JPWO2005063720A1 - Amide derivatives and pharmaceuticals - Google Patents

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哲夫 浅木
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Abstract

優れたＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼの阻害活性を有するアミド誘導体又はその塩を提供することにある。本発明は、次の一般式［１］【化８】（Ｒ１は、次の（１）〜（４）の基のいずれかを表し、（１）−ＣＨ２−Ｒ１１（２）−Ｏ−Ｒ１２（３）−ＣＨ＝Ｒ１３（４）Ｎ−アルキル−Ｎ−（ジアルキルアミノアルキル）アミノアルキルＲ２は、ハロゲン又はハロアルキルを表し、Ｚは、炭素又は窒素を表す）で表されるアミド誘導体又はその医薬上許容される塩で構成される。本発明化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤として有用である。It is an object to provide an amide derivative or a salt thereof having excellent BCR-ABL tyrosine kinase inhibitory activity. In the present invention, the following general formula [1] ## STR8 ## (R1 represents any one of the following groups (1) to (4); (1) -CH2-R11 (2) -O-R12) (3) —CH═R 13 (4) N-alkyl-N- (dialkylaminoalkyl) aminoalkyl R 2 represents halogen or haloalkyl, and Z represents carbon or nitrogen) or a pharmaceutical thereof Consists of top acceptable salts. The compound of the present invention is useful as a BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor.

Description

本発明は、アミド誘導体又はその塩、及びアミド誘導体又はその塩を有効成分とする医薬組成物に関する。
ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ（例えば、非特許文献１参照。）は細胞の異常増殖を引き起こすが、その活性を阻害する化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼの活性が原因となっている疾患、例えば、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病の予防又は治療に有用である（例えば、非特許文献２参照。）。The present invention relates to an amide derivative or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the amide derivative or a salt thereof as an active ingredient.
Although BCR-ABL tyrosine kinase (see, for example, Non-Patent Document 1) causes abnormal cell growth, a compound that inhibits its activity is a disease caused by the activity of BCR-ABL tyrosine kinase, for example, chronic It is useful for the prevention or treatment of myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, and acute myeloid leukemia (see, for example, Non-Patent Document 2).

ｂｃｒは第２２染色体、ａｂｌは第９染色体に存在する遺伝子であり、この第２２染色体と第９染色体の転座によりフィラデルフィア染色体が形成される。該染色体の遺伝子産物であるＢＣＲ−ＡＢＬは、チロシンキナーゼ活性を有するタンパク質であり、恒常的に増殖シグナルを出し、細胞の異常増殖を引き起こすことが知られている（例えば、非特許文献２参照。）。
従って、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、該キナーゼが要因となって引き起こされる細胞の増殖を抑制することが可能であり、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病等の疾患治療に有効である。同作用を有する薬物としてグリベック（登録商標）（例えば、特許文献１参照。）が既に上市されているが、同じ作用機序を有する上市薬剤は他になく、より優れた医薬品の開発が望まれている。また、同作用を有する薬物が、特許文献１及び特許文献２に記載されている。
さらに近年、慢性骨髄性白血病の急性転化例やＢＣＲ−ＡＢＬ陽性急性リンパ性白血病において、グリベックの投与により寛解の得られた患者の多くに再発が認められることが報告されている（例えば、非特許文献３参照。）。再発した患者の白血病細胞を調べたところ、Ｅ２５５Ｋ等の変異体の出現が認められている（例えば、非特許文献４〜７参照。）。さらにＢＣＲ−ＡＢＬ陽性の急性リンパ性白血病患者に対するグリベックの投与例においても、Ｅ２５５Ｋを中心とした変異を示す耐性細胞の出現が認められている（例えば、非特許文献８参照。）。今後グリベックの使用が広まるにつれ、さらなる耐性患者の増加とそれに対する治療法確立が求められることになる。
特開平６−８７８３４号公報 国際公開第０２／２２５９７号パンフレット Ｓｈｔｉｖｅｌｍａｎ Ｅ，ｅｔ ａｌ．：Ｎａｔｕｒｅ，１９８５，３１５，５５０−５５４ Ｄａｌｅｙ Ｇ Ｑ，ｅｔ ａｌ．：Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４７，８２４−８３０ Ｄｒｕｋｅｒ Ｂ Ｊ，ｅｔ ａｌ．：Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００１，３４４，１０３８−１０４２ Ｗｅｉｓｂｅｒｇ Ｅ，ｅｔ ａｌ．：Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔ Ｕｐｄａｔ，２００１，４，２２−２８ Ｇｏｒｒｅ Ｍ Ｅ，ｅｔ ａｌ．：Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９３，８７６−８８０ Ｂｌａｇｏｓｋｌｏｎｎｙ Ｍ Ｖ：Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００２，１６，５７０−５７２ Ｈｏｃｈｈａｕｓ Ａ，ｅｔ ａｌ．：Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００２，１６，２１９０−２１９６ Ｈｏｆｍａｎｎ Ｗ−Ｋ，ｅｔ ａｌ．：ｂｌｏｏｄ，２００２，９９，１８６０−１８６２ Ｄｅｎｉｎｇｅｒ Ｗ Ｎ，ｅｔ ａｌ．：ｂｌｏｏｄ，２０００，９６，３３４３−３３５６ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１，４３６９−４３７８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９７，３８，８００５−８００８ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，３４０６−３４１７ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，３８９５−３９０５ Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｍ．，１９８１，（７），９５８−９６２ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７２，９４，６２０３ bcr is a gene on chromosome 22 and abl is a gene on chromosome 9. A Philadelphia chromosome is formed by translocation of chromosome 22 and chromosome 9. BCR-ABL, which is a gene product of the chromosome, is a protein having tyrosine kinase activity, and is known to constantly give a growth signal and cause abnormal growth of cells (see, for example, Non-Patent Document 2). ).
Therefore, by inhibiting the BCR-ABL tyrosine kinase activity, it is possible to suppress cell proliferation caused by the kinase, such as chronic myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, etc. It is effective in the treatment of diseases. Gleevec (registered trademark) (for example, see Patent Document 1) has already been marketed as a drug having the same action, but there is no other marketed drug having the same mechanism of action, and the development of a better drug is desired. ing. Also, drugs having the same action are described in Patent Document 1 and Patent Document 2.
Furthermore, in recent years, it has been reported that in patients with chronic myelogenous leukemia and BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia, recurrence is observed in many patients who received remission from Gleevec (for example, non-patented Reference 3). When leukemia cells of patients who relapsed were examined, the appearance of mutants such as E255K was observed (see, for example, Non-Patent Documents 4 to 7). Furthermore, in the administration example of Gleevec for BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia patients, the appearance of resistant cells showing mutations centered on E255K has been observed (for example, see Non-patent Document 8). As the use of Gleevec spreads in the future, it will be necessary to increase the number of resistant patients and establish treatments for them.
JP-A-6-87834 International Publication No. 02/22597 Pamphlet Shivemanman E, et al. : Nature, 1985, 315, 550-554 Daley G Q, et al. : Science, 1990, 247, 824-830 Druker B J, et al. : N. Engl. J. et al. Med. , 2001, 344, 1038-1042 Weisberg E, et al. : Drug Resist Updat, 2001, 4, 22-28 Gorre ME, et al. : Science, 2001, 293, 867-880 Bragoskrony MV: Leukemia, 2002, 16, 570-572 Hochhaus A, et al. : Leukemia, 2002, 16, 2190-2196 Hofmann WK, et al. : Blood, 2002, 99, 1860-1862 Deninger W N, et al. : Blood, 2000, 96, 3343-3356 J. et al. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4369-4378. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8005-8008. J. et al. Med. Chem. , 2002, 45, 3406-3417 J. et al. Med. Chem. 2000, 43, 3895-3905 Khim. Geterotsikl. Soedim. , 1981, (7), 958-962. J. et al. Am. Chem. Soc. , 1972, 94, 6203

本発明の目的は、優れたＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼの阻害活性を有する新規なアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を提供することにある。   An object of the present invention is to provide a novel amide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof having excellent BCR-ABL tyrosine kinase inhibitory activity.

本発明者らは、種々の化合物について鋭意検討したところ、ある新規なアミド誘導体及びその医薬上許容される塩（以下、「本発明化合物」という）が上記目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
本発明として、次の一般式［１］で表されるアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を挙げることができる。
Ｒ１は、次の（１）〜（４）の基のいずれかを表す。
（１）−ＣＨ２−Ｒ１１〔Ｒ１１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、１〜３個の同一又は異なるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、含窒素飽和ヘテロ環基で置換されていてもよい。〕、
（２）−Ｏ−Ｒ１２〔Ｒ１２は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、１〜３個の同一又は異なるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、含窒素飽和ヘテロ環基で置換されていてもよい。〕、
（３）−ＣＨ＝Ｒ１３〔Ｒ１３は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、１〜３個の同一又は異なるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、含窒素飽和ヘテロ環基で置換されていてもよい。〕、
（４）Ｎ−アルキル−Ｎ−（ジアルキルアミノアルキル）アミノアルキル又はジアルキルアミノアルコキシ
Ｒ２は、ハロゲン又はハロアルキルを表す。
Ｚは、炭素又は窒素を表す。As a result of intensive studies on various compounds, the present inventors have found that a novel amide derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as “the compound of the present invention”) achieve the above-mentioned object. Was completed.
Examples of the present invention include amide derivatives represented by the following general formula [1] or pharmaceutically acceptable salts thereof.
R 1 represents any of the following groups (1) to (4).
(1) —CH 2 —R 11 [R 11 represents a nitrogen-containing saturated heterocyclic group. Such nitrogen-containing saturated heterocyclic group has 1 to 3 identical or different alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, nitrogen-containing saturated heterocyclic ring. It may be substituted with a group. ],
(2) —O—R 12 [R 12 represents a nitrogen-containing saturated heterocyclic group. Such nitrogen-containing saturated heterocyclic group has 1 to 3 identical or different alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, nitrogen-containing saturated heterocyclic ring. It may be substituted with a group. ],
(3) —CH═R 13 [R 13 represents a nitrogen-containing saturated heterocyclic group. Such nitrogen-containing saturated heterocyclic group has 1 to 3 identical or different alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, nitrogen-containing saturated heterocyclic ring. It may be substituted with a group. ],
(4) N-alkyl-N- (dialkylaminoalkyl) aminoalkyl or dialkylaminoalkoxy R 2 represents halogen or haloalkyl.
Z represents carbon or nitrogen.

上記の一般式［１］で表される化合物の中で好ましい化合物は、次の（１）〜（２３）のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩である。
（１）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（２）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（３）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
（４）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（５）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（６）４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（７）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ベンズアミド
（８）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（９）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
（１０）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
（１１）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（１２）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
（１３）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
（１４）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
（１５）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
（１６）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（１７）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３、４−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（１８）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（１９）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（２０）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
（２１）４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
（２２）４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（２３）４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミドAmong the compounds represented by the above general formula [1], preferred compounds are the following amide derivatives (1) to (23) or pharmaceutically acceptable salts thereof.
(1) 4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (2 ) 4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (3) 4 -Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4-[(S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl} Benzamide (4) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-methylpiperidin-4-ylidene) Til) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (5) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-methylpiperidin-4-ylmethyl) -3-Trifluoromethylphenyl] benzamide (6) 4-methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -3 -Trifluoromethylphenyl] benzamide (7) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [3-bromo-4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) Phenyl] benzamide (8) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4-((S) -3,4- Methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (9) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4- [4- (2 -Hydroxyethyl) piperazin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl} benzamide (10) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4- [N -(3-Dimethylaminopropyl) -N-methylaminomethyl] -3-trifluoromethylphenyl} benzamide (11) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (12) 4-methyl- 3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4-[(S) -3- (1-pyrrolidinyl) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl} benzamide ( 13) 4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4- [N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylaminomethyl] -3-trifluoro Methylphenyl} benzamide (14) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4-[(R) -3- (dimethylaminomethyl) pyrrolidin-1-ylmethyl ] -3-Trifluoromethylphenyl} benzamide (15) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4- 3- (Dimethylamino) azetidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl} benzamide (16) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-Piperazinylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (17) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4-((R) -3,4-dimethylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (18) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- ((R) -3-Methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (19) 4-methyl-3- [4- ( -Pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (4-dimethylaminopiperidin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (20) 4-methyl-3- [4- (5- Pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4- [3- (dimethylaminomethyl) azetidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl} benzamide (21) 4-methyl-3- [4- ( 3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4-[(S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl} benzamide (22) 4-methyl-3 -[4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -3 -Trifluoromethylphenyl] benzamide (23) 4-methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-ylmethyl ] -3-Trifluoromethylphenyl} benzamide

また、本発明としては、本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物、例えば、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤を挙げることができる。より具体的には、例えば、慢性骨髄性白血病治療剤、急性リンパ性白血病治療剤、急性骨髄性白血病治療剤としての医薬組成物を挙げることができる。   Moreover, as this invention, the pharmaceutical composition which contains this invention compound as an active ingredient, for example, a BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, can be mentioned. More specifically, for example, pharmaceutical compositions as therapeutic agents for chronic myeloid leukemia, therapeutic agents for acute lymphoblastic leukemia, and therapeutic agents for acute myeloid leukemia.

本発明化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼの阻害活性を有し、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病等の疾患に対する治療薬又は予防薬として有用である（例えば、非特許文献９参照。）。
以下に本発明を詳述する。The compound of the present invention has BCR-ABL tyrosine kinase inhibitory activity and is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases such as chronic myelogenous leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia (for example, non-patent literature) 9).
The present invention is described in detail below.

「含窒素飽和ヘテロ環基」としては、環構成原子として、窒素原子を少なくとも１個有する４〜８員の飽和環基であり、さらに、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を、１個〜３個含んでいてもよい。環構成原子として窒素原子又は硫黄原子を有している場合、かかる窒素原子、硫黄原子はオキシドを形成してもよい。含窒素飽和ヘテロ環基の具体例としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニルが挙げられる。但し、Ｒ１３の「含窒素飽和ヘテロ環基」は、Ｒ１３と二重結合を介して結合する環構成原子及びその両隣の環構成原子が炭素原子のものに限られ、具体例として、−ＣＨ＝Ｒ１３が４−ピペリジリデンメチルを挙げることができる。
「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜１０個のもの、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルが挙げられる。特に、直鎖状の炭素数１〜３のものが好ましい。
「ハロアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「アミノアルキル」、「モノアルキルアミノアルキル」、「ジアルキルアミノアルキル」、「モノアルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−（ジアルキルアミノアルキル）アミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルコキシ」のアルキル部分としては、上記のアルキルが挙げられる。
「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
「ハロアルキル」には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルを含み、「ハロアルキル」のハロゲン部分としては、上記のハロゲンが挙げられる。「ハロアルキル」としては、例えば、フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
「飽和環状アミノ基」としては、環構成原子として、窒素原子を少なくとも１個有する４〜８員の飽和環状アミノ基であり、さらに、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を、１個〜３個含んでいてもよい。環構成原子として窒素原子又は硫黄原子を有している場合、かかる窒素原子、硫黄原子はオキシドを形成してもよい。飽和環状アミノ基の具体例としては、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、１−アゼチジニル、モルホリノ、４−チオモルホリニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルが挙げられる。The “nitrogen-containing saturated heterocyclic group” is a 4- to 8-membered saturated ring group having at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom, and further containing 1 to 3 nitrogen atoms, oxygen atoms, or sulfur atoms. It may contain. When it has a nitrogen atom or a sulfur atom as a ring constituent atom, such a nitrogen atom or sulfur atom may form an oxide. Specific examples of the nitrogen-containing saturated heterocyclic group include pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, azetidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, hexahydro-1H-1,4-diazepinyl. However, "nitrogen-containing saturated heterocyclic group" in R 13 is ring-constituting atom ring members and both sides thereof linked via a double bond and R 13 is limited to the carbon atoms, as a specific example, - CH = R 13 may include 4-piperidylidenemethyl.
“Alkyl” is linear or branched one having 1 to 10 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Examples include n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, n-nonyl and n-decyl. In particular, a straight chain having 1 to 3 carbon atoms is preferable.
“Haloalkyl”, “hydroxyalkyl”, “aminoalkyl”, “monoalkylaminoalkyl”, “dialkylaminoalkyl”, “monoalkylamino”, “dialkylamino”, “N-alkyl-N- (dialkylaminoalkyl)” Examples of the alkyl moiety of “aminoalkyl” and “dialkylaminoalkoxy” include the above alkyls.
Examples of “halogen” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
“Haloalkyl” includes monohaloalkyl, dihaloalkyl, and trihaloalkyl, and the halogen portion of “haloalkyl” includes the halogens described above. Examples of “haloalkyl” include fluoromethyl, 2-fluoroethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, and 2,2,2-trifluoroethyl.
The “saturated cyclic amino group” is a 4- to 8-membered saturated cyclic amino group having at least one nitrogen atom as a ring constituent atom, and further, 1 to 3 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms. May be included. When it has a nitrogen atom or a sulfur atom as a ring constituent atom, such a nitrogen atom or sulfur atom may form an oxide. Specific examples of the saturated cyclic amino group include 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, 1-azetidinyl, morpholino, 4-thiomorpholinyl, hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl.

本発明化合物は、公知化合物又は容易に調製可能な中間体から、例えば下記の方法に従って製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知の方法により脱離することができる。   The compound of the present invention can be produced from a known compound or an easily prepared intermediate according to, for example, the following method. In the production of the compound of the present invention, when the raw material has a substituent that affects the reaction, the reaction is generally carried out after the raw material is protected with a suitable protecting group by a known method in advance. The protecting group can be removed after the reaction by a known method.

