JPWO2006013873A1 - シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する医薬 - Google Patents

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Abstract

下記一般式（Ｉ）：[化１]（式中、Ｘは主鎖の原子数が２ないし５である連結基（該連結基は置換基を有していてもよい）を表し、Ａは水素原子又はアセチル基を表し、Ｅは置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、環Ｚは式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン、又は式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいヘテロアレーンを表す）で表される化合物又はその塩を有効成分として含むシクロオキシゲナーゼ阻害作用、好ましくはシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する医薬。

Description

本発明は、シクロオキシゲナーゼ（以下、「ＣＯＸ」と略す場合がある）、特にシクロオキシゲナーゼ−２（以下、「ＣＯＸ−２」と略す場合がある）を選択的に阻害することにより、解熱、鎮痛、消炎、及び抗癌作用などを有する医薬に関する。
アスピリン、インドメタシンに代表される抗炎症薬はＣＯＸを阻害することにより、プロスタグランジンの生成を抑制し、その結果、消炎、解熱、鎮痛作用を示すことが知られている。しかしながら、副作用として消化管障害が高頻度に生じるといった問題を有していた。これまでの研究により、ＣＯＸにはシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）とＣＯＸ−２の２種類が存在し、ＣＯＸ−１は平常時でも常に発現し、生命維持に必要なプロスタノイドの生成にかかわっていること、ＣＯＸ−２は平常時には殆ど発現しておらず、炎症時に強く発現されることが解明された。従って、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤は消化管障害の少ない解熱、抗炎症剤となりうることが示唆されている。この考え方に基づいて、これまでにセレコキシブ等のＣＯＸ−２選択的阻害剤が開発されており、欧米ですでに上市されている。
一方、Ｎ−アリールサリチルアミド誘導体及び／又はＮ−ヘテロアリールサリチルアミド誘導体は、例えば、植物成長阻害剤（特許文献１参照）；抗炎症剤（特許文献２〜４参照）；並びにＮＦ−κＢ阻害剤（特許文献５参照）として開示されている。しかしながら、これらの誘導体がＣＯＸ、特にＣＯＸ−２選択的阻害作用を有することは上記刊行物には示唆ないし教示されていない。
また、Ｎ−アリールサリチルアミド誘導体及びＮ−ヘテロアリールサリチルアミド誘導体は、炎症性サイトカイン産生遊離抑制剤（特許文献６参照）；ＮＦ−κＢ活性化阻害剤（特許文献７参照）；免疫関連プロテインキナーゼ阻害剤（特許文献８参照）；ＡＰ−１及びＮＦＡＴ活性化阻害剤（特許文献９参照）；抗アレルギー薬（特許文献１０参照）；糖尿病治療薬（特許文献１１参照）；癌治療剤（特許文献１２参照）；並びに神経変性疾患治療剤（特許文献１３参照）として開示されている。しかしながら、これらの誘導体がＣＯＸ、特にＣＯＸ−２選択的阻害作用を有することは上記刊行物には示唆ないし教示されていない。
下記式：
Figure 2006013873
 （式中、Ｘは、ＮＯ2またはＨである。一方、Ｘ＝ＮＯ2の場合、Ｒは１ないし１８個の炭素原子からなる直鎖アルキル及びシクロヘキシル、置換フェニル、並びに１ないし５個の炭素原子を有するフェニルアルキル及び２ないし１０個の炭素原子を有する置換フェノキシアルキル、置換フェノキシフェニルであり、また、Ｘ＝Ｈの場合、Ｒは６ないし１０個の炭素原子からなる直鎖アルキル並びに２ないし１０個の炭素原子を有する置換フェノキシアルキル、置換フェノキシフェニルである。）で表されるサリチルアミド誘導体がＣＯＸ阻害活性を有することが開示されている（特許文献１４参照）。しかしながら、上記式で表される化合物がＣＯＸ−２選択的阻害作用を有することは上記刊行物には示唆ないし教示されていない。
また、下記式：
Figure 2006013873
 で表されるピリジン誘導体が開示されている（特許文献１５参照）。この文献には、上記式で表されるピリジン誘導体に包含されるサリチルアミド誘導体として、下記Ｎ−ピリジルサリチルアミド誘導体が例示されている。
・２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−５−（（２−アセトキシフェニル）カルボニルアミノ）ピリジン；
・２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−５−（（２−アセトキシフェニル）カルボニルアミノ）ピリジン；
・２−（４−クロロ−２−シクロヘキシルフェノキシ）−５−（（２−アセトキシフェニル）カルボニルアミノ）ピリジン；
・２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−５−（（２−アセトキシフェニル）カルボニルアミノ）ピリジン；
・２−（ピリド−３−イルオキシ）−５−（（２−アセトキシフェニル）カルボニルアミノ）ピリジン；
・２−（４−ブロモフェノキシ）−５−（（２−アセトキシフェニル）カルボニルアミノ）ピリジン；
・２−（４−クロロ−２−メチルフェニルチオ）−５−（（２−アセトキシフェニル）カルボニルアミノ）ピリジン；および
・２−（４−クロロ−２−メチルアニリノ）−５−（（２−アセトキシフェニル）カルボニルアミノ）ピリジン
また、この文献には、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の阻害活性の測定方法、並びに上記式で表されるピリジン誘導体の阻害活性の測定結果が開示されている。しかしながら、ＣＯＸ阻害活性の測定結果が記載された化合物は、唯一、２−（２，４−ジメチルフェニルアミノ）−５−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルアミノ）ピリジンだけであり、サリチルアミド誘導体がＣＯＸ−１及び／又はＣＯＸ−２阻害作用を有することを示す具体的な試験結果は開示されていない。
この他、Ｎ−アリールサリチルアミド誘導体及び／又はＮ−ヘテロアリールサリチルアミド誘導体としては、ＮＦ−κＢ阻害剤（特許文献１６参照）；サイトカイン産生抑制剤（特許文献１７参照）；イノシン−５’−一リン酸脱水素酵素阻害剤（特許文献１８参照）；抗炎症剤（特許文献１９参照）などが開示されている。 しかしながら、これらの誘導体がＣＯＸ、特にＣＯＸ−２選択的阻害作用を有することは上記刊行物には示唆ないし教示されていない。
米国特許第４３５８４４３号明細書 欧州特許出願公開第０２２１２１１号明細書 特開昭６２−９９３２９号公報 米国特許第６１１７８５９号明細書 国際公開第９９／６５４４９号パンフレット 国際公開第０２／４９６３２号パンフレット 国際公開第０３／１０３６５４号パンフレット 国際公開第０３／１０３６５８号パンフレット 国際公開第０３／１０３６４７号パンフレット 国際公開第０３／１０３６６５号パンフレット 国際公開第０３／１０３６５５号パンフレット 国際公開第０３／１０３６５７号パンフレット 国際公開第０３／１０３６５８号パンフレット 特開平４−２１７９１６号公報 国際公開第９９／２４４０４号パンフレット 国際公開第０２／０７６９１８号パンフレット 国際公開第０２／０５１３９７号パンフレット 国際公開第９９／５５６６３号パンフレット 国際公開第０２／２８８１９号パンフレット 「ザ・ランセット・オンコロジー（The Lancet Oncology）」，（英国），2003年，第4巻，第10号，p.605-615
本発明の課題は、ＣＯＸ、特にＣＯＸ−２を選択的に阻害することにより、解熱、鎮痛、消炎、及び抗癌作用などを有する医薬を提供することにある。より具体的には、有効性に優れ、かつ副作用が軽減されたＣＯＸ阻害剤を提供することが本発明の課題である。
本発明者らは一般的に毒性の低いと言われているサリチルアミド誘導体のＣＯＸ阻害作用について鋭意研究した結果、Ｎ−置換サリチルアミド誘導体、とりわけＮ−アリールサリチルアミド誘導体が強力なＣＯＸ阻害作用を有しており、特にＣＯＸ−２に対して選択的かつ強力な阻害作用を持つことを見出した。本発明者らは、さらにその類縁体であるヒドロキシアリール誘導体についても同様な検討を行い、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）ＣＯＸ阻害作用を有する医薬であって、下記一般式（Ｉ）：
Figure 2006013873
 （式中、
Ｘは、主鎖の原子数が２ないし５である連結基（該連結基は置換基を有していてもよい）を表し、
Ａは、水素原子又はアセチル基を表し、
Ｅは、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、
環Ｚは、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン、又は式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいヘテロアレーンを表す）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬を提供するものである。
本発明の好ましい態様によれば、
（２）Ｘが、下記式：
Figure 2006013873
 （式中、左側の結合手が環Ｚに結合し右側の結合手がＥに結合する）
で表される基であり、
Ａが、水素原子又はアセチル基であり、
環Ｚが、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン、又は式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいヘテロアレーンであり、
Ｅが、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基である上記の医薬；
（３）Ａが、水素原子又はアセチル基であり、
環Ｚが、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン、又は式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいヘテロアレーンであり、
Ｅが、２，５−ジ置換フェニル基又は３，５−ジ置換フェニル基である上記（２）に記載の医薬；
（４）Ａが、水素原子であり、
環Ｚが、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン、又は式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいヘテロアレーンであり、
Ｅが、２，５−ジ置換フェニル基である上記（３）に記載の医薬；
（５）Ａが、水素原子であり、
環Ｚが、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン、又は式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいヘテロアレーンであり、
Ｅが、２，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）である上記（４）に記載の医薬；
（６）Ａが、水素原子であり、
環Ｚが、Ｃ6〜Ｃ10のアレーン（該アレーンは、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよい）であり、
Ｅが、２，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）である上記（５）に記載の医薬；
