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
  23. 悪性腫瘍の治療剤の製造のための、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
  24. 慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節症、変形性関節炎、痛風、潰瘍性大腸炎、クローン病、消化性胃潰瘍、胃炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、血管炎症候群、ベーチェット病、膠原病、ネフローゼ症候群、シェーグレン症候群、インスリン依存糖尿病、多発性硬化症、気管支喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、糸球体腎炎、肺繊維症、狭心症、心筋梗塞およびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患の治療剤の製造のための、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
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