JPWO2006001471A1 - Pharmaceutical composition for promoting glucose-responsive insulin secretion - Google Patents
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Abstract
式（I）：で表される化合物、またはその塩あるいは生理的に加水分解可能で且つ許容しうるそのエステルを含んでなる組成物。A composition comprising a compound represented by formula (I): or a salt thereof, or a physiologically hydrolyzable and acceptable ester thereof.
Description
本発明は、グルコース応答性インスリン分泌促進剤に関する。 The present invention relates to a glucose-responsive insulin secretagogue.
グルコースは生体内のエネルギーホメオスタシスの中心的物質であり、グルコース濃度を調節するためのインスリン分泌は生体のエネルギー管理において極めて重要な役割を果たしている。血中グルコース濃度の調節においては、グルコース濃度の増加に応じてインスリン分泌を促進すること、すなわちグルコース応答性インスリン分泌が重要な役割を果たしている。この調節機能が障害を受けインスリン分泌が亢進すると低血糖による各種障害が発症する。また、グルコース応答性インスリン分泌が不全となり血中グルコース濃度に応じてインスリンを分泌する能力が低下すると、血中グルコース濃度が増加し、糖尿病、肥満、脂質代謝異常などの代謝性疾患の重要な原因になっている。 Glucose is a central substance of energy homeostasis in the living body, and insulin secretion for regulating glucose concentration plays an extremely important role in energy management of the living body. In regulating the blood glucose concentration, promoting insulin secretion in response to an increase in glucose concentration, that is, glucose-responsive insulin secretion plays an important role. When this regulatory function is impaired and insulin secretion increases, various disorders due to hypoglycemia develop. In addition, when glucose-responsive insulin secretion fails and the ability to secrete insulin in response to blood glucose concentration decreases, blood glucose concentration increases and is an important cause of metabolic diseases such as diabetes, obesity, and lipid metabolism disorders It has become.
インスリンを分泌する主要な臓器は膵臓であり、その臓器におけるインスリン分泌はＷｎｔによるシグナルがＬｏｗ-ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ-ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ等により制御を受けて巧妙に調節されていることが、発生生物学の最近の研究から解明されてきたが(非特許文献１)、その他の因子のインスリン分泌調節機構への関与は不明である。ヘッジホッグは細胞の分化調節、形態形成に重要な役割を果たす蛋白因子であり、その阻害剤が上皮細胞過形成、組織の繊維症、炎症、癌または免疫障害を治療するために有効であることが考案されている（特許文献１）。さらには、膵臓でのインスリン分泌を担っているランゲルハンス島ベータ細胞の分化にも重要な役割を果たすことが知られている(非特許文献２、非特許文献３、特許文献２)。しかしながら、ヘッジホッグの分化成熟した細胞における機能は未だ解明されていない。
The main organ that secretes insulin is the pancreas, and the secretion of insulin in that organ is well-regulated under the control of Wnt signal by low-density lipoprotein receptor-related proteins, etc. However, the involvement of other factors in the insulin secretion regulatory mechanism is unclear. Hedgehog is a protein factor that plays an important role in regulating cell differentiation and morphogenesis, and its inhibitors are effective in treating epithelial cell hyperplasia, tissue fibrosis, inflammation, cancer or immune disorders Has been devised (Patent Document 1). Furthermore, it is known to play an important role in the differentiation of Langerhans islet beta cells that are responsible for insulin secretion in the pancreas (Non-patent
一方、シクロパミンがヘッジホッグシグナル阻害剤（以下、略して「ヘッジホッグ阻害剤」とも称す）であることが報告されて以来、シクロパミンを用いたヘッジホッグシグナルの研究が進められてきた(非特許文献４)。インスリン分泌に対する作用は、株化細胞であるINS-1細胞をシクロパミンで処理することにより検討され、シクロパミンがインスリン分泌を抑制することが報告されている(非特許文献２)。しかしながら、株化細胞を用いた検討では、初代培養細胞を用いた検討とは異なり、株化による細胞機能の変化をアーチファクトとして内包しており、生理的な細胞の応答を研究するためには困難が伴うと考えられる。さらには、上記報告ではシクロパミン処理による直接的なインスリン分泌を多面的に検討しているが、生理的に重要な意味を持つグルコース応答性のインスリン分泌に関しては検討がなされていないため、これらの結果からヘッジホッグ阻害剤による生理的なインスリン分泌に対する作用を推定することは不可能と考えられた。 On the other hand, since it was reported that cyclopamine is a hedgehog signal inhibitor (hereinafter also referred to as “hedgehog inhibitor” for short), research on hedgehog signals using cyclopamine has been promoted (non-patent literature). 4). The effect on insulin secretion has been examined by treating INS-1 cells, which are cell lines, with cyclopamine, and it has been reported that cyclopamine suppresses insulin secretion (Non-patent Document 2). However, unlike studies using primary cell cultures, studies using cell lines contain changes in cell function due to cell culture as artifacts, making it difficult to study physiological cell responses. It seems to be accompanied. Furthermore, in the above report, direct insulin secretion by cyclopamine treatment has been examined from various aspects, but glucose-responsive insulin secretion, which has physiological significance, has not been studied. Therefore, it was considered impossible to estimate the effect of hedgehog inhibitors on physiological insulin secretion.
なお、本出願の発明に関連する先行技術文献情報を以下に示す。
本発明は、グルコース応答性のインスリン分泌を改善するための医薬組成物を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for improving glucose-responsive insulin secretion.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定のヘッジホッグシグナル阻害剤がグルコース応答性インスリン分泌を促進することを見出した。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a specific hedgehog signal inhibitor promotes glucose-responsive insulin secretion.
本発明では、マウスより生理的機能を反映するように細心の注意を払って調製した膵臓ランゲルハンス島の初代培養を用いて、本発明化合物1（ヘッジホッグ阻害剤として知られるシクロパミン）のグルコース応答性インスリン分泌について検討した結果、これまでの報告(Thomas, Rastalsky et al. 2000)とは反対に、本発明化合物1は直接的なインスリン分泌を促進することを見出した。さらにその作用は、グルコース応答性のインスリン分泌において、より強力なものであることを見出した。本発明者らは、ヘッジホッグ阻害剤がグルコース応答性インスリン分泌を促進することをさらに検証するために、ヘッジホッグ阻害作用が想定されるアンドロゲン誘導体(非特許文献４)である本発明化合物２、３、４を用いて検討した結果、これらの化合物においてもグルコース応答性インスリン分泌が促進することを見出し、本発明を完成した。
In the present invention, using the primary culture of pancreatic islets of Langerhans prepared with great care to reflect physiological functions from mice, the glucose responsiveness of
すなわち、本発明の１つの側面によれば、ヘッジホッグ阻害剤を哺乳動物細胞または動物に投与することを含む、グルコース応答性インスリン分泌を促進する方法に関する。 That is, according to one aspect of the present invention, it relates to a method of promoting glucose-responsive insulin secretion, comprising administering a hedgehog inhibitor to a mammalian cell or animal.