（７）Ａが、水素原子であり、
環Ｚが、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環であり、
Ｅが、２，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）である上記（６）に記載の医薬；
（８）Ａが、水素原子であり、
環Ｚを含む下記部分構造式（Ｉｚ−１）：
Figure 2006013873
 が下記式（Ｉｚ−２）：
Figure 2006013873
 （式中、Ｒzは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、メチル基、又はメトキシ基を表す）であり、
Ｅが、下記「置換基群δ−３ｅ」から選択される基である上記（７）に記載の医薬；
［置換基群δ−３ｅ］２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−ナフチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ピペリジノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−シアノフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基
（９）Ａが、水素原子であり、
Ｒzが、ハロゲン原子であり、
Ｅが、上記「置換基群δ−３ｅ」から選択される基である上記（８）に記載の医薬；
（１０）Ａが、水素原子であり、
Ｒzが、ハロゲン原子であり、
Ｅが、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である上記（９）に記載の医薬；
（１１）Ａが、水素原子であり、
Ｒzが、臭素原子であり、
Ｅが、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である上記（１０）に記載の医薬；
（１２）Ｅが、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である上記（５）ないし（８）のいずれか１項に記載の医薬；
（１３）Ａが、水素原子であり、
環Ｚは、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン、又は式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいヘテロアレーンであり、
Ｅが、３，５−ジ置換フェニル基である上記（３）に記載の医薬；
（１４）Ａが、水素原子であり、
環Ｚは、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン、又は式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいヘテロアレーンであり、
Ｅが、３，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）である上記（１３）に記載の医薬；
（１５）Ａが、水素原子であり、
環Ｚが、Ｃ6〜Ｃ10のアレーン（該アレーンは、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよい）であり、
Ｅが、３，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）である上記（１４）に記載の医薬；
（１６）Ａが、水素原子であり、
環Ｚが、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環であり、
Ｅが、３，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）である上記（１５）に記載の医薬；
（１７）Ａが、水素原子であり、
環Ｚを含む下記部分構造式（Ｉｚ−１）：
Figure 2006013873
 が下記式（Ｉｚ−２）：
Figure 2006013873
 （式中、Ｒzは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メトキシ基、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、２−フェニルエテン−１−イル基、２，２−ジシアノエテン−１−イル基、２−シアノ−２−（メトキシカルボニル）エテン−１−イル基、２−カルボキシ−２−シアノエテン−１−イル基、エチニル基、フェニルエチニル基、（トリメチルシリル）エチニル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−フェネチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−（メトキシイミノ）エチル基、１−［（ベンジルオキシ）イミノ］エチル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−ピロリル基、２−メチルチアゾール−４−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、２−ピリジル基、アセチル基、イソブチリル基、ピペリジノカルボニル基、４−ベンジルピペリジノカルボニル基、（ピロール−１−イル）スルホニル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、３−フェニルウレイド基、（３−フェニル）チオウレイド基、（４−ニトロフェニル）ジアゼニル基、又は｛［４−（ピリジン−２−イル）スルファモイル］フェニル｝ジアゼニル基を表す）であり、
Ｅが、下記「置換基群δ−５ｅ」から選択される基である上記（１６）に記載の医薬；
［置換基群δ−５ｅ］３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシカルボニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−カルボキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基
（１８）Ａが、水素原子であり、
Ｒzが、ハロゲン原子であり、
Ｅが、上記「置換基群δ−５ｅ」から選択される基である上記（１７）に記載の医薬；
（１９）Ａが、水素原子であり、
Ｒzが、ハロゲン原子であり、
Ｅが、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である上記（１８）に記載の医薬；
（２０）Ａが、水素原子であり、
Ｒzが、塩素原子であり、
Ｅが、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である上記（１９）に記載の医薬；並びに、
（２１）Ｅが、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である上記（１４）ないし（１７）のいずれか１項に記載の医薬が提供される。
更に好ましい態様によれば、
（２２）ＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する上記（１）ないし（２１）のいずれか１項に記載の医薬；
（２３）ＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する上記（４）ないし（１２）のいずれか１項に記載の医薬；
（２４）ＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する上記（６）に記載の医薬；
（２５）ＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する上記（７）に記載の医薬；
（２６）ＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する上記（８）に記載の医薬；
（２７）ＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する上記（９）に記載の医薬；
（２８）ＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する上記（１０）に記載の医薬；
（２９）ＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する上記（１１）に記載の医薬；
（３０）ＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する上記（１２）に記載の医薬；
（３１）ＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する上記（１３）ないし（２１）のいずれか１項に記載の医薬；
（３２）ＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する上記（１５）に記載の医薬；
（３３）ＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する上記（１６）に記載の医薬；
（３４）ＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する上記（１７）に記載の医薬；
（３５）ＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する上記（１８）に記載の医薬；
（３６）ＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する上記（１９）に記載の医薬；
（３７）ＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する上記（２０）に記載の医薬；
（３８）ＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する上記（２１）に記載の医薬；
（３９）解熱剤である上記（１）ないし（３８）のいずれか１項に記載の医薬；
（４１）鎮痛剤である上記（１）ないし（３８）のいずれか１項に記載の医薬；
（４２）消炎剤である上記（１）ないし（３８）のいずれか１項に記載の医薬；並びに、
（４３）癌治療剤である上記（１）ないし（３８）のいずれか１項に記載の医薬が提供される。
本発明の別の観点からは、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容され
るその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含むＣＯＸ阻害剤、好ましくはＣＯＸ−２選択的阻害剤；上記の医薬の製造のための上記一般式（Ｉ
）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用；ヒトを含む哺乳類動物においてＣＯＸを阻害する方法であって、上記物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物においてＣＯＸ−２を選択的に阻害する方法であって、上記物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物における発熱性疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物における疼痛の予防及び／又は治療方法であって、上記物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物における炎症の予防及び／又は治療方法であって、上記物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；並びに、ヒトを含む哺乳類動物における癌の治療方法であって、上記物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