製法１
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚは、前記と同義である。〕

本反応は、化合物［２］と化合物［３］との縮合反応であって、それ故、縮合反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。化合物［２］で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、化合物［３］で表されるアミンを反応させることにより、化合物［１］を製造することができる。化合物［２］の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物、イミダゾリド等、アミド縮合形成反応に通常用いられるものを挙げることができる。カルボン酸［２］を用いる場合は、縮合剤（例えば、１，１’−オキサリルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド、よう化 ２−クロロ−１−メチルピリジニウム、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート）が使用され、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンの有機塩基）の存在又は非存在下に、−２０〜１００℃の範囲で反応を行う。使用される溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。この際、添加剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等）を加えることもできる。反応時間は、原料及び縮合剤の種類、反応温度等によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲が適当である。化合物［２］及び縮合剤の使用量は、化合物［３］に対して１〜３倍モル量が好ましい。化合物［２］の反応性誘導体として、例えば酸ハライドを用いる場合は、ピリジン、４−メチルピリジンなどのピリジン系溶媒又は前記と同じ塩基と溶媒を使用し、−２０〜１００℃の範囲で反応を行う。また、添加物として、例えば４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加えることもできる。反応時間は、使用する酸ハライドの種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲が適当である。 Manufacturing method 1
[Wherein, R 1 , R 2 and Z are as defined above. ]

This reaction is a condensation reaction between the compound [2] and the compound [3] and can therefore be carried out by a method known per se as a condensation reaction. Compound [1] can be produced by reacting the carboxylic acid represented by compound [2] or a reactive derivative thereof with the amine represented by compound [3]. Examples of the reactive derivative of compound [2] include acid halides (eg, acid chloride, acid bromide), mixed acid anhydrides, imidazolides, and the like that are commonly used in amide condensation formation reactions. When the carboxylic acid [2] is used, a condensing agent (for example, 1,1′-oxalyldiimidazole, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphonate, diphenylphosphoryl azide 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, 1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate), A base (for example, triethylamine, N, N-diisopropyl-N-ethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec- The reaction is carried out in the range of -20 to 100 ° C in the presence or absence of 7-ene organic base). The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, propionitrile and the like Nitriles, hydrocarbons such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, or a mixed solvent thereof. At this time, additives (1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, etc.) can also be added. The reaction time varies depending on the types of raw materials and condensing agent, reaction temperature, and the like, but usually a range of 30 minutes to 24 hours is appropriate. The amount of compound [2] and condensing agent used is preferably 1 to 3 times the molar amount relative to compound [3]. For example, when an acid halide is used as the reactive derivative of the compound [2], a pyridine solvent such as pyridine or 4-methylpyridine or the same base and solvent as described above is used, and the reaction is performed within a range of −20 to 100 ° C. Do. Moreover, 4- (dimethylamino) pyridine can also be added as an additive, for example. The reaction time varies depending on the type of acid halide used and the reaction temperature, but a range of 30 minutes to 24 hours is usually appropriate.

製法１で用いる原料化合物［２］の製法
原料化合物である化合物［２］は、例えば参考例２及び９に記載の方法により製造することができる。 Production method of raw material compound [2] used in production method Compound [2], which is a raw material compound, can be produced by the methods described in Reference Examples 2 and 9, for example.

製法１で用いる原料化合物［３］の製法
原料化合物［３］が下記化合物［３ａ］の場合は、例えば次の方法に従って製造することができる。
［式中、Ｒ２は前記と同義である。Ｒ１５は含窒素飽和へテロ環基又はジアルキルアミノアルキルを表す。Ｘ１はハロゲンを表す。］

工程１
ハロゲン化アリール［４］とアルコール［５］とのエーテル結合形成反応によって化合物［６］を製造することができる。本反応は、化合物［４］とアルコール類の求核置換反応であり、公知の方法によって行うことができる。本反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。使用される好適な塩基としては、通常使用される任意の塩基性物質（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）、アルカリ金属のアルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）、金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）、無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）を挙げることができる。使用される溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、通常、−７８〜２００℃の範囲で行われ、反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲が適当である。またこの種の置換反応では銅粉、ハロゲン化銅（Ｉ）あるいは銅アルコキシドが触媒となる。別法としてＡ．Ａｒａｎｙｏｓらあるいは、Ｇ．Ｍａｎｎらのパラジウム触媒を用いた方法（例えば、非特許文献１０、１１参照。）を用い、ハロゲン化アリール［４］とアルコール［５］から化合物［６］を製造することができる。
工程２
本反応は、化合物［６］の芳香族ニトロ基のアミノ基への還元反応であり、それ故、還元反応としてそれ自体公知の方法によって行われる。反応は、酸性条件下で亜鉛や塩化スズ（ＩＩ）を用いる方法がある。また接触還元法としては、例えば白金、ラネーニッケル、白金−炭素（Ｐｔ−Ｃ）、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ルテニウム錯体などを触媒として水素化することができる。その他、亜ジチオン酸ナトリウムなどの硫化物を用いる方法や、金属触媒下、ギ酸アンモニウム、ヒドラジンなどで還元する方法もある。 Production Method of Raw Material Compound [3] Used in Production Method 1 When the raw material compound [3] is the following compound [3a], it can be produced, for example, according to the following method.
[Wherein, R 2 has the same meaning as described above. R 15 represents a nitrogen-containing saturated heterocyclic group or dialkylaminoalkyl. X 1 represents halogen. ]

Process 1
Compound [6] can be produced by an ether bond forming reaction between aryl halide [4] and alcohol [5]. This reaction is a nucleophilic substitution reaction of the compound [4] and alcohols and can be performed by a known method. This reaction can be performed in a suitable solvent in the presence of a base. Suitable bases used include any commonly used basic substances (eg pyridine, triethylamine), alkali metal alkoxides (eg potassium t-butoxide), metal hydrides (eg sodium hydride), An inorganic base (for example, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide) can be mentioned. The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, Examples thereof include nitriles such as propionitrile, hydrocarbons such as benzene and toluene, dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof. The reaction temperature is usually in the range of −78 to 200 ° C., and the reaction time is usually in the range of 30 minutes to 24 hours, although it varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature. In this type of substitution reaction, copper powder, copper (I) halide or copper alkoxide serves as a catalyst. Alternatively, A. Aranyos et al. The compound [6] can be produced from an aryl halide [4] and an alcohol [5] using a method using a palladium catalyst by Mann et al. (For example, see Non-Patent Documents 10 and 11).
Process 2
This reaction is a reduction reaction of the aromatic nitro group of compound [6] to an amino group, and is therefore carried out by a method known per se as a reduction reaction. The reaction includes a method using zinc or tin (II) chloride under acidic conditions. As the catalytic reduction method, for example, platinum, Raney nickel, platinum-carbon (Pt—C), palladium-carbon (Pd—C), ruthenium complex, or the like can be used for hydrogenation. In addition, there are a method using a sulfide such as sodium dithionite, and a method of reducing with ammonium formate, hydrazine or the like under a metal catalyst.

原料化合物［３］が下記化合物［３ｂ］の場合は、例えば次の方法に従って製造することができる。
〔式中、Ｒ２及びＲ１３は前記と同義である。Ｑはトリアリールホスホニウムハライド塩又はジアルコキシホスホリルを表す。〕

工程１
本反応は、有機リン化合物［７］と化合物［８］とのＷｉｔｔｉｇ反応又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応であって、それ故、Ｗｉｔｔｉｇ反応又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下、−７８〜１５０℃の範囲で行うことができる。使用される塩基は、例えば、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔ−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミドなどを挙げることができる。使用される溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、原料及び縮合剤の種類、反応温度等によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲が適当である。
原料化合物である化合物［７］はアルキル（トリアリール）ホスホニウム ハライド塩、又はアルキル（ジアルコキシ）ホスホリルであり、各々例えば非特許文献１２、１３に記載の方法に準じて、製造することができる。
工程２
本反応は、化合物［９ａ］の芳香族ニトロ基のアミノ基への還元反応であり、それ故、還元反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。反応は、例えば酸性条件下で亜鉛や塩化スズ（ＩＩ）を用いる方法がある。When the starting compound [3] is the following compound [3b], it can be produced, for example, according to the following method.
[Wherein, R 2 and R 13 are as defined above. Q represents a triarylphosphonium halide salt or dialkoxyphosphoryl. ]

Process 1
This reaction is a Wittig reaction or Horner-Emmons reaction between the organophosphorus compound [7] and the compound [8], and can therefore be carried out by a method known per se as a Wittig reaction or Horner-Emmons reaction. The reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base in the range of −78 to 150 ° C. Examples of the base used include n-butyllithium, sodium hydride, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, lithium diisopropylamide and the like. The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but ethers such as tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, methanol, Examples thereof include alcohols such as ethanol, hydrocarbons such as n-hexane, benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, dimethyl sulfoxide, and mixed solvents thereof. The reaction time varies depending on the types of raw materials and condensing agent, reaction temperature, and the like, but usually a range of 30 minutes to 24 hours is appropriate.
Compound [7], which is a raw material compound, is an alkyl (triaryl) phosphonium halide salt or alkyl (dialkoxy) phosphoryl, and can be produced, for example, according to the methods described in Non-Patent Documents 12 and 13, respectively.
Process 2
This reaction is a reduction reaction of the aromatic nitro group of compound [9a] to an amino group, and can therefore be carried out by a method known per se as a reduction reaction. The reaction includes, for example, a method using zinc or tin (II) chloride under acidic conditions.

原料化合物［３］が下記化合物［３ｄ］の場合は、例えば次の方法に従って製造することができる。
〔式中、Ｒ２及びＲ１１は前記と同義である。〕

化合物［３ｄ］は、化合物［３ｃ］の二重結合を還元することによって、製造することができる。本反応は二重結合の還元反応としてそれ自体公知の方法によって行われる。また化合物［３ｄ］は、化合物［９ｂ］のニトロ基と二重結合を１工程で還元することによっても製造することができる。具体的な方法としては、例えば白金、ラネーニッケル、白金−炭素（Ｐｔ−Ｃ）、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ルテニウム錯体などを触媒として水素化する接触還元法が挙げられる。また金属触媒下、ギ酸アンモニウム、ヒドラジンなどで還元する方法もある。When the raw material compound [3] is the following compound [3d], it can be produced, for example, according to the following method.
[Wherein, R 2 and R 11 have the same meanings as described above. ]

Compound [3d] can be produced by reducing the double bond of compound [3c]. This reaction is carried out by a method known per se as a double bond reduction reaction. Compound [3d] can also be produced by reducing the nitro group and double bond of compound [9b] in one step. As a specific method, for example, a catalytic reduction method in which platinum, Raney nickel, platinum-carbon (Pt-C), palladium-carbon (Pd-C), a ruthenium complex, or the like is used as a catalyst is used. There is also a method of reducing with ammonium formate, hydrazine or the like under a metal catalyst.

また、原料化合物［３］が化合物［３ｅ］の場合は、例えば次の方法によっても製造することができる。
［式中、Ｒ２は前記と同義である。Ｒ１４は飽和環状アミノ基、Ｎ−アルキル−Ｎ−（ジアルキルアミノアルキル）アミノアルキル又はジアルキルアミノアルコキシを表す。Ｘ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。〕

工程１
化合物［１０］（例えば、参考例５（工程１〜３）、参考例６に記載の方法に準じて製造することができる。）と化合物［１１］の縮合反応により、化合物［１２］を製造することができる。本反応は、化合物［１０］とアミン類の求核置換反応であり、公知の方法によって行うことができる。本反応は、適当な溶媒中、過剰のアミンを用いるか、又は塩基の存在下で行うことができる。使用される好適な塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。使用される溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、通常、０〜１００℃の範囲で行われ、反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、３０分〜２４時間の範囲が適当である。
工程２
本反応は、化合物［１２］の芳香族ニトロ基のアミノ基への還元反応であり、それ故、還元反応としてそれ自体公知の方法によって行うことができる。具体的な反応条件は前述の通りである。Further, when the raw material compound [3] is the compound [3e], it can also be produced, for example, by the following method.
[Wherein, R 2 has the same meaning as described above. R 14 represents a saturated cyclic amino group, N-alkyl-N- (dialkylaminoalkyl) aminoalkyl or dialkylaminoalkoxy. X 2 represents a leaving group such as Cl, Br, I, p-toluenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy and the like. ]

Process 1
Compound [12] is produced by a condensation reaction of compound [10] (for example, it can be produced according to the method described in Reference Example 5 (Steps 1 to 3) and Reference Example 6) and Compound [11]. can do. This reaction is a nucleophilic substitution reaction of compound [10] and amines and can be carried out by a known method. This reaction can be carried out in an appropriate solvent using an excess of amine or in the presence of a base. Suitable bases that can be used include pyridine, triethylamine, N, N-diisopropyl-N-ethylamine, potassium carbonate, sodium bicarbonate and the like. The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, and propionitrile. Nitriles such as benzene, hydrocarbons such as benzene, toluene, alcohols such as methanol and ethanol, water, or a mixed solvent thereof. The reaction temperature is usually in the range of 0 to 100 ° C., and the reaction time is usually in the range of 30 minutes to 24 hours, although it varies depending on the type of raw materials used and the reaction temperature.
Process 2
This reaction is a reduction reaction of the aromatic nitro group of compound [12] to an amino group, and therefore can be carried out by a method known per se as a reduction reaction. Specific reaction conditions are as described above.

本発明にかかるアミド誘導体は遊離の塩基のまま医薬として用いることができるが、公知の方法により医薬上許容される塩の形にして用いることもできる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩などを挙げることができる。
例えば、本発明にかかるアミド誘導体の塩酸塩は、本発明にかかるアミド誘導体を塩化水素のアルコール溶液、酢酸エチル溶液又はエーテル系溶液に溶解することにより得ることができる。The amide derivative according to the present invention can be used as a medicine as a free base, but can also be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt by a known method. Such salts include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Mention may be made of salts of organic acids such as methanesulfonic acid.
For example, the hydrochloride of the amide derivative according to the present invention can be obtained by dissolving the amide derivative according to the present invention in an alcohol solution of hydrogen chloride, an ethyl acetate solution or an ether solution.

本発明化合物は、後記の試験例に示すように、特許文献１に具体的に開示されているピリミジン誘導体に比して、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼの阻害活性が高い。このことから、本発明化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼが関与する疾患、例えば、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、等の予防又は治療剤として有用である。
本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物は、そのまま又は医薬上許容され得る無毒性かつ不活性の担体中に、例えば ０．１〜９９．５％、好ましくは ０．５〜９０％を含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与することができる。
担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明にかかる医薬組成物は、静脈内投与、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮投与など）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。経口投与が特に好ましい。
ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤又は慢性骨髄性白血病治療剤としての用量は、病気の性質と程度、年齢、体重などの患者の状態、投与経路などを考慮した上で設定することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物の有効成分量として、１日あたり、０．１〜１０００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは １〜５００ｍｇ／ヒトの範囲が一般的である。
場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また１日２〜３回に分割して投与することもできる。The compound of the present invention has a higher BCR-ABL tyrosine kinase inhibitory activity than the pyrimidine derivatives specifically disclosed in Patent Document 1, as shown in the following test examples. Therefore, the compound of the present invention is useful as a preventive or therapeutic agent for diseases involving BCR-ABL tyrosine kinase, such as chronic myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia.
When the compound of the present invention is administered as a medicine, the compound of the present invention is used as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.1 to 99.5%, preferably 0.5 to 90%. Can be administered to mammals including humans.
As the carrier, one or more solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and other formulation aids are used. The pharmaceutical composition is desirably administered in dosage unit form. The pharmaceutical composition according to the present invention can be administered intravenously, orally, intratissue, locally (such as transdermally) or rectally. Of course, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods. Oral administration is particularly preferred.
The dose as a BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor or therapeutic agent for chronic myelogenous leukemia is preferably set in consideration of the nature and extent of the disease, the patient's condition such as age and weight, the route of administration, etc. Is generally in the range of 0.1 to 1000 mg / human, preferably in the range of 1 to 500 mg / human, as an active ingredient amount of the compound of the present invention for adults.
In some cases, this may be sufficient, and vice versa. Moreover, it can also be divided and administered to 2 to 3 times a day.

以下に参考例、実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。   Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples, Examples, Test Examples and Formulation Examples, but the present invention is not limited to these.

参考例１
３−（ジメチルアミノ）−１−（５−ピリミジニル）−２−プロペン−１−オン
５−アセチルピリミジン（例えば、非特許文献１４参照。）１．５４ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール６．０１ｇを添加し、１５時間加熱還流した。反応液を放冷後、少量のジイソプロピルエーテルを加えて析出晶を濾取し、目的化合物１．５２ｇを赤褐色結晶として得た。
融点１３３〜１３５℃

参考例２
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸
工程１
３−グアニジノ−４−メチル安息香酸エチル
３−アミノ−４−メチル安息香酸エチル１０．００ｇのエタノール４０ｍＬ溶液に室温攪拌下、水１０ｍＬと濃塩酸１５．５１ｇを加え、設定７０℃の油浴で加温した。シアナミド９．３８ｇの水９ｍＬ溶液を約４分の１ほど５分間で滴下し、１時間加熱攪拌した。さらに残りのシアナミド水溶液も同様の操作で３回に分けて滴下し、加熱攪拌した。濃塩酸５．８１ｇを添加し、上記と同様の操作でシアナミド４．６９ｇの水５ｍＬ溶液を２回に分けて滴下した後、さらに濃塩酸１．８６ｇを添加し、シアナミド１．８６ｇの水２ｍＬ水溶液を滴下し、１時間加熱攪拌した。一晩室温で放置した後、再び、設定７０℃の油浴で加温し、シアナミド９．３８ｇの水９ｍＬ溶液を上記と同様の操作で４回に分けて滴下し、加熱攪拌した。反応液を氷冷し、１５％水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした。析出した結晶を濾取し、水、エタノールで順次洗浄後、減圧乾燥し、目的化合物１１．８１ｇを無色結晶として得た。
融点 １５４〜１５７℃（分解）
工程２
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸エチル
工程１で得られた３−グアニジノ−４−メチル安息香酸エチル１１．００ｇおよび３−（ジメチルアミノ）−１−（５−ピリミジニル）−２−プロペン−１−オン（参考例１）８．８１ｇに２−メトキシエタノール４０ｍＬを加え、１．５時間加熱還流した。反応液を放冷し、イソプロパノール８０ｍＬを加え、結晶を濾取した。イソプロパノール、ジエチルエーテルで順次洗浄後、減圧乾燥し、目的化合物９．２６ｇを乳白色結晶として得た。
融点 １５８〜１６０℃
工程３
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸
工程２で得られた４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸エチル９．１８ｇのメタノール５０ｍＬ懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加えた。３時間加熱還流後、反応液を放冷し、水を加え均一溶液とした。酢酸エチルで洗浄後、水層を１Ｎ塩酸５０ｍＬで中和し、析出した結晶を濾取した。アセトンで洗浄後、減圧乾燥し、目的化合物７．９９ｇを淡黄色結晶として得た。
融点 ＞３００℃

参考例３
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル
４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸８５．００ｇのエタノール８５０ｍＬ懸濁液に濃硫酸２４．４ｍＬを添加して、２２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に氷水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物８９．７７ｇを淡黄色油状物として得た。
工程２
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル
工程１で得られた４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル８０．００ｇを四塩化炭素１０００ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド５７．１０ｇ、過酸化ベンゾイル６４ｍｇを添加して、白熱灯（１５００Ｗ）照射下、６時間加熱還流した。不溶物を濾去後、濾液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、４−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸エチルの粗生成物１０４．９７ｇを淡黄色油状物として得た。アルゴン雰囲気下、得られた油状物８０．００ｇを乾燥テトラヒドロフラン８００ｍＬに溶解し、炭酸カリウム３５．２４ｇを添加して室温攪拌下、Ｎ−メチルピペラジン１８．７３ｇの乾燥テトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液を３０分かけて滴下した。室温で８時間攪拌後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物５５．１８ｇを黄褐色油状物として得た。
工程３
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸 二塩酸塩
工程２で得られた４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸エチル５５．１６ｇをメタノール１１００ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５１ｍＬを添加して、１時間加熱還流した。溶媒をほとんど減圧留去後、残渣を水４００ｍＬに溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層は濃塩酸で酸性（ｐＨ３）とし、結晶が析出するまで水を減圧濃縮した。室温で静置、結晶を濾取後、減圧乾燥し、目的化合物２６．９７ｇを微褐色結晶として得た。
融点 ２３３〜２３８℃（分解）
工程４
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン
工程３で得られた４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル安息香酸 二塩酸塩３．００ｇおよびトリエチルアミン２．４３ｇにｔ−ブタノール６０ｍＬを加え、室温攪拌下、ジフェニルホスホリルアジド２．６４ｇを添加した（例えば、非特許文献１５参照。）。６．５時間加熱還流後、反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物１．５７ｇを無色結晶として得た。
工程５
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン
工程４で得られたＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン１．５７ｇに、塩酸−メタノール（Ｒｅａｇｅｎｔ １０、東京化成）４０ｍＬを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的化合物１．１０ｇを微黄色結晶として得た。
融点 １０７〜１１２℃

