JPWO2006090616A1 - Adipocyte differentiation regulator - Google Patents

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Abstract

【課題】脂肪細胞の分化異常に起因する疾患の予防・改善に有用な新規のPPARγのパーシャルアゴニスト等、それを用いた、PPARγを活性化する方法、脂肪細胞の分化異常に起因する疾患の予防・改善方法等を提供すること。【解決手段】下記の一般式(I)【化１】（式(I)中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、または下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）【化２】（式(II)及び式(III)中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、またはアミノ基である。）で表される化合物は、PPARγのパーシャルアゴニストであり、PPARγの活性化や、脂肪細胞の分化異常に起因する疾患の予防・改善に有用である。[PROBLEMS] A novel PPARγ partial agonist useful for the prevention and improvement of diseases caused by abnormal differentiation of adipocytes, a method for activating PPARγ using the same, and the prevention of diseases caused by abnormal differentiation of adipocytes.・ Provide improvement methods. The following general formula (I): wherein R1 and R2 are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or the following formula (II) or the following formula (III): And in the formulas (II) and (III), R3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, or a hydroxyl group. , An alkoxyl group, or an amino group.) Is a partial agonist of PPARγ, and is useful for the prevention and improvement of diseases caused by activation of PPARγ and abnormal differentiation of adipocytes.

Description

本発明は、ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体γ（PPARγ）のパーシャルアゴニスト、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合を促進する薬剤、PPARγが調節する遺伝子の転写を活性化する薬剤、脂肪細胞分化誘導剤、脂肪細胞の分化異常に起因する疾患に対する治療・予防剤、PPARγを高度に活性化させる物質の作用を競合的に抑制する薬剤、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合を高度に促進させる物質の作用を競合的に抑制する薬剤、PPARγが調節する遺伝子の転写を高度に活性化させる物質の作用を競合的に抑制する薬剤、及び脂肪細胞への分化を高度に誘導する物質の作用を競合的に抑制する薬剤、並びにそれらのPPARγのパーシャルアゴニスト又は薬剤の使用に関する。   The present invention relates to a partial agonist of peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), an agent that promotes the binding of PPARγ protein and its coactivator, an agent that activates transcription of a gene regulated by PPARγ, and adipocyte differentiation Inducing agents, therapeutic / preventive agents for diseases caused by abnormal differentiation of adipocytes, agents that competitively inhibit the action of substances that highly activate PPARγ, and highly promote the binding of PPARγ protein and its coactivator Drugs that competitively inhibit the action of substances, drugs that competitively inhibit the action of substances that highly activate transcription of genes regulated by PPARγ, and substances that highly induce differentiation into adipocytes It relates to competitively inhibiting drugs, as well as the use of their PPARγ partial agonists or drugs.

現在わが国では約600万人の糖尿病患者がいると考えられ、特に40歳以上の国民ではその40人に1人が糖尿病であるといわれている。糖尿病は脳膜症による失明、***による腎不全、下肢壊疸の原因となるばかりでなく、脳梗塞や心筋梗塞を引き起こす原因となる。   There are currently about 6 million diabetics in Japan, and it is said that one in every 40 people over 40 years of age has diabetes. Diabetes causes not only blindness due to encephalopathy, renal failure due to uremia, and limb gangrene, but also causes cerebral infarction and myocardial infarction.

糖尿病発症の主要な機序の一つは、脂肪細胞の過度の分化であるとされている。脂肪細胞は体内に摂取された余剰のエネルギーを中性脂肪の形で貯蔵することによって肥大化するが、過度に肥大化した脂肪細胞はインスリン抵抗性惹起因子（TNFα、レジスチン、FFAなど）を分泌する。この因子により骨格筋や肝臓でインスリンの情報伝達が障害を起こし、インスリン抵抗性が惹起されることが明らかになっている。このように、脂肪細胞の肥大化（分化異常）は、肥満やインスリン抵抗性に起因する疾患等の脂肪細胞の分化異常に起因する疾患を引き起こす。   One of the major mechanisms of diabetes development is considered to be excessive differentiation of adipocytes. Adipocytes become hypertrophic by storing excess energy ingested in the form of triglycerides, but excessively fat cells secrete insulin resistance inducers (TNFα, resistin, FFA, etc.) To do. It has been clarified that this factor causes impaired insulin signal transmission in skeletal muscles and liver, and induces insulin resistance. Thus, fat cell hypertrophy (differentiation abnormality) causes diseases caused by abnormal differentiation of fat cells such as obesity and diseases caused by insulin resistance.

従来、インスリン抵抗性改善薬として知られているチアゾリジンジオン系薬剤は、ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体γ（PPARγ）に結合し、PPARγの活性を上昇させて前駆脂肪細胞から脂肪細胞への分化を促進し、新しく分化した小型脂肪細胞を増加させるとともに肥大化した脂肪細胞をアポトーシスにより減少させ、インスリン抵抗性を改善させる作用を有する。しかしながら、PPARγを高度に活性化した場合、インスリン抵抗性は改善されるが脂肪細胞数および体重の増加を招くという副作用が問題となっている。   Thiazolidinedione, a drug known to improve insulin resistance, binds to peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) and increases PPARγ activity to differentiate from preadipocytes to adipocytes It increases the number of newly differentiated small fat cells and reduces the enlarged fat cells by apoptosis, thereby improving insulin resistance. However, when PPARγ is highly activated, insulin resistance is improved, but the side effect of causing an increase in the number of fat cells and body weight is problematic.

一方、PPARγヘテロ欠損マウスに、PPARγとヘテロダイマーを形成するレチノイドＸ受容体（RXR）の阻害剤であるHX531を投与することにより、PPARγの機能を高度に抑制すると、白色脂肪細胞は消失し血中レプチン濃度が低下するとともに、骨格筋および肝臓への中性脂肪含量が上昇し、インスリン抵抗性が惹起されることが明らかとなっている（J Clin. Invest. 2001 108(7), 1001-13）。これに対して、HX531の処理なしのPPARγヘテロ欠損マウスでは、野生型マウスに比べて脂肪合成に関わる酵素の発現が低下する一方、β酸化やエネルギー消費に関わる分子の発現を上昇させることが明らかとなっている（Mol. Cell 1999, 4(4), 597-609）。このように、PPARγの作用を高度に抑制した場合と中程度に抑制した場合とではその表現型が異なり、PPARγに依存的な活性を中程度に抑制すると脂肪細胞の過剰な分化の抑制をもたらし、インスリン抵抗性惹起因子の減少とインスリン感受性亢進因子の増加によって抗インスリン抵抗性・抗糖尿病作用を発現することが示されている。   In contrast, when HX531, an inhibitor of retinoid X receptor (RXR) that forms a heterodimer with PPARγ, is administered to PPARγ hetero-deficient mice, when the function of PPARγ is highly suppressed, white adipocytes disappear and blood It has been clarified that as the concentration of medium leptin decreases, the triglyceride content in skeletal muscle and liver increases, and insulin resistance is induced (J Clin. Invest. 2001 108 (7), 1001- 13). In contrast, PPARγ heterozygous mice without HX531 treatment showed lower expression of enzymes involved in fat synthesis than wild-type mice, but increased expression of molecules involved in β-oxidation and energy consumption. (Mol. Cell 1999, 4 (4), 597-609). Thus, the phenotype is different between the case where the action of PPARγ is highly suppressed and the case where it is moderately suppressed. When the activity dependent on PPARγ is moderately suppressed, excessive differentiation of adipocytes is suppressed. It has been shown that anti-insulin resistance and anti-diabetic effects are manifested by a decrease in insulin resistance-inducing factors and an increase in insulin sensitivity-enhancing factors.

したがって、インスリン抵抗性改善の新たな戦略として、脂肪細胞の分化・肥大化を促進するPPARγへの過剰な刺激を抑制すると同時にある程度のPPARγ活性を温存する方法が有効であると考えられる。従来、上述の新たな戦略を実現する手段として、単独で弱い活性を持つと同時に、PPARγのリガンド結合部位において生体内リガンドと競合することによってPPARγの過剰な活性化を抑制することができるPPARγのパーシャルアゴニスト（部分活性薬）が開発されている。   Therefore, as a new strategy for improving insulin resistance, a method that suppresses excessive stimulation of PPARγ that promotes differentiation and hypertrophy of adipocytes and at the same time preserves some PPARγ activity is considered effective. Conventionally, as a means of realizing the above-mentioned new strategy, PPARγ is capable of suppressing excessive activation of PPARγ by having weak activity alone and at the same time competing with a ligand in vivo at the ligand binding site of PPARγ. Partial agonists (partially active drugs) have been developed.

現在知られているPPARγのパーシャルアゴニストとしては、例えば、TAK-559（Eur J Pharmacol. 2004 Jul 8;495(1):17-26）、テルミサルタン（telmisartan；Hypertension. 2004 May;43(5):993-1002）、インドメタシン（indomethacin；FASEB J. 2003 Oct;17(13):1925-7）、PAT5A（J Pharmacol Exp Ther. 2003 Aug;306(2):763-71）、nTZDpa（non-TZD selective PPARγ modulator；Mol Endocrinol. 2003 Apr;17(4):662-76）、AS-6（J Antibiot(Tokyo). 2002 Apr;55(4):417-22）、ジクロフェナク（Diclofenac；Mol Pharmacol. 2002 Jan;61(1):7-12）、オキサジアゾール置換されたα-イソプロポキシ フェニルプロピオン酸（a series of oxadiazole-substituted alpha-isopropoxy phenylpropanoic；Bioorg Med Chem Lett. 2001 Sep 3;11(17):2385-8）、CDDO（2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9-dien-28-oic acid；Mol Endocrinol. 2000 Oct;14(10):1550-6）、トログリタゾン（Troglitazone；Diabetes. 2000 Apr;49(4)539-47）、GW0072（Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 May 25;96(11):6102-6）、L-764406（J Biol Chem. 1999 Mar 19;274(12):7913-22）、MCC-555（J Biol Chem. 1998 Dec 4;273(49):32679-84）などがある。   Examples of currently known partial agonists of PPARγ include TAK-559 (Eur J Pharmacol. 2004 Jul 8; 495 (1): 17-26), telmisartan (Hypertension. 2004 May; 43 (5): 993-1002), indomethacin (FASEB J. 2003 Oct; 17 (13): 1925-7), PAT5A (J Pharmacol Exp Ther. 2003 Aug; 306 (2): 763-71), nTZDpa (non-TZD) selective PPARγ modulator; Mol Endocrinol. 2003 Apr; 17 (4): 662-76), AS-6 (J Antibiot (Tokyo). 2002 Apr; 55 (4): 417-22), diclofenac (Diclofenac; Mol Pharmacol. 2002 Jan; 61 (1): 7-12), a series of oxadiazole-substituted alpha-isopropoxy phenylpropanoic; Bioorg Med Chem Lett. 2001 Sep 3; 11 (17 ): 2385-8), CDDO (2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9-dien-28-oic acid; Mol Endocrinol. 2000 Oct; 14 (10): 1550-6), troglitazone (Troglitazone; Diabetes. 2000 Apr; 49 (4) 539-47), GW0072 (Proc Natl Acad Sci US A. 1999 May 25; 96 (11): 6102-6), L-764406 (J Biol Chem. 1999 Mar 19; 274 (12): 7913-22), MCC-555 (J Biol Chem. 1998 Dec 4 ; 273 (49): 32679-84).

本発明は、上述の課題に鑑みてなされたものであり、脂肪細胞の分化異常に起因する疾患の予防・改善に有用な、新規のPPARγのパーシャルアゴニストを提供し、それにより、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合を促進する薬剤、PPARγが調節する遺伝子の転写を活性化する薬剤、脂肪細胞分化誘導剤、脂肪細胞の分化異常に起因する疾患に対する治療・予防剤、PPARγを高度に活性化させる物質の作用を競合的に抑制する薬剤、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合を高度に促進させる物質の作用を競合的に抑制する薬剤、PPARγが調節する遺伝子の転写を高度に活性化させる物質の作用を競合的に抑制する薬剤、及び脂肪細胞への分化を高度に誘導する物質の作用を競合的に抑制する薬剤、並びに新規のPPARγのパーシャルアゴニストを用いた、PPARγを活性化する方法、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合を促進する方法、PPARγが調節する遺伝子の転写を活性化する方法、脂肪細胞への分化能を有する未分化細胞に対し脂肪細胞への分化を誘導する方法、脂肪細胞の分化異常に起因する疾患を治療・予防する方法、PPARγを高度に活性化させる物質の作用を競合的に抑制する方法、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合を高度に促進させる物質の作用を競合的に抑制する方法、PPARγが調節する遺伝子の転写を高度に活性化させる物質の作用を競合的に抑制する方法、及び脂肪細胞への分化能を有する未分化細胞を脂肪細胞に高度に分化誘導させる物質の作用を競合的に抑制する方法を提供することを目的とする。   The present invention has been made in view of the above problems, and provides a novel PPARγ partial agonist useful for the prevention and improvement of diseases caused by abnormal differentiation of adipocytes. Agents that promote coactivator binding, agents that activate transcription of genes regulated by PPARγ, adipocyte differentiation inducers, therapeutic / preventive agents for diseases caused by abnormal differentiation of adipocytes, highly activated PPARγ A drug that competitively suppresses the action of the substance to be activated, an agent that competitively inhibits the action of a substance that highly promotes the binding of the PPARγ protein and its coactivator, and highly activates transcription of the gene regulated by PPARγ Drugs that competitively suppress the action of substances, drugs that competitively inhibit the action of substances that highly induce differentiation into adipocytes, and novel PPARγ A method that activates PPARγ using a leucoagonist, a method that promotes the binding of PPARγ protein to its coactivator, a method that activates transcription of a gene regulated by PPARγ, and an undifferentiated product that has the ability to differentiate into adipocytes A method of inducing differentiation of cells into adipocytes, a method of treating and preventing diseases caused by abnormal differentiation of adipocytes, a method of competitively inhibiting the action of substances that highly activate PPARγ, and PPARγ protein A method that competitively suppresses the action of a substance that highly promotes the coactivator binding, a method that competitively suppresses the action of a substance that highly activates transcription of a gene regulated by PPARγ, and to adipocytes It is an object of the present invention to provide a method for competitively suppressing the action of a substance that induces differentiation of undifferentiated cells having different differentiation ability into adipocytes.