本発明の医薬は、ＣＯＸ阻害作用、好ましくはＣＯＸ−２選択的阻害作用を有しており、ＣＯＸやＣＯＸ−２が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物は、例えば、特許文献６〜１３に開示されている。本発明の理解のために特許文献６〜１３の開示の全てを参照として本明細書の開示に含める。一般式（Ｉ）で表される化合物における各官能基の好ましい例、及び一般式（Ｉ）で表される化合物として好ましい化合物は上記特許文献に記載されている。一般式（Ｉ）で表される化合物は上記文献に記載された方法、又はそれに準じた方法により合成することができる。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物の具体例として、特許文献１〜５及び１４〜１９に記載された物質を挙げることができる。これらの物質は上記特許文献に記載された方法、又はそれに準じた方法により合成することができる。本発明の理解のために特許文献１〜５及び１４〜１９の開示の全てを参照として本明細書の開示に含める。
Ｘの定義における「主鎖の原子数が２ないし５である連結基」とは、環ＺとＥの間に、主鎖の原子が２ないし５個連なっている連結基を意味する。上記「主鎖の原子数」は、ヘテロ原子の有無に関わらず、環ＺとＥとの間に存在する原子の数が最小となるように数えるものとする。例えば、１，２−シクロペンチレンの原子数を２個、１，３−シクロペンチレンの原子数を３個、１，４−フェニレンの原子数を４個、２，６−ピリジンジイルの原子数を３個として数える。
上記「主鎖の原子数が２ないし５である連結基」は、下記２価基群ζ―１より選択される基１個で形成されるか、或いは、下記２価基群ζ―２より選択される基１ないし４種が２ないし４個結合して形成される。
［２価基群ζ−１］下記式：
Figure 2006013873
 ［２価基群ζ−２］下記式：
Figure 2006013873
 該２価基が２個以上結合する場合、各基は同一であっても異なっていてもよい。
上記「主鎖の原子数が２ないし５である連結基」としては、好適には、下記連結基群αより選択される基である。
［連結基群α］下記式：
Figure 2006013873
 （式中、左側の結合手が環Ｚに結合し右側の結合手がＥに結合する）
最も好適には、下記式：
Figure 2006013873
 （式中、左側の結合手が環Ｚに結合し右側の結合手がＥに結合する）
で表される基である。
上記「主鎖の原子数が２ないし５である連結基」は置換基を有していてもよい。本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、特に言及する場合を除き、その官能基が、化学的に可能な位置に１個又は２個以上の「置換基」を有する場合があることを意味する。官能基に存在する置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。官能基に存在する「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、チオキソ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、チオシアナト基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、スルファニルカルボニル基、オキサロ基、メソオキサロ基、チオカルボキシ基、ジチオカルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルホ基、スルファモイル基、スルフィノ基、スルフィナモイル基、スルフェノ基、スルフェナモイル基、ホスホノ基、ヒドロキシホスホニル基、炭化水素基、ヘテロ環基、炭化水素−オキシ基、ヘテロ環−オキシ基、炭化水素−スルファニル基、ヘテロ環−スルファニル基、アシル基、アミノ基、ヒドラジノ基、ヒドラゾノ基、ジアゼニル基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、カルバモイミドイル基（アミジノ基）、アジド基、イミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アミノオキシ基、ジアゾ基、セミカルバジノ基、セミカルバゾノ基、アロファニル基、ヒダントイル基、ホスファノ基、ホスホロソ基、ホスホ基、ボリル基、シリル基、スタニル基、セラニル基、オキシド基等を挙げることができる。
上記「置換基を有していてもよい」の定義における「置換基」が２個以上存在する場合、該２個以上の置換基は、それらが結合している原子と一緒になって環式基を形成してもよい。このような環式基には、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選択されたヘテロ原子１ないし３種が１個以上含有されていてもよく、該環上には１個以上の置換基が存在していてもよい。該環は、単環式又は縮合多環式のいずれであってもよく、芳香族又は非芳香族のいずれであってもよい。
上記「置換基を有していてもよい」の定義における「置換基」は、該置換基上の化学的に可能な位置で、上記「置換基」によって置換されていてもよい。置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基で置換される場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。そのような例として、例えば、ハロゲン化アルキル−カルボニル基（具体例：トリフルオロアセチル等の基）、ハロゲン化アルキル−スルホニル基（具体例：トリフルオロメタンスルホニル等の基）、アシル−オキシ基、アシル−スルファニル基、Ｎ−炭化水素基−アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（炭化水素）−アミノ基、Ｎ−ヘテロ環−アミノ基、Ｎ−炭化水素−Ｎ−ヘテロ環−アミノ基、アシル−アミノ基、ジ（アシル）−アミノ基等の基が挙げられる。また、上記「置換基」上での「置換」は複数次にわたって繰り返されてもよい。
上記炭化水素基、ヘテロ環基、アシル基、及びこれらの基を含む他の置換基の具体例は、例えば、特許文献７に記載されている。
「主鎖の原子数が２ないし５である連結基」の定義における「該連結基は置換基を有していてもよい」の置換基としては、上記「置換基を有していてもよい」の定義における「置換基」と同様の基が挙げられ、好適には、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基であり、さらに好適には、メチル基である。該置換基は、環Ｚ又はＥが有する置換基と一緒になって、それらが結合している原子と共に、置換基を有していてもよい環式基を形成してもよい。このような例としては、一般式（Ｉ）で表される化合物が、下記式：
Figure 2006013873
 である化合物が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）において、Ａとしては、水素原子又はアセチル基を挙げることができ、好適には水素原子である。
環Ｚの定義における「式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他にさらに置換基を有していてもよいアレーン」の「アレーン」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素が挙げられ、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アンラセン環、フェナントレン環、アセナフチレン環等が挙げられる。好適には、ベンゼン環、ナフタレン環等のＣ6〜Ｃ10のアレーンであり、さらに好適には、ベンゼン環及びナフタレン環であり、最も好適には、ベンゼン環である。
上記環Ｚの定義における「式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他にさらに置換基を有していてもよいアレーン」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の定義における「置換基」と同様の基が挙げられる。該置換基のアレーン上での置換位置は特に限定されない。また、該置換基が２個以上存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。
上記環Ｚの定義における「式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他にさらに置換基を有していてもよいアレーン」が「式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環」である場合、好適には、「式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に１ないし３個の置換基を有するベンゼン環」であり、更に好適には、「式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に１個の置換基を有するベンゼン環」である。このとき、該置換基としては、好適には、下記「置換基群γ−１ｚ」から選択される基であり、更に好適には、ハロゲン原子及びｔｅｒｔ−ブチル基〔（１，１−ジメチル）エチル基〕であり、最も好適には、ハロゲン原子である。
［置換基群γ−１ｚ］ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、２−フェニルエテン−１−イル基、２，２−ジシアノエテン−１−イル基、２−シアノ−２−（メトキシカルボニル）エテン−１−イル基、２−カルボキシ−２−シアノエテン−１−イル基、エチニル基、フェニルエチニル基、（トリメチルシリル）エチニル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−フェネチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−（メトキシイミノ）エチル基、１−［（ベンジルオキシ）イミノ］エチル基、２−チエニル基〔チオフェン−２−イル基〕、３−チエニル基〔チオフェン−３−イル基〕、１−ピロリル基〔ピロール−１−イル基〕、２−メチルチアゾール−４−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、２−ピリジル基〔ピリジン−２−イル基〕、アセチル基、イソブチリル基、ピペリジノカルボニル基、４−ベンジルピペリジノカルボニル基、（ピロール−１−イル）スルホニル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、３−フェニルウレイド基、（３−フェニル）チオウレイド基、（４−ニトロフェニル）ジアゼニル基、｛［４−（ピリジン−２−イル）スルファモイル］フェニル｝ジアゼニル基
上記環Ｚの定義における「式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他にさらに置換基を有していてもよいアレーン」が「式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環」である場合、該置換基が１個であり、一般式（Ｉ）における環Ｚを含む下記部分構造式（Ｉｚ−１）：
Figure 2006013873
 が下記式（Ｉｚ−２）：
Figure 2006013873
 で表される場合のＲzの位置に存在することが最も好ましい。このとき、該置換基をＲzと定義することができる。Ｒzとしては、好適には、下記「置換基群γ−２ｚ」から選択される基であり、更に好適には、ハロゲン原子及びｔｅｒｔ−ブチル基であり、最も好適には、ハロゲン原子である。
