JPWO2005117855A1

JPWO2005117855A1 - 糖尿病の予防または治療のための薬剤

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Publication number: JPWO2005117855A1
Application number: JP2006514100A
Authority: JP
Inventors: 敬介井上; 玉木　太郎; 太郎玉木
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2004-06-04
Filing date: 2005-05-31
Publication date: 2008-04-03
Also published as: US20050272814A1; WO2005117855A1; EP1752147A1; EP1752147A4; TW200610524A

Abstract

本発明は、2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩とメトフォルミンとを有効成分とする糖尿病の予防または治療のための薬剤を提供するものである。また、本発明は、糖尿病を予防または治療するための方法であって、糖尿病になっている又はなる恐れのある患者に、2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩とメトフォルミンとを投与することを含む、糖尿病を予防または治療するための方法を提供する。

Description

本発明は糖尿病の予防または治療のための薬剤、特に優れた血糖低下作用を示す糖尿病の予防または治療のための薬剤に関する。

糖尿病は複数の原因により生じる代謝疾患であり、インスリン分泌不全による1型あるいは末梢組織におけるインスリン感受性低下に伴う2型に大別される。2型糖尿病は肥満や過食などの環境因子を背景として近年急増しており、日本で740万人、世界では1億5千万人の患者がおり、2025年には3億人に達すると予想されている。糖尿病は初期においては自覚症状が少ないが、動脈硬化疾患の重大な危険因子であり、又、糖尿病性腎症（透析患者の4割を占める）や糖尿病性網膜症といった糖尿病合併症の原因となっており、適正な治療・管理が必要である。2型糖尿病はインスリンの作用不全（インスリン抵抗性）によるインスリン需要増大に対する供給不足をもって発症し、その治療には運動療法、食事療法、および薬物療法が行われる。

薬物療法としては、スルフォニルウレア剤、ビグアナイド剤、グリタゾン系薬剤などが臨床の現場で用いられているが（非特許文献１、非特許文献２）、これらの薬剤は血糖低下作用が十分でないか、副作用の発現を回避するために低用量で用いられるため血糖値が十分に低下しないといった欠点がある。

また最近では、2,2-ジクロロアルカンカルボン酸化合物のような新しいタイプの糖尿病治療薬も開発されている（非特許文献３）。
シルビオＥ．インズッチ、ＪＡＭＡ、第２８７巻、第３６０〜３７２頁、２００２年（Silvio E. Inzucchi, JAMA 287, pp360-372, 2002）エリックＳホルンボエ、ＪＡＭＡ、第２８７巻、第３７３〜３７６頁、２００２年（Eric S. Holmboe, JAMA 287, pp373-376, 2002）カースチンメイヤー等、ヨーロピアンジャーナルオブメディシナルケミストリー、第３３巻、第７７５〜７８７頁、１９９８年（Kirstin Meyer et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 33, pp775-787, 1998）

本発明は、副作用等がなく優れた血糖低下作用を示す糖尿病の予防または治療のための薬剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意研究した結果、2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸、またはその薬理学的に許容しうる塩とビグアナイド剤の一種であるメトフォルミンを併用すると、優れた血糖低下作用を示すことを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩とメトフォルミンとを有効成分とする糖尿病の予防または治療のための薬剤を提供するものである。

本発明の糖尿病の予防または治療のための薬剤は、特に２型糖尿病の予防または治療に対して好ましく使用できる。

また、本発明の糖尿病の予防または治療のための薬剤は、2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩とメトフォルミンとを別々に投与できることを特徴とする。

また、本発明は2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩とメトフォルミンとを有効成分とする糖尿病合併症の予防または治療のための薬剤を提供するものである。

また、本発明の糖尿病合併症の予防または治療のための薬剤は、特に、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、動脈硬化等の予防または治療に対して好ましく使用できる。

また、本発明の糖尿病合併症の予防または治療のための薬剤は、2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩とメトフォルミンとを別々に投与できることを特徴とする。