本発明の他の側面はヘッジホッグシグナル阻害剤を有効成分とした、グルコース応答性インスリン分泌の促進を必要とする疾患の予防・治療用医薬組成物に関する。 Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing / treating a disease requiring promotion of glucose-responsive insulin secretion, comprising a hedgehog signal inhibitor as an active ingredient.
上述したように、本発明は一側面ではヘッジホッグ阻害剤を有効成分とするグルコース応答性インスリン分泌の促進を必要とする疾患の予防・治療用医薬組成物に関し、さらに別の側面では、ヘッジホッグ阻害剤を哺乳動物細胞または動物に投与することによりグルコース応答性インスリン分泌を促進する方法に関する。 As described above, in one aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing / treating a disease requiring promotion of glucose-responsive insulin secretion, which comprises a hedgehog inhibitor as an active ingredient, and in another aspect, hedgehog The present invention relates to a method of promoting glucose-responsive insulin secretion by administering an inhibitor to a mammalian cell or animal.
インスリン分泌促進のために使用し得るヘッジホッグ阻害剤は、ヘッジホッグシグナル阻害活性を有する限り、特に限定はなく、ヘッジホッグ阻害活性を有する低分子化合物、ヘッジホッグタンパク質の合成を阻害し得るアンチセンス核酸などの核酸、ヘッジホッグシグナルタンパク質の活性を阻害し得る抗体などのポリペプチドなどを挙げることができる。ヘッジホッグ阻害活性を有する低分子化合物として好適に使用し得るものとしては、以下の一般式（I）〜（IV）で表される化合物またはその塩あるいは生理的に加水分解可能で且つ許容しうるそのエステルなどを挙げることができる。
ここでR9は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）、置換基を有してもよい低級アルコキシ基（C1-C5）、R10(R11)N-である。
ここで、R10、R11はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基（C1-C5）であり、
R2は水素原子、もしくは、R1が置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）の場合は置換基を有してもよい低級アルコキシ基（C1-C5）であり、
R1とR2は一緒になって、低級アルキレン基（C1-C5）、＝O、＝N-OR12でもよい。
ここでR12は、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）であり、
R3、R4、R7はそれぞれ、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）であり、
R3とR4は結合を形成してもよい。
R7が水素原子の場合にのみ点線は結合を表しうる（すなわち、二重となる）。
R5は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）、置換基を有してもよい低級アルコキシ基（C1-C5）、R13CO、sugar-O-である。
ここでR9は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）、置換基を有してもよい低級アルコキシ基（C1-C5）、R14(R15)N-である。
ここで、R14、R15はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基（C1-C5）であり、
R6は水素原子、もしくは、R5が置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）の場合は置換基を有してもよい低級アルコキシ基（C1-C5）である。
R5とR6は一緒になって、低級アルキレン基（C1-C5）、＝O、＝N-OR16でもよい。
ここでR16は、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）を示す。
R8は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）、置換基を有してもよい低級アルコキシ基（C1-C5）、R16COであり、
ここでR16は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）、置換基を有してもよい低級アルコキシ基（C1-C5）、R17(R18)N-であり、ここで、R17、R18はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基（C1-C5）である。
以上の中で置換基とは、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、R19(R20)N-、などを指す。
ここで、R19、R20はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基（C1-C5）（Ra, Rb）及び（Rc, Rd）：H、OH、置換基を有していてもよい低級アルキル基 (C1〜C5)、置換低級アルコキシ基（例えば-O(CH2)nNRa1Ra2、n=1〜5ここで、R17、R18はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基（C1-C5）である。
以上の中で置換基とは、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、R19(R20)N-、などを指す。
ここで、R19、R20はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基（C1-C5）である。］
Rfは水素原子、低級アルキル基（C1―C5）、−（CH2）m-アリル基、−（CH2）m-へテロアリル基であり、
Rｈは低級アルキル基（C1―C5）、ハロゲン、−NH2、−NO2、−OH、−CN、―CF3であり、
Lは−（CH2）m、低級アルケニル基（C1―C5）、低級アルキニル基（C1―C5）、−NRｇ（CH2）m-であり、
Xは−CH−、−Ｎ−、単結合であり、
Yは−CH2−、−Ｎ（Rg）−、単結合であり、
Rgは水素原子、低級アルキル基（C1―C5）、シクロアルキル基（C4−C8）であり、
ｍは０から５の整数である。]The hedgehog inhibitor that can be used to promote insulin secretion is not particularly limited as long as it has hedgehog signal inhibitory activity, and it is an antisense that can inhibit synthesis of a low-molecular compound having hedgehog inhibitory activity, hedgehog protein. Examples include nucleic acids such as nucleic acids, polypeptides such as antibodies that can inhibit the activity of hedgehog signal protein, and the like. As a low molecular weight compound having hedgehog inhibitory activity, the compound represented by the following general formulas (I) to (IV) or a salt thereof, or physiologically hydrolyzable and acceptable The ester etc. can be mentioned.
Here, R9 is a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent, a lower alkoxy group (C1-C5) which may have a substituent, or R10 (R11) N-. .
Here, R10 and R11 are a hydrogen atom and a lower alkyl group (C1-C5), respectively.
R2 is a hydrogen atom or a lower alkoxy group (C1-C5) which may have a substituent when R1 is a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent;
R1 and R2 together may be a lower alkylene group (C1-C5), ═O, ═N—OR12.
Here, R12 is a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent,
R3, R4 and R7 are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent,
R3 and R4 may form a bond.
A dotted line can represent a bond only when R7 is a hydrogen atom (ie, double).
R5 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy group (C1-C5), R13CO, or sugar-O-.
Here, R9 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy group (C1-C5), or R14 (R15) N-. .
Here, R14 and R15 are a hydrogen atom and a lower alkyl group (C1-C5), respectively.
R6 is a hydrogen atom or a lower alkoxy group (C1-C5) which may have a substituent when R5 is a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent.
R5 and R6 together may be a lower alkylene group (C1-C5), = O, = N-OR16.
Here, R16 represents a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent.
R8 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy group (C1-C5), R16CO,
R16 is a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent, a lower alkoxy group (C1-C5) which may have a substituent, or R17 (R18) N-. Here, R17 and R18 are a hydrogen atom and a lower alkyl group (C1-C5), respectively.
In the above, the substituent refers to a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxyl group, R19 (R20) N-, and the like.
Here, R19 and R20 are each a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5) (Ra, Rb) and (Rc, Rd): H, OH, and an optionally substituted lower alkyl group (C1 -C5), a substituted lower alkoxy group (for example, -O (CH2) nNRa1Ra2, n = 1-5, wherein R17 and R18 are a hydrogen atom and a lower alkyl group (C1-C5), respectively.
In the above, the substituent refers to a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxyl group, R19 (R20) N-, and the like.