［置換基群γ−２ｚ］ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メトキシ基、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、２−フェニルエテン−１−イル基、２，２−ジシアノエテン−１−イル基、２−シアノ−２−（メトキシカルボニル）エテン−１−イル基、２−カルボキシ−２−シアノエテン−１−イル基、エチニル基、フェニルエチニル基、（トリメチルシリル）エチニル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−フェネチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−（メトキシイミノ）エチル基、１−［（ベンジルオキシ）イミノ］エチル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−ピロリル基、２−メチルチアゾール−４−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、２−ピリジル基、アセチル基、イソブチリル基、ピペリジノカルボニル基、４−ベンジルピペリジノカルボニル基、（ピロール−１−イル）スルホニル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、３−フェニルウレイド基、（３−フェニル）チオウレイド基、（４−ニトロフェニル）ジアゼニル基、｛［４−（ピリジン−２−イル）スルファモイル］フェニル｝ジアゼニル基
上記環Ｚの定義における「式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン」が「式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいナフタレン環」である場合、好適には、ナフタレン環である。
環Ｚの定義における「式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他にさらに置換基を有していてもよいヘテロアレーン」の「ヘテロアレーン」としては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選択されたヘテロ原子１ないし３種を少なくとも１個含む単環式又は縮合多環式芳香族複素環が挙げられ、例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、１，２，３−オキサジアゾール環、１，２，３−チアジアゾール環、１，２，３−トリアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、１，２，３−トリアジン環、１，２，４−トリアジン環、１Ｈ−アゼピン環、１，４−オキセピン環、１，４−チアゼピン環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン環、ベンゾ〔ｃ〕チオフェン環、インドール環、２Ｈ−イソインドール環、１Ｈ−インダゾール環、２Ｈ−インダゾール環、ベンゾオキサゾール環、１，２−ベンゾイソオキサゾール環、２，１−ベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、１，２−ベンゾイソチアゾール環、２，１−ベンゾイソチアゾール環、１，２，３−ベンゾオキサジアゾール環、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール環、１，２，３−ベンゾチアジアゾール環、２，１，３−ベンゾチアジアゾール環、１Ｈ−ベンゾトリアゾール環、２Ｈ−ベンゾトリアゾール環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、α―カルボリン環、β―カルボリン環、γ―カルボリン環、アクリジン環、フェノキサジン環、フェノチアジン環、フェナジン環、フェナントリジン環、フェナントロリン環、チアントレン環、インドリジン環、フェノキサチイン環等の５ないし１４員の単環式又は縮合多環式芳香族複素環が挙げられる。好適には、５ないし１３員の単環式又は縮合多環式芳香族複素環であり、さらに好適には、チオフェン環、ピリジン環、インドール環、キノキサリン環、及びカルバゾール環である。
上記環Ｚの定義における「式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他にさらに置換基を有していてもよいヘテロアレーン」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の定義における「置換基」と同様の基が挙げられる。該置換基のヘテロアレーン上での置換位置は特に限定されない。また、該置換基が２個以上存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。
上記環Ｚの定義における「式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他にさらに置換基を有していてもよいヘテロアレーン」の「置換基」としては、好適には、ハロゲン原子である。
Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」としては、上記「炭化水素基」の定義における「アリール基」と同様の基が挙げられ、好適には、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等のＣ6〜Ｃ10のアリール基であり、最も好適には、フェニル基である。
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の定義における「置換基」と同様の基が挙げられる。該置換基のアリール基上での置換位置は特に限定されず、該置換基が２個以上存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」が「置換基を有していてもよいフェニル基」である場合、好適には、「モノ置換フェニル基」、「ジ置換フェニル基」、及び「３個以上の置換基を有するフェニル基」であり、更に好適には、「ジ置換フェニル基」である。
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」が「ジ置換フェニル基」である場合、好適な基の具体例としては、下記「置換基群δ−１ｅ」に示す基が挙げられる。
［置換基群δ−１ｅ］３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３，４−プロピレンジオキシフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ビス［（１，１−ジメチル）エチル］フェニル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジニトロフェニル基、２，５−ビス［（１，１−ジメチル）エチル］フェニル基、５−［（１，１−ジメチル）エチル］−２−メトキシフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、４−メトキシビフェニル−３−イル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル基、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシカルボニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−カルボキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−ナフチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ピペリジノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ジカルボキシフェニル基、５−イソプロピル−２−メチルフェニル基、２，５−ジエトキシフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、５−クロロ−２−シアノ基、５−ジエチルスルファモイル−２−メトキシフェニル基、２−クロロ−５−ニトロフェニル基、２−メトキシ−５−（フェニルカルバモイル）フェニル基、５−アセチルアミノ−２−メトキシフェニル基、５−メトキシ−２−メチルフェニル基、２，５−ジブトキシフェニル基、２，５−ジイソペンチルオキシ基、５−カルバモイル−２−メトキシフェニル基、５−［（１，１−ジメチル）プロピル］−２−フェノキシフェニル基、２−ヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル基、５−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−メチルフェニル基、５−メトキシ−２−（１−ピロリル）フェニル基、５−クロロ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）フェニル基、２−クロロ−５−（ｐ−トルエンスルホニル）フェニル基、２−フルオロ−５−メタンスルホニル基、２−メトキシ−５−フェノキシ基、４−メチルビフェニル−３−イル基、２−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル基、５−モルホリノ−２−ニトロフェニル基、５−フルオロ−２−（１−イミダゾリル）フェニル基、２−ブチル−５−ニトロフェニル基、５−［（１，１−ジメチル）］プロピル−２−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシ−５−メチルフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，６−ジイソプロピルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、インダン−５−イル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，４−エチレンジオキシフェニル基、３−クロロ−４−シアノフェニル基、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、２−クロロ−４−シアノフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、４−イソプロピル−３−メチルフェニル基、４−［（１，１−ジメチル）プロピル］−２−ヒドロキシフェニル基、３−クロロ−２−シアノフェニル基、２−シアノ−４−メチルフェニル基、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル基、２，２，３，３−テトラフルオロ−１，４−ベンゾジオキセン−５−イル基、３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル基、２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基、２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２，４−ビス（メタンスルホニル）フェニル基、２，２，３，３−テトラフルオロ−１，４−ベンゾジオキセン−６−イル基、２−ベンゾイル−４−クロロフェニル基、２−ブロモ−４−フルオロフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、２−クロロ−４−ニトロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−ベンゾイル−５−メチルフェニル基、２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３，４−ジヘキシルオキシフェニル基、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、２−（４−シアノフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」が「ジ置換フェニル基」である場合、更に好適には、「２，５−ジ置換フェニル基」及び「３，５−ジ置換フェニル基」である。