本発明者らは、上記課題を解決すべく、下記の一般式(I)で表されるアルケニルサリチル酸誘導体の一例として、下式(1)で表される化合物が、PPARγが調節する遺伝子の転写活性化能を有することを見出した。また、この活性化能は、PPARγのフルアゴニストであるシグリタゾンの活性に比べ低く、競合的にシグリタゾンの活性を抑制することができることから、下式(1)又は(2)で表される化合物は薬理学的にPPARγのパーシャルアゴニストの分類に属することがわかった。このことから、PPARγへの結合には下式(1)や下式(2)で表される化合物において共通するアルケニル基の二重結合の存在が重要で、芳香環に対する修飾はPPARγへの結合には影響しないのではないかと考えられた。また、これまで報告されているPPARγのリガンドにおいて、ハロゲン原子（主に塩素原子）、ニトロ基等の電子吸引性の置換基が含まれているものは、PPARγに結合するがPPARγの転写活性には影響しない、所謂アンタゴニストとしての傾向を有する。従って、ハロゲン原子及びニトロ基以外の置換基を有する下記の一般式(I)で表されるアルケニルサリチル酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはその水和物を有効成分として含有する物質（以下、「本発明に係る物質」と称する。）は、PPARγのパーシャルアゴニストとして有用であり、PPARγが調節する遺伝子の転写活性を弱く活性化させると同時に、高度に活性化された内在性のPPARγ活性を抑制するのに有用であることが示唆された。

Figure 2006090616
In order to solve the above problems, the inventors of the present invention, as an example of an alkenylsalicylic acid derivative represented by the following general formula (I), a compound represented by the following formula (1) transcribes a gene regulated by PPARγ. It was found to have activation ability. In addition, since this activation ability is lower than the activity of siglitazone, which is a full agonist of PPARγ, and can competitively suppress the activity of siglitazone, the compound represented by the following formula (1) or (2) is It was pharmacologically found to belong to the category of PPARγ partial agonists. Therefore, the presence of a double bond of the alkenyl group common to the compounds represented by the following formulas (1) and (2) is important for the binding to PPARγ, and the modification to the aromatic ring is the binding to PPARγ. It was thought that there would be no effect on. In addition, PPARγ ligands that have been reported so far include those containing electron-withdrawing substituents such as halogen atoms (mainly chlorine atoms) and nitro groups. Has a tendency as a so-called antagonist that does not affect. Therefore, a substance containing an alkenylsalicylic acid derivative represented by the following general formula (I) having a substituent other than a halogen atom and a nitro group, or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient ( (Hereinafter referred to as “substance according to the present invention”) is useful as a partial agonist of PPARγ, and weakly activates the transcriptional activity of the gene regulated by PPARγ, and at the same time, highly activated endogenous PPARγ. It was suggested to be useful for suppressing the activity.
Figure 2006090616

（式(I)中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、または下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）

Figure 2006090616
(In the formula (I), R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a functional group represented by the following formula (II) or the following formula (III), and are identical to each other. Or different.)
Figure 2006090616

（式(II)及び式(III)中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、またはアミノ基である。）

Figure 2006090616
(In Formula (II) and Formula (III), R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an amino group.)
Figure 2006090616

また、上述の式(1)で表される化合物が、PPARγとそのコアクティベーターとの結合を促進する活性を有すること、未分化細胞の脂肪細胞への分化を誘導する作用を有することを見出した。このことから、本発明に係る化合物は、PPARγとそのコアクティベーターとの結合を促進したり、脂肪細胞へ分化を誘導したりするのに有用であることが示された。これらの知見から、本発明に係る化合物は、脂肪細胞が未分化のままである分化異常に起因する疾患の予防および／または治療のための医薬の有効成分として有用であることが示された。   Moreover, it has been found that the compound represented by the above formula (1) has an activity of promoting the binding between PPARγ and its coactivator, and has an action of inducing differentiation of undifferentiated cells into adipocytes. . From this, it was shown that the compound according to the present invention is useful for promoting the binding of PPARγ and its coactivator or inducing differentiation into adipocytes. From these findings, it was shown that the compound according to the present invention is useful as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of diseases caused by abnormal differentiation in which adipocytes remain undifferentiated.

また、本発明者らは、上述の式(1)で表される化合物と、その化合物に比べてPPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合をより促進し、PPARγの活性化に起因する遺伝子転写をより高度に活性化し、脂肪細胞への分化を高度に誘導する物質（例えば、シグリタゾン、15d-PGJ2、ロシグリタゾンなど）とを同時に用いると、前記物質の作用が抑制されることを見出した。このことから、上述の式(1)で表される化合物は、PPARγが調節する遺伝子の転写活性、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合を促進する活性、未分化細胞の脂肪細胞への分化を誘導する活性等のPPARγの活性を高度に活性化する物質の作用を競合的に抑制する抑制剤として有用であることが明らかになった。従って、本発明に係る物質は、脂肪細胞が過剰に分化する分化異常の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であることが示唆された。このようにして、本発明者らは本発明を完成するに至った。   In addition, the present inventors further promoted the binding of the compound represented by the above formula (1) and the PPARγ protein and its coactivator as compared with the compound, and carried out gene transcription resulting from the activation of PPARγ. It has been found that the use of a substance that is more highly activated and highly induces differentiation into adipocytes (eg, ciglitazone, 15d-PGJ2, rosiglitazone, etc.) suppresses the action of the substance. From this, the compound represented by the above formula (1) is able to promote the transcriptional activity of the gene regulated by PPARγ, the activity of promoting the binding of PPARγ protein and its coactivator, and the differentiation of undifferentiated cells into adipocytes. It became clear that it is useful as an inhibitor that competitively suppresses the action of substances that highly activate the activity of PPARγ, such as inducing activity. Therefore, it was suggested that the substance according to the present invention is useful as an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating abnormal differentiation in which adipocytes are excessively differentiated. Thus, the present inventors have completed the present invention.

すなわち、本発明に係るPPARγのパーシャルアゴニストは、下記の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物である。

Figure 2006090616
That is, the PPARγ partial agonist according to the present invention is a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
Figure 2006090616

式(I)中、Ｒ１及びＲ２は例えば、水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基などであり、Ｒ１とＲ２は互いに同一であっても異なっていてもよい。

Figure 2006090616
In formula (I), R 1 and R 2 include a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, and the like functional group represented by the following formula (II) or the following formula (III), and R 1 R 2 may be the same as or different from each other.
Figure 2006090616

式(II)及び式(III)中、Ｒ３は例えば、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、アミノ基などである。In formula (II) and formula (III), R 3 is, for example, a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, an amino group, or the like.

なお、前記化合物としては、下式(1)又は(2)で表される化合物であることが好ましい。

Figure 2006090616
The compound is preferably a compound represented by the following formula (1) or (2).
Figure 2006090616

また、本発明に係る促進剤は、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合を促進するための促進剤であって、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する。なお、本発明に係る促進剤は、さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤が含まれていてもよい。前記化合物としては、上述の式(1)又は(2)で表される化合物であることが好ましい。   The promoter according to the present invention is a promoter for promoting the binding between the PPARγ protein and its coactivator, and is a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. Or a hydrate thereof as an active ingredient. The promoter according to the present invention may further contain an activator of PPARγ other than the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. The compound is preferably a compound represented by the above formula (1) or (2).

さらに、本発明に係る転写活性化剤は、PPARγが調節する遺伝子の転写を活性化するための転写活性化剤であって、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する。なお、本発明に係る転写活性化剤は、さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤が含まれていてもよい。前記化合物としては、上述の式(1)又は(2)で表される化合物であることが好ましい。   Furthermore, the transcriptional activator according to the present invention is a transcriptional activator for activating transcription of a gene regulated by PPARγ, and is a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacological compound thereof And an acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient. The transcriptional activator according to the present invention may further contain an activator of PPARγ other than the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. The compound is preferably a compound represented by the above formula (1) or (2).

本発明に係る脂肪細胞分化誘導剤は、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する。なお、本発明に係る脂肪細胞分化誘導剤は、さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤が含まれていてもよい。前記化合物としては、上述の式(1)又は(2)で表される化合物であることが好ましい。   The adipocyte differentiation-inducing agent according to the present invention contains the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient. The adipocyte differentiation inducer according to the present invention may further contain an activator of PPARγ other than the above-mentioned compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. The compound is preferably a compound represented by the above formula (1) or (2).

本発明に係る脂肪細胞の分化異常に起因する疾患に対する治療・予防剤は、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する。前記脂肪細胞の分化異常は、脂肪細胞の過度な分化であってもよいし、脂肪細胞の未分化であってもよい。なお、本発明に係る治療・予防剤は、さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤が含まれていてもよい。前記化合物としては、上述の式(1)又は(2)で表される化合物であることが好ましい。前記疾患としては、例えば、インスリン抵抗性疾患などが挙げられる。前記インスリン抵抗性疾患としては、例えば、インスリン抵抗性糖尿病などがある。   The therapeutic / preventive agent for a disease caused by abnormal differentiation of adipocytes according to the present invention is a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient. Contained as. The abnormal differentiation of fat cells may be excessive differentiation of fat cells or undifferentiation of fat cells. The therapeutic / prophylactic agent according to the present invention may further contain an activator of PPARγ other than the above-mentioned compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. The compound is preferably a compound represented by the above formula (1) or (2). Examples of the disease include insulin resistance disease. Examples of the insulin resistance disease include insulin resistance diabetes.

本発明に係る抑制剤は、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物に比較し、PPARγをより活性化させる物質の作用を競合的に抑制するための抑制剤であって、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する。前記物質としては、例えば、シグリタゾン、15d-PGJ2、ロシグリタゾンなど、又はそれらのうち２以上の混合物を挙げることができる。なお、本発明に係る抑制剤は、さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤が含まれていてもよい。前記化合物としては、上述の式(1)又は(2)で表される化合物であることが好ましい。   The inhibitor according to the present invention competes with the action of a substance that activates PPARγ more than the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof. An inhibitor for the purpose of inhibition, containing the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient. Examples of the substance include ciglitazone, 15d-PGJ2, rosiglitazone, or a mixture of two or more thereof. The inhibitor according to the present invention may further contain an activator of PPARγ other than the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. The compound is preferably a compound represented by the above formula (1) or (2).

また、本発明に係る抑制剤は、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物に比較し、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合をより促進させる物質の作用を競合的に抑制するための抑制剤であって、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する。前記物質としては、例えば、シグリタゾン、15d-PGJ2、ロシグリタゾンなど、又はそれらのうち２以上の混合物を挙げることができる。なお、本発明に係る抑制剤は、さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤が含まれていてもよい。前記化合物としては、上述の式(1)又は(2)で表される化合物であることが好ましい。   Further, the inhibitor according to the present invention is a combination of a PPARγ protein and a coactivator thereof as compared with the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. Is an inhibitor for competitively suppressing the action of a substance that further promotes the action of the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. Contains as a component. Examples of the substance include ciglitazone, 15d-PGJ2, rosiglitazone, or a mixture of two or more thereof. The inhibitor according to the present invention may further contain an activator of PPARγ other than the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. The compound is preferably a compound represented by the above formula (1) or (2).

さらに、本発明に係る抑制剤は、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物に比較し、PPARγが調節する遺伝子の転写をより活性化させる物質の作用を競合的に抑制するための抑制剤であって、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する。前記物質としては、例えば、シグリタゾン、15d-PGJ2、ロシグリタゾンなど、又はそれらのうち２以上の混合物を挙げることができる。なお、本発明に係る抑制剤は、さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤が含まれていてもよい。前記化合物としては、上述の式(1)又は(2)で表される化合物であることが好ましい。   Furthermore, the inhibitor according to the present invention is more capable of transcription of a gene regulated by PPARγ than the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. An inhibitor for competitively suppressing the action of a substance to be activated, comprising a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient Contained as. Examples of the substance include ciglitazone, 15d-PGJ2, rosiglitazone, or a mixture of two or more thereof. The inhibitor according to the present invention may further contain an activator of PPARγ other than the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. The compound is preferably a compound represented by the above formula (1) or (2).

また、本発明に係る抑制剤は、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物に比較し、脂肪細胞への分化をより強く誘導する物質の作用を競合的に抑制するための抑制剤であって、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する。前記物質としては、例えば、シグリタゾン、15d-PGJ2、ロシグリタゾンなど、又はそれらのうち２以上の混合物を挙げることができる。なお、本発明に係る抑制剤は、さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤が含まれていてもよい。前記化合物としては、上述の式(1)又は(2)で表される化合物であることが好ましい。   The inhibitor according to the present invention induces differentiation into adipocytes more strongly than the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof. An inhibitor for competitively suppressing the action of the substance to be used, comprising as an active ingredient the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof To do. Examples of the substance include ciglitazone, 15d-PGJ2, rosiglitazone, or a mixture of two or more thereof. The inhibitor according to the present invention may further contain an activator of PPARγ other than the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. The compound is preferably a compound represented by the above formula (1) or (2).

本発明に係る方法は、PPARγを活性化する方法であって、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する薬剤を前記PPARγに作用させる工程を含む。なお、前記薬剤は、さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤が含まれていてもよい。前記化合物としては、上述の式(1)又は(2)で表される化合物であることが好ましい。   The method according to the present invention is a method for activating PPARγ, comprising as an active ingredient the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. A step of allowing a drug to act on the PPARγ. The drug may further contain an activator of PPARγ other than the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. The compound is preferably a compound represented by the above formula (1) or (2).

また、本発明に係る方法は、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合を促進する方法であって、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する薬剤を、前記PPARγタンパク質とそのコアクティベーターに作用させる工程を含む。なお、前記薬剤は、さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤が含まれていてもよい。前記化合物としては、上述の式(1)又は(2)で表される化合物であることが好ましい。   In addition, the method according to the present invention is a method for promoting the binding between a PPARγ protein and its coactivator, the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a salt thereof A step of allowing a drug containing a hydrate as an active ingredient to act on the PPARγ protein and its coactivator. The drug may further contain an activator of PPARγ other than the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. The compound is preferably a compound represented by the above formula (1) or (2).