また、本発明は糖尿病を予防または治療するための方法であって、糖尿病になっている又はなる恐れのある患者に、2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩とメトフォルミンとを投与することを含む、糖尿病を予防または治療するための方法を提供する。

また、本発明の糖尿病を予防または治療するための方法は、特に２型糖尿病に対して好ましく使用できる。

また、本発明は糖尿病合併症を予防または治療するための方法であって、糖尿病合併症になっている又はなる恐れのある患者に、2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩とメトフォルミンとを投与することを含む、糖尿病合併症を予防または治療するための方法を提供する。

また、本発明の糖尿病合併症を予防または治療するための方法は、特に、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、動脈硬化等に対して好ましく使用できる。

本発明で用いる2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩は、例えば米国特許第5,968,982号、特表平10−510515号公報（国際公開番号：ＷＯ９６／１５７８４号）に記載された方法で製造することができる。すなわち、１，10−ジブロモデカンと４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを反応して１−ブロモ−10−（４−クロロフェニル）−デカンとした後、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下でジクロロ酢酸と反応することで、2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸を製造することができる。また、その薬理学的に許容しうる塩は、通常の方法によって製造することができる。

当該塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。これらの塩の中でも、特にナトリウム塩が好ましい。

また、本発明で用いるメトフォルミンは、SIGMA-ALDRICH社(商品名: 1,1-Dimethylbiguanide hydrochloride)から容易に入手することができる。

本発明の薬剤は、2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩とメトフォルミンとが質量比で、1：3〜1：2000、特に1：6〜1：1000の範囲であることが好ましい。

本発明の薬剤には、有効成分の他に、医薬の製造に通常用いられる添加物を配合することができる。添加物としては、賦形剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、防腐剤、乳化剤、安定化剤等が挙げられる。

賦形剤又は増量剤としては、例えば、デンプン類、ラクトース、ショ糖、マンニトール、および珪酸等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合珪酸塩等が挙げられる。

結合剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴム等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、又はその混合物等が挙げられる。

希釈剤としては、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン等が挙げられる。

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、リン酸、酒石酸、乳酸等の有機酸、塩酸等の無機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等のアミン類等が挙げられる。

防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。

乳化剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の陽イオン性界面活性剤、モノステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の非イオン性界面活性剤等が挙げられる。

安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸等が挙げられる。

本発明の薬剤は、用法に応じて種々の剤形とすることができ、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、フィルムコーティング剤等とすることができる。

本発明の薬剤は、二つの有効成分を同一の製剤あるいは別々の製剤として同時に経口投与する以外にも、間隔を置いて別々に経口投与することもできる。
したがって、本発明の薬剤は、2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩とメトフォルミンを配合した配合剤とすることが可能であり、また、2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩を含有する薬剤とメトフォルミンを含有する薬剤とを含む医薬パック又はキットとすることも可能である。

本発明の薬剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって適宜選択されるが、通常成人の場合、2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩は1日当たり、1〜80ｍｇ、好ましくは1〜40ｍｇ投与するのが良い。また、メトフォルミンは1日当たり、250〜2000 ｍｇ、好ましくは250〜1000 ｍｇ投与するのが良い。さらに、投与は、1日1回、あるいは2回以上に分けて投与してもよい。

以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸ナトリウム（上記方法にて合成したものを用いた）およびメトフォルミンそれぞれ単独投与及び併用投与における血糖低下作用を以下の方法で測定した(Metabolism, 48, pp34-40, 1999, Journal of Medicinal Chemistry, 44, pp2601-2611, 2001)。また、試験動物は、ジャクソン・ラボラトリー(米国)で開発され、肥満、高脂血症、高インスリン血症及びインスリン抵抗性モデルとして知られているC57BL/KsJ db/dbマウス(Journal of Clinical Investigation, 85, pp962-967, 1990)を用いた。