Here, R19 and R20 are a hydrogen atom and a lower alkyl group (C1-C5), respectively. ]
Rf is a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5),-(CH2) m-allyl group,-(CH2) m-heteroallyl group,
Rh is a lower alkyl group (C1-C5), halogen, -NH2, -NO2, -OH, -CN, -CF3,
L is-(CH2) m, lower alkenyl group (C1-C5), lower alkynyl group (C1-C5), -NRg (CH2) m-,
X is -CH-, -N-, a single bond,
Y is —
Rg is a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5), a cycloalkyl group (C4-C8),
m is an integer from 0 to 5. ]
次に上記化合物の製造方法について説明する。なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、製造を実施することができる。ここで保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， "Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｔｈｅｓｉｓ"（第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ １９９１）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。一般式（I）で示される本発明化合物の製造方法としては、種々の方法が考えられ、通常の有機合成手段を用いて合成できるが、代表的なものとしては例えば以下に示す方法により製造することができる。 Next, the manufacturing method of the said compound is demonstrated. In addition, in the production method shown below, when the defined group is subjected to an undesirable chemical transformation under the conditions of the implementation method, for example, the production can be performed by using means such as functional group protection and deprotection. Can be implemented. Examples of the protecting group selection and desorption operation include the method described in “Greene and Wuts,“ Protective Groups in Organic Synthesis ”(2nd edition, John Wiley & Sons 1991). What is necessary is just to use suitably according to conditions. Further, the order of reaction steps such as introduction of substituents can be changed as necessary. Various methods are conceivable as a method for producing the compound of the present invention represented by the general formula (I), which can be synthesized using ordinary organic synthesis means. Typical examples include the following methods. be able to.
上記いずれの一般式中、「低級アルキル基（Ｃ１−Ｃ５）」とは、炭素数１〜５の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピルなどが含まれる。 In any of the above general formulas, the “lower alkyl group (C1-C5)” means a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl and the like are included.
本発明において「Ｃ１−５アルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシなどが含まれる。 In the present invention, the “C 1-5 alkoxy group” means an alkyloxy group having a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms as an alkyl moiety, and examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propoxy, Examples include i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, i-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, 3-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 1-methylbutoxy, 1-ethylpropoxy and the like.
本発明において、「Ｃ１−Ｃ５アルキレン」は、炭素数１〜５の直鎖状、または分岐鎖状の２価のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（−ＣＨ３）ＣＨ２−および−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ３）−などを含む）、およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（−ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（−ＣＨ３）ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ（−ＣＨ３）−、−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−および−ＣＨ（−ＣＨ３）ＣＨ（−ＣＨ３）−などを含む）などが含まれる。
In the present invention, “C1-C5 alkylene” means a linear or branched divalent alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, such as methylene, ethylene, propylene (—
本発明において「シクロアルキル基（C3―C5）」とは炭素数３〜５の環状のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどが含まれる。
本発明において「低級アルキニル基（C1-C5）」とは炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および３−ブチニルなどが含まれる。In the present invention, the “cycloalkyl group (C3-C5)” means a cyclic alkyl group having 3 to 5 carbon atoms and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and the like.
In the present invention, the “lower alkynyl group (C1-C5)” means a linear or branched alkenyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl and the like are included.
本発明において「低級アルケニル基（C1-C5）」とは、炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、プロペン−２−イル、３−ブテニル（ホモアリル）、などが含まれる。 ビニル基、アリル基、ｎ−ブテニル基、ｉ−ブテニル基、ｓｅｃ−ブテニル基、ペンテニル基などが含まれる。 In the present invention, the “lower alkenyl group (C1-C5)” means a linear or branched alkenyl group having 1 to 5 carbon atoms. For example, ethenyl (vinyl), 1-propenyl, 2-propenyl ( Allyl), propen-2-yl, 3-butenyl (homoallyl), and the like. Vinyl group, allyl group, n-butenyl group, i-butenyl group, sec-butenyl group, pentenyl group and the like are included.
本発明の一般式（I）であらわされる化合物は、例えば下記の方法に従って製造することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものでない。なお製造に際して用いる原料化合物としては市販されているものを用いても、または必要に応じて常法により製造してもよい。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, according to the following method, but the production method of the compound of the present invention is not limited thereto. In addition, as a raw material compound used in manufacture, you may use what is marketed, or may manufacture by a conventional method as needed.
一般式（I）で示される化合物は、以下の化合物１もしくは化合物２を原料として、合成することができる。
化合物１および化合物２は特許公開 WO2001/27135A2 に記載の方法により得ることができる。
R8が置換基を有してもよい低級アルキル基である化合物は、化合物1と低級アルキルアルデヒドとの還元的N-アルキル化反応、もしくは、有機塩基または無機塩基の存在下に低級アルキルハライドで処理することにより製造することができる。
A compound in which R8 is an optionally substituted lower alkyl group is treated with a reductive N-alkylation reaction between
R8がR16COである化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下に化合物１をR16COClで処理することにより製造することができる。また、R16COのR16がR17(R18)N-である化合物は、R17かR18のどちらかが水素原子の場合、R16COClの代わりに例えばR17N=C=Oとの反応により製造することができる。
A compound in which R8 is R16CO can be produced by treating
R1とR2が一緒になってケト基を形成する化合物は、化合物１もしくは化合物２の2級アミノ基を適切な保護基で保護した後、2級水酸基を適切な酸化条件によりケト基へ変換し、その後脱保護することにより製造することができる。
For compounds in which R1 and R2 together form a keto group, the secondary amino group of
R1が低級アルキル基でありR2が水酸基である化合物は、化合物１の2級アミノ基を適切な保護基で保護した後、2級水酸基を適切な酸化条件によりケト基へ変換し、その後アルキルリチウムやアルキルグリニャール試薬などの求核アルキル化剤で処理し、最後に脱保護することにより製造することができる。