さらに、本発明に係る方法は、PPARγが調節する遺伝子の転写を活性化する方法であって、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する薬剤を前記PPARγに作用させる工程を含む。なお、前記薬剤は、さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤が含まれていてもよい。前記化合物としては、上述の式(1)又は(2)で表される化合物であることが好ましい。   Furthermore, the method according to the present invention is a method for activating transcription of a gene regulated by PPARγ, which comprises the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or water thereof. A step of causing a drug containing a Japanese product as an active ingredient to act on the PPARγ. The drug may further contain an activator of PPARγ other than the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. The compound is preferably a compound represented by the above formula (1) or (2).

また、本発明に係る方法は、脂肪細胞への分化能を有する未分化細胞に対し、脂肪細胞への分化を誘導する方法であって、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する薬剤を前記未分化細胞に作用させる工程を含む。なお、前記薬剤は、さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤が含まれていてもよい。前記化合物としては、上述の式(1)又は(2)で表される化合物であることが好ましい。   The method according to the present invention is a method for inducing differentiation into an adipocyte with respect to an undifferentiated cell capable of differentiation into an adipocyte, the compound represented by the above general formula (I) or a compound thereof A step of allowing a drug containing a pharmacologically acceptable salt or a hydrate thereof as an active ingredient to act on the undifferentiated cells. The drug may further contain an activator of PPARγ other than the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. The compound is preferably a compound represented by the above formula (1) or (2).

本発明に係る方法は、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物に比較し、PPARγをより活性化させる物質の作用を競合的に抑制する方法であって、前記物質と同時に、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する薬剤を前記PPARγに作用させる工程を含む。前記物質としては、例えば、シグリタゾン、15d-PGJ2、ロシグリタゾンなど、又はそれらのうち２以上の混合物を挙げることができる。なお、前記薬剤は、さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤が含まれていてもよい。前記化合物としては、上述の式(1)又は(2)で表される化合物であることが好ましい。   The method according to the present invention is more competitive than the compound represented by the above general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, in terms of the action of a substance that makes PPARγ more active. And a drug containing the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient simultaneously with the substance. Including the step of acting on. Examples of the substance include ciglitazone, 15d-PGJ2, rosiglitazone, or a mixture of two or more thereof. The drug may further contain an activator of PPARγ other than the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. The compound is preferably a compound represented by the above formula (1) or (2).

また、本発明に係る方法は、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物に比較し、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合をより促進させる物質の作用を競合的に抑制する方法であって、前記PPARγタンパク質とそのコアクティベーターに対し、前記物質と同時に、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する薬剤を作用させる工程を含む。前記物質としては、例えば、シグリタゾン、15d-PGJ2、ロシグリタゾンなど、又はそれらのうち２以上の混合物を挙げることができる。なお、前記薬剤は、さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤が含まれていてもよい。前記化合物としては、上述の式(1)又は(2)で表される化合物であることが好ましい。   In addition, the method according to the present invention, compared with the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, binds PPARγ protein to its coactivator. A method of competitively suppressing the action of a substance to be further promoted, wherein the compound represented by the above general formula (I) or the pharmacologically the same as the above substance against the PPARγ protein and its coactivator. A step of allowing a drug containing an acceptable salt or hydrate as an active ingredient to act. Examples of the substance include ciglitazone, 15d-PGJ2, rosiglitazone, or a mixture of two or more thereof. The drug may further contain an activator of PPARγ other than the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. The compound is preferably a compound represented by the above formula (1) or (2).

さらに、本発明に係る方法は、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物に比較し、PPARγが調節する遺伝子の転写をより活性化させる物質の作用を競合的に抑制する方法であって、前記物質と同時に、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する薬剤を前記PPARγに作用させる工程を含む。前記物質としては、例えば、シグリタゾン、15d-PGJ2、ロシグリタゾンなど、又はそれらのうち２以上の混合物を挙げることができる。なお、前記薬剤は、さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤が含まれていてもよい。前記化合物としては、上述の式(1)又は(2)で表される化合物であることが好ましい。   Furthermore, the method according to the present invention is more active in transcription of a gene regulated by PPARγ than the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof. A method for competitively suppressing the action of a substance to be activated, wherein the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is effective simultaneously with the substance. A step of causing a drug contained as a component to act on the PPARγ. Examples of the substance include ciglitazone, 15d-PGJ2, rosiglitazone, or a mixture of two or more thereof. The drug may further contain an activator of PPARγ other than the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. The compound is preferably a compound represented by the above formula (1) or (2).

また、本発明に係る方法は、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物に比較し、脂肪細胞への分化能を有する未分化細胞を脂肪細胞により強く分化誘導させる物質の作用を競合的に抑制する方法であって、前記物質と同時に、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する薬剤を前記未分化細胞に作用させる工程を含む。前記物質としては、例えば、シグリタゾン、15d-PGJ2、ロシグリタゾンなど、又はそれらのうち２以上の混合物を挙げることができる。なお、前記薬剤は、さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤が含まれていてもよい。前記化合物としては、上述の式(1)又は(2)で表される化合物であることが好ましい。   Further, the method according to the present invention is an undifferentiated product capable of differentiating into adipocytes as compared with the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof. A method for competitively suppressing the action of a substance that induces differentiation of cells more strongly into fat cells, and simultaneously with the substance, a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof Or the process which makes the said undifferentiated cell act on the chemical | medical agent containing the hydrate as an active ingredient is included. Examples of the substance include ciglitazone, 15d-PGJ2, rosiglitazone, or a mixture of two or more thereof. The drug may further contain an activator of PPARγ other than the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. The compound is preferably a compound represented by the above formula (1) or (2).

さらに、本発明に係る方法は、脂肪細胞の分化異常に起因する疾患を治療・予防する方法であって、上述の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する薬剤を投与する工程を含む。なお、前記薬剤は、さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤が含まれていてもよい。前記化合物としては、上述の式(1)又は(2)で表される化合物であることが好ましい。前記疾患としては、例えば、インスリン抵抗性疾患などが挙げられる。前記インスリン抵抗性疾患としては、例えば、インスリン抵抗性糖尿病などがある。   Furthermore, the method according to the present invention is a method for treating / preventing a disease caused by abnormal differentiation of fat cells, the compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or the process of administering the chemical | medical agent containing the hydrate as an active ingredient is included. The drug may further contain an activator of PPARγ other than the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. The compound is preferably a compound represented by the above formula (1) or (2). Examples of the disease include insulin resistance disease. Examples of the insulin resistance disease include insulin resistance diabetes.

本発明に係る化合物は、上述の式(1)又は(2)で表される構造を有することを特徴とする。なお、前記化合物の薬理学的に許容される塩や、前記化合物の水和物も本発明に含まれる。   The compound according to the present invention has a structure represented by the above formula (1) or (2). In addition, the pharmacologically acceptable salt of the said compound and the hydrate of the said compound are also contained in this invention.

なお、本発明において「同時に」とは、「協同させるように」という意味であり、例えば、「同時に作用させる」とは「協同させるように作用させる」という意味であり、時間的には、一緒に添加又は投与しても、前後して添加又は投与してもよく、協同的に作用するように添加又は投与すれば、どのような添加又は投与の仕方であってもよい。   In the present invention, “simultaneously” means “so as to cooperate”. For example, “actually act” means “act as so as to cooperate”. Or may be added or administered before or after, or any addition or administration method as long as it is added or administered so as to act cooperatively.

−−関連文献とのクロスリファレンス−−
本願は、2005年2月22日付けで出願した日本国特願2005-45881号に基づく優先権を主張する。この文献を本明細書に援用する。-Cross reference with related literature-
This application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2005-45881 filed on Feb. 22, 2005. This document is incorporated herein by reference.

本発明の一実施例において、NIHS760およびBz-GAが、ヒトPPARγ/RXR複合体のPPREを介した遺伝子転写を活性化する結果を示す図である。横軸は各化合物の濃度を、縦軸は転写活性（相対値）をそれぞれ表す。なお、ポジティブコントロールとしてシグリタゾンを用いた。各値は平均値±S.E.M.（n=3）で表示した。In one Example of this invention, NIHS760 and Bz-GA are the figures which show the result of activating the gene transcription via PPRE of a human PPARγ / RXR complex. The horizontal axis represents the concentration of each compound, and the vertical axis represents transcriptional activity (relative value). Siglitazone was used as a positive control. Each value was expressed as an average value ± S.E.M. (N = 3). 本発明の一実施例において、NIHS760が、15d-PGJ2によるPPARγが調節する遺伝子の転写活性の増強を抑制する結果を示す図である。横軸は15d-PGJ2の濃度を、縦軸は転写活性（相対値）をそれぞれ表す。各値は平均値±S.E.M.（n=3）で表示した。In one Example of this invention, NIHS760 is a figure which shows the result which suppresses the enhancement of the transcriptional activity of the gene which PPARγ regulates by 15d-PGJ2. The horizontal axis represents 15d-PGJ2 concentration, and the vertical axis represents transcriptional activity (relative value). Each value was expressed as an average value ± S.E.M. (N = 3). 本発明の一実施例において、NIHS760が、シグリタゾンによるPPARγが調節する遺伝子の転写活性の増強を抑制する結果を示す図である。横軸は15d-PGJ2の濃度を、縦軸は転写活性（相対値）をそれぞれ表す。各値は平均値±S.E.M.（n=3）で表示した。In one Example of this invention, NIHS760 is a figure which shows the result which suppresses the enhancement of the transcriptional activity of the gene which PPARγ regulates by siglitazone. The horizontal axis represents 15d-PGJ2 concentration, and the vertical axis represents transcriptional activity (relative value). Each value was expressed as an average value ± S.E.M. (N = 3). 本発明の一実施例において、NIHS760が、GST-PPARγ-LBDとGST-SRC1-LBDとの結合を促進する結果を示す図である。横軸は各化合物の種類と濃度を、縦軸は結合活性（相対値）をそれぞれ表す。各値は平均値±S.E.M.（n=3〜10）で表示した。In one Example of this invention, NIHS760 is a figure which shows the result which accelerates | stimulates the coupling | bonding of GST-PPARγ-LBD and GST-SRC1-LBD. The horizontal axis represents the type and concentration of each compound, and the vertical axis represents the binding activity (relative value). Each value was expressed as an average value ± S.E.M. (N = 3 to 10). 本発明の一実施例において、NIHS760が、ロシグリタゾンによるGST-PPARγ-LBDとGST-SRC1-LBDの結合促進作用を抑制する結果を示す図である。横軸はロシグリタゾンの濃度を、縦軸は結合活性（相対値）をそれぞれ表す。また、図中の「■」はロシグリタゾン単独の作用を、「△」は100μM NIHS760存在下のロシグリタゾンの作用を、「○」は300μM NIHS760存在下のロシグリタゾンの作用をそれぞれ示す。各値は平均値±S.E.M.（n=3〜10）で表示した。In one Example of this invention, NIHS760 is a figure which shows the result which suppresses the joint promotion effect | action of GST-PPARγ-LBD and GST-SRC1-LBD by rosiglitazone. The horizontal axis represents the concentration of rosiglitazone, and the vertical axis represents the binding activity (relative value). In the figure, “■” represents the action of rosiglitazone alone, “Δ” represents the action of rosiglitazone in the presence of 100 μM NIHS760, and “◯” represents the action of rosiglitazone in the presence of 300 μM NIHS760. Each value was expressed as an average value ± S.E.M. (N = 3 to 10). 本発明の一実施例において、NIHS760が、幹細胞C3H10T1/2細胞から脂肪細胞への分化を誘導する結果を示す図である。横軸は各化合物の種類と濃度を、縦軸は脂肪細胞への分化誘導能（相対値）をそれぞれ表す。また、図中の「□」はNIHS760を使用しない場合の結果を、「■」はNIHS760を使用した場合（最終濃度で100μM）の結果をそれぞれ示す。各値は平均値±S.E.M.（n=4）で表示した。In one Example of this invention, NIHS760 is a figure which shows the result of inducing the differentiation from the stem cell C3H10T1 / 2 cell to an adipocyte. The horizontal axis represents the type and concentration of each compound, and the vertical axis represents the differentiation induction ability (relative value) to adipocytes. In the figure, “□” indicates the results when NIHS760 is not used, and “■” indicates the results when NIHS760 is used (final concentration 100 μM). Each value was expressed as an average value ± S.E.M. (N = 4).

以下、上記知見に基づき完成した本発明の実施の形態を、実施例を挙げながら詳細に説明する。実施の形態及び実施例に特に説明がない場合には、J. Sambrook, E. F. Fritsch & T. Maniatis (Ed.), Molecular cloning, a laboratory manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2001); F. M. Ausubel, R. Brent, R. E. Kingston, D. D. Moore, J.G. Seidman, J. A. Smith, K. Struhl (Ed.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Ltd.などの標準的なプロトコール集に記載の方法、あるいはそれを修飾したり、改変した方法を用いる。また、市販の試薬キットや測定装置を用いている場合には、特に説明が無い場合、それらに添付のプロトコールを用いる。   Hereinafter, embodiments of the present invention completed based on the above knowledge will be described in detail with reference to examples. Unless otherwise stated in the embodiments and examples, J. Sambrook, EF Fritsch & T. Maniatis (Ed.), Molecular cloning, a laboratory manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2001); FM Ausubel, R. Brent, RE Kingston, DD Moore, JG Seidman, JA Smith, K. Struhl (Ed.), Standard Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Ltd. The method described in the protocol collection, or a modified or modified method thereof is used. In addition, when using commercially available reagent kits and measuring devices, unless otherwise explained, protocols attached to them are used.

なお、本発明の目的、特徴、利点、及びそのアイデアは、本明細書の記載により、当業者には明らかであり、本明細書の記載から、当業者であれば、容易に本発明を再現できる。以下に記載された発明の実施の形態及び具体的に実施例などは、本発明の好ましい実施態様を示すものであり、例示又は説明のために示されているのであって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発明の意図並びに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変並びに修飾ができることは、当業者にとって明らかである。   The objects, features, advantages, and ideas of the present invention will be apparent to those skilled in the art from the description of the present specification, and those skilled in the art can easily reproduce the present invention from the description of the present specification. it can. The embodiments and specific examples of the invention described below show preferred embodiments of the present invention, and are shown for illustration or explanation. It is not limited. It will be apparent to those skilled in the art that various modifications and variations can be made based on the description of the present specification within the spirit and scope of the present invention disclosed herein.