7週齢のdb/dbマウスの眼窩静脈叢からヘパリン処理毛細管を用いて採血し、遠心分離後に血漿を採取して血漿グルコース濃度（グルコースＣＩＩ−テストワコー（和光純薬工業株式会社））、インスリン濃度（レビスインスリンキット：マウス用−Ｔ（(株)シバヤギ））およびトリグリセライド濃度（トリグリセライドＥ−テストワコー（和光純薬工業株式会社））を測定して群分けを行った。群分けは、血漿グルコース濃度、体重、インスリン濃度、トリグリセライド濃度の測定値を用いて、血漿グルコース濃度を最も重視した多変数によるブロック化割付を行うことで、各測定項目の分布が各群均質になるように実施した。

薬物投与は2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸ナトリウム単独投与群へは、群分けのための採血翌日から14日目まで1日1回2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸ナトリウム（3 mg/kg：0.10〜0.12 mg/body（個体））を単独で経口投与した。また、メトフォルミン単独投与群へも上記採血翌日から14日目まで1日1回メトフォルミン（300 mg/kg：10.17〜12.71 mg/body（個体））を単独で経口投与した。一方、2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸ナトリウムおよびメトフォルミンの併用投与群へは上記採血翌日から14日目まで1日1回2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸ナトリウム（3 mg/kg：0.10〜0.12 mg/body（個体））およびメトフォルミン（300 mg/kg：10.06〜12.03 mg/body（個体））をそれぞれ経口投与した。
投与開始14日目の薬物投与2時間後に眼窩静脈叢から採血し、その血漿を採取して血漿グルコース濃度を測定した。

表１に2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸ナトリウム単独投与群、メトフォルミン単独投与群、および両薬物併用投与群の投与後14日目の血漿グルコース濃度を示す。血漿グルコース濃度（mg/dl）は各群マウス６匹の平均値±標準偏差で表している。また、低下率は（コントロール群血漿グルコース濃度平均値−各群血漿グルコース濃度平均値）／（コントロール群血漿グルコース濃度平均値）ｘ１００で、相対指数は（各群血漿グルコース濃度平均値）／（コントロール群血漿グルコース濃度平均値）で表している。

結果として、2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸ナトリウム単独投与およびメトフォルミン単独投与では、血漿グルコース濃度の低下作用は弱く、本モデルマウスに対し正常マウスに位置づけられるdb/+mマウスの血漿グルコース濃度(187±16)まで低下することはなかった。
一方、両薬物併用投与では、血漿グルコース濃度正常値まで低下することができ、その相対指数(0.62)は、各単独投与群の相対指数の積(0.87)よりも小さく、併用による相乗効果が認められた。

血漿グルコース濃度は各群マウス６匹の平均値±標準偏差で表している。

産業上の利用性

本発明の糖尿病の予防または治療のための薬剤は、副作用等がなく優れた血糖低下作用を示し、糖尿病および糖尿病合併症の予防または治療に有用である。

Claims

2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩とメトフォルミンとを有効成分とする糖尿病の予防または治療のための薬剤。
前記糖尿病は２型糖尿病である、請求項１に記載の糖尿病の予防または治療のための薬剤。
前記2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩と前記メトフォルミンとを別々に投与することを特徴とする、請求項１に記載の糖尿病の予防または治療のための薬剤。
2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩とメトフォルミンとを有効成分とする糖尿病合併症の予防または治療のための薬剤。
前記糖尿病合併症は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、動脈硬化から選ばれる、請求項４に記載の糖尿病合併症の予防または治療のための薬剤。
前記2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩と前記メトフォルミンとを別々に投与することを特徴とする、請求項４に記載の糖尿病合併症の予防または治療のための薬剤。
糖尿病を予防または治療するための方法であって、糖尿病になっている又はなる恐れのある患者に、2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩とメトフォルミンとを投与することを含む、方法。
前記糖尿病は２型糖尿病である、請求項７に記載の方法。
糖尿病合併症を予防または治療するための方法であって、糖尿病合併症になっている又はなる恐れのある患者に、2,2-ジクロロ-12-（4−クロロフェニル）-ドデカン酸またはその薬理学的に許容しうる塩とメトフォルミンとを投与することを含む、方法。
前記糖尿病合併症は糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、動脈硬化から選ばれる、請求項９に記載の方法。