For compounds in which R1 is a lower alkyl group and R2 is a hydroxyl group, the secondary amino group of
R1が低級アルコキシ基でありR2が水素原子である化合物は、化合物１もしくは化合物２の2級アミノ基を適切な保護基で保護した後、有機塩基または無機塩基の存在下に低級アルキルハライドで処理し、その後脱保護することにより製造することができる。
Compounds in which R1 is a lower alkoxy group and R2 is a hydrogen atom are treated with a lower alkyl halide in the presence of an organic or inorganic base after protecting the secondary amino group of
R1がR9COOでありR2が水素原子である化合物は、化合物１もしくは化合物２の2級アミノ基を適切な保護基で保護した後、有機塩基または無機塩基の存在下にR9COClで処理し、その後脱保護することにより製造することができる。また、R9COOのR9がR10(R11)N-である化合物は、R10かR11のどちらかが水素原子の場合、R9COClの代わりに例えばR10N=C=Oと反応させた後、脱保護することにより製造することができる。
For compounds in which R1 is R9COO and R2 is a hydrogen atom, the secondary amino group of
R1とR2が一緒になって低級アルキレン基を形成する化合物は、化合物１の2級アミノ基を適切な保護基で保護した後、2級水酸基を適切な酸化条件によりケト基へ変換し、その後Wittig試薬などで処理し、最後に脱保護することにより製造することができる。
A compound in which R1 and R2 together form a lower alkylene group is obtained by protecting the secondary amino group of
R1とR2が一緒になって＝N-OR12を形成する化合物は、化合物１の2級アミノ基を適切な保護基で保護した後、2級水酸基を適切な酸化条件によりケト基へ変換し、その後O-アルキルヒドロキシアミンで処理し、最後に脱保護することにより製造することができる。
A compound in which R1 and R2 together form ═N—OR12 is obtained by protecting the secondary amino group of
R5が低級アルキル基でありR6が水酸基である化合物は、化合物２の2級アミノ基および2級水酸基を順次もしくは同時にそれぞれ適切な保護基で保護した後、アルキルリチウムやアルキルグリニャール試薬などの求核アルキル化剤で処理し、最後に脱保護することにより製造することができる。
For compounds in which R5 is a lower alkyl group and R6 is a hydroxyl group, the secondary amino group and secondary hydroxyl group of
R5が低級アルコキシ基でありR6が水素原子である化合物は、化合物２の2級アミノ基および2級水酸基を順次もしくは同時にそれぞれ適切な保護基で保護した後、ケト基を水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理し、その後有機塩基または無機塩基の存在下に低級アルキルハライドで処理し、最後に脱保護することにより製造することができる。
For compounds in which R5 is a lower alkoxy group and R6 is a hydrogen atom, the secondary amino group and secondary hydroxyl group of
R5がR13COOでありR6が水素原子である化合物は、化合物２の2級アミノ基および2級水酸基を順次もしくは同時にそれぞれ適切な保護基で保護した後、ケト基を水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理し、その後有機塩基または無機塩基の存在下にR13COClで処理し、最後に脱保護することにより製造することができる。また、R13COOのR13がR14(R15)N-である化合物は、R14かR15のどちらかが水素原子の場合、R13COClの代わりに例えばR14N=C=Oと反応させた後、脱保護することにより製造することができる。
For compounds in which R5 is R13COO and R6 is a hydrogen atom, the secondary amino group and secondary hydroxyl group of
R5とR6が一緒になって低級アルキレン基を形成する化合物は、化合物２の2級アミノ基および2級水酸基を順次もしくは同時にそれぞれ適切な保護基で保護した後、Wittig試薬などで処理し、その後脱保護することにより製造することができる。
A compound in which R5 and R6 are combined to form a lower alkylene group is protected with a suitable protecting group sequentially or simultaneously with the secondary amino group and secondary hydroxyl group of
R5とR6が一緒になって＝N-OR16を形成する化合物は、化合物２の2級アミノ基および2級水酸基を順次もしくは同時にそれぞれ適切な保護基で保護した後、O-アルキルヒドロキシアミンで処理し、その後脱保護することにより製造することができる。
A compound in which R5 and R6 are combined to form ═N—OR16 is treated with O-alkylhydroxyamine after protecting the secondary amino group and secondary hydroxyl group of
R3が水酸基でありR4が水素原子もしくは低級アルキル基である化合物は、化合物１の2級アミノ基および2級水酸基を順次もしくは同時にそれぞれ適切な保護基で保護した後、m-クロロ過安息香酸などの酸化剤で処理することによりエポキシドを形成させ、その後適当な還元剤もしくは求核アルキル化剤で処理し、最後に脱保護することにより製造することができる。
For compounds in which R3 is a hydroxyl group and R4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, the secondary amino group and secondary hydroxyl group of
R3、R4、およびR7が同時に水素原子である化合物は、化合物１を接触水素化条件に付すことにより製造することができる。
A compound in which
R3が水素原子でありR4が水酸基である化合物は、化合物１もしくは化合物２の2級アミノ基および2級水酸基を順次もしくは同時にそれぞれ適切な保護基で保護した後、ハイドロボレーション−オキシデーションの条件に付し、その後脱保護することにより製造することができる。
For compounds in which R3 is a hydrogen atom and R4 is a hydroxyl group, the secondary amino group and secondary hydroxyl group of
化合物３、および化合物４は、文献（John P. Incardona, et al., Developmental Biology, 2000, 224, 440-452.）記載の方法により製造することもできる。
上記一般式(II)で表される化合物は文献記載の方法（Tetrahedron, 1982, 1755.）などで得られる化合物５あるいは６から合成できる。
一般式（II）中、Raが水素、Rbが低級アルキル基である化合物は化合物２の水酸基を塩基条件下、トリt-ブチルジメチルシリル基などで保護した後、アルキルリチウム、あるいはグリニャール試薬などと処理し、最後に脱保護することで得られる。
In the general formula (II), a compound in which Ra is hydrogen and Rb is a lower alkyl group is obtained by protecting the hydroxyl group of
Raが水素、Rbがアルキルオキシ基である化合物は化合物５をRa1Ra2N(CH2)nClなどと塩基条件下処理することにより得られる。Raが水素、RbがO-Sugarである化合物については、化合物５を例えばベータD-グルコースペンタアセテートと炭酸銀、あるいはトリフロオロボランエーテル錯体などと処理することで得られる。 A compound in which Ra is hydrogen and Rb is an alkyloxy group can be obtained by treating compound 5 with Ra1Ra2N (CH2) nCl or the like under basic conditions. A compound in which Ra is hydrogen and Rb is O-Sugar can be obtained by treating Compound 5 with, for example, beta D-glucose pentaacetate and silver carbonate or a trifluoroborane ether complex.
（Ra、Rb）及び（Rc、Rd）のいずれかが低級アルキレン、あるいはO-アルキルオキシムである化合物はそれぞれ化合物５あるいは６の水酸基を保護した後Wittig試薬、あるいはO−アルキルヒドロキシルアミンと反応させることで合成できる。（（Ra、Rb）及び（Rc、Rd）の両方が低級アルキレン、あるいはO-アルキルオキシムである化合物は4-Androstene-3,17-dioneを用いて同様に合成できる。 Compounds in which either (Ra, Rb) and (Rc, Rd) are lower alkylene or O-alkyl oxime are protected with the hydroxyl group of compound 5 or 6, respectively, and then reacted with Wittig reagent or O-alkylhydroxylamine. Can be synthesized. (A compound in which both (Ra, Rb) and (Rc, Rd) are lower alkylene or O-alkyloxime can be synthesized in the same manner using 4-Androstene-3,17-dione.
一般式（III）で示す化合物の一例（化合物１２）は、化合物７を原料として合成することができる。
市販の化合物７をアルキルハライドと塩基条件下、処理することにより化合物８を得る。化合物８を同様にアルキルハライドと塩基条件下処理することにより化合物９を得る。これをパラジウム触媒とともに水素雰囲気下、接触還元し、脱保護体１０を得る。化合物１０と２−ブロモエチルホスホロジクロリデートとを反応させ、ホスフェート１１を得る。これをトリメチルアミンと処理することにより化合物１２を得る。
Compound 8 is obtained by treating commercially available compound 7 with alkyl halide under basic conditions. Compound 9 is similarly treated with alkyl halide and basic conditions to give compound 9. This is catalytically reduced together with a palladium catalyst in a hydrogen atmosphere to obtain the
上記一般式（IV）であらわされる化合物は特許文献３（WO0126644A）などに記載の方法により製造することができる。 The compound represented by the above general formula (IV) can be produced by the method described in Patent Document 3 (WO0126644A) and the like.