＝＝本発明に係る化合物の薬理作用＝＝
上述のように、本発明に係る物質は、PPARγとそのコアクティベーターとの結合を促進する活性、PPARγが調節する遺伝子転写活性を増強する活性、脂肪細胞への分化を誘導する活性を有するが、PPARγのフルアゴニストに比べて、これらの活性が弱く、フルアゴニストの活性を競合的に阻害しうることが明らかになった。従って、本発明に係る物質は、PPARγに対するパーシャルアゴニストとして有用であり、PPARγを中程度に刺激したり、PPARγが調節する遺伝子の転写を中程度に活性化したり、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合促進活性を中程度に刺激したり、未分化細胞の脂肪細胞への分化を中程度に誘導したりするのに有用である。従って、本発明に係る物質を用いることで、脂肪細胞が未分化のままである分化異常に起因する疾患に対し、予防・治療をすることが可能となる。特に、この化合物のPPARγの活性化は中程度であるため、前記疾患は、症状が弱いことが好ましい。== Pharmacological action of the compound according to the invention ==
As described above, the substance according to the present invention has the activity of promoting the binding of PPARγ and its coactivator, the activity of enhancing the gene transcription activity regulated by PPARγ, and the activity of inducing differentiation into adipocytes. These activities were weaker than PPARγ full agonists, and it was revealed that the full agonist activity could be competitively inhibited. Therefore, the substance according to the present invention is useful as a partial agonist for PPARγ, moderately stimulates PPARγ, moderately activates the transcription of a gene regulated by PPARγ, or contains PPARγ protein and its coactivator. It is useful for stimulating the binding promoting activity moderately or for inducing the differentiation of undifferentiated cells into adipocytes. Therefore, by using the substance according to the present invention, it becomes possible to prevent and treat diseases caused by abnormal differentiation in which adipocytes remain undifferentiated. In particular, since the activation of PPARγ of this compound is moderate, it is preferable that the disease has weak symptoms.

また、本発明に係る物質は、PPARγの活性をより高度に活性化する物質に対し競合的に阻害する活性を有する。従って、PPARγの過剰な活性化に起因する疾患に対し、その活性化を無くさないレベルにまで阻害することが可能となる。このように、PPARγの活性を中程度に活性化する化合物は、脂肪細胞の過剰な分化に起因する脂肪細胞の分化異常に起因する疾患を治療・予防することができると考えられる。   In addition, the substance according to the present invention has an activity of competitively inhibiting a substance that activates PPARγ activity to a higher degree. Therefore, it is possible to inhibit a disease caused by excessive activation of PPARγ to a level that does not eliminate the activation. Thus, it is considered that a compound that moderately activates the activity of PPARγ can treat and prevent diseases caused by abnormal differentiation of adipocytes caused by excessive differentiation of adipocytes.

ここで、上述のコアクティベーターとしては、PPARγが結合し、その結果複合体として遺伝子転写活性作用を発揮するものであれば特に制限されるものではないが、例えば、CBP（cAMP-response element-binding protein-binding protein：CREB-binding-protein；Biochem Biophys Res Com. 1997, 240, 61-64）、PGC1（PPAR gamma coactivator 1；Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jul 8, 100(14), 8466-71）、p300（J Biol Chem. 1999, 274, 7681-7688）、SRC1（steroid receptor coactivator 1）、PBP（PPAR binding protein；J Biol Chem. 1997 Oct 10, 272(41), 25500-6）、PRIP（peroxisome proliferator-activated receptor-interacting protein；J Biol Chem. 2000 May 5, 275(18), 13510-6）などである。   Here, the above-mentioned coactivator is not particularly limited as long as it binds to PPARγ and as a result exhibits a gene transcription activity as a complex. For example, CBP (cAMP-response element-binding) protein-binding protein: CREB-binding-protein; Biochem Biophys Res Com. 1997, 240, 61-64), PGC1 (PPAR gamma coactivator 1; Proc Natl Acad Sci US A. 2003 Jul 8, 100 (14), 8466- 71), p300 (J Biol Chem. 1999, 274, 7681-7688), SRC1 (steroid receptor coactivator 1), PBP (PPAR binding protein; J Biol Chem. 1997 Oct 10, 272 (41), 25500-6), PRIP (peroxisome proliferator-activated receptor-interacting protein; J Biol Chem. 2000 May 5, 275 (18), 13510-6).

また、上述のPPARγの活性化に起因して転写される遺伝子としては、例えば、脂質、糖代謝、細胞の分化（例えば、脂肪細胞特異的遺伝子）等の遺伝子、より具体的には、422/aP2、PEPCK（phosphoenolpyruvate carboxykinase）、LPL（lipoprotein lipase）などのように遺伝子のプロモーターにPPARγが結合する部位が含まれている遺伝子などである。   Examples of the gene transcribed due to the activation of PPARγ described above include, for example, genes such as lipid, sugar metabolism, cell differentiation (for example, adipocyte-specific gene), and more specifically, 422 / Examples thereof include genes in which a PPARγ binding site is included in a gene promoter such as aP2, PEPCK (phosphoenolpyruvate carboxykinase), and LPL (lipoprotein lipase).

＝＝対象となる疾患＝＝
従来、PPARγのアゴニストは、シクロオキシゲナーゼ−２（COX-2）やTNFα、IL-6等のサイトカインの発現をブロックし、神経毒性産物の分泌を阻害することが知られている。また、PPARγのアゴニストは、アルツハイマー病、炎症性疾患（中枢神経系の損傷を含む）等の治療薬として有用であることが知られている（特表2002-536294号参照）。== Target disease ==
Conventionally, PPARγ agonists are known to block the expression of cytokines such as cyclooxygenase-2 (COX-2), TNFα, and IL-6, and inhibit the secretion of neurotoxic products. In addition, PPARγ agonists are known to be useful as therapeutic agents for Alzheimer's disease, inflammatory diseases (including damage to the central nervous system), etc. (see JP-T-2002-536294).

さらに、PPARγのアゴニストは、血管平滑筋において、血管平滑筋の増殖、遊走を抑制し、内皮細胞において、エンドセリン及びPAI-1（Plasminogen activator type 1）の産生を阻害したり、血管新生を抑制したりする作用を有することが知られている。また、PPARγのアゴニストは、シンドロームＸの予防・改善に有用であることが知られている。また、PPARγの活性化により誘導されるLXRαは、マクロファージからのコレステロール流出を制御するABC（ATP Binding Cassette）A1の発現を促進し、コレステロールの産生・分泌を促進することが知られている。従って、PPARγのアゴニストは、マクロファージからのコレステロール流出を促進することにより、抗アテローム性動脈硬化作用を有すると考えられている。   Furthermore, PPARγ agonists inhibit vascular smooth muscle proliferation and migration in vascular smooth muscle, and inhibit endothelin and PAI-1 (plasmagen activator type 1) production and angiogenesis in endothelial cells. It is known to have a function of PPARγ agonists are known to be useful for the prevention and improvement of syndrome X. In addition, LXRα induced by activation of PPARγ is known to promote the production and secretion of cholesterol by promoting the expression of ABC (ATP Binding Cassette) A1 that controls cholesterol efflux from macrophages. Therefore, PPARγ agonists are believed to have an anti-atherosclerotic effect by promoting cholesterol efflux from macrophages.

以上のことから、本発明のアルケニルサリチル酸誘導体は、アルツハイマー病、炎症性疾患、血管新生、シンドロームＸ、アテローム性動脈硬化の予防・改善に有用であり、シクロオキシゲナーゼ−２（COX-2）やTNFα、IL-6等のサイトカインの発現抑制剤、神経毒性産物の分泌阻害剤、血管平滑筋の増殖抑制剤、血管平滑筋の遊走抑制剤、エンドセリン及びPAI-1（Plasminogen activator type 1）の産生阻害剤としても有用であると考えられる。   From the above, the alkenylsalicylic acid derivative of the present invention is useful for the prevention and improvement of Alzheimer's disease, inflammatory disease, angiogenesis, syndrome X, and atherosclerosis, and cyclooxygenase-2 (COX-2), TNFα, IL-6 and other cytokine expression inhibitors, neurotoxic product secretion inhibitors, vascular smooth muscle growth inhibitors, vascular smooth muscle migration inhibitors, endothelin and PAI-1 (Plasminogen activator type 1) production inhibitors It is also considered useful.

他方では、PPARγのアゴニストとRXRのアゴニストを併用するとがん細胞の増殖抑制効果を有することが知られている（特開2002-128700号公報参照）。従って、本発明のアルケニルサリチル酸誘導体と、RXRのアゴニスト（例えば、ATRA（all trans-retinoic acid）、９−シス−レチノイン酸、LG100268、タルグレチン）とを有効成分として含有する物質は、がん細胞の増殖を抑制することができ、がんの予防や改善に有用であると考えられる。   On the other hand, it is known that when a PPARγ agonist and an RXR agonist are used in combination, they have a cancer cell growth inhibitory effect (see JP 2002-128700 A). Therefore, a substance containing an alkenylsalicylic acid derivative of the present invention and an RXR agonist (for example, ATRA (all trans-retinoic acid), 9-cis-retinoic acid, LG100268, targretin) as an active ingredient is a cancer cell. Proliferation can be suppressed, and it is considered useful for prevention and improvement of cancer.

また、本発明のアルケニルサリチル酸誘導体は、上述のように、脂肪細胞の過度の分化に起因する疾患に有用である。前記脂肪細胞の過度の分化に起因する疾患としては、例えば、糖尿病、肥満症、高脂血症、高血圧、動脈硬化症、痛風、脂肪肝、関節炎、ヘルニア、虚血性心疾患、脳血管障害、内臓脂肪の増加、糖尿病に起因した疾患（例えば、脳膜症による失明、***による腎不全、下肢壊疸、脳梗塞、心筋梗塞、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害などを挙げることができる。また、上述のインスリン抵抗性に起因する疾患としては、例えば、インスリン抵抗性症候群、インスリン非依存型糖尿病、高血圧、動脈硬化性疾患、脂質代謝異常、高インスリン血症、高脂血症、血中脂質代謝異常、血液凝固系の亢進、内臓脂肪の増加などを挙げることができる。   Further, as described above, the alkenylsalicylic acid derivative of the present invention is useful for diseases caused by excessive differentiation of adipocytes. Examples of diseases caused by excessive differentiation of adipocytes include diabetes, obesity, hyperlipidemia, hypertension, arteriosclerosis, gout, fatty liver, arthritis, hernia, ischemic heart disease, cerebrovascular disorder, Increased visceral fat, diabetes-related diseases (eg blindness due to encephalopathy, renal failure due to uremia, leg gangrene, cerebral infarction, myocardial infarction, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, etc. Examples of the diseases caused by the above-mentioned insulin resistance include insulin resistance syndrome, non-insulin dependent diabetes, hypertension, arteriosclerotic disease, dyslipidemia, hyperinsulinemia, high Examples include lipemia, abnormal blood lipid metabolism, increased blood coagulation system, and increased visceral fat.

＝＝本発明に係るアルケニルサリチル酸誘導体の製造＝＝
上述の一般式(I)で表されるアルケニルサリチル酸誘導体の一つであるギンコール酸は既存の方法（特開平10-259150号公報参照）により、イチョウの果実から抽出することにより精製することができる。その他の化合物については、ギンコール酸を出発物質として用いることにより製造することができるが、一般的な有機化学合成方法に従って製造することも可能である。== Production of alkenylsalicylic acid derivative according to the present invention ==
Ginkgolic acid, which is one of the alkenylsalicylic acid derivatives represented by the above general formula (I), can be purified by extraction from ginkgo fruit by an existing method (see JP-A-10-259150). . Other compounds can be produced by using ginkgolic acid as a starting material, but can also be produced according to a general organic chemical synthesis method.

なお、本発明に係るアルケニルサリチル酸誘導体は、薬理学的に許容される塩を有する形態として用いてもよく、水和物を有する形態（アルケニルサリチル酸誘導体の薬理学的に許容される塩が水和物を有する形態であってもよい。）として用いてもよい。本発明に係るアルケニルサリチル酸誘導体の塩は、常法に従って製造することができる。前記塩としては、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩など）、その他の金属塩（アルミニウム塩など）、アンモニウム塩、リン酸塩、ホウ酸塩等の無機塩、グルコサミン塩等の有機塩などを挙げることができる。   The alkenylsalicylic acid derivative according to the present invention may be used as a form having a pharmacologically acceptable salt, or a form having a hydrate (a pharmacologically acceptable salt of an alkenylsalicylic acid derivative is hydrated). It may be a form having an object. The salt of the alkenylsalicylic acid derivative according to the present invention can be produced according to a conventional method. Examples of the salt include inorganic metals such as alkali metal salts (such as sodium salts), alkaline earth metal salts (such as calcium salts), other metal salts (such as aluminum salts), ammonium salts, phosphates, and borate salts. Examples thereof include organic salts such as salts and glucosamine salts.

＝＝本発明に係るアルケニルサリチル酸誘導体を用いた薬剤・医薬品＝＝
本発明に係るアルケニルサリチル酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはその水和物を有効成分として含有する物質は、医薬品として、ヒト、ヒト以外の脊椎動物に投与してもよいし、実験用の試薬として用いてもよい。また、本発明に係る物質は、単独で使用してもよいが、PPARγへの過剰な刺激を有する物質やRXR活性化剤（RXRのアゴニスト、パーシャルアゴニストを含む）と組み合わせて使用してもよい。なお、本発明に係る物質と、PPARγへの過剰な刺激を有する物質やRXR活性化剤（RXRのアゴニスト、パーシャルアゴニストを含む）と組み合わせて使用する場合には、PPARγへの過剰な刺激を有する物質やRXR活性化剤を使用する前後あるいは同時に、本発明に係る物質を使用することとしてもよい。== Drugs and pharmaceuticals using the alkenylsalicylic acid derivative according to the present invention ==
The substance containing an alkenylsalicylic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient according to the present invention may be administered as a pharmaceutical to humans or non-human vertebrates, It may be used as a reagent. The substance according to the present invention may be used alone, or may be used in combination with a substance having excessive stimulation to PPARγ or an RXR activator (including RXR agonists and partial agonists). . In addition, when used in combination with a substance according to the present invention, a substance having excessive stimulation to PPARγ or an RXR activator (including RXR agonists and partial agonists), it has excessive stimulation to PPARγ. The substance according to the present invention may be used before, after, or simultaneously with the substance and the RXR activator.