参考例４
４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−１−ニトロ−３−トリフルオロメチルベンゼン
カリウムｔ−ブトキシド４．０３ｇを無水テトラヒドロフラン３５ｍＬに懸濁し、氷水冷下で攪拌しながら、１−メチル−４−ヒドロキシピペリジン４．１３ｇの無水テトラヒドロフラン溶液１５ｍＬを２０分かけて滴下し、さらに２０分攪拌した。一方、アルゴン雰囲気下、４−フルオロ−１−ニトロ−３−トリフルオロメチルベンゼン５．００ｇを無水テトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、ドライアイス−アセトン浴で冷却攪拌しながら、先に調製した溶液を内温−６５℃以下で滴下した。１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物４．８４ｇを淡黄色結晶として得た。
融点 ５７〜５９℃
工程２
４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１で得られた４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−１−ニトロ−３−トリフルオロメチルベンゼン４．５３ｇをメタノール４５ｍＬに懸濁し、１０％パラジウム炭素０．４５ｇを添加して、３０℃、３ａｔｍで３時間水素添加した。触媒を濾別後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物３．８７ｇを無色結晶として得た。
融点 ７５〜７８℃

参考例５
４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
硝酸４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンジル
発煙硝酸１８ｍＬに濃硫酸１４．４ｍＬを添加し、室温攪拌下、２−トリフルオロメチルベンジルアルコール２４．８５ｇを１時間かけて滴下した。１．５時間攪拌後、反応液を氷水中に少量ずつ注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗結晶をｎ−ヘキサンで洗浄後、濾取し、減圧乾燥した。目的化合物１５．７４ｇを黄色結晶として得た。
融点 ４３．１℃
工程２
４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンジルアルコール
工程１で得られた硝酸４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンジル１４．４２ｇをメタノール１４４ｍＬに溶解し、室温攪拌下、トリエチルアミン９．１ｍＬを滴下した。３０分攪拌後、反応液を氷冷し、水素化ほう素ナトリウム２．４６ｇを１０回に分けて添加した。氷水冷下１０分攪拌後、メタノールを減圧下留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。目的化合物１１．５５ｇを淡黄色結晶として得た。
融点 ７５．７℃
工程３
４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンジルクロリド
工程２で得られた４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンジルアルコール６．００ｇのジクロロメタン６０ｍＬ溶液にトリエチルアミン４．９ｍＬを添加し、氷水冷攪拌下、塩化メタンスルホニル２．５ｍＬのジクロロメタン１０ｍＬ溶液を滴下した。氷浴を外し、室温で１５時間攪拌後、ジクロロメタンを減圧下留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。１０％クエン酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。目的化合物６．６６ｇを橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．８２（２Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ），８．５６（１Ｈ，ｄ）
工程４
１−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン
工程３で得られた４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンジルクロリド１０．００ｇの無水テトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液によう化ナトリウム６．４２ｇと炭酸カリウムを添加し、室温攪拌下、（Ｓ）−（−）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン５．１３ｇの無水テトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液を滴下した。室温で２０時間攪拌後、不溶物を濾別し、濾液は減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物８．７２ｇを橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．４５−２．９０（５Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ）
工程５
４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
工程４で得られた１−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン５．００ｇのメタノール１５０ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素１．５０ｇとギ酸アンモニウム９．９４ｇを添加し、室温で５分攪拌した。触媒を濾別し、濾液は減圧濃縮した。残留物に水と酢酸エチルを加え分液し、酢酸エチル層は０．２Ｎ塩酸１００ｍＬで抽出した。水層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的化合物３．８９ｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．３０−２．８０（５Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｂｒ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ）Reference example 1
N, N-dimethylformamide dimethyl acetal in 1.54 g of 3- (dimethylamino) -1- (5-pyrimidinyl) -2-propen-1-one 5-acetylpyrimidine (see, for example, Non-Patent Document 14) 01 g was added and heated to reflux for 15 hours. The reaction solution was allowed to cool, a small amount of diisopropyl ether was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 1.52 g of the target compound as reddish brown crystals.
Melting point 133-135 ° C

Reference example 2
4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] benzoic acid Step 1
Ethyl 3 -guanidino-4-methylbenzoate 10mL of water and 15.51g of concentrated hydrochloric acid are added to a solution of ethyl ethyl 10-amino-4-methylbenzoate (10.00g) in ethanol (40mL) at room temperature with stirring at room temperature. Warmed up. Cyanamide 9.38 g of water 9 mL solution was added dropwise in about 5 minutes over 5 minutes and heated and stirred for 1 hour. Further, the remaining cyanamide aqueous solution was dropped in three portions in the same manner, followed by stirring with heating. Concentrated hydrochloric acid (5.81 g) was added, and cyanamide (4.69 g) in 5 mL of water was added dropwise in the same manner as above, and then concentrated hydrochloric acid (1.86 g) was added and cyanamide (1.86 g) in 2 mL of water was added. The aqueous solution was added dropwise and stirred with heating for 1 hour. After leaving overnight at room temperature, the mixture was heated again in an oil bath set at 70 ° C., and 9 mL of a water solution of 9.38 g of cyanamide was added dropwise in four portions in the same manner as above, followed by stirring with heating. The reaction solution was ice-cooled, neutralized with a 15% aqueous sodium hydroxide solution, and made alkaline by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The precipitated crystals were collected by filtration, washed successively with water and ethanol, and then dried under reduced pressure to obtain 11.81 g of the objective compound as colorless crystals.
Melting point: 154-157 ° C (decomposition)
Process 2
4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] ethyl benzoate 11.00 g obtained in Step 1 and 3- (dimethylamino)- To 8.81 g of 1- (5-pyrimidinyl) -2-propen-1-one (Reference Example 1), 40 mL of 2-methoxyethanol was added and heated to reflux for 1.5 hours. The reaction solution was allowed to cool, 80 mL of isopropanol was added, and the crystals were collected by filtration. After sequentially washing with isopropanol and diethyl ether, drying under reduced pressure yielded 9.26 g of the target compound as milky white crystals.
Melting point: 158-160 ° C
Process 3
4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] benzoic acid 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] benzoic acid obtained in Step 2 To a suspension of ethyl 9.18 g in 50 mL of methanol, 50 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added. After heating under reflux for 3 hours, the reaction solution was allowed to cool and water was added to make a homogeneous solution. After washing with ethyl acetate, the aqueous layer was neutralized with 50 mL of 1N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration. After washing with acetone and drying under reduced pressure, 7.99 g of the target compound was obtained as pale yellow crystals.
Melting point> 300 ° C

Reference example 3
4- (4-Methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline Step 1
Concentrated sulfuric acid (24.4 mL) was added to an ethanol (850 mL) suspension of 8-methyl-3-trifluoromethylbenzoic acid (85.00 g ) in ethyl 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoate, and the mixture was heated to reflux for 22 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, ice water was added to the residue, neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 89.77 g of the target compound as a pale yellow oil.
Process 2
Ethyl 4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylbenzoate 80.00 g of ethyl 4-methyl-3-trifluoromethylbenzoate obtained in Step 1 was dissolved in 1000 mL of carbon tetrachloride. N-bromosuccinimide (57.10 g) and benzoyl peroxide (64 mg) were added, and the mixture was heated to reflux for 6 hours under irradiation with an incandescent lamp (1500 W). The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 104.97 g of a crude product of ethyl 4- (bromomethyl) -3-trifluoromethylbenzoate as a pale yellow oil. Under an argon atmosphere, 80.00 g of the obtained oily substance was dissolved in 800 mL of dry tetrahydrofuran, 35.24 g of potassium carbonate was added, and a solution of 18.73 g of N-methylpiperazine in 100 mL of dry tetrahydrofuran was added over 30 minutes. It was dripped. After stirring at room temperature for 8 hours, the insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 55.18 g of the target compound as a tan oil.
Process 3
4- (4-Methylpiperazin- 1-ylmethyl) -3-trifluoromethylbenzoic acid ethyl 4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylbenzoate obtained in dihydrochloride step 2 55.16 g was dissolved in 1100 mL of methanol, 251 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. After the solvent was distilled off almost under reduced pressure, the residue was dissolved in 400 mL of water and washed with diethyl ether. The aqueous layer was acidified (pH 3) with concentrated hydrochloric acid, and water was concentrated under reduced pressure until crystals were precipitated. The mixture was allowed to stand at room temperature, and the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 26.97 g of the target compound as fine brown crystals.
Melting point 233-238 ° C (decomposition)
Process 4
N- (t-Butoxycarbonyl) -4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline 4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trimethyl obtained in Step 3 60 mL of t-butanol was added to 3.00 g of fluoromethylbenzoic acid dihydrochloride and 2.43 g of triethylamine, and 2.64 g of diphenylphosphoryl azide was added with stirring at room temperature (see, for example, Non-Patent Document 15). After heating under reflux for 6.5 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.57 g of the objective compound as colorless crystals.
Process 5
4- (4-Methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline N- (t-butoxycarbonyl) -4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trimethyl obtained in Step 4 To 1.57 g of fluoromethylaniline, 40 mL of hydrochloric acid-methanol (Reagent 10, Tokyo Kasei) was added and heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.10 g of the objective compound as slightly yellow crystals.
Melting point 107-112 ° C

Reference example 4
4- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -3-trifluoromethylaniline Step 1
While suspending 4.03 g of 4- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -1-nitro-3-trifluoromethylbenzene potassium t-butoxide in 35 mL of anhydrous tetrahydrofuran and stirring under ice-water cooling, 1-methyl- Anhydrous tetrahydrofuran solution (15 mL) of 4-hydroxypiperidine (4.13 g) was added dropwise over 20 minutes, and the mixture was further stirred for 20 minutes. On the other hand, under an argon atmosphere, 5.00 g of 4-fluoro-1-nitro-3-trifluoromethylbenzene was dissolved in 50 mL of anhydrous tetrahydrofuran, and the solution prepared above was cooled to the internal temperature while stirring in a dry ice-acetone bath. The solution was dropped at −65 ° C. or less. After stirring for 1 hour, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the temperature was raised to room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 4.84 g of the objective compound as pale yellow crystals.
Melting point 57-59 ° C
Process 2
4- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -3-trifluoromethylaniline 4- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -1-nitro-3-trifluoromethylbenzene obtained in Step 1 53 g was suspended in 45 mL of methanol, 0.45 g of 10% palladium carbon was added, and hydrogenated at 30 ° C. and 3 atm for 3 hours. After the catalyst was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 3.87 g of the objective compound as colorless crystals.
Melting point 75-78 ° C

Reference Example 5
4-[(S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline Step 1
Concentrated sulfuric acid (14.4 mL) was added to nitric acid 4-nitro-2-trifluoromethylbenzyl fuming nitric acid (18 mL), and 2-trifluoromethylbenzyl alcohol (24.85 g) was added dropwise over 1 hour while stirring at room temperature. After stirring for 1.5 hours, the reaction solution was poured into ice water little by little and extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The crude crystals were washed with n-hexane, collected by filtration, and dried under reduced pressure. The target compound (15.74 g) was obtained as yellow crystals.
Melting point 43.1 ° C
Process 2
4-Nitro-2-trifluoromethylbenzyl alcohol 14.42 g of 4-nitro-2-trifluoromethylbenzyl nitrate obtained in Step 1 was dissolved in 144 mL of methanol, and 9.1 mL of triethylamine was added dropwise with stirring at room temperature. After stirring for 30 minutes, the reaction solution was ice-cooled and 2.46 g of sodium borohydride was added in 10 portions. After stirring for 10 minutes under cooling with ice water, methanol was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The extract was washed successively with dilute hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The target compound (11.55 g) was obtained as pale yellow crystals.
Melting point 75.7 ° C
Process 3
4-Nitro-2-trifluoromethylbenzyl chloride 4.9 mL of triethylamine was added to a solution of 6.00 g of 4-nitro-2-trifluoromethylbenzyl alcohol obtained in Step 2 in 60 mL of dichloromethane, and the mixture was stirred under ice-water cooling. A solution of 2.5 mL of methanesulfonyl in 10 mL of dichloromethane was added dropwise. After removing the ice bath and stirring at room temperature for 15 hours, dichloromethane was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 10% citric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 6.66 g of the target compound was obtained as an orange oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 4.82 (2H, s), 7.93 (1H, d), 8.45 (1H, dd), 8.56 (1H, d)
Process 4
1-[(S) -3- (Dimethylamino) pyrrolidin-1-ylmethyl] -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene 4-nitro-2-trifluoromethylbenzyl chloride obtained in Step 3 10.00 g To a 100 mL anhydrous tetrahydrofuran solution, 6.42 g of sodium iodide and potassium carbonate were added, and a solution of (S)-(−)-3- (dimethylamino) pyrrolidine (5.13 g) in anhydrous tetrahydrofuran (50 mL) was added dropwise with stirring at room temperature. After stirring at room temperature for 20 hours, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 8.72 g of the objective compound as an orange oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.70-2.15 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.45-2.90 (5H, m), 3.87 (2H , S), 8.08 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8.50 (1H, d)
Process 5
4-[(S) -3- (Dimethylamino) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline 1-[(S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-ylmethyl obtained in Step 4 ] To a solution of 5.00 g of 4-nitro-2-trifluoromethylbenzene in 150 mL of methanol were added 1.50 g of 10% palladium carbon and 9.94 g of ammonium formate, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate were added to the residue for liquid separation, and the ethyl acetate layer was extracted with 100 mL of 0.2N hydrochloric acid. The aqueous layers were combined, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to make the solution alkaline, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.89 g of the objective compound as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.60-2.10 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.30-2.80 (5H, m), 3.63 (2H , S), 3.75 (2H, br), 6.79 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.47 (1H, d)

参考例６
４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンジルブロミド
４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンジルアルコール（参考例５、工程２）３．１０ｇとトリフェニルホスフィン４．７７ｇのジクロロメタン５０ｍＬ溶液に、氷水冷攪拌下、四臭化炭素５．５７ｇを少量ずつ添加した。１．５時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物３．６８ｇを微黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６７（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ），８．５４（１Ｈ，ｄ）

参考例７
４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
（４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンジル）ホスホン酸ジエチル
４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンジルブロミド（参考例６）３．６５ｇと亜りん酸トリエチル１０．６７ｇの混合物を１２０℃で１時間加熱攪拌した。トルエンを加え、亜りん酸トリエチルを共沸除去する操作を３回繰り返した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物１．６９ｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｔ），３．４５（２Ｈ，ｄ），４．１０（４Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ），８．５５（１Ｈ，ｓ）
工程２
４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−１−ニトロ−３−トリフルオロメチルベンゼン
６０％水素化ナトリウム４８ｍｇの１，２−ジメトキシエタン１ｍＬ懸濁液に、工程１で得られた（４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンジル）ホスホン酸ジエチル３４１ｍｇと１−メチル−４−ピペリドン１１３ｍｇの１，２−ジメトキシエタン２ｍＬ溶液を滴下した。室温で２３時間攪拌後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物１１５ｍｇを橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０−２．６０（８Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ），８．５４（１Ｈ，ｄ）
工程３
４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン
工程２で得られた４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−１−ニトロ−３−トリフルオロメチルベンゼン１１０ｍｇに濃塩酸１ｍＬを添加し、５５℃で攪拌しながら塩化スズ（ＩＩ）二水和物４１３ｍｇの濃塩酸１ｍＬ溶液を加えた。徐々に１００℃まで昇温し、１００℃で１５分加熱攪拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。酢酸エチルを加えて、しばらく攪拌し、不溶物を濾別後、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的化合物１０６ｍｇを橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２０−２．５５（８Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｂｒ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ），６．９４（１Ｈ，ｄ）， ７．００（１Ｈ，ｄ）

参考例８
４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン
１−メチル−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルベンジリデン）ピペリジン（参考例７、工程２）２６０ｍｇのメタノール５ｍＬ溶液に、１０％パラジウム炭素２６ｍｇを添加し、室温、３ａｔｍで７時間水素添加した。触媒を濾別後、溶媒を減圧留去し、目的化合物２３９ｍｇを微黄色結晶として得た。
融点 ９９〜１０３℃

参考例９
４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸
工程１
３−（ジメチルアミノ）−１−（３−ピリジル）−２−プロペン−１−オン
３−アセチルピリジン１０．００ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール１０．８２ｇを添加し、２時間加熱攪拌した。反応液を放冷後、ジイソプロピルエーテルを加えて析出晶を濾取し、目的化合物１１．９３ｇを橙色結晶として得た。
融点７６〜８０℃
工程２
４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸エチル
３−グアニジノ−４−メチル安息香酸エチル（参考例２、工程１）０．７５ｇおよび工程１で得られた３−（ジメチルアミノ）−１−（３−ピリジル）−２−プロペン−１−オン０．６０ｇに２−メトキシエタノール３ｍＬを加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物５８０ｍｇを微黄色結晶として得た。
融点 ９５〜９７℃
工程３
４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸
工程２で得られた４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸エチル５４１ｍｇのメタノール３ｍＬ溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを加えた。３時間加熱還流後、溶媒を減圧留去し、水を加え均一溶液とした。ジエチルエーテルで洗浄後、水層を１Ｎ塩酸３ｍＬで中和し、析出した固体を濾取した。アセトンで洗浄後、減圧乾燥し、目的化合物４８１ｍｇを淡黄色粉末として得た。
融点 ２８０〜２８１℃