本発明のさらに別の側面によればグルコース応答性インスリン分泌の促進を必要とする疾患の予防・治療用組成物が提供される。この疾病としては、血糖コントロール不全を伴う糖尿病、高脂血症または肥満症、インスリン分泌不全を伴う糖尿病、脂質代謝異常を伴う高脂血症、高血糖あるいは脂質代謝異常をともなう肥満などが含まれる。本発明の医薬組成物は、上述した式（I）〜（IV）の化合物またはその薬学上許容しうる塩またはエステルを有効成分として含有する。 According to still another aspect of the present invention, there is provided a composition for preventing / treating a disease requiring promotion of glucose-responsive insulin secretion. This disease includes diabetes with impaired glycemic control, hyperlipidemia or obesity, diabetes with impaired insulin secretion, hyperlipidemia with abnormal lipid metabolism, obesity with hyperglycemia or abnormal lipid metabolism, etc. . The pharmaceutical composition of the present invention contains the above-described compounds of formulas (I) to (IV) or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient.
式（Ｉ）〜（IV）で表される化合物の薬学的に許容な塩は、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。当該塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。 Pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by formulas (I) to (IV) are produced by bringing the compound into contact with an acid or base that can be used for the production of a pharmaceutical product. Examples of the salt include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate, acetate, citrate, malate, salicylate Carboxylates such as sodium salts, alkali metal salts such as potassium salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; ammonium salts, alkylammonium salts, dialkylammonium salts, trialkylammonium salts, tetraalkyls Ammonium salts such as ammonium salts are included.
本発明に係る化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、優れたグルコース応答性インスリン分泌の促進作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、グルコース応答性インスリン分泌を必要とする疾病である血糖コントロール不全を伴う糖尿病、高脂血症または肥満症、インスリン分泌不全を伴う糖尿病、脂質代謝異常を伴う高脂血症、高血糖あるいは脂質代謝異常をともなう肥満から選択される疾患の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。また、本発明に係る化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、血糖コントロール不全を伴う糖尿病、高脂血症または肥満症、インスリン分泌不全を伴う糖尿病、脂質代謝異常を伴う高脂血症、高血糖あるいは脂質代謝異常をともなう肥満から選択される疾患の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。さらに本発明の化合物は、インスリン分泌不全を伴う糖尿病の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。 The compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent effect of promoting glucose-responsive insulin secretion, has excellent stability in the body and solubility in water, and requires glucose-responsive insulin secretion. Diseases selected from diabetes, hyperlipidemia or obesity with impaired blood glucose control, diabetes with impaired insulin secretion, hyperlipidemia with abnormal lipid metabolism, obesity with hyperglycemia or abnormal lipid metabolism It is useful as a preventive or therapeutic agent (especially a therapeutic agent). Further, the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes diabetes with glycemic control failure, hyperlipidemia or obesity, diabetes with insulin secretion failure, hyperlipidemia with dyslipidemia, It is useful as a prophylactic or therapeutic agent (especially therapeutic agent) for diseases selected from obesity accompanied by hyperglycemia or lipid metabolism abnormality. Furthermore, the compound of the present invention is useful as a prophylactic or therapeutic agent (particularly a therapeutic agent) for diabetes accompanying insulin secretion failure.
これらの方法は、開示した本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物の医薬的に有効な量を、このような治療を必要とするかまたはこのような疾患または状態にかかった患者に投与する工程を包含する。 These methods involve pharmaceutically effective amounts of a pharmaceutical composition comprising a disclosed compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in need of such treatment or such disease or condition. Administering to a patient suffering from
本発明の医薬組成物を、血糖コントロール不全を伴う糖尿病、高脂血症または肥満症、インスリン分泌不全を伴う糖尿病、脂質代謝異常を伴う高脂血症、高血糖あるいは脂質代謝異常をともなう肥満から選択される疾患の予防剤または治療剤として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。 The pharmaceutical composition of the present invention is used for diabetes, hyperlipidemia or obesity with glycemic control failure, diabetes with impaired insulin secretion, hyperlipidemia with dyslipidemia, obesity with hyperglycemia or dyslipidemia. When used as a prophylactic or therapeutic agent for a selected disease, the method of administration is oral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular, subcutaneous), intracisternal, intravaginal, Examples include intraperitoneal, intravesical, topical (ointment, gel or cream) administration and inhalation (oral or nasal spray). The dosage forms include, for example, tablets, capsules, granules, powders, pills, aqueous and non-aqueous oral solutions and suspensions, and non-filled containers adapted to be subdivided into individual doses. Examples include oral solutions. The dosage form can also be adapted to various modes of administration including controlled release formulations such as subcutaneous implantation.
上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。 Said formulation is manufactured by a well-known method using additives, such as an excipient | filler, a lubricant (coating agent), a binder, a disintegrating agent, a stabilizer, a corrigent, a diluent.
例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。 Examples of excipients include starches such as starch, potato starch, and corn starch, lactose, crystalline cellulose, and calcium hydrogen phosphate.
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。 Examples of the coating agent include ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, shellac, talc, carnauba wax, and paraffin.
結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。 Examples of the binder include polyvinyl pyrrolidone, macrogol and the same compound as the excipient.
崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。 Examples of the disintegrant include the same compounds as the above excipients and chemically modified starch / celluloses such as croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, and crosslinked polyvinylpyrrolidone.
安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。 Examples of the stabilizer include paraoxybenzoates such as methyl paraben and propyl paraben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; Mention may be made of dehydroacetic acid; and sorbic acid.
矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。 Examples of the flavoring agent include sweeteners, acidulants, and fragrances that are commonly used.
また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。 Moreover, ethanol, phenol, chlorocresol, purified water, distilled water, or the like can be used as a solvent for producing the liquid agent.
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。 Examples of the surfactant or emulsifier include polysorbate 80, polyoxyl 40 stearate, lauromacrogol and the like.
本発明の医薬組成物を、血糖コントロール不全を伴う糖尿病、高脂血症または肥満症、インスリン分泌不全を伴う糖尿病、脂質代謝異常を伴う高脂血症、高血糖あるいは脂質代謝異常をともなう肥満から選択される疾患の予防剤または治療剤として使用する場合、本発明の化合物又はその医薬的に許容されうる塩の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（式（Ｉ）で表される本発明の化合物）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり１〜４００ｍｇであり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは１０〜８００ｍｇの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり１０〜８００ｍｇである。これを１日１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。The pharmaceutical composition of the present invention is used for diabetes, hyperlipidemia or obesity with glycemic control failure, diabetes with impaired insulin secretion, hyperlipidemia with dyslipidemia, obesity with hyperglycemia or dyslipidemia. When used as a prophylactic or therapeutic agent for a selected disease, the amount of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof used depends on symptoms, age, body weight, relative health status, presence of other medications, It depends on the administration method. For example, for patients (warm-blooded animals, particularly humans), generally effective amounts are as active ingredients (compounds of the invention represented by formula (I)) per kg body weight per day in the case of oral agents Preferably it is 0.1 to 1000 mg, more preferably 1 to 400 mg per kg body weight, and the daily usage is preferably in the range of 10 to 800 mg for adult patients with normal body weight. In the case of a parenteral preparation, it is preferably 0.1 to 1000 mg per kg body weight per day, more preferably 10 to 800 mg per kg body weight. It is desirable to administer this once or several times a day according to the symptoms.