なお、本発明に係る物質は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの製剤にして、経口投与してもよいし、注射剤、坐剤などの製剤にして、腹腔内や静脈内への注射により非経口投与してもよい。本発明に係る物質の製剤化は、従来使用されている製剤添加物（例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、溶剤、安定剤など）を用いて、常法で行うことができる。   The substance according to the present invention may be administered orally in the form of tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc., or in the form of injections, suppositories, etc. It may be administered parenterally by injection into it. Formulation of the substance according to the present invention is usually performed using conventionally used formulation additives (for example, excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, flavoring agents, solvents, stabilizers, etc.). Can be done by law.

以下に本発明を実施例によって具体的に説明する。なお、実施例において、EIマススペクトルはJMS-700 the MS tation型（日本電子）を、紫外線吸収スペクトルはUV-300 型（島津製作所）を、赤外吸収スペクトルはIR-27G型（島津製作所）をそれぞれ用いて測定した。また、核磁気共鳴スペクトル（1H-NMRおよび13C-NMR）はJNM GX-400 型（日本電子）を用いて測定した。Hereinafter, the present invention will be specifically described by way of examples. In the examples, the EI mass spectrum is JMS-700 the MS tation type (JEOL), the ultraviolet absorption spectrum is UV-300 type (Shimadzu Corporation), and the infrared absorption spectrum is IR-27G type (Shimadzu Corporation). Was measured using each. Nuclear magnetic resonance spectra ( 1 H-NMR and 13 C-NMR) were measured using JNM GX-400 (JEOL).

［実施例１］ギンコール酸の生成
徳島県徳島市で採取したイチョウ（Ginkgo biloba L.）の果実 50.0 kgをn-ヘキサン（50 L）で１ヶ月ギンコール酸の抽出を行った。抽出液を吸引ろ過し、ろ液を低温（15℃）で減圧濃縮し、固形物（585.0 g）を得た。その全量をn-ヘキサンに溶解し、シリカゲル（1.0 kg）を用いたカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：n-ヘキサン-酢酸エチル溶媒系、酢酸エチル濃度を高める）により分離し、ギンコール酸を含むフラクションを得、さらにSephadex LH-20（クロロホルム-メタノール=1:1）で精製することによりギンコール酸を得た（85.5 g）。精製物は以下のデータに基づいてギンコール酸と確認された。なお、ギンコール酸は、室温（20℃）では油状となり、-30℃で固化する。[Example 1] Production of ginkgolic acid Ginkgolic acid was extracted from 50.0 kg of Ginkgo biloba L. fruit collected in Tokushima City, Tokushima Prefecture with n-hexane (50 L) for 1 month. The extract was suction filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure at low temperature (15 ° C.) to obtain a solid (585.0 g). The whole amount is dissolved in n-hexane and separated by column chromatography using silica gel (1.0 kg) (developing solvent: n-hexane-ethyl acetate solvent system, increasing ethyl acetate concentration), and the fraction containing ginkgolic acid is separated. The resulting product was further purified by Sephadex LH-20 (chloroform-methanol = 1: 1) to obtain ginkgolic acid (85.5 g). The purified product was identified as ginkgolic acid based on the following data. Ginkgolic acid becomes oily at room temperature (20 ° C) and solidifies at -30 ° C.

EI-Mass: m/z346 (M+, 45 %), 320 (39 %), 302 (48 %), 147 (90 %), 134 (71 %), 108 (100 %); HR-EI-Mass: M+ Found 346.2512; Calcd. for C22H34O3; 346.2500; IR (CHCl3) ν cm-1: 3200-2400 (COOH), 2930, 1650 (COOH), 1605, 1575 (benzene), 1300, 1250; 1H-NMR (CDCl3)δ:0.88 (3H, t, J=6.9 Hz, H-15’), 1.26 (18H, m, CH2), 2.02 (4H, m, H-7’and H-10’), 2.98 (2H, m, H-1’), 5.35 (2H, m, H-8’and H-9’), 6.78 (1H, dd, J=0.8, 7.7 Hz, 3-H), 6.88 (1H, dd, J=0.8, 7.7 Hz, 5-H), 7.37 (1H, t, J=7.7 Hz, 4-H) 11.03 (1H, br.s, 2-OH); 13C-NMR (CDCl3)δ:14.2 (q, C-15’), 22.7, 27.2, 29.0, 29.3, 29.4, 29.5, 29.7, 29.8, 31.8, 32.0, 36.5 (t, each CH2), 110.3 (s, C-1), 115.9 (d, C-3), 122.8 (d, C-5), 129.8, 129.9 (d, C-8’and C-9’), 135.5 (d, C-4), 147.8 (s, C-6), 163.3 (s, C-2), 173.4 (s, COOH).EI-Mass: m / z346 (M + , 45%), 320 (39%), 302 (48%), 147 (90%), 134 (71%), 108 (100%); HR-EI-Mass : M + Found 346.2512; Calcd. For C 22 H 34 O 3 ; 346.2500; IR (CHCl 3 ) ν cm -1 : 3200-2400 (COOH), 2930, 1650 (COOH), 1605, 1575 (benzene), 1300 , 1250; 1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.9 Hz, H-15 '), 1.26 (18H, m, CH 2 ), 2.02 (4H, m, H-7'and H-10 '), 2.98 (2H, m, H-1'), 5.35 (2H, m, H-8'and H-9 '), 6.78 (1H, dd, J = 0.8, 7.7 Hz, 3- H), 6.88 (1H, dd, J = 0.8, 7.7 Hz, 5-H), 7.37 (1H, t, J = 7.7 Hz, 4-H) 11.03 (1H, br.s, 2-OH); 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ: 14.2 (q, C-15 '), 22.7, 27.2, 29.0, 29.3, 29.4, 29.5, 29.7, 29.8, 31.8, 32.0, 36.5 (t, each CH 2 ), 110.3 ( s, C-1), 115.9 (d, C-3), 122.8 (d, C-5), 129.8, 129.9 (d, C-8'and C-9 '), 135.5 (d, C-4) , 147.8 (s, C-6), 163.3 (s, C-2), 173.4 (s, COOH).

［実施例２］ギンコール酸のメチル化反応
実施例１で得られたギンコール酸（15.0 g）の無水アセトン溶液（50 ml）にヨウ化メチル（57 ml）と無水炭酸カリウム（61.8 g）を加え、5時間加熱還流した。この反応溶液を吸引ろ過した後、ろ液を減圧濃縮して得られた固形物を水100 mlに溶解し、エーテル（100 ml×2）で抽出した。得られた、エーテル溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して固形物（18.45 g）を得た。この全量をn-ヘキサンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：n-ヘキサン-ベンゼン溶媒系、ベンゼン濃度を高める）により分離した。分離後、50％ n-ヘキサン-ベンゼン溶出部からジメチル体（2-methylginkglic acid methyl ester；上述の化合物(1)）を無色油状物として得た（14.20 g；87.6％）。なお、この化合物は、-30℃においても油状であった。[Example 2] Methylation reaction of ginkgolic acid Methyl iodide (57 ml) and anhydrous potassium carbonate (61.8 g) were added to an anhydrous acetone solution (50 ml) of ginkgolic acid (15.0 g) obtained in Example 1. And heated to reflux for 5 hours. The reaction solution was subjected to suction filtration, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The solid obtained was dissolved in 100 ml of water and extracted with ether (100 ml × 2). The obtained ether solution was dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain a solid (18.45 g). The total amount was dissolved in n-hexane and separated by silica gel column chromatography (developing solvent: n-hexane-benzene solvent system, increasing the benzene concentration). After separation, a dimethyl compound (2-methylginkglic acid methyl ester; the above-mentioned compound (1)) was obtained as a colorless oil (14.20 g; 87.6%) from the elution part of 50% n-hexane-benzene. This compound was oily even at −30 ° C.

EI-Mass: m/z374 (M+, 25%), 348 (24 %), 317 (17 %), 180 (69 %), 161 (100 %); HR-EI-Mass: M+ Found 374.2820; Calcd. for C24H38O3; 374.2821; IR (neat) ν cm-1:3000, 2920, 1738 (C=O), 1600, 1260, 1104, 1070; UV (MeOH) λmaxnm (logε): 209 (4.10), 282 (3.46); 1H-NMR (CDCl3)δ:0.88 (3H, t, J=6.0 Hz, H-15’), 1.20 (18H, m, CH2), 2.00 (4H, m, H-7’and H-10’), 2.50 (2H, m, H-1’), 3.72 (3H, s, 2-OCH3), 3.84 (3H, s, 1-COOCH3), 5.30 (2H, m, H-8’and H-9’), 6.73 (1H, br.d, J=8.0 Hz, 3-H), 6.82 (1H, br.d, J=8.0 Hz, 5-H), 7.26(1H, t, J=8.0 Hz, 4-H); 13C-NMR (CDCl3)δ:13.8 (q, C-15’), 22.4, 27.0, 28.8, 29.0, 29.1, 29.2, 29.5, 30.9, 31.6, 33.3 (t, each CH2), 51.5 (q, 2-OCH3), 55.5 (q, 1-COOCH3), 108.2 (d, C-3), 121.2 (d, C-5), 123.5 (s, C-1), 128.0 (d, C-4), 129.5, 129.9 (d, C-8’and C-9’), 141.1 (s, C-6), 156.1 (s, C-2), 168.4(s, -COO).EI-Mass: m / z374 (M + , 25%), 348 (24%), 317 (17%), 180 (69%), 161 (100%); HR-EI-Mass: M + Found 374.2820; Calcd.for C 24 H 38 O 3 ; 374.2821; IR (neat) ν cm -1 : 3000, 2920, 1738 (C = O), 1600, 1260, 1104, 1070; UV (MeOH) λ max nm (logε) : 209 (4.10), 282 (3.46); 1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.0 Hz, H-15 '), 1.20 (18H, m, CH 2 ), 2.00 (4H , m, H-7'and H-10 '), 2.50 (2H, m, H-1'), 3.72 (3H, s, 2-OCH 3 ), 3.84 (3H, s, 1-COOCH 3 ), 5.30 (2H, m, H-8'and H-9 '), 6.73 (1H, br.d, J = 8.0 Hz, 3-H), 6.82 (1H, br.d, J = 8.0 Hz, 5- H), 7.26 (1H, t, J = 8.0 Hz, 4-H); 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ: 13.8 (q, C-15 '), 22.4, 27.0, 28.8, 29.0, 29.1, 29.2 , 29.5, 30.9, 31.6, 33.3 (t, each CH 2 ), 51.5 (q, 2-OCH 3 ), 55.5 (q, 1-COOCH 3 ), 108.2 (d, C-3), 121.2 (d, C -5), 123.5 (s, C-1), 128.0 (d, C-4), 129.5, 129.9 (d, C-8'and C-9 '), 141.1 (s, C-6), 156.1 ( s, C-2), 168.4 (s, -COO).

［実施例３］ギンコール酸のベンジル化
水素化ナトリウム (6.30 g)の無水ジメチルホルムアミド (50 ml)懸濁液に、室温で攪拌下、実施例１で得られたギンコール酸（13.0 g）の無水ジメチルホルムアミド (30 ml)溶液を徐々に、15分間で滴下した。さらに１時間攪拌後、塩化ベンジル (47 ml)を徐々に、20分間で滴下した。さらに22時間室温で攪拌後、反応液を氷水 (300 ml)中に注ぎ、エーテル (200 ml×2)で抽出した。得られた、エーテル溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して油状物（19.50 g）を得た。この全量をn-ヘキサンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：n-ヘキサン-酢酸エチル溶媒系、酢酸エチル濃度を高める）により分離した。分離後、3％酢酸エチル-n-ヘキサン溶出部からジベンジル体（2-benzylginkglic acid benzyl ester；上述の化合物(2)）を無色油状物として得た（14.57 g；73.7 %）。なお、この化合物は、-30℃においても油状であった。[Example 3] Benzylation of ginkgolic acid Anhydrous solution of ginkgolic acid (13.0 g) obtained in Example 1 in a suspension of sodium hydride (6.30 g) in anhydrous dimethylformamide (50 ml) at room temperature with stirring. Dimethylformamide (30 ml) solution was slowly added dropwise over 15 minutes. After further stirring for 1 hour, benzyl chloride (47 ml) was gradually added dropwise over 20 minutes. After further stirring for 22 hours at room temperature, the reaction mixture was poured into ice water (300 ml) and extracted with ether (200 ml × 2). The obtained ether solution was dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain an oil (19.50 g). The entire amount was dissolved in n-hexane and separated by silica gel column chromatography (developing solvent: n-hexane-ethyl acetate solvent system, increasing the ethyl acetate concentration). After separation, a dibenzyl compound (2-benzylginkglic acid benzyl ester; the above-mentioned compound (2)) was obtained as a colorless oil (14.57 g; 73.7%) from the eluate of 3% ethyl acetate-n-hexane. This compound was oily even at −30 ° C.