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」が「２，５−ジ置換フェニル基」である場合、好適な基の具体例としては、下記「置換基群δ−２ｅ」に示す基が挙げられる。
［置換基群δ−２ｅ］２，５−ジメトキシフェニル基、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２，５−ビス［（１，１−ジメチル）エチル］フェニル基、５−［（１，１−ジメチル）エチル］−２−メトキシフェニル基、４−メトキシビフェニル−３−イル基、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−ナフチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ピペリジノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、５−イソプロピル−２−メチルフェニル基、２，５−ジエトキシフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、５−クロロ−２−シアノ基、５−ジエチルスルファモイル−２−メトキシフェニル基、２−クロロ−５−ニトロフェニル基、２−メトキシ−５−（フェニルカルバモイル）フェニル基、５−アセチルアミノ−２−メトキシフェニル基、５−メトキシ−２−メチルフェニル基、２，５−ジブトキシフェニル基、２，５−ジイソペンチルオキシ基、５−カルバモイル−２−メトキシフェニル基、５−［（１，１−ジメチル）プロピル］−２−フェノキシフェニル基、２−ヘキシルオキシ−５−メタンスルホニル基、５−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−メチルフェニル基、５−メトキシ−２−（１−ピロリル）フェニル基、５−クロロ−２−（ｐ−トルエンスルホニル）フェニル基、２−クロロ−５−（ｐ−トルエンスルホニル）フェニル基、２−フルオロ−５−メタンスルホニル基、２−メトキシ−５−フェノキシ基、２−メトキシ−５−（１−メチル−１−フェニルエチル）フェニル基、５−モルホリノ−２−ニトロフェニル基、５−フルオロ−２−（１−イミダゾリル）フェニル基、２−ブチル−５−ニトロフェニル基、５−［（１，１−ジメチル）プロピル］−２−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシ−５−メチルフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２−ベンゾイル−５−メチルフェニル基、２−（４−シアノフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」が「２，５−ジ置換フェニル基」である場合、更に好適には、「２，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）」であり、特に更に好適には、下記「置換基群δ−３ｅ」から選択される基であり、最も好適には、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
［置換基群δ−３ｅ］２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−ナフチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ピペリジノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−シアノフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」が「３，５−ジ置換フェニル基」である場合、好適な基の具体例としては、下記「置換基群δ−４ｅ」に示す基が挙げられる。
［置換基群δ−４ｅ］３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３，５−ビス［（１，１−ジメチル）エチル］フェニル基、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジニトロフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル基、３−メトキシカルボニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−カルボキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３，５−ジカルボキシフェニル基
上記「置換基を有していてもよいアリール基」が「３，５−ジ置換フェニル基」である場合、更に好適には、「３，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）」であり、特に更に好適には、下記「置換基群δ−５ｅ」から選択される基であり、最も好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
［置換基群δ−５ｅ］３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシカルボニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−カルボキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」が「モノ置換フェニル基」である場合、好適な基の具体例としては、下記「置換基群δ−６ｅ」に示す基が挙げられる。
［置換基群δ−６ｅ］４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−クロロフェニル基、ビフェニル−３−イル基、３−アセチルフェニル基、３−（アセチルアミノ）フェニル基、３−カルバモイルフェニル基、３−メチルカルバモイルフェニル基、４−メチルフェニル基、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、２−ベンジルフェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］フェニル基、３−イソプロポキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、４−ヘキシルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−シクロヘキシルフェニル基、４−ベンジルフェニル基、２−クロロフェニル基、２−メチルフェニル基、４−ブチルフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、３−ベンジルフェニル基、４−ヘキシルオキシフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、４−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル基、４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル基、４−（トリフルオロメタンスルホニル）フェニル基、３−エチニルフェニル基、４−（１−メチルプロピル）フェニル基、３−ベンゾイルフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−（アセチルアミノ）フェニル基、４−スルファモイルフェニル基、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、３−メチルスルファニルフェニル基、４−メタンスルホニルフェニル基、３−（ブチルスルファモイル）フェニル基、３−ベンジルオキシフェニル基、４−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）フェニル基、４−モルホリノフェニル基、３−［（１，１−ジメチル）エチル］フェニル基、３−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル基、３−スルファモイルフェニル基、３−（トリフルオロメタンスルホニル）フェニル基、３−ヘキシルオキシフェニル基、４−アセチルフェニル基、ビフェニル−２−イル基、ビフェニル−４−イル基、３−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニル基、３−｛５−［（１，１−ジメチル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル｝フェニル基、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニル基、３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニル基、４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニル基
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」が「３個以上の置換基を有するフェニル基」である場合、好適な基の具体例としては、下記「置換基群δ−７ｅ」に示す基が挙げられる。
［置換基群δ−７ｅ］３，５−ビス（トリフルオロメチル）−２−ブロモフェニル基、３，４，５−トリクロロフェニル基、３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）−２−メチルフェニル基、２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，４−ジメトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、５−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル基、２，４−ジクロロ−５−イソプロポキシフェニル基、２，３，５−トリフルオロフェニル基、２，４，５−トリクロロフェニル基、５−エトキシ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル基
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいアリール基」が「置換基を有していてもよいナフチル基」である場合、好適な基の具体例としては、１−ナフチル基、４−メトキシナフタレン−２−イル基、及び４−ヒドロキシ−３−メチルナフタレン−１−イル基が挙げられる。
Ｅの定義における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」としては、上記「ヘテロ環基」の定義における「単環式へテロアリール基」及び「縮合多環式へテロアリール基」と同様の基が挙げられる。好適には、５ないし１３員のヘテロアリール基であり、このとき、好適な基の具体例としては、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリル基、キノリル基、カルバゾリル基、チアゾリル基、及びピラジニル基が挙げられる。
Ｅの定義における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」としては、更に好適には、５員のヘテロアリール基であり、特に更に好適には、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、及びチアゾリル基であり、最も好適には、チアゾリル基である。