In addition, all prior art documents cited in the present specification are incorporated herein by reference.
本発明においては、以下の4化合物を実施例に供した。
本発明化合物１（化合物１）：シクロパミン
本発明化合物２（化合物５）：4-Androstene-3,17-dione
本発明化合物３：3β-(2-Diethylamino-ethoxy)androstenone, hydrochloride
本発明化合物４（化合物１２ ただし、Rx＝Me, n=15）：1-Hexadecyl-2-methylglycero-3-phosphorylcholine
本発明化合物５：N-[(5S)-1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)- 5-(1-piperazinylcarbonyl)-3-pyrrolidinyl]-N-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3,3-dimethyl-Butanamide （CUR61414）In the present invention, the following four compounds were used in the examples.
The present compound 1 (compound 1): cyclopamine The present compound 2 (compound 5): 4-Androstene-3,17-dione
The present compound 3: 3β- (2-Diethylamino-ethoxy) androstenone, hydrochloride
Compound 4 of the present invention (Compound 12, wherein Rx = Me, n = 15): 1-Hexadecyl-2-methylglycero-3-phosphorylcholine
Compound 5 of the present invention: N-[(5S) -1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -5- (1-piperazinylcarbonyl) -3-pyrrolidinyl] -N-[(3-methoxyphenyl) methyl]- 3,3-dimethyl-Butanamide (CUR61414)
実施例1：膵臓ランゲルハンス島のグルコース応答性インスリン分泌に対する本発明化合物１の促進作用（１）
生理的なインスリン分泌に対する本発明化合物１の作用を検討するために、膵臓ランゲルハンス島の初代培養系を用いて、グルコース応答性のインスリン分泌量を評価した。Example 1: Promoting action of
In order to examine the action of
膵臓ランゲルハンス島の初代培養系は、6週齢の雄性C57BL/6Jマウスより調製した。マウスは日本クレアより購入し、室温25℃、明暗サイクル12時間（明期 08：00 〜 20:00）の条件下にて飼育した。飼料として固形CE-2（日本クレア）を用い、飲水とともに自由摂取とした。動物は一週間馴化した後、20匹の雄性C57BL/6Jマウスを実験に供した。 The primary culture system of pancreatic islets of Langerhans was prepared from 6-week-old male C57BL / 6J mice. Mice were purchased from CLEA Japan, and were raised under conditions of room temperature 25 ° C. and light / dark cycle 12 hours (light period 08: 00-20: 00). Solid CE-2 (CLEA Japan) was used as a feed, and was freely consumed with drinking water. The animals were acclimated for one week and then 20 male C57BL / 6J mice were subjected to the experiment.
マウスをネンブタールにより麻酔をかけた後に開腹し、十二指腸開口部をクレンメで挟み、1-2 mlの1 mg/mlコラゲナーゼ（和光純薬工業）を含むHanks' balanced solution（Sigma）を総胆管から注入して膵臓に灌流した。膵臓を単離し、37℃で13分間保温してコラゲナーゼ消化を行った。この後、ランゲルハンス島を顕微鏡下で採取し、20μMシクロパミン(Toronto Research Chemicals Inc.)または0.2％エタノール及び10%ウシ胎児血清（Sigma）、100 units/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン（Gibco）を含むRPMI 1640培地（Gibco）を用いて、5％ CO2、37℃の条件下で一晩培養し、バッチインキュベーション法によるグルコース応答性インスリン分泌の測定に供した。The mouse was anesthetized with Nembutal and then laparotomized, the duodenal opening was clamped with Clemme, and Hanks' balanced solution (Sigma) containing 1-2 ml of 1 mg / ml collagenase (Wako Pure Chemical Industries) was injected from the common bile duct. And perfused the pancreas. The pancreas was isolated and incubated for 13 minutes at 37 ° C. for collagenase digestion. After this, the islets of Langerhans are collected under a microscope and contain 20 μM cyclopamine (Toronto Research Chemicals Inc.) or 0.2% ethanol and 10% fetal calf serum (Sigma), 100 units / ml penicillin and 100 μg / ml streptomycin (Gibco) Using RPMI 1640 medium (Gibco), the cells were cultured overnight under conditions of 5% CO 2 and 37 ° C., and subjected to measurement of glucose-responsive insulin secretion by a batch incubation method.
RPMI 1640で一晩培養したランゲルハンス島は、2.8mM グルコース、0.2% ウシ血清アルブミン（BSA, Sigma）を含むKrebs-Ringer bicarbonate buffer（KRBB, 119 mM NaCl, 4.74 mM KCl, 2.54 mM CaCl2, 1.19 mM KH2PO4, 1.19 mM MgSO4, 25 mM NaHCO3, pH 7.4）に移し、5％ CO2、37℃の条件下で1時間前培養した。24ウェルプレートに1ウェルあたり500μlの2.8mMまたは16.7ｍMのグルコース及び0.2％ BSAを含むKRBB注ぎ、前培養したランゲルハンス島を1ウェルあたり10個加えて5％ CO2、37℃の条件下で1時間培養することでグルコース刺激を加えた。培養後、培地を全量回収し、そのうち2.5μlをRat Insulin [125I] Biotrak Assay System (Amersham Pharmacia Biotech)に用いてインスリン定量を行った。Islets of Langerhans cultured overnight with RPMI 1640 are Krebs-Ringer bicarbonate buffer (KRBB, 119 mM NaCl, 4.74 mM KCl, 2.54 mM CaCl 2 , 1.19 mM) containing 2.8 mM glucose and 0.2% bovine serum albumin (BSA, Sigma). KH 2 PO 4, 1.19 mM MgSO 4, transferred to 25 mM NaHCO 3, pH 7.4) , and incubated 1 h before under the condition of 5% CO 2, 37 ℃. Pour KRBB containing 500 μl of 2.8 mM or 16.7 mM glucose and 0.2% BSA into a 24-well plate, add 10 pre-cultured islets of Langerhans per well, and add 5% CO 2 at 37 ° C. Glucose stimulation was applied by culturing for a period of time. After culturing, the entire medium was collected, and 2.5 μl of the medium was quantified for insulin using the Rat Insulin [ 125 I] Biotrak Assay System (Amersham Pharmacia Biotech).