EI-Mass: m/z526 (M+, 1%), 500 (5 %), 410 (11 %), 345 (15 %), 319 (33 %), 303 (26 %), 181 (25 %), 151 (23 %), 91(100 %); HR-EI-Mass: M+ Found 526.3455; Calcd. for C36H46O3; 526.3447; IR (neat) ν cm-1: 3075, 2920, 1730 (C=O), 1590, 1260, 1105, 1060; UV (MeOH) λmaxnm (logε): 213 (4.27),282 (3.22); 1H-NMR (CDCl3)δ:0.88 (3H, t, J=6.2 Hz, H-15’), 1.26 (18H, m, CH2), 2.02 (4H, m, H-7’and H-10’), 2.54 (2H, m, H-1’), 5.04 (2H, s, Ph-CH2-O-), 5.32 (2H, s, -COOCH2Ph), 5.30 (2H, m, H-8’and H-9’), 6.75 (1H, br.d, J=8.0 Hz, 3-H), 6.79 (1H, br.d, J=8.0 Hz, 5-H), 7.20 (1H, t, J=8.0 Hz, 4-H), 7.31 (10H, br.s, Phx2); 13C-NMR (CDCl3)δ:14.1 (q, C-15’), 22.7, 27.2, 29.0, 29.2, 29.3, 29.5, 29.8, 31.2, 31.8, 33.4 (t, each CH2), 66.9 (t, Ph-CH2-O-), 70.4 (t, -COOCH2Ph), 110.0 (d, C-3), 121.8 (d, C-5), 124.1 (s, C-1), 127.1 (d, C-4), 128.1, 128.6 (s, Ph-), 129.8, 130.1 (d, C-8’and C-9’), 135.8, 136.9 (d, Ph-), 141.6 (s, C-6), 155.5 (s, C-2), 168.1(s, -COO).EI-Mass: m / z526 (M + , 1%), 500 (5%), 410 (11%), 345 (15%), 319 (33%), 303 (26%), 181 (25%) , 151 (23%), 91 (100%); HR-EI-Mass: M + Found 526.3455; Calcd. For C 36 H 46 O 3 ; 526.3447; IR (neat) ν cm -1 : 3075, 2920, 1730 (C = O), 1590, 1260, 1105, 1060; UV (MeOH) λ max nm (logε): 213 (4.27), 282 (3.22); 1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 6.2 Hz, H-15 '), 1.26 (18H, m, CH 2 ), 2.02 (4H, m, H-7'and H-10'), 2.54 (2H, m, H-1 '), 5.04 (2H, s, Ph-CH 2 -O-), 5.32 (2H, s, -COOCH 2 Ph), 5.30 (2H, m, H-8'and H-9 '), 6.75 (1H, br. d, J = 8.0 Hz, 3-H), 6.79 (1H, br.d, J = 8.0 Hz, 5-H), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz, 4-H), 7.31 (10H, br.s, Phx2); 13 C-NMR (CDCl 3 ) δ: 14.1 (q, C-15 '), 22.7, 27.2, 29.0, 29.2, 29.3, 29.5, 29.8, 31.2, 31.8, 33.4 (t, each CH 2 ), 66.9 (t, Ph-CH 2 -O-), 70.4 (t, -COOCH 2 Ph), 110.0 (d, C-3), 121.8 (d, C-5), 124.1 (s, C -1), 127.1 (d, C-4), 128.1, 128.6 (s, Ph-), 129.8, 130.1 (d, C-8'and C-9 '), 135.8, 136.9 (d, Ph-), 141.6 (s, C-6), 155.5 (s, C-2), 168.1 (s, -COO).

［実施例４］PPARγを介した遺伝子発現調節
PPARγはレチノイドＸ（RXR）とヘテロダイマーを形成して、標的遺伝子の上流にある応答配列PPRE（PPAR response element）に結合し、その遺伝子の転写を調節することが知られている。そこで、実施例２により得られた化合物(1)（以下、「NIHS760」と称する。）および実施例３により得られた化合物(2)（以下、「Bz-GA」と称する。）の、PPARγ/RXR複合体のPPREを介した遺伝子転写活性に対する影響を検討した。[Example 4] Regulation of gene expression via PPARγ
It is known that PPARγ forms a heterodimer with retinoid X (RXR), binds to a response element PPRE (PPAR response element) upstream of the target gene, and regulates transcription of the gene. Therefore, the PPARγ of the compound (1) obtained in Example 2 (hereinafter referred to as “NIHS760”) and the compound (2) obtained in Example 3 (hereinafter referred to as “Bz-GA”). The effect of the / RXR complex on gene transcription activity via PPRE was investigated.

CV1細胞株を24穴細胞培養プレートに8×104cells/0.5ml/wellの密度で播種し、10％ ウシ胎児血清を含むDMEM (Sigma社製)中で細胞のコンフルエンスが80〜90％になるまで、37℃、5％ 炭酸ガス存在下で24時間培養した（遺伝子導入前にリン酸緩衝生理食塩水で洗浄後、血清を含んでいないDMEM（0.1mM NEAA（Non-Essential Amino Acids）(Invitrogen社製)を含む）に培地を交換した。）。CV1 cell line is seeded in 24-well cell culture plate at a density of 8 × 10 4 cells / 0.5 ml / well, and cell confluence is 80-90% in DMEM (Sigma) containing 10% fetal bovine serum. Incubate for 24 hours at 37 ° C in the presence of 5% carbon dioxide until washing (DMEM (0.1 mM NEAA (Non-Essential Amino Acids) without serum) after washing with phosphate buffered saline before gene transfer) Invitrogen)) was added)).

その後、ヒトPPARγ発現プラスミド（pcDNA3.1(+)；Invitrogen社のマルチクローニングサイトにヒトPPARγのcDNAを連結）、ヒトRXR発現プラスミド（pcDNA3.1(+)；Invitrogen社のマルチクローニングサイトにヒトRXRαのcDNAを連結）、ホタルルシフェラーゼ遺伝子（Luc）の上流にチミジンキナーゼプロモーター遺伝子（TK）を連結し、さらにチミジンキナーゼプロモーター遺伝子（TK）の上流にPPAR応答配列；5’-GTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTGTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTGTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3’（配列番号１：配列中の３つの「TGACCTTTGTCCT」は、PPARγ/RXR複合体結合部位を意味する。）を連結したPPARレポータープラスミド（PPRE-TK-Luc）、及びコントロールプラスミド（phRL-TK；Promega）を同時にそれぞれ0.025μg/well、0.025μg/well、0.200μg/well、0.550μg/well（PPARγ：RXR：PPRE：TK=1：1：8：22）となるように、トランスフェクション試薬（Lipofectamine PLUS Reagent, Invitrogen）を用いてCV1細胞に添加した。トランスフェクションの3時間後に、0.1 mM NEAA及び13％ ウシ胎児血清を含むDMEM培地を加えて24時間培養し、図１に示す濃度となるようにシグリタゾン、NIHS760、又はBz-GAを添加し、更に37℃、5％ 炭酸ガス存在下で24時間培養した。   Then, human PPARγ expression plasmid (pcDNA3.1 (+); human PPARγ cDNA linked to Invitrogen's multicloning site), human RXR expression plasmid (pcDNA3.1 (+); human RXRα to Invitrogen's multicloning site) ), A thymidine kinase promoter gene (TK) upstream of the firefly luciferase gene (Luc), and a PPAR response sequence upstream of the thymidine kinase promoter gene (TK); Number 1: Three “TGACCTTTGTCCT” in the sequence means a PPARγ / RXR complex binding site.) A PPAR reporter plasmid (PPRE-TK-Luc) linked with a control plasmid (phRL-TK; Promega) Simultaneously 0.025μg / well, 0.025μg / well, 0.200μg / well, 0.550μg / well (PPARγ: RXR: PPRE: TK) = 1: 1: 8: 22) was added to CV1 cells using a transfection reagent (Lipofectamine PLUS Reagent, Invitrogen). Three hours after transfection, a DMEM medium containing 0.1 mM NEAA and 13% fetal bovine serum was added and cultured for 24 hours, and siglitazone, NIHS760, or Bz-GA was added to the concentration shown in FIG. The cells were cultured at 37 ° C. in the presence of 5% carbon dioxide for 24 hours.

培養後、リン酸緩衝生理食塩水にて細胞を洗浄し、細胞をPassive Lysis Buffer（Promega）で溶解し、デュアルルシフェラーゼレポーターアッセイシステム（Promega）を用いてルミノメーターで細胞溶解液における、ルシフェラーゼ活性（PPRE-TK-Lucによるホタルルシフェラーゼ活性）並びにウミシイタケルシフェラーゼ活性（phRL-TKによるウミシイタケルシフェラーゼ活性）をそれぞれ測定することにより、PPARγ依存的な遺伝子転写活性化を定量した。また、定量したウミシイタケルシフェラーゼ活性がトランスフェクション効率に比例すると仮定して、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性を標準化した。なお、細胞内におけるPPARγ依存的な遺伝子転写活性化は、ルシフェラーゼ活性をウミシイタケルシフェラーゼ活性で割ることにより算出した。その結果を図１に示す。なお、図１中の各値は、シグタリゾン、NIHS760、およびBz-GAを使用していない時のPPARγ依存的な遺伝子転写活性を「１」として求めた相対値を示す。   After culturing, the cells were washed with phosphate buffered saline, the cells were lysed with Passive Lysis Buffer (Promega), and the luciferase activity (in the cell lysate was measured using a dual luciferase reporter assay system (Promega) with a luminometer. Firefly luciferase activity by PPRE-TK-Luc) and Renilla luciferase activity (Renilla luciferase activity by phRL-TK) were measured to quantify PPARγ-dependent gene transcription activation. In addition, assuming that the quantified Renilla luciferase activity is proportional to the transfection efficiency, the luciferase activity in the cell lysate was standardized. In addition, PPARγ-dependent gene transcription activation in cells was calculated by dividing luciferase activity by Renilla luciferase activity. The result is shown in FIG. In addition, each value in FIG. 1 shows the relative value calculated | required by making PPARγ-dependent gene transcription activity "1" when not using a cigartazone, NIHS760, and Bz-GA.

図１に示されるように、NIHS760およびBz-GAは単独でPPARγ依存的な遺伝子転写活性化能をもつことがわかった。また、NIHS760およびBz-GAの活性化能はPPARγのフルアゴニストであるシグリタゾンに比べて低いことから、NIHS760およびBz-GAは薬理学的にはPPARγのパーシャルアゴニストと分類された。さらに、NIHS760およびBz-GAは既知のPPARγのパーシャルアゴニストとは化学構造が全く異なることから、アルケニルサリチル酸骨格をもつ化合物として初めてPPARγのパーシャルアゴニスト活性を有することが明らかになった。   As shown in FIG. 1, NIHS760 and Bz-GA alone were found to have PPARγ-dependent gene transcription activation ability. NIHS760 and Bz-GA were classified as partial agonists of PPARγ pharmacologically because NIHS760 and Bz-GA had lower activation ability than ciglitazone, a full agonist of PPARγ. Furthermore, since NIHS760 and Bz-GA have completely different chemical structures from known partial agonists of PPARγ, it was revealed that NIHS760 and Bz-GA have the PPARγ partial agonist activity for the first time as a compound having an alkenylsalicylic acid skeleton.

［実施例５］PPARγのフルアゴニストの作用に対する抑制活性
次に、実施例２により得られたNIHS760が、PPARγが調節する遺伝子の転写をより高度に活性化する物質の作用を抑制するかどうかを調べるため、NIHS760と、PPARγのフルアゴニストである15d-PGJ2（15-deoxy-(Δ12,14)-prostaglandin J2）やシグリタゾンを用いて、実施例３に記載の方法と同様にNIHS760がPPARγのフルアゴニストの活性化作用に与える影響を調べた。[Example 5] Inhibitory activity on the action of PPARγ full agonist Next, whether NIHS760 obtained in Example 2 suppresses the action of a substance that highly activates transcription of a gene regulated by PPARγ. To investigate, NIHS760 and PPARγ full agonist, 15d-PGJ2 (15-deoxy- (Δ12,14) -prostaglandin J2) and ciglitazone were used, and NIHS760 was full of PPARγ in the same manner as described in Example 3. The effect of the agonist on the activation effect was examined.

図２及び図３に示すように、NIHS760は、高濃度の15d-PGJ2及びシグリタゾンによるPPARγの活性化に起因する遺伝子転写活性を抑制することが明らかになった。   As shown in FIGS. 2 and 3, NIHS760 was found to suppress gene transcription activity resulting from activation of PPARγ by high concentrations of 15d-PGJ2 and siglitazone.

このことから、NIHS760は、PPARγが調節する遺伝子の転写を高度に活性化する物質の作用を抑制するのに有用であると考えられた。 This suggests that NIHS760 is useful for suppressing the action of substances that highly activate transcription of genes regulated by PPARγ.

［実施例６］PPARγとそのコアクティベーターとの相互作用
リガンド依存的なPPARγの活性化は、リガンドが結合することによって構造に変化が生じたPPARγタンパク質に核内受容体コアクティベーターが結合することによって引き起こされることが知られている。そこで、PPARγのコアクティベーターであるSRC1の受容体結合ドメインペプチドと、PPARγのリガンド結合ドメインとを用いて、それらの結合能に対するNIHS760の影響を調べた。なお、ヒトSRC1コアクティベーターの受容体結合ドメインペプチド（GST-SRC1-LBD；hSRC1の689から696番目のアミノ酸配列を含む）は、文献（Genes Dev. 2000 Nov 15;14(22):2831-8.）に記載の方法に準じて作製し、ヒトPPARγ核内受容体リガンド結合ドメイン（GST-PPARγ-LBD；hPPARγ1の174から475番目のアミノ酸配列を含む）は、文献（J Pharmacol Exp Ther. 1998 Feb;284(2):751-9）に記載の方法に準じて作製した。[Example 6] Interaction between PPARγ and its coactivator Ligand-dependent activation of PPARγ is caused by binding of a nuclear receptor coactivator to a PPARγ protein whose structure has changed due to binding of the ligand. It is known to be caused. Therefore, the effect of NIHS760 on their binding ability was examined using the receptor binding domain peptide of SRC1, which is a coactivator of PPARγ, and the ligand binding domain of PPARγ. In addition, the receptor binding domain peptide (GST-SRC1-LBD; including the amino acid sequence from 689 to 696 of hSRC1) of human SRC1 coactivator is described in the literature (Genes Dev. 2000 Nov 15; 14 (22): 2831-8 The human PPARγ nuclear receptor ligand-binding domain (GST-PPARγ-LBD; including the amino acid sequence from 174 to 475 of hPPARγ 1 ) was prepared in the literature (J Pharmacol Exp Ther. 1998 Feb; 284 (2): 751-9).