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の定義における「置換基」と同様の基が挙げられる。該置換基のヘテロアリール基上での置換位置は特に限定されず、該置換基が２個以上存在する場合、それらは同一であっても異なっていてもよい。
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」が「置換基を有していてもよいチアゾリル基」である場合、好適には、「置換基を有していてもよいチアゾール−２−イル基」であり、更に好適には、「モノ置換チアゾール−２−イル基」、及び「ジ置換チアゾール−２−イル基」であり、特に更に好適には、「ジ置換チアゾール−２−イル基」であり、最も好適には、「４，５−ジ置換チアゾール−２−イル基」である。
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」が「４，５−ジ置換チアゾール−２−イル基」である場合、好適には、下記「置換基群δ−８ｅ」から選択される基であり、最も好適には、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−［（２，２−ジメチル）プロピオニル］チアゾール−２−イル基である。
［置換基群δ−８ｅ］５−ブロモ−４−［（１，１−ジメチル）エチル］チアゾール−２−イル基、５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−シアノ−４−［（１，１−ジメチル）エチル］チアゾール−２−イル基、５−メチルチアゾール−２−イル基、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル基、５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−（４−フルオロフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル基、４−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−エチルチアゾール−２−イル基、４−エチル−５−フェニルチアゾール−２−イル基、４−イソプロピル−５−フェニルチアゾール−２−イル基、４−ブチル−５−フェニルチアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−［（２，２−ジメチル）プロピオニル］チアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−ピペリジノチアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−モルホリノチアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル基、４−［（１，１−ジメチル）エチル］−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル基、５−カルボキシメチル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、４，５−ジフェニルチアゾール−２−イル基、４−ベンジル−５−フェニルチアゾール−２−イル基、５−フェニル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−アセチル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−ベンゾイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−エトキシカルボニル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−エトキシカルボニル−４−（ペンタフルオロフェニル）チアゾール−２−イル基、５−メチルカルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−エチルカルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−イソプロピルカルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−（２−フェニルエチル）カルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−エトキシカルボニル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−カルボキシ−４−［（１，１−ジメチル）エチル］チアゾール−２−イル基、５−（エトキシカルボニル）メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−カルボキシ−４−フェニルチアゾール−２−イル基、５−プロピルカルバモイル−４−フェニルチアゾール−２−イル基
上記Ｅの定義における「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」が「モノ置換チアゾール−２−イル基」である場合、好適な基の具体例としては、下記「置換基群δ−９ｅ」に示す基が挙げられる。
［置換基群δ−９ｅ］４−［（１，１−ジメチル）エチル］チアゾール−２−イル基、４−フェニルチアゾール−２−イル基、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル基、４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル基、４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル基、４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル基、４−（２，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル基、４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル基、４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル基、４−（ペンタフルオロフェニル）チアゾール−２−イル基
上記一般式（Ｉ）で表される化合物は塩を形成することができる。薬理学的に許容される塩としては、酸性基が存在する場合には、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、又はアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩をあげることができ、塩基性基が存在する場合には、例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、乳酸塩等の有機酸塩をあげることができる。グリシンなどのアミノ酸と塩を形成する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、薬学的に許容される塩も好適に用いることができる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、上記のいずれの物質を用いてもよい。さらに一般式（Ｉ）で表される化合物は１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学活性体やジアステレオマーなどの立体異性体として存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、光学対掌体又はジアステレオマーの任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物が例えば２−ヒドロキシピリジン構造を有する場合、その互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）である２−ピリドン構造として存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の互変異性体又はそれらの混合物を用いてもよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物がオレフィン性の二重結合を有する場合には、その配置はＺ配置又はＥ配置のいずれでもよく、本発明の医薬の有効成分としてはいずれかの配置の幾何異性体又はそれらの混合物を用いてもよい。
本発明の医薬の有効成分として一般式（Ｉ）に包含される化合物を以下に例示するが、本発明の医薬の有効成分は下記の化合物に限定されることはない。尚、下記表において用いられる略語の意味は下記のとおりである。
Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基。
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一般式（Ｉ）で表される化合物はＣＯＸ阻害作用、好ましくはＣＯＸ−２選択的阻害作用を有しており、解熱、鎮痛、消炎、癌治療のための医薬の有効成分として有用である。上記の医薬の癌治療における作用メカニズムは、腫瘍の血管新生抑制作用によるものと考えられ、ＣＯＸ−２高発現癌において強く作用を示し、また、従来の抗癌剤の感受性も増強するものと考えられる（非特許文献１参照）。上記の医薬は、ＣＯＸ−２を阻害することにより治療可能な疾患、より具体的には、例えば慢性関節リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節症、腰痛症、痛風発作、肩胛関節周囲炎、急性中耳炎、症候性神経痛、膀胱炎、前立腺炎、歯痛、顎関節症、歯槽骨膜炎、多形滲出性紅斑、結節性紅斑、掌蹠膿疱症、子宮内膜症等の解熱、鎮痛、消炎に有用である。
また、上記の医薬はＮＦ−κＢ阻害活性も有していることから（特許文献６及び７参照）、更にはＮＦ−κＢがかかわる疾患、より具体的には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、多発性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎症候群、抗リン脂質抗体症候群、スティル病、ベーチェット病、結節性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎などの自己免疫疾患、慢性腎炎、慢性膵炎、痛風、アテローム硬化症、多発性硬化症、動脈硬化、血管内膜肥厚、乾癬、乾癬性関節炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、掻痒、花粉症等のアレルギー疾患、喘息、気管支炎、間質性肺炎、肉芽腫を伴う肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺血栓塞栓症、炎症性大腸炎、インスリン抵抗性、肥満症、糖尿病とそれに伴う合併症（腎症、網膜症、神経症、高インスリン血症、動脈硬化、高血圧、末梢血管閉塞等）、高脂血症、網膜症等の異常血管増殖を伴った疾患、肺炎、アルツハイマー症、脳脊髄炎、てんかん、急性肝炎、慢性肝炎、薬物中毒性肝障害、アルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、黄疸、肝硬変、肝不全、心房粘液腫、キャッスルマン症候群、メサンギウム増殖性腎炎、腎臓癌、肺癌、肝癌、乳癌、子宮癌、膵癌、その他の固形癌、肉腫、骨肉腫、癌の転移浸潤、炎症性病巣の癌化、癌性悪液質、癌の転移、急性骨髄芽球性白血病等の白血病、多発性骨髄腫、レンネルトリンパ腫、悪性リンパ腫、癌の抗癌剤耐性化、ウイルス性肝炎および肝硬変等の病巣の癌化、大腸ポリープからの癌化、脳腫瘍、神経腫瘍、サルコイドーシス、エンドトキシンショック、敗血症、サイトメガロウイルス性肺炎、サイトメガロウイルス性網膜症、アデノウイルス性感冒、アデノウイルス性プール熱、アデノウイルス性眼炎、結膜炎、エイズ、ぶどう膜炎、歯周病、その他バクテリア・ウイルス・真菌等感染によって惹起される疾患または合併症、全身炎症症候群等の外科手術後の合併症、経皮的経管的冠状動脈形成術後の再狭窄、虚血再灌流障害等の血管閉塞開通後の再灌流障害、心臓または肝臓または腎臓等の臓器移植後拒絶反応及び再灌流障害、掻痒、脱毛症、食欲不振、倦怠感、慢性疲労症候群などの疾患の予防及び／又は治療に有用である。また、炎症性サイトカインならびにＮＦ−κＢが破骨細胞の分化と活性化に関与していることから、本発明の医薬は、骨粗鬆症、骨癌性疼痛等の代謝性骨疾患などの予防及び／又は治療にも有用である。移植前臓器保存時の臓器の劣化を防ぐ用途にも利用可能である。