結果を図１に示した。
図1から、初代培養のランゲルハンス島は高グルコース刺激に応答して膵β細胞からのインスリン分泌が約5倍に増加することが示された。また、20μMの本発明化合物１（シクロパミン）とともに一晩培養することで、低濃度のグルコース（２．8ｍM）での培養においては約1．6倍のインスリン分泌の増加であったが（P=0.0017）、高グルコース（１６．７ｍM）刺激時には約4倍にインスリン分泌が促進した（P=0.0002）。The results are shown in FIG.
From FIG. 1, it was shown that the islets of Langerhans in the primary culture increased insulin secretion from pancreatic β cells in response to high glucose stimulation by about 5 times. Further, when cultured overnight with 20 μM of the present compound 1 (cyclopamine), insulin secretion increased by about 1.6 times in the culture with low concentration of glucose (2.8 mM) (P = 0.0017), and when stimulated with high glucose (16.7 mM), insulin secretion was accelerated about 4 times (P = 0.0002).
この結果は、ヘッジホッグシグナル阻害剤である本発明化合物1が既報とは反対にインスリン分泌を促進することを示しており、株化細胞を用いた検討ではインスリン分泌能を適切に評価できていなかったことを示している。またこの結果は、本発明化合物１がグルコース応答性インスリン分泌を強力に促進することを示している。
This result shows that the
実施例２：膵臓ランゲルハンス島のグルコース応答性インスリン分泌に対する本発明化合物２の促進作用（２）
生理的なインスリン分泌に対する本発明化合物２の作用を検討するために、試験例1と同様にグルコース応答性のインスリン分泌量を評価した。Example 2: Promoting action of
In order to examine the action of
結果を図２に示した。
図２から、本発明化合物２とともに一晩培養することで、低濃度のグルコース（２．8ｍM）での培養においてはインスリン分泌の促進は認められなかったが、高グルコース（１６．７ｍM）刺激時にはインスリン分泌が有意な増加を示した。The results are shown in FIG.
From FIG. 2, by culturing overnight with the
実施例３：膵臓ランゲルハンス島のグルコース応答性インスリン分泌に対する本発明化合物３の促進作用（３）
生理的なインスリン分泌に対する本発明化合物３の作用を検討するために、試験例1と同様にグルコース応答性のインスリン分泌量を評価した。Example 3: Promoting action of
In order to examine the action of
結果を図３に示した。
図３から、本発明化合物３とともに一晩培養することで、発明化合物２と同様に、高グルコース（１６．７ｍM）刺激時のインスリン分泌の促進が認められた。The results are shown in FIG.
From FIG. 3, by culturing overnight with the
実施例４：膵臓ランゲルハンス島のグルコース応答性インスリン分泌に対する本発明化合物４の促進作用（４）
生理的なインスリン分泌に対する本発明化合物４の作用を検討するために、試験例1と同様にグルコース応答性のインスリン分泌量を評価した。Example 4: Promoting action of Compound 4 of the present invention on glucose-responsive insulin secretion in pancreatic islets of Langerhans (4)
In order to examine the action of Compound 4 of the present invention on physiological insulin secretion, the glucose-responsive insulin secretion amount was evaluated in the same manner as in Test Example 1.
結果を図４に示した。
図４から、本発明化合物４とともに一晩培養することで、発明化合物２、３と同様に、高グルコース（１６．７ｍM）刺激時のインスリン分泌の促進が認められた。The results are shown in FIG.
From FIG. 4, by culturing together with the compound 4 of the present invention overnight, as in the case of the
試験例５：膵臓ランゲルハンス島のグルコース応答性インスリン分泌に対する本発明化合物５の促進作用（５）
生理的なインスリン分泌に対する本発明化合物５の作用を検討するために、試験例1と同様にグルコース応答性のインスリン分泌量を評価した。
結果を図５に示した。
図５から、３０μMの濃度の本発明化合物５とともに一晩培養することで、高グルコース（１６．７ｍM）刺激時の膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌が増加し、その増加量は低グルコース刺激時（２．８ｍＭ）の2倍以上であった。Test Example 5: Promoting action of compound 5 of the present invention on glucose-responsive insulin secretion in pancreatic islets of Langerhans (5)
In order to examine the action of Compound 5 of the present invention on physiological insulin secretion, the glucose-responsive insulin secretion amount was evaluated in the same manner as in Test Example 1.
The results are shown in FIG.
From FIG. 5, by culturing overnight with the compound 5 of the present invention at a concentration of 30 μM, insulin secretion from pancreatic beta cells upon stimulation with high glucose (16.7 mM) increases, and the amount of increase during stimulation with low glucose ( 2.8 mM).
本発明によれば、ヘッジホッグシグナル阻害剤であるシクロパミン誘導体、アンドロゲン誘導体などを用いてグルコース応答性インスリン分泌を促進することに血糖上昇を伴う疾患を治療することができる。特に、インスリン分泌不全を伴う糖尿病においてはグルコース応答性インスリン分泌の促進が重要であると考えられることから、本発明はインスリン分泌不全を伴う糖尿病の治療または予防に有用である。 According to the present invention, it is possible to treat a disease accompanied by an increase in blood glucose by promoting glucose-responsive insulin secretion using a cyclopamine derivative, an androgen derivative or the like which is a hedgehog signal inhibitor. In particular, since it is considered that promotion of glucose-responsive insulin secretion is important in diabetes accompanying insulin secretion failure, the present invention is useful for the treatment or prevention of diabetes accompanying insulin secretion failure.
Claims (14)
ここで、R10、R11はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基（C1-C5）であり、
R2は水素原子、もしくは、R1が置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）の場合は置換基を有してもよい低級アルコキシ基（C1-C5）であり、
R1とR2は一緒になって、低級アルキレン基（C1-C5）、＝O、＝N-OR12でもよい。
ここでR12は、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）であり、
R3、R4はそれぞれ、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）であり、
R3とR4は結合を形成してもよい。
R7は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）であり、
ただし、点線が結合を表しうる（すなわち、二重となる）場合は、R7は無置換である。
R5は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）、置換基を有してもよい低級アルコキシ基（C1-C5）、R13COO、sugar-O-であり、
ここでR9は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）、置換基を有してもよい低級アルコキシ基（C1-C5）、R14(R15)N-であり、
ここで、R14、R15はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基（C1-C5）である。
R6は水素原子、もしくは、R5が置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）の場合は置換基を有してもよい低級アルコキシ基（C1-C5）であり、
R5とR6は一緒になって、低級アルキレン基（C1-C5）、＝O、＝N-OR16でもよい。
ここでR16は、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）であり、
R8は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）、置換基を有してもよい低級アルコキシ基（C1-C5）、R16CO、であり、
ここでR16は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）、置換基を有してもよい低級アルコキシ基（C1-C5）、R17(R18)N-であり、
ここで、R17、R18はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基（C1-C5）である。
以上の中で置換基とは、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、R19(R20)N-、などを指す。
ここで、R19、R20はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基（C1-C5）である。］
Rfは水素原子、低級アルキル基（C1―C5）、−（CH2）m-アリル基、−（CH2）m-へテロアリル基であり、
Rｈは低級アルキル基（C1―C5）、ハロゲン、−NH2、−NO2、−OH、−CN、―CF3であり、
Lは−（CH2）m、低級アルケニル基（C1―C5）、低級アルキニル基（C1―C5）、−NRｇ（CH2）m-であり、
Xは−CH−、−Ｎ−、単結合であり、
Yは−CH2−、−Ｎ（Rg）−、単結合であり、
Rgは水素原子、低級アルキル基（C1―C5）、シクロアルキル基（C4−C8）であり、
ｍは０から５の整数である。]The hedgehog signal inhibitor is a compound selected from any of the following general formulas (I) to (IV) or a salt thereof, or a physiologically hydrolyzable and acceptable ester thereof: The method according to 1.