蛍光色素TAMRAで標識したGST-SRC1-LBDを、NIHS760又はロシグリタゾンと、GST-PPARγ-LBDとを含む緩衝溶液（150 mM 塩化ナトリウム、10 mM HEPES (pH 7.4)、2 mM 塩化マグネシウム、5 mM ジチオトレオトールを含む）に混合し、1時間室温でインキュベートした。その後、蛍光リーダーを用いて光波長535nm/580nmで蛍光偏向を測定し、PPARγとそのコアクティベーターとの結合を測定した。その結果を図４に示す。なお、図４中の各値は、ロシグリタゾン及びNIHS760を使用していない（ジメチルスルフォキサイド（DMSO）のみを使用した）時のPPARγとSRC1との結合活性能（NC：ネガティブコントロール）を「100」として求めた相対値を示す。   Buffer solution (150 mM sodium chloride, 10 mM HEPES (pH 7.4), 2 mM magnesium chloride, 5 mM) containing GST-SRC1-LBD labeled with the fluorescent dye TAMRA and NIHS760 or rosiglitazone and GST-PPARγ-LBD (Containing dithiothreotol) and incubated for 1 hour at room temperature. Thereafter, fluorescence deflection was measured at a light wavelength of 535 nm / 580 nm using a fluorescence reader, and the binding between PPARγ and its coactivator was measured. The result is shown in FIG. In addition, each value in FIG. 4 shows the binding activity (NC: negative control) between PPARγ and SRC1 when rosiglitazone and NIHS760 are not used (only dimethyl sulfoxide (DMSO) is used). The relative value obtained as “100” is shown.

図４に示すように、ロシグリタゾンの作用より弱いが、NIHS760は単独でPPARγとSRC1との結合を促進する作用をもつことが明らかになった。また、NIHS760の活性化能はロシグリタゾンに比べて低いことから、NIHS760は薬理学的にはPPARγのパーシャルアゴニストと分類された。なお、ネガティブコントロールとして、同様のアッセイ系を用いて、NIHS760が、RXRとSRC1との結合を促進する作用及びPPARαとSRC1との結合を促進する作用を有するかどうかを調べた結果、これらの作用を有していないことがわかった。   As shown in FIG. 4, although it was weaker than the action of rosiglitazone, NIHS760 was found to have the action of promoting the binding of PPARγ and SRC1 alone. In addition, NIHS760 was classified as a partial agonist of PPARγ pharmacologically because NIHS760 has a lower activation ability than rosiglitazone. As a negative control, the same assay system was used to examine whether NIHS760 has an effect of promoting the binding between RXR and SRC1 and the effect of promoting the binding between PPARα and SRC1. Was found to have no.

［実施例７］
次に、実施例２により得られたNIHS760が、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合を高度に促進する物質の作用を抑制するかどうかを調べるため、NIHS760とロシグリタゾンとを用いて、GST-PPARγ-LBDをヒトPPARγに変えて使用する他は実施例５に記載の方法と同様に、NIHS760がロシグリタゾンの作用に与える影響を調べた。図５に示すように、NIHS760は、ロシグリタゾンによるPPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合増強作用を濃度依存的に抑制することが明らかになった。このことから、NIHS760は、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合を高度に増強する物質の作用を抑制するのに有用であると考えられた。[Example 7]
Next, in order to investigate whether NIHS760 obtained in Example 2 suppresses the action of a substance that highly promotes the binding of PPARγ protein and its coactivator, NIHS760 and rosiglitazone were used to determine whether GST- The effect of NIHS760 on the action of rosiglitazone was examined in the same manner as in Example 5 except that PPARγ-LBD was used instead of human PPARγ. As shown in FIG. 5, NIHS760 was found to inhibit the enhancement of binding between PPARγ protein and its coactivator by rosiglitazone in a concentration-dependent manner. Thus, NIHS760 was thought to be useful for suppressing the action of a substance that highly enhances the binding between PPARγ protein and its coactivator.

［実施例８］幹細胞からの脂肪細胞新生
PPARγの活性化剤（アゴニスト、パーシャルアゴニストを含む。）は、脂肪細胞への分化誘導を促進することが知られている。そこで、実施例２により得られたNIHS760が、未分化細胞の脂肪細胞への分化誘導を促進することができるかどうかを調べた。[Example 8] Adipogenesis from stem cells
PPARγ activators (including agonists and partial agonists) are known to promote induction of differentiation into adipocytes. Therefore, it was examined whether NIHS760 obtained in Example 2 can promote differentiation induction of undifferentiated cells into adipocytes.

また、NIHS760が、脂肪細胞への分化を高度に促進する物質の作用を抑制するかどうかを調べるため、NIHS760とロシグリタゾンとを用いてNIHS760がロシグリタゾンの作用に与える影響を調べた。   Moreover, in order to investigate whether NIHS760 suppresses the action of substances that highly promote differentiation into adipocytes, the influence of NIHS760 on the action of rosiglitazone was investigated using NIHS760 and rosiglitazone.

C3H10T1/2幹細胞株をゼラチンコート済みの24穴細胞培養プレートに1.5×104cells/0.5ml/wellの密度で播種し、10％ ウシ胎児血清を含むBME（Sigma）培地中で細胞がコンフルエントになるまで、37℃、5％ 炭酸ガス存在下で培養した。細胞がコンフルエントな状態になった後、さらに3日間培養を継続し、NIHS760若しくはロシグリタゾン（脂肪細胞分化のポジティブコントロールとして使用）、又は、NIHS760及びロシグリタゾンを添加してさらに6日間培養した。なお、培地、NIHS760、ロシグリタゾン等は毎日交換した。C3H10T1 / 2 stem cell line is seeded in gelatin-coated 24-well cell culture plate at a density of 1.5 × 10 4 cells / 0.5 ml / well, and cells are confluent in BME (Sigma) medium containing 10% fetal calf serum The culture was continued at 37 ° C. in the presence of 5% carbon dioxide gas until it was. After the cells became confluent, the culture was further continued for 3 days, and NIHS760 or rosiglitazone (used as a positive control for adipocyte differentiation), or NIHS760 and rosiglitazone were added and further cultured for 6 days. The medium, NIHS760, rosiglitazone, etc. were changed every day.

油滴がポジティブコントロールで明瞭に観察された際、10％ ホルマリンによって細胞を固定し、Oil Red O（SIGMA）で染色した。その後、細胞中のOil Red Oを100％ イソプロパノールにより抽出し、波長550nmで吸光度を測定して細胞に取り込まれたOil Red Oを定量した。   When oil droplets were clearly observed in the positive control, the cells were fixed with 10% formalin and stained with Oil Red O (SIGMA). Thereafter, Oil Red O in the cells was extracted with 100% isopropanol, and the absorbance was measured at a wavelength of 550 nm to quantify Oil Red O incorporated into the cells.

また、Oil Red Oを抽出した後の細胞を0.3N 水酸化ナトリウム及び0.1％ ラウリル硫酸ナトリウムを含む溶液で可溶化し、細胞に含まれるタンパク質量を、ウシ血清アルブミンを標準としてBioRad Protein Assayにより測定した。その後、細胞に取り込まれたOil Red Oの量を細胞に含まれるタンパク質量で標準化し、これを指標として幹細胞から脂肪細胞への分化誘導量を間接的に定量した。その結果を図６に示す。なお、図６中の各値は、ロシグリタゾン及びNIHS760を使用していない（DMSOのみを使用した）時の幹細胞から脂肪細胞への分化誘導能（NC：ネガティブコントロール）を「１」として求めた相対値を示す。   In addition, the cells after extraction of Oil Red O are solubilized with a solution containing 0.3N sodium hydroxide and 0.1% sodium lauryl sulfate, and the amount of protein contained in the cells is measured by the BioRad Protein Assay using bovine serum albumin as a standard. did. Thereafter, the amount of Oil Red O taken into the cells was standardized by the amount of protein contained in the cells, and the amount of differentiation induction from stem cells to adipocytes was indirectly quantified using this as an index. The result is shown in FIG. In addition, each value in FIG. 6 calculated | required the differentiation induction ability (NC: negative control) from the stem cell when not using rosiglitazone and NIHS760 (only DMSO was used) as "1". Indicates a relative value.

図６に示すように、ロシグリタゾンの作用より弱いが、NIHS760は単独で幹細胞を刺激し、脂肪細胞への分化を誘導する作用を有することが明らかになった。また、NIHS760の活性化能はロシグリタゾンに比べて低いことから、NIHS760は薬理学的にはPPARγのパーシャルアゴニストと分類された。   As shown in FIG. 6, although it was weaker than the action of rosiglitazone, NIHS760 was found to have the action of stimulating stem cells alone and inducing differentiation into adipocytes. In addition, NIHS760 was classified as a partial agonist of PPARγ pharmacologically because NIHS760 has a lower activation ability than rosiglitazone.

さらに、NIHS760は、ロシグリタゾンによる幹細胞から脂肪細胞への分化を誘導する作用を有意に抑制することが明らかになった。このことから、NIHS760は、幹細胞から脂肪細胞への分化を高度に誘導する作用を抑制するのに有用であると考えられた。   Furthermore, NIHS760 was found to significantly suppress the effect of rosiglitazone inducing differentiation from stem cells to adipocytes. From this, it was considered that NIHS760 is useful for suppressing the action of highly inducing differentiation from stem cells to adipocytes.

産業上の利用の可能性Industrial applicability

本発明によれば、脂肪細胞の分化異常に起因する疾患の予防・改善に有用な、新規のPPARγのパーシャルアゴニストを提供し、それにより、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合を促進する薬剤、PPARγが調節する遺伝子の転写を活性化する薬剤、脂肪細胞分化誘導剤、脂肪細胞の分化異常に起因する疾患に対する治療・予防剤、PPARγを高度に活性化させる物質の作用を競合的に抑制する薬剤、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合を高度に促進させる物質の作用を競合的に抑制する薬剤、PPARγが調節する遺伝子の転写を高度に活性化させる物質の作用を競合的に抑制する薬剤、及び脂肪細胞への分化を高度に誘導する物質の作用を競合的に抑制する薬剤、並びに新規のPPARγのパーシャルアゴニストを用いた、PPARγを活性化する方法、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合を促進する方法、PPARγが調節する遺伝子の転写を活性化する方法、脂肪細胞への分化能を有する未分化細胞に対し、脂肪細胞への分化を誘導する方法、脂肪細胞の分化異常に起因する疾患を治療・予防する方法、PPARγを高度に活性化させる物質の作用を競合的に抑制する方法、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合を高度に促進させる物質の作用を競合的に抑制する方法、PPARγが調節する遺伝子の転写を高度に活性化させる物質の作用を競合的に抑制する方法、及び脂肪細胞への分化能を有する未分化細胞を脂肪細胞に高度に分化誘導させる物質の作用を競合的に抑制する方法を提供することができる。   According to the present invention, a novel PPARγ partial agonist useful for the prevention and amelioration of diseases caused by abnormal differentiation of adipocytes is provided, thereby promoting the binding between PPARγ protein and its coactivator, Competitively suppress the action of drugs that activate transcription of genes regulated by PPARγ, adipocyte differentiation inducers, therapeutic / preventive agents for diseases caused by abnormal differentiation of adipocytes, and substances that highly activate PPARγ Drugs, drugs that competitively suppress the action of substances that highly promote the binding of PPARγ protein and its coactivator, drugs that competitively inhibit the action of substances that highly activate transcription of genes regulated by PPARγ And PPARγ using drugs that competitively inhibit the action of substances that highly induce differentiation into adipocytes, and novel PPARγ partial agonists. , A method for promoting the binding of PPARγ protein and its coactivator, a method for activating transcription of a gene regulated by PPARγ, differentiation into an adipocyte with respect to an undifferentiated cell capable of differentiating into an adipocyte , A method for treating and preventing diseases caused by abnormal differentiation of adipocytes, a method for competitively suppressing the action of a substance that highly activates PPARγ, and a high degree of binding between PPARγ protein and its coactivator For competitively suppressing the action of a substance that promotes the transcription, a method for competitively suppressing the action of a substance that highly activates the transcription of a gene regulated by PPARγ, and an undifferentiated cell capable of differentiating into an adipocyte It is possible to provide a method of competitively suppressing the action of a substance that induces differentiation of adipocytes to a high degree.

Claims (35)