本発明の医薬の有効成分としては、一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の１種又は２種以上を用いることができる。本発明の医薬としては上記の物質自体を用いてもよいが、好適には、本発明の医薬は有効成分である上記の物質と１又は２以上の薬学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。上記医薬組成物において、製剤用添加物に対する有効成分の割合は、１重量％から９０重量％程度である。
本発明の医薬は、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、又は液剤などの経口投与用の医薬組成物として投与してもよいし、静脈内投与、筋肉内投与、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤、点眼剤、吸入剤などの非経口投与用の医薬組成物として投与することもできる。粉末の形態の医薬組成物として調製された製剤を用時に溶解して注射剤又は点滴剤として使用してもよい。
医薬用組成物の製造には、固体又は液体の製剤用添加物を用いることができる。製剤用添加物は有機物質又は無機物質のいずれであってもよい。すなわち、経口用固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの形態の製剤を調製することができる。用いられる賦形剤としては、例えば、乳糖、蔗糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、デンプン、タルク、ソルビット、結晶セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素などを挙げることができる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどを挙げることができる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化直物油などを挙げることができる。着色剤としては、通常医薬品に添加することが許可されているものであればいずれも使用することができる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などを使用することができる。これらの錠剤、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングを付することができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤等を添加することができる。
経口投与のための液体製剤、例えば、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤の製造には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油を用いることができる。この製剤には、不活性な希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤を配合することができる。液体製剤を調製した後、ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に充填してもよい。非経口投与用の製剤、例えば注射剤又は坐剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁剤としては、例えば、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンを挙げることができる。坐剤の製造に用いられる基剤としては、例えば、カカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾールを挙げることができる。製剤の調製方法は特に限定されず、当業界で汎用されている方法はいずれも利用可能である。
注射剤の形態にする場合には、担体として、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸及び水酸化ナトリウム等の希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウム等のｐＨ 調整剤及び緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸及びチオ乳酸等の安定化剤等が使用できる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するために十分な量の食塩、ブドウ糖、マンニトール又はグリセリンを製剤中に配合してもよく、通常の溶解補助剤、無痛化剤又は局所麻酔剤等を使用することもできる。
軟膏剤、例えば、ペースト、クリーム及びゲルの形態にする場合には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤及び保存剤等を必要に応じて配合することができ、常法により成分を混合して製剤化することができる。基剤としては、例えば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン及びベントナイト等を使用することができる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等を使用することができる。貼付剤の形態にする場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル又はペースト等を常法により塗布することができる。支持体としては、綿、スフ及び化学繊維からなる織布又は不織布；軟質塩化ビニル、ポリエチレン及びポリウレタン等のフィルム又は発泡体シートを好適に使用できる。
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、経口投与の場合には、成人一日あたり有効成分である上記物質の重量として通常０．０１〜５，０００ｍｇである。この投与量を患者の年令、病態、症状に応じて適宜増減することが好ましい。前記一日量は一日に一回、又は適当な間隔をおいて一日に２〜３回に分けて投与してもよいし、数日おきに間歇投与してもよい。注射剤として用いる場合には、成人一日あたり有効成分である上記物質の重量として０．００１〜１００ｍｇ程度である。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１：ＣＯＸ−１阻害作用の測定
「ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics）」，（米国），1999年，第290巻，第2号，p.551-560 及び「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）」，（米国），1997年，第272巻，第19号，p.12953-12956 に記載の方法に従い、被験化合物の存在または非存在下、アラキドン酸からヒト血小板由来のＣＯＸ−１により生成したプロスタグランジンＨ２をプロスタグランジンＥ２へ変換、enzyme immunoassay法により定量し、本発明の化合物のＣＯＸ−１阻害作用を測定した。
例２：ＣＯＸ−２阻害作用の測定
「カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファルマコロジー（Canadian Journal of Physiology and Pharmacology）」，（カナダ），1997年，第75巻，第9号，p.1088-1095 及び「プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）」，（米国），1999年，第96巻，第13号, p.7563-7568に記載の方法に従い、被験化合物の存在または非存在下、アラキドン酸から昆虫細胞であるＳｆ９細胞により産生された組み換えヒトＣＯＸ−２により生成したプロスタグランジンＨ２をプロスタグランジンＥ２へ変換、enzyme immunoassay法により定量し、本発明の化合物のＣＯＸ−２阻害作用を測定した。
被験化合物として下記の化合物を用いた場合の結果を以下に示す。ＣＯＸ阻害活性はIC50値（μM）又は被験化合物1μMにおける阻害率（％）で表す。
［１］アスピリン
［２］インドメタシン
［３］セレコキシブ
［４］化合物番号５０の化合物
［５］化合物番号１０１の化合物
Figure 2006013873
本発明の医薬は、ＣＯＸ阻害作用、好ましくはＣＯＸ−２選択的阻害作用を有しており、ＣＯＸやＣＯＸ−２が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。

Claims (38)

  1. 下記一般式（Ｉ）：
    Figure 2006013873
     （式中、
    Ｘは、主鎖の原子数が２ないし５である連結基（該連結基は置換基を有していてもよい）を表し、
    Ａは、水素原子又はアセチル基を表し、
    Ｅは、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し、
    環Ｚは、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン、又は式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいヘテロアレーンを表す）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する医薬。
  2. Ｘが、下記式：
    Figure 2006013873
     （式中、左側の結合手が環Ｚに結合し右側の結合手がＥに結合する）
    で表される基であり、
    Ａが、水素原子又はアセチル基であり、
    環Ｚが、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン、又は式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいヘテロアレーンであり、
    Ｅが、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基である請求項１に記載の医薬。
  3. Ａが、水素原子又はアセチル基であり、
    環Ｚが、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン、又は式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいヘテロアレーンであり、
    Ｅが、２，５−ジ置換フェニル基又は３，５−ジ置換フェニル基である請求項２に記載の医薬。
  4. Ａが、水素原子であり、
    環Ｚが、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン、又は式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいヘテロアレーンであり、
    Ｅが、２，５−ジ置換フェニル基である請求項３に記載の医薬。
  5. Ａが、水素原子であり、