Here, R10 and R11 are a hydrogen atom and a lower alkyl group (C1-C5), respectively.
R2 is a hydrogen atom or a lower alkoxy group (C1-C5) which may have a substituent when R1 is a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent;
R1 and R2 together may be a lower alkylene group (C1-C5), ═O, ═N—OR12.
Here, R12 is a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent,
R3 and R4 are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent,
R3 and R4 may form a bond.
R7 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent,
However, when the dotted line can represent a bond (ie, becomes double), R7 is unsubstituted.
R5 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy group (C1-C5), R13COO, sugar-O-,
Here, R9 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy group (C1-C5), or R14 (R15) N-. ,
Here, R14 and R15 are a hydrogen atom and a lower alkyl group (C1-C5), respectively.
R6 is a hydrogen atom or a lower alkoxy group (C1-C5) which may have a substituent when R5 is a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent;
R5 and R6 together may be a lower alkylene group (C1-C5), = O, = N-OR16.
Here, R16 is a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent,
R8 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy group (C1-C5), R16CO,
R16 is a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent, a lower alkoxy group (C1-C5) which may have a substituent, or R17 (R18) N-. ,
Here, R17 and R18 are a hydrogen atom and a lower alkyl group (C1-C5), respectively.
In the above, the substituent refers to a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxyl group, R19 (R20) N-, and the like.
Here, R19 and R20 are a hydrogen atom and a lower alkyl group (C1-C5), respectively. ]
Rf is a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5),-(CH2) m-allyl group,-(CH2) m-heteroallyl group,
Rh is a lower alkyl group (C1-C5), halogen, -NH2, -NO2, -OH, -CN, -CF3,
L is-(CH2) m, lower alkenyl group (C1-C5), lower alkynyl group (C1-C5), -NRg (CH2) m-,
X is -CH-, -N-, a single bond,
Y is —CH 2 —, —N (Rg) —, a single bond,
Rg is a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5), a cycloalkyl group (C4-C8),
m is an integer from 0 to 5. ]
ここで、R10、R11はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基（C1-C5）であり、
R2は水素原子、もしくは、R1が置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）の場合は置換基を有してもよい低級アルコキシ基（C1-C5）であり、
R1とR2は一緒になって、低級アルキレン基（C1-C5）、＝O、＝N-OR12でもよい。
ここでR12は、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）であり、
R3、R4はそれぞれ、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）であり、
R3とR4は結合を形成してもよい。
R7は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）であり、
ただし、点線が結合を表しうる（すなわち、二重となる）場合は、R7は無置換である。
R5は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）、置換基を有してもよい低級アルコキシ基（C1-C5）、R13COO、sugar-O-であり、
ここでR9は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）、置換基を有してもよい低級アルコキシ基（C1-C5）、R14(R15)N-であり、
ここで、R14、R15はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基（C1-C5）である。
R6は水素原子、もしくは、R5が置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）の場合は置換基を有してもよい低級アルコキシ基（C1-C5）であり、
R5とR6は一緒になって、低級アルキレン基（C1-C5）、＝O、＝N-OR16でもよい。
ここでR16は、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）であり、
R8は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）、置換基を有してもよい低級アルコキシ基（C1-C5）、R16CO、であり、
ここでR16は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基（C1-C5）、置換基を有してもよい低級アルコキシ基（C1-C5）、R17(R18)N-であり、
ここで、R17、R18はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基（C1-C5）である。
以上の中で置換基とは、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、R19(R20)N-、などを指す。
ここで、R19、R20はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基（C1-C5）である。］
Rfは水素原子、低級アルキル基（C1―C5）、−（CH2）m-アリル基、−（CH2）m-へテロアリル基であり、
Rｈは低級アルキル基（C1―C5）、ハロゲン、−NH2、−NO2、−OH、−CN、―CF3であり、
Lは−（CH2）m、低級アルケニル基（C1―C5）、低級アルキニル基（C1―C5）、−NRｇ（CH2）m-であり、
Xは−CH−、−Ｎ−、単結合であり、
Yは−CH2−、−Ｎ（Rg）−、単結合であり、
Rgは水素原子、低級アルキル基（C1―C5）、シクロアルキル基（C4−C8）であり、
ｍは０から５の整数である。]The hedgehog signal inhibitor is a compound selected from any of the following general formulas (I) to (IV) or a salt thereof, or a physiologically hydrolyzable and acceptable ester thereof: 9. The composition according to 8.
Here, R10 and R11 are a hydrogen atom and a lower alkyl group (C1-C5), respectively.
R2 is a hydrogen atom or a lower alkoxy group (C1-C5) which may have a substituent when R1 is a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent;
R1 and R2 together may be a lower alkylene group (C1-C5), ═O, ═N—OR12.
Here, R12 is a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent,
R3 and R4 are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent,
R3 and R4 may form a bond.
R7 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent,
However, when the dotted line can represent a bond (ie, becomes double), R7 is unsubstituted.
R5 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy group (C1-C5), R13COO, sugar-O-,
Here, R9 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy group (C1-C5), or R14 (R15) N-. ,
Here, R14 and R15 are a hydrogen atom and a lower alkyl group (C1-C5), respectively.
R6 is a hydrogen atom or a lower alkoxy group (C1-C5) which may have a substituent when R5 is a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent;
R5 and R6 together may be a lower alkylene group (C1-C5), = O, = N-OR16.
Here, R16 is a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent,
R8 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy group (C1-C5), R16CO,
R16 is a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5) which may have a substituent, a lower alkoxy group (C1-C5) which may have a substituent, or R17 (R18) N-. ,
Here, R17 and R18 are a hydrogen atom and a lower alkyl group (C1-C5), respectively.
In the above, the substituent refers to a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxyl group, R19 (R20) N-, and the like.
Here, R19 and R20 are a hydrogen atom and a lower alkyl group (C1-C5), respectively. ]
Rf is a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5),-(CH2) m-allyl group,-(CH2) m-heteroallyl group,
Rh is a lower alkyl group (C1-C5), halogen, -NH2, -NO2, -OH, -CN, -CF3,
L is-(CH2) m, lower alkenyl group (C1-C5), lower alkynyl group (C1-C5), -NRg (CH2) m-,
X is -CH-, -N-, a single bond,
Y is —CH 2 —, —N (Rg) —, a single bond,
Rg is a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5), a cycloalkyl group (C4-C8),
m is an integer from 0 to 5. ]
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