参考例１０
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）アニリン
工程１
３−ブロモ−４−メチル安息香酸エチル
３−ブロモ−４−メチル安息香酸１０．００ｇをエタノール１００ｍＬに懸濁し、濃硫酸２．７ｍＬを添加して２２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に氷水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和（ｐＨ８）した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物１０．９９ｇを褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ），２．４５（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ）
工程２
３−ブロモ−４−（ブロモメチル）安息香酸エチル
工程１で得られた３−ブロモ−４−メチル安息香酸エチル１０．００ｇを四塩化炭素１２５ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド６．８３ｇ、過酸化ベンゾイル８０ｍｇを添加して、白熱灯（１５００Ｗ）照射下、８時間加熱還流した。不溶物を濾去後、濾液をジクロロメタン５００ｍＬで希釈した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、目的の粗生成物１３．０２ｇを褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ），２．４５（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ），４．６０（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ）
工程３
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）安息香酸エチル
工程２で得られた３−ブロモ−４−（ブロモメチル）安息香酸エチル１１．４０ｇを無水テトラヒドロフラン１１４ｍＬに溶解し、炭酸水素カリウム５．３ｇを添加後、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌しながらＮ−メチルピペラジン２．８６ｇのテトラヒドロフラン溶液１０ｍＬを１０分かけて滴下した。室温で４時間攪拌後、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物７．５３ｇを黄褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．４８（４Ｈ，ｂｒ），２．５７（４Ｈ，ｂｒ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ）
工程４
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）安息香酸
工程３で得られた３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）安息香酸エチル５．５７ｇをメタノール５０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５ｍＬを添加して、２時間加熱還流した。反応液を放冷し、１Ｎ塩酸２５ｍＬで中和後、溶媒を減圧留去した。残留物を減圧乾燥し、メタノール２００ｍＬを加え、加熱した。不溶物を濾別し、メタノールを減圧留去後、粉末を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、目的化合物４．５４ｇを無色粉末として得た。
工程５
３−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）アニリン
参考例３（工程４）と同様の方法で、工程４で得られた３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）安息香酸を用いて製造した。
無色結晶 融点 １３０〜１３２℃
工程６
３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）アニリン
参考例３（工程５）と同様の方法で、工程５で得られた３−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）アニリンを用いて製造した。
無色結晶 融点 １２６〜１３０℃Reference Example 6
4-Nitro-2-trifluoromethylbenzyl bromide 4-Nitro-2-trifluoromethylbenzyl alcohol (Reference Example 5, step 2) 3.10 g and triphenylphosphine 4.77 g in 50 mL dichloromethane were stirred with ice water cooling. The carbon tetrabromide 5.57g was added little by little. After stirring for 1.5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 3.68 g of the objective compound as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 4.67 (2H, s), 7.84 (1H, d), 8.42 (1H, dd), 8.54 (1H, d)

Reference Example 7
4- (1-methylpiperidine-4-ylidenemethyl) -3-trifluoromethylaniline Step 1
(4-Nitro-2-trifluoromethylbenzyl) phosphonic acid diethyl 4-nitro-2-trifluoromethylbenzyl bromide (Reference Example 6) 3.65 g and 10.67 g of triethyl phosphite were mixed at 120 ° C. for 1 hour. Stir with heating. The operation of adding toluene and azeotropically removing triethyl phosphite was repeated three times. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.69 g of the objective compound as a yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.27 (6H, t), 3.45 (2H, d), 4.10 (4H, d), 7.92 (1H, dd), 8.37 ( 1H, dd), 8.55 (1H, s)
Process 2
4- (1-Methylpiperidine-4-ylidenemethyl) -1-nitro-3-trifluoromethylbenzene 60% sodium hydride 48 mg of 1,2-dimethoxyethane in 1 mL suspension was obtained in step 1 (4 A solution of 341 mg of -nitro-2-trifluoromethylbenzyl) phosphonate and 113 mg of 1-methyl-4-piperidone in 2 mL of 1,2-dimethoxyethane was added dropwise. After stirring at room temperature for 23 hours, the reaction mixture was poured into ice water and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 115 mg of the target compound as an orange oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.20-2.60 (8H, m), 2.30 (3H, s), 6.47 (1H, s), 7.45 (1H, d), 8.34 (1H, dd), 8.54 (1H, d)
Process 3
4- (1-Methylpiperidine-4-ylidenemethyl) -3-trifluoromethylaniline To 110 mg of 4- (1-methylpiperidine-4-ylidenemethyl) -1-nitro-3-trifluoromethylbenzene obtained in Step 2 1 mL of concentrated hydrochloric acid was added, and a solution of 413 mg of tin (II) chloride dihydrate in 1 mL of concentrated hydrochloric acid was added with stirring at 55 ° C. The temperature was gradually raised to 100 ° C., and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 15 minutes. The reaction solution was allowed to cool and then made alkaline with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Ethyl acetate was added, and the mixture was stirred for a while. Insoluble materials were filtered off, and the organic layer was separated. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 106 mg of the target compound as an orange oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.20-2.55 (8H, m), 2.29 (3H, s), 3.78 (2H, br), 6.32 (1H, s), 6.75 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 7.00 (1H, d)

Reference Example 8
4- (1-methylpiperidin-4-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline 1-methyl-4- (4-nitro-3-trifluoromethylbenzylidene) piperidine (Reference Example 7, Step 2) 260 mg of methanol 5 mL To the solution was added 26 mg of 10% palladium carbon, and hydrogenated at room temperature and 3 atm for 7 hours. After the catalyst was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 239 mg of the objective compound as slightly yellow crystals.
Melting point 99-103 ° C

Reference Example 9
4-Methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] benzoic acid Step 1
10.82 g of N, N-dimethylformamide dimethylacetal was added to 10.00 g of 3- (dimethylamino) -1- (3-pyridyl) -2-propen-1-one 3-acetylpyridine, and the mixture was stirred with heating for 2 hours. . The reaction mixture was allowed to cool, diisopropyl ether was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 11.93 g of the target compound as orange crystals.
Melting point 76-80 ° C
Process 2
Ethyl 4-methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] benzoate 3- ethyl guanidino-4-methylbenzoate (Reference Example 2, Step 1) and obtained in Step 1 3 mL of 2-methoxyethanol was added to 0.60 g of 3- (dimethylamino) -1- (3-pyridyl) -2-propen-1-one, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 580 mg of the target compound as slightly yellow crystals.
Melting point 95-97 ° C
Process 3
4-Methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] benzoic acid 4-methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] benzoic acid obtained in Step 2 To a solution of ethyl 541 mg in 3 mL of methanol was added 3 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution. After heating under reflux for 3 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and water was added to obtain a homogeneous solution. After washing with diethyl ether, the aqueous layer was neutralized with 3 mL of 1N hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration. After washing with acetone and drying under reduced pressure, 481 mg of the target compound was obtained as a pale yellow powder.
Melting point 280-281 ° C

Reference Example 10
3-Bromo-4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) aniline Step 1
Ethyl 3-bromo-4-methylbenzoate 10.00 g of 3-bromo-4-methylbenzoic acid was suspended in 100 mL of ethanol, 2.7 mL of concentrated sulfuric acid was added, and the mixture was heated to reflux for 22 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, ice water was added to the residue, neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (pH 8), and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 10.99 g of the objective compound as a brown oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.39 (3H, t), 2.45 (3H, s), 4.37 (2H, q), 7.29 (1H, dd), 7.87 ( 1H, dd), 8.20 (1H, d)
Process 2
Ethyl 3-bromo-4- (bromomethyl) benzoate 10.00 g of ethyl 3-bromo-4-methylbenzoate obtained in Step 1 was dissolved in 125 mL of carbon tetrachloride, 6.83 g of N-bromosuccinimide, 80 mg of benzoyl oxide was added and heated under reflux for 8 hours under incandescent lamp (1500 W) irradiation. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was diluted with 500 mL of dichloromethane. The extract was washed successively with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 13.02 g of the intended crude product as a brown oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.40 (3H, t), 2.45 (3H, s), 4.37 (2H, q), 4.60 (2H, s), 7.52 ( 1H, d), 7.96 (1H, dd), 8.24 (1H, d)
Process 3
Ethyl 3-bromo-4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) benzoate 11.40 g of ethyl 3-bromo-4- (bromomethyl) benzoate obtained in Step 2 was dissolved in 114 mL of anhydrous tetrahydrofuran, and hydrogen carbonate was added. After adding 5.3 g of potassium, 10 mL of a tetrahydrofuran solution of 2.86 g of N-methylpiperazine was added dropwise over 10 minutes while stirring at room temperature in an argon atmosphere. After stirring at room temperature for 4 hours, insolubles were removed by filtration, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 7.53 g of the objective compound as a tan oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.39 (3H, t), 2.30 (3H, s), 2.48 (4H, br), 2.57 (4H, br), 3.63 ( 2H, s), 4.38 (2H, q), 7.57 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.20 (1H, d)
Process 4
3-Bromo-4- (4-methylpiperazin- 1-ylmethyl) benzoic acid 5.57 g of ethyl 3-bromo-4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) benzoate obtained in Step 3 was added to 50 mL of methanol. After dissolution, 25 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was allowed to cool, neutralized with 25 mL of 1N hydrochloric acid, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure, 200 mL of methanol was added and heated. Insoluble matter was filtered off, methanol was distilled off under reduced pressure, and the powder was collected by filtration. After washing with diethyl ether and drying under reduced pressure, 4.54 g of the target compound was obtained as a colorless powder.
Process 5
3-Bromo-N- (t-butoxycarbonyl) -4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) aniline 3-bromo-4 obtained in step 4 in the same manner as in Reference Example 3 (step 4) Prepared using-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) benzoic acid.
Colorless crystals Melting point 130-132 ° C
Step 6
3-Bromo-4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) aniline In the same manner as in Reference Example 3 (Step 5), 3-bromo-N- (t-butoxycarbonyl) -4 obtained in Step 5 was used. Prepared using-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) aniline.
Colorless crystals Melting point 126-130 ° C

参考例１１
４−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン
（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジン２．１２ｇとトリエチルアミン３ｍＬをクロロホルム４０ｍＬに溶解し、氷水冷攪拌下、塩化ベンジルオキシカルボニル３．０２ｇを添加した。室温で２２時間攪拌後、反応液を１Ｎ塩酸で抽出し、抽出液は１０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。酢酸エチルで抽出後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、目的化合物２．０１ｇを無色油状物として得た。
工程２
（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−１，２−ジメチルピペラジン
工程１で得られた（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン１．７１ｇ、３７％ホルムアルデヒド水溶液１．１９ｇおよび酢酸２．８ｍＬのメタノール２８ｍＬ溶液を氷冷し、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム３．１２ｇを３回に分けて加えた。４時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性とし、酢酸エチルで２回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物１．３１ｇを橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｄ），１．９０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．８０−４．１０（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ）
工程３
（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジン
工程２で得られた（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−１，２−ジメチルピペラジン６００ｍｇのメタノール６ｍＬ溶液に、１０％パラジウム炭素６０ｍｇを添加し、室温攪拌下、常圧で７時間水素添加した。触媒を濾別後、溶媒を減圧留去し、目的化合物２００ｍｇを橙色油状物として得た。
工程４
（Ｓ）−１，２−ジメチル−４−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン
４−ニトロ−３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（参考例６）４００ｍｇを無水テトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、炭酸水素カリウム２９２ｍｇを添加後、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌しながら、工程３で得られた（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジン１９５ｍｇのテトラヒドロフラン溶液２ｍＬを１０分かけて滴下した。室温で８４時間攪拌後、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物３６３ｍｇを淡橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ），１．９８−２．４６（４Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．８２（３Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ）
工程５
４−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン
工程４で得られた（Ｓ）−１，２−ジメチル−４−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン３５４ｍｇのメタノール１０ｍＬ溶液に、１０％パラジウム炭素８０ｍｇとギ酸アンモニウム６９０ｍｇを添加し、室温で３０分攪拌した。さらに１０％パラジウム炭素８０ｍｇを添加し、２０分攪拌後、触媒を濾別し、溶媒を減圧留去した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物１９３ｍｇを無色結晶として得た。
融点 １０１〜１０３℃

参考例１２
４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン１４３ｍｇの無水テトラヒドロフラン２ｍＬ溶液に炭酸カリウム２７６ｍｇを添加し、室温攪拌下、４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンジルブロミド（参考例６）２８４ｍｇの無水テトラヒドロフラン３ｍＬ溶液を滴下した。室温で１８時間攪拌後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物３３０ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５６−２．６０（１０Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ），３．７６（２Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ）
工程２
４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１で得られた１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］ −４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン３３０ｍｇのメタノール９ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素６０ｍｇおよびギ酸アンモニウム０．６２ｇを加え、室温下１０分攪拌した。不溶物を濾別し濾液を減圧濃縮した。残留物に水を加え、１Ｎ塩酸５ｍＬを加え酢酸エチルで洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し目的化合物２５０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
融点 １１５〜１１７℃

参考例１３
４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
１−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン
参考例１２（工程１）と同様の方法で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルプロパンジアミンを用いて製造し、目的化合物１９０ｍｇを褐色アモルファス得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｔ），２．４９（２Ｈ，ｔ），３．７３（２Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ），８．４９（１Ｈ，ｄ）
工程２
４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
参考例１２（工程２）と同様の方法で、工程１で得られた１−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼンを用いて反応、後処理し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物５７ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２９（２Ｈ，ｔ），２．４０（２Ｈ，ｔ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ）

参考例１４
４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
１−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン
１−エチルピペラジン１２６ｍｇの無水テトラヒドロフラン２ｍＬ溶液に炭酸カリウム２７６ｍｇを添加し、室温攪拌下、４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンジルブロミド（参考例６）２８４ｍｇの無水テトラヒドロフラン３ｍＬ溶液を滴下した。室温で５．５時間攪拌後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物に水、１Ｎ塩酸３ｍＬを加え、酢酸エチルにて洗浄した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し目的化合物３１０ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（３Ｈ，ｔ），２．３９−２．５４（１０Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ）
工程２
４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン
参考例１２（工程２）と同様の方法で、工程１で得られた１−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物２４０ｍｇを淡褐色粉末として得た。
融点 １０７〜１０９℃

参考例１５
４−［（Ｓ）−３−（１−ピロリジル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
１−［（Ｓ）−３−（１−ピロリジル）ピロリジン−１−イルメチル］ −４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン
参考例１４（工程１）と同様の方法で、（Ｓ）−３−（１−ピロリジル）ピロリジン塩酸塩を用いて製造し、目的化合物０．２８ｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７９−１．９３（６Ｈ，ｍ），２．４９−２．９０（８Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｔ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ）
工程２
４−［（Ｓ）−３−（１−ピロリジル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
参考例１２（工程２）と同様の方法で、工程１で得られた１−［（Ｓ）−３−（１−ピロリジル）ピロリジン−１−イルメチル］ −４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物２２０ｍｇを褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．８６（６Ｈ，ｍ），１．９３−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．５６（６Ｈ，ｍ），２．７１−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ）Reference Example 11
4-((S) -3,4-dimethylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline Step 1
(S) -1-benzyloxycarbonyl-3-methylpiperazine (S)-(+)-2-methylpiperazine ( 2.12 g ) and triethylamine (3 mL) were dissolved in chloroform (40 mL). 02 g was added. After stirring at room temperature for 22 hours, the reaction solution was extracted with 1N hydrochloric acid, and the extract was made alkaline with a 10% aqueous sodium hydroxide solution. After extraction with ethyl acetate, it was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.01 g of the objective compound as a colorless oil.
Process 2
(S) -4-benzyloxycarbonyl-1,2-dimethylpiperazine 1.71 g of (S) -1-benzyloxycarbonyl-3-methylpiperazine obtained in Step 1, 1.19 g of 37% aqueous formaldehyde solution and acetic acid 2 .8 mL of methanol (28 mL) was ice-cooled, and sodium triacetoxyborohydride (3.12 g) was added in three portions. After stirring for 4 hours, the mixture was made weakly alkaline with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.31 g of the objective compound as an orange oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.06 (3H, d), 1.90-2.30 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.52-2.85 (2H M), 2.95-3.15 (1H, m), 3.80-4.10 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.26-7.38 (5H, m )
Process 3
(S) -1,2-dimethylpiperazine 60 mg of 10% palladium carbon was added to a 6 mL methanol solution of 600 mg of (S) -4-benzyloxycarbonyl-1,2-dimethylpiperazine obtained in Step 2, and the mixture was stirred at room temperature. Under the normal pressure, hydrogenation was performed for 7 hours. After the catalyst was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 200 mg of the target compound as an orange oil.
Process 4
400 mg of (S) -1,2-dimethyl-4- (4-nitro-2-trifluoromethylbenzyl) piperazine 4-nitro-3-trifluoromethylbenzyl bromide (Reference Example 6) was dissolved in 4 mL of anhydrous tetrahydrofuran, After adding 292 mg of potassium bicarbonate, 2 mL of a tetrahydrofuran solution of 195 mg of (S) -1,2-dimethylpiperazine obtained in Step 3 was added dropwise over 10 minutes while stirring at room temperature in an argon atmosphere. After stirring at room temperature for 84 hours, the insoluble material was removed by filtration, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 363 mg of the target compound as a pale orange oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.04 (3H, d), 1.98-2.46 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.59-2.82 (3H M), 3.72 (2H, s), 8.11 (1H, d), 8.38 (1H, dd), 8.51 (1H, d)
Process 5
4-((S) -3,4-dimethylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline (S) -1,2-dimethyl-4- (4-nitro-2-) obtained in Step 4 To a solution of trifluoromethylbenzyl) piperazine (354 mg) in methanol (10 mL) were added 10% palladium carbon (80 mg) and ammonium formate (690 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Furthermore, 80 mg of 10% palladium carbon was added, and after stirring for 20 minutes, the catalyst was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the residue was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 193 mg of the objective compound as colorless crystals.
Melting point 101-103 ° C

Reference Example 12
4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline Step 1
1- [4- (2-Hydroxyethyl) piperazin-1-ylmethyl] -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene 1- (2-Hydroxyethyl) piperazine 143 mg of potassium carbonate 276 mg was added to anhydrous tetrahydrofuran 2 mL solution. While stirring at room temperature, a solution of 284 mg of 4-nitro-2-trifluoromethylbenzyl bromide (Reference Example 6) in 3 mL of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise. After stirring at room temperature for 18 hours, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 330 mg of the target compound as a yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.56-2.60 (10H, m), 3.62 (2H, t), 3.76 (2H, s), 8.10 (1H, d), 8.38 (1H, dd), 8.51 (1H, d)
Process 2
4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline 1- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-ylmethyl] obtained in Step 1 -4- To a 9 mL methanol solution of 330 mg nitro-2-trifluoromethylbenzene were added 60 mg 10% palladium carbon and 0.62 g ammonium formate, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue, 5 mL of 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was washed with ethyl acetate. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 250 mg of the objective compound as a pale yellow powder.
Melting point 115-117 ° C