    環Ｚが、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン、又は式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいヘテロアレーンであり、
    Ｅが、２，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）である請求項４に記載の医薬。
  6. Ａが、水素原子であり、
    環Ｚが、Ｃ6〜Ｃ10のアレーン（該アレーンは、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよい）であり、
    Ｅが、２，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）である請求項５に記載の医薬。
  7. Ａが、水素原子であり、
    環Ｚが、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環であり、
    Ｅが、２，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）である請求項６に記載の医薬。
  8. Ａが、水素原子であり、
    環Ｚを含む下記部分構造式（Ｉｚ−１）：
    Figure 2006013873
     が下記式（Ｉｚ−２）：
    Figure 2006013873
     （式中、Ｒzは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、メチル基、又はメトキシ基を表す）であり、
    Ｅが、下記「置換基群δ−３ｅ」から選択される基である請求項７に記載の医薬。
    ［置換基群δ−３ｅ］２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−メチルスルファニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−ナフチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（２−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−ピペリジノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メチルフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−クロロフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−シアノフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（４−メトキシフェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル基
  9. Ａが、水素原子であり、
    Ｒzが、ハロゲン原子であり、
    Ｅが、上記「置換基群δ−３ｅ」から選択される基である請求項８に記載の医薬。
  10. Ａが、水素原子であり、
    Ｒzが、ハロゲン原子であり、
    Ｅが、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である請求項９に記載の医薬。
  11. Ａが、水素原子であり、
    Ｒzが、臭素原子であり、
    Ｅが、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である請求項１０に記載の医薬。
  12. Ｅが、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である請求項５ないし８のいずれか１項に記載の医薬。
  13. Ａが、水素原子であり、
    環Ｚは、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン、又は式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいヘテロアレーンであり、
    Ｅが、３，５−ジ置換フェニル基である請求項３に記載の医薬。
  14. Ａが、水素原子であり、
    環Ｚは、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいアレーン、又は式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいヘテロアレーンであり、
    Ｅが、３，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）である請求項１３に記載の医薬。
  15. Ａが、水素原子であり、
    環Ｚが、Ｃ6〜Ｃ10のアレーン（該アレーンは、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよい）であり、
    Ｅが、３，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）である請求項１４に記載の医薬。
  16. Ａが、水素原子であり、
    環Ｚが、式−Ｏ−Ａ及び式−Ｘ−Ｅで表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環であり、
    Ｅが、３，５−ジ置換フェニル基（但し、該置換基の少なくとも１個はトリフルオロメチル基である）である請求項１５に記載の医薬。
  17. Ａが、水素原子であり、
    環Ｚを含む下記部分構造式（Ｉｚ−１）：
    Figure 2006013873
     が下記式（Ｉｚ−２）：
    Figure 2006013873
     （式中、Ｒzは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メトキシ基、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、２−フェニルエテン−１−イル基、２，２−ジシアノエテン−１−イル基、２−シアノ−２−（メトキシカルボニル）エテン−１−イル基、２−カルボキシ−２−シアノエテン−１−イル基、エチニル基、フェニルエチニル基、（トリメチルシリル）エチニル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−フェネチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−（メトキシイミノ）エチル基、１−［（ベンジルオキシ）イミノ］エチル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−ピロリル基、２−メチルチアゾール−４−イル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、２−ピリジル基、アセチル基、イソブチリル基、ピペリジノカルボニル基、４−ベンジルピペリジノカルボニル基、（ピロール−１−イル）スルホニル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、スルファモイル基、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、３−フェニルウレイド基、（３−フェニル）チオウレイド基、（４−ニトロフェニル）ジアゼニル基、又は｛［４−（ピリジン−２−イル）スルファモイル］フェニル｝ジアゼニル基を表す）であり、
    Ｅが、下記「置換基群δ−５ｅ」から選択される基である請求項１６に記載の医薬。
    ［置換基群δ−５ｅ］３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−メトキシカルボニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−カルボキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル基
  18. Ａが、水素原子であり、
    Ｒzが、ハロゲン原子であり、
    Ｅが、上記「置換基群δ−５ｅ」から選択される基である請求項１７に記載の医薬。
  19. Ａが、水素原子であり、
    Ｒzが、ハロゲン原子であり、
    Ｅが、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である請求項１８に記載の医薬。
  20. Ａが、水素原子であり、
    Ｒzが、塩素原子であり、
    Ｅが、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である請求項１９に記載の医薬。
  21. Ｅが、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である請求項１４ないし１７のいずれか１項に記載の医薬。
  22. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の医薬。
  23. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する請求項４ないし１２のいずれか１項に記載の医薬。
  24. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する請求項６に記載の医薬。
  25. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する請求項７に記載の医薬。
  26. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する請求項８に記載の医薬。
  27. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する請求項９に記載の医薬。
  28. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する請求項１０に記載の医薬。
  29. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する請求項１１に記載の医薬。
  30. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する請求項１２に記載の医薬。
  31. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する請求項１３ないし２１のいずれか１項に記載の医薬。
  32. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する請求項１５に記載の医薬。
  33. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する請求項１６に記載の医薬。
  34. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する請求項１７に記載の医薬。
  35. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する請求項１８に記載の医薬。
  36. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する請求項１９に記載の医薬。
  37. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する請求項２０に記載の医薬。
  38. シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害作用を有する請求項２１に記載の医薬。
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