下記の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物であるペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体γ（PPARγ）のパーシャルアゴニスト。
Figure 2006090616
 （式(I)中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、または下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
Figure 2006090616
 （式(II)及び式(III)中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、またはアミノ基である。）A partial agonist of peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), which is a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof:
Figure 2006090616
 (In the formula (I), R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a functional group represented by the following formula (II) or the following formula (III), and are identical to each other. Or different.)
Figure 2006090616
 (In Formula (II) and Formula (III), R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an amino group.) 前記化合物が、下式(1)又は(2)で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のPPARγのパーシャルアゴニスト。
Figure 2006090616
 The partial agonist of PPARγ according to claim 1, wherein the compound is a compound represented by the following formula (1) or (2).
Figure 2006090616
 PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合を促進するための促進剤であって、
下記の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する促進剤。
Figure 2006090616
 （式(I)中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、または下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
Figure 2006090616
 （式(II)及び式(III)中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、またはアミノ基である。）A promoter for promoting the binding of PPARγ protein and its coactivator,
An accelerator comprising a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
Figure 2006090616
 (In the formula (I), R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a functional group represented by the following formula (II) or the following formula (III), and are identical to each other. Or different.)
Figure 2006090616
 (In Formula (II) and Formula (III), R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an amino group.) さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤を含むことを特徴とする請求項３に記載の促進剤。   The promoter according to claim 3, further comprising an activator of PPARγ other than the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. 前記化合物が、下式(1)で表される化合物であることを特徴とする請求項３又は４に記載の促進剤。
Figure 2006090616
 The accelerator according to claim 3 or 4, wherein the compound is a compound represented by the following formula (1).
Figure 2006090616
 PPARγが調節する遺伝子の転写を活性化するための転写活性化剤であって、
下記の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する転写活性化剤。
Figure 2006090616
 （式(I)中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、または下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
Figure 2006090616
 （式(II)及び式(III)中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、またはアミノ基である。）A transcriptional activator for activating transcription of a gene regulated by PPARγ,
A transcriptional activator comprising a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
Figure 2006090616
 (In the formula (I), R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a functional group represented by the following formula (II) or the following formula (III), and are identical to each other. Or different.)
Figure 2006090616
 (In Formula (II) and Formula (III), R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an amino group.) さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤を含むことを特徴とする請求項６に記載の転写活性化剤。   The transcription activator according to claim 6, further comprising an activator of PPARγ other than the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. 前記化合物が、下式(1)又は(2)で表される化合物であることを特徴とする請求項６又は７に記載の転写活性化剤。
Figure 2006090616
 The transcription activator according to claim 6 or 7, wherein the compound is a compound represented by the following formula (1) or (2).
Figure 2006090616
 下記の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する脂肪細胞分化誘導剤。
Figure 2006090616
 （式(I)中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、または下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
Figure 2006090616
 （式(II)及び式(III)中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、またはアミノ基である。）An adipocyte differentiation-inducing agent comprising a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
Figure 2006090616
 (In the formula (I), R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a functional group represented by the following formula (II) or the following formula (III), and are identical to each other. Or different.)
Figure 2006090616
 (In Formula (II) and Formula (III), R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an amino group.) さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤を含むことを特徴とする請求項９に記載の脂肪細胞分化誘導剤。   The agent for inducing adipocyte differentiation according to claim 9, further comprising an activator of PPARγ other than the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. 前記化合物が、下式(1)で表される化合物であることを特徴とする請求項９又は１０に記載の脂肪細胞分化誘導剤。
Figure 2006090616
 The adipocyte differentiation inducer according to claim 9 or 10, wherein the compound is a compound represented by the following formula (1).
Figure 2006090616
 脂肪細胞の分化異常に起因する疾患に対する治療・予防剤であって、
下記の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する治療・予防剤。
Figure 2006090616
 （式(I)中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、または下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
Figure 2006090616
 （式(II)及び式(III)中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、またはアミノ基である。）A therapeutic / preventive agent for diseases caused by abnormal differentiation of fat cells,
A therapeutic / prophylactic agent comprising a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
Figure 2006090616
 (In the formula (I), R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a functional group represented by the following formula (II) or the following formula (III), and are identical to each other. Or different.)
Figure 2006090616
 (In Formula (II) and Formula (III), R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an amino group.) 前記脂肪細胞の分化異常が、脂肪細胞の過度な分化であることを特徴とする請求項１２に記載の治療・予防剤。   The therapeutic / preventive agent according to claim 12, wherein the abnormal differentiation of fat cells is excessive differentiation of fat cells. 前記脂肪細胞の分化異常が、脂肪細胞の未分化であることを特徴とする請求項１２に記載の治療・予防剤。   The therapeutic / prophylactic agent according to claim 12, wherein the abnormal differentiation of fat cells is undifferentiation of fat cells. さらに、前記化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物以外のPPARγの活性化剤を含むことを特徴とする請求項１２〜１４のいずれかに記載の治療・予防剤。   The therapeutic / prophylactic agent according to any one of claims 12 to 14, further comprising an activator of PPARγ other than the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. 前記化合物が、下式(1)又は(2)で表される化合物であることを特徴とする請求項１２〜１５のいずれかに記載の治療・予防剤。
Figure 2006090616
 The therapeutic / prophylactic agent according to any one of claims 12 to 15, wherein the compound is a compound represented by the following formula (1) or (2).
Figure 2006090616
 前記疾患が、インスリン抵抗性疾患であることを特徴とする請求項１２〜１６のいずれかに記載の治療・予防剤。   The therapeutic / prophylactic agent according to any one of claims 12 to 16, wherein the disease is an insulin resistance disease. 前記インスリン抵抗性疾患が、インスリン抵抗性糖尿病であることを特徴とする請求項１７に記載の治療・予防剤。   The therapeutic / preventive agent according to claim 17, wherein the insulin resistant disease is insulin resistant diabetes. 下記の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物に比較し、PPARγをより活性化させる物質の作用を競合的に抑制するための抑制剤であって、
前記一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する抑制剤。
Figure 2006090616
 （式(I)中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、または下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
Figure 2006090616
 （式(II)及び式(III)中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、またはアミノ基である。）An inhibitor for competitively suppressing the action of a substance that activates PPARγ more than a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof: Because
The inhibitor which contains the compound represented by the said general formula (I), its pharmacologically acceptable salt, or its hydrate as an active ingredient.
Figure 2006090616
 (In the formula (I), R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a functional group represented by the following formula (II) or the following formula (III), and are identical to each other. Or different.)
Figure 2006090616
 (In Formula (II) and Formula (III), R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an amino group.) 前記物質が、シグリタゾン、15-デオキシ-(Δ12,14)-プロスタグランジン J2 (15d-PGJ2)、及びロシグリタゾンから選ばれるいずれかの化合物又は２以上の混合物であることを特徴とする請求項１９に記載の抑制剤。   The substance is any compound selected from siglitazone, 15-deoxy- (Δ12,14) -prostaglandin J2 (15d-PGJ2), and rosiglitazone, or a mixture of two or more. 19. The inhibitor according to 19. 下記の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物に比較し、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合をより促進させる物質の作用を競合的に抑制するための抑制剤であって、
前記一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する抑制剤。
Figure 2006090616
 （式(I)中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、または下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
Figure 2006090616
 （式(II)及び式(III)中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、またはアミノ基である。）Compared to the compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, the action of a substance that further promotes the binding between the PPARγ protein and its coactivator is competitive. An inhibitor for suppressing
The inhibitor which contains the compound represented by the said general formula (I), its pharmacologically acceptable salt, or its hydrate as an active ingredient.
Figure 2006090616
 (In the formula (I), R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a functional group represented by the following formula (II) or the following formula (III), and are identical to each other. Or different.)
Figure 2006090616
 (In Formula (II) and Formula (III), R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an amino group.) 前記物質が、シグリタゾン、15-デオキシ-(Δ12,14)-プロスタグランジン J2 (15d-PGJ2)、及びロシグリタゾンから選ばれるいずれかの化合物又は２以上の混合物であることを特徴とする請求項２０に記載の抑制剤。   The substance is any compound selected from siglitazone, 15-deoxy- (Δ12,14) -prostaglandin J2 (15d-PGJ2), and rosiglitazone, or a mixture of two or more. 20. The inhibitor according to 20. 下記の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物に比較し、PPARγが調節する遺伝子の転写をより活性化させる物質の作用を競合的に抑制するための抑制剤であって、
前記一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する抑制剤。
Figure 2006090616
 （式(I)中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、または下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
Figure 2006090616
 （式(II)及び式(III)中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、またはアミノ基である。）Compared to the compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, the action of a substance that more activates the transcription of a gene regulated by PPARγ is competitive. An inhibitor for inhibiting,
The inhibitor which contains the compound represented by the said general formula (I), its pharmacologically acceptable salt, or its hydrate as an active ingredient.
Figure 2006090616
 (In the formula (I), R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a functional group represented by the following formula (II) or the following formula (III), and are identical to each other. Or different.)
Figure 2006090616
 (In Formula (II) and Formula (III), R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an amino group.) 前記物質が、シグリタゾン、15-デオキシ-(Δ12,14)-プロスタグランジン J2 (15d-PGJ2)、及びロシグリタゾンから選ばれるいずれかの化合物又は２以上の混合物であることを特徴とする請求項２３に記載の抑制剤。   The substance is any compound selected from siglitazone, 15-deoxy- (Δ12,14) -prostaglandin J2 (15d-PGJ2), and rosiglitazone, or a mixture of two or more. 23. The inhibitor according to 23. 下記の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物に比較し、脂肪細胞への分化をより強く誘導する物質の作用を競合的に抑制するための抑制剤であって、
前記一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する抑制剤。
Figure 2006090616
 （式(I)中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、または下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
Figure 2006090616
 （式(II)及び式(III)中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、またはアミノ基である。）Competitively suppress the action of a substance that induces differentiation into adipocytes more strongly than a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof: An inhibitor for
The inhibitor which contains the compound represented by the said general formula (I), its pharmacologically acceptable salt, or its hydrate as an active ingredient.
Figure 2006090616
 (In the formula (I), R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a functional group represented by the following formula (II) or the following formula (III), and are identical to each other. Or different.)
Figure 2006090616
 (In Formula (II) and Formula (III), R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an amino group.) 前記物質が、シグリタゾン、15-デオキシ-(Δ12,14)-プロスタグランジン J2 (15d-PGJ2)、及びロシグリタゾンから選ばれるいずれかの化合物又は２以上の混合物であることを特徴とする請求項２５に記載の抑制剤。   The substance is any compound selected from siglitazone, 15-deoxy- (Δ12,14) -prostaglandin J2 (15d-PGJ2), and rosiglitazone, or a mixture of two or more. 25. The inhibitor according to 25. PPARγを活性化する方法であって、
下記の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する薬剤を前記PPARγに作用させることを特徴とする方法。
Figure 2006090616
 （式(I)中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、または下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
Figure 2006090616
 （式(II)及び式(III)中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、またはアミノ基である。）A method of activating PPARγ,
A method comprising causing a drug containing a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient to act on the PPARγ.
Figure 2006090616
 (In the formula (I), R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a functional group represented by the following formula (II) or the following formula (III), and are identical to each other. Or different.)
Figure 2006090616
 (In Formula (II) and Formula (III), R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an amino group.) PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合を促進する方法であって、
下記の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する薬剤を、前記PPARγタンパク質とそのコアクティベーターに作用させることを特徴とする方法。
Figure 2006090616
 （式(I)中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、または下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
Figure 2006090616
 （式(II)及び式(III)中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、またはアミノ基である。）A method for promoting the binding of a PPARγ protein and its coactivator, comprising:
Characterized in that a drug containing a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient is allowed to act on the PPARγ protein and its coactivator. how to.
Figure 2006090616
 (In the formula (I), R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a functional group represented by the following formula (II) or the following formula (III), and are identical to each other. Or different.)
Figure 2006090616
 (In Formula (II) and Formula (III), R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an amino group.) PPARγが調節する遺伝子の転写を活性化する方法であって、
下記の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する薬剤を前記PPARγに作用させることを特徴とする方法。
Figure 2006090616
 （式(I)中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、または下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
Figure 2006090616
 （式(II)及び式(III)中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、またはアミノ基である。）A method of activating transcription of a gene regulated by PPARγ,
A method comprising causing a drug containing a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient to act on the PPARγ.
Figure 2006090616
 (In the formula (I), R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a functional group represented by the following formula (II) or the following formula (III), and are identical to each other. Or different.)
Figure 2006090616
 (In Formula (II) and Formula (III), R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an amino group.) 脂肪細胞への分化能を有する未分化細胞に対し、脂肪細胞への分化を誘導する方法であって、
下記の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する薬剤を前記未分化細胞に作用させることを特徴とする方法。
Figure 2006090616
 （式(I)中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、または下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
Figure 2006090616
 （式(II)及び式(III)中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、またはアミノ基である。）A method for inducing differentiation into adipocytes relative to undifferentiated cells having the ability to differentiate into adipocytes,
A method comprising causing a drug containing a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient to act on the undifferentiated cells.
Figure 2006090616
 (In the formula (I), R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a functional group represented by the following formula (II) or the following formula (III), and are identical to each other. Or different.)
Figure 2006090616
 (In Formula (II) and Formula (III), R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an amino group.) 下記の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物に比較し、PPARγをより活性化させる物質の作用を競合的に抑制する方法であって、
前記物質と同時に、前記一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する薬剤を前記PPARγに作用させることを特徴とする方法。
Figure 2006090616
 （式(I)中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、または下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
Figure 2006090616
 （式(II)及び式(III)中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、またはアミノ基である。）Compared with the compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, it is a method for competitively suppressing the action of a substance that makes PPARγ more active. ,
A method comprising causing a drug containing the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient to act on the PPARγ simultaneously with the substance. .
Figure 2006090616
 (In the formula (I), R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a functional group represented by the following formula (II) or the following formula (III), and are identical to each other. Or different.)
Figure 2006090616
 (In Formula (II) and Formula (III), R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an amino group.) 下記の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物に比較し、PPARγタンパク質とそのコアクティベーターとの結合をより促進させる物質の作用を競合的に抑制する方法であって、
前記PPARγタンパク質とそのコアクティベーターに対し、前記物質と同時に、前記一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する薬剤を作用させることを特徴とする方法。
Figure 2006090616
 （式(I)中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、または下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
Figure 2006090616
 （式(II)及び式(III)中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、またはアミノ基である。）Compared to the compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, the action of a substance that further promotes the binding between the PPARγ protein and its coactivator is competitive. A method of suppressing
A drug containing the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient acts on the PPARγ protein and its coactivator simultaneously with the substance. A method characterized by letting go.
Figure 2006090616
 (In the formula (I), R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a functional group represented by the following formula (II) or the following formula (III), and are identical to each other. Or different.)
Figure 2006090616
 (In Formula (II) and Formula (III), R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an amino group.) 下記の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物に比較し、PPARγが調節する遺伝子の転写をより活性化させる物質の作用を競合的に抑制する方法であって、
前記物質と同時に、前記一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する薬剤を前記PPARγに作用させることを特徴とする方法。
Figure 2006090616
 （式(I)中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、または下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
Figure 2006090616
 （式(II)及び式(III)中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、またはアミノ基である。）Compared to the compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, the action of a substance that more activates the transcription of a gene regulated by PPARγ is competitive. A method of suppressing,
A method comprising causing a drug containing the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient to act on the PPARγ simultaneously with the substance. .
Figure 2006090616
 (In the formula (I), R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a functional group represented by the following formula (II) or the following formula (III), and are identical to each other. Or different.)
Figure 2006090616
 (In Formula (II) and Formula (III), R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an amino group.) 下記の一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物に比較し、脂肪細胞への分化能を有する未分化細胞を脂肪細胞により強く分化誘導させる物質の作用を競合的に抑制する方法であって、
前記物質と同時に、前記一般式(I)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する薬剤を前記未分化細胞に作用させることを特徴とする方法。
Figure 2006090616
 （式(I)中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、または下式(II)もしくは下式(III)で表される官能基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
Figure 2006090616
 （式(II)及び式(III)中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アルコキシル基、またはアミノ基である。）Compared to the compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, undifferentiated cells capable of differentiating into adipocytes are strongly induced to differentiate into adipocytes. A method for competitively suppressing the action of a substance,
Simultaneously with the substance, a drug containing the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient is allowed to act on the undifferentiated cells. how to.
Figure 2006090616
 (In the formula (I), R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a benzyl group, or a functional group represented by the following formula (II) or the following formula (III), and are identical to each other. Or different.)
Figure 2006090616
 (In Formula (II) and Formula (III), R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an amino group.) 下式(2)で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩又はその水和物。
Figure 2006090616
 A compound represented by the following formula (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof:
Figure 2006090616
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