Reference Example 13
4- [N- (3-dimethylaminopropyl) -N-methylaminomethyl] -3-trifluoromethylaniline Step 1
1- [N- (3-Dimethylaminopropyl) -N-methylaminomethyl] -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene In the same manner as in Reference Example 12 (Step 1), N, N, N′— Production was performed using trimethylpropanediamine to obtain 190 mg of the target compound as a brown amorphous substance.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.68-1.80 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.28 (6H, s), 2.38 (2H, t), 2.49 (2H, t), 3.73 (2H, s), 8.11 (1H, d), 8.38 (1H, dd), 8.49 (1H, d)
Process 2
4- [N- (3-Dimethylaminopropyl) -N-methylaminomethyl] -3-trifluoromethylaniline Reference Example 12 (Step 2) was used in the same manner as in 1- [N- (3-Dimethylaminopropyl) -N-methylaminomethyl] -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene was reacted and worked up, and the residue was purified by silica gel column chromatography. Obtained as an oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.61-1.71 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.22 (6H, s), 2.29 (2H, t), 2.40 (2H, t), 3.50 (2H, s), 3.76 (2H, s), 6.80 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.49 (1H , D)

Reference Example 14
4- (4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline Step 1
1- (4- Ethylpiperazin -1-ylmethyl) -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene To a solution of 126 mg of 1-ethylpiperazine in 2 mL of anhydrous tetrahydrofuran was added 276 mg of potassium carbonate, and 4-nitro-2 with stirring at room temperature. -Trifluoromethylbenzyl bromide (Reference Example 6) A solution of 284 mg in anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise. After stirring at room temperature for 5.5 hours, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. To the residue was added water (3 mL) and 1N hydrochloric acid, and the mixture was washed with ethyl acetate. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 310 mg of the objective compound as a yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.10 (3H, t), 2.39-2.54 (10H, m), 3.75 (2H, s), 8.11 (1H, d), 8.40 (1H, dd), 8.50 (1H, d)
Process 2
4- (4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline In the same manner as in Reference Example 12 (Step 2), 1- (4-ethylpiperazin-1-ylmethyl) obtained in Step 1 was used. The product was prepared using -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene to obtain 240 mg of the objective compound as a light brown powder.
Melting point 107-109 ° C

Reference Example 15
4-[(S) -3- (1-pyrrolidyl) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline Step 1
1-[(S) -3- (1-pyrrolidyl) pyrrolidin-1-ylmethyl] -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene In the same manner as in Reference Example 14 (Step 1), (S) -3- Prepared using (1-pyrrolidyl) pyrrolidine hydrochloride to give 0.28 g of the target compound as a yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.79-1.93 (6H, m), 2.49-2.90 (8H, m), 3.89 (2H, t), 8.10 (1H , D), 8.37 (1H, dd), 8.50 (1H, d)
Process 2
4-[(S) -3- (1-pyrrolidyl) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline Reference Example 12 (Step 2) was used in the same manner as in 1-[( S) -3- (1-pyrrolidyl) pyrrolidin-1-ylmethyl] -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene to give 220 mg of the objective compound as a brown oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.75-1.86 (6H, m), 1.93-2.10 (1H, m), 2.41-2.56 (6H, m), 2 71-2.83 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.75 (2H, s), 6.79 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 7. 48 (1H, d)

参考例１６
４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
１−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン
参考例１４（工程１）と同様の方法で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを用いて製造し目的化合物０．２６ｇを褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（６Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．６１（４Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ）
工程２
４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
参考例１２（工程２）と同様の方法で、工程１で得られた１−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物１６０ｍｇを褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（９Ｈ，ｓ），２．３９−２．５２（４Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ）

参考例１７
４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
（Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン 二塩酸塩
（Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン０．６５ｇに４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液６ｍＬを加え、室温下１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、目的化合物０．５０ｇを淡黄色アモルファスとして得た。
工程２
１−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン
参考例１４（工程１）と同様の方法で、工程１で得られた（Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン 二塩酸塩を用いて製造し目的化合物２５０ｍｇを褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２５−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（３Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ），８．４９（１Ｈ，ｄ）
工程３
４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
参考例１２（工程２）と同様の方法で、工程２で得られた１−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物２１０ｍｇを褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．２１−２．８０（７Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ）

参考例１８
４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
３−（ジメチルアミノ）アゼチジン 二塩酸塩
１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ジメチルアミノ）アゼチジン３００ｍｇに４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液３ｍＬを加え、室温下１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、目的化合物２６０ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。
工程２
４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１−ニトロベンゼン
参考例１４（工程１）と同様の方法で、工程１で得られた３−（ジメチルアミノ）アゼチジン 二塩酸塩を用いて製造し目的化合物１７０ｍｇを褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（６Ｈ，ｓ），２．９４−３．０５（３Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ），３．９２（２Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ），８．４９（１Ｈ，ｄ）
工程３
４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
参考例１２（工程２）と同様の方法で、工程２で得られた４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１−ニトロベンゼンを用いて製造し、目的化合物１４０ｍｇを褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１１（６Ｈ，ｓ），２．８７−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ）

参考例１９
４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
４−ニトロ−１−（１−ピペラジニルメチル）−２−トリフルオロメチルベンゼン
ピペラジン４３１ｍｇの無水テトラヒドロフラン７ｍＬ溶液に４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンジルブロミド（参考例６）２８４ｍｇの無水テトラヒドロフラン３ｍＬ溶液を滴下した。室温で４５分攪拌後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え水にて３回洗浄した。酢酸エチル層に１Ｎ塩酸５ｍＬを加え、水にて抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的化合物２５０ｍｇを褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４７（４Ｈ，ｔ），２．９３（４Ｈ，ｔ），３．７３（２Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ）
工程２
１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル）−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン
工程１で得られた４−ニトロ−１−（１−ピペラジニルメチル）−２−トリフルオロメチルベンゼン２５０ｍｇの無水テトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル２１０ｍｇの無水テトラヒドロフラン３ｍＬ溶液を滴下し室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物３３０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．４５（４Ｈ，ｔ），３．４７（４Ｈ，ｔ），３．７５（２Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ），８．５２（１Ｈ，ｄ）
工程３
４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン
参考例１２（工程２）と同様の方法で、工程２で得られた１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル）−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物２７０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．３８（４Ｈ，ｔ），３．４２（４Ｈ，ｔ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ）

参考例２０
４−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
１−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イルメチル）−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン
（Ｒ）−３−メチルピペラジン５０１ｍｇの無水テトラヒドロフラン１５ｍＬ溶液に４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンジルブロミド（参考例６）５６８ｍｇの無水テトラヒドロフラン５ｍＬ溶液を氷冷下滴下した。室温で２時間攪拌後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え水にて３回洗浄した。酢酸エチル層に１Ｎ塩酸１０ｍＬを加え、水にて抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的化合物５８０ｍｇを褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ），１．８４（１Ｈ，ｔ），２．１３−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｄ），２．８７−３．００（３Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ），８．５２（１Ｈ，ｄ）
工程２
１−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン
工程１で得られた１−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イルメチル）−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン３８０ｍｇのメタノール７．５ｍＬ溶液に酢酸１．４３ｍＬ、３６％ホルムアルデヒド水溶液１．０５ｍＬ、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム０．８０ｇを加え室温で５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水にて洗浄し、１Ｎ塩酸１０ｍＬを加え、水にて抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的化合物３８０ｍｇを褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ），２．０３（１Ｈ，ｔ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．２８−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．８１（３Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ）
工程３
４−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン
参考例１２（工程２）と同様の方法で、工程２で得られた１−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物２８０ｍｇを淡褐色粉末として得た。
融点 ９５〜９７℃Reference Example 16
4- [N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylaminomethyl] -3-trifluoromethylaniline Step 1
1- [N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylaminomethyl] -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene In the same manner as in Reference Example 14 (Step 1), N, N, N′— Preparation using trimethylethylenediamine gave 0.26 g of the objective compound as a brown oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.24 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.41-2.61 (4H, m), 3.78 (2H, s), 8.16 (1H, d), 8.38 (1H, dd), 8.50 (1H, d)
Process 2
4- [N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylaminomethyl] -3-trifluoromethylaniline Reference Example 12 (Step 2) was used in the same manner as in 1- [N- (2-Dimethylaminoethyl) -N-methylaminomethyl] -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene was used to obtain 160 mg of the objective compound as a brown oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.21 (9H, s), 2.39-2.52 (4H, m), 3.53 (2H, s), 3.76 (2H, s), 6.80 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.52 (1H, d)

Reference Example 17
4-[(R) -3- (dimethylaminomethyl) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline Step 1
(S) -3- (Dimethylaminomethyl) pyrrolidine dihydrochloride (R) -1-t-butoxycarbonyl-3- (dimethylaminomethyl) pyrrolidine (0.65 g) was added with 4 mL of 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution at room temperature. Stir for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 0.50 g of the target compound as a pale yellow amorphous.
Process 2
1-[(R) -3- (dimethylaminomethyl) pyrrolidin-1-ylmethyl] -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene obtained in Step 1 in the same manner as in Reference Example 14 (Step 1). Prepared using (S) -3- (dimethylaminomethyl) pyrrolidine dihydrochloride to give 250 mg of the target compound as a brown oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.49-1.59 (1H, m), 1.94-2.11 (1H, m), 2.22 (6H, s), 2.25-2 57 (4H, m), 2.60-2.80 (3H, m), 3.86 (2H, s), 8.08 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8. 49 (1H, d)
Process 3
4-[(R) -3- (Dimethylaminomethyl) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline Reference Example 12 (Step 2) was used in the same manner as in 1-[( R) -3- (Dimethylaminomethyl) pyrrolidin-1-ylmethyl] -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene was used to obtain 210 mg of the objective compound as a brown oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.38-1.52 (1H, m), 1.90-2.07 (1H, m), 2.21 (6H, s), 2.21-2 .80 (7H, m), 3.63 (2H, s), 3.75 (2H, s), 6.79 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 7.47 (1H, d)

Reference Example 18
4- [3- (Dimethylamino) azetidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline Step 1
To 300 mg of 3- (dimethylamino) azetidine dihydrochloride 1-t-butoxycarbonyl-3- (dimethylamino) azetidine was added 3 mL of 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 260 mg of the objective compound as a pale yellow amorphous.
Process 2
4- [3- (Dimethylamino) azetidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethyl-1-nitrobenzene 3- (dimethylamino) obtained in Step 1 in the same manner as in Reference Example 14 (Step 1). Prepared using azetidine dihydrochloride to obtain 170 mg of the objective compound as a brown oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.14 (6H, s), 2.94-3.05 (3H, m), 3.57 (2H, t), 3.92 (2H, s), 7.97 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8.49 (1H, d)
Process 3
4- [3- (Dimethylamino) azetidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline 4- [3- (dimethylamino) obtained in Step 2 in the same manner as in Reference Example 12 (Step 2). Azetidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethyl-1-nitrobenzene was used to obtain 140 mg of the objective compound as a brown oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.11 (6H, s), 2.87-2.95 (3H, m), 3.49-3.54 (2H, m), 3.69 (2H , S), 3.76 (2H, s), 6.78 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.36 (1H, d)

Reference Example 19
4- (4-t-butoxycarbonylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline Step 1
4-Nitro-1- (1-piperazinylmethyl) -2-trifluoromethylbenzenepiperazine 431 mg of anhydrous tetrahydrofuran 7 mL solution and 4-nitro-2-trifluoromethylbenzyl bromide (Reference Example 6) 284 mg of anhydrous tetrahydrofuran 3 mL The solution was added dropwise. After stirring at room temperature for 45 minutes, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue and washed with water three times. To the ethyl acetate layer was added 5 mL of 1N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with water. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 250 mg of the target compound as a brown oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.47 (4H, t), 2.93 (4H, t), 3.73 (2H, s), 8.13 (1H, d), 8.38 ( 1H, dd), 8.51 (1H, d)
Process 2
1- (4-t-Butoxycarbonylpiperazin-1-ylmethyl) -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene 4-nitro-1- (1-piperazinylmethyl) -2-trile obtained in Step 1 To a solution of 250 mg of fluoromethylbenzene in 5 mL of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise a solution of 210 mg of di-t-butyl dicarbonate in 3 mL of anhydrous tetrahydrofuran and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 330 mg of the target compound as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.49 (9H, s), 2.45 (4H, t), 3.47 (4H, t), 3.75 (2H, s), 8.12 ( 1H, d), 8.39 (1H, dd), 8.52 (1H, d)
Process 3
4- (4-t-Butoxycarbonylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline In the same manner as in Reference Example 12 (Step 2), 1- (4-t-butoxycarbonyl obtained in Step 2 was obtained. Piperazine-1-ylmethyl) -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene was used to obtain 270 mg of the objective compound as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.46 (9H, s), 2.38 (4H, t), 3.42 (4H, t), 3.53 (2H, s), 3.79 ( 2H, s), 6.80 (1H, dd), 6.92 (1H, d), 7.48 (1H, d)

Reference Example 20
4-((R) -3,4-dimethylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline Step 1
1-((R) -3-methylpiperazin-1-ylmethyl) -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene (R) -3-methylpiperazine To a solution of 501 mg in anhydrous tetrahydrofuran 15 mL, 4-nitro-2-trifluoro Methylbenzyl bromide (Reference Example 6) 568 mg of anhydrous tetrahydrofuran 5 mL was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue and washed with water three times. To the ethyl acetate layer was added 10 mL of 1N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with water. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 580 mg of the target compound as a brown oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.04 (3H, d), 1.84 (1H, t), 2.13-2.24 (1H, m), 2.70 (2H, d), 2.87-3.00 (3H, m), 3.72 (2H, s), 8.12 (1H, d), 8.39 (1H, dd), 8.52 (1H, d)
Process 2
1-(( R) -3-Methylpiperazin-1-ylmethyl) obtained in Step 1 of 1-((R) -3,4-dimethylpiperazin-1-ylmethyl) -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene ) 4-Nitro-2-trifluoromethylbenzene 380 mg of methanol 7.5 mL solution, acetic acid 1.43 mL, 36% formaldehyde aqueous solution 1.05 mL, sodium triacetoxyborohydride 0.80 g was added and stirred at room temperature for 5 hours did. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, 10 mL of 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with water. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 380 mg of the target compound as a brown oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.04 (3H, d), 2.03 (1H, t), 2.31 (3H, s), 2.28-2.46 (2H, m), 2.59-2.81 (3H, m), 3.72 (2H, s), 8.11 (1H, d), 8.38 (1H, dd), 8.51 (1H, d)
Process 3
4-((R) -3,4-dimethylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline 1-((R) obtained in Step 2 in the same manner as in Reference Example 12 (Step 2) It was prepared using -3,4-dimethylpiperazin-1-ylmethyl) -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene to obtain 280 mg of the objective compound as a light brown powder.
Melting point 95-97 ° C

参考例２１
４−［（Ｒ）−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
１−［（Ｒ）−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イルメチル］−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン
１−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イルメチル）−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン２００ｍｇの無水テトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル１６０ｍｇの無水テトラヒドロフラン２ｍＬ溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物２５０ｍｇを淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｄ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．１１−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄ），２．７３（１Ｈ，ｄ），３．１５（１Ｈ，ｄｔ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｄ），４．１８−４．２８（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ），８．５２（１Ｈ，ｄ）
工程２
４−［（Ｒ）−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
参考例１２（工程２）と同様の方法で、工程１で得られた１−［（Ｒ）−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イルメチル］−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物１９０ｍｇを淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ），１．６２（９Ｈ，ｓ），１．９４−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ），３．０８（１Ｈ，ｄｔ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｂｒ），４．１０−４．１８（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ）

参考例２２
４−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
１−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルメチル）−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン
参考例１４（工程１）と同様の方法で、４−（ジメチルアミノ）ピペリジンを用いて製造し、目的化合物２７０ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（２Ｈ，ｄｔ），１．８４（２Ｈ，ｄ），２．０５−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｄ），３．７２（２Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ）
工程２
４−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン
参考例１２（工程２）と同様の方法で、工程１で得られた１−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルメチル）−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物１９０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
融点 ９９〜１０１℃

参考例２３
４−［３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン
１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（アミノメチル）アゼチジン５２０ｍｇのメタノール１０ｍＬ溶液に酢酸３．２ｍＬ、３６％ホルムアルデヒド水溶液２．３３ｍＬ、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム１．７７ｇを加え室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下して加え、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物３２０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｄ），２．５９−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｄｄ），４．０２（２Ｈ，ｔ）
工程２
１−［３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−イルメチル］−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン
工程１で得られた１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン２２０ｍｇをトリフルオロ酢酸３ｍＬに溶解し、室温で０．５時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残留物を無水テトラヒドロフラン７ｍＬに溶解し、炭酸カリウム０．７１ｇを添加し、室温攪拌下、４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンジルブロミド（参考例６）２６６ｍｇの無水テトラヒドロフラン３ｍＬ溶液を滴下した。室温で１５時間攪拌後、不溶物を濾別し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸１０ｍＬを加え、水にて抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的化合物２６０ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２１（６Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｄ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ），３．５５（２Ｈ，ｔ），３．８６（２Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｓ）
工程３
４−［３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
参考例１２（工程２）と同様の方法で、工程２で得られた１−［３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−イルメチル］−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物２１０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ： ２．１９（６Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｄ），２．６２−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ），３．５１（２Ｈ，ｔ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ）

参考例２４
４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
１−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン
（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン１２６ｍｇの無水テトラヒドロフラン２ｍＬ溶液に炭酸カリウム２７６ｍｇを添加し、室温攪拌下、４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンジルブロミド（参考例６）２８４ｍｇの無水テトラヒドロフラン３ｍＬ溶液を滴下した。室温で１４時間攪拌後、不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチル、１Ｎ塩酸５ｍＬを加え、水にて抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し目的化合物２９０ｍｇを褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．４９−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｔ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ）
工程２
４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン
参考例１２（工程２）と同様の方法で、工程１で得られた１−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物２３０ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．３４−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．８２（４Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ）

参考例２５
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
１−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン
参考例２４（工程１）と同様の方法で、１−メチルピペラジンを用いて製造し、目的化合物２７０ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５２（８Ｈ，ｂｒｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ）
工程２
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン
参考例１２（工程２）と同様の方法で、工程１で得られた１−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼンを用いて製造し、目的化合物２００ｍｇを無色粉末として得た。
融点 １１７〜１１９℃Reference Example 21
4-[(R)-(4-t-butoxycarbonyl) -3-methylpiperazin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline Step 1
1-[(R)-(4-t-butoxycarbonyl) -3-methylpiperazin-1-ylmethyl] -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene 1-((R) -3-methylpiperazine-1- A solution of di-t-butyl dicarbonate 160 mg in anhydrous tetrahydrofuran 2 mL was added dropwise to 200 mL of ylmethyl) -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene in anhydrous tetrahydrofuran 5 mL, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography to obtain 250 mg of the target compound as a light brown oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.28 (3H, d), 1.47 (9H, s), 2.11-2.35 (2H, m), 2.55 (1H, d), 2.73 (1H, d), 3.15 (1H, dt), 3.71 (2H, s), 3.86 (1H, d), 4.18-4.28 (1H, m), 8 .12 (1H, d), 8.40 (1H, dd), 8.52 (1H, d)
Process 2
4-[(R)-(4-t-butoxycarbonyl) -3-methylpiperazin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline obtained in Step 1 in the same manner as in Reference Example 12 (Step 2). 1-[(R)-(4-t-butoxycarbonyl) -3-methylpiperazin-1-ylmethyl] -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene and 190 mg of the target compound as a pale brown oil Obtained as a thing.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.22 (3H, d), 1.62 (9H, s), 1.94-2.20 (2H, m), 2.56 (1H, d), 2.71 (1H, dd), 3.08 (1H, dt), 3.47 (2H, s), 3.78 (3H, br), 4.10-4.18 (1H, m), 6 .80 (1H, dd), 6.92 (1H, d), 7.48 (1H, d)

Reference Example 22
4- (4-Dimethylaminopiperidin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline Step 1
1- (4-Dimethylaminopiperidin-1-ylmethyl) -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene prepared in the same manner as in Reference Example 14 (Step 1) using 4- (dimethylamino) piperidine, The target compound (270 mg) was obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.59 (2H, dt), 1.84 (2H, d), 2.05-2.20 (3H, m), 2.30 (6H, s), 2.87 (2H, d), 3.72 (2H, s), 8.13 (1H, d), 8.39 (1H, dd), 8.50 (1H, d)
Process 2
4- (4-Dimethylaminopiperidin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline Reference Example 12 (Step 2) was used in the same manner as in 1- (4-dimethylaminopiperidine-1- (Ilmethyl) -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene was used to obtain 190 mg of the objective compound as a pale yellow powder.
Melting point 99 ~ 101 ℃

Reference Example 23
4- [3- (Dimethylaminomethyl) azetidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline Step 1
1-t-butoxycarbonyl-3- (dimethylaminomethyl) azetidine 1-t-butoxycarbonyl-3- (aminomethyl) azetidine 520 mg of methanol in 10 mL solution of acetic acid 3.2 mL, 36% aqueous formaldehyde solution 2.33 mL, triacetoxy 1.77 g of sodium borohydride was added and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residual solution was added dropwise to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, followed by extraction with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 320 mg of the target compound as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.44 (9H, s), 2.22 (6H, s), 2.49 (2H, d), 2.59-2.76 (1H, m), 3.57 (2H, dd), 4.02 (2H, t)
Process 2
1- [3- (Dimethylaminomethyl) azetidin-1-ylmethyl] -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene 220 mg of 1-tert-butoxycarbonyl-3- (dimethylaminomethyl) azetidine obtained in Step 1 After dissolving in 3 mL of trifluoroacetic acid and stirring at room temperature for 0.5 hour, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 7 mL of anhydrous tetrahydrofuran, 0.71 g of potassium carbonate was added, and a solution of 266 mg of 4-nitro-2-trifluoromethylbenzyl bromide (Reference Example 6) in 3 mL of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise with stirring at room temperature. After stirring at room temperature for 15 hours, the insoluble material was filtered off, diluted with ethyl acetate, 10 mL of 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with water. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 260 mg of the objective compound as a yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.21 (6H, s), 2.52 (2H, d), 2.70-2.80 (1H, m), 2.94 (2H, t), 3.55 (2H, t), 3.86 (2H, s), 7.95 (1H, d), 8.37 (1H, d), 8.48 (1H, s)
Process 3
4- [3- (Dimethylaminomethyl) azetidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline Reference Example 12 (Step 2) was used in the same manner as in 1- [3- (dimethylamino Methyl) azetidin-1-ylmethyl] -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene to give 210 mg of the objective compound as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.19 (6H, s), 2.48 (2H, d), 2.62-2.78 (1H, m), 2.85 (2H, t), 3.51 (2H, t), 3.64 (2H, s), 3.75 (2H, s), 6.79 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.36 (1H) , D)

Reference Example 24
4-[(S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline Step 1
1-[(S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-ylmethyl] -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene (S) -3- (dimethylamino) pyrrolidine 126 mg in anhydrous tetrahydrofuran 2 mL solution in potassium carbonate 276 mg was added, and a solution of 284 mg of 4-nitro-2-trifluoromethylbenzyl bromide (Reference Example 6) in anhydrous tetrahydrofuran 3 mL was added dropwise with stirring at room temperature. After stirring at room temperature for 14 hours, insoluble matters were filtered off, and 5 mL of ethyl acetate and 1N hydrochloric acid were added to the filtrate, followed by extraction with water. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 290 mg of the objective compound as a brown oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.70-1.89 (1H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 2.22 (6H, s), 2.49-2 .59 (1H, m), 2.62-2.90 (4H, m), 3.88 (2H, t), 8.08 (1H, d), 8.38 (1H, dd), 8. 50 (1H, d)
Process 2
4-[(S) -3- (Dimethylamino) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline Reference Example 12 (Step 2) was used in the same manner as in 1-[(S ) -3- (Dimethylamino) pyrrolidin-1-ylmethyl] -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene to give 230 mg of the objective compound as a yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.70-1.79 (1H, m), 1.92-2.05 (1H, m), 2.20 (6H, s), 2.34-2 .45 (1H, m), 2.49-2.82 (4H, m), 3.64 (2H, s), 3.75 (2H, s), 6.79 (1H, dd), 6. 91 (1H, d), 7.49 (1H, d)

Reference Example 25
4- (4-Methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline Step 1
1- (4-Methylpiperazin-1-ylmethyl) -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene Prepared in the same manner as in Reference Example 24 (Step 1) using 1-methylpiperazine, and 270 mg of the target compound was prepared. Obtained as a yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.31 (3H, s), 2.52 (8H, brs), 3.74 (2H, s), 8.10 (1H, d), 8.37 ( 1H, dd), 8.50 (1H, d)
Process 2
4- (4-Methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline 1- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) obtained in Step 1 in the same manner as in Reference Example 12 (Step 2) Production was carried out using -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene to obtain 200 mg of the objective compound as a colorless powder.
Melting point 117-119 ° C

参考例２６
４−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）エチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１
１−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）エチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン
１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］ −４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン（参考例１２工程１）３３０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液にイミダゾール１５０ｍｇ、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン１６０ｍｇを添加し、室温で１５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物３３０ｍｇを淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），２．５２−２．５８（１０Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｔ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ）
工程２
４−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）エチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチルアニリン
工程１で得られた１−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）エチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン３３０ｍｇのメタノール７ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素６０ｍｇおよびギ酸アンモニウム４６０ｍｇを加え、室温下１０分攪拌した。不溶物を濾別し濾液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物２５０ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），２．４９−２．５６（１０Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．７５（４Ｈ，ｔ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ）， ６．９１（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ）Reference Example 26
4- {4- [2- (t-butyldimethylsilanoxy) ethyl] piperazin-1-ylmethyl} -3-trifluoromethylaniline Step 1
1- {4- [2- (t-butyldimethylsilanoxy) ethyl] piperazin-1-ylmethyl} -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene 1- [4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1- Ilmethyl] -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene (Step 1 of Reference Example 12) To 330 mg of N, N-dimethylformamide 10 mL solution were added 150 mg of imidazole and 160 mg of t-butyldimethylchlorosilane, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. . The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 330 mg of the target compound as a pale yellow oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.52 to 2.58 (10H, m), 3.73 (2H, s), 3.76 (2H, t), 8.10 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8.50 (1H, d)
Process 2
4- {4- [2- (t-butyldimethylsilanoxy) ethyl] piperazin-1-ylmethyl} -3-trifluoromethylaniline 1- {4- [2- (t-butyldimethyl) obtained in Step 1 Silanoxy) ethyl] piperazin-1-ylmethyl} -4-nitro-2-trifluoromethylbenzene (330 mg) in methanol (7 mL) was added 10% palladium carbon (60 mg) and ammonium formate (460 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. To the residue was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 250 mg of the target compound as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.05 (6H, s), 0.88 (9H, s), 2.49-2.56 (10H, m), 3.52 (2H, s), 3.75 (4H, t), 6.79 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 7.48 (1H, d)

実施例１
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸（参考例２）２００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍＬ懸濁液に、室温攪拌下、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート４１０ｍｇを加え、１時間攪拌した。４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例３）２００ｍｇを添加し、室温で６０時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物８４ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４８（８Ｈ，ｂｒ），３．６１（２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｄ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．３５（２Ｈ，ｓ）

実施例２
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド 塩酸塩
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド（実施例１）８４ｍｇをエタノール４ｍＬに溶解し、１Ｎ塩酸０．１６ｍＬを添加し、減圧濃縮した。残留物をエタノールで洗浄し、濾取後、減圧乾燥した。目的化合物７６ｍｇを黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５−３．６０（８Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｂｒ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．６５−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ），９．２８（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），９．４３（２Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒ）

実施例３
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸（参考例２）２３３ｍｇおよび４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例４）１７３ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬ懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２２ｍＬを添加した。室温攪拌下、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート３３４ｍｇを加え、２０時間攪拌した。反応液を水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物２０３ｍｇを無色結晶として得た。
融点 １３４〜１３７℃

実施例４
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド 塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド（実施例３）を用いて製造した。
無色結晶 融点 ２３０〜２３２℃（分解）
元素分析値 （Ｃ２９Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ２・ＨＣｌ）
計算値（％） Ｃ：５８．０５ Ｈ：４．８７ Ｎ：１６．３４
実測値（％） Ｃ：５７．８３ Ｈ：４．８０ Ｎ：１６．２９

実施例５
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
実施例３と同様の方法で、４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例５）を用いて製造した。ただし、反応は５９時間行った。
淡黄色結晶 融点 １８１〜１８５℃（分解）Example 1
4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide 4-methyl-3 -[4- (5-Pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] benzoic acid (Reference Example 2) 1H-benzotriazol-1-yloxytri in 200 mg N, N-dimethylformamide suspension in 8 mL suspension at room temperature 410 mg of pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate was added and stirred for 1 hour. 200 mg of 4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline (Reference Example 3) was added and stirred at room temperature for 60 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. After washing with saturated brine and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 84 mg of the target compound as a yellow powder.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.29 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.48 (8H, br), 3.61 (2H, s), 7.19 ( 1H, d), 7.26 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.44 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.63 (1H, d), 9.30 (1H, s), 9.35 (2H) , S)

Example 2
4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide hydrochloride 4-methyl 3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (Example 1) 84 mg of ethanol Dissolve in 4 mL, add 0.16 mL of 1N hydrochloric acid, and concentrate under reduced pressure. The residue was washed with ethanol, filtered and dried under reduced pressure. The target compound (76 mg) was obtained as a yellow powder.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 2.25-3.60 (8H, overlapped), 2.35 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.71 (2H, br ), 7.44 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.65-7.85 (2H, m), 8.13 (1H, d), 8.22 (1H, s) , 8.29 (1H, s), 8.60 (1H, d), 9.28 (1H, s), 9.30 (1H, s), 9.43 (2H, s), 10.50 ( 1H, br)

Example 3
4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide 4-methyl-3 -233 mg of [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] benzoic acid (Reference Example 2) and 173 mg of 4- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -3-trifluoromethylaniline (Reference Example 4) To a 3 mL suspension of N, N-dimethylformamide was added 0.22 mL of N, N-diisopropylethylamine. While stirring at room temperature, 334 mg of 1H-benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate was added and stirred for 20 hours. The reaction mixture was diluted with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 203 mg of the target compound as colorless crystals.
Melting point 134-137 ° C

Example 4
4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide hydrochloride Example 2 In a similar manner to 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -3-trifluoromethylphenyl] Prepared using benzamide (Example 3).
Colorless crystals Melting point 230-232 ° C (decomposition)
Elemental analysis value (C 29 H 28 F 3 N 7 O 2 .HCl)
Calculated value (%) C: 58.05 H: 4.87 N: 16.34
Actual value (%) C: 57.83 H: 4.80 N: 16.29

Example 5
4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4-[(S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl } Benzamide Prepared in the same manner as in Example 3, using 4-[(S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline (Reference Example 5). However, the reaction was performed for 59 hours.
Pale yellow crystal Melting point 181-185 ° C (decomposition)

実施例６
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド 塩酸塩
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド３．１６ｇをエタノール６３ｍＬに加熱溶解し、１Ｎ塩酸５．４８ｍＬを添加後、減圧濃縮した。結晶をアセトニトリルにて再結晶し、目的化合物３．１５ｇを無色結晶として得た。
融点 １５１〜１５５℃（分解）
元素分析値 （Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏ・ＨＣｌ・１．７Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５５．９８ Ｈ：５．５４ Ｎ：１７．４１
実測値（％） Ｃ：５５．７４ Ｈ：５．２０ Ｎ：１７．４４

実施例７
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
実施例３と同様の方法で、４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例７）を用いて製造した。
微黄色結晶 融点 １９８〜２００℃
元素分析値 （Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：６４．３９ Ｈ：５．０４ Ｎ：１７．５２
実測値（％） Ｃ：６４．０７ Ｈ：５．０４ Ｎ：１７．３９

実施例８
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
実施例３と同様の方法で、４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例８）を用いて製造した。
微黄色結晶 融点 ２２４〜２２８℃（分解）
元素分析値 （Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ・０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：６３．７５ Ｈ：５．４２ Ｎ：１７．３５
実測値（％） Ｃ：６３．６４ Ｈ：５．３３ Ｎ：１７．２６

実施例９
４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
実施例３と同様の方法で、４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例４）と４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸（参考例９）を用いて製造した。
無色結晶 融点 １５９〜１６１℃

実施例１０
４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド 塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド（実施例９）を用いて製造した。
微黄色結晶 融点 ２７８〜２８０℃
元素分析値 （Ｃ３０Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２・ＨＣｌ・０．７Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５８．９１ Ｈ：５．１７ Ｎ：１３．７４
実測値（％） Ｃ：５８．８５ Ｈ：５．０９ Ｎ：１３．６６Example 6
4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4-[(S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl } Benzamide hydrochloride 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4-[(S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3- Trifluoromethylphenyl} benzamide (3.16 g) was dissolved by heating in ethanol (63 mL), 1N hydrochloric acid (5.48 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The crystals were recrystallized from acetonitrile to obtain 3.15 g of the objective compound as colorless crystals.
Melting point 151-155 ° C (decomposition)
Elemental analysis (as C 30 H 31 F 3 N 8 O · HCl · 1.7H 2 O)
Calculated value (%) C: 55.98 H: 5.54 N: 17.41
Actual value (%) C: 55.74 H: 5.20 N: 17.44

Example 7
4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-methylpiperidin-4-ylidenemethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide as in Example 3 This was prepared using 4- (1-methylpiperidine-4-ylidenemethyl) -3-trifluoromethylaniline (Reference Example 7).
Slight yellow crystal Melting point 198-200 ° C
Elemental analysis (as C 30 H 28 F 3 N 7 O)
Calculated value (%) C: 64.39 H: 5.04 N: 17.52
Actual value (%) C: 64.07 H: 5.04 N: 17.39

Example 8
4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-methylpiperidin-4-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide as in Example 3 This was prepared using 4- (1-methylpiperidin-4-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline (Reference Example 8).
Slight yellow crystal Melting point 224-228 ° C (decomposition)
Elemental analysis (as C 30 H 30 F 3 N 7 O · 0.2H 2 O)
Calculated value (%) C: 63.75 H: 5.42 N: 17.35
Actual value (%) C: 63.64 H: 5.33 N: 17.26

Example 9
4-methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide as in Example 3 4- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -3-trifluoromethylaniline (Reference Example 4) and 4-methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] benzoic acid Prepared using acid (Reference Example 9).
Colorless crystals Melting point 159-161 ° C

Example 10
4-Methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide hydrochloride Example 2 4-Methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -3-trifluoromethylphenyl] Prepared using benzamide (Example 9).
Slight yellow crystal Melting point 278-280 ° C
Elemental analysis (as C 30 H 29 F 3 N 6 O 2 · HCl · 0.7H 2 O)
Calculated value (%) C: 58.91 H: 5.17 N: 13.74
Actual value (%) C: 58.85 H: 5.09 N: 13.66

実施例１１
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ベンズアミド
実施例３と同様の方法で、３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）アニリン（参考例１０）を用いて製造した。
無色結晶 融点 １９８〜２００℃
元素分析値 （Ｃ２８Ｈ２９ＢｒＮ８Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５８．６４ Ｈ：５．１０ Ｎ：１９．５４
実測値（％） Ｃ：５８．４２ Ｈ：５．０９ Ｎ：１９．０３

実施例１２
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ベンズアミド 塩酸塩
実施例２と同様の方法で、４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ベンズアミド（実施例１１）を用いて製造した。
微黄色結晶 融点 １７７〜１７９℃
元素分析値 （Ｃ２８Ｈ２９ＢｒＮ８Ｏ・ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：５２．８０ Ｈ：５．２２ Ｎ：１７．５９
実測値（％） Ｃ：５２．９７ Ｈ：５．３５ Ｎ：１７．４３

実施例１３
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
実施例３と同様の方法で、４−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例１１）を用いて製造した。
無色結晶 融点 ２０１〜２０２℃
元素分析値 （Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏとして）
計算値（％） Ｃ：６２．４９ Ｈ：５．４２ Ｎ：１９．４３
実測値（％） Ｃ：６２．３８ Ｈ：５．３４ Ｎ：１９．４３

実施例１４
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸（参考例２）２４０ｍｇおよび４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例１２）２００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬ懸濁液に室温攪拌下、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート３５０ｍｇを加え、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２３ｍＬを添加し、１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ジエチルエーテルにて粉末化し目的化合物２９ｍｇを淡黄色粉末として得た。
融点 １５０〜１５３℃
元素分析値 （Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏ２・Ｈ２Ｏ）
計算値（％） Ｃ：５９．０１ Ｈ：５．４５ Ｎ：１８．３５
実測値（％） Ｃ：５９．０２ Ｈ：５．０８ Ｎ：１８．４３

実施例１５
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
実施例１４と同様の方法で、４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例１３）を用いて製造し、目的化合物４３ｍｇを淡黄色粉末として得た。ただし、反応は４５時間、粉末化はジイソプロピルエーテルで行った。
融点 １４５〜１４８℃
元素分析値 （Ｃ３０Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ）
計算値（％） Ｃ：６１．３２ Ｈ：５．８３ Ｎ：１９．０７
実測値（％） Ｃ：６１．１６ Ｈ：５．７７ Ｎ：１８．８５Example 11
4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [3-bromo-4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) phenyl] benzamide Method similar to Example 3 And 3-bromo-4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) aniline (Reference Example 10).
Colorless crystal Melting point 198-200 ° C
Elemental analysis value (as C 28 H 29 BrN 8 O)
Calculated value (%) C: 58.64 H: 5.10 N: 19.54
Actual value (%) C: 58.42 H: 5.09 N: 19.03

Example 12
4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [3-bromo-4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) phenyl] benzamide hydrochloride As in Example 2 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [3-bromo-4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) phenyl] benzamide (Examples) 11).
Slight yellow crystal Melting point 177-179 ° C
Elemental analysis (as C 28 H 29 BrN 8 O · HCl · 1.5H 2 O)
Calculated value (%) C: 52.80 H: 5.22 N: 17.59
Actual value (%) C: 52.97 H: 5.35 N: 17.43

Example 13
4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4-((S) -3,4-dimethylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] Benzamide Prepared in the same manner as in Example 3, using 4-((S) -3,4-dimethylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline (Reference Example 11).
Colorless crystals Melting point 201-202 ° C
Elemental analysis (as C 30 H 31 F 3 N 8 O)
Calculated value (%) C: 62.49 H: 5.42 N: 19.43
Actual value (%) C: 62.38 H: 5.34 N: 19.43

Example 14
4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl} benzamide 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] benzoic acid (Reference Example 2) 240 mg and 4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-ylmethyl] -3-tri Fluoromethylaniline (Reference Example 12) To a suspension of 200 mg of N, N-dimethylformamide in 4 mL was added 1H-benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate 350 mg with stirring at room temperature, and then N , N-diisopropylethylamine 0.23 mL was added and stirred for 18 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and then triturated with diethyl ether to obtain 29 mg of the target compound as a pale yellow powder.
Melting point 150-153 ° C
Elemental analysis (C 30 H 31 F 3 N 8 O 2 · H 2 O)
Calculated value (%) C: 59.01 H: 5.45 N: 18.35
Actual value (%) C: 59.02 H: 5.08 N: 18.43

Example 15
4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4- [N- (3-dimethylaminopropyl) -N-methylaminomethyl] -3-trifluoromethylphenyl } Benzamide Prepared in the same manner as in Example 14 using 4- [N- (3-dimethylaminopropyl) -N-methylaminomethyl] -3-trifluoromethylaniline (Reference Example 13), and the target compound 43 mg was obtained as a pale yellow powder. However, the reaction was carried out for 45 hours, and powdering was carried out with diisopropyl ether.
Melting point: 145-148 ° C
Elemental analysis (C 30 H 33 F 3 N 8 O · 0.5H 2 O)
Calculated value (%) C: 61.32 H: 5.83 N: 19.07
Actual value (%) C: 61.16 H: 5.77 N: 18.85

実施例１６
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
実施例１４と同様の方法で、４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例１４）を用いて製造し、目的化合物７０ｍｇを淡黄色粉末として得た。ただし、反応は２１時間、粉末化はジイソプロピルアルコールで行った。
融点 １８７〜１９０℃
元素分析値 （Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ）
計算値（％） Ｃ：６１．５３ Ｈ：５．５１ Ｎ：１９．１３
実測値（％） Ｃ：６１．６５ Ｈ：５．２８ Ｎ：１９．１７

実施例１７
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
実施例１４と同様の方法で、４−［（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例１５）を用いて製造し、目的化合物５０ｍｇを淡黄色粉末として得た。ただし、反応は２０時間、粉末化は酢酸エチルで行った。
融点 １８５〜１８９℃
元素分析値 （Ｃ３２Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ）
計算値（％） Ｃ：６２．８４ Ｈ：５．６０ Ｎ：１８．３２
実測値（％） Ｃ：６３．１５ Ｈ：５．３８ Ｎ：１８．３８

実施例１８
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸（参考例２）２００ｍｇおよび４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例１６）１５０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ懸濁液に室温攪拌下、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート３６０ｍｇを加え、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１９ｍＬを添加し、２６時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層に１Ｎ塩酸５ｍＬを加え水にて抽出した。水層に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ジイソプロピルエーテルにて粉末化し目的化合物８５ｍｇを淡黄色粉末として得た。
融点 １５５〜１５７℃
元素分析値 （Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ）
計算値（％） Ｃ：６１．２０ Ｈ：５．５８ Ｎ：１９．６９
実測値（％） Ｃ：６１．１０ Ｈ：５．５０ Ｎ：１９．６２

実施例１９
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
実施例１８と同様の方法で、４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例１７）を用いて製造し、目的化合物１０５ｍｇを淡黄色粉末として得た。ただし、反応は３９時間、粉末化はジイソプロピルエーテルで行った。
融点 １７３〜１７５℃
元素分析値 （Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ）
計算値（％） Ｃ：６２．５６ Ｈ：５．６７ Ｎ：１８．８３
実測値（％） Ｃ：６２．６３ Ｈ：５．５０ Ｎ：１８．８１

実施例２０
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
実施例１８と同様の方法で、４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例１８）を用いて製造し、目的化合物７０ｍｇを淡黄色粉末として得た。ただし、反応は４０時間、粉末化はジイソプロピルエーテルで行った。
融点 １９７〜１９９℃
元素分析値 （Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ８Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ）
計算値（％） Ｃ：６１．４２ Ｈ：５．２４ Ｎ：１９．７６
実測値（％） Ｃ：６１．５５ Ｈ：５．１３ Ｎ：１９．７６Example 16
4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (4-ethylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide as in Example 14 In this manner, 4- (4-ethylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline (Reference Example 14) was used to obtain 70 mg of the objective compound as a pale yellow powder. However, the reaction was carried out for 21 hours, and powdering was carried out with diisopropyl alcohol.
Melting point 187-190 ° C
Elemental analysis (C 30 H 31 F 3 N 8 O · 0.5H 2 O)
Calculated value (%) C: 61.53 H: 5.51 N: 19.13
Actual value (%) C: 61.65 H: 5.28 N: 19.17

Example 17
4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4-[(S) -3- (1-pyrrolidinyl) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethyl Phenyl} benzamide Prepared in the same manner as in Example 14 using 4-[(S) -3- (1-pyrrolidinyl) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline (Reference Example 15), 50 mg of the target compound was obtained as a pale yellow powder. However, the reaction was carried out for 20 hours, and powdering was carried out with ethyl acetate.
Melting point: 185-189 ° C
Elemental analysis (C 32 H 33 F 3 N 8 O · 0.5H 2 O)
Calculated value (%) C: 62.84 H: 5.60 N: 18.32
Actual value (%) C: 63.15 H: 5.38 N: 18.38

Example 18
4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4- [N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylaminomethyl] -3-trifluoromethylphenyl } Benzamido 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] benzoic acid (Reference Example 2) 200 mg and 4- [N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylaminomethyl] -3-Trifluoromethylaniline (Reference Example 16) To a suspension of 150 mg of N, N-dimethylformamide in 5 mL was added 1H-benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate 360 mg with stirring at room temperature. Then add 0.19 mL of N, N-diisopropylethylamine and stir for 26 hours It was. The reaction solution was diluted with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. To the ethyl acetate layer, 5 mL of 1N hydrochloric acid was added and extracted with water. Aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and pulverized with diisopropyl ether to obtain 85 mg of the objective compound as a pale yellow powder.
Melting point: 155-157 ° C
Elemental analysis (C 29 H 31 F 3 N 8 O · 0.25H 2 O)
Calculated value (%) C: 61.20 H: 5.58 N: 19.69
Actual value (%) C: 61.10 H: 5.50 N: 19.62

Example 19
4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4-[(R) -3- (dimethylaminomethyl) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethyl Phenyl} benzamide Prepared in the same manner as in Example 18 using 4-[(R) -3- (dimethylaminomethyl) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline (Reference Example 17), 105 mg of the target compound was obtained as a pale yellow powder. However, the reaction was carried out for 39 hours, and pulverization was carried out with diisopropyl ether.
Melting point 173-175 ° C
Elemental analysis (C 31 H 33 F 3 N 8 O · 0.25H 2 O)
Calculated value (%) C: 62.56 H: 5.67 N: 18.83
Actual value (%) C: 62.63 H: 5.50 N: 18.81

Example 20
4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4- [3- (dimethylamino) azetidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl} benzamide Examples 18 using 4- [3- (dimethylamino) azetidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline (Reference Example 18) in the same manner as in Example 18 to obtain 70 mg of the objective compound as a pale yellow powder. . However, the reaction was carried out for 40 hours, and pulverization was carried out with diisopropyl ether.
Melting point 197-199 ° C
Elemental analysis (C 29 H 29 F 3 N 8 O · 0.25H 2 O)
Calculated value (%) C: 61.42 H: 5.24 N: 19.76
Actual value (%) C: 61.55 H: 5.13 N: 19.76

実施例２１
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
工程１
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸（参考例２）２８０ｍｇおよび４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例１９）２７０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７．５ｍＬ懸濁液に室温攪拌下、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート５００ｍｇを加え、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２６ｍＬを添加し、６４時間攪拌した。反応液に氷水を加え、生じた固体を濾取した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し不溶物を濾別した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的化合物２６０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），２．４２−２．４４（７Ｈ，ｍ），３．４４（４Ｈ，ｔ），３．６３（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ），９．３８（２Ｈ，ｓ）
工程２
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド２５５ｍｇをトリフルオロ酢酸２．５ｍＬに溶解し室温下１時間撹拌した。減圧濃縮後残留物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸５ｍＬを加え、水にて抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ジイソプロピルエーテルにて粉末化し目的化合物１１０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
融点 ２０５〜２０７℃
元素分析値 （Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ）
計算値（％） Ｃ：６０．８１ Ｈ：５．０１ Ｎ：２０．２６
実測値（％） Ｃ：６０．９１ Ｈ：５．０９ Ｎ：１９．９７

実施例２２
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸（参考例２）３２０ｍｇおよび４−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例２０）２５０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９ｍＬ懸濁液に室温攪拌下、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート５８０ｍｇを加え、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３０ｍＬを添加し、６６時間攪拌した。反応液に氷水を加え、生じた固体を濾取した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ジイソプロピルエーテルにて粉末化し目的化合物２００ｍｇを淡黄色粉末として得た。
融点 １９６〜１９７℃
元素分析値 （Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ）
計算値（％） Ｃ：６２．０１ Ｈ：５．４６ Ｎ：１９．２８
実測値（％） Ｃ：６２．２３ Ｈ：５．４０ Ｎ：１９．２３

実施例２３
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
工程１
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［（Ｒ）−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸（参考例２）１９０ｍｇおよび４−［（Ｒ）−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例２１）１９０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ懸濁液に室温攪拌下、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート３４０ｍｇを加え、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１７ｍＬを添加し、６６時間攪拌した。反応液に氷水を加え、生じた固体を濾取した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し目的化合物１２０ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｄ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．０４−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄ），２．７４（１Ｈ，ｄ），３．１２（１Ｈ，ｄｔ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄ），４．１４−４．２５（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ），８．７２（１Ｈ，ｄｄ），９．３３（１Ｈ，ｓ），９．３９（２Ｈ，ｓ）
工程２
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［（Ｒ）−（４−ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド１２０ｍｇをトリフルオロ酢酸２ｍＬに溶解し室温下１時間撹拌した。減圧濃縮後残留物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸３ｍＬを加え、水にて抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ジイソプロピルエーテルにて粉末化し目的化合物７０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
融点 １９４〜１９７℃
元素分析値 （Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ８Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ）
計算値（％） Ｃ：６１．４２ Ｈ：５．２４ Ｎ：１９．７６
実測値（％） Ｃ：６１．５３ Ｈ：５．２１ Ｎ：１９．５９

実施例２４
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸（参考例２）２００ｍｇおよび４−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例２２）１６０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ懸濁液に室温攪拌下、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート３５０ｍｇを加え、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１８ｍＬを添加し、４２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた固体を濾取した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ジイソプロピルエーテルにて粉末化し目的化合物９０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
融点 １９４〜１９７℃
元素分析値 （Ｃ３１Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ・０．５Ｈ２Ｏ・０．５ＣＨＣｌ３）
計算値（％） Ｃ：５７．３８ Ｈ：５．２７ Ｎ：１６．９９
実測値（％） Ｃ：５７．５６ Ｈ：５．５２ Ｎ：１６．８６

実施例２５
４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
実施例１４と同様の方法で、４−［３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例２３）を用いて製造し、目的化合物８０ｍｇを淡黄色粉末として得た。ただし、反応は６６時間、粉末化はジイソプロピルエーテルで行った。
融点 １８２〜１８４℃
元素分析値 （Ｃ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ８Ｏ・Ｈ２Ｏ）
計算値（％） Ｃ：６０．６０ Ｈ：５．５９ Ｎ：１８．８４
実測値（％） Ｃ：６０．６３ Ｈ：５．１３ Ｎ：１８．６１Example 21
4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-piperazinylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide Step 1
4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (4-t-butoxycarbonylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide 4- 280 mg of methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] benzoic acid (Reference Example 2) and 4- (4-t-butoxycarbonylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline ( Reference Example 19) 500 mg of 1H-benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate was added to a suspension of 270 mg of N, N-dimethylformamide 7.5 mL with stirring at room temperature, and then N, N -Add 0.26 mL of diisopropylethylamine and stir for 64 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the resulting solid was collected by filtration. The obtained solid was dissolved in ethyl acetate, and insoluble matters were filtered off. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 260 mg of the target compound as a pale yellow powder.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.29 (9H, s), 2.42-2.44 (7H, m), 3.44 (4H, t), 3.63 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.22 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.84 (1H , S), 7.95 (1H, d), 8.11 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.70 (1H, s), 9.32 (1H, s), 9 .38 (2H, s)
Process 2
4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-piperazinylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide 4-methyl-3- [ 4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (4-t-butoxycarbonylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (255 mg) was added to 2.5 mL of trifluoroacetic acid. Dissolved and stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, 5 mL of 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with water. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and pulverized with diisopropyl ether to obtain 110 mg of the target compound as a pale yellow powder.
Melting point 205-207 ° C
Elemental analysis (C 28 H 27 F 3 N 8 O · 0.25H 2 O)
Calculated value (%) C: 60.81 H: 5.01 N: 20.26
Actual value (%) C: 60.91 H: 5.09 N: 19.97

Example 22
4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4-((R) -3,4-dimethylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] Benzamide 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] benzoic acid (Reference Example 2) 320 mg and 4-((R) -3,4-dimethylpiperazin-1-ylmethyl) -3 -Trifluoromethylaniline (Reference Example 20) To a suspension of 250 mg of N, N-dimethylformamide 9 mL was added 1H-benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate 580 mg with stirring at room temperature, Next, 0.30 mL of N, N-diisopropylethylamine was added and stirred for 66 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the resulting solid was collected by filtration. The crude product was purified by silica gel column chromatography and then pulverized with diisopropyl ether to obtain 200 mg of the target compound as a pale yellow powder.
Melting point: 196-197 ° C
Elemental analysis (C 30 H 31 F 3 N 8 O · 0.25H 2 O)
Calculated value (%) C: 62.01 H: 5.46 N: 19.28
Actual value (%) C: 62.23 H: 5.40 N: 19.23

Example 23
4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4-((R) -3-methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide < Step 1
4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4-[(R)-(4-t-butoxycarbonyl) -3-methylpiperazin-1-ylmethyl]- 3-trifluoromethylphenyl} benzamido 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] benzoic acid (Reference Example 2) 190 mg and 4-[(R)-(4-t-butoxy Carbonyl) -3-methylpiperazin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline (Reference Example 21) 1H-benzotriazol-1-yloxy was stirred in a 5 mL suspension of 190 mg of N, N-dimethylformamide at room temperature. 340 mg of tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate was added, followed by N, N-diisopropylethyl acetate 0.17 mL of min was added and stirred for 66 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the resulting solid was collected by filtration. The crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain 120 mg of the target compound as a pale yellow amorphous.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.23 (3H, d), 1.46 (9H, s), 2.04-2.26 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.58 (1H, d), 2.74 (1H, d), 3.12 (1H, dt), 3.58 (2H, s), 3.83 (1H, d), 4.14-4 .25 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.72 (1H, dd), 9. 33 (1H, s), 9.39 (2H, s)
Process 2
4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4-((R) -3-methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide 4 -Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4-[(R)-(4-t-butoxycarbonyl) -3-methylpiperazin-1-ylmethyl] -3 -120 mg of trifluoromethylphenyl} benzamide was dissolved in 2 mL of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, 3 mL of 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with water. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and then pulverized with diisopropyl ether to obtain 70 mg of the target compound as a pale yellow powder.
194-197 ° C
Elemental analysis (C 29 H 29 F 3 N 8 O · 0.25H 2 O)
Calculated value (%) C: 61.42 H: 5.24 N: 19.76
Actual value (%) C: 61.53 H: 5.21 N: 19.59

Example 24
4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (4-dimethylaminopiperidin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide 4-methyl- 200 mg of 3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] benzoic acid (Reference Example 2) and 4- (4-dimethylaminopiperidin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline (Reference Example 22) To a suspension of 160 mg of N, N-dimethylformamide at room temperature, 350 mg of 1H-benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate was added, and then 0.18 mL of N, N-diisopropylethylamine. Was added and stirred for 42 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the resulting solid was collected by filtration. The crude product was purified by silica gel column chromatography and pulverized with diisopropyl ether to obtain 90 mg of the target compound as a pale yellow powder.
194-197 ° C
Elemental analysis (C 31 H 33 F 3 N 8 O · 0.5H 2 O · 0.5CHCl 3)
Calculated value (%) C: 57.38 H: 5.27 N: 16.99
Actual value (%) C: 57.56 H: 5.52 N: 16.86

Example 25
4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4- [3- (dimethylaminomethyl) azetidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl} benzamide Prepared in the same manner as in Example 14 using 4- [3- (dimethylaminomethyl) azetidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline (Reference Example 23), and 80 mg of the target compound as a pale yellow powder Obtained. However, the reaction was carried out for 66 hours and the powdering was carried out with diisopropyl ether.
Melting point 182-184 ° C
Elemental analysis (C 30 H 31 F 3 N 8 O · H 2 O)
Calculated value (%) C: 60.60 H: 5.59 N: 18.84
Actual value (%) C: 60.63 H: 5.13 N: 18.61

実施例２６
４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
実施例１４と同様の方法で、４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例２４）、４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸（参考例９）を用いて製造し、目的化合物８０ｍｇを淡黄色粉末として得た。ただし、反応は６６時間、粉末化はジイソプロピルエーテルで行った。
融点 １５２〜１５５℃
元素分析値 （Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ・０．２５Ｈ２Ｏ）
計算値（％） Ｃ：６４．１８ Ｈ：５．６５ Ｎ：１６．９０
実測値（％） Ｃ：６３．９９ Ｈ：５．８９ Ｎ：１６．６４

実施例２７
４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
実施例１４と同様の方法で、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例２５）、４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸（参考例９）を用いて製造し、目的化合物１００ｍｇを淡黄色粉末として得た。ただし、反応は６６時間、粉末化はジイソプロピルエーテルで行った。
融点 １８１〜１８３℃
元素分析値 （Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ）
計算値（％） Ｃ：６４．１６ Ｈ：５．３８ Ｎ：１７．４６
実測値（％） Ｃ：６３．９６ Ｈ：５．３１ Ｎ：１７．２７

実施例２８
４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
工程１
４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）エチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
４−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）エチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチルアニリン（参考例２６）２５０ｍｇ、４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸（参考例９）２２０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍＬ懸濁液に室温攪拌下、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート３２０ｍｇを加え、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２１ｍＬを添加し、４０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた固体を濾取した。得られた固体を酢酸エチルに溶かし、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物２３０ｍｇを無色粉末として得た。
融点 １４９〜１５０℃
工程２
４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
工程１で得られた４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−｛４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシラノキシ）エチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド２２５ｍｇの無水テトラヒドロフラン６ｍＬ溶液に１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液６ｍＬを滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、ジイソプロピルエーテルにて粉末化し目的化合物１５０ｍｇを淡黄色粉末として得た。
融点 １１９〜１２１℃
元素分析値 （Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏ）
計算値（％） Ｃ：６２．４６ Ｈ：５．５０ Ｎ：１６．４５
実測値（％） Ｃ：６２．２５ Ｈ：５．４２ Ｎ：１６．２０Example 26
4-Methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4-[(S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl } Benzamide In the same manner as in Example 14, 4-[(S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylaniline (Reference Example 24), 4-methyl-3- [ 4- (3-Pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] benzoic acid (Reference Example 9) was used to obtain 80 mg of the objective compound as a pale yellow powder. However, the reaction was carried out for 66 hours and the powdering was carried out with diisopropyl ether.
Melting point 152-155 ° C
Elemental analysis (C 31 H 32 F 3 N 7 O · 0.25H 2 O)
Calculated value (%) C: 64.18 H: 5.65 N: 16.90
Actual value (%) C: 63.99 H: 5.89 N: 16.64

Example 27
4-Methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide as in Example 14 4- (4-Methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylaniline (Reference Example 25), 4-methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] benzoic acid The product was prepared using an acid (Reference Example 9) to obtain 100 mg of the objective compound as a pale yellow powder. However, the reaction was carried out for 66 hours and the powdering was carried out with diisopropyl ether.
Melting point 181-183 ° C
Elemental analysis (C 30 H 30 F 3 N 7 O)
Calculated value (%) C: 64.16 H: 5.38 N: 17.46
Actual value (%) C: 63.96 H: 5.31 N: 17.27

Example 28
4-Methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl} benzamide <br/> Step 1
4-Methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- {4- [2- (t-butyldimethylsilanoxy) ethyl] piperazin-1-ylmethyl} -3 -Trifluoromethylphenyl] benzamide 4- {4- [2- (t-butyldimethylsilanoxy) ethyl] piperazin-1-ylmethyl} -3-trifluoromethylaniline (Reference Example 26) 250 mg, 4-methyl-3 -[4- (3-Pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] benzoic acid (Reference Example 9) 1H-benzotriazol-1-yloxytris (Reference Example 9) in a suspension of 220 mg of N, N-dimethylformamide in 6 mL at room temperature 320 mg of dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate are added, followed by N, N-diisopropylethylamine 0.21 mL was added and stirred for 40 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the resulting solid was collected by filtration. The obtained solid was dissolved in ethyl acetate, insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 230 mg of the target compound as a colorless powder.
Melting point 149-150 ° C
Process 2
4-Methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl} benzamide 4-Methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- {4- [2- (t-butyldimethylsilanoxy) ethyl] piperazine-obtained in Step 1 1-ylmethyl} -3-trifluoromethylphenyl] benzamide 6 mL of 1M tetra-n-butylammonium fluoride-tetrahydrofuran solution was added dropwise to 225 mg of anhydrous tetrahydrofuran 6 mL, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography and then powdered with diisopropyl ether to obtain 150 mg of the target compound as a pale yellow powder.
119-121 ° C
Elemental analysis (C 31 H 32 F 3 N 7 O 2 · 0.25H 2 O)
Calculated value (%) C: 62.46 H: 5.50 N: 16.45
Actual value (%) C: 62.25 H: 5.42 N: 16.20

上記の実施例１〜２８の構造式については、表１に示す。
The structural formulas of Examples 1 to 28 are shown in Table 1.

試験例１
細胞増殖抑制作用
１０％（ｖ／ｖ）牛胎児血清（ＦＣＳ）（Ｓｉｇｍａ社製）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉｇｍａ社製）（ＲＰＭＩ−１６４０／ＦＣＳ）にて継代を行い、対数増殖期にあるＫ５６２細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社製）をＲＰＭＩ−１６４０／ＦＣＳ培地 にて５，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように、またＵ９３７細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ社製）を４，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように９６穴プレート（ｃｏｓｔａｒ社製）に１００μｌずつ播種し、ＣＯ２インキュベーター内で一晩培養した。被験薬物を試験濃度（０，０．００００１〜１μΜ）の１０００倍濃度にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ社製）にて調製しＲＰＭＩ−１６４０／ＦＣＳ培地にて５００倍希釈後、１００μｌずつ添加しＣＯ２インキュベーター内で培養した。７２時間後、生細胞数の測定試薬であるＣｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（５ｍｍｏｌ／ｌ ＷＳＴ−８、０．２ｍｍｏｌ／ｌ １−Ｍｅｔｈｏｘｙ ＰＭＳ、１５０ｍｍｏｌ／ｌ ＮａＣｌ）（Ｄｏｊｉｎｄｏ社製）を２０μｌずつ添加した。ＣＯ２インキュベーター内で３時間呈色反応後、ＷＳＴ−８が細胞内脱水素酵素により還元され生成するホルマザンの４５０ｎｍにおける吸光度をマルチラベルカウンタＡＲＶＯｓｘ（Ｗａｌｌａｃ社製）にて測定した。
０．１％のＤＭＳＯを含むＲＰＭＩ−１６４０／ＦＣＳ培地にて、７２時間ＣＯ２インキュベーター内で培養後の細胞が播種してある部位の吸光度を細胞増殖抑制作用の０％とし、細胞を播種していない部位の吸光度を１００％として、ｌｏｇ（阻害率／（１００−阻害率））に換算してｌｏｇ ｃｏｎｃ値とプロットしてＩＣ５０値（μＭ）を算出した。その結果を表２に示す。
なお、対照薬物としては、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝ベンズアミド（特許文献１参照。）を用いた。
上記表２に示す通り、本発明化合物は、対照薬物に比べ、３９０〜１３０００倍の強い細胞増殖抑制作用を示す。なお、試験例１で用いたＫ５６２細胞は、急性転化を起こした末期の慢性骨髄性白血病患者の胸水から採取したＢＣＲ−ＡＢＬ陽性細胞であり、Ｕ９３７細胞は細網肉腫の患者の胸水から採取した悪性のＢＣＲ−ＡＢＬ陰性細胞である。また、両細胞に対する細胞増殖抑制比率（Ｕ９３７細胞／Ｋ５６２細胞）を見ても、対照薬物に比べ、安全性の高い薬物であることは明白である。Test example 1
Cell growth inhibitory effect Subculture in RPMI-1640 medium (Sigma) (RPMI-1640 / FCS) containing 10% (v / v) fetal calf serum (FCS) (Sigma), logarithmic growth phase K562 cells (manufactured by American Type Culture Collection) at 5,000 cells / well in RPMI-1640 / FCS medium, and U937 cells (manufactured by American Type Culture Collection) at 4,000 cells / well. Thus, 100 μl each was seeded on a 96-well plate (manufactured by Costar) and cultured overnight in a CO 2 incubator. The test drug is prepared with dimethyl sulfoxide (DMSO) (manufactured by Nacalai Tesque) at a 1000-fold concentration of the test concentration (0,0.00001-1 μΜ), diluted 500-fold with RPMI-1640 / FCS medium, and then added in 100 μl increments. And cultured in a CO 2 incubator. After 72 hours, 20 μl of Cell counting Kit-8 (5 mmol / l WST-8, 0.2 mmol / l 1-Method PMS, 150 mmol / l NaCl) (manufactured by Dojindo), which is a reagent for measuring the number of viable cells, was added. . After a color reaction in a CO 2 incubator for 3 hours, the absorbance at 450 nm of formazan produced by reduction of WST-8 by intracellular dehydrogenase was measured with a multi-label counter ARVOsx (manufactured by Wallac).
In an RPMI-1640 / FCS medium containing 0.1% DMSO, the absorbance at the site where cells after culturing were seeded in a CO 2 incubator for 72 hours was set to 0% of the cell growth inhibitory effect, and the cells were seeded. The absorbance of the unexposed region was taken as 100%, converted to log (inhibition rate / (100-inhibition rate)), and plotted as the log conc value to calculate the IC 50 value (μM). The results are shown in Table 2.
As a control drug, 4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -N- {4-methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] phenyl} benzamide (Patent Document 1) Reference) was used.
As shown in Table 2 above, the compound of the present invention exhibits a strong cell growth inhibitory action of 390 to 13000 times that of the control drug. The K562 cells used in Test Example 1 are BCR-ABL positive cells collected from the pleural effusion of patients with end-stage chronic myelogenous leukemia who have undergone acute transformation, and U937 cells are collected from the pleural effusion of patients with reticulosarcoma. Malignant BCR-ABL negative cells. In addition, even when looking at the cell growth inhibition ratio (U937 cells / K562 cells) for both cells, it is clear that the drug is safer than the control drug.

更に、本発明化合物はＥ２５５Ｋ発現細胞に対しても細胞増殖抑制作用が認められたことから、今後見出される変異型キナーゼに対しても、十分な自己リン酸化抑制作用が期待でき、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病等の疾患治療剤として非常に有用である。   Furthermore, since the compound of the present invention was found to have a cell growth inhibitory action on E255K-expressing cells, it can be expected to have a sufficient autophosphorylation inhibitory action against mutant kinases to be found in the future. It is very useful as a therapeutic agent for diseases such as acute lymphocytic leukemia and acute myeloid leukemia.

製剤例１
錠剤（内服錠）
処方１錠８０ｍｇ 中
実施例１の化合物 ５．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ４６．６ｍｇ
結晶セルロース ２４．０ｍｇ
メチルセルロース ４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。

製剤例２
錠剤（内服錠）
処方１錠８０ｍｇ 中
実施例２の化合物 ５．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ４６．６ｍｇ
結晶セルロース ２４．０ｍｇ
メチルセルロース ４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。 Formulation Example 1
Tablet (internal tablet)
Prescription 1 tablet 80mg
Compound of Example 1 5.0 mg
Corn starch 46.6mg
Crystalline cellulose 24.0mg
Methylcellulose 4.0mg
Magnesium stearate 0.4mg
This proportion of the mixed powder is formed into tablets by a conventional method.

Formulation Example 2
Tablet (internal tablet)
Prescription 1 tablet 80mg
Compound of Example 2 5.0 mg
Corn starch 46.6mg
Crystalline cellulose 24.0mg
Methylcellulose 4.0mg
Magnesium stearate 0.4mg
This proportion of the mixed powder is formed into tablets by a conventional method.

以上に示したように、本発明化合物は、優れたＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼの阻害活性を有する化合物であることから、本発明化合物を有効成分として含む医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物に対して、ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤、慢性骨髄性白血病治療剤、急性リンパ性白血病治療剤、急性骨髄性白血病治療剤として有用である。
As described above, since the compound of the present invention has excellent BCR-ABL tyrosine kinase inhibitory activity, the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient is suitable for mammals including humans. Thus, it is useful as a BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, a chronic myeloid leukemia therapeutic agent, an acute lymphoblastic leukemia therapeutic agent, and an acute myeloid leukemia therapeutic agent.

Claims (13)

次の一般式［１］で表されるアミド誘導体又はその医薬上許容される塩。
Ｒ１は、次の（１）〜（４）の基のいずれかを表す。
（１）−ＣＨ２−Ｒ１１〔Ｒ１１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、１〜３個の同一又は異なるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、含窒素飽和ヘテロ環基で置換されていてもよい。〕
（２）−Ｏ−Ｒ１２〔Ｒ１２は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、１〜３個の同一又は異なるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、含窒素飽和ヘテロ環基で置換されていてもよい。〕
（３）−ＣＨ＝Ｒ１３〔Ｒ１３は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、１〜３個の同一又は異なるアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、含窒素飽和ヘテロ環基で置換されていてもよい。〕
（４）Ｎ−アルキル−Ｎ−（ジアルキルアミノアルキル）アミノアルキル又はジアルキルアミノアルコキシ
Ｒ２は、ハロゲン又はハロアルキルを表す。
Ｚは、炭素又は窒素を表す。An amide derivative represented by the following general formula [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
R 1 represents any of the following groups (1) to (4).
(1) —CH 2 —R 11 [R 11 represents a nitrogen-containing saturated heterocyclic group. Such nitrogen-containing saturated heterocyclic group has 1 to 3 identical or different alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, nitrogen-containing saturated heterocyclic ring. It may be substituted with a group. ]
(2) —O—R 12 [R 12 represents a nitrogen-containing saturated heterocyclic group. Such nitrogen-containing saturated heterocyclic group has 1 to 3 identical or different alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, nitrogen-containing saturated heterocyclic ring. It may be substituted with a group. ]
(3) —CH═R 13 [R 13 represents a nitrogen-containing saturated heterocyclic group. Such nitrogen-containing saturated heterocyclic group has 1 to 3 identical or different alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, nitrogen-containing saturated heterocyclic ring. It may be substituted with a group. ]
(4) N-alkyl-N- (dialkylaminoalkyl) aminoalkyl or dialkylaminoalkoxy R 2 represents halogen or haloalkyl.
Z represents carbon or nitrogen. Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｒ１１〔Ｒ１１は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、１〜３個の同一又は異なるアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ又は含窒素飽和ヘテロ環基で置換されていてもよい。〕である、請求項１記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩。R 1 represents —CH 2 —R 11 [R 11 represents a nitrogen-containing saturated heterocyclic group. Such a nitrogen-containing saturated heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 identical or different alkyl, hydroxyalkyl, dialkylaminoalkyl, dialkylamino or nitrogen-containing saturated heterocyclic groups. The amide derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ１が、−Ｏ−Ｒ１２〔Ｒ１２は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、１〜３個の同一又は異なるアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ又は含窒素飽和ヘテロ環基で置換されていてもよい。〕である、請求項１記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩。R 1 represents —O—R 12 [R 12 represents a nitrogen-containing saturated heterocyclic group. Such a nitrogen-containing saturated heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 identical or different alkyl, hydroxyalkyl, dialkylaminoalkyl, dialkylamino or nitrogen-containing saturated heterocyclic groups. The amide derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ１が、−ＣＨ＝Ｒ１３〔Ｒ１３は含窒素飽和ヘテロ環基を表す。かかる含窒素飽和ヘテロ環基は、１〜３個の同一又は異なるアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ又は含窒素飽和ヘテロ環基で置換されていてもよい。〕である、請求項１記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩。R 1 represents —CH═R 13 [R 13 represents a nitrogen-containing saturated heterocyclic group. Such a nitrogen-containing saturated heterocyclic group may be substituted with 1 to 3 identical or different alkyl, hydroxyalkyl, dialkylaminoalkyl, dialkylamino or nitrogen-containing saturated heterocyclic groups. The amide derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ１が、Ｎ−メチル−Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）アミノメチル又はＮ−メチル−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）アミノメチルである、請求項１記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩。The amide derivative according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 is N-methyl-N- (dimethylaminopropyl) aminomethyl or N-methyl-N- (dimethylaminoethyl) aminomethyl. Ｒ２が、臭素又はトリフルオロメチルである、請求項１記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩。The amide derivative according to claim 1, wherein R 2 is bromine or trifluoromethyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｚが窒素である、請求項１記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩。 The amide derivative according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Z is nitrogen. 次の（１）〜（２３）の化合物からなる群から選択される化合物である、請求項１記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩。
（１）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（２）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（３）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
（４）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イリデンメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（５）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（６）４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（７）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［３−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ベンズアミド
（８）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（９）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
（１０）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
（１１）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（１２）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（１−ピロリジニル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
（１３）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
（１４）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［（Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
（１５）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
（１６）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（１−ピペラジニルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（１７）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３、４−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（１８）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（１９）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（２０）４−メチル−３−［４−（５−ピリミジニル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
（２１）４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミド
（２２）４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド
（２３）４−メチル−３−［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ベンズアミドThe amide derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound selected from the group consisting of the following compounds (1) to (23):
(1) 4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (2 ) 4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (3) 4 -Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4-[(S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl} Benzamide (4) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-methylpiperidin-4-ylidene) Til) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (5) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-methylpiperidin-4-ylmethyl) -3-Trifluoromethylphenyl] benzamide (6) 4-methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -3 -Trifluoromethylphenyl] benzamide (7) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [3-bromo-4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) Phenyl] benzamide (8) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4-((S) -3,4- Methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (9) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4- [4- (2 -Hydroxyethyl) piperazin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl} benzamide (10) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4- [N -(3-Dimethylaminopropyl) -N-methylaminomethyl] -3-trifluoromethylphenyl} benzamide (11) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (12) 4-methyl- 3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4-[(S) -3- (1-pyrrolidinyl) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl} benzamide ( 13) 4-Methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4- [N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methylaminomethyl] -3-trifluoro Methylphenyl} benzamide (14) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4-[(R) -3- (dimethylaminomethyl) pyrrolidin-1-ylmethyl ] -3-Trifluoromethylphenyl} benzamide (15) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4- 3- (Dimethylamino) azetidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl} benzamide (16) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (1-Piperazinylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (17) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4-((R) -3,4-dimethylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (18) 4-methyl-3- [4- (5-pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- ((R) -3-Methylpiperazin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (19) 4-methyl-3- [4- ( -Pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (4-dimethylaminopiperidin-1-ylmethyl) -3-trifluoromethylphenyl] benzamide (20) 4-methyl-3- [4- (5- Pyrimidinyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4- [3- (dimethylaminomethyl) azetidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl} benzamide (21) 4-methyl-3- [4- ( 3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4-[(S) -3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-ylmethyl] -3-trifluoromethylphenyl} benzamide (22) 4-methyl-3 -[4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- [4- (4-methylpiperazin-1-ylmethyl) -3 -Trifluoromethylphenyl] benzamide (23) 4-methyl-3- [4- (3-pyridyl) pyrimidin-2-ylamino] -N- {4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-ylmethyl ] -3-Trifluoromethylphenyl} benzamide 請求項１〜８のいずれかに記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the amide derivative according to any one of claims 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１〜８のいずれかに記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有するＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤。 A BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor comprising the amide derivative according to any one of claims 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１〜８のいずれかに記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する慢性骨髄性白血病治療剤。 A therapeutic agent for chronic myeloid leukemia comprising the amide derivative according to any one of claims 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１〜８のいずれかに記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する急性リンパ性白血病治療剤。 A therapeutic agent for acute lymphoblastic leukemia comprising the amide derivative according to any one of claims 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 請求項１〜８のいずれかに記載のアミド誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する急性骨髄性白血病治療剤。
A therapeutic agent for acute myeloid leukemia comprising the amide derivative according to any one of claims